DE10104800A1 - Composition useful for treating e.g. congestive heart failure, comprising pyridopyrimidine phosphodiesterase V inhibitor and endothelin receptor antagonist - Google Patents

Abstract

A pharmaceutical composition (A) contains (i) at least one pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative (I), its salt and/or solvate, and (ii) at least one endothelin receptor antagonist (II). A pharmaceutical composition (A) contains (i) at least one pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative of formula (I), its salt and/or solvate, and (ii) at least one endothelin receptor antagonist (II). [Image] R1>, R2>H, A, OH, OA or Hal, or together comprise 3-5C alkylene, OCH2CH2, CH2OCH2, OCH2O or OCH2CH2O; R3>, R4>H or A; X : R5>, R6> or R7> substituted once by R8>; R5>1-10C alkylene, with one or two methylene replaced by CH=CH, O, S or SO; R6>5-12C cycloalkyl(alkylene); R7>phenyl(methyl); R8>COOH, COOA, aminocarbonyl (optionally substituted by 1 or 2 A) or CN; A : 1-6C alkyl; and Hal : F, Cl, Br or I. An independent claim is also included for a kit comprising: (a) [7-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy]acetic acid (Ia), it's salt and/or solvate; and (b) an endothelin receptor antagonist. ACTIVITY : Antianginal; Hypotensive; Antiarteriosclerotic; Cardiant; Cerebroprotective; Antiinflammatory; Antiallergic; Antiasthmatic; Ophthalmological; Nephrotropic; Hepatotropic; Vasotropic. No details of tests are given. MECHANISM OF ACTION : Phosphodiesterase V inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend minde­ stens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiolo­ gisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.The invention relates to pharmaceutical formulations containing at least least a phosphodiesterase V inhibitor and / or its physiolo genetically harmless salts and / or solvates and at least one Endothelin receptor antagonists.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierun­ gen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
The invention relates in particular to those pharmaceutical formulations containing at least one compound of the formula I.

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R⁸ substituiertes R⁵, R⁶ oder R⁷,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt sein können,
R⁶ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁷ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁸ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -O-CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H or A,
X is simply substituted by R ^8, R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ ,
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by -CH = CH groups, O, S or SO,
R ⁶ cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms,
R ⁷ phenyl or phenylmethyl,
R ⁸ COOH, COOA, CONH ₂ , CONHA, CON (A) ₂ or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hal F, Cl, Br or I
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one endothelin receptor antagonist.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzin­ suffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau­ com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrho­ se, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.The invention further relates to the use of the formulation for the manufacture provision of a medicine to treat angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart sufficiency, atherosclerosis, conditions of decreased patency of the Cardiovascular, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma com, Irritable Bowel Syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis se, erectile dysfunction and for the treatment of female sexual disorders.

Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi­ esterase V(PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben. Kombinationen von PDE V- Hemmern mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B auch in der WO 99/64004 beschrieben.Pharmaceutical formulations consisting of other phosphodi esterase V (PDE V) inhibitors together with a second active ingredient are described in WO 00/15639. Combinations of PDE V- Inhibitors with endothelin receptor antagonists are e.g. B also in WO 99/64004 described.

Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist z. B. in der WO 94/28902 besvhrieben.The use of other PDE V inhibitors is e.g. B. in WO 94/28902 besvhrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend­ bare Arzneimittel.The invention was based, new pharmaceuticals in the form of the task to provide pharmaceutical preparations, the better Properties as known, used for the same purposes bare drugs.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.This task was solved by finding the new preparation.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträg­ lichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho­ diesterase (PDE V).The compounds of formula I and their salts show a good contract very valuable pharmacological properties. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phospho diesterase (PDE V).

Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben. Quinazolines with cGMP phosphodiesterase inhibitory activity are e.g. B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) and ibid. 37, 2106 (1994).  

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z. B in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC₅₀-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En­ zymaktivität zu erreichen) bestimmt.The biological activity of the compounds of formula I can be determined according to the method as used for. B are described in WO 93/06104. The affinity of the compounds according to the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined by determining their IC ₅₀ values (concentration of the inhibitor which is required in order to achieve a 50% inhibition of the enzyme activity).

Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.Known methods can be used to carry out the determinations isolated enzymes can be used (e.g. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). A modified can be used to carry out the tests "batch" method by W. J. Thompson and M. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) can be used.

Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).The compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, especially heart failure and action and / or therapy of erectile dysfunction.

Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.The use of substituted pyrazolopyrimidinones for treatment of impotence is e.g. B. described in WO 94/28902.

Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier­ ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be­ schrieben wird.The compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavernosum preparations of rabbits. This biological effect can e.g. B. detected by the method by F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) be is written.

Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö­ rungen.The inhibition of the contraction shows the effectiveness of the Invention moderate connections for the therapy and / or treatment of erectile dysfunction requirements.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierun­ gen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea­ se 5^th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete­ rization 177-200. The efficacy of the pharmaceutical Formulierun invention gen particularly for the treatment of pulmonary hypertension can be demonstrated in Heart Disea se as described by E. Braunwald 5 edition ^th, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac cathete rization 177-200.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge­ setzt werden.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used. They can also be used as Intermediates for the production of other active pharmaceutical ingredients be set.

Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze wer­ den durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
The compounds of formula I according to claim 1 and the salts thereof who are produced by a process, characterized in that

• a) eine Verbindung der Formel II
  worin
  R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen haben,
  und L Cl, Br, OH, SCH₃ oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
  mit einer Verbindung der Formel III
  worin
  R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben,
  umsetzt,a) a compound of formula II
  wherein
  R ³ , R ⁴ and X have the meanings given,
  and L denotes Cl, Br, OH, SCH ₃ or a reactive esterified OH group,
  with a compound of formula III
  wherein
  R ¹ and R ^{2 have} the meanings given,
  implements,

oderor

• a) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umwandelt, indem man z. B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy­ angruppe umwandelt
  und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt.a) in a compound of formula I converts a radical X into another radical X by z. B. hydrolyses an ester group to a COOH group or converts a COOH group into an amide or into a cy group
  and / or converting a compound of formula I into one of its salts.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver­ standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Solvates of the compounds of the formula I include additions of inert solvent molecules to the compounds of formula I ver stood, which develop because of their mutual attraction. Solvates are e.g. B. mono- or dihydrates or alcoholates.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X und L die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X and L have the meanings given in the formulas I, II and III, unless expressly stated otherwise specified.

A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.A means alkyl with 1-6 C atoms.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.In the above formulas, alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or Propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.- Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.

X bedeutet einen einfach durch R⁷ substituierten R⁵-, R⁶- oder R⁷-Rest.X denotes an R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ radical which is simply substituted by R ⁷ .

R⁵ bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10 C- Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z. B. Methylen, Ethylen, Pro­ pylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentylen, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylprop­ ylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropylen, linea­ res oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen bedeutet. R ^{5 represents} a linear or branched alkylene radical with 1-10 C atoms, the alkylene radical preferably z. B. methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropylene, 1- Ethyl propylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylprop ylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.

R⁵ bedeutet ferner z. B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen. Vorzugsweise kann eine CH₂-Gruppe in R⁵ durch Sauerstoff ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist Ethylen, Propylen, Butylen oder CH₂-O-CH₂.R ^{5 also} means z. B. but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene. A CH ₂ group in R ⁵ can preferably be replaced by oxygen. Ethylene, propylene, butylene or CH ₂ -O-CH ₂ is very particularly preferred.

R⁶ bedeutet Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen, vorzugsweise z. B. Cy­ clopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexyl­ propylen oder Cyclohexylbutylen.R ⁶ denotes cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms, preferably z. B. Cy clopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexyl propylene or cyclohexylbutylene.

R⁶ bedeutet auch Cycloalkyl mit vorzugsweise mit 5-7 C-Atomen. Cycloal­ kyl bedeutet z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.R ^{6 also} means cycloalkyl, preferably having 5-7 carbon atoms. Cycloal kyl means z. B. cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein und stehen vor­ zugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten bei­ spielsweise jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, OH, F, Cl, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z. B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z. B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.The radicals R ¹ and R ² can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They mean for example each independently of one another H, alkyl, OH, F, Cl, Br or I or together alkylene, such as. As propylene, butylene or pentylene, furthermore ethyleneoxy, methylenedioxy or ethylenedioxy. They are preferably also each alkoxy, such as. B. for methoxy, ethoxy or propoxy.

Der Rest R⁸ bedeutet vorzugsweise z. B. COOH, COOA wie z. B. COOCH₃ oder COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃ oder CN, insbesondere aber COOH oder COOA.The radical R ⁸ is preferably z. B. COOH, COOA such as. B. COOCH ₃ or COOC ₂ H ₅ , CONH ₂ , CON (CH ₃ ) ₂ , CONHCH ₃ or CN, but especially COOH or COOA.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.For the entire invention applies that all residues that occur multiple times kick, may be the same or different, d. H. independently of each other are.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeu­ tungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 1a bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl be­ deutet;
in Ib
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl be­ deuten;
in Ic
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl bedeuten;
in Id
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁸ substituiertes Alkylen mit 2-5 C- Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁸ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ie
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl.
in If
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, worin eine CH₂-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl,
R⁸ COOH oder COOA.The invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing an endothelin receptor antagonist and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas 1a to If, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia
X denotes R ⁵ , phenyl or phenylmethyl which is substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN;
in Ib
R ¹ and R ² together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ , phenyl or phenylmethyl which is substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN;
in Ic
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN;
in Id
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
X alkylene substituted by R ⁸ with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R ³ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁴ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁸ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal is F, Cl, Br or I;
in Ie
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
R ³ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁴ alkyl with 1-6 C atoms,
X - (CH ₂ ) _2-5 -R ⁸ , 4-R ⁸ -cyclohexyl, 4-R ⁸ -phenyl or 4- (R ⁸ -methyl) -phenyl.
in If
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
R ³ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁴ alkyl with 1-6 C atoms,
X - (CH ₂ ) _2-5 -R ⁸ , in which a CH ₂ group can be replaced by O, 4-R ⁸ -cyclohexyl, 4-R ⁸ -phenyl or 4- (R ⁸ -methyl) -phenyl,
R ⁸ COOH or COOA.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure sowie dessen physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder Solvate und einen Endothelin-Rezeptor- Antagonisten.The invention preferably relates to a formulation [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and its physiologically unbe conceivable salts and / or solvates and an endothelin receptor Antagonists.

Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.In addition to the free acid, the ethanolamine salt is preferred.

Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan (TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997). Bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind somit weiterhin
Preferred endothelin receptor antagonists are bosentan, tezosentan and sitaxentan (TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997). Preferred endothelin receptor antagonists are thus still

• a) BMS-193884 (EP 558258),a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997), h) bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),  
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-74, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),n) A-206377 (213 ^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, April 13-17, 1997, poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (213^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),p) EMD-93246 (213 ^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (18.05.98)),s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (05/18/98)),
• t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological So­ ciety, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),t) T-0201 (70 ^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological So ciety, Chiba, Japan, March 22-15, 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (15.12.97)),
  u) J-104132 (R & D Focus Drug News (12/15/97)),
  

Besonders bevorzugte Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sind z. B.Particularly preferred endothelin receptor antagonists are e.g. B.

• a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  Ph Phenyl,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze, ausgenommen
  4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;a) the compounds of formula I described in EP 0733626
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH is (are) replaced by N,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by H, Hal, A, alkenyl with up to 6 C atoms, Ph, OPh, NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , NHCOR ⁴ , CF ₃ , OCF ₃ , CN, OR ⁴ , COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n NR ⁴ R ⁵ , -N = C = O or NHCONR ⁴ R ⁵ substituted Ph or naphthyl,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ , NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  Ph phenyl,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  n is 1, 2 or 3,
  and their salts, except
  4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-amino-N- (2,1,3 - benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide and 4-amino-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide;
• b) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei je­ doch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substi­ tution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Al­ kylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R¹ H oder A,
  R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
  R³ Ar,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
  R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R^4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;b) the compounds of the formula I described in EP 0733626
  wherein
  X represents a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms are represented by N and / or 1 to 2 C atoms are represented by 1-2 O and / or 1-2 S Atoms can be replaced, but at most up to 3 carbon atoms are replaced and in addition a one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A, R ⁸ and / or NR ⁴ R ^{4 '} can occur, and a CH ₂ group of the alkylene chain can also be replaced by a C = O group, A alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups are replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms can be replaced by F,
  R ¹ H or A,
  R ² COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁸ ,
  R ³ ares,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl,
  Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ or an unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁵ or R ⁶ in the phenyl moiety
  R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ each independently of one another R ⁴ , OR ⁴ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁴ R ^{4 '} , NHCOR ⁴ , CN, NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁸ , O (CH ₂ ) _n R ² , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ ,
  R ^{8 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ¹ , NR ⁴ R ^{4 '} or Hal,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;c) the compounds of the formula I described in EP 0755934
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COOR ⁶ or CN,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ or unsubstituted naphthyl or an unsubstituted or mono- or di-substituted by R ⁹ or R ¹⁰ in the phenyl moiety
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch ei­ ne O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;d) the compounds of the formula I described in EP 0757039
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , (CH ₂ ) _n COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COR ⁶ , COOR ⁶ or CN, where R ³ and R ⁴ together can also represent an O (CH ₂ ) _n O group,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ or unsubstituted naphthyl or an unsubstituted or mono- or di-substituted by R ⁹ or R ¹⁰ in the phenyl moiety
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Y -C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
  R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
  R² Ar oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zwei­ fach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substitu­ ierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituierte
  R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/­ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti­ tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  E CH₂, S oder O,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;e) the compounds of formula I described in EP 0796250
  wherein
  Y -C (R ⁴ R ^{4 '} ) -C (R ⁴ R ^4' ) -, -CR ⁴ = CR ^{4 '} - or -C (R ⁴ R ^4' ) -S-,
  R ¹ Het, Ar, R ³ or R ⁴ ,
  R ² Ar or
  one unsubstituted or one or two times in the phenyl part by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part once or twice by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴
  R ³ CN, COOH, COOA, CONHSO ₂ R ⁵ or 1H-tetrazol-5-yl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ⁵ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN or Hal,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , CN, NO ₂ and / or carbonyl oxygen can be substituted,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  E CH ₂ , S or O,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R² H oder A,
  R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
  R⁷ _, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR², O(CH₂)_nOR², CH₂OH oder CH₂OA,
  R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
  R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;f) the compounds of formula I described in WO 9719077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² H or A,
  R ³ , R ⁵ , R ⁶ , each independently of one another H, Hal, OH, OA,
  R ⁷ _, R ⁸ O-alkylene-R ⁴ , A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁴ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁴ , NH ( CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR ⁴ , NHCOOR ⁴ , NHCOOBenzyl, NHSO ₂ benzyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N- Piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOR ² , O (CH ₂ ) _n OR ² , CH ₂ OH or CH ₂ OA,
  R ³ and R ⁶ together also -O-CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CF ₂ -O- or -O- CF ₂ -CF ₂ -O-,
  R ^{4 is} phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by R ³ and / or R ⁶ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2
  mean,
  as well as their salts;
• g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe, eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;g) the compounds of the formula I described in WO 9730982
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently an unsubstituted or one or more times by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, SOA, SO ₂ A, SOR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO ) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group , a
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
  Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zu­ sammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
  R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  X O oder S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 1 oder 2 und
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;h) the compounds of the formula I described in WO 9730996
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH can also be replaced by N,
  Het an unsubstituted or -ZR ⁶ substituted mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ or NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, or together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  R ^{6 is} an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl radical substituted by R ⁷ , R ⁸ and / or R ⁹ , benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ each independently of one another A, OA, CN, COOH, COOA, Hal, formyl, -CO-A, R ⁷ and R ⁸ together also -O- (CH ₂ ) _m -O-,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  XO or S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO- (CH ₂ ) _n -, -CH = CH-, - (CH ₂ ) -, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- or -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 1 or 2 and
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  bedeuten,
  sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;i) the compounds of the formula I described in DE 196 09 597
  wherein
  Ar naphthyl and NH ₂ , NHA or NA ₂ substituted
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  mean,
  as well as their physiologically acceptable salts;
• j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
  R¹ Ar,
  R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
  R⁴ CH₂Ar,
  R⁵ OCH₂Ar,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CH₂),
  E und D zusammen auch CH=CR⁹,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
  R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R^3', NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ oder O(CH₂)_nOR³,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
  R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  Ph Phenyl,
  m 0 oder 1,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;j) the compounds of the formula I described in DE 196 12 101
  wherein
  -YZ- -NR ⁴ -CO or -N = CR ⁵ -,
  R ¹ ar,
  R ² H, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by OR ³ or Hal substituted alkyl with 1-6 C atoms, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ or Hal (CH ₂ ) _m Ph or (CH ₂ ) _m -cycloalkyl,
  R ³ , R ^{3 'are} each, independently of one another, H, alkyl having 1-6 C atoms or benzyl,
  R ⁴ CH ₂ Ar,
  R ⁵ OCH ₂ ares,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁶ , R ⁷ or R ⁸ phenyl or an unsubstituted or substituted in the phenyl part by R ⁶
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part simply substituted by R ⁶
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CH ₂ ),
  E and D together also CH = CR ⁹ ,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another R ³ , OR ³ or Hal,
  R ⁷ R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ³ , NR ³ R ^{3 '} , NHCOR ³ , COOR ³ , O (CH ₂ ) _n R ³ or O (CH ₂ ) _n OR ³ ,
  R ^{8 is} unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ⁶ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ³ or COOR ³ ,
  R ⁹ H, OH, CH ₂ OH or COOR ³ ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  Ph phenyl,
  m 0 or 1,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R² substituiertes 2,1,3-Benzothia­ diazolyl,
  R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ sub­ stituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
  R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
  R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
  A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
  bedeutet,
  sowie ihre Salze;k) the compounds of formula I described in WO 9827091
  wherein
  R is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , R ⁴ or R ⁵ or unsubstituted or simply substituted by R ² 2,1,3-benzothia diazolyl
  R ¹ A, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or monosubstituted by sub stituiertes R ³ is phenyl, -alkylene-phenyl is unsubstituted or monosubstituted by R ³ is thienyl,
  R ² A, F, Cl, Br or -OA,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
  R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O- and
  A alkyl with 1-7 C atoms,
  means
  as well as their salts;
• l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl­ gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl be­ deutet,
  eine
  oder eine
  mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R², R³ oder R⁴ einen unsubstituierten oder ein- oder mehr­ fach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA,
  R⁸ 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
  eine
  G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
  L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren; l) the compounds of formula I described in WO 9827077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ^2, R ^3, R ⁴ are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ is phenyl group, wherein R ² is additionally A or cycloalkyl indicated be,
  a
  or one
  with the proviso that at least one of the radicals R ² , R ³ or R ^{4 is} an unsubstituted or R ⁸ radical which is mono- or polysubstituted by R ⁷ ,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO- alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA,
  R ⁸ 5-7 membered heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms or
  a
  G, Z each independently of one another -CH =, N, O or S,
  L -CH =, -CH = CH- or -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
  R^2' zusätzlich auch H,
  R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
  R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁷=CR^7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R^4', S(O)_mR⁶ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  wobei, sofern R² CH₂COAr und R^2' H ist, R³ nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;m) the compounds of formula I described in WO 9841515
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _m R ⁶ , SO ₃ H , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ² , R ^{2 'are} each independently A, (CH ₂ ) _n Ar, (CH ₂ ) _n Het, CH ₂ COAr, CH ₂ COHet or OAr,
  R ^{2 '} additionally also H,
  R ³ COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁵ ,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ⁶ phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ , R ^{7 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁷ = CR ^7' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₃ H, SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} , S (O) _m R ⁶ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  where, if R ^{2 is} CH ₂ COAr and R ^{2 '} H, R ^{3 is} not COOA, and their salts;
• n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
  R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
  R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R¹-(CH₂)_m,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
  R³ und R^3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bil­ dend,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁶, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CR⁴R^4')_n,
  E und D zusammen auch CR⁴=R^4',
  X S oder O,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=C^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  k 0, 1 oder 2
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;n) the compounds of the formula I described in WO 9841521
  wherein
  Z is a single or a double bond,
  R ^{1 is} an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R ⁷
  or
  an unsubstituted or substituted in the cyclohexadienyl part by R ⁷
  R ² A, Ar- (CH ₂ ) _m , cycloalkyl- (CH ₂ ) _m , Het- (CH ₂ ) _m or R ¹ - (CH ₂ ) _m ,
  R ³ , R ^{3 '} each independently of one another OR ⁴ , NHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA or NAA',
  R ³ and R ^{3 '} together also form -O-, thereby forming a cyclic anhydride,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , Hal, OR ⁴ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _k R ⁴ , S (O) _k R ⁶ , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ⁸ , R ^{8 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CR ⁴ R ^{4 '} ) _n ,
  E and D together also CR ⁴ = R ^{4 '} ,
  XS or O,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁸ = C ^8' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F,
  or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₂ NR ⁴ R ^4' , p (O) _k R ⁶ or S (O) _k R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  k 0, 1 or 2
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  as well as the (Z) and (E) isomers and the salts of all isomers;
• o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe, eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ sub­ stituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C-Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
  Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
  R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal sub­ stituiertes Phenyl
  Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  sowie deren Salze;o) the compounds of the formula I described in WO 9842702
  wherein
  X, Y are each independently O or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently of one another are unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl , NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH , O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group, one
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ -OC (= Y) -NH-R ⁸ ,
  R ⁸ unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁹ substituted alkyl with 1-10 carbon atoms, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by O and / or S and / or substituted by = O, or
  Cycloalkyl, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by N, O and / or S,
  R ⁹ phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal
  Naphthyl, AOC (= O) - or Hal,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  and their salts;
• p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X N-R³, O oder S,
  R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R^2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
  unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R^2' substituiertes Phenyl,
  R¹ H oder A,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹, oder
  unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
  R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
  R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;p) the compounds of the formula I described in WO 9842709
  wherein
  X NR ³ , O or S,
  R 2,1,3-benzothiadiazol-4- or 5-yl or 2,1-benzoisothiazol-5- or 6-yl, unsubstituted or mono- or disubstituted by R ² and / or R ^{2 '} , or
  phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ² and / or R ^{2 '} ,
  R ¹ H or A,
  R ² , R ^{2 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, OCF ₃ , OCHF ₂ , -O-CO-A, -O-alkylene-COOR ¹ , -O-alkylene-CH ₂ -OR ¹ , or
  unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} OCH ₂ -phenyl or -O-CO-phenyl,
  R ² and R ^{2 '} together also -OCH ₂ O-, -OCH ₂ CH ₂ O- or -OCH ₂ CH ₂ -,
  R ^{3 is} H, A, alkylene-OA, -CO-OA or unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} alkylene-phenyl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, COOR ¹ or CH ₂ OR ¹ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  mean,
  as well as their salts;
• q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OA or A,
  R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
  R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
  Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R⁵ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2
  bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.q) the compounds of the formula I described in WO 9905132
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OA or A,
  R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ each independently of one another H, Hal, A, OA or R ⁴ ,
  R ⁴ -O- (CH ₂ ) _n -Cy,
  Cy cycloalkyl with 3-8 C atoms,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁵ = CR ^{5 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  R ⁵ and R ^{5 are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2
  means
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers.

Die Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I und auch die Ausgangs­ stoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingun­ gen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Da­ bei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Va­ rianten Gebrauch machen.The phosphodiesterase V inhibitor of formula I and also the starting substances for their manufacture are otherwise known Methods produced as described in the literature (e.g. in the standard works like Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), are described, namely under reaction conditions conditions that are known and suitable for the implementations mentioned. because with one can also from known, not mentioned here Va make riant use.

In den Verbindungen der Formeln II oder III haben R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.In the compounds of the formulas II or III, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and X have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.

Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl­ sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).If L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methyl sulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, and also 2-naphthalenesulfonyloxy).

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in­ dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um­ setzt. The compounds of formula I can preferably be obtained in which one around compounds of formula II with compounds of formula III puts.  

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be made using methods known per se getting produced.

Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden z. B. aus 4-Amino-3-alkoxycarbonylpyrazolen durch Cyclisierung mit Nitrilen und nachfolgender Umsetzung der Cyclisierungsprodukte mit Phosphor­ oxychlorid hergestellt werden (analog zu Houben Weyl E9b/2).Compounds of formula II can by methods known from the literature z. B. from 4-amino-3-alkoxycarbonylpyrazoles by cyclization with nitriles and subsequent reaction of the cyclization products with phosphorus oxychloride can be produced (analogous to Houben Weyl E9b / 2).

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.In detail, the compounds of the formula II are reacted with the compounds of formula III in the presence or absence of a inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande­ ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor­ zugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.The addition of an acid-binding agent, for example an alkali or Alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium or calcium, or the addition of a organic base such as triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te­ trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform­ amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Te trahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl form amide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO);  

Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in ei­ nen anderen Rest X umzuwandeln, z. B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert.It is also possible in a compound of the formula I to have a radical X in an egg to convert another X, e.g. B. by using an ester or a Cyan group hydrolyzed to a COOH group.

Estergruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift wer­ den.Ester groups can e.g. B. with NaOH or KOH in water, water-THF or saponified water-dioxane at temperatures between 0 and 100 ° the.

Carbonsäuren können z. B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Car­ bonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car­ bonitrile.Carboxylic acids can e.g. B. with thionyl chloride in the corresponding car acid chlorides and these are converted into carboxamides. By dehydration in a known manner, you get from this car bonitrile.

Eine Säure der Formel I kann mit e 25915 00070 552 001000280000000200012000285912580400040 0002010104800 00004 25796iner Base in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.An acid of the formula I can be converted into the associated acid with e 25915 00070 552 001000280000000200012000285912580400040 0002010104800 00004 25796 addition salt can be transferred, for example by reaction equi valent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation Men in particular bases, the physiologically acceptable salts deliver.

So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z. B. Natrium- oder Kali­ umhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium­ salz umgewandelt werden.For example, the acid of formula I can be mixed with a base (e.g. sodium or potassium umhydroxid or carbonate) in the corresponding metal, in particular Alkali metal or alkaline earth metal, or in the corresponding ammonium salt are converted.

Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Ethanol­ amin.Organic bases are particularly suitable for this implementation Question that provide physiologically acceptable salts, such as. B. ethanol amine.

Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö­ rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umset­ zung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Um­ setzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe­ denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer­ den, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he­ terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig­ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon­ säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.On the other hand, a base of formula I with an acid can be added to the acid addition salt are transferred, for example by conversion equivalent amounts of the base and the acid in an inert Lö solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this order Settling in particular acids that are physiologically unintended delivering saline salts. So you can use inorganic acids the, e.g. B. sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as Hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as  Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, esp special aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or he terocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, z. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, malein acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfone acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfone acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. B. Picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds of formula I can be used.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutischen Formulierun­ gen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sowie enthaltend ei­ nen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.The invention further relates to pharmaceutical formulations gene containing at least one phosphodiesterase V inhibitor Formula I and / or one of their physiologically acceptable salts and at least one endothelin receptor antagonist and containing egg NEN or more carriers and / or auxiliaries.

Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbeson­ dere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusam­ men mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trä­ ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The pharmaceutical preparations are manufactured in particular the non-chemical way. The active ingredients are combined men with at least one solid, liquid and / or semi-liquid tear ger- or excipient are brought into a suitable dosage form.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio­ nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit­ tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Na­ sensprays verabreicht werden.These preparations can be used as medicinal products in human or veteri used in medicine. Organic or inorganic substances in question that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new compound not react, e.g. water, vegetable oils, benzylal alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets, Capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal application suppositories, for parenteral application solutions preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or Powder. The new compounds can also be lyophilized and the ones obtained  Lyophilisates e.g. B. used for the preparation of injectables become. The specified preparations can be sterilized and / or Auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or Netzmit tel, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, Buffer substances, color, taste and / or several other active ingredients contain substances, e.g. B. one or more vitamins. You can also as Na sensprays are administered.

Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances are usually preferably in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per Dosage unit administered. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The special dose for however, each patient depends on a variety of factors for example on the effectiveness of the special connection used, on age, body weight, general health, gender, of the food, the time and route of administration, the excretion application rate, drug combination and severity of each Disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschrie­ benen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arznei­ mittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch­ druck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo­ naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bo­ wel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektiler Dys­ funktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.The invention therefore also relates to the use of the described benen pharmaceutical preparations for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmo nal disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, athe rosclerosis, conditions of decreased patency of the heart vessels, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic Asthma, Chronic Asthma, Allergic Rhinitis, Glaucoma, Irritable Bo wel syndromes, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver, erectile dys function and for the treatment of female sexual disorders.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfin­ dungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmo­ nale und/oder Rechtsherzinsuffizienz. The invention relates in particular to the use of the invention formulations according to the invention for the manufacture of a medicament for Treatment of pulmonary hypertension, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmo nal and / or right heart failure.  

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor­ zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzei­ tig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.The components of the new pharmaceutical preparation are pre preferably administered in combination. You can also do it individually at the same time dosed or sequentially.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
The invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of

• a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vatea) an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid, and / or its physiologically acceptable salts and / or sol vate

undand

• a) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.a) an effective amount of an endothelin receptor antagonist.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi­ duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am­ pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an [7-(3-Chloro-4- methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individually dual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. B. separate Am contain pullen, in each of which an effective amount of [7- (3-chloro-4- methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5- ylmethoxy] acetic acid and / or its physiologically acceptable Salts and / or solvates and the endothelin receptor antagonist dissolved or is in lyophilized form.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the The following examples mean "customary workup": If there is required to add water, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase dries over Sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.

Massenspektrometrie (MS)Mass spectrometry (MS)

EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
EI (electron impact ionization) M ⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)⁺ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) ⁺

Beispiel 1example 1

3 g 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester und 1,9 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 50 ml Dimethylformamid (DMF) werden in Gegenwart von Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 4,6 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester als farbloses Öl.3 g of 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] - methyl propionate and 1.9 g of 3-chloro-4-methoxybenzylamine ("A") in  50 ml of dimethylformamide (DMF) are in the presence of potassium carbonate Stirred at 60 ° for 12 hours. After filtration, the solvent is removed and worked up as usual. 4.6 g of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] - methyl propionate as a colorless oil.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- essigsäuremethylester
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 2- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] methyl acetate
Methyl 2- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -acetate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with methyl 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate
Methyl 3- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester
4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester
4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester
Methyl 5- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester
5- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -valeric acid methyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 7- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid methyl ester
Methyl 7- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- heptansäuremethylester
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 7- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid methyl ester
Methyl 7- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 2- [4- (7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) cyclohex-1-yl] acetic acid methyl ester
2- {4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl } acetate.

Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 2-[4-(7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)- cyclohex-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester.An analogous reaction is obtained by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
with 2- [4- (7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) cyclohex-1-yl] acetic acid methyl ester
2- {4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} - methyl acetate.

Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäuremethylester
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäuremethylester;
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäuremethylester
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäuremethylester;
mit 5-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- valeriansäuremethylester
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäuremethylester.One obtains analogously by conversion of benzylamine
with methyl 3- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionate
3- [7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid methyl ester;
with 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester
4- [7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid methyl ester;
with 5- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid methyl ester
Methyl 5- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valerate.

Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- cyclohexancarbonsäuremethylester
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester
und durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäuremethylester.Analogously, by converting "A"
with 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid methyl ester
Methyl 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylate
and by reacting 3,4-methylenedioxybenzylamine
Methyl 4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylate.

Beispiel 2Example 2

4,3 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach Zugabe von 10 ml 10%iger NaOH 8 Stunden bei 60° gerührt. Nach Zugabe von 10%iger HCl werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,7 g 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure, F. 178°.4.3 g of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid methyl ester are dissolved in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) dissolved and after adding 10 ml of 10% NaOH Stirred at 60 ° for 8 hours. After adding 10% HCl, the precipitated crystals separated and recrystallized from methanol. you receives 3.7 g of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid, mp 178 °.

Durch Eindampfen mit der äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge erhält man das Kaliumsalz der Säure als amorphes Pulver.By evaporation with the equivalent amount of methanolic potassium hydroxide solution the potassium salt of the acid is obtained as an amorphous powder.

Analog erhält man aus den in Beispiel 1 aufgeführten Estern die Verbin­ dungen
2-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-essigsäure,
3-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 152°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 172°;
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 159°;
5-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Ethanolamin-Salz, F. 160°;
7-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
7-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
2-{4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
3-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-propionsäure,
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimid in-5- yl]-buttersäure,
5-[7-Benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-valeriansäure, F. 185°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure.Analogously, the compounds are obtained from the esters listed in Example 1
2- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] acetic acid,
3- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 152 °;
4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 172 °;
5- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 159 °;
5- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, ethanolamine salt, mp 160 ° ;
7- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
7- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2- {4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl }-acetic acid,
2- {4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} - acetic acid,
3- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
4- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimide in-5-yl] butyric acid,
5- [7-benzylamino-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 185 °;
4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid.

Analog erhält man die Verbindungen
5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-isopropyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, Cyclohexylamin-Salz, F. 148°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 176°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-ethyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 187°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 206°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 177°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- buttersäure, F. 208°;
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 250°;
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-methyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 225°;
4-[7-Benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- yl]-buttersäure, F. 201°;
5-[7-(4-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 160°;
5-[7-(3-Methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 141°;
5-[7-(4-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 148°;
5-[7-(3-Chlor-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure, F. 151°;The connections are obtained analogously
5- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-isopropyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, cyclohexylamine salt, F. 148 °;
4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 176 °;
4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 187 °;
4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 206 °;
4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 177 °;
4- [7-benzylamino-1-methyl-3-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 208 °;
4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 250 °;
4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 225 °;
4- [7-benzylamino-1-methyl-3-methyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 201 °;
5- [7- (4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 160 °;
5- [7- (3-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 141 °;
5- [7- (4-chloro-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 148 °;
5- [7- (3-chloro-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid, mp 151 °;

Beispiel 3Example 3

Eine Mischung von 1,8 g 4-[7-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylcarbonsäuremethylester ("B") und 1,5 g 3-Chlor-4- methoxy-benzylamin in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 4 Stunden auf 110° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester.A mixture of 1.8 g of 4- [7-chloro-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-5-yl] -phenylcarboxylic acid methyl ester ("B") and 1.5 g of 3-chloro-4- methoxy-benzylamine in 20 ml of N-methylpyrrolidone is 4 hours at 110 ° heated. After cooling, working up as usual. 2.2 g are obtained  4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3- d] pyrimidin-5-yl] -benzoic acid methyl ester.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 1,2 g des Esters daraus 1,0 g
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino 1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure, Ethanolamin-Salz, F. 139°.Analogously to Example 2, 1.0 g is obtained from 1.2 g of the ester
4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino 1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid, ethanolamine salt, mp 139 ° ,

Analog Beispiel 1 erhält man aus "B" und 3,4-Methylendioxybenzylamin
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäuremethylester und daraus durch Esterhydrolyse
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure.Analogously to Example 1, "B" and 3,4-methylenedioxybenzylamine are obtained
Methyl 4- [7- (3,4-methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -benzoate and therefrom by ester hydrolysis
4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid.

Analog erhält man die Verbindung
4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure, Glucaminsalz, F. 114°
und
4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.The connection is obtained analogously
4- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid, glucamine salt, mp 114 °
and
4- [7- (3,4-Methylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.

Beispiel 4Example 4

1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure und 1, 2 Äquivalente Thio­ nylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäurechlorid. Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäureamid.1 equivalent of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid and 1, 2 equivalents of thio nyl chloride are stirred in dichloromethane for 2 hours. The solvent is removed and 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1- is obtained. methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid chloride. It is transferred into aqueous ammonia, stirred for one hour and obtained usual work-up 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3- propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -propionsäureamid.

Beispiel 5Example 5

1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Aceto­ nitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üb­ licher Aufarbeitung erhält man 3-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionitril.1 equivalent of DMF and 1 equivalent of oxalyl chloride are in Aceto at 0 ° nitrile dissolved. Then 1 equivalent of 3- [7- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] - propionic acid added. It is stirred for an hour. After practice Working up gives 3- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1- methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -propionitrile.

Beispiel 6Example 6

Analog den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man durch Umsetzung der ent­ sprechenden Chlor-pyrimidinderivate mit 3,4-Ethylendioxybenzylamin die nachstehenden Carbonsäuren
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Ethylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.Analogously to Examples 1, 2 and 3, the following carboxylic acids are obtained by reacting the corresponding chloropyrimidine derivatives with 3,4-ethylenedioxybenzylamine
4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] -heptanoic acid,
2- {4- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} - acetic acid,
4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4- [7- (3,4-ethylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4- [7- (3,4-ethylenedioxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3,4-Dichlorbenzylamin die nach­ stehenden Verbindungen
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure, F. 209°;
3-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.Analogously, the following compounds are obtained by reaction with 3,4-dichlorobenzylamine
4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid, mp 209 °;
3- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
2- {4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl} acetic acid,
4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4- [7- (3,4-dichlorobenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-ethoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-ethoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.The following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-ethoxybenzylamine
4- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
2- {4- [7- (3-Chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl }-acetic acid,
4- [7- (3-chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [7- (3-chloro-4-ethoxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4- [7- (3-Chloro-4-ethoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.

Analog erhält man durch Umsetzung mit 3-Chlor-4-isopropoxybenzylamin die nachstehenden Verbindungen
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure,
3-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-propionsäure,
5-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-valeriansäure,
7-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-heptansäure,
2-{4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-cyclohexancarbonsäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure,
4-[7-(3-Chlor-4-isopropoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenylessigsäure.The following compounds are obtained analogously by reaction with 3-chloro-4-isopropoxybenzylamine
4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid,
3- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionic acid,
5- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] valeric acid,
7- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] heptanoic acid,
2- {4- [7- (3-Chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexyl-1-yl }-acetic acid,
4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyclohexane carboxylic acid,
4- [7- (3-chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid,
4- [7- (3-Chloro-4-isopropoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] phenylacetic acid.

Beispiel 7Example 7

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindung
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 138°. The compound is obtained analogously to Examples 1 and 2
[7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid, ethanolamine salt, mp 138 °.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel AExample A Injektionsgläserinjection Vials

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des Endo­ thelin-Rezeptor-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyo­ philisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 100 g of an active ingredient of formula I, 100 g of Endo thelin receptor antagonists and 5 g disodium hydrogen phosphate is in 3 l of double-distilled water adjusted to pH 6.5 with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyo under sterile conditions philized and sterile sealed. Each injection jar contains 5 mg each Active ingredient.

Beispiel BExample B Suppositoriensuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositori­ um enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted 20 g of an endothelin receptor antagonist with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and let cool. Any suppository um contains 20 mg of each active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 1 g eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach de­ stilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwen­ det werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 1 g of an endothelin receptor antagonist, 9.38 g of NaH ₂ PO ₄ .2 H ₂ O, 28.48 g of Na ₂ HPO ₄ .12 H ₂ O and 0.1 g benzalkonium chloride in 940 ml double de-still water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500 mg eines Endo­ thelin-Rezeptor-Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Be­ dingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of an Endo are mixed thelin receptor antagonists with 99.5 g petrolatum under aseptic loading conditions.

Beispiel EExample E Tablettentablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten ver­ preßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 1 kg of an endothelin Receptor antagonists, 4 kg lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg of magnesium stearate is converted into tablets in the usual way squeezes such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel FExample F Drageesdragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel 6Example 6 Kapselncapsules

2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I and 2 kg of an endothelin receptor Antagonists are filled in hard gelatin capsules in the usual way, so that each capsule contains 20 mg of each active ingredient.

Beispiel HExample H Ampullenampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Endothelin- Rezeptor-Antagonisten in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril fil­ triert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.A solution of 1 kg of active ingredient of formula I and 1 kg of an endothelin Receptor antagonists in 60 l of double distilled water are sterilized , filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sterile closed. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.

Beispiel IExample I Inhalations-SprayInhalation Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in han­ delsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of an endothelin receptor are dissolved. Antagonists in 10 l of isotonic NaCl solution and fill the solution in han standard spray containers with pump mechanism. The solution can be found in Mouth or nose sprayed. One spray (about 0.1 ml) corresponds a dose of approximately 0.14 mg of each active substance.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbin­ dung der Formel I
worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X einfach durch R⁸ substituiertes R⁵, R⁶ oder R⁷
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch -CH=CH- Gruppen, O, S oder SO ersetzt ersetzt sein können,
R⁶ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R⁷ Phenyl oder Phenylmethyl,
R⁸ COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. 1. Pharmaceutical formulation containing at least one compound of formula I.
wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -O-CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
R ³ , R ⁴ each independently of one another H or A,
X is simply R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ substituted by R ⁸
R ⁵ linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by -CH = CH groups, O, S or SO,
R ⁶ cycloalkyl or cycloalkylalkylene with 5-12 C atoms,
R ⁷ phenyl or phenylmethyl,
R ⁸ COOH, COOA, CONH ₂ , CONHA, CON (A) ₂ or CN,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms and
Hal F, Cl, Br or I
mean,
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN sub­ stituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl bedeutet;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.2. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 2, wherein
X is R ⁵ , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN;
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.3. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ and R ² together alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN
mean;
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O,
X durch COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA oder CN substituiertes R⁵, Phenyl oder Phenylmethyl
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.4. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O,
X is R ⁵ , phenyl or phenylmethyl substituted by COOH, COOA, CONH ₂ , CONA ₂ , CONHA or CN
mean;
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
X einfach durch R⁸ substituiertes Alkylen mit 2-5 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Phenylmethyl,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁵ COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.5. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
X alkylene substituted by R ⁸ with 2-5 C atoms, cyclohexyl, phenyl or phenylmethyl,
R ³ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁴ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁵ COOH or COOA,
A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Hal F, Cl, Br or I
mean;
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hal,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O-,
R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R⁴ Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X -(CH₂)_2-5-R⁸, worin eine CH₂-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 4-R⁸-Cyclohexyl, 4-R⁸-Phenyl oder 4-(R⁸-Methyl)-phenyl,
R⁸ COOH oder COOA
bedeuten;
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.6. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1, wherein
R ¹ , R ² each independently of one another H, A, OH, OA or Hal,
R ¹ and R ² together also alkylene with 3-5 C atoms, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CH ₂ -O- or -O-CH ₂ -CH ₂ -O-,
R ³ alkyl with 1-6 C atoms,
R ⁴ alkyl with 1-6 C atoms,
X - (CH ₂ ) _2-5 -R ⁸ , in which a CH ₂ group can be replaced by O, 4-R ⁸ -cyclohexyl, 4-R ⁸ -phenyl or 4- (R ⁸ -methyl) -phenyl,
R ⁸ COOH or COOA
mean;
and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe

• a) 5-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
• b) 4-[7-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-benzoesäure;
• c) 4-[7-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-buttersäure;
• d) 5-[7-(Benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-5-yl]-pentansäure;
• e) [7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure

und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol­ vate und mindestens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.7. Pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising at least one compound of formula I according to claim 1 selected from the group

• a) 5- [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] pentanoic acid;
• b) 4- [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] benzoic acid;
• c) 4- [7- (3,4-methylenedioxybenzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] butyric acid;
• d) 5- [7- (benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] pentanoic acid;
• e) [7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid

and / or their physiologically acceptable salts and / or sol vate and at least one endothelin receptor antagonist. 8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, enthaltend minde­ stens
[7-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und minde­ stens einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.8. Pharmaceutical formulation according to claim 1, containing at least least
[7- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and / or its physiologically acceptable salts and / or Solvate and at least one endothelin receptor antagonist. 9. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe Bosentan, Tezosentan und Sitaxentan.9. A pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from the group Bosentan, Tezosentan and Sitaxentan. 10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe

• a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-4, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13-17 April 1997, Poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (211^th American Chemical Society National Mee­ ting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (18.05.98)),
• t) T-0201 (70^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22-15 March 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (15.12.97)),
  

10. Pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from the group

• a) BMS-193884 (EP 558258),
• b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),
• c) BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• d) SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• e) SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
• f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, 177-81, 1996),
• g) TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• h) bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• i) PD-156707 (J. Med. Chem., 40, No. 7, 1063-4, 1997),
• j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997),
• k) L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5. 475-487),
• l) ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• m) A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996),
• n) A-206377 (213 ^th American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, April 13-17, 1997, poster, MEDI 193),
• o) A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997),
• p) EMD-93246 (211 ^th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, poster, MEDI 143),
• q) EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No. 1, 17-22, 1998),
• r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, 408-12, 1997),
• s) AC-610612 (R & D Focus Drug News (05/18/98)),
• t) T-0201 (70 ^th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, March 22-15, 1997, Lecture, O-133),
• u) J-104132 (R & D Focus Drug News (12/15/97)),
  

11. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin der Endothelin-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus

• a) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF₃, OCF₃, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH₂)_nCOOR⁴, (CH₂) NR⁴R⁵, -N=C=O oder NHCONR⁴R⁵ substituiertes Ph oder Naphthyl,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴, NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  Ph Phenyl,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze, ausgenommen
  4-Methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Methyl- N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid, 4-Nitro-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid, 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-4-yl)-benzolsulfonamid und 4-Amino-N-(2,1,3- benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
• b) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei je­ doch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R⁸ und/oder NR⁴R^4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH₂-Gruppe der Al­ kylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR⁴- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R¹ H oder A,
  R² COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁸,
  R³ Ar,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁵, R⁶ oder R⁷ substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁵ oder R⁶ substituierte
  R⁵, R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander R⁴, OR⁴, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁴R^4', NHCOR⁴, CN, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁸, O(CH₂)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR¹, NR⁴R^4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• c) den in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=(CO⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ oder CN,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• d) den in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- oder -N=CR⁸-,
  R¹ Ar,
  R² COOR⁶, (CH₂)_nCOOR⁶, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂Ar,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, S(O)_mR⁶, Hal, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ oder CN, wobei R³ und R⁴ zusammen auch ei­ ne O(CH₂)_nO-Gruppe darstellen können,
  R⁶, R⁷ jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
  R⁷ (CH₂)_nAr,
  R⁸ Ar oder OAr,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R⁹ oder R¹⁰ substituierte
  R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander R⁶, OR⁶, Hal, CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R^6', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH₂)_nOR⁶ oder S(O)_mR⁶,
  E CH₂, S oder O,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_n,
  X O oder S,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• e) den in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Y -C(R⁴R^4')-C(R⁴R^4')-, -CR⁴=CR^4'- oder -C(R⁴R^4')-S-,
  R¹ Het, Ar, R³ oder R⁴,
  R² Ar oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zwei­ fach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substitu­ ierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R³, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ S(O)_mR⁴ substituierte
  R³ CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ oder 1H-Tetrazol-5-yl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁴=CR^4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/­ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti­ tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, NO₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
  D Carbonyl oder [C(R⁴R^4')]_n,
  E CH₂, S oder O,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  X O oder S,
  m 0, 1 oder 2,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• f) den in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R² H oder A,
  R³, R⁵, R⁶, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
  R⁷, R⁸ O-Alkylen-R⁴, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁴, NASO₂A, NASO₂-R⁴, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOOBenzyl, NHSO₂Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR, O(CH₂)_nOR², CH₂OH oder CH₂OA,
  R³ und R⁶ zusammen auch -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O-,
  R⁴ unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R³ und/oder R⁶ substituiertes Phenyl,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• g) den in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, SOA, SO₂A, SOR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe, eine
  eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
• h) den in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
  Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R⁶ substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
  R¹, R², R³ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ oder NHCOR⁴,
  R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zu­ sammen auch -CH₂-(CH₂)_n-CH₂-,
  R⁶ einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁷, R⁸ und/oder R⁹ substituierten Phenylrest, Benzoxadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
  R⁷, R⁸, R⁹ jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R⁷ und R⁸ zusammen auch -O-(CH₂)_m-O-,
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  X O oder S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  m 1 oder 2 und
  n 1, 2 oder 3 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• i) den in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Ar einfach durch NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Naphthyl und
  A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
  bedeuten,
  sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
• j) den in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  -Y-Z- -NR⁴-CO oder -N=CR⁵-,
  R¹ Ar,
  R² H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR³ oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, un­ substituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³ oder Hal substituiertes (CH₂)_mPh oder (CH₂)_m-cycloalkyl,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
  R⁴ CH₂Ar,
  R⁵ OCH₂Ar,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R⁶, R⁷ oder R⁸ substituiertes Phenyl oder
  eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁶ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁶ substituierte
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CH₂)_n,
  E und D zusammen auch CH=CR⁹,
  R⁶, R^6' jeweils unabhängig voneinander R³, OR³ oder Hal,
  R⁷ R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR³, NR³R^3', NHCOR³, COOR³, O(CH₂)_nR³ O(CH₂)_nOR³,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, OR³, Hal, NO₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R^6', NHCOR³ oder COOR³ substituiertes Ph,
  R⁹ H, OH, CH₂OH oder COOR³,
  Hal F, Cl, Br oder I,
  Ph Phenyl,
  m 0 oder 1,
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• k) den in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R³, R⁴ oder R⁵ substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R substituiertes 2,1,3-Benzothia­ diazolyl,
  R¹ A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R³ sub­ stituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R³ substituiertes Thienyl,
  R² A, F, Cl, Br oder -O-A,
  R³, R⁴, R⁵ jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
  R³ und R⁴ zusammen auch -O-CH₂-O- und
  A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
  bedeutet,
  sowie ihre Salze;
• l) den in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R⁷ substituierte Phenyl­ gruppe, wobei R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl be­ deutet, eine
  oder eine
  mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R², R³ oder R⁴ eine unsubstituierten oder ein- oder mehr­ fach durch R⁷ substituierten Rest R⁸ bedeutet,
  R⁵ eine unsubstitui rte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcryl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-C -NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH ode CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  Y O oder S,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S- OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCO CH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(H₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂OOH oder CH₂COOA,
  R⁸ 5-7 gliedriger H terocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder eine
  G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
  L -CH=, -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-CH₂-,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
• m) den in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet oder OAr,
  R^2' zusätzlich auch H,
  R³ COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO₂R⁵,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl,
  R⁷, R^7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR¹=CR^1'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₃H, SO₂NR⁴R^4', S(O)_mR⁵ oder S(O)_mR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R³, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  wobei, sofern R² CH₂COAr und R^2' H ist, R³ nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;
• n) den in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
  R¹ eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R⁷ substituierte
  oder
  eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R⁷ substituierte
  R² A, Ar-(CH₂)_m, Cycloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_m oder R¹-(CH₂)_m,
  R³, R^3' jeweils unabhängig voneinander OR⁴, NHSO₂R⁵, NH₂, NHA oder NAA',
  R³ und R^3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bil­ dend,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
  R⁵ A oder Ar,
  R⁶ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  R⁷ A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, Hal, OR⁴, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, S(O)_kR⁴, S(O)_kR⁵, SO₂NR⁴R^4' oder Formyl,
  R⁸, R^8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
  E CH₂ oder O,
  D Carbonyl oder (CR⁴R^4')_n,
  E und D zusammen auch CR⁴=R^4',
  X S oder O,
  A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁸=CR^8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
  Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', NO₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO₂R⁴, NHSO₂R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO₂R⁴, CONHSO₂R⁶, O(CH₂)_nCOOR⁴, O(CH₂)_nOR⁴, SO₂NR⁴R^4', S(O)_kR⁶ oder S(O)_kR⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
  Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR⁴, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO₂R⁵, NH₂, NHA, NAA', NO₂ und/oder =O substituiert sein kann,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  k 0, 1 oder 2
  m 0, 1 oder 2 und
  n 1 oder 2 bedeuten,
  sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
• o) den in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
  R¹ H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO₂, NH₂, NHAcyl, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN oder Formyl,
  R², R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe, eine
  oder eine
  wobei
  R² noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
  R⁵ eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAcyl, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA₂, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH oder CH₂COOA substituierte Phenylgruppe,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁶=CR^6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  D Carbonyl oder [C(R⁶R^6')]_m,
  E CH₂, S oder O,
  R⁶ und R^6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  R⁷ -O-C(=Y)-NH-R⁸,
  R⁸ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R⁹ sub­ stituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C-Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können, oder
  Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
  R⁹ unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal sub­ stituiertes Phenyl, Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2 und
  m 1 oder 2 bedeutet,
  sowie deren Salze;
• p) den in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X N-R³, O oder S,
  R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R² und/oder R^2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder
  unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R² und/oder R substituiertes Phenyl,
  R¹ H oder A,
  R², R^2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF₃, OCHF₂, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR¹, -O-alkylen-CH₂-OR¹, oder
  unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes OCH₂-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
  R² und R^2' zusammen auch -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -OCH₂CH₂-,
  R³ H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R⁴ und/oder R^4' substituiertes alkylen-Phenyl,
  R⁴, R^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR¹ oder CH₂OR¹,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  bedeuten,
  sowie ihre Salze;
• q) den in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
  worin
  X O oder S,
  R¹ H, Hal, OA or A,
  R², R³, R⁵, R⁶ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R⁴,
  R⁴ -O-(CH₂)_n-Cy,
  Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
  A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH₂- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR⁵=CR^5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
  R⁵ und R^5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
  Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
  n 0, 1 oder 2
  bedeutet,
  oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren.

11. A pharmaceutical formulation according to claims 1 to 8, wherein the endothelin receptor antagonist is selected from

• a) the compounds of formula I described in EP 0733626
  wherein
  A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH is (are) replaced by N,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by H, Hal, A, alkenyl with up to 6 C atoms, Ph, OPh, NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , NHCOR ⁴ , CF ₃ , OCF ₃ , CN, OR ⁴ , COOR ⁴ , (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , (CH ₂ ) NR ⁴ R ⁵ , -N = C = O or NHCONR ⁴ R ⁵ substituted Ph or naphthyl,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ , NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  Ph phenyl,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  n is 1, 2 or 3,
  and their salts, except
  4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-methyl-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide, 4-nitro-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide, 4-amino-N- (2,1,3 - benzothiadiazol-4-yl) -benzenesulfonamide and 4-amino-N- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -benzenesulfonamide;
• b) the compounds of the formula I described in EP 0733626
  wherein
  X represents a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms are represented by N and / or 1 to 2 C atoms are represented by 1-2 O and / or 1-2 S Atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms can be replaced and in addition a one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or a nitrogen therein by A, R ⁸ and / or NR ⁴ R ^{4 '} can occur, and a CH ₂ group of the alkylene chain can also be replaced by a C = O group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ⁴ groups and also 1-7 H atoms by F,
  R ¹ H or A,
  R ² COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁸ ,
  R ³ ares,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl,
  Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ or an unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁵ or R ⁶ in the phenyl moiety
  R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ each independently of one another R ⁴ , OR ⁴ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁴ R ^{4 '} , NHCOR ⁴ , CN, NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁸ , O (CH ₂ ) _n R ² , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ ,
  R ^{8 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ¹ , NR ⁴ R ^{4 '} or Hal,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• c) the compounds of the formula I described in EP 0755934
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = (CO ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COOR ⁶ or CN,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ or unsubstituted naphthyl or an unsubstituted or mono- or di-substituted by R ⁹ or R ¹⁰ in the phenyl moiety
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰ R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• d) the compounds of the formula I described in EP 0757039
  wherein
  -YZ- -NR ⁷ -CO-, -N = C (OR ⁷ ) - or -N = CR ⁸ -,
  R ¹ ar,
  R ² COOR ⁶ , (CH ₂ ) _n COOR ⁶ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ Ar,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , S (O) _m R ⁶ , Hal, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁶ , OCOR ⁶ , COR ⁶ , COOR ⁶ or CN, where R ³ and R ⁴ together can also represent an O (CH ₂ ) _n O group,
  R ⁶ , R ⁷ each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 C atoms, benzyl or phenyl,
  R ⁷ (CH ₂ ) _n Ar,
  R ⁸ Ar or OAr,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ or unsubstituted naphthyl or an unsubstituted or mono- or di-substituted by R ⁹ or R ¹⁰ in the phenyl moiety
  or
  an unsubstituted or mono- or disubstituted in the cyclohexadienyl part by R ⁹ or R ¹⁰
  R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ each independently of one another R ⁶ , OR ⁶ , Hal, CF ₃ , OCF ₃ , OCHF ₂ , OCH ₂ F, NO ₂ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ⁶ , CN, NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁶ , COR ⁶ , CONHSO ₂ Ar, O (CH ₂ ) _n R ² , O (CH ₂ ) _n OR ⁶ or S (O) _m R ⁶ ,
  E CH ₂ , S or O,
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _n ,
  XO or S,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• e) the compounds of the formula I described in EP 0796250
  wherein
  Y -C (R ⁴ R ^{4 '} ) -C (R ⁴ R ^4' ) -, -CR ⁴ = CR ^{4 '} - or -C (R ⁴ R ^4' ) -S-,
  R ¹ Het, Ar, R ³ or R ⁴ ,
  R ² Ar or
  one unsubstituted or one or two times in the phenyl part by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part once or twice by A, R ³ , OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ S (O) _m R ⁴
  R ³ CN, COOH, COOA, CONHSO ₂ R ⁵ or 1H-tetrazol-5-yl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR ⁵ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN or Hal,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁴ = CR ^{4 '} groups and also 1-7 H atoms by F or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHSO ₂ R ⁴ , COOR ⁴ , COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n R ³ , OPh, O (CH ₂ ) _n OR ⁴ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , CN, NO ₂ and / or carbonyl oxygen can be substituted,
  D carbonyl or [C (R ⁴ R ^{4 '} )] _n ,
  E CH ₂ , S or O,
  Hal F, Cl, Br or I,
  XO or S,
  m 0, 1 or 2,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• f) the compounds of formula I described in WO 9719077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² H or A,
  R ³ , R ⁵ , R ⁶ , each independently of one another H, Hal, OH, OA,
  R ⁷ , R ⁸ O-alkylene-R ⁴ , A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁴ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁴ , NH ( CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR ⁴ , NHCOOR ⁴ , NHCOOBenzyl, NHSO ₂ benzyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N- Piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOR, O (CH ₂ ) _n OR ² , CH ₂ OH or CH ₂ OA,
  R ³ and R ⁶ together also -O-CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -, -O-CF ₂ -O- or -O- CF ₂ -CF ₂ -O-,
  R ^{4 is} phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by R ³ and / or R ⁶ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2
  mean,
  as well as their salts;
• g) the compounds of the formula I described in WO 9730982
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently an unsubstituted or one or more times by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, SOA, SO ₂ A, SOR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO ) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group , a
  a
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• h) the compounds of the formula I described in WO 9730996
  wherein
  -A = BC = D- a -CH = CH-CH = CH group, in which 1 or 2 CH can also be replaced by N,
  Het an unsubstituted or -ZR ⁶ substituted mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms,
  R ¹ , R ² , R ^{3 are} each independently absent, H, Hal, A, CF ₃ , NO ₂ , NR ⁴ R ⁵ , CN, COOR ⁴ or NHCOR ⁴ ,
  R ⁴ , R ⁵ each independently of one another H or A, or together also -CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -,
  R ^{6 is} an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl radical substituted by R ⁷ , R ⁸ and / or R ⁹ , benzoxadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ each independently of one another A, OA, CN, COOH, COOA, Hal, formyl, -CO-A, R ⁷ and R ⁸ together also -O- (CH ₂ ) _m -O-,
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  XO or S,
  Z -CO-, -CONH-, -CO- (CH ₂ ) _n -, -CH = CH-, - (CH ₂ ) _n -, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH- , -CO-O- or -O-CO-,
  Hal F, Cl, Br or I,
  m 1 or 2 and
  n is 1, 2 or 3,
  as well as their salts;
• i) the compounds of the formula I described in DE 196 09 597
  wherein
  Ar naphthyl and NH ₂ , NHA or NA ₂ substituted
  A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
  mean,
  as well as their physiologically acceptable salts;
• j) the compounds of the formula I described in DE 196 12 101
  wherein
  -YZ- -NR ⁴ -CO or -N = CR ⁵ -,
  R ¹ ar,
  R ² H, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by OR ³ or Hal substituted alkyl having 1-6 C atoms, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ or Hal (CH ₂ ) _m Ph or (CH ₂ ) _m -cycloalkyl,
  R ³ , R ^{3 'are} each, independently of one another, H, alkyl having 1-6 C atoms or benzyl,
  R ⁴ CH ₂ Ar,
  R ⁵ OCH ₂ ares,
  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ⁶ , R ⁷ or R ⁸ or phenyl
  an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R ⁶
  or
  an unsubstituted or in the cyclohexadienyl part simply substituted by R ⁶
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CH ₂ ) _n ,
  E and D together also CH = CR ⁹ ,
  R ⁶ , R ^{6 '} each independently of one another R ³ , OR ³ or Hal,
  R ⁷ R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ³ , NR ³ R ^{3 '} , NHCOR ³ , COOR ³ , O (CH ₂ ) _n R ³ O (CH ₂ ) _n OR ³ ,
  R ^{8 is} unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , OR ³ , Hal, NO ₂ , NH ₂ , NHR ⁶ , NR ⁶ R ^{6 '} , NHCOR ³ or COOR ³ ,
  R ⁹ H, OH, CH ₂ OH or COOR ³ ,
  Hal F, Cl, Br or I,
  Ph phenyl,
  m 0 or 1,
  n is 1 or 2,
  as well as their salts;
• k) the compounds of the formula I described in WO 9827091
  wherein
  R phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ³ , R ⁴ or R ⁵ or unsubstituted or monosubstituted by R 2,3,3-benzothia diazolyl
  R ¹ A, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, -SA, -OA, unsubstituted or monosubstituted by sub stituiertes R ³ is phenyl, -alkylene-phenyl is unsubstituted or monosubstituted by R ³ is thienyl,
  R ² A, F, Cl, Br or -OA,
  R ³ , R ⁴ , R ⁵ each independently of one another A, -OA, -SA, -O-alkylene-COOH, -alkylene-COOH or COOH,
  R ³ and R ⁴ together also -O-CH ₂ -O- and
  A alkyl with 1-7 C atoms,
  means
  as well as their salts;
• l) the compounds of the formula I described in WO 9827077
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₃ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ^2, R ^3, R ⁴ group are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R ⁷ is phenyl, where R ² is additionally A or cycloalkyl indicated be a
  or one
  with the proviso that at least one of the radicals R ² , R ³ or R ^{4 is} an unsubstituted or a radical R ^{8 which} is mono- or polysubstituted by R ⁷ ,
  R ^{5 is} an unsubstituted or one or more times by Hal, OH, OA, A, SA NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcryl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-C -NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [(R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  YO or S,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl, NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCO CH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH , O (CH ₂ ) _n OH, O (H ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ OOH or CH ₂ COOA,
  R ⁸ 5-7 membered heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms or one
  G, Z each independently of one another -CH =, N, O or S,
  L -CH =, -CH = CH- or -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers;
• m) the compounds of the formula I described in WO 9841515
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _m R ⁶ , SO ₃ H , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ² , R ^{2 'are} each independently A, (CH ₂ ) _n Ar, (CH ₂ ) _n Het, CH ₂ COAr, CH ₂ COHet or OAr,
  R ^{2 '} additionally also H,
  R ³ COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl or CONHSO ₂ R ⁵ ,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ⁶ phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ , R ^{7 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ¹ = CR ^1' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₃ H, SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} , S (O) _m R ⁵ or S (O) _m R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, R ³ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  where, if R ^{2 is} CH ₂ COAr and R ^{2 '} H, R ^{3 is} not COOA, and their salts;
• n) the compounds of the formula I described in WO 9841521
  wherein
  Z is a single or a double bond,
  R ^{1 is} an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R ⁷
  or
  an unsubstituted or substituted in the cyclohexadienyl part by R ⁷
  R ² A, Ar- (CH ₂ ) _m , cycloalkyl- (CH ₂ ) _m , Het- (CH ₂ ) _m or R ¹ - (CH ₂ ) _m ,
  R ³ , R ^{3 '} each independently of one another OR ⁴ , NHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA or NAA',
  R ³ and R ^{3 '} together also form -O-, thereby forming a cyclic anhydride,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H or A,
  R ⁵ A or Ar,
  R ^{6 is} phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN or Hal,
  R ⁷ A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , Hal, OR ⁴ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ', NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , S (O) _k R ⁴ , S (O) _k R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ^{4 '} or formyl,
  R ⁸ , R ^{8 '} each independently of one another are H or alkyl having 1-6 C atoms,
  E CH ₂ or O,
  D carbonyl or (CR ⁴ R ^{4 '} ) _n ,
  E and D together also CR ⁴ = R ^{4 '} ,
  XS or O,
  A, A 'each independently of one another alkyl having 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups by O or S atoms or by -CR ⁸ = CR ^8' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl,
  Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OR ⁴ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ , CN, Hal, NHCOR ⁴ , NHCOR ⁶ , NHSO ₂ R ⁴ , NHSO ₂ R ⁶ , COOR ⁴ , OPh, CONH ₂ , CONHA, CONAA ', COR ⁴ , CONHSO ₂ R ⁴ , CONHSO ₂ R ⁶ , O (CH ₂ ) _n COOR ⁴ , O (CH ₂ ) _n OR ⁴ , SO ₂ NR ⁴ R ^4' , p (O) _k R ⁶ or S (O) _k R ⁴ substituted phenyl or naphthyl,
  Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1-4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by Hal, A, COOR ⁴ , CN, 1H-tetrazol-5-yl, CONHSO ₂ R ⁵ , NH ₂ , NHA, NAA ', NO ₂ and / or = O may be substituted,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  k 0, 1 or 2
  m 0, 1 or 2 and
  n is 1 or 2,
  as well as the (Z) and (E) isomers and the salts of all isomers;
• o) the compounds of the formula I described in WO 9842702
  wherein
  X, Y are each independently O or S,
  R ¹ H, Hal, OH, OA, A, alkylene-OA, NO ₂ , NH ₂ , NHAcyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ -A, SO ₂ NHA, CN or formyl,
  R ² , R ³ , R ⁴ each independently of one another are unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, O-alkylene-R ⁵ , A, SA, S-OA, SO ₂ A, S-OR ⁵ , SO ₂ R ⁵ , NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NHSO ₂ R ⁵ , NASO ₂ A, NASO ₂ -R ⁵ , NH (CO) NH ₂ , NH (CO) NHA, formyl , NH (CO) NHR ⁵ , NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH ₂ R ⁵ , NHSO ₂ CH ₂ R ⁵ , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH , O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group, one
  or one
  in which
  R ² additionally denotes A or cycloalkyl,
  R ^{5 is} an unsubstituted or singly or multiply by Hal, OH, OA, A, SA, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NA ₂ , NHAcyl, NHSO ₂ A, NASO ₂ A, NH (CO) NH ₂ , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA ₂ , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH ₂ ) _n COOA, O (CH ₂ ) _n COOH, O (CH ₂ ) _n OH, O (CH ₂ ) _n OA, CH ₂ OH, CH ₂ OA, COOH, COOA, CH ₂ COOH or CH ₂ COOA substituted phenyl group,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁶ = CR ^{6 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  D carbonyl or [C (R ⁶ R ^{6 '} )] _m ,
  E CH ₂ , S or O,
  R ⁶ and R ^{6 'are} each independently of one another H, F or A,
  R ⁷ -OC (= Y) -NH-R ⁸ ,
  R ⁸ unsubstituted or mono- or disubstituted by R ⁹ substituted alkyl with 1-10 carbon atoms, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by O and / or S and / or substituted by = O, or
  Cycloalkyl, in which 1-2 carbon atoms can be replaced by N, O and / or S,
  R ^{9 is} phenyl, naphthyl, AOC (= O) - or Hal which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2 and
  m means 1 or 2,
  and their salts;
• p) the compounds of the formula I described in WO 9842709
  wherein
  X NR ³ , O or S,
  R 2,1,3-benzothiadiazol-4- or 5-yl or 2,1-benzoisothiazol-5- or 6-yl, unsubstituted or mono- or disubstituted by R ² and / or R ^{2 '} , or
  phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R ² and / or R,
  R ¹ H or A,
  R ² , R ^{2 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, OCF ₃ , OCHF ₂ , -O-CO-A, -O-alkylene-COOR ¹ , -O-alkylene-CH ₂ -OR ¹ , or
  unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} OCH ₂ -phenyl or -O-CO-phenyl,
  R ² and R ^{2 '} together also -OCH ₂ O-, -OCH ₂ CH ₂ O- or -OCH ₂ CH ₂ -,
  R ^{3 is} H, A, alkylene-OA, -CO-OA or unsubstituted or in the phenyl part mono- or disubstituted by R ⁴ and / or R ^{4 '} substituted alkylene-phenyl,
  R ⁴ , R ^{4 '} each independently of one another H, A, OH, OA, Hal, COOR ¹ or CH ₂ OR ¹ ,
  A alkyl with 1-6 C atoms,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  mean,
  as well as their salts;
• q) the compounds of the formula I described in WO 9905132
  wherein
  XO or S,
  R ¹ H, Hal, OA or A,
  R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ each independently of one another H, Hal, A, OA or R ⁴ ,
  R ⁴ -O- (CH ₂ ) _n -Cy,
  Cy cycloalkyl with 3-8 C atoms,
  A alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH ₂ groups can be replaced by O or S atoms or by -CR ⁵ = CR ^{5 '} groups and / or 1-7 H atoms by F .
  R ⁵ and R ^{5 'are} each independently of one another H, F or A,
  Hal fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  n 0, 1 or 2
  means
  or a tautomeric ring-closed form, as well as the (E) isomers and the salts of all isomers.

12. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An­ sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe. 12. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding An sayings containing one or more carriers and / or auxiliaries.   13. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behand­ lung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti­ vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe­ rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzge­ fäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, erektile Dysfunktion und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.13. Use of a pharmaceutical preparation according to one of the Claims 1 to 12 for the manufacture of a medicament for treatment lung angina, high blood pressure, pulmonary hypertension, congesti vem heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary Disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, athe rosklerose, conditions of decreased patency of the heart barrels, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, tumors, renal failure, Cirrhosis of the liver, erectile dysfunction and for the treatment of female Sexual disorders. 14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzver­ sagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.14. Use according to claim 13 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart ver say (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure. 15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

• a) einer wirksamen Menge an [7-(3-Chloro-4-methoxy- benzylamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5- ylmethoxy]-essigsäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate

und

• a) einer wirksamen Menge eines Endothelin-Rezeptor- Antagonisten.

15. Set (kit) consisting of separate packs of

• a) an effective amount of [7- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-ylmethoxy] acetic acid and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates

and

• a) an effective amount of an endothelin receptor antagonist.