DE10104802A1 - Composition useful for treating e.g. congestive heart failure, comprising thienopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and endothelin receptor antagonist - Google Patents

Abstract

A pharmaceutical composition (A) contains (i) at least one thieno[2,3-d]pyrimidine derivative (I), its salt and/or solvate, and (ii) at least one endothelin receptor antagonist (II). A pharmaceutical composition (A) contains (i) at least one thieno[2,3-d]pyrimidine derivative (I), its salt and/or solvate, and (ii) at least one endothelin receptor antagonist (II): [Image] R 1>, R 2>H, A or Hal, or together they comprise 3-5C alkylene; R 3>, R 4>H, A, OH, OA or Hal, or together they comprise 3-5C alkylene, OCH 2CH 2O, OCH 2O or OCH 2CH 2O; X : R 5>or R 6>substituted once by R 7>; R 5>1-10C alkylene (with one or two methylene replaced by CH=CH) or C 6H 4-(CH 2) m; R 6>6-12C cycloalkylalkylene; R 7>COOH, COOA, aminocarbonyl (optionally substituted by 1 or 2 A) or CN; A : 1-6C alkyl; Hal : F, Cl, Br or I; n : 0 - 3; m : 1 or 2; and provided that one of R 1>or R 2>is always H. An independent claim is also included for a kit comprising: (a) 5-[4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-valeric acid (Ia), it's salt and/or solvate; and (b) an endothelin receptor antagonist. ACTIVITY : Antianginal; Hypotensive; Antiarteriosclerotic; Cardiant; Cerebroprotective; Antiinflammatory; Antiallergic; Antiasthmatic; Ophthalmological; Nephrotropic; Hepatotropic; Vasotropic. No details of tests are given. MECHANISM OF ACTION : Phosphodiesterase V inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.The invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least an endothelin receptor antagonist.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
The invention particularly relates to pharmaceutical formulations containing at least one compound of the formula I.

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵ oder R⁶,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
-C₆H₄-(CH₂)_m-,
R⁶ Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
X is monosubstituted by R ⁷ R ⁵ or R ^6,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by -CH = CH groups, or
-C ₆ H ₄ - (CH ₂ ) _m -,
R ⁶ cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms,
R ⁷ COOH, COOA, CONH ₂ , CONHA, CON (A) ₂ or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 or 2 and
n 0, 1, 2 or 3
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one endothelin receptor antagonist.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.The invention further relates to the use of the formulation for Manufacture of a medicinal product for the treatment of angina, High blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary, right heart failure, atherosclerosis, conditions decreased patency of the cardiovascular, peripheral vascular Diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic Asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, Tumors, renal failure, cirrhosis, erectile dysfunction and Treatment of female sexual disorders.

Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V(PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben. Kombinationen von PDE V- Hemmern mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B auch in der WO 99/64004 beschrieben.Pharmaceutical formulations consisting of other phosphodi esterase V (PDE V) inhibitors together with a second active ingredient are described in WO 00/15639. Combinations of PDE V- Inhibitors with endothelin receptor antagonists are e.g. B also in WO 99/64004 described.

Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.The use of other PDE V inhibitors is e.g. B. in WO 94/28902 described.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.The invention was based, new pharmaceuticals in the form of the task to provide pharmaceutical preparations, the better Properties as known, used for the same purposes bare drugs.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst. This task was solved by finding the new preparation.  

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).The compounds of formula I and their salts show good Tolerance possess very valuable pharmacological properties. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phospho diesterase (PDE V).

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.Quinazolines with cGMP phosphodiesterase inhibitory activity are e.g. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) and ibid. 37, 2106 (1994).

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Methoden bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind.The biological activity of the compounds of formula I can according to Methods are determined, such as. B described in WO 93/06104 are.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC₅₀-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt.The affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC ₅₀ values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.Known methods can be used to carry out the determinations isolated enzymes can be used (e.g. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). A modified can be used to carry out the tests "batch" method by W. J. Thompson and M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).The compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, especially heart failure and Treatment and / or therapy for erectile dysfunction Dysfunction).

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.The use of substituted pyrazolopyrimidinones for treatment of impotence is e.g. B. described in WO 94/28902.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird. The compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavernosum preparations of rabbits. This biological effect can e.g. B. detected by the method by F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) is described.  

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörungen.The inhibition of contraction shows the effectiveness of the Compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of Potency disorders.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disease 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.The effectiveness of the pharmaceutical formulations according to the invention especially for the treatment of pulmonary hypertension can be demonstrated in Heart Disease ^5th edition as described by E. Braunwald, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheterization 177-200.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used. They can also be used as Intermediates for the production of other active pharmaceutical ingredients be set.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
The compounds of formula I according to claim 1 and their salts are prepared by a process, characterized in that

• a) eine Verbindung der Formel II
  worin
  R¹, R² und X die angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel III
  worin
  R³, R⁴ und n die angegebenen Bedeutungen haben,
  umsetzt,
  odera) a compound of formula II
  wherein
  R ¹ , R ² and X have the meanings given and L is Cl, Br, OH, SCH ₃ or a reactive esterified OH group,
  with a compound of formula III
  wherein
  R ³ , R ⁴ and n have the meanings given,
  implements,
  or
• b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cyangruppe umwandelt
  und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.b) in a compound of formula I converts a radical X into another radical X by z. B. hydrolyzed an ester group to a COOH group or converted a COOH group into an amide or a cyano group
  and / or converting a compound of formula I into one of its salts.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Solvates of the compounds of the formula I include additions of inert solvent molecules to the compounds of formula I. understood that due to their mutual attraction form. Solvates are e.g. B. mono- or dihydrates or alcoholates.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, L und n die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , X, L and n have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise is specified.

A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.A means alkyl with 1-6 C atoms.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl. In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or Propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.- Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.  

X bedeutet einen einfach durch R⁷ substituierten R⁵ oder R⁶-Rest.X denotes an R ⁵ or R ⁶ radical which is simply substituted by R ⁷ .

R⁵ bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10, vorzugsweise 1-8 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.- Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyfpropylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet.R ^{5 represents} a linear or branched alkylene radical having 1-10, preferably 1-8 carbon atoms, the alkylene radical preferably being, for. B. methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropylene, 1-ethylpropylene , Hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.

R⁵ bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.R ^{5 also} means z. B. but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene.

R⁶ bedeutet Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclo­ hexylpropylen oder Cyclohexylbutylen.R ⁶ denotes cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, preferably z. B. cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.

Von den Resten R¹ und R² steht einer vorzugsweise für H, während der andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R¹ und R² auch zusammen bevorzugt Propylen, Butylen oder Pentylen.Of the radicals R ¹ and R ² , one is preferably H, while the other is preferably propyl or butyl, but particularly preferably ethyl or methyl. Furthermore, R ¹ and R ² together preferably also mean propylene, butylene or pentylene.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Die Reste R³ und R⁴ können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkyl, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.The radicals R ³ and R ⁴ can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, OH, alkyl, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as. As propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are preferably also each alkoxy, such as. B. for methoxy, ethoxy or propoxy.

Der Rest R⁷ bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃ oder CN. The radical R ⁷ preferably means z. B. COOH, COOCH ₃ , COOC ₂ H ₅ , CONH ₂ , CON (CH ₃ ) ₂ , CONHCH ₃ or CN.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.For the entire invention applies that all residues that occur multiple times kick, may be the same or different, d. H. independently of each other are.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
X durch COOH oder COOA substituiertes R⁵ oder R⁶ bedeuten;
in Ib
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R³ und R⁴ zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R⁵ oder R⁶ bedeuten;
in Ic
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R⁵ oder R⁶,
n 1 oder 2 bedeuten;
in Id
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-C₆H₄-CH₂-,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2 bedeuten;
in Ie
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-C₆H₄-CH₂-,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2 bedeuten.The invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing an endothelin receptor antagonist and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ie, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia
X is R ⁵ or R ⁶ substituted by COOH or COOA;
in Ib
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where at least one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ³ and R ⁴ together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ or R ⁶ substituted by COOH or COOA;
in Ic
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where at least one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ or R ⁶ substituted by COOH or COOA,
n represents 1 or 2;
in Id
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O-,
X is simply substituted by R ^7, R ⁵ ,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
-C ₆ H ₄ -CH ₂ -,
R ⁷ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 and
n represents 1 or 2;
in Ie
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O-,
X is simply substituted by R ^7, R ⁵ ,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
-C ₆ H ₄ -CH ₂ -,
R ⁷ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 and
n is 1 or 2.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin- Rezeptor-Antagonisten. The invention preferably relates to a formulation 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid and its physiological harmless salts and / or solvates and at least one endothelin Receptor antagonists.  

Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred.

Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan (TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997). Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind somit weiterhin
Preferred endothelin receptor antagonists are bosentan, tezosentan and sitaxentan (TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997). Preferred endothelin receptor antagonists are thus still

• a) BMS-193884 (EP 558258),a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),h) bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5. 1039-1048, 1996),m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5.1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),n) A-206377 (213 ^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, April 13-17, 1997, poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (211^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),p) EMD-93246 (211 ^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (18.05.98)),s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (05/18/98)),
• t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),t) T-0201 (70 ^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, March 22-15, 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (15.12.97)),
  u) J-104132 (R & D Focus Drug News (12/15/97)),
  

Besonders bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B. Particularly preferred endothelin receptor antagonists are e.g. B.  

• a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  Ph Phenyl,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze, ausgenommen
  4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;a) the compounds of formula I described in EP 0733626 wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH is (are) replaced by N,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by H, Hal, A, alkenyl with up to 6 C atoms, Ph, OPh, NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , NHCOR ⁴ , CF ₃ , OCF ₃ , CN, OR ⁴ , COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n NR ⁴ R ⁵ , -N = C = O or NHCONR ⁴ R ⁵ substituted Ph or naphthyl,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ , NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  Ph phenyl,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  n is 1, 2 or 3,
  and their salts, except
  4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-amino-N- (2,1,3 - benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide and 4-amino-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide;
• b) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R¹ H oder A,
  R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
  R³ Ar,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
  R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R^4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;b) the compounds of the formula I described in EP 0733626
  wherein
  X represents a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms are represented by N and / or 1 to 2 C atoms are represented by 1-2 O and / or 1-2 S Atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition a one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A, R ⁸ and / or NR ⁴ R ^{4 '} can occur, and a CH ₂ group of the alkylene chain can also be replaced by a C = O group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F,
  R ¹ H or A,
  R ² COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁸ ,
  R ³ ares,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl,
  Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ or an unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁵ or R ⁶ in the phenyl moiety
  R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ each independently of one another R ⁴ , OR ⁴ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁴ R ^{4 '} , NHCOR ⁴ , CN, NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁸ , O (CH ₂ ) _n R ² , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ ,
  R ^{8 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ¹ , NR ⁴ R ^{4 '} or Hal,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;c) the compounds of the formula I described in EP 0755934
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COOR ⁶ or CN,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ phenyl or unsubstituted naphthyl or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch eine O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R⁶, NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;d) the compounds of the formula I described in EP 0757039
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , (CH ₂ ) _n COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COR ⁶ , COOR ⁶ or CN, where R ³ and R ⁴ together can also represent an O (CH ₂ ) _n O group,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ phenyl or unsubstituted naphthyl or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ⁶ , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Y -C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
  R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
  R² Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
  R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/­ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti­ tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  E CH₂, S oder O,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;e) the compounds of formula I described in EP 0796250
  wherein
  Y -C (R ⁴ R ^{4 '} ) -C (R ⁴ R ^4' ) -, -CR ⁴ = CR ^{4 '} - or -C (R ⁴ R ^4' ) -S-,
  R ¹ Het, Ar, R ³ or R ⁴ ,
  R ² Ar or an unsubstituted or in the phenyl moiety one or two times by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part once or twice by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴
  R ³ CN, COOH, COOA, CONHSO ₂ R ⁵ or 1H-tetrazol-5-yl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ⁵ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN or Hal,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , CN, NO ₂ and / or carbonyl oxygen can be substituted,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  E CH ₂ , S or O,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R² H oder A,
  R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
  R⁷, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR², O(CH₂)_nOR², CH₂OH oder CH₂OA,
  R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
  R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;f) the compounds of formula I described in WO 9719077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² H or A,
  R ³ , R ⁵ , R ⁶ , each independently of one another H, Hal, OH, OA,
  R ⁷ , R ⁸ O-alkylene-R ⁴ , A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁴ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁴ , NH ( CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR ⁴ , NHCOOR ⁴ , NHCOOBenzyl, NHSO ₂ benzyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N- Piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOR ² , O (CH ₂ ) _n OR ² , CH ₂ OH or CH ₂ OA,
  R ³ and R ⁶ together also -O-CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CF ₂ -O- or -O- CF ₂ -CF ₂ -O-,
  R ^{4 is} phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by R ³ and / or R ⁶ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2
  mean,
  as well as their salts;
• g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren; g) the compounds of the formula I described in WO 9730982
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently an unsubstituted or one or more times by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, SOA, SO ₂ A, SOR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO ) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group .
  a
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
  Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂(CH₂)_n-CH₂-,
  R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
  R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch O(CH₂)_m-O-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  X O oder S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 1 oder 2 und
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;h) the compounds of the formula I described in WO 9730996
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH can also be replaced by N,
  Het an unsubstituted or -ZR ⁶ substituted mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ or NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, or together also -CH ₂ (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  R ^{6 is} an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl radical substituted by R ⁷ , R ⁸ and / or R ⁹ , benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ each independently of one another A, OA, CN, COOH, COOA, Hal, formyl, -CO-A, R ⁷ and R ⁸ together also O (CH ₂ ) _m -O-,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  XO or S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO- (CH ₂ ) _n -, -CH = CH-, - (CH ₂ ) _n -, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH- , -CO-O- or -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 1 or 2 and
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  bedeuten,
  sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;i) the compounds of the formula I described in DE 196 09 597
  wherein
  Ar naphthyl and NH ₂ , NHA or NA ₂ substituted
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  mean,
  as well as their physiologically acceptable salts;
• j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
  R¹ Ar,
  R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
  R⁴ CH₂Ar,
  R⁵ OCH₂Ar,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CH₂)_n,
  E und D zusammen auch CH=CR⁹,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
  R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R³, NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ oder O(CH₂)_nOR³,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
  R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  Ph Phenyl,
  m 0 oder 1,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;j) the compounds of the formula I described in DE 196 12 101
  wherein
  -YZ- -NR ⁴ -CO or -N = CR ⁵ -,
  R ¹ ar,
  R ² H, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by OR ³ or Hal substituted alkyl with 1-6 C atoms, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ or Hal (CH ₂ ) _m Ph or (CH ₂ ) _m -cycloalkyl,
  R ³ , R ^{3 'are} each, independently of one another, H, alkyl having 1-6 C atoms or benzyl,
  R ⁴ CH ₂ Ar,
  R ⁵ OCH ₂ ares,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁶ , R ⁷ or R ⁸ phenyl or an unsubstituted or substituted in the phenyl part by R ⁶
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part simply substituted by R ⁶
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CH ₂ ) _n ,
  E and D together also CH = CR ⁹ ,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another R ³ , OR ³ or Hal,
  R ⁷ R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ³ , NR ³ R ³ , NHCOR ³ , COOR ³ , O (CH ₂ ) _n R ³ or O (CH ₂ ) _n OR ³ ,
  R ^{8 is} unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ⁶ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ³ or COOR ³ ,
  R ⁹ H, OH, CH ₂ OH or COOR ³ ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  Ph phenyl,
  m 0 or 1,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R² substituiertes 2,1,3-Benzothia­ diazolyl,
  R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsub­ stituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
  R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
  R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
  A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
  bedeutet,
  sowie ihre Salze;k) the compounds of formula I described in WO 9827091
  wherein
  R is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , R ⁴ or R ⁵ or unsubstituted or simply substituted by R ² 2,1,3-benzothia diazolyl
  R ¹ A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or simply substituted by R ^3, phenyl, alkylene-phenyl or unsubstituted or simply substituted by R ^3, thienyl,
  R ² A, F, Cl, Br or -OA,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
  R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O- and
  A alkyl with 1-7 C atoms,
  means
  as well as their salts;
• l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl­ gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  eine
  oder eine
  mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² R³ oder R⁴ einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA,
  R⁸ 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
  eine
  G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
  L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren
  und die Salze aller Isomeren;l) the compounds of formula I described in WO 9827077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ^2, R ^3, R ⁴ group are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ is phenyl, where R ² is additionally A or cycloalkyl,
  a
  or one
  with the proviso that at least one of the radicals R ² R ³ or R ⁴ is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ R ^8,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO- alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA,
  R ⁸ 5-7 membered heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms or
  a
  G, Z each independently of one another -CH =, N, O or S,
  L -CH =, -CH = CH- or -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers
  and the salts of all isomers;
• m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
  R^2' zusätzlich auch H,
  R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁷=CR^7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R^4', S(O)_mR⁶ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  wobei, sofern R²CH₂COAr und R^2' H ist, R³ nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze; m) the compounds of formula I described in WO 9841515
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _m R ⁶ , SO ₃ H , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ² , R ^{2 'are} each independently A, (CH ₂ ) _n Ar, (CH ₂ ) _n Het, CH ₂ COAr, CH ₂ COHet or OAr,
  R ^{2 '} additionally also H,
  R ³ COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁵ ,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ , R ^{7 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁷ = CR ^7' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₃ H, SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} , S (O) _m R ⁶ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  where, if R ^{2 is} CH ₂ COAr and R ^{2 '} H, R ^{3 is} not COOA, and their salts;
• n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
  R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
  R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R¹-(CH₂)_m,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
  R³ und R^3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁶, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CR⁴R^4')_n,
  E und D zusammen auch CR⁴=R^4',
  X S oder O,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=CR^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  k 0, 1 oder 2
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;n) the compounds of the formula I described in WO 9841521
  wherein
  Z is a single or a double bond,
  R ^{1 is} an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R ⁷
  or
  an unsubstituted or substituted in the cyclohexadienyl part by R ⁷
  R ² A, Ar- (CH ₂ ) _m , cycloalkyl- (CH ₂ ) _m , Het- (CH ₂ ) _m or R ¹ - (CH ₂ ) _m ,
  R ³ , R ^{3 '} each independently of one another OR ⁴ , NHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA or NAA',
  R ³ and R ^{3 '} together also -O-, thereby forming a cyclic anhydride,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , Hal, OR ⁴ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _k R ⁴ , S (O) _k R ⁶ , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ⁸ , R ^{8 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CR ⁴ R ^{4 '} ) _n ,
  E and D together also CR ⁴ = R ^{4 '} ,
  XS or O,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁸ = CR ^8' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F,
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₂ NR ⁴ R ^4' , p (O) _k R ⁶ or S (O) _k R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  k 0, 1 or 2
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  as well as the (Z) and (E) isomers and the salts of all isomers;
• o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
  Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
  R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  sowie deren Salze;o) the compounds of the formula I described in WO 9842702
  wherein
  X, Y are each independently O or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently of one another are unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl , NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH , O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  a
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group, A alkyl with 1-6 C atoms , in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ -OC (= Y) -NH-R ⁸ ,
  R ⁸ unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁹ alkyl with 1-10 carbon atoms, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by O and / or S and / or substituted by = O, or
  Cycloalkyl, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by N, O and / or S,
  R ^{9 is} phenyl, naphthyl, AOC (= O) - or Hal which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  and their salts;
• p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X N-R³, O oder S,
  R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R^2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
  unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R^2' substituiertes Phenyl,
  R¹ H oder A,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹, oder
  unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
  R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
  R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;p) the compounds of the formula I described in WO 9842709
  wherein
  X NR ³ , O or S,
  R 2,1,3-benzothiadiazol-4- or 5-yl or 2,1-benzoisothiazol-5- or 6-yl, unsubstituted or mono- or disubstituted by R ² and / or R ^{2 '} , or
  phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ² and / or R ^{2 '} ,
  R ¹ H or A,
  R ² , R ^{2 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, OCF ₃ , OCHF ₂ , -O-CO-A, -O-alkylene-COOR ¹ , -O-alkylene-CH ₂ -OR ¹ , or
  unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} OCH ₂ -phenyl or -O-CO-phenyl,
  R ² and R ^{2 '} together also -OCH ₂ O-, -OCH ₂ CH ₂ O- or -OCH ₂ CH ₂ -,
  R ^{3 is} H, A, alkylene-OA, -CO-OA or unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} substituted alkylene-phenyl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, COOR ¹ or CH ₂ OR ¹ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  mean,
  as well as their salts;
• q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OA or A,
  R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
  R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
  Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R⁵ und R^5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2
  bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren
  und die Salze aller Isomeren.q) the compounds of the formula I described in WO 9905132
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OA or A,
  R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ each independently of one another H, Hal, A, OA or R ⁴ ,
  R ⁴ -O- (CH ₂ ) _n -Cy,
  Cy cycloalkyl with 3-8 C atoms,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁵ = CR ^{5 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  R ⁵ and R ^{5 '} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2
  means
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers
  and the salts of all isomers.

Die Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The phosphodiesterase V inhibitor of the formula I and also the Starting materials for their manufacture are otherwise per se known methods, as described in the literature (e.g. in the Standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), are described under Reaction conditions known for the reactions mentioned and are suitable. It is also possible to do this from known ones, not here make use of the variants mentioned in more detail.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R¹, R², R³, R⁴, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevor­ zugten Bedeutungen.In the compounds of the formulas II or III, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X and n have the meanings given, in particular the meanings given before.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methyl sulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, and also 2-naphthalenesulfonyloxy).

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.The compounds of the formula I can preferably be obtained by compounds of formula II with compounds of formula III implements.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. The starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be made using methods known per se getting produced.  

Verbindungen der Formel II können z. B. durch Umsetzung mit POCl₃ aus Verbindungen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN­ substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).Compounds of formula II can, for. B. be obtained by reaction with POCl ₃ from compounds which are built up from thiophene derivatives and CN substituted alkylene carboxylic acid esters (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.In detail, the compounds of the formula II are reacted with the compounds of formula III in the presence or absence of a inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or Alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or one other weak acid salt of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl form amide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.It is also possible to use a radical X in in a compound of the formula I. convert another radical X, e.g. B. by using an ester or hydrolyzed a cyano group to a COOH group.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. Ester groups can e.g. B. with NaOH or KOH in water, water-THF or saponified water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° become.  

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid 37013 00070 552 001000280000000200012000285913690200040 0002010104802 00004 36894 in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Carbonitrile.Carboxylic acids can e.g. B. with thionyl chloride 37013 00070 552 001000280000000200012000285913690200040 0002010104802 00004 36894 in the corresponding Carboxylic acid chlorides and these converted into carboxamides become. By dehydration in a known manner, one obtains from this carbonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of formula I can with a base in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation bases are particularly suitable, the physiologically harmless Deliver salts.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or Potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, ins special alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding Ammonium salt can be converted.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.Organic bases are particularly suitable for this implementation Question that provide physiologically acceptable salts, such as. B. ethanol amine.

Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of formula I can with a base in the associated acid addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation bases are particularly suitable, the physiologically harmless Deliver salts.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or Potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, ins special alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding Ammonium salt can be converted.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.Organic bases are particularly suitable for this implementation Question that provide physiologically acceptable salts, such as. B. ethanol amine.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel­ säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon­ säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk­ lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.On the other hand, a base of formula I with an acid in the associated acid addition salt are transferred, for example by Implementation of equivalent amounts of the base and the acid in an inert  Solvents such as ethanol and subsequent evaporation. For this Implementation include acids that are physiological deliver safe salts. So inorganic acids can be used be, e.g. B. sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, esp special aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon, sulfone or sulfur acids, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumar acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or Ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfone acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically not harmless union acids, e.g. B. picrates, can be used for isolation and / or purification of the compounds of formula I can be used.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutischen Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V- Hemmer der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sowie enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbe­ sondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to the pharmaceutical Formulations containing at least one phosphodiesterase V Inhibitors of formula I and / or one of their physiologically acceptable Salts and at least one endothelin receptor antagonist as well containing one or more carriers and / or auxiliaries. The pharmaceutical preparations are manufactured in particular especially in a non-chemical way. Here the active ingredients together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid Carrier or auxiliary are brought into a suitable dosage form.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun­ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.These preparations can be used as medicinal products in human or Veterinary medicine can be used. Organic come as carriers or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new Compounds do not react, e.g. water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. Tablets, pills,  Dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal application suppositories, for parenteral application solutions gene, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, Emulsions or implants, for topical use, ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the obtained lyophilisates z. B. for the production of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmo table pressure, buffer substances, color, taste and / or contain several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins. she can also be administered as nasal sprays.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances are usually preferably in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per Dosage unit administered. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The special dose for however, each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the special used Connection, age, body weight, general health, Gender, the diet, the time and route of administration, the Elimination rate, drug combination and severity of respective disease to which the therapy applies. The oral application is prefers.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie­ benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektiler Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen. The invention therefore also relates to the use of the described benen pharmaceutical preparations for the manufacture of a medicament means for the treatment of angina, hypertension, pulmonary High pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, Atherosclerosis, conditions of decreased patency of the Cardiovascular, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, tumors, renal failure, Cirrhosis of the liver, erectile dysfunction and for the treatment of female Sexual disorders.  

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.The invention relates in particular to the use of the Formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure.

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.The ingredients of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. But you can also do it individually administered simultaneously or sequentially.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
The invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of

• a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvatea) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - 5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - valeric acid and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates

undand

• a) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.a) an effective amount of an endothelin receptor antagonist.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und des Endothelin-Rezeptor- Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. B. separate Contain ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3- Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid and / or its physiological harmless salts and / or solvates and the endothelin receptor Antagonists dissolved or in lyophilized form.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. All temperatures above and below are given in ° C. In the The following examples mean "customary workup": If there is required to add water, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with Ethyl acetate or dichloromethane, separates, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography Silica gel and / or by crystallization.  

Massenspektrometrie (MS)Mass spectrometry (MS)

EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
EI (electron impact ionization) M ⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) ⁺

Beispiel 1example 1

1,9 g 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester mit 3- Cyanpropionsäuremethylester und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid/Dimethylamin] und 2,3 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester als farbloses Öl.1.9 g 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) - methyl propionate [obtainable by cyclization of 2-amino 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene-3-carboxylic acid methyl ester with 3- Methyl cyanopropionate and subsequent chlorination with Phosphorus oxychloride / dimethylamine] and 2.3 g of 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in 20 ml of N-methylpyrrolidone are stirred at 110 ° for 5 hours. The Solvent is removed and worked up as usual. 2.6 g are obtained 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno Methyl [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate as a colorless oil.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 2-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
with methyl 3- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with 2- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) methyl acetate
Methyl 2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure­ methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with methyl 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
3- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
with methyl 3- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate;
with methyl 3- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester;
with methyl 3- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
Methyl 3- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-dJpyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate;
with 4- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-dpyrimidin-2-yl] butyrate;
with 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate;
with 4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate;
with 4- (4,6-chloro-6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate;
with 4- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 4- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
Methyl 4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyrate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with methyl 5- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
with 5- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate;
with methyl 5- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)
5- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate;
with 5- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 5- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
Methyl 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure­ methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 7- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
Methyl 7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 7- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-cyclohepteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
7- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid methyl ester;
with 7- (4,6-dichlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoic acid methyl ester
Methyl 7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäu remethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester;
mit 2-[4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohexyl-1-yl]- essigsäuremethyiester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester;Analogously, by converting "A"
with 2- [4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] acetic acid methyl ester
2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -cyclohexyl-1-yl} - methyl acetate;
with 2- [4- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] acetic acid methyl ester
Methyl 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid;

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester. An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 2- [4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyclohexyl-1-yl] acetic acid methyl ester
2- {4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl -1-yl} - methyl acetate.

Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure­ methylester
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure­ methylester
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäuremethylester.One obtains analogously by conversion of benzylamine
with methyl 3- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionate
3- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -butyric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] - pyrimidin-2-yl) -valeric acid methyl ester;
with 4- (4-chloro-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid methyl ester
4- [4-benzylamino-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid methyl ester;
with 5- (4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid methyl ester
5- [4-Benzylamino-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] methyl valerate.

Beispiel 2Example 2

2,2 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester wird in 20 ml Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 10 ml 32%iger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20%iger HCl wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 2,0 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 229°. 2.2 g 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid methyl ester is in 20 ml Ethylene glycol monomethyl ether dissolved and after adding 10 ml 32% NaOH stirred at 110 ° for 5 hours. After adding 20% HCl is extracted with dichloromethane. Obtained by adding petroleum ether 2.0 g of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, mp 229 °.  

Die ausgefallenen Kristalle werden in 30 ml Isopropanol gelöst und mit 0,5 g Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 1,35 g 3-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 135°.The precipitated crystals are dissolved in 30 ml of isopropanol and with 0.5 g Ethanolamine added. After crystallization, 1.35 g of 3- [4- (3- Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] propionic acid, ethanolamine salt, mp 135 °.

Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 142°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 114°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 165°; Ethanol aminsalz, F. 112°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 137°;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 133°;
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 135°;
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 165°;
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 162°.The following carboxylic acids are obtained analogously from the esters listed in Example 1:
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] acetic acid, Ethanolamine salt, mp 126 °;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
3- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 142 °;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 170 °;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, F. 114 °;
4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 170 °;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, F. 165 °; Ethanol amine salt, mp 112 °;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 156 °;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 156 °;
5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 167 °;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid, Ethanolamine salt, mp 130 °;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -heptanoic acid, ethanolamine salt, Mp 137 °;
7- [4- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -5,6-cyclopenteno [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-cyclohepteno- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -cyclohexyl} -acetic acid;
2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl} acetic acid;
2- {4- [4- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexyl }-acetic acid;
3- (4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionic acid, ethanolamine salt, mp 126 °;
4- (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyric acid, ethanolamine salt, mp 133 °;
5- (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) valeric acid, ethanolamine salt, mp 135 °;
4- [4-benzylamino-6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid, ethanolamine salt, mp 165 °;
5- [4-Benzylamino-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 162 °.

Beispiel 3Example 3

1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1,2 Äquivalente Thionylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäurechlorid. 1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid and 1.2 equivalents Thionyl chloride is stirred in dichloromethane for 2 hours. The Solvent is removed to give 3- [4- (3-chloro-4-methoxy benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - propionic acid.  

Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäureamid.It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and obtained usual work-up 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8- tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -propionsäureamid.

Beispiel 4Example 4

1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are in at 0 ° Acetonitrile dissolved. Then 1 equivalent of 3- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - propionic acid added. It is stirred for an hour. To usual work-up gives 3- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - 5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -propionitrile.

Beispiel 5Example 5

Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-hexansäure, F. 165°;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 150°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
5-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 179°;
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz F. 136°;
5-[4-(3-Chlor-4-isopropyloxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 118°;
2-[4-(4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 119°;
2-[4-(4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, F. 214. The following compounds are obtained analogously to Examples 1 and 2
6- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] hexanoic acid, F. 165 °;
2- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] propionic acid, Ethanolamine salt, mp 150 °;
4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -2, 2-dimethyl-butyric acid, ethanolamine salt, mp 130 °;
4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] -2,2- dimethyl butyric acid, ethanolamine salt, mp 126 °;
5- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, F. 179 °;
5- [4- (3,4-dichlorobenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt F 136 °;
5- [4- (3-chloro-4-isopropyloxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, Ethanolamine salt, mp 118 °;
2- [4- (4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) -phenyl] acetic acid, ethanolamine salt, mp 119 °;
2- [4- (4- (3,4-Methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl) phenyl ] acetic acid, F. 214.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel AExample A Injektionsgläserinjection Vials

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of formula I, 100 g of Endothelin receptor antagonists and 5 g disodium hydrogen phosphate is in 3 l of double distilled water with 2 N hydrochloric acid to pH 6.5 adjusted, sterile filtered, filled into injection glasses, under sterile Conditions lyophilized and sealed sterile. Every injection jar contains 5 mg of each active ingredient.

Beispiel BExample B Suppositoriensuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted 20 g of an endothelin receptor antagonist with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and let cool. each Suppository contains 20 mg of each active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g NA₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 1 g of an endothelin receptor antagonist, 9.38 g of NaH ₂ PO ₄ .2 H ₂ O, 28.48 g of NA ₂ HPO ₄ .12 H ₂ O and 0.1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 mg eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of one Endothelin receptor antagonists with 99.5 g petrolatum under aseptic Conditions.

Beispiel EExample E Tablettentablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of an endothelin Receptor antagonists, 4 kg lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg of magnesium stearate becomes tablets in the usual way pressed in such a way that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel FExample F Drageesdragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel GExample G Kapselncapsules

2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I and 2 kg of an endothelin receptor Antagonists are filled in hard gelatin capsules in the usual way, so that each capsule contains 20 mg of each active ingredient.

Beispiel HExample H Ampullenampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of formula I and 1 kg of an endothelin Receptor antagonists in 60 l of double distilled water become sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel IExample I Inhalations-SprayInhalation Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of an endothelin receptor are dissolved. Antagonists in 10 l isotonic NaCl solution and fill the solution in commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be found in Mouth or nose sprayed. One spray (about 0.1 ml) corresponds a dose of approximately 0.14 mg of each active substance.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵ oder R⁶,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen ersetzt sein können, oder
-C₆H₄-(CH₂)_m-
R⁶ Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R⁷ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder
Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. 1. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of the formula I.
wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
X is monosubstituted by R ⁷ R ⁵ or R ^6,
R ^{5 is} linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by -CH = CH groups, or
-C ₆ H ₄ - (CH ₂ ) _m -
R ⁶ cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms,
R ⁷ COOH, COOA, CONH ₂ , CONHA, CON (A) ₂ or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 or 2 and
n 0, 1, 2 or 3
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or
Solvate and at least one endothelin receptor antagonist. 2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X durch COOH oder COOA substituiertes R⁵ oder R⁶ bedeutet.2. Pharmaceutical formulation according to Claim 1, comprising at least one compound of the formula I according to Claim 1, in which X denotes R ⁵ or R ⁶ substituted by COOH or COOA. 3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R³ und R⁴ zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R⁵ oder R⁶
bedeuten.3. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where at least one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ³ and R ⁴ together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is substituted by COOH or COOA, R ⁵ or R ⁶
mean. 4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei mindestens einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R⁵ oder R⁶,
n 1 oder 2
bedeuten.4. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where at least one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ or R ⁶ substituted by COOH or COOA,
n 1 or 2
mean. 5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-C₆H₄-CH₂-,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2 bedeuten.5. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O-,
X is simply substituted by R ^7, R ⁵ ,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
-C ₆ H ₄ -CH ₂ -,
R ⁷ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 and
n is 1 or 2. 6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hal, wobei einer der Reste R¹ oder R² immer ≠ H ist,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O-,
X einfach durch R⁷ substituiertes R⁵,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
C₆H₄-CH₂-,
R⁷ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 und
n 1 oder 2
bedeuten.6. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A or Hal, where one of the radicals R ¹ or R ^{2 is} always ≠ H,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O-,
X is simply substituted by R ^7, R ⁵ ,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
C ₆ H ₄ -CH ₂ -,
R ⁷ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
m 1 and
n 1 or 2
mean. 7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe

• a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
• b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
• c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
• d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
• e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
• f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
• g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
• h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
• i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
• j) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure.

7. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1 selected from the group

• a) 3- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - propionic acid;
• b) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
• c) 7- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoic acid;
• d) 7- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - heptanoic;
• e) 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - valeric acid;
• f) 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid;
• g) 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
• h) 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] butyric acid;
• i) 2- {4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2- yl] -cyclohexyl-1-yl} -acetic acid;
• j) 5- [4- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -6-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid.

8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend 5-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz.8. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing 5- [4- (3- Chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt. 9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan.9. A pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from the group Bosentan, Tezosentan and Sitaxentan. 10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe

• a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (211^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (18.05.98)),
• t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (15.12.97)),
  

10. Pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from the group

• a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• h) bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213 ^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, April 13-17, 1997, poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (211 ^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (05/18/98)),
• t) T-0201 (70 ^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, March 22-15, 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (12/15/97)),
  

11. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus

• a) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O Oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  Ph Phenyl,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze, ausgenommen
  4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
• b) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R¹ H oder A,
  R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
  R³ Ar,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
  R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R^4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• c) den in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• d) den in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch eine O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R, NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ Oder S(O)_mR⁵,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• e) den in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Y -C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
  R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
  R² Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
  R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/­ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti­ tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  E CH₂, S oder O,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• f) den in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R² H oder A,
  R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
  R⁷, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR², O(CH₂)_nOR², CH₂OH oder CH₂OA,
  R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
  R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• g) den in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren
  und die Salze aller Isomeren;
• h) den in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
  Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
  R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  X O oder S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 1 oder 2 und
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• i) den in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  bedeuten,
  sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
• j) den in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
  R¹ Ar,
  R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
  R⁴ CH₂Ar,
  R⁵ OCH₂Ar,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CH₂)_n,
  E und D zusammen auch CH=CR⁹,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
  R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R^3', NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ oder O(CH₂)_nOR³,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
  R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  Ph Phenyl,
  m 0 oder 1,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• k) den in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R² substituiertes 2,1,3-Benzothia­ diazolyl,
  R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsub­ stituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
  R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
  R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
  A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
  bedeutet,
  sowie ihre Salze;
• l) den in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl­ gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  eine
  oder eine
  mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R², R³ oder R⁴ einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA,
  R⁸ 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
  eine
  G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
  L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
• m) den in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
  R^2' zusätzlich auch H,
  R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁷=CR^7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R^4', S(O)_mR⁶ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  wobei, sofern R²CH₂COAr und R^2' H ist, R³ nicht COOA bedeutet,
  sowie deren Salze;
• n) den in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
  R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
  R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R¹(CH₂)_m,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
  R³ und R^3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁵, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C Atomen,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CR⁴=CR^4')_n,
  E und D zusammen auch CR⁴=R^4',
  X S oder O,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=CR^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  k 0, 1 oder 2
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
• o) den in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
  H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet, R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
  Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
  R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  sowie deren Salze;
• p) den in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X N-R³, O oder S,
  R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R^2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
  unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R^2' substituiertes Phenyl,
  R¹ H oder A,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹, oder
  unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
  R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
  R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• q) den in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OA or A,
  R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
  R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
  Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R⁵ und R^5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2
  bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren
  und die Salze aller Isomeren.

11. A pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from

• a) the compounds of formula I described in EP 0733626
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH is (are) replaced by N,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by H, Hal, A, alkenyl with up to 6 C atoms, Ph, OPh, NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , NHCOR ⁴ , CF ₃ , OCF ₃ , CN, OR ⁴ , COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n NR ⁴ R ⁵ , -N = C = O or NHCONR ⁴ R ⁵ substituted Ph or naphthyl,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ , NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  Ph phenyl,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  n is 1, 2 or 3,
  and their salts, except
  4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-amino-N- (2,1,3 - benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide and 4-amino-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide;
• b) the compounds of the formula I described in EP 0733626
  wherein
  X represents a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms are represented by N and / or 1 to 2 C atoms are represented by 1-2 O and / or 1-2 S Atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition a one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A, R ⁸ and / or NR ⁴ R ^{4 '} can occur, and a CH ₂ group of the alkylene chain can also be replaced by a C = O group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F,
  R ¹ H or A,
  R ² COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁸ ,
  R ³ ares,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl,
  Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ or an unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁵ or R ⁶ in the phenyl moiety
  R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ each independently of one another R ⁴ , OR ⁴ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁴ R ^{4 '} , NHCOR ⁴ , CN, NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁸ , O (CH ₂ ) _n R ² , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ ,
  R ^{8 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ¹ , NR ⁴ R ^{4 '} or Hal,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• c) the compounds of the formula I described in EP 0755934
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COOR ⁶ or CN,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ phenyl or unsubstituted naphthyl or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• d) the compounds of the formula I described in EP 0757039
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , (CH ₂ ) _n COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COR ⁶ , COOR ⁶ or CN, where R ³ and R ⁴ together can also represent an O (CH ₂ ) _n O group,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ phenyl or unsubstituted naphthyl or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R, NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ Or S (O) _m R ⁵ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• e) the compounds of the formula I described in EP 0796250
  wherein
  Y -C (R ⁴ R ^{4 '} ) -C (R ⁴ R ^4' ) -, -CR ⁴ = CR ^{4 '} - or -C (R ⁴ R ^4' ) -S-,
  R ¹ Het, Ar, R ³ or R ⁴ ,
  R ² Ar or an unsubstituted or in the phenyl moiety one or two times by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part once or twice by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴
  R ³ CN, COOH, COOA, CONHSO ₂ R ⁵ or 1H-tetrazol-5-yl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ⁵ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN or Hal,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , CN, NO ₂ and / or carbonyl oxygen can be substituted,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  E CH ₂ , S or O,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• f) the compounds of formula I described in WO 9719077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² H or A,
  R ³ , R ⁵ , R ⁶ , each independently of one another H, Hal, OH, OA,
  R ⁷ , R ⁸ O-alkylene-R ⁴ , A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁴ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁴ , NH ( CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR ⁴ , NHCOOR ⁴ , NHCOOBenzyl, NHSO ₂ benzyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N- Piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOR ² , O (CH ₂ ) _n OR ² , CH ₂ OH or CH ₂ OA,
  R ³ and R ⁶ together also -O-CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CF ₂ -O- or -O- CF ₂ -CF ₂ -O-,
  R ^{4 is} phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by R ³ and / or R ⁶ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2
  mean,
  as well as their salts;
• g) the compounds of the formula I described in WO 9730982
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently an unsubstituted or one or more times by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, SOA, SO ₂ A, SOR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO ) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group .
  a
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers
  and the salts of all isomers;
• h) the compounds of the formula I described in WO 9730996
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH can also be replaced by N,
  Het an unsubstituted or -ZR ⁶ substituted mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ or NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, or together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  R ^{6 is} an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl radical substituted by R ⁷ , R ⁸ and / or R ⁹ , benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ each independently of one another A, OA, CN, COOH, COOA, Hal, formyl, -CO-A, R ⁷ and R ⁸ together also -O- (CH ₂ ) _m -O-
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  XO or S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO- (CH ₂ ) _n -, -CH = CH-, - (CH ₂ ) -, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- or -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 1 or 2 and
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• i) the compounds of the formula I described in DE 196 09 597
  wherein
  Ar naphthyl and NH ₂ , NHA or NA ₂ substituted
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  mean,
  as well as their physiologically acceptable salts;
• j) the compounds of the formula I described in DE 196 12 101
  wherein
  -YZ- -NR ⁴ -CO or -N = CR ⁵ -,
  R ¹ ar,
  R ² H, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by OR ³ or Hal substituted alkyl with 1-6 C atoms, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ or Hal (CH ₂ ) _m Ph or (CH ₂ ) _m -cycloalkyl,
  R ³ , R ^{3 'are} each, independently of one another, H, alkyl having 1-6 C atoms or benzyl,
  R ⁴ CH ₂ Ar,
  R ⁵ OCH ₂ ares,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁶ , R ⁷ or R ⁸ phenyl or an unsubstituted or substituted in the phenyl part by R ⁶
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part simply substituted by R ⁶
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CH ₂ ) _n ,
  E and D together also CH = CR ⁹ ,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another R ³ , OR ³ or Hal,
  R ⁷ R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ³ , NR ³ R ^{3 '} , NHCOR ³ , COOR ³ , O (CH ₂ ) _n R ³ or O (CH ₂ ) _n OR ³ ,
  R ^{8 is} unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ⁶ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ³ or COOR ³ ,
  R ⁹ H, OH, CH ₂ OH or COOR ³ ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  Ph phenyl,
  m 0 or 1,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• k) the compounds of the formula I described in WO 9827091
  wherein
  R is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , R ⁴ or R ⁵ or unsubstituted or simply substituted by R ² 2,1,3-benzothia diazolyl
  R ¹ A, in which 1-7 H atoms can be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or simply substituted by R ^3, phenyl, alkylene-phenyl or unsubstituted or simply substituted by R ^3, thienyl,
  R ² A, F, Cl, Br or -OA,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
  R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O- and
  A alkyl with 1-7 C atoms,
  means
  as well as their salts;
• l) the compounds of the formula I described in WO 9827077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ^2, R ^3, R ⁴ group are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ is phenyl, where R ² is additionally A or cycloalkyl,
  a
  or one
  with the proviso that at least one of the radicals R ^2, R ³ or R ⁴ is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ substituted radical R ^8,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO- alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA,
  R ⁸ 5-7 membered heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms or
  a
  G, Z each independently of one another -CH =, N, O or S,
  L -CH =, -CH = CH- or -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• m) the compounds of the formula I described in WO 9841515
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _m R ⁶ , SO ₃ H , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ² , R ^{2 'are} each independently A, (CH ₂ ) _n Ar, (CH ₂ ) _n Het, CH ₂ COAr, CH ₂ COHet or OAr,
  R ^{2 '} additionally also H,
  R ³ COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁵ ,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ , R ^{7 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁷ = CR ^7' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₃ H, SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} , S (O) _m R ⁶ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  where R ^{2 is} CH ₂ COAr and R ^{2 '} H, R ^{3 is} not COOA,
  and their salts;
• n) the compounds of the formula I described in WO 9841521
  wherein
  Z is a single or a double bond,
  R ^{1 is} an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R ⁷
  or
  an unsubstituted or substituted in the cyclohexadienyl part by R ⁷
  R ² A, Ar- (CH ₂ ) _m , cycloalkyl- (CH ₂ ) _m , Het- (CH ₂ ) _m or R ¹ (CH ₂ ) _m ,
  R ³ , R ^{3 '} each independently of one another OR ⁴ , NHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA or NAA',
  R ³ and R ^{3 '} together also -O-, thereby forming a cyclic anhydride,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , Hal, OR ⁴ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _k R ⁴ , S (O) _k R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ⁸ , R ^{8 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CR ⁴ = CR ^{4 '} ) _n ,
  E and D together also CR ⁴ = R ^{4 '} ,
  XS or O,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁸ = CR ^8' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F,
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₂ NR ⁴ R ^4' , p (O) _k R ⁶ or S (O) _k R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  k 0, 1 or 2
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  as well as the (Z) and (E) isomers and the salts of all isomers;
• o) the compounds of the formula I described in WO 9842702
  wherein
  X, Y are each independently O or S,
  H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently of one another are unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl , NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH , O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  a
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl, R ^{5 is} an unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ -OC (= Y) -NH-R ⁸ ,
  R ⁸ unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁹ alkyl with 1-10 carbon atoms, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by O and / or S and / or substituted by = O, or
  Cycloalkyl, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by N, O and / or S,
  R ^{9 is} phenyl, naphthyl, AOC (= O) - or Hal which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  and their salts;
• p) the compounds of the formula I described in WO 9842709
  wherein
  X NR ³ , O or S,
  R 2,1,3-benzothiadiazol-4- or 5-yl or 2,1-benzoisothiazol-5- or 6-yl, unsubstituted or mono- or disubstituted by R ² and / or R ^{2 '} , or
  phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ² and / or R ^{2 '} ,
  R ¹ H or A,
  R ² , R ^{2 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, OCF ₃ , OCHF ₂ , -O-CO-A, -O-alkylene-COOR ¹ , -O-alkylene-CH ₂ -OR ¹ , or
  unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} OCH ₂ -phenyl or -O-CO-phenyl,
  R ² and R ^{2 '} together also -OCH ₂ O-, -OCH ₂ CH ₂ O- or -OCH ₂ CH ₂ -,
  R ^{3 is} H, A, alkylene-OA, -CO-OA or unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} substituted alkylene-phenyl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, COOR ¹ or CH ₂ OR ¹ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  mean,
  as well as their salts;
• q) the compounds of the formula I described in WO 9905132
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OA or A,
  R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ each independently of one another H, Hal, A, OA or R ⁴ ,
  R ⁴ -O- (CH ₂ ) _n -Cy,
  Cy cycloalkyl with 3-8 C atoms,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁵ = CR ^{5 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  R ⁵ and R ^{5 '} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2
  means
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers
  and the salts of all isomers.

12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.12. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding Claims containing one or more carrier and / or Excipients. 13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.13. Use of a pharmaceutical preparation according to one of the Claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for Treatment of angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, Right heart failure, atherosclerosis, conditions decreased Patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, Stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, Renal failure, cirrhosis, erectile dysfunction and Treatment of female sexual disorders. 14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.14. Use according to claim 13 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive Heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale and / or right heart failure. 15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

• a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy­ benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate

und

• a) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten.

15. Set (kit) consisting of separate packs of

• a) an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-2- yl] -valeric acid, and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates

and

• a) an effective amount of an endothelin receptor antagonist.