DE10122714A1 - Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen - Google Patents
Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer DurchblutungsstörungenInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rutinen und
Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen. Be
schrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoff
kombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit ent
sprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombi
nierten Anwendung.
Rutine sind in vielen Pflanzenarten vorkommende Glycoside des
Flavons Quercetin. Das unter dem Freinamen (INN) Rutosid bekannte
Rutin wird meist in Form der sauren Natriumsalze gegen kapillare
Blutungen und weitere mit gesteigerter Kapillarbrüchigkeit und
Membrandurchlässigkeit einhergehende Zustände eingesetzt. Es
wurde daher oft als sogenannter Antipermeabilitätsfaktor oder als
Vitamin P bezeichnet.
Anstatt Rutin werden vielfach auch synthetische Rutin-Derivate
verwendet. Hierzu gehören insbesondere O-(β-Hydroxyethyl)-rutine,
die häufig als Gemisch von 1-fach bis 4-fach und an unterschied
lichen Positionen des Quercetins mit Hydroxyethyl-Gruppen substi
tuierten Rutinen anfallen. Ein wichtiger Vertreter dieser Deri
vate ist das Troxerutin, das als Hauptkomponente eines Gemisches
von O-(β-Hydroxyethyl)-rutinen oder als reine Substanz zur Be
handlung von Erkrankungen der Venen und Folgezuständen, insbeson
dere bei chronisch-venöser Insuffizienz, Varicosis, Ulcus cruris
und Thrombophlebitis eingesetzt werden kann. Weitere Indikations
felder sollen opthalmologische Anwendungen sein, wie Retinopha
thia diabetica, Retina- und Glaskörperblutungen, subkonjunktivale
Blutungen und Thrombosen.
Auch bei Aescin, einem aus Roßkastanien isolierbaren Saponin-Ge
misch, handelt es sich um ein geläufiges Venentherapeutikum, das
als Aescin-haltiger Roßkastaniensamen-Extrakt oder als aufgerei
nigtes Asecin wegen einer ödemprotektiven bzw. antiexsudativen
Wirkung geschätzt wird.
Dementsprechend werden im Bereich der Venentherapeutika auch Kom
binationspräparate angeboten, die Vertreter beider Wirkstoffklas
sen aufgreifen. So werden beispielsweise Roßkastaniensamenex
trakte mit O-(β-Hydroxyethyl)-rutinen oder Rutin-Schwefelsäure
estern bei venösen Durchblutungsstörungen, wie Ödemen, Waden
krämpfen, Juckreiz sowie Schmerzen und Schwergefühl in den Bei
nen, durch Krampfadern bedingten Schwellungen und Stauungszustän
den, Varicosis und postthrombotischem Syndrom, Unterschenkelge
schwüren, Hämorrhoiden, sowie posttraumatischen und postopera
tiven Weichteilschwellungen empfohlen (vgl. Rote Liste 2000, Au
lendorf: ECV, Editio Cantor Verlag, Einträge 83044 und 83046).
Okuläre Durchblutungsstörungen führen insbesondere dann, wenn sie
Netzhaut und/oder Aderhaut betreffen, zu einem häufig irreversi
blen Funktionsverlust des Augen, d. h. einem eingeschränkten Seh
vermögen oder gar Blindheit.
Deshalb sind retinale Blutungen, Exsudate, Ödeme, Ischämien oder
Infarkte ernstzunehmende Symptome, die einer effektiven Behand
lung bedürfen. Sind diese Symptome auf systemische Gefäßerkran
kungen zurückzuführen, beispielsweise Bluthochdruck oder Diabetes
mellitus, so erfolgt die Behandlung einer entsprechenden hyperto
nischen oder diabetischen Retinopathie, indem man den Bluthoch
druck oder Diabetes mellitus behandelt. Allerdings stellt der auf
diese Weise erreichbare, auf die Symptomatik am Auge gerichtete
Therapieerfolg oftmals nicht zufrieden. Beispielsweise beim
Krankheitsbild des Diabetes mellitus bleiben häufig Netzhautblu
tungen und Netzhautödeme bestehen, die sich trotz normalisiertem
Blutzuckerspiegel weiter verschlechtern können.
Deshalb ist es vielfach notwendig, neben einer Behandlung der
Grunderkrankung, z. B. einer Normalisierung des Blutzuckerspie
gels, noch eine antiödematöse oder durchblutungsfördernde Thera
pie durchzuführen.
Die zu diesem Zweck auf dem Gebiet der Augenheilkunde in der Re
gel mittels Laser, Xenonlicht oder Erfrieren durchzuführenden
Koagulationstherapien sind jedoch wegen der dadurch verursachten
Vernarbung und dem damit einhergehenden Sehverlust nachteilig.
Auch systemische Therapien mit gefäßabdichtenden Mitteln, wie
z. B. Calciumdobesilat, oder mit durchblutungsfördernden Mitteln,
wie z. B. Pentoxyphyllin oder Pentyphyllin, bieten für den Bereich
okulärer Durchblutungsstörungen keine zufriedenstellende Behand
lungsmöglichkeit.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte kombinierte Anwendungen von
Rutinen und Aescinen eine überraschend effektive Behandlungsmög
lichkeit okulärer Durchblutungsstörungen eröffnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung
wenigstens eines Flavonoids aus der Gruppe der Rutine, nämlich
von Rutin, physiologisch akzeptabler Derivate und/oder Salze da
von, in Kombination mit wenigstens einem Saponin aus der Gruppe
der Aescine, nämlich von Aescin, physiologisch akzeptabler Deri
vate und/oder Salze davon, zur Behandlung okulärer Durchblutungs
störungen.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Rutin, physiologisch akzep
tabler Derivate oder Salze davon - zwecks Vereinfachung auch als
"Rutine" oder "Rutin-Komponente" bezeichnet - und die Verwendung
von Aescin, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon -
zwecks Vereinfachung auch als "Aescine" oder "Aescin-Komponente"
bezeichnet - bietet wesentliche Vorteile bei der Behandlung oku
lärer Durchblutungsstörungen.
Die Rutin-Komponente und die Aescin-Komponente können prinzipiell
gemeinsam in einer Formulierung oder getrennt in wenigstens zwei
verschiedenen Formulierungen verabreicht werden. Die letztere
Möglichkeit beinhaltet sowohl die gleichzeitige als auch die
zeitlich beabstandete, d. h. zu unterschiedlichen Zeitpunkten er
folgende, Verabreichung. Eine besondere Ausführungsform der zeit
lich beabstandeten Verabreichung wird durch die abwechselnde Ver
abreichung beider Komponenten, beispielsweise mit einem Früh/
Spät-Tagesrhythmus, realisiert.
In diesem Sinne sind Gegenstand der Erfindung Mittel zur Behand
lung okulärer Durchblutungsstörungen, die auf einer Kombination
aus wenigstens einem Rutin, eines physiologisch akzeptablen Deri
vates und/oder Salzes davon und wenigstens einem Aescin, eines
physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon, sowie
gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen basieren, wobei die Wirk
stoffkomponenten, insbesondere die Rutin- und Aescin-Komponente,
gemeinsam oder getrennt formuliert sein können.
"Rutin" bezeichnet erfindungsgemäß 3-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopy
ranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-di-
hydroxy-4H-1-benzopyran-4-on, auch Quercetin-3-rutinosid oder Ru
tosid (INN) genannt, der Formel I
Zu den Rutin-Derivaten gehören vor allem O-(β-Hydroxyethyl)-Ru
tine, insbesondere die entsprechenden Mono-, Bis-, Tris- und Te
tra-(Hydroxyethyl)-Derivate einschließlich der jeweiligen regio
isomeren Formen. Beispielsweise sei Monoxerutin, d. h. 7-Mo
no-O-(β-Hydroxyethyl)-rutin und vor allem Troxerutin, d. h.
3',4',7-Tris-O-(β-Hydroxyethyl)-Rutin der Formel II
genannt.
Zu weiteren physiologisch akzeptablen Derivaten des Rutins gehö
ren beispielsweise Ethoxazorutin, 8,8'-Methylenbis[6-diethylami
nomethylrutin], Rutinschwefelsäureester, Diosmin (2,3-Dehydrohes
peridin).
Zu den physiologisch akzeptablen Salzen von Rutin bzw. Rutin-De
rivaten gehören im vorliegenden Fall bevorzugt Basenadditions
salze, die insbesondere mit sauren Estern, z. B. den Schwefelsäu
reestern, des Rutins gebildet werden.
Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen,
beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-,
Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen,
beispielsweise Ammoniak oder basischen Aminosäuren, wie Arginin
und Lysin, Aminen, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin,
Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin,
Diethanol-amin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexa
methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6
Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und
Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me
thylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoni
umverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen.
Bevorzugt sind Salze mit anorganischen Basen, z. B. Na-, K-, Mg-,
Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Salze.
Rutin kann aus natürlichen Quellen, insbesondere den Blütenknos
pen von Sophora japonica oder Buchweizenkraut gewonnen werden.
Beispielsweise kann man das Drogenmaterial zunächst mit heißem
Wasser oder niederen Alkoholen ausziehen, die gewonnenen Extrakte
einengen und gegebenenfalls mit geeigneten Lösungsmitteln entfet
ten. Das sich beim Erkalten abscheidende Roh-Rutin kann dann aus
Wasser oder Ethanol umkristallisiert bzw. durch Zugabe von Alkali
gelöst und mit Säuren wieder ausgefällt werden.
Darüber hinaus ist Rutin auch synthetisch zugänglich, beispiels
weise indem man 7,4'-Dibenzylquercetin mit Hexaacetobromrutinose
unter geeigneten Bedingungen umsetzt, beispielsweise in Pyridin
in Gegenwart von Ag2CO3 koppelt. Anschließend können die Acetyle
stergruppen verseift und die Benzylschutzgruppen, zum Beispiel
hydrogenolytisch über Pd/C, abgespalten werden. Erforderlichen
falls wird das Roh-Rutin umkristallisiert, beispielsweise aus Me
thanol.
O-(β-Hydroxyethyl)-Rutine können durch Hydroxyethylierung der
phenolischen Gruppen des Rutins mit geeigneten Reagenzien wie
2-Chlorethanol oder Glycochlorhydrin erhalten werden. In der Re
gel wird diese Reaktion im alkalischen Medium, beispielsweise in
Gegenwart von NaOH geführt.
Der Begriff "Aescin" beschreibt ein aus Roßkastanien (Aesculus
hippocastanum) und insbesondere aus deren Samen isolierbares Sa
ponin-Gemisch von hauptsächlich diacetylierten Tetra- und Penta
hydroxy-β-amyrin-Verbindungen, die in Position 3 eine mit Zucker
resten, zum Beispiel Glucose, Galactose und/oder Xylose, substi
tuierte Glucuronsäure tragen. Die Aglyka sind bekannt unter der
Bezeichnung Barringtogenol der Formel III
sowie Protoaescigenin der Formel IV
In Position 21 sind unterschiedliche Mengen Angelica-, Tiglin-,
α-Methylbutter- und Isobuttersäure esterartig gebunden. Der Be
griff "Aescin" umfasst α-Aescin, β-Aescin und Krypto-Aescin, die
Acetylgruppen in unterschiedlichen Positionen, beispielsweise am
22-α-Hydroxyl (β-Aescin) oder am 28-Hydroxyl (Krypto-Aescin),
tragen. Vorzugsweise werden die Aescine als Roßkastaniensamenex
trakt oder in isolierter Form verwendet.
Zu geeigneten Roßkastaniensamenextrakten gehören Fluidextrakte,
die mit Alkohol-Wasser-Mischungen erhältlich sind, sowie Trocke
nextrakte, die aus den Fluidextrakten durch anschließende Trock
nung, vorzugsweise Sprühtrocknung, gewonnen werden können. Als
Auszugsmittel eignen sich beispielsweise wäßriges Ethanol oder
Methanol. Gute Aescin-Ausbeuten werden z. B. durch Extraktion mit
40 bis 60%-igem Ethanol oder Methanol erzielt. Geläufig sind ins
besondere eingestellte Trockenextrakte (4-8 : 1), die auf Triter
penglycoside, berechnet als Aescin, standardisiert sind.
Isoliertes Aescin kann man aus Roßkastaniensamen beispielsweise
mittels Chromatographie unter Verwendung von Ionenaustauschern
(Harzen) isolieren.
Zur weiteren Erläuterung sei beispielsweise auf die EP 0 900 563
A1 Bezug genommen, welche die Herstellung Aescin-haltiger pharma
zeutischer Zubereitungen betrifft.
Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten von Aescin gehören im
vorliegenden Fall beispielsweise Ester mit vorzugsweise organi
schen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Wein
säure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascor
binsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren,
z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure,
und dergleichen. Derartige Säuren sind vorwiegend an eine oder
mehrere OH-Gruppen in Position 21, 22 und auch 28 gebunden. Als
zweckmäßig hat sich beispielsweise das Tartrat erwiesen.
Neben den Rutin- und Aescin-Komponenten kann die erfindungsgemäße
Behandlung weitere Wirkstoffe miteinbeziehen. Bei diesen Wirk
stoffen kann es sich insbesondere um solche handeln, deren Wir
kung der Rutin- bzw. Aescin-vermittelten Wirkung ähnlich ist oder
diese ergänzt. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfin
dungsgemäßen Kombination, Ophthalmika, Venentherapeutika, Antihä
morrhagika und ähnliche Wirkstoffe zu verabreichen. Insbesondere
kann es zweckmäßig sein, antiphlogistische Wirkstoffe vom Corti
coidtyp, z. B. Glucocorticoide, oder vom nicht-corticoiden Typ,
wie z. B. Indometazin, oder Acetylsalicylsäure oder Derivate da
von, zu verabreichen. Ebenso kann es zweckmäßig sein, thromboly
tische Wirkstoffe, wie z. B. Streptokinase oder Urokinase, zu ver
abreichen.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung basiert
auf der Kombination von Troxerutin mit Aescin oder einem physio
logisch akzeptablen Salz davon.
Unter okulären Durchblutungsstörungen versteht man Durchblutungs
störungen, die das Auge bzw. Teile davon betreffen. Hierzu zählen
vor allem Durchblutungsstörungen der Netzhaut (Retina), der Ader
haut (Chorioidea), des Ciliarkörpers (Corpus ciliare), der Regen
bogenhaut (Iris), des Sehnerven (Nervus opticus), der Lederhaut
(Sclera), der Hornhaut (Cornea). Mitunter gehören zu den erfin
dungsgemäß behandelbaren Durchblutungsstörungen auch solche Stö
rungen, die zu okulären Durchblutungsstörungen führen können,
ohne dass zum Behandlungszeitpunkt ein solcher Zustand gegeben
sein muß. Hierzu zählen beispielsweise enzündliche Vorgänge, ins
besondere der Netzhaut (Retinitis); der Aderhaut (Chorioiditis);
der Lederhaut (Scleritis); der Regenbogenhaut (Iritis); des Ci
liarkörpers (Cyclitis); der Hornhaut (Keratitis); der Regenbogen
haut und des Ciliarkörpers (Iridocyclitis); der Aderhaut und der
Netzhaut (Chorioiretinitis, Retinochorioditis); von Aderhaut,
Iris, Hornhaut und Regenbogenhaut (Panuveitis); des Sehnerven
(Neuritis nervi optici) oder seiner Eintrittstelle in den Augap
fel (Papillitis nervi optici); des Sehnerven oder seiner Ein
trittstelle in den Augapfel unter Beteiligung der Netzhaut, der
Aderhaut, der Lederhaut, der Iris, des Glaskörpers und/oder der
Hornhaut.
Zu Störungen, deren Ursache okuläre Durchblutungsstörungen sind,
gehören vor allem Erkrankungen, die auf venöse Insuffizienzen,
insbesondere auf thrombotische Veränderungen der Astvenen oder
Zentralvenen, und/oder arterielle Verschlußkerkrankungen, insbe
sondere auf Verschlüsse der Astarterien oder Zentralarterien,
z. B. im Sinne einer Embolie oder Thrombose, zurückzuführen sind.
Dies sind vor allem vasculäre Retinopathien, z. B. eine Retinopa
thie centralis serosa, oder Chorioideopathien, sowie damit zusam
menhängende symptomatische Störungen und darauf zurückzuführenden
Folgeerkrankungen, wie hämorrhagische Störungen, insbesondere
Netzhaut- und Aderhautblutungen, sklerotische Netzhautveränderun
gen, Exsudate, Ödeme, insbesondere Makulaödeme, subretinale Ödeme
oder Ödeme des Sehnervenkopfes, Glaukome, insbesondere neovasku
läre Glaukome oder venös bedingte Abflußglaukome, Ischämien, In
farkte und trophische Veränderungen insbesondere der Aderhaut
(Chorioideaatrophie), des Sehnervs (Nervus opticus-Atrophie) und
die damit einhergenden Einschränkungen des Sehvermögens.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten
sich auf die Behandlung vonsklerotischen Netzhautveränderungen;
Ödemen der Netzhaut (sowohl intraretinalen als auch subretinalen
Ödemen); Blutungen der Netzhaut (sowohl intraretinalen als auch
subretinalen Blutungen); Blutungen des Glaskörpers; und Aderhaut
blutungen, insbesondere Netz- und Aderhautblutungen in Folge von
Diabetes mellitus, Entzündungen, und/oder sklerotischen Gefäßpro
zessen; Netz- und Aderhautödemen (sowohl intraretinalen als auch
subretinalen bzw. sowohl chorioidalen als auch perichorioidalen
Ödemen); Amotio chorioideae; seröser Amotio retinae; Hypotonie
syndrom, auch in Folge von Gefäßprozessen, insbesondere skleroti
schen Gefäßprozessen, von Gefäßlechagen, von Perfusionsstörungen,
eines Diabetes mellitus und/oder einer Entzündung.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
richtet sich auf die Behandlung von trophischen Störungen des
Sehnerven, des Sehnervenkopfes, der Aderhaut, der Netzhaut, der
Lederhaut, des Ciliarkörpers, der Regenbogenhaut, und/oder der
Hornahut, und ferner auch trophischen Störungen im Bereich der
Augenlider und der Tränendrüsen.
Die erfindungsgemäße Verwendung gewinnt bei Erwachsenen mit zu
nehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über
40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen bringt die Behand
lung besondere Vorteile mit sich. Eine weitere Gruppe, bei denen
die erfindungsgemäße Behandlung besondere Vorteile mit sich brin
gen kann, bilden die jugendlichen Diabetiker.
Erfindungsgemäß zu behandelnde Erkrankungen sind häufig gekenn
zeichnet durch eine progressive Entwicklung, d. h. die vorstehend
beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der
Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände
ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden
Zuständen hinzutreten. Die präventive Therapie kann insbesondere
dann von Bedeutung sein, wenn Veränderungen im Bereich der kleine
Gefäße (Mikroangiopathien) anderer Organe oder Körperteile als
den Aigen festgestellt werden. Als Beispiel können diabetische
Veränderungen in Folge von Mikroangiopathien angeführt werden,
die beispielsweise zu intracraniellen Veränderungen geführt ha
ben, oder die sogenannte Background-Retinopathie, bei der in
Folge eines Diabetes mellitus bereits Veränderungen an der Netz
haut aufgetreten sind.
Ein besonderer Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne
betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen. Die
Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppres
sion ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfri
stig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeit
behandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie,
handeln.
Erfindungsgemäß wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise
einem Säuger, insbesondere einem Menschen und auch einem Nutz-
oder Haustier, eine wirksame Menge Rutin-Komponente und eine
wirksame Menge Aescin-Komponente, in der Regel der pharmazeuti
schen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis
entsprechend formuliert, verabreicht.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges oder mehrma
liges tägliches Verabreichen einer geeigneten Dosis gegebenen
falls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirk
stoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Indivi
duum eine Tagesdosis von etwa 10 mg bis 20 g, vorzugsweise von
etwa 200 mg bis 10 g, vorteilhafterweise von etwa 900 mg bis 5 g
und insbesondere von etwa 2 g bis 3 g Rutin-Komponente sowie von
etwa 500 µg bis 1 g, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 500 mg und
insbesondere von etwa 5 mg bis 200 mg Aescin-Komponente, bei ora
ler Gabe, sowie von etwa 10 mg bis 20 g Rutin-Komponente bzw.
etwa 25 µg bis 500 mg Aescin-Komponente bei parenteraler oder
auch intraokulärer Gabe verabreicht wird.
Wirkstoffmengen und -anteile beziehen sich auf den aktiven Wirk
stoff, so dass für Salze und Derivate eine entsprechende Umrech
nung zu erfolgen hat.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Be
handlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbeson
dere eines Menschen und auch eines Nutz- oder Haustieres.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel,
enthaltend
- a) wenigstens ein Flavonoid aus der Gruppe der Rutine, nämlich Rutin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze da von, und
- b) wenigstens ein Saponin aus der Gruppe des Aescine, nämlich Aescin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze da von, sowie
gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine For
mulierungsgrundlage.
Erfindungsgemäße Mittel basieren daher auf einer Wirkstoffkombi
nation und gegebenenfalls einer Formulierungsgrundlage.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, womit
auch veterinärmedizinische Mittel gemeint sind. Ophthalmologische
Mittel stellen eine besondere Ausführungsform dar.
Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirk
stoffkomponente i) wenigstens ein Rutin, d. h. Rutin, physiolo
gisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon. Gemische dieser
Formen sind möglich und in bestimmten Fällen in Betracht zu zie
hen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirk
stoffkomponente i) aus einem O-(β-Hydroxyethyl)rutin-Gemisch, das
Troxerutin als Hauptkomponente, vorzugsweise zu mindestens 50
Gew.-% und insbesondere zu mindestens 80 Gew.-% enthält. Gemäß
einer weiteren besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoff
komponente i) im wesentlichen aus Troxerutin. Die gewichtsprozen
tualen Angaben sind auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente
i) bezogen.
Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirk
stoffkomponente ii) wenigstens ein Aescin, d. h. Aescin, physiolo
gisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon. Gemische dieser
Formen sind möglich und in bestimmten Fällen in Betracht zu zie
hen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirk
stoffkomponente ii) aus einem Roßkastaniensamenextrakt, der vor
zugsweise etwa 10 bis 30 Gew.-% Aescin enthält. Gemäß einer wei
teren besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente
ii) im wesentlichen aus Aescin. Die gewichtsprozentualen Angaben
sind auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente ii) bezogen.
Weiterhin kann die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung
als Wirkstoffkomponente iii) weitere Wirkstoffe umfassen, bei
spielsweise die oben in diesem Zusammenhang genannten Wirkstoffe.
Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist grö
ßer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen vorhandener An
teil. In diesem Sinne sind die erfindungsgemäßen Mittel im Hin
blick auf die Wirkstoffkombination angereichert. Im Falle eines
pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil in der Regel bei etwa 1
bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbe
sondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%.
Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben
ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen ent
hält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzepta
bel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnolo
gie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilf
stoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B.
DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfstoffe,
deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entge
genstehen.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Gleitmittel; Netzmittel; emul
gierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Anti
oxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel;
Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskie
rungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Löse
mittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbe
schleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfet
tungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grund
stoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Ste
rilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie
Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge;
Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel;
Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung
beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler,
H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und an
grenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Ver
lag, 1996, dargestellt ist.
Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage be
trägt in der Regel 100 Gew.-%.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste
Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbeson
dere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln
wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale
Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro
gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lö
sungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspen
sionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszube
reitungen, Augentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen
können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet
werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwen
dung kommen. Feste Arzneiformen und insbesondere Kapseln oder Ta
bletten sind bevorzugt.
Die Formulierungen können beispielsweise auf oralem, rektalem,
transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intra
okuläre oder intranasalem Weg verabreicht werden. Bevorzugt ist
die orale Verabreichung.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe
gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch
als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipien
ten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die
als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zu
mischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an
sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenen
falls in Verbindung mit Mischvörgangen, durchgeführt werden, z. B.
eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert
werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und
anschließend in einer kompartimentierten, z. B. mehrschichtigen
Arzneiform zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirk
stoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigen
schaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit und ähn
lichem, Rechnung getragen werden. Ebenso betrifft die Erfindung
entsprechender Monopräparate in Form von Handelspackungen, denen
die erfindungsgemäße kombinierte Anwendung zu entnehmen ist.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele
näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Füllung | |
Troxerutin | 450 mg |
Aescin | 25 mg |
Sojaöl (raff.) | 440 mg |
Sojalecithin (E322) | 50 mg |
Hochdisperses Siliciumdioxid | 5 mg |
AL=L<Kapselhülle | |
Gelatine | 303 mg |
Glycerol 85% | 87 mg |
Sorbitol 70% | 77 mg |
gereinigtes Wasser | 52 mg |
Eisenoxidpigment Braun 75 (E 172) | 3 mg |
Troxerutin | 250,00 mg |
Aescin | 13,75 mg |
Milchzucker | 127,50 mg |
Magnesiumstearat | 5,00 mg |
Talcum | 23,75 mg |
Mikrokristalline Cellulose | 81,00 mg |
Füllung | |
Troxerutin | 600,00 mg |
Aescin | 33,00 mg |
Milchsäure | 272,50 mg |
Magnesiumstearat | 14,50 mg |
Talcum | 30,00 mg |
Alginsäure | 50,00 mg |
d) Weiterhin können gemäß c) hergestellte Tabletten bzw. Dagee
kerne in bekannter Weise mit einem Magen- oder Dünndarm-löslichen
Filmüberzug versehen werden.
Claims (19)
1. Verwendung wenigstens eines Rutins in Kombination mit wenig
stens einem Aescin zur Behandlung okulärer Durchblutungsstö
rungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Rutin ein O-(β-Hydro
xyethyl)rutin ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das O-(β-Hydroxyethyl)rutin
Troxerutin ist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Aescin in Form eines Roßkastaniensamenextrakts vorliegt.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Be
handlung von Durchblutungsstörungen der Netzhaut, der Ader
haut, der Lederhaut, der Rgenbogenhaut, des Ciliarkörpers,
der Hornhaut und/oder des Sehnerven.
6. Verwendung nach Anspruch 5, zur Behandlung vasculärer Retino
pathien oder Chorioideopathien.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Be
handlung venöser Insuffizienzen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, zur Behandlung von thrombotischen
Veränderungen der Astvenen oder Zentralvenen.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Be
handlung arterieller Verschlußkerkrankungen.
10. Verwendung nach Anspruch 9, zur Behandlung von Verschlüssen
der Astarterien oder Zentralarterien.
11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Durchblutungsstörungen mit häemorrhagischen Störungen einher
gehen.
12. Verwendung nach Anspruch 11, zur Behandlung von Netzhautblu
tungen.
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Durchblutungsstörungen mit Ödemen einhergehen.
14. Verwendung nach Anspruch 13, zur Behandlung von Makulaödemen,
subretinalen Ödemen oder Ödemen des Sehnervenkopfes.
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Durchblutungsstörungen mit Glaukomen einhergehen.
16. Verwendung nach Anspruch 15, zur Behandlung von neovaskulären
Glaukomen oder venös bedingten Abflußglaukomen.
17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Durchblutungsstörungen mit atrophischen Veränderungen einher
gehen.
18. Verwendung nach Anspruch 17, zur Behandlung von atrophischen
Veränderungen der Aderhaut oder des Sehnervs.
19. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man
einem Individuum eine Tagesdosis von etwa 200 mg bis 10 g we
nigstens eines Rutins und von etwa 1 mg bis 500 mg wenigstens
Aescins oral bzw. bioäquivalente Mengen davon auf anderem
Wege verabreicht.
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