DE10126198A1 - Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen - Google Patents

Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
Das cyclische Nucleotid cGMP (cyclisches Guanosinmonophophat) gehört zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen und wird von bestimmten Phosphodiestera­ sen (PDEs), insbesondere dem Isoenzym PDE 5, metabolisiert (Drugs Fut. 2001, 26, 153-162). Die PDE 5 kommt vor allem in vaskulärem Glattmuskelzellgewebe, weni­ ger in der Niere, Lunge und den Blutplättchen vor. Auf Grund ihrer vasorelaxieren­ den Wirkung wurden PDE 5-Inhibitoren zur Behandlung von Angina und Bluthoch­ druck, hauptsächlich aber zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorgeschlagen.
In der WO 99/24433 werden 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone, ihre cGMP PDE-hemmende Wirkung sowie ihre Verwendung zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, beschrieben.
In Behav. Pharmacol. 1999, 10, 731-737 wird die verbessernde Wirkung von Sildenafil auf die Erinnerungsfähigkeit von Mäusen in einem Vermeidungstest beschrieben.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich PDE 5-Inhbitoren allgemein und insbesondere die in der WO 99/24433 beschriebenen, 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone besonders gut zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentra­ tionsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung eignen.
Dabei werden solche PDE 5-Inhibitoren bevorzugt, welche im unten angegebenen Test PDE 5 mit einem IC50 von weniger als 1 M, bevorzugt weniger als 0,1 µM inhibieren.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen PDE 5-Inhibitoren auch selektiv gegenüber cAMP PDEs, insbesondere PDE 4. Besonders bevorzugt wird eine 10- fach stärkere Hemmung der PDE 5.
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf cGMP PDEs werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-0 201 188, EP-A-0 214 708, EP-A-0 293 063, EP-A-0 319 050, EP-A-0 347 027, EP-A-0 347 146, EP-A-0 349 239, EP-A-0 351 058, EP-A-0 352 960, EP-A-0 371 731, EP-A-0 395 328, EP-A-0 400 799, EP-A-0 428 268, EP-A-0 442 204, EP-A-0 463 756, EP-A-0 526 004, EP-A-0 579 496, EP-A-0 607 439, EP-A-0 640 599, EP-A-0 669 324, EP-A-0 686 625, EP-A-0 722 936, US-A-4,060,615, US-A-5,294,612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, CAPLUS 1994, 191719 (IP-A-05222000).
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf die cGMP-spezifische PDE (entspricht PDE 5) werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-0 636 626, EP-A-0 668 280, EP-A-0 722 937, EP-A-0 722 943, EP-A-0 722 944, EP-A-0 758 653, EP-A-0 995 750, EP-A-0 995 751, EP-A-1 092 719, WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608, WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med Chem. 1996, 39, 1635-1644, J. Med. Chem. 2000, 43, 1257-1263; Drugs Fut. 2001, 26, 153-162.
Auf die Offenbarung dieser Schriften, insbesondere auf die dort offenbarten Verbin­ dungen, wird ausdrücklich Bezug genommen.
Bevorzugte, erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind:
  • a) Sildenafil {5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]1,6-dihydro-1- methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on}, dessen Herstellung in EP-A-0 463 756 als Beispiel 12 beschrieben ist; besonders ist bevorzugt Sildenafile Citrat;
  • b) IC-351 {(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxy­ phenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion}, dessen Herstellung in WO 95/19978 als Beispiele 78 und 95 beschrieben ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
worin
R37 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen . oder durch Gruppen der Formeln -(D)f-NR38R39 oder -P(O)(OR42)(OR43) substituiert ist,
worin
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D eine Gruppe der Formel -CO bedeutet,
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R37 Cyclopentyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver­ schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR46)(OR47) oder -(CO)jNR49R50 substituiert sind,
worin
R46 und R47 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeu­ ten
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebe­ nenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel P(O)OR53OR54 substituiert ist,
worin
R53 und R54 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und
R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentra­ tionsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff­ säure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfel­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfon­ säure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalin­ disulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Na­ trium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die ab­ geleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethyl­ amin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dime­ thylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, insbesondere die Salze, können auch als Hydrate vorliegen. Im Rahmen der Erfindung werden unter Hydraten solche Verbindungen verstanden, die im Kristall Wasser enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise 1 bis 5, Äquivalente Wasser enthalten. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.
Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammenset­ zungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.
Ein Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispiels­ weise für Formyl, Acetyl oder Ethylcarbonyl.
Ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, oder Isopropoxy.
Ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 oder 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwen­ dung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher die Reste R5 und -SO2NR3R4 in para-Position zueinander am Phenylring stehen und R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenene Bedeutung haben.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwen­ dung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der folgenden Verbindungen:
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazine-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1,f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H- imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-2-yl)-benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H- imidazo-[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl- 3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bis-(2-Methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1- f]-[1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
N-(3-Isoxazolyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]-[1,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(2-t-butoxycarbonylaminomethylmorpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7- dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7- dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Lactat;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro­ imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dimethoxyphosphorylmethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5- methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-diethoxyphosphorylmethyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-me­ thyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
N-Allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro­ imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N-Ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro­ imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N-(2-methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]- triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-N,N-dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f] - [1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-[3-(1-morpholino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-{3-[1-(4-methyl)piperazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro­ imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolfonsäureamid;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-methoxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethylethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl- 7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-(5-methyl-4-furoxancarbonyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl-5- methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-formyl-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-butylsydnonimin)-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[5-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxy-phenyl}-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
N-(1,1-Dioxotetrahydro-1λ6-thiophen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihy­ dro-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3- morpholin-4-yl-propyl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(3-Hydroxybenzyl)-3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(3-Ethoxypropyl)-3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]- triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
2-[5(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-prop­ oxy-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonsäureamid;
N,N-Diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2- yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
1-[3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxy-benzolsulfonyl]-piperidin-4-carbonsäure;
5-Methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-4-on;
N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo- [5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4- dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(S-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-cyclopentyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]- triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[2-Ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-4-methoxy-phenyl}-5- methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4- dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-(4-ethoxyphenyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro­ imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimid­ azo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonsäureamid;
N-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]- triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-Methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-S-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[5-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-2-ethoxy-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-ethyl-7-propyl- 3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
3-(5-Ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3- morpholin-4-yl-propyl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N-(2-Hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]tri­ azin-2-yl)-4-ethoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-proyl]-3H-imida­ zol[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imi­ dazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
Insbesonders bevorzugt verwendete Verbindungen sind in der Tabelle A aufgeführt.
Tabelle A
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und ihre Herstellung sind in der WO 99/24433 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO 99/24433 wird ausdrück­ lich Bezug genommen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand­ lung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist.
Besonders eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zur Verbes­ serung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnis­ leistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krank­ heiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allge­ meine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-De­ menz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin­ gual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge­ schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations­ formen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen­ sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro­ kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe­ tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidan­ tien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 30 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi­ viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Beispiel 1 ist 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on und wird entsprechend dem Beispiel 16 in der WO 99/24433 hergestellt.
Beispiel 2 ist 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-pro­ pyl-3H-imidazol[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat und wird entspre­ chend dem Beispiel 336 in der WO 99/24433 hergestellt.
Die PDE 5-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann wie folgt bestimmt werden.
Aktivität der PDE 5
Zur Testung der inhibierenden Wirkung wird der "Phosphodiesterase [3H] cGMP- SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wird nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Es wird humane rekombinante PDE 5 verwendet, die in einem Bacculovirussystem expri­ miert wurde. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsge­ schwindigkeit um 50% vermindert ist.
Inhibition der PDEs 1-5 und 7
Rekombinante PDEIC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020), PDE2A (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number: AJ004865) und PDE7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.
Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, und PDE7B wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE1C, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE1C werden zusätzlich Calmodulin 10-7 M und CaCl2 3 mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 µM stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01% getestet. Für PDE5A wird als Substrat [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.
Die Beispiele 1 und 2 zeigen im PDE 5-Test IC50-Werte von 0,6 bzw. 0,7 nM.
Die erfindungsgemäße Wirkung der Substanzen kann in vivo beispielsweise im Objekt-Wiedererkennungstest gezeigt werden.
Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterschei­ den.
Der Test wurde wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beob­ achtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beob­ achtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbe­ kanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher unter­ suchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskrimina­ tionsindex ausgedrückt. Ein Diskriminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Obj ekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wieder­ erkannt.
Die Effekte von Beispiel 1 auf die Objekt-Wiedererkennung von Ratten 24 Stunden nach dem ersten Durchgang wurden untersucht. Die Tiere erhielten oral Tylose alleine, oder Beispiel 1 in den Dosierungen 1,0, 3,0 oder 10 mg/kg Körpergewicht, suspendiert in Tylose, unmittelbar im Anschluss an den ersten Durchgang mit zwei identischen Objekten. Jeweils 24 Stunden später folgte der zweite Durchgang. Nach einer Auswaschperiode von 2 oder 3 Tagen wurde in denselben Ratten eine neue Dosierung von Beispiel 1 getestet, bis die Gedächtnisleistung aller Ratten zweimal in allen Dosierungen erfasst worden war. Alle Tiere dienten also als eigene Kontrolle. Die Resultate dieser Studie sind in Fig. 2 wiedergegeben. Überraschenderweise war die Gedächtnisleistung im zweiten Durchgang nach Behandlung mit 1,0, 3,0 oder 10 mg/kg von Beispiel 1 gegenüber der Kontrollbedingung (Behandlung mit Tylose alleine) verbessert. Der Diskriminationsindex war größer als Null und wich von dem in der Kontrollbedingung erreichten Diskriminationsindex ab.

Claims (6)

1. Verwendung von PDE 5-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gege­ benenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholi­ nyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel
bilden,
worin
R37 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradketti­ ges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(D)f-NR38R39 oder -P(O)(OR42)(OR43) substituiert ist,
worin
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
D eine Gruppe der Formel -CO bedeutet,
R38 und R39 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R42 und R43 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R37 Cyclopentyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff­ atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR46)(OR47) oder -(CO)iNR49R50 substituiert sind,
worin
R46 und R47 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R49 und R50 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick­ stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel P(O)OR53OR54 substituiert ist,
worin
R53 und R54 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stick­ stoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-ver­ knüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und
R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe mit folgenden Strukturen:
4. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Störung eine Folge von Demenz ist.
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