DE202012012822U1 - Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung - Google Patents

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Abstract

Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 bis 24 separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen jede Dosiseinheit ein Progestin und ein Östrogen umfasst und das Verhältnis zwischen der Dosis von Progestin und der Dosis von Östrogen für alle Dosiseinheiten gleich ist, und bei welcher die Dosiseinheiten in zwei bis vier Phasen mit 4 bis 16 Dosiseinheiten pro Phase unterteilt sind, bei welcher die jeweiligen Dosen des Progestins und des Östrogens in jeder nachfolgenden Phase im Vergleich zu den jeweiligen entsprechenden Dosen des Progestins und des Östrogens in der unmittelbar vorhergehenden Phase um 10 % bis 50 % gesteigert werden, (ii) wahlweise 4 bis 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kombinierte orale Hormon-Kontrazeptiva (KOK) werden jährlich mehreren zehn Millionen Frauen verabreicht. Es gibt verschiedene Arten der KOK mit unterschiedlichen Kombinationen von Progestinen und Östrogenen. Alle KOK lassen sich in zwei Kategorien einstufen: einphasige KOK und mehrphasige KOK. Die häufigsten Arten mehrphasiger KOK werden im Rahmen zweiphasiger und dreiphasiger Behandlungsschemata mit 2 bzw. 3 Segmenten (Phasen) des aktiven Arzneimitteleinnahmeintervalls (Dosiszeitraum) verabreicht.
  • Die meisten häufig eingesetzten mehrphasigen Schemata werden als dreiphasige KOK entwickelt, bei denen innerhalb eines aktiven Arzneimitteleinnahmeintervalls von 21 Tagen ein Wechsel der Hormonkombinationen etwa alle 7 Tage erfolgt. Bei einigen Marken ändert sich innerhalb eines Zyklus mit einer konstanten Progestin-Dosis die Östrogenmenge (z. B. Estrostep®), während sich bei anderen Marken die Menge des Progestins ändert und die Östrogenmenge gleich bleibt (z. B. Ortho Tri-Cyclen®, Ortho Tri-Cyclen Lo®, Ortho-Novum 7/7/7®). Bei einigen Marken ändert sich im Laufe des Zyklus sowohl die Menge des Progestins als auch die des Östrogens, wobei die Menge sowohl des Progestins als auch des Östrogens im Vergleich zur Anfangsdosis zunimmt (z. B. Triphasil®, Triadene®).
  • Die erhöhten Progestin- bzw. Östrogenspiegel während des Dosiszeitraums bilden die hormonellen Veränderungen nach, die innerhalb des weiblichen Menstruationszyklus eintreten. Die Dosissteigerungen insbesondere gegen Ende des Arzneimitteleinnahmeintervalls sorgen für eine bessere Unterdrückung der Ovulation und für wünschenswerte Veränderungen im Endometrium, was zu einer höheren kontrazeptiven Wirksamkeit und zu einem besseren menstruellen Blutungsverhalten (Zyklusregulierung) führt.
  • Es konnte nachgewiesen werden, dass relativ hohe Progestin- bzw. Östrogenspiegel in der zweiten und dritten Woche des Dosiszeitraums für die Senkung der Gesamtbelastung durch hormonelle Kontrazeptiva von wesentlicher Bedeutung sind. Ein gutes Beispiel dafür ist eine Umstellung von einem hoch dosierten einphasigen Kontrazeptivum (Ortho-Cyclen®), welches täglich 250 µg Norgestimat (NGM) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) abgibt, auf ein dreiphasiges Therapieschema mit der gleichen Tagesdosis von EE und einer reduzierten Gesamteinwirkung von NGM (180 µg, 215 µg bzw. 250 µg in jeweils der ersten, zweiten und dritten Woche des Dosiszeitraums). Da relativ höhere Mengen von NGM zu einem Zeitpunkt abgegeben wurden, an dem sie am meisten benötigt wurden (während der 2. und der 3. Woche), konnte eine ausreichende kontrazeptive Wirksamkeit und Zyklusregulierung aufrechterhalten werden.
  • Einphasige KOK werden häufig Frauen, die mit der Anwendung von KOK beginnen, als erste Wahl empfohlen.1,2 Der Grund dafür ist darin zu suchen, das einphasige KOK während des gesamten Behandlungszyklus dieselbe Menge an Östrogen und Progestin aufweisen und daher mit geringerer Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen hervorrufen, wie sie von schwankenden Hormonspiegeln ausgelöst werden. Zu diesen unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Östrogen zählen beispielsweise Blähungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Mastodynie, Leukorrhagie sowie Bluthochdruck; unter den mit Progestin verbundenen unerwünschten Wirkungen sind Stimmungsschwankungen, zyklische Mastodynie, Depressionen, Müdigkeit, verminderte Libido und Gewichtszunahme zu nennen.3
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wie oben ausgeführt, besteht in der Technik eine hohe Notwendigkeit für die Entwicklung kombinierter oraler Hormon-Kontrazeptiva (KOK), mit denen die unerwünschten Nebenwirkungen der gegenwärtig verwendeten mehrphasigen KOK verringert werden können. Die vorliegende Erfindung spricht diese und andere Bedürfnisse an, indem sie ein neuartiges Therapieschema mit oralen Kontrazeptiva ermöglicht, bestehend aus der Verabreichung einer Formulierung eines Progestin und Östrogen umfassenden oralen Kombinationspräparats als Mehrphasen-Dosierungsschema mit einem gleich bleibenden Verhältnis einer Tagesdosis von Progestin zu einer Tagesdosis von Östrogen während des gesamten Dosiszeitraums. Das kontrazeptive Therapieschema bewahrt die kontrazeptive Wirksamkeit der gegenwärtigen Mehrphasen-KOK, während es gleichzeitig die mit Schwankungen der Hormonspiegel einhergehenden unerwünschten Wirkungen senkt.
  • Dazu werden Empfängnisverhütungs-Sets zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung wie in den Ansprüchen 1 bis 11 angegeben vorgeschlagen.
  • Zur Empfängnisverhütung werden ein Progestin und ein Östrogen als Formulierung eines täglichen oralen Kombinationspräparats über 21 bis 24 Tage als Mehrphasen-Dosierungsschema verabreicht. Ein Mehrphasen-Dosierungsschema besteht aus mehreren (beispielsweise 2 bis 4) Phasen, wobei jede einzelne Phase von 4 bis 16 Tage dauert. Zwischen den Phasen steigen die Dosierungen von Progestin und Östrogen allmählich (indem beispielsweise die Dosierungen von Progestin und Östrogen in jeder nachfolgenden Phase des Therapieschemas gegenüber den in der unmittelbar vorhergehenden Phase des Therapieschemas verabreichten entsprechenden Dosen von Progestin und Östrogen um jeweils 10 % bis 50 % gesteigert werden), wobei jedoch das Verhältnis einer Tagesdosis von Progestin zu einer Tagesdosis von Östrogen während des 21 bis 24 Tage dauernden Dosiszeitraums konstant gehalten wird.
  • Das konstante Verhältnis von Progestin zu Östrogen sorgt für ein belastbares Gleichgewicht zwischen den hormonellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten während des gesamten Dosiszeitraums. Daraus ergibt sich ein besseres Sicherheitsprofil, da ungehinderte Steigerungen des Niveaus von Wirkstoffkomponenten im systemischen Kreislauf zu einer höheren Inzidenz hormonbedingter unerwünschter Wirkungen (durch Östrogen bedingte Nebenwirkungen wie Blähungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Mastodynie, Leukorrhagie, Bluthochdruck usw., oder durch Progestin bedingte Nebenwirkungen wie Stimmungsschwankungen, zyklische Mastodynie, Depressionen, Müdigkeit, verminderte Libido, Gewichtszunahme usw.) führen. Eine allmähliche Steigerung der Tagesdosen sowohl von Progestin als auch von Östrogen zwischen den Phasen des mehrphasigen Dosisschemas kann im Vergleich zu niedrig dosierten Formulierungen, wie sie in den gegenwärtig angewendeten mehrphasigen Dosierungsschemata als Anfangsdosis verabreicht werden, die kontrazeptive Wirksamkeit und die Zyklusregulierung verbessern. Die Therapieschemata resultieren im Vergleich zu hoch dosierten Formulierungen, die als abschließende Dosierung der gegenwärtig eingesetzten mehrphasigen Dosierungsschemata angewendet werden, auch in einer insgesamt geringeren Gesamtbelastung durch Progestin und Östrogen während des gesamten Dosiszeitraums und in einem besseren Sicherheitsprofil.
  • Zu den nicht einschränkenden Beispielen oraler Arzneimittelformulierungen, die für die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, zählen orale Tabletten, orale Kapseln und orale Filmtabletten. In allen Ausführungsformen ist einer der Wirkstoffe ein Progestin. Zu den nicht einschränkenden Beispielen nützlicher Progestine zählen beispielsweise Norgestrel, Levonorgestrel, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norgestimat, Medroxyprogesteron, Desogestrel, Gestoden, Dienogest, Nestoron, Nomegestrol, Drospirenon, Trimegeston, Chlormadinon, Cyproteron und therapeutisch verträgliche Salze oder Derivate derselben. In allen Ausführungsformen ist ein weiterer Wirkstoff ein Östrogen. Zu den nicht einschränkenden Beispielen nützlicher Östrogene zählen beispielsweise Ethinylestradiol, Mestranol, Estradiol, und therapeutisch verträgliche Salze oder Derivate derselben.
  • Die Erfindung kann auf jedes mehrphasige Therapieschema mit einer beliebigen Anzahl von Phasen innerhalb eines Dosiszeitraums und mit jeder Dauer eines Dosiszeitraums, angefangen von einem typischen Dosiszeitraum von 21 Tagen bis zu einem 24-tägigen Dosiszeitraum, angewendet werden.
  • Das Konzept der vorliegenden Erfindung ist auf alle Progestin-/Östrogenkombinationen anwendbar, die sich zur Empfängnisverhütung eignen. In einer Ausführungsform enthält das mehrphasige orale Kontrazeptivum der Erfindung Levonorgestrel (LNG) und Ethinylestradiol (EE). Die einphasigen Formulierungen dieser Verbindungen (100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE sowie 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE) wurden in zahlreichen klinischen Studien erprobt. In diesen Versuchen wurden ein annehmbares Verhältnis von LNG zu EE (5:1) ermittelt und therapeutisch wirksame Minimaldosen von LNG und EE bestimmt.5 Dies bietet eine experimentelle Grundlage für ein wirksames und unbedenkliches mehrphasiges Therapieschema mit LNG/EE-Kontrazeptiva. Das LNG/EE Mehrphasen-KOK der Erfindung liefert im Vergleich zu einem niedrig dosierten einphasigen Therapieschema mit LNG/EE-Kontrazeptiva eine höhere kontrazeptive Wirksamkeit und bessere Zyklusregulierung. Im Vergleich zu einem hoch dosierten einphasigen Therapieschema mit LNG/EE-Kontrazeptiva zeichnet es sich auch durch ein besseres Sicherheitsprofil aus. Spezifische Beispiele der empfohlenen mehrphasigen LNG/EE-Therapieschemata werden in den Folgeabschnitten vorgestellt.
  • Zwar werden die genauen Dosen in klinischen Studien ermittelt werden, die Möglichkeit einer sicheren und wirksamen Formulierung mehrphasiger oraler Kontrazeptiva mit einem belastbaren Gleichgewicht zwischen den hormonellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten ist jedoch neu. Ebenfalls neu ist die Möglichkeit eines ausgeglichenen mehrphasigen Therapieschemas mit der Einnahme aktiver Arzneimittel über 21 bis 24 Tage.
  • Die Erfindung sieht Empfängnisverhütungs-Sets vor, die auf die aufeinander folgende tägliche orale Anwendung der Progestin-/Östrogenformulierungen in Tagesdosen und entsprechend den hier nachfolgend beschriebenen mehrphasigen Therapieschemata angepasst sind. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Kits finden sich im Abschnitt unten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zur Empfängnisverhütung werden Progestin (häufig auch als Progestogen bezeichnet) und ein Östrogen einer weiblichen Person (beispielsweise einer weiblichen Person in gebärfähigem Alter) als orales Kombinationspräparat täglich über 21 bis 24 aufeinander folgende Tage als mehrphasiges Therapieschema verabreicht, welches aus mehreren (beispielsweise zwei bis vier) Phasen besteht und bei dem jede Phase eine Dauer von 4 bis 16 Tage hat.
  • Das Therapieschema kann beispielsweise als 28-tägiger „Behandlungszeitraum“ angewendet werden, bei dem die Anzahl der Tage mit der Einnahme aktiver Arzneimittel von 21 bis 24 reicht („Dosiszeitraum“), gefolgt von 4 bis 7 Tagen ohne die Anwendung von Progestin und Östrogen (oder anderer empfängnisverhütender Steroide).
  • Bei allen Ausführungsformen werden innerhalb des Dosiszeitraums von 21 bis 24 Tagen von jedem verabreichten Arzneimittel mindestens zwei unterschiedliche Dosierungen verabreicht, wobei die Dosierungen eines Progestins und Östrogens zwischen den Phasen allmählich gesteigert werden (indem beispielsweise die jeweiligen Dosen von Progestin und Östrogen gegenüber den in der unmittelbar vorhergehenden Phase des Therapieschemas verabreichten entsprechenden Dosen um jeweils 10 % bis 50 % gesteigert werden), wobei jedoch das Verhältnis einer Tagesdosis von Progestin zu einer Tagesdosis von Östrogen während des gesamten Dosiszeitraums konstant gehalten wird.
  • Bei allen Ausführungsformen gibt es zwei bis vier verschiedene Phasen der mehrphasigen Dosierungsschemata, wobei jede Phase von 4 bis 16 Tage dauert.
  • Bei einer Ausführungsform besteht das mehrphasige (dreiphasige) Dosierungsschema aus einem Dosiszeitraum von 21 Tagen, mit den niedrigsten Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den ersten 7 Tagen, mit mittleren Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den nächsten 7 Tagen und mit den höchsten Dosen des Progestins und Östrogens an den letzten 7 Tagen; auf diesen Dosiszeitraum folgen 7 Tage ohne die Verabreichung von Progestinen oder Östrogenen.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform besteht das mehrphasige (zweiphasige) Dosierungsschema aus einem Dosiszeitraum von 21 Tagen, mit den niedrigeren Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den ersten 11 Tagen, mit den höheren Dosen des Progestins und Östrogens an den nächsten 10 Tagen; auf diesen Dosiszeitraum folgen 7 Tage ohne die Verabreichung von Progestinen oder Östrogenen.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform besteht das mehrphasige (zweiphasige) Dosierungsschema aus einem Dosiszeitraum von 21 Tagen, mit den niedrigeren Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den ersten 14 Tagen, mit den höheren Dosen des Progestins und Östrogens an den nächsten 7 Tagen; auf diesen Dosiszeitraum folgen 7 Tage ohne die Verabreichung von Progestinen oder Östrogenen.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform besteht das mehrphasige (dreiphasige) Dosierungsschema aus einem Dosiszeitraum von 24 Tagen, mit den niedrigsten Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den ersten 8 Tagen, mit mittleren Tagesdosen des Progestins und Östrogens an den nächsten 8 Tagen und mit den höchsten Dosen des Progestins und Östrogens an den letzten 8 Tagen; auf diesen Dosiszeitraum folgen 4 Tage ohne die Verabreichung von Progestinen oder Östrogenen.
  • Die Formulierungen des oralen Kombinationspräparats werden den weiblichen Personen vorzugsweise einmal pro Tag verabreicht.
  • Die erste Dosis der Formulierung des oralen Kombinationspräparats der Erfindung kann beispielsweise innerhalb von 1 bis 7 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsperiode verabreicht werden.
  • Zu den für die Erfindung nützlichen nicht einschränkenden Beispielen für geeignete orale Arzneiformulierungen zählen orale Tabletten, orale Kapseln und orale Filmtabletten.
  • Bei allen Ausführungsformen ist einer der aktiven Wirkstoffe in der Formulierung des oralen Kombinationspräparats ein Progestin. Zu den nicht einschränkenden Beispielen nützlicher Progestine zählen beispielsweise Norgestrel, Levonorgestrel, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norgestimat, Medroxyprogesteron, Desogestrel, Gestoden, Dienogest, Nestoron, Nomegestrol, Drospirenon, Trimegeston, Chlormadinon, Cyproteron und therapeutisch verträgliche Salze oder Derivate derselben.
  • In einer Ausführungsform ist das Progestin Levonorgestrel (LNG). In einer Ausführungsform reicht die Dosis von LNG pro Formulierung des oralen Kombinationspräparats von 100 µg bis 150 µg.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Progestin Norethindronacetat. In einer Ausführungsform reicht die Dosis von Norethindronacetat pro Formulierung des oralen Kombinationspräparats von 1000 µg bis 1500 µg.
  • Bei allen Ausführungsformen ist einer der aktiven Wirkstoffe in der Formulierung des oralen Kombinationspräparats ein Östrogen. Zu den nicht einschränkenden Beispielen nützlicher Östrogene zählen beispielsweise Ethinylestradiol, Mestranol, Estradiol, und therapeutisch verträgliche Salze oder Derivate derselben.
  • In einer Ausführungsform ist das Östrogen Ethinylestradiol (EE). In einer Ausführungsform reicht die Dosis von EE pro Formulierung des oralen Kombinationspräparats von 20 µg bis 30 µg.
  • In einer Ausführungsform liegt das Verhältnis der Tagesdosis von Progestin zur Tagesdosis von Östrogen im Bereich von 5:1 bis 50:1. In einer bestimmten Ausführungsform beträgt das Verhältnis der Tagesdosis von LNG zur Tagesdosis von EE 5:1. In einer weiteren bestimmten Ausführungsform beträgt das Verhältnis der Tagesdosis von Norethindronacetat zur Tagesdosis von EE 50:1.
  • Bei einer bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der letzten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer weiteren bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) täglich 112,5 µg LNG in Kombination mit 22,5 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der letzten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 137,5 µg LNG in Kombination mit 27,5 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 11 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–11) täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht und (ii) während der nächsten 10 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 12–21) täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer bestimmten Ausführungsform, (i) wird während der ersten 14 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–14) täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht und (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer weiteren bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–8) täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 9–16) täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der nächsten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 17–24) täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 4 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer weiteren bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der letzten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer weiteren bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) täglich 1125 µg Norethindronacetat in Kombination mit 22,5 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der letzten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 1375 µg Norethindronacetat in Kombination mit 27,5 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 11 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–11) täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, und (ii) während der nächsten 10 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 12–21) täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 14 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–14) täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, und (ii) während der nächsten 7 Tage des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 7 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Bei einer weiteren bestimmten Ausführungsform (i) wird während der ersten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–8) täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (ii) während der nächsten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 9–16) täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE, und (iii) während der nächsten 8 Tage des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 17–24) täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE, gefolgt von 4 Tagen ohne Verabreichung eines Progestins oder Östrogens.
  • Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können in eine Formulierung eines oralen Kombinationspräparats in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen wie Stabilisatoren, Gleitmitteln, Verdünnungsmitteln, Aromastoffen, Farbstoffen, Puffern und Tablettensprengmitteln formuliert werden. Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern zählen sämtliche herkömmlichen Lösungsmittel (wie Wasser, physiologische Lösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol und ähnliche wie auch Kombinationen derselben), Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Dispersionsmittel, Füllstoffe, feste Trägerstoffe, Beschichtungen, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel wie auch andere bekannte Mittel, die die Lagerbeständigkeit oder Wirksamkeit einer oder mehrerer Wirkstoffe der Zusammensetzung verbessern. Beispiele solcher nützlichen Substanzen sind unter Anderem in dem Buch „Remington: the science and practice of pharmacy“, Lippincott Williams & Wilkins 2005, aufgezählt. Die Verwendung eines herkömmlichen Mediums oder Mittels in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird in Betracht gezogen, soweit keine Unverträglichkeit zwischen diesem und den aktiven Bestandteilen besteht.
  • Personen mit Kenntnis der Technik wird ohne weiteres ersichtlich, dass die verschiedenen in der Erstellung pharmazeutischer Formulierungen nützlichen Ansätze, wie hierin beschrieben, wie auch andere in der Technik derzeit bekannten Ansätze in einer einzigen Formulierung eines Kombinationspräparats kombiniert werden können.
  • Empfängnisverhütungs-Sets und -Pakete der Erfindung können durch Befolgen von Verfahren und Modellen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, mit geeigneten Tagesdosis-Einheiten (z. B. Tabletten, Kapseln oder Filmtabletten) in einer den verschiedenen Phasen eines gegebenen Verabreichungsschemas entsprechend angeordneten feststehenden Reihenfolge zusammengestellt werden. Wahlweise können die Sets Gebrauchsanweisungen umfassen. Ebenso können in einen Set nicht-kontrazeptive Dosiseinheiten für die verbleibenden Tage des 28-Tage-Zyklus aufgenommen werden. Solche nicht-kontrazeptive Dosiseinheiten können wahlweise ein Eisenergänzungsmittel (beispielsweise Eisenfumarat) enthalten.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung lässt sich auch anhand der nachfolgenden Beispiele beschreiben und demonstrieren. Die Verwendung dieser und anderer Beispiele in der Beschreibung dient lediglich dem Zweck der Veranschaulichung.
  • Allgemeine Überlegungen
  • Das Konzept der vorliegenden Erfindung ist besonders nützlich für mehrphasige Formulierungen von Levonorgestrel (LNG) und Ethinylestradiol (EE). Bei einer Anzahl weithin verwendeter KOK (Alesse®, Nordette®, Triphasil®, Seasonique®, Seasonale®, usw.) finden diese Hormone Einsatz. LNG wird auch als ein nur aus Progestin bestehendes kontrazeptives Arzneimittel (Norgeston®), als Notfall-Kontrazeptivum (Plan B®), als hormoneller Wirkstoff im intrauterinen Kontrazeptivsystem (Mirena®) und als eine Komponente eines für die Behandlung klimakterischer Symptome entwickelten Arzneimittels (Climara Pro®) verabreicht.
  • Zwar ist EE in der überwältigenden Mehrheit anderer KOK vorhanden, die Beliebtheit der kombinierten oralen LNG/EE-Kontrazeptiva begründet sich jedoch auf den speziellen Funktionen von LNG. LNG enthaltende KOK stellen für Millionen von Frauen, die sich für eine hormonelle Empfängnisverhütung entscheiden, eine nachweislich wirksame und unbedenkliche Behandlungsoption dar. Es existieren riesige klinische Datenbanken, in denen der kontrazeptive und nicht-kontrazeptive Nutzen der LNG/EE-KOK seine Bestätigung findet. Ganz besonders fällt ins Gewicht, dass LNG im Vergleich zu anderen empfängnisverhütenden Progestinen wie Gestoden, Desogestrel und Drospirenon für die niedrigste Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bekannt ist.4
  • In den USA und in anderen Ländern ist eine Kombinations-Tagesdosis aus 100 µg LNG und 20 µg EE (Alesse®, Levlite® und deren generischer Äquivalente) zugelassen. Diese LNG/EE-Dosis kann in der Anfangsphase eines mehrphasigen Dosierungsschemas der Erfindung als Erstdosis verabreicht werden. Da für ein höher dosiertes KOK, das 150 µg LNG und 30 µg EE enthält und auch in den USA sowie in anderen Ländern auf dem Markt ist (Nordette®, Levlen®, Microgynon® und deren generische Äquivalente), eine relativ höhere kontrazeptive Wirksamkeit und bessere Zyklusregulierung samt einem akzeptablen Unbedenklichkeitsprofil erwiesen sind, kann diese LNG/EE-Dosis als Maximaldosis angesetzt werden, die in der letzten Phase eines mehrphasigen Dosierungsschemas der Erfindung verabreicht wird. Das in zahlreichen klinischen Erprobungen5 bestimmte und erprobte LNG/EE-Verhältnis (5:1) kann während des gesamten Dosiszeitraums in einem der Therapieschemata der Erfindung als konstantes Verhältnis einer Tagesdosis von Progestin zu einer Tagesdosis von Östrogen angesetzt werden.
  • Beispiel 1. Verfügbare klinische Daten über eine einphasige Formulierung von 100 µg LNG/20 µg EE deuten auf eine nicht optimale Wirkung dieses KOK hin. In einer Studie wurde eine Häufigkeitsrate mutmaßlicher Ovulationen von über 20 % gemeldet6, d. h., sie lag viel höher als die bei der Erprobung von Kontrazeptiva üblicherweise angesetzte Schwelle von 10 %.7 In einer weiteren klinischen Studie lag der Pearl-Index (Anzahl der Schwangerschaften pro 100 Frauen-Jahre Produktanwendung) bei der aus 100 µg LNG/20 µg EE bestehenden einphasigen Gruppe im Vergleich zu einem höher dosierten einphasigen Verabreichungsschema (150 µg LNG/30 µg EE) um den Faktor 1,7 höher. Wenn die gleichen Formulierungen als kontinuierliches 91-Tage-Dosierungsschema verabreicht wurden, waren die Schwangerschaftsraten in der niedrig dosierten Gruppe 2-mal höher. In beiden Fällen lag der kontrazeptive Nutzen der Behandlung mit 100 µg LNG/20 µg EE unter dem jedes beliebigen zugelassenen oralen Kombinations-Kontrazeptivums. Ebenso ist die Zyklusregulierung einer niedrig dosierten LNG/EE-Formulierung (beurteilt anhand der Inzidenz von Intermenstrualblutungen) niedriger als die der meisten auf dem Markt befindlichen KOK.9
  • Der vorliegende Erfinder hat die Hypothese aufgestellt, dass für eine wirksame Empfängnisverhütung und Zyklusregulierung eine Steigerung der Progestin-Dosen wie auch der Östrogendosen erforderlich ist, während eine bessere Sicherheit durch Beibehaltung eines optimalen konstanten Verhältnisses von Progestinen zu Östrogenen während des gesamten Dosiszeitraums gewährleistet werden kann.
  • Der Erfinder hat daher ein dreiphasiges LNG/EE-Medikationsschema mit folgendem Dosisplan erarbeitet: (a) in den ersten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) wird täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (b) in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) wird täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und (c) in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Die Gesamtdosis von Progestin und Östrogen pro vorgeschlagenem mehrphasigen Behandlungsschema liegt im Vergleich zu einem hochdosierten einphasigen LNG/EE-KOK (Nordette®, Levlen®, Microgynon® und deren generischen Äquivalenten) um 17 % niedriger.
  • Beispiel 2. In den ersten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) wird täglich 112,5 µg LNG in Kombination mit 22,5 µg EE verabreicht, in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) wird täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 137,5 µg LNG in Kombination mit 27,5 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 3. In den ersten 11 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–11) wird täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 10 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 12–21) wird täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 4. In den ersten 14 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–14) wird täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 5. In den ersten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–8) wird täglich 100 µg LNG in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 9–16) wird täglich 125 µg LNG in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und in den nächsten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 17–24) wird täglich 150 µg LNG in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 4 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 25–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 6. Ein dreiphasiges Behandlungsschema mit Norethindronacetat/Ethinylestradiol nach folgendem Dosisplan: (a) in den ersten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) wird täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, (b) in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) wird täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und (c) in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 7. In den ersten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–7) wird täglich 1125 µg Norethindronacetat in Kombination mit 22,5 µg EE verabreicht, in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 8–14) wird täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 1375 µg Norethindronacetat in Kombination mit 27,5 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 8. In den ersten 11 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–11) wird täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 10 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 12–21) wird täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 9. In den ersten 14 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–14) wird täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 7 Tagen des 21-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 15–21) wird täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 7 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 22–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
  • Beispiel 10. In den ersten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 1–8) wird täglich 1000 µg Norethindronacetat in Kombination mit 20 µg EE verabreicht, in den nächsten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 9–16) wird täglich 1250 µg Norethindronacetat in Kombination mit 25 µg EE verabreicht, und in den nächsten 8 Tagen des 24-tägigen Dosiszeitraums (Zyklustage 17–24) wird täglich 1500 µg Norethindronacetat in Kombination mit 30 µg EE verabreicht. In den letzten 4 Tagen des Behandlungszeitraums (Zyklustage 25–28) erfolgt keine Behandlung mit kontrazeptiven Steroiden.
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    • 3 Lalley JJ. Oral contraceptives overview. UMHS 2002 Jul [online]. Abgerufen unter http://www.med.umich.edu/obqvn/resdir/contraception/OralContLallev.html (Verweis bei den Akten)
    • 4 Benagiano G, Carrara S, Filippi V. Safety, efficacy and patient satisfaction with continuous daily administration of levonorgestrel/ethinylestradiol oral contraceptives. Patient Preference and Adherence. 2009;3:131–43.
    • 5 Dando TM and Curran MP. Low dose ethinylestradiol and levonorgestrel. Drugs 2005; 65 (16): 2299–2306.
    • 6 Pierson RA, et al. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error. Fertil Steril 2003; 80:34–42.
    • 7 Heger-Mahn D., et al. Combined ethinylestradiol/gestodene contraceptive patch: two-center, open-label study of ovulation inhibition, acceptability and safety over two cycles in female volunteers. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 9:173–181, 2004
    • 8 Center for Drug Evaluation and Research. Application Number 21-544. Seasonale® NDA Medical Review, abgerufen unter http://www.accessdata.fda.gov/druqsatfda_docs/nda/2003/21–544_SEASONALE_Medr_P1.pdf (Verweis bei den Akten)
    • 9 Center for Drug Evaluation and Research. Application Number 21-241. Ortho Tri-Cyclen Lo® NDA Medical Review, abgerufen unter http://www.accessdata.fda.gov/druqsatfda_docs/nda/2002/021241_S000_ORTHO-TRI-CYCLENE_MEDR.pdf (Verweis bei den Akten)

Claims (11)

  1. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 bis 24 separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen jede Dosiseinheit ein Progestin und ein Östrogen umfasst und das Verhältnis zwischen der Dosis von Progestin und der Dosis von Östrogen für alle Dosiseinheiten gleich ist, und bei welcher die Dosiseinheiten in zwei bis vier Phasen mit 4 bis 16 Dosiseinheiten pro Phase unterteilt sind, bei welcher die jeweiligen Dosen des Progestins und des Östrogens in jeder nachfolgenden Phase im Vergleich zu den jeweiligen entsprechenden Dosen des Progestins und des Östrogens in der unmittelbar vorhergehenden Phase um 10 % bis 50 % gesteigert werden, (ii) wahlweise 4 bis 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  2. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 100 µg Levonorgestrel (LNG) und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 125 µg LNG und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 7 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 150 µg LNG und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  3. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in zwei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 11 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 100 µg Levonorgestrel (LNG) und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 10 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 150 µg LNG und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide umfassend, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung umfassend.
  4. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set, umfassend: (i) 21 in zwei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 14 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 100 µg Levonorgestrel (LNG) und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 150 µg LNG und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  5. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 24 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, wobei die erste Phase 8 Dosiseinheiten enthält und jede Dosis 100 µg Levonorgestrel (LNG) und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, die zweite Phase 8 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 125 µg LNG und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 8 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 150 µg LNG und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 4 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  6. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1000 µg Norethindronacetat und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1250 µg Norethindronacetat und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 7 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 1500 µg Norethindronacetat und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  7. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in zwei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 11 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1000 µg Norethindronacetat und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 10 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1500 µg Norethindronacetat und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  8. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in zwei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 14 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1000 µg Norethindronacetat und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1500 µg Norethindronacetat und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  9. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 24 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 8 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1000 µg Norethindronacetat und 20 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 8 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1250 µg Norethindronacetat und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 8 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 1500 µg LNG und 30 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 4 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
  10. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 112,5 µg Levonorgestrel (LNG) und 22,5 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 125 µg LNG und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 7 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 137,5 µg LNG und 27,5 µg EE umfasst, und (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide umfassend, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung umfassend.
  11. Mehrphasiges Empfängnisverhütungs-Set zur aufeinanderfolgenden täglichen Anwendung, umfassend: (i) 21 in drei Phasen unterteilte separate Tagesdosis-Einheiten, bei welchen die erste Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1125 µg Norethindronacetat und 22.5 µg Ethinylestradiol (EE) umfasst, und die zweite Phase 7 Dosiseinheiten enthält und jede Dosiseinheit 1250 µg Norethindronacetat und 25 µg EE umfasst, und die dritte Phase 7 Tagesdosis-Einheiten enthält und jede Dosiseinheit 1375 µg Norethindronacetat und 27.5 µg EE umfasst, (ii) wahlweise 7 Tagesdosis-Einheiten ohne kontrazeptive Steroide, und (iii) wahlweise eine Gebrauchsanweisung.
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