DE10127922A1 - New organophosphorous-substituted hydroxamic acid compounds, useful as pre- or post-emergence selective herbicides in crops such as rice - Google Patents

New organophosphorous-substituted hydroxamic acid compounds, useful as pre- or post-emergence selective herbicides in crops such as rice

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DE10127922A1
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Abstract

Organophosphorus-substituted hydroxamic acid compounds (e.g. phosphonomethyl-glycine hydroxamic acid derivatives and analogs) (I) are new. Hydroxamic acid compounds of formula (I) and their salts, esters, amides and ester salts are new. A = CR5R6, CR5R6CH(OH), CR5R6CO or COCR5R6; R1 = H; alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, aralkyl, heterocyclyl or alkyl-heterocyclyl (all optionally substituted); or a Group I-III metal, optionally substituted ammonium or ammonium derived from ethylene diamine or an aminoacid; R2-R7 = H; alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, aralkyl, heterocyclyl or alkyl-heterocyclyl (all optionally substituted); or benzenesulfonyl; provided that at least one of R2, R3, R5 and R7 is other than H if A = CH2; R8, R9 = H; alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, aralkyl, heterocyclyl or alkyl-heterocyclyl (all optionally substituted); or OX8 or OX9; X8, X9 = as R1; the optionally substituents are Ph, OH, oxo, CN, amino (optionally substituted by 1 or 2 1-9C groups), NO2 (for cyclic groups only) or COOH (for R2 only).

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurede­ rivaten und ihren Salzen, Estern und Amiden zur therapeutischen und prophylaktischen Be­ handlung von Infektionen.The invention relates to the use of organophosphorus hydroxamic acid derivatives and their salts, esters and amides for therapeutic and prophylactic use act of infections.

Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen und damit eine ge­ ringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.There is a strong need for enriching the treatment of people and To provide animal products that are not only highly effective, but also in In contrast to other medicinal products, they show reduced side effects and thus a certain side effect mean less danger to human health.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tie­ ren einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.The object of the present invention is therefore to provide a substance which universal for infections by viruses, bacteria, fungi and parasites in humans and tie ren can be used and meets the conditions specified above.

Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Salze sind bereits in dem Europäi­ schen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 0 039 310 als Herbizide beschrieben worden.Phosphonomethylglycylhydroxamic acid and its salts are already in the European Union patent with publication number 0 039 310 as herbicides.

Überraschend zeigt sich nun, daß Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Derivate eine ausgezeichnete antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten zeigt. Die Aufgabe wird somit durch in Anspruch 1 definierten Verbin­ dungen gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche gekennzeich­ net.Surprisingly, it now turns out that phosphonomethylglycylhydroxamic acid and its Derivatives have an excellent anti-infectious effect against viruses, bacteria, fungi, and shows multicellular parasites. The task is thus defined by the verb in claim 1 solutions solved. Developments of the invention are characterized by the subclaims net.

Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
The compounds correspond to the general formula (I):

in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R6-, -CR5R6CH(OH)-, -CR5R6CO- und -COCR5R6- besteht,
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und un­ substituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri­ odensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituier­ tem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituier­ tem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht,
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder OX4 besteht,
wobei X8 oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausge­ wählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammo­ nium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei sämtliche Gruppen mit Phenylgruppen, Hydroxy-, Oxo-, Halogen-, CN-, (C0-9)(C0-9)-Amino-, C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxyguppen und die cyclischen Reste auch mit Nitro­ gruppen und R2 auch mit einer Carboxygruppe substituiert sein können,
und deren Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.in which A is selected from the group consisting of -CR 5 R 6 -, -CR 5 R 6 CH (OH) -, -CR 5 R 6 CO- and -COCR 5 R 6 -,
in which R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted ized alkyl-cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclic radical, a metal of the first, second or third main group of the periodic system, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds, which differ from ethylenediamine or amino acids deduce exists
in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkylcycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic residue, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclic residue and benzenesulfonyl,
in which R 8 and R 9 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyl-cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl-heterocyclic radical, OX 3 or OX 4 ,
wherein X 8 or X 9 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkylcycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclic radical, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds, which are derived from ethylenediamine or amino acids,
where all groups with phenyl groups, hydroxy, oxo, halogen, CN, (C 0-9 ) (C 0-9 ) amino, C 1-9 alkyl, C 1-9 alkoxy groups and the cyclic radicals can also be substituted with nitro groups and R 2 can also be substituted with a carboxy group,
and their salts, esters and amides and salts of the esters.

Bevorzugt ist R1 ein Wasserstoff ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Haupt­ gruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten.R 1 is preferably a hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, such as Na, K, Ca, Mg, Al, Cu and ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds which are derived from ethylenediamine or amino acids.

Bevorzugt sind R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasser­ stoff, Methyl, Ethyl, OX8 und OX9 besteht, wobei OX8 und OX9 bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammonium­ verbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. D. h. es wer­ den die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder an­ organischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammonium­ salz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylen­ diaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argi­ ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.R 8 and R 9 are preferably selected independently from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, OX 8 and OX 9 , OX 8 and OX 9 preferably being selected from the group consisting of the first, second or third Main group of the periodic table, such as Na, K, Ca, Mg, Al, Cu as well as ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds, which are derived from ethylenediamine or amino acids. That is, the salt compounds of the organophosphorus compounds with organic or organic bases (e.g. sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylene diamond salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt etc.) as well as salts with amino acids (e.g. argin salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt etc.) and the like.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nach­ folgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren ent­ sprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül um­ fassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.Peculiarities of the above definitions and suitable examples are given according to the following:
"Acyl" is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or include heterocyclic groups in the molecule and carbamoyl or carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.Suitable examples of these acyl groups are given below.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.);
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopro­ poxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
Alkanoyl (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.);
Alkenoyl (e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.);
Alkanesulfonyl (e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.);
Alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl etc.);
Alkyl carbamoyl (e.g. methyl carbamoyl etc.);
(N-alkyl) thiocarbamoyl (e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.);
Alkyl carbamimidoyl (e.g. methyl carbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Koh­ lenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hy­ droxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycar­ bonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen sub­ stituierte Alkanoyle zu nennen.In the above examples of aliphatic acyl groups, the aliphatic Koh hydrogen part, in particular the alkyl group or the alkane radical, optionally one or more have suitable substituents, such as amino, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.), Hy droxy, hydroxyimino, carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycar bonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; are preferred aliphatic acyl radicals with such substituents e.g. B. with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like sub to call substituted alkanoyle.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phe­ nyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which derive from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
Aroyl (e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (e.g. phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (e.g. cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (e.g. phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (e.g. phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (e.g. N-phenylglycyl, etc.);
Arenesulfonyl (e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, etc.);
Aryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (e.g. phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasser­ stoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest be­ reits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acy­ loxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino sub­ stituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).In the above examples of aromatic acyl radicals, the aromatic hydrocarbon part (in particular the aryl radical) and / or the aliphatic hydrocarbon part (in particular the alkane radical) can optionally have one or more suitable substituents, such as those which are suitable as substituents for the alkyl group or the alkane residue have already been specified. In particular and as an example of preferred aromatic acyl radicals with special substituents, aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino are also indicated
Arylthiocarbamoyl (e.g. phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Grup­ pe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicoti­ noyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel aufweist (z. B. Thiophen-ylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.A heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
Heterocyclic carbonyl, in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5- to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophene-ylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.In the above examples of heterocyclic acyl radicals, the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon part optionally one or more suitable substituents ducks, like the same ones, indicated as being suitable for alkyl and alkane groups were.

"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffa­ tomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen."Alkyl" is a straight or branched chain alkyl radical with up to 18 carbon atoms toms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.

Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1- Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl."Alkenyl" includes straight or branched chain alkenyl groups with up to 18 Carbon atoms such as B. vinyl, propenyl (e.g. 1-propenyl, 2-propenyl), 1-  Methyl propenyl, 2-methyl propenyl, butenyl, 2-ethyl propenyl, pentenyl, hexenyl.

Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen."Alkynyl" includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 18 Carbon atoms.

Cycloalkyl steht für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder einen Bi- oder Tricycloalkyl aus C3-C7-Ringen; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und der­ gleichen geeignet. Ein heterocyclischer Rest ist entsprechend ein wie oben definiertes Cy­ cloalkyl, bei dem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome im Ring unabhängig voneinander durch Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatome ersetzt sind.Cycloalkyl stands for an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or a bi- or tricycloalkyl from C 3 -C 7 rings; Possible substituents include alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like. A heterocyclic radical is accordingly a cycloalkyl as defined above in which one, two or more carbon atoms in the ring are independently replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und der­ gleichen.Aryl is an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl naphthyl etc., which may be used can have one or more suitable substituents, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, Alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like same.

Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhy­ dryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Sub­ stituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen."Aralkyl" includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhy dryl, trityl and the like, the aromatic part optionally one or more suitable sub may have substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, Chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.

Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.In the above ester, the alkane and / or arene part can optionally have at least one have suitable substituents such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer proto­ nierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.The compounds of the formula (I) according to the invention can in their proto form as the ammonium salt of organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, Benzoic acid, etc. are present.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (1) lassen beispielswei­ se für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen R1 bis R9, X1, X8, X9 und A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.The compounds of the formula (1) used according to the invention allow, for example for double-containing or chiral groups R 1 to R 9 , X 1 , X 8 , X 9 and A, the occurrence of spatial isomers. The use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.

Besonders bevorzugt sind Einzelverbindungen, die den nachfolgenden Strukturfor­ meln entsprechen:
Individual compounds which correspond to the following structural formulas are particularly preferred:

Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.The organophosphorus compounds are particularly useful for therapeutic purposes and prophylactic treatment of human and animal infections caused by Viruses, bacteria, single and multicellular parasites and fungi are caused.

Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesonde­ re gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozysto­ se, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeg­ lerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.The compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular re against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, the Toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocysto se, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcocystosis, acanthamoebosis, naeg lerose, coccidiosis, giardiosis and lambliosis.

Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlaf­ krankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmanio­ sen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sar­ kozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lam­ bliose geeignet.They are therefore particularly useful as malaria prophylaxis and as a prophylaxis of sleep disease as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmanio sen, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, Sar cocystosis, acanthoma, nail disease, coccidiosis, giardiosis and lam suitable.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacte­ rium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomyceta­ ceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbe­ sondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacteri­ um avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia tra­ chomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Liste­ ria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotu­ berculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasma­ taceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Fa­ milie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Pho­ tobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobaeter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbeson­ dere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Le­ gionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bar­ tonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseu­ domonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Mcrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.The active compounds according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
Bacteria of the Propionibacteriaceae family, in particular of the Propionibacte rium genus, in particular the Propionibacterium acnes species, bacteria of the Actinomyceta ceae family, in particular of the Actinomyces genus, bacteria of the Corynebacterium genus, in particular the Corynebacterium diphteriae and Corynebculosis family, Bacterium family of bacteria, pseudotuberungung, bacterial pseudotuberungus, bacterial family pseudotuberung Mycobacterium, in particular the species Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacteri um avium, bacteria of the Chlamydiaceae family, in particular the species Chlamydia tra chomatis and Chlamydia psittaci, bacteria of the genus Listeria, in particular the species List riahria monyt of the Art , Bacteria of the genus Clostridium, bacteria of the genus Yersinia, of the species Yersinia pestis, Yersinia pseudotu berculosis, Yersinia enterocolitica and Yersinia ruckeri, bacteria of the family Mycoplasma taceae, of the genera Mycoplasm a and ureaplasma, in particular the species Mycoplasma pneumoniae, bacteria of the genus Brucella, bacteria of the genus Bordetella, bacteria of the family Neiseriaceae, in particular of the genera Neisseria and Moraxella, in particular the species Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae and Moraxella bovis, bacteria of the Vibrionaceae family, especially of the genera Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas and Pho tobacterium, in particular the species Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum and Aeromonas salmonicidas, bacteria of the genus Campylobacter, in particular the species Campylobacter jejuni, Campylobacter coli and Campylobaeter fetus, bacteria of the genus Helicobacter, in particular the species Helicobacter pylori, bacteria of the Spirochaetaceae and Leptospiraceae families, especially the Treponema, Borrelia and Leptospira genera, in particular Borrelia burgdorferi, bacteria of the Actinobacillus genus, bacteria of the Le gionellaceae family, of the Legionella genus, bacteria of the Ri family ckettsiaceae and the Bar tonellaceae family, bacteria of the genera Nocardia and Rhodococcus, bacteria of the genus Dermatophilus, bacteria of the family Pseudomonadaceae, in particular of the genera Pseu domonas and Xanthomonas, bacteria of the family Enterobacteriaceae, in particular of the genera Escherichia, Klebstella, Provella, Prote and Shigella, bacteria of the Pasteurellaceae family, in particular of the genus Haemophilus, bacteria of the family Micrococcaceae, in particular of the genera Mcrococcus and Staphylococcus, bacteria of the Streptococcaceae family, in particular of the genera Streptococcus and Enterococcus and bacteria of the family Bacillaceaus, in particular of the genus Bacillaceaium.

Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Be­ handlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gas­ brand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuber­ kulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella- Keratokonjunctivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milz­ brand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittako­ se/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.Organophosphorus compounds and their derivatives are therefore suitable for loading act of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas burn in humans and animals, para-noise in humans and animals, tuberculosis Humans and animals, leprosy, and other mycobacteriosis in humans and animals, the Paratuber animal kulosis, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and Animal, cholera, legionnaires' disease, Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in Humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals, Moraxella Keratoconjunctivitis and serositis of animals, brucellosis of animals and humans, spleen burn in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittaco se / ornithosis in animals, Q fever, Ehrlichiosis.

Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.The use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.

Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.It can also be combined with another antibiotic to treat the diseases mentioned above are used. For combination products with others Anti-infectives are particularly suitable for isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, Streptomycin, protionamide and dapsone for the treatment of tuberculosis.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit fol­ genden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapo­ vaviren, Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizel­ len/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpes­ viren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviri­ dae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Caprivi­ ren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A-Viren, He­ patitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E- Viren, Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavi­ nis, viskuläres Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai­ rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Cho­ riomeningitis-Virus, Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie- Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI-Viren, Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren, Leukämie-Viren.The active compounds according to the invention can also be used in particular for infections with the following viruses:
Parvoviridae: parvoviruses, dependoviruses, densoviruses, adenoviridae: adenoviruses, mastadenoviruses, aviadenoviruses, papovaviridae: papovaviruses, in particular papillomaviruses (so-called wart viruses), polyomaviruses, in particular JC virus, herpes virus, herpes virus, and herpes virus, herpes virus, and herpes virus Simplex viruses, the varicella / zoster viruses, human cytomegalovirus, Epstein-Barr viruses, all human herpes viruses, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, Poxviri dae: smallpox viruses, Orthopox, Parapox, Molluscum -Contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipox viruses, all primarily hepatotropic viruses, hepatitis viruses: hepatitis A viruses, He patitis B viruses, hepatitis C viruses, hepatitis D viruses, hepatitis E viruses, Hepatitis F viruses, Hepatits G viruses, hepadnaviruses: all hepatitis viruses, hepatitis B virus, hepatitis D viruses,
Picornaviridae: Picornaviruses, all enteroviruses, all polioviruses, all Coxsackieviruses, all echoviruses, all rhinoviruses, hepatitis A virus, aphthoviruses, Calciviridae: hepatitis E viruses, Reoviridae: reoviruses, orbiviruses, rotaviruses, rotaviruses, Togaviruses, Togaviruses , Pestiviruses, rubella virus, flaviviridae: flaviviruses, TBE virus, hepatitis C virus, orthomyxoviridae: all influenza viruses, paramyxoviridae: paramyxoviruses, morbillivirus, pneumovirus, measles virus, mumps virus, rhabdovirovirida virus, rhabdovirovirida virus, rhabdovirovirida virus, rabhabvirovirus virus, rhabdovirovirida virus, rhabdovirovirida virus, rhabdovirovirida virus, ravdovirid virus virus Coronaviruses, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Arenaviridae: Arenaviruses, Lymphocytic Cho riomeningitis Virus, Retroviridae: Retroviruses, all HTL Viruses, Human T-Cell Oncemia Viruses, Human T-cell leukemia virus -Viruses, Filoviridae: Marburg and Ebola viruses, slow virus infections, prions, onkoviruses, leukemia viruses.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämp­ fung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradika­ tion von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpes­ viren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Trans­ plantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behand­ lung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Le­ berzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Cox­ sackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hyberplasien, Rhi­ nitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, lymphozytäre Cho­ riomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastri­ tis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepatozelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lym­ phadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz- Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg- Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermo­ dysplasia verruciformis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.The organophosphorus compounds according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
Eradication of papillomaviruses for the prevention of tumors, especially tumors of the genital organs caused by papillomaviruses in humans, eradication of JC viruses and BK viruses, eradication of herpes viruses, eradication of human herpes viruses 8 for the treatment of Kaposi's sarcoma, eradication of cytomegaly Viruses before transplantations, eradication of Eppstein-Barr viruses before transplantation and for the prevention of Eppstein-Barr virus-associated tumors, eradication of hepatitis viruses for the treatment of chronic liver diseases and for the prevention of liver tumors and liver cirrhosis, eradication of Coxsackieviruses in cardiomyopathies, eradication of Cox sackieviren in diabetes mellitus patients, eradication of immunodeficiency viruses in humans and animals, treatment of concomitant infections in AIDS patients, treatment of inflammation of the viral genesis of the respiratory tract (laryngeal papillomas, hyberplasias, rhinitis, pharyngitis, bronchitis , Pneumonia), the sensory concern ane (keratoconjunctivitis), of the nervous system (poliomyelitis, meningoencephalitis, encephalitis, subacute sclerosing panencephalitis, SSPE, progressive multifocal leukoencephalopathy, lymphocytic Cho riomeningitis), of the gastrointestinal tract (stomatitis, gingivostomatitis, oesophagitis, gastri tis, gastroenteritis, diarrhea), the liver and the biliary system (hepatitis, cholangitis, hepatocellular carcinoma), the lymphatic tissue (mononucleosis, lymphadenitis), the hematopoietic system, the genital organs (mumps orchitis), the skin (warts, dermatitis, herpes labialis, cold sores, herpes sores, herpes ), the mucous membranes (papillomas, conjunctival apillomas, hyperplasias, dysplasias), the cardiovascular system (arteritis, myocarditis, endocarditis, pericarditis), the kidney-urinary system, the genital organs (anogenital lesions, warts, genital warts, acute condylomas) Dysplasia, papilloma, cervical dysplasia, condylomata acuminata, Ep idermo dysplasia verruciformis), the locomotive organs (myositis, myalgia), treatment of foot and mouth disease in cloven hoofed animals, Colorado tick fever, dengue syndrome, hemorrhagic fever, early summer meningoencephalitis (TBE) and yellow fever.

Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I) und Ester sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit ge­ genüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Be­ handlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorge­ rufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeig­ net. Unter einzelligen Parasiten sind erfindungsgemäß entsprechend der engeren Definition der Parasitologie Protozoen zu verstehen.The compounds described, i. H. the organophosphorus compounds after  Formula (I) and esters and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single and multicellular parasites, especially against the pathogens of malaria and sleeping sickness. Accordingly, the compounds of the invention for Be treatment of infectious diseases caused by viruses, bacteria, parasites and Fungi are caused in humans and animals. The connections are also for use to prevent diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi are called, especially as malaria prophylaxis and sleep sickness prophylaxis net. According to the narrower definition, unicellular parasites are according to the invention to understand the parasitology of protozoa.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im all­ gemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wir­ kenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zu­ bereitet werden.The organophosphorus compounds according to the invention, these include in all common pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, a salt of such an ester, or compounds which, when applied, the compounds of the invention as Providing metabolic products or breakdown products, also called "prodrugs", can be used for administration in any suitable manner analogous to known anti-infectious kenden agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier) be prepared.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die er­ findungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) in ihrer protonierten Form als Ammonium­ salz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds include salts which he Compounds of the formulas (I) according to the invention in their protonated form as ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, Form maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.

Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Aus­ wahl von X3 und X4 gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoni­ umsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Ami­ nosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.Also particularly pharmaceutically suitable are the salts formed by a suitable choice of X 3 and X 4 , such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zube­ reitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirk­ stoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer hal­ ben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The pharmaceutically active agents can be in the form of pharmaceutical accessories preparations are prepared in dosage units. This means that the preparation in Shape of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which is a fraction or a multiple of a single dose correspond. The dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient substance that is administered in one application and that usually a whole, a hal ben or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients include solid, Semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids of all kinds to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kie­ selsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrroli­ don, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbo­ nat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleu­ niger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glyce­ rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.The preferred pharmaceutical preparations are tablets, dragees, capsules, Pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, Called gels, creams, lotions, powders and sprays. Tablets, dragees, capsules, pills and Granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as  (a) fillers and extenders, e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and Kie silica, (b) binder, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrroli don, (c) humectants, e.g. B. glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar-agar, calcium carbo nate and sodium carbonate, (e) solution retarders, e.g. B. paraffin and (f) absorption absorption niger, e.g. B. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. Cetyl alcohol, Glyce rinmonostearate, (h) adsorbent, e.g. B. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of substances listed under (a) to (i).

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, ge­ gebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem be­ stimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungs­ massen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, dragees, capsules, pills and granules can with the usual, ge if necessary, coatings and casings containing opacifying agents are provided and also be composed such that they contain the active ingredient (s) only or preferably in one some parts of the intestinal tract may be delayed, whereby as embedding mass z. B. polymer substances and waxes can be used.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakao­ fett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories can be the usual water-soluble in addition to the active ingredient (s) or contain water-insoluble carriers, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine; Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can besides the active ingredient (s) the usual Chen carriers, e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins; Strength, Tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and Zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treib­ mittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.In addition to the active ingredient (s), powders and sprays can contain the usual carriers included, e.g. As milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and Polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also use the usual propellants medium, e.g. B. chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylal­ kohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propy­ lenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd­ nußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), solutions and emulsions can be the usual ones Carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethylal alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propy lenglycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, earth nut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydro furfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures thereof Contain substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be used in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can also contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agent, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these  Contain substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives as well as odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugs­ weise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The active compounds of the formulas (I) are intended to be used in the pharmaceuticals listed above Preparations, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, are preferred from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the compounds of the formula (I), the pharmaceutical preparations can also contain other active pharmaceutical ingredients.

Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chlo­ roquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia­ bendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.Furthermore, the organophosphorus compounds in the pharmaceutical Agents in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine, Chlo roquin, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracycline, Doxycycline, proguanil, metronidazole, praziquantil, niclosamide, mebendazole, pyrantel, Tia bendazole, diethylcarbazine, piperazine, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol or Suramin or several of these substances are present.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, pa­ renteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff­ ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.In humans and animals, the preparations mentioned can either be oral, rectal, pa renteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, locally (powder, ointment, drops) and for the treatment of infections in cavities, body cavities be applied. Injection solutions, solutions come as suitable preparations and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops in question. For local therapy, ophthalmic and dermatological Formulations, silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions be used. In animals, the intake can also be in the feed or drinking water appropriate formulations. Furthermore, gels, powders, powders, tablets, slow-release Tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, Sprays, inhalants can be used in humans and animals. Furthermore, the fiction moderate connections in other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenen­ falls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabrei­ chen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. In­ tervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven advantageous, the active ingredient or formula (I) in total amounts of about 0.05 to about 600, preferably 0.5 to 200 mg / kg body weight per 24 hours given if in the form of multiple doses, to achieve the desired results chen. A single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 up to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight. However, it may be necessary deviate from the doses mentioned, depending on the type and the body weight of the patient to be treated, the type and severity of the disease,  the type of preparation and application of the medicinal product as well as the period or in interval within which the administration takes place.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoff­ menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosie­ rung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwis­ sens erfolgen.So in some cases it may be sufficient with less than the above Amount of active ingredient to get by while in other cases the active ingredient listed above quantity must be exceeded. The determination of the optimal dosage required in each case tion and type of application of the active ingredients can by the specialist based on his specialist knowledge sens done.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.The compounds according to the invention can be used in the usual concentrations and Preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with be given to the drinking water.

Grundsätzlich weiß der Fachmann, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der er­ findungsgemäßen Substanzen zu wählen hat. Im folgenden werden beispielhaft einige Syn­ thesewege für Verbindungen der Erfindung angegeben.Basically, the expert knows which synthetic route he uses to produce the substances to choose according to the invention. In the following, some syn thesis routes for compounds of the invention are given.

SynthesebeispieleSynthesis examples

Es werden Beispiele für die folgenden Substanzen angegeben:
Examples are given for the following substances:

HO-NR1-CO-CHR2-NR3-CHR4-P(=O)(OH)2
HO-NR 1 -CO-CHR 2 -NR 3 -CHR 4 -P (= O) (OH) 2

mit R1 = R2 = R3 = H
und R4 = n-Butyl: 1
mit R1 = R2 = H, R3 = Methyl und R4 = m-Pyridyl: 2
mit R1 = R2 = H, R3 = n-Butyl und R4 = Methyl: 3
mit R1 = R2 = R3 = H
und R4 = Methyl, Ethyl: 4
mit R1 = R4 = H, R2 = Methyl und R4 = Methyl: 5
mit R1 = H, R2 = R3 = R4 = Methyl: 6
mit R1 = Methyl, R2 = R3 = R4 = H: 7
mit R1 = Isopropyl, R2 = R3 = R4 = H: 8with R 1 = R 2 = R 3 = H
and R 4 = n-butyl: 1
with R 1 = R 2 = H, R 3 = methyl and R 4 = m-pyridyl: 2
with R 1 = R 2 = H, R 3 = n-butyl and R 4 = methyl: 3
with R 1 = R 2 = R 3 = H
and R 4 = methyl, ethyl: 4
with R 1 = R 4 = H, R 2 = methyl and R 4 = methyl: 5
with R 1 = H, R 2 = R 3 = R 4 = methyl: 6
with R 1 = methyl, R 2 = R 3 = R 4 = H: 7
with R 1 = isopropyl, R 2 = R 3 = R 4 = H: 8

Beispiel 1 example 1

N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinhydroxamat (1) N- (1-phosphonopentyl) glycine hydroxamate (1)

N-Pentyliden-glycinmethylester 1aN-pentylidene glycine methyl ester 1a

2,51 g (20 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid werden mit 2,42 g (24 mmol) Triethylamin sowie 2,58 g (30 mmol) frisch destilliertem Pentanal - und zum Lösen mit dem minimalen Volumen Wasser - versetzt. Man läßt 3 d im Dunkeln bei RT rühren, extrahiert mit Ether, wäscht die vereinten Extrakte mit Wasser und engt unter reduziertem Druck ein. Man erhält Imin 1a als bräunliches Öl in zufriedenstellender Ausbeute, welches ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.2.51 g (20 mmol) glycine methyl ester hydrochloride are mixed with 2.42 g (24 mmol) Triethylamine and 2.58 g (30 mmol) freshly distilled pentanal - and to dissolve with the minimal volume of water - added. The mixture is stirred for 3 d in the dark at RT and extracted with Ether, washes the combined extracts with water and concentrated under reduced pressure. Man receives Imin 1a as a brownish oil in a satisfactory yield, which without additional Cleaning is implemented further.

N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinmethylester 1bN- (1-phosphonopentyl) glycine methyl ester 1b

Eine Mischung aus 1,88 g (12 mmol) Imin 1a und 0,98 g (12 mmol) phosphoriger Säure werden auf 110°C erhitzt. Nach 10 min bei einer Reaktionstemperatur von 150°C kühlt man auf 90°C ab, gibt 10 ml 50%iges wäßriges Ethanol hinzu, wobei das Produkt 1b als weißer Feststoff in zufriedenstellender Ausbeute beim weiteren Abkühlen anfällt.A mixture of 1.88 g (12 mmol) imine 1a and 0.98 g (12 mmol) phosphorous Acid are heated to 110 ° C. After 10 min at a reaction temperature of 150 ° C is cooled to 90 ° C., 10 ml of 50% aqueous ethanol are added, the product 1b is obtained as a white solid in a satisfactory yield on further cooling.

N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinhydroxamat (1)N- (1-phosphonopentyl) glycine hydroxamate (1)

Die Umsetzung von 1,19 g (5 mmol) Phosphonsäure 1b mit 30 mmol freiem Hy­ droxylamin in 50 ml wäßrigem Methanol unter Zusatz von 3,8 ml (15 mmol) 4-M-NaOH- Lsg. liefert nach Rühren über Nacht, einengen am Rotationsverdampfer und reinigen an einer Anionentauschersäule Hydroxamsäure 1 als farblosen Feststoff in mäßiger Ausbeute.The reaction of 1.19 g (5 mmol) of phosphonic acid 1b with 30 mmol of free Hy droxylamine in 50 ml aqueous methanol with the addition of 3.8 ml (15 mmol) 4-M-NaOH- Solute delivers overnight after stirring, concentrate on a rotary evaporator and clean on one Anion exchange column hydroxamic acid 1 as a colorless solid in moderate yield.

Beispiel 2 Example 2

N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat (2) N-methyl-N - [(3-pyridyl) phosphonomethyl] glycine hydroxamate (2)

N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinamid 2aN-methyl-N - [(3-pyridyl) phosphonomethyl] glycinamide 2a

2,02 g (10 mmol) 1-(N-Methylamino)-1-(3-pyridyl)-methylphosphonsäure (nach B. Boduszek, J. S. Wieczorek, J. prakt. Chemie 328, 627 (1986)) werden mit 0,84 g (10 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser gelöst. Nach Eintrag von 0,94 g (10 mmol) 2- Chloracetamid läßt man über Nacht rühren und erhitzt die Suspension anschließend 1 h unter Rückfluß. Die entstehende nahezu klare Lösung wird heiß filtriert. Das Filtrat wird unter re­ duziertem Druck eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit halbkonz. wäßriger HCl ein pH von 4-5 eingestellt. Das Säureamid 2a wird mit Aceton aus der Lösung heraus gefällt und ohne Reinigungsschritt weiter umgesetzt.2.02 g (10 mmol) 1- (N-methylamino) -1- (3-pyridyl) methylphosphonic acid (after B. Boduszek, J. S. Wieczorek, J. Prakt. Chemie 328, 627 (1986)) are mixed with 0.84 g (10 mmol) Sodium bicarbonate dissolved in 30 ml of water. After entry of 0.94 g (10 mmol) 2- Chloroacetamide is allowed to stir overnight and the suspension is then heated for 1 h Reflux. The resulting almost clear solution is filtered hot. The filtrate is under right reduced pressure, the residue taken up in a little water and with half-conc. aqueous HCl adjusted a pH of 4-5. The acid amide 2a is removed from the solution with acetone fallen out and implemented without cleaning step.

N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat (2)N-methyl-N - [(3-pyridyl) phosphonomethyl] glycine hydroxamate (2)

0,50 g des Rohproduktes 2a werden mit 0,15 g (2,2 mmol) Hydroxylaminhydrochlo­ rid in 5 ml Wasser gelöst. Nach 5 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 2 in schlechter Ausbeute am Anionentauscher gereinigt. 0.50 g of the crude product 2a with 0.15 g (2.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride rid dissolved in 5 ml of water. After 5 d at RT, the mixture is diluted with water and the product is 2 in poor yield at the anion exchanger cleaned.  

Beispiel 3 Example 3

N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinhydroxamat (3) N-butyl-N- (1-phosphono-ethyl) glycine hydroxamate (3)

N-Ethyliden-glycinmethylester 3aN-ethylidene glycine methyl ester 3a

Umsetzung von 6,28 g (50 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid mit 3,30 g (75 mmol) Acetaldehyd analog zu Imin 1a liefert das Rohimin 3a in guter Ausbeute.Reaction of 6.28 g (50 mmol) of glycine methyl ester hydrochloride with 3.30 g (75 mmol) acetaldehyde analogous to imine 1a gives the crude imine 3a in good yield.

N-(1-Phosphono-ethyl)-glycinmethylester 3bN- (1-phosphono-ethyl) glycine methyl ester 3b

Umsetzung von 4,37 g (38 mmol) Rohimin 3a mit 3,12 g (38 mmol) phosphoriger Säure analog zu Verbindung 1b liefert die Aminomethanphosphonsäure 3b als fast farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.Reaction of 4.37 g (38 mmol) of crude imine 3a with 3.12 g (38 mmol) of phosphorous Acid analogous to compound 1b provides aminomethanephosphonic acid 3b as almost colorless Solid in medium yield.

N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinmethylester 3cN-butyl-N- (1-phosphono-ethyl) glycine methyl ester 3c

3,94 g (20 mmol) 3b werden analog zu Verbindung 6c mit 2,74 g (20 mmol) n- Butylbromid umgesetzt. Als Produkt fällt 3c als Gemisch des Methyl- und Butyl-esters in Form eines gelblichen Pulvers in geringer Ausbeute an.3.94 g (20 mmol) 3b are treated analogously to compound 6c with 2.74 g (20 mmol) n- Butyl bromide implemented. As a product, 3c is a mixture of the methyl and butyl esters Form of a yellowish powder in low yield.

N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinhydroxamat (3)N-butyl-N- (1-phosphono-ethyl) glycine hydroxamate (3)

Eine Suspension von 0,40 g (1,5 mmol) 3c in 15 ml absolutiertem Methanol wird mit 8,0 mmol freiem Hydroxylamin in Methanol und 0,10 g (4,5 mmol) Natrium in 20 ml abs. Methanol versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT engt man ein und wäscht den halbfesten Rückstand mehrmals mit Aceton. Nach Aufnehmen des jetzt festen Rückstands in 5 ml Was­ ser stellt man mit halbkonz. HCl einen pH-Wert von 5 bis 6 ein und fällt das Produkt durch Zugabe von Aceton. Hydroxamsäure 3 wird als farbloser Feststoff in mäßiger Ausbeute er­ halten.A suspension of 0.40 g (1.5 mmol) 3c in 15 ml of absolute methanol is added 8.0 mmol free hydroxylamine in methanol and 0.10 g (4.5 mmol) sodium in 20 ml abs. Methanol added. After stirring overnight at RT, the mixture is concentrated and the semi-solid is washed Residue several times with acetone. After taking up the now solid residue in 5 ml of what it is made with a half-conc. HCl a pH of 5 to 6 and the product falls through Add acetone. Hydroxamic acid 3 is a colorless solid in moderate yield hold.

Beispiel 4 Example 4

N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat (4) N- (1-phosphono-1-methylpropyl) -L-alanine hydroxamate (4)

Ann. Chem. 1990, 331) werden mit 0,98 g (10 mmol) Chloracetamid zu N-(1-Phosphono-1- methylpropyl)-alaninamid 4a umgesetzt. Nach Fällung aus Wasser/Aceton wird 4a durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton in guter Ausbeute rein erhalten.Ann. Chem. 1990, 331) with 0.98 g (10 mmol) chloroacetamide to N- (1-phosphono-1- methylpropyl) alaninamide 4a implemented. After precipitation from water / acetone, 4a Recrystallization from water / acetone obtained in good yield pure.

N-(1-Phosphono-1-methyl-propyl)-L-alaninhydroxamat (4)N- (1-phosphono-1-methyl-propyl) -L-alanine hydroxamate (4)

1,57 g (7,5 mmol) 4a werden mit 0,52 g (7,5 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser gelöst. Nach 7 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 4 am Anio­ nenaustauscher gereinigt. Man erhält N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat 4 in mäßiger Ausbeute als schwach-gelben Feststoff.1.57 g (7.5 mmol) of 4a are mixed with 0.52 g (7.5 mmol) of hydroxylamine hydrochloride little water dissolved. After 7 d at RT, the mixture is diluted with water and the product 4 on anio exchangers cleaned. N- (1-Phosphono-1-methylpropyl) -L-alanine hydroxamate is obtained 4 in moderate yield as a pale yellow solid.

Beispiel 5 Example 5

N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alaninhydroxamat (5) N-methyl-N-phosphonomethyl-L-alanine hydroxamate (5)

N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alanin 5aN-methyl-N-phosphonomethyl-L-alanine 5a

1,03 g (10 mmol) N-Methyl-L-alanin werden in 10 ml Wasser mit 2,46 g (30 mmol) phosphoriger Säure und 10 ml konz. HCl zum Rückfluß erhitzt. Binnen 15 min werden 15 ml 37%ige Formalin-Lsg. zugetropft und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fallen Kristalle aus, die filtriert und mit Isopropanol gewaschen werden. Umkri­ stallisieren aus Wasser/Isopropanol liefert farblose Kristalle von 5a in mittlerer Ausbeute.1.03 g (10 mmol) of N-methyl-L-alanine are mixed with 2.46 g (30 mmol) in 10 ml of water. phosphorous acid and 10 ml conc. HCl heated to reflux. 15 ml become within 15 min 37% formalin solution. added dropwise and heated under reflux for a further hour. After this When cooling, crystals precipitate, which are filtered and washed with isopropanol. Umkri stallize from water / isopropanol provides colorless crystals of 5a in medium yield.

N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alaninhydroxamat (5)N-methyl-N-phosphonomethyl-L-alanine hydroxamate (5)

1,18 g (6 mmol) 5a werden in 50 ml absolutiertem Ethanol mit einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure suspendiert. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in 25 ml absolutem Methanol gelöst und eine Lösung von 30 mmol Hydroxylamin in Methanol dazu getropft [aus 2,08 g (30 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und Natriummethanolat in äquimolarer Menge]. Zu der resultierenden Suspension gibt man 0,41 g (18 mmol) Natrium in Methanol. Nach Rühren über Nacht zieht man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab, nimmt in Wasser auf und trennt das Produkt 5 in mäßiger Ausbeute an einem Anionentauscher von anderen Salzen ab. 1.18 g (6 mmol) 5a are p- in 50 ml of absolute ethanol with a spatula tip Toluene sulfonic acid suspended. After refluxing for 5 hours, the solution concentrated under reduced pressure, the oily residue dissolved in 25 ml of absolute methanol and a solution of 30 mmol hydroxylamine in methanol added dropwise [from 2.08 g (30 mmol) Hydroxylamine hydrochloride and sodium methoxide in equimolar amounts]. To the resulting suspension is added 0.41 g (18 mmol) sodium in methanol. After stirring The solvent is removed overnight under reduced pressure and taken up in water and separates product 5 from other salts in moderate yield on an anion exchanger from.  

Beispiel 6 Example 6

N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninhydroxamat (6) N-methyl-N- (1-phosphono-ethyl) -L-alanine hydroxamate (6)

N-Ethyliden-L-alaninmethylester 6aN-ethylidene-L-alanine methyl ester 6a

Die Umsetzung von 6,98 g (50 mmol) L-Alaninmethylester mit 3,30 g (75 mmol) Acetaldehyd nach Vorschrift für Verbindung 1a liefert das Rohimin 6a in guter Ausbeute.The reaction of 6.98 g (50 mmol) of L-alanine methyl ester with 3.30 g (75 mmol) Acetaldehyde according to the instructions for compound 1a gives the crude imine 6a in good yield.

N-(1-Phosphonoethyl)-L-alaninmethylester 6bN- (1-phosphonoethyl) -L-alanine methyl ester 6b

Die Umsetzung von 4,51 g (35 mmol) Rohimin 6a mit 2,87 g (35 mmol) phosphori­ ger Säure nach der Vorschrift für 1a liefert die Aminomethanphosphonsäure 1b als farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.The reaction of 4.51 g (35 mmol) of crude imine 6a with 2.87 g (35 mmol) of phosphori ger acid according to the instructions for 1a provides the aminomethanephosphonic acid 1b as colorless Solid in medium yield.

N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninmethylester 6cN-methyl-N- (1-phosphono-ethyl) -L-alanine methyl ester 6c

3,17 g (15 mmol) 6b werden in 50 ml peroxidfreiem THF suspendiert. Diese Suspen­ sion wird nacheinander versetzt mit 5,0 g wasserfreiem K2CO3, 5 Tropfen 18-Krone-6, 0,5 g Bu4NI und 2,18 g (15 mmol) MeI. Nach Rühren über Nacht bei 30°C kühlt man auf 0°C ab und filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser aufgenommen. Auf Zusatz von Aceton fällt das Produkt aus. 6c wird als gelblicher Feststoff in mäßiger Ausbeute erhalten.3.17 g (15 mmol) 6b are suspended in 50 ml of peroxide-free THF. This suspension is successively mixed with 5.0 g of anhydrous K 2 CO 3 , 5 drops of 18-crown-6, 0.5 g of Bu 4 NI and 2.18 g (15 mmol) of MeI. After stirring overnight at 30 ° C., the mixture is cooled to 0 ° C. and filtered. The filter residue is taken up in water. The product precipitates when acetone is added. 6c is obtained as a yellowish solid in moderate yield.

N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninhydroxamat (6)N-methyl-N- (1-phosphono-ethyl) -L-alanine hydroxamate (6)

Eine Lösung von 0,90 g (4 mmol) 6c in 15 ml Wasser wird mit einer methanolischen Lösung von 20 mmol freiem Hydroxylamin und mit 3,0 ml (12 mmol) 4-M-NaOH versetzt. Nach 1 h wird das Hydroxamat 6 als fast farbloser Feststoff in mittlerer Ausbeute durch Rei­ nigung am Anionenaustauscher isoliert.A solution of 0.90 g (4 mmol) 6c in 15 ml water is washed with a methanolic Solution of 20 mmol free hydroxylamine and mixed with 3.0 ml (12 mmol) 4-M-NaOH. After 1 h the hydroxamate 6 is an almost colorless solid in medium yield by Rei isolated on the anion exchanger.

Beispiel 7 Example 7

(N-Phosphonomethylglycin)-N-methylhydroxamat (7) (N-phosphonomethylglycine) -N-methylhydroxamate (7)

1,50 g (8,8 mmol) N-Phosphonomethylglycin wird in 80 ml absolutem Ethanol unter Zusatz von 3 Tropfen konz. Schwefelsäure 3 h refluxiert. Nach dem Abkühlen setzt man 10 Äquivalente einer äquimolaren Mischung aus N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und NaOH in Wasser zu, rührt 20 min und stellt den pH dann auf 13 ein. Der entstandene Nieder­ schlag wird gesammelt, in Wasser gelöst, mit HCl pH 8 eingestellt und über eine Anionentau­ schersäule gereinigt. Man erhält das gewünschte Hydroxamat 7 in mittlerer Ausbeute.1.50 g (8.8 mmol) of N-phosphonomethylglycine is placed in 80 ml of absolute ethanol Add 3 drops of conc. Sulfuric acid refluxed for 3 h. After cooling, set 10 Equivalents of an equimolar mixture of N-methylhydroxylamine hydrochloride and  NaOH in water, stir for 20 min and then adjust the pH to 13. The resulting low Blow is collected, dissolved in water, adjusted to pH 8 with HCl and over an anion dew shear column cleaned. The desired hydroxamate 7 is obtained in medium yield.

Beispiel 8 Example 8

(N-Phosphonomethylglycin)-N-isopropylhydroxamat (8) (N-phosphonomethylglycine) -N-isopropylhydroxamate (8)

Die Darstellung der Verbindung 8 erfolgt analog zu der Herstellung von Verbindung 7 durch Umsetzung von N-Phosphonomethylglycin mit N- Isopropylhydroxylaminhydrochlorid. Die Verbindung 8 wird in nur geringer Ausbeute erhal­ ten.The connection 8 is represented analogously to the production of the connection 7 by reacting N-phosphonomethylglycine with N- Isopropylhydroxylamine hydrochloride. Compound 8 is obtained in low yield ten.

Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses Sy­ stem beruht auf der Inhibition des Wachstums von Parasiten, Bakterien, Viren und Pilzen in vitro.The activity of the substances is determined in a test system. This sy stem is based on the inhibition of the growth of parasites, bacteria, viruses and fungi in vitro.

Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt.For example, to determine antimalarial activity, the inhibition of Growth of malaria parasites in blood cultures determined.

Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermo­ dellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.Some of the microorganisms to be examined can only be found in animal mo dents are examined. The corresponding models are used here.

Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.Substances that show an effectiveness in the in vitro measuring systems are described in in vivo models further investigated. The antiparasitic, antiviral, fungicidal or antibacterial Activity is further evaluated in the corresponding animal models.

Beispiele zur WirksamkeitExamples of effectiveness

Experimente zeigen, daß die Wirkung vieler der hier beschriebenen Verbindungen auf einer Inhibition des 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechselweges be­ ruht, der in Mikroorganismen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP-Reductoisomerase.Experiments show that the effect of many of the compounds described here on an inhibition of the 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate (DOXP) pathway rests, which can be detected in microorganisms, but not for humans. The following example accordingly shows the effect of the compounds according to the invention to the DOXP reductoisomerase.

Beispiel 9Example 9

Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E. coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM MnCl2, 0,3 mM NADPH und 1 mM DOXP enthielt, be­ stimmt. Dabei wurde die Oxidation von NADPH in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP- Reductoisomerase in Gegenwart der Verbindungen 1 bis 8 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 µmol l-1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration be­ stimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC50). Die Ergebnisse, d. h. die IC50-Werte sind der Tabelle 1 aufgeführt.Escherichia coli DOXP reductoisomerase was expressed as a recombinant protein in E. coli. The activity of the DOXP reductoisomerase was determined in a mixture containing 100 mM Tris-HCl (pH = 7.5), 1 mM MnCl 2 , 0.3 mM NADPH and 1 mM DOXP. The oxidation of NADPH was measured in a spectrophotometer at 365 nm. To carry out the inhibition studies, the activity of the DOXP reductoisomerase was measured in the presence of the compounds 1 to 8 in various concentrations between 0.1 and 100 μmol l -1 . The concentration at which the enzyme is inhibited half-maximally (IC 50 ) was determined from the measured values. The results, ie the IC 50 values, are shown in Table 1.

Beispiel 10Example 10

Die Antimalaria-Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 8 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well-Mikro­ titerplatte wurden mit je 200 µl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4% Parasitämie und 2% Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 µmol l-1 herge­ stellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3% CO2 und 5% O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem weil 30 µl Medium supplementiert mit 27 µCi ml-1 [3H]- Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inbibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt.The antimalarial activity of substances 1 to 8 was determined on in vitro cultures of the malaria pathogen Plasmodium falciparum. The wells of a 96-well micro titer plate were each loaded with 200 ul of an asynchronous Plasmodium falciparum culture with 0.4% parasitemia and 2% hematocrit. Then a serial dilution series of the compounds in three steps between concentrations of 100 to 0.14 µmol l -1 was produced. The plates were incubated at 37 ° C, 3% CO 2 and 5% O 2 for 48 hours. Then 30 µl medium supplemented with 27 µCi ml -1 [ 3 H] - hypoxanthine was added to each. After 24 hours of incubation, the parasites were harvested by filtration on glass fiber filters and the incorporated radioactivity was measured. Inhibition of parasite growth was measured as a percentage inhibition of tritium incorporation. The inhibition of parasite growth was expressed as a percentage of tritium incorporation based on a comparison without substance. The half-maximum inhibitory concentration (IC 50 ) of the substance was determined by extrapolation of the values.

Die Ergebnisse, d. h. die IC50-Werte, sind in Tabelle 1 aufgeführt:The results, ie the IC 50 values, are shown in Table 1:

Tabelle 1 Table 1

Claims (12)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R6-, -CR5R6CH(OH)-, -CR5R6CO- und -COCR5R6- besteht,
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und un­ substituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Am­ moniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe aus­ gewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht,
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und aus der Grippe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder OX4 besteht,
wobei X8 oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem he­ terocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Am­ monium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy­ lendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei sämtliche Gruppen mit Phenylgruppen, Hydroxy-, Oxo-, Halogen-, CN-, (C0-9) (C0-9)-Amino-, C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxyguppen und die cyclischen Reste auch mit Ni­ trogruppen R2 auch mit einer Carboxygruppe substituiert sein können substituiert sein können,
und deren Salze, Ester und Amide und Salze der Ester
zur Herstellung von Arzneimittel für die therapeutische und prophylaktische Behand­ lung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden.1. Use of compounds of the general formula (I):
in which A is selected from the group consisting of -CR 5 R 6 -, -CR 5 R 6 CH (OH) -, -CR 5 R 6 CO- and -COCR 5 R 6 -,
wherein R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyl -Cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclic radical, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids , consists,
in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl , substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkylcycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl heterocyclonyl radical and benzene
in which R 8 and R 9 are the same or different and are selected from the flu consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and un substituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyl-cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl-heterocyclic radical, OX 3 or OX 4 ,
wherein X 8 or X 9 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted Cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyl-cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, substituted and unsubstituted alkyl-heterocyclic radical, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids,
where all groups with phenyl groups, hydroxy, oxo, halogen, CN, (C 0-9 ) (C 0-9 ) amino, C 1-9 alkyl, C 1-9 alkoxy groups and the cyclic radicals can also be substituted by nitro groups R 2 can also be substituted by a carboxy group,
and their salts, esters and amides and salts of the esters
for the manufacture of medicinal products for the therapeutic and prophylactic treatment of infectious processes in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, fungi or parasites. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 aus der Gruppe ausge­ wählt ist, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgrup­ pe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäu­ ren ableiten, besteht.2. Use according to claim 1, characterized in that R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third Hauptgrup pe of the periodic table, such as Na, K, Ca, Mg, Al, Cu and Ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids. 3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R8 und R9 unab­ hängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OX8 und OX9 besteht.3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that R 8 and R 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, OX 8 and OX 9 . 4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß OX8 und OX9 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri­ odensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.4. Use according to claim 3, characterized in that OX 8 and OX 9 are selected from the group consisting of the first, second or third main group of the peri od system, such as Na, K, Ca, Mg, Al, Cu and ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids. 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
besteht. 5. Use according to claim 1, characterized in that the compounds are selected from the group consisting of
consists. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N-(1-Phosphonopentyl)-glycinhydroxamat, N-Methyl- N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat, N-Butyl-N-(1-phosphonoethyl)- glycinhydroxamat, N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat, N-Methyl- N-phsphonomethyl-L-alaninhydroxamat, N-Methyl-N-(1-phosphonoethyl)-L- alaninhydroxamat, N-Phosphonomethylglycin)-N-methylhydroxamat und (N- Phosphonomethylglycin)-N-isopropylhydroxamat besteht.6. Use according to claim 5, characterized in that the compounds from the Are selected from N- (1-phosphonopentyl) glycine hydroxamate, N-methyl N - [(3-pyridyl) phosphonomethyl] glycine hydroxamate, N-butyl-N- (1-phosphonoethyl) - glycine hydroxamate, N- (1-phosphono-1-methylpropyl) -L-alanine hydroxamate, N-methyl- N-phsphonomethyl-L-alanine hydroxamate, N-methyl-N- (1-phosphonoethyl) -L- alanine hydroxamate, N-phosphonomethylglycine) -N-methylhydroxamate and (N- Phosphonomethylglycine) -N-isopropylhydroxamate. 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbeson­ dere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacte­ riaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakte­ rien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo­ nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bor­ detella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vi­ brio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbe­ sondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia bur­ gdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Der­ matophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesonde­ re der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophi­ lus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattun­ gen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbeson­ dere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.7. Use according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of medicaments for the treatment of infections caused by bacteria that arise from the Group selected from bacteria of the family Propionibacteriaceae, in particular those of the genus Propionibacterium, in particular the species Propionibacterium acnes, Bacteria of the Actinomycetaceae family, especially of the Actinomyces genus, Bacteria of the genus Corynebacterium, especially the species Corynebacterium diphteriae and Corynebacterium pseudotuberculosis, bacteria of the Mycobacte family riaceae, of the genus Mycobacterium, especially the species Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacterium avium, bacteria of the family Chlamydiaceae, especially the species Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci, bacteria of the genus Listeria, especially the species Listeria mo nocytogenes, bacteria of the species Erysipelthrix rhusiopathiae, bacteria of the genus Clostridium, bacteria of the genus Yersinia, of the species Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica and Yersinia ruckeri, bacteria of the family Mycoplasmataceae, of the genera Mycoplasma and Ureaplasma, especially the species Mycoplasma pneumoniae, bacteria of the genus Brucella, bacteria of the genus Bor detella, bacteria of the Neiseriaceae family, especially of the Neisseria and Moraxella, especially the species Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae and Moraxella bovis, bacteria of the Vibrionaceae family, especially of the genera Vi brio, Aeromonas, Plesiomonas and Photobacterium, especially the Vibrio species cholerae, Vibrio anguillarum and Aeromonas salmonicidas, bacteria of the genus Campylobacter, especially the species Campylobacter jejuni, Campylobacter coli and Campylobacter fetus, bacteria of the genus Helicobacter, especially the Heli species cobacter pylori, bacteria of the Spirochaetaceae and Leptospiraceae families, esp especially of the genera Treponema, Borrelia and Leptospira, especially Borrelia bur gdorferi, bacteria of the genus Actinobacillus, bacteria of the Legionellaceae family, the genus Legionella, bacteria of the Rickettsiaceae family and Bartonella family ceae, bacteria of the genera Nocardia and Rhodococcus, bacteria of the genus Der matophilus, bacteria of the Pseudomonadaceae family, especially of the genera Pseudomonas and Xanthomonas, bacteria of the Enterobacteriaceae family, in particular  re of the genera Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia and Shigella, bacteria of the Pasteurellaceae family, especially of the genus Haemophi lus, bacteria of the Micrococcaceae family, especially of the Micrococcus genus and Staphylococcus, bacteria of the Streptococcaceae family, especially the genus gene Streptococcus and Enterococcus and bacteria of the family Bacillaceae, in particular of the genera Bacillus and Clostridium, and in the Helicobacter Eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvovi­ ren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adeno­ viren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviri­ dae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Or­ thopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxvi­ ren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis- F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Viren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, .alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbeson­ dere Hepatitis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbivi­ ren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Fla­ viviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbe­ sondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxovi­ ren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhab­ doviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvi­ rus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavi­ rus, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytäres Chorio­ meningitis-Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL- Viren, humanes T-cell Leukämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow- Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämie-Viren besteht. 8. Use according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of medicaments for the treatment of infections caused by viruses that arise from the Group selected from viruses of the genus Parvoviridae, in particular Parvovi ren, dependoviruses, densoviruses, viruses of the genus Adenoviridae, in particular Adeno viruses, mastadenoviruses, aviadenoviruses, viruses of the genus Papovaviridae, in particular Papovaviruses, especially papillomaviruses (so-called wart viruses), polyomaviruses, in particular JC virus, BK virus, and miopapovaviruses, viruses of the genus Herpesviri dae, especially herpes simplex virus, the varicella / zoster virus, more human Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, viruses of the genus Poxviridae, in particular poxviruses, Or thopox, parapox, molluscum contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipoxvi ren, primarily hepatotropic viruses, especially hepatitis viruses, such as hepatitis A viruses, Hepatitis B viruses, hepatitis C viruses, hepatitis D viruses, hepatitis E viruses, hepatitis F viruses, hepatitis G viruses, hepadna viruses, in particular all hepatitis viruses, such as Hepatitis B virus, hepatitis D viruses, viruses of the Picornaviridae genus, in particular Picorna viruses, all enteroviruses, all polioviruses, all Coxsackie viruses, all echoviruses, all Rhinoviruses, hepatitis A virus, aphthoviruses, viruses of the genus Calciviridae, in particular other hepatitis E viruses, viruses of the genus Reoviridae, in particular reoviruses, Orbivi ren, rotaviruses, viruses of the genus Togaviridae, in particular Togaviruses, alphaviruses, Rubiviruses, pestiviruses, rubella virus, viruses of the genus Flaviviridae, especially Fla viviruses, TBE virus, hepatitis C virus, viruses of the genus Orthomyxoviridae, esp special influenza viruses, viruses of the genus Paramyxoviridae, in particular Paramyxovi ren, morbillivirus, pneumovirus, measles virus, mumps virus, viruses of the genus Rhab doviridae, especially rhabdoviruses, rabies virus, lyssavirus, viscous stomatitis vi rus, viruses of the genus Coronaviridae, especially coronaviruses, viruses of the genus Bunyaviridae, in particular Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavi rus, viruses of the genus Arenaviridae, especially arenaviruses, lymphocytic chorio meningitis virus, viruses of the genus Retroviridae, especially retroviruses, all HTL Viruses, human T-cell leukemia virus, oncornaviruses, spuma viruses, lentiviruses, all HI- Viruses, viruses of the genus Filoviridae, in particular Marburg and Ebola viruses, slow Viruses, prions, oncoviruses and leukemia viruses exist.   9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumo­ zystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha-möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.9. Use according to one of claims 1 to 6 for the manufacture of medicaments for the prevention and treatment of infections caused by unicellular parasites, namely pathogens of malaria, sleeping sickness, Chagas disease, the Toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumo cystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcocystosis, Akantha-Möbose, nailerosis, coccidiosis, giardiosis and lambliosis. 10. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumin­ dest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharma­ zeutisch akzeptablen Träger.10. Pharmaceutical preparation, characterized by an effective content of atin at least one compound according to one of claims 1 to 6 together with a pharmaceutical acceptable carrier. 11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.11. Pharmaceutical preparation according to claim 10, characterized by at least one another active pharmaceutical ingredient. 12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 10 oder 11, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halo­ fantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Pipera­ zin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol und Suramin besteht.12. Pharmaceutical preparation according to one of claims 10 or 11, characterized by one or more components of the group consisting of sulfonamide, sulfadoxine, Artemisinin, Atovaquon, Quinine, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Mefloquine, Halo fantrin, pyrimethamine, armesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, Praziquantil, niclosamide, mebendazole, pyrantel, tiabendazole, diethylcarbazine, pipera zin, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol and suramin.
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