DE10025580A1 - Messverfahren mit Substanzsensoren und Messvorrichtung - Google Patents
Messverfahren mit Substanzsensoren und MessvorrichtungInfo
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Abstract
Die Erfindung ist gerichtet auf ein Messverfahren für eine Anordnung (1) von zumindest einem Substanzsensor mit folgenden Schritten: Aufbringen zumindest einer mit dem Substanzsensor reaktiven Kalibriersubstanz auf den Substanzsensor; Messen zumindest einer sich ergebenden elektrischen Kenngröße für die Kalibriersubstanz am Substanzsensor; Berechnen der Kenngrößendifferenz zwischen gemessenen Kenngrößenwert und dem bei der Kalibriersubstanz erwarteten Sollkenngrößenwert; und Festlegen eines Korrekturwerts, mit welchem bei Messungen von Analyten gemessene Kenngrößenwerte für den Substanzsensor kompensiert werden können. Es stehen zwei bevorzugte Ausführungsformen zur Kompensation der Kenngrößendifferenz zur Verfügung, eine rechnerische nach der Messung und eine, welche das Verhalten des Substanzsensors beeinflußt. Die Erfindung ist auch gerichtet auf eine Substanzsensormessvorrichtung mit einer Anordnung (1) von zumindest einem Substanzsensor; einem Kalibrierungsmittel zur Bestimmung und/oder Kompensation einer Kenngrößendifferenz einer elektrischen Kenngröße; einem Sensorsteuerungsmittel (23) zum Ansteuern und Auslesen des Substanzsensors; und einer Prozeßsteuerung (26) zum Durchführen von Messungen mit dem Substanzsensor.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Substanzsensormess
vorrichtung und ein Messverfahren mit Substanzsensoren. Ins
besondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung und ein
Verfahren zur Kompensation von Messfehlern bei Substanzsenso
ren.
Substanzsensoren sind hybride Bauelemente, welche die Detek
tion chemischer Substanzen mittels einer Reaktion, üblicher
weise einer chemischen Bindung, mit einer sogenannten Indi
katorsubstanz durch Veränderung elektrischer Kenngrößen an
einem elektronischen Teil des Substanzsensors ermöglichen.
Substanzsensoren können in zwei Klassen unterteilt werden,
zum einen die Chemosensoren, welche chemische Substanzen im
allgemeinen künstlichen Ursprungs bzw. einfache Verbindungen
detektieren können, und zum anderen Biosensoren, welche zur
Erkennung biologischer Verbindungen wie Nukleinsäuren, Pro
teinen oder Stoffwechselprodukten verwendet werden.
Zur Herstellung eines Substanzsensors werden entweder durch
den Hersteller oder aber durch den Benutzer Indikator-
Substanzen (üblicherweise in flüssiger Form) auf den elek
trischen Teil des Substanzsensors aufgebracht. Diese Indika
tor-Substanzen können mittels chemischer Prozesse an ihre Po
sition gebunden werden, z. B. indem sie chemische Verbindungen
mit einem Material innerhalb des Substanzsensors, welches
auch das Sensormaterial selbst oder eine Komponente des Sen
sors sein kann, eingehen. Man spricht in diesem Falle von Im
mobilisierung der jeweiligen Indikator-Substanz oder einer
ihrer Komponenten.
So ist es möglich, einen Sensor für Nukleinsäuren zu kon
struieren. Beispielsweise können zwei nebeneinander angeordnete
Elektroden verwendet werden, auf denen sog. Fänger
moleküle, beispielsweise Oligonukleotide oder DNA-bindende
Proteine, immobilisiert werden. Für diesen Zweck kann als
Elektrodenmaterial Gold verwendet werden. Die Immobilisierung
geschieht beispielsweise über die aus der Biochemie bekannte
Gold-Schwefel-Kopplung. Oberhalb der Sensorelektroden befin
det sich während des aktiven Sensorbetriebes der zu unter
suchende Analyt, der aus einem Elektrolyten besteht, der
wiederum auf das Vorhandensein bestimmter Nukleinsäuren un
tersucht werden soll. Eine Hybridisierung der Nukleinsäuren
mit den Fängermolekülen findet nur dann statt, wenn Fänger
moleküle und Nukleinsäure-Stränge gemäß dem Schlüssel-Schloß-
Prinzip zueinander passen, was mit dem Begriff "Match"
bezeichnet wird. Ist dieses nicht der Fall, findet keine Hy
bridisierung statt. Diese Situation wird als "Mismatch"
bezeichnet. Die Spezifität des Sensors leitet sich also aus
der Spezifität der Fängermoleküle ab. Der elektrische Parame
ter, der bei dieser Methode ausgewertet wird, kann z. B. die
Impedanz zwischen den Elektroden sein. Im Falle erfolgter Hy
bridisierung verringert sich diese, da Nukleinsäure- und
Fängermoleküle nichtleitend sind und die jeweiligen Elektrode
in gewissem Maße abschirmen. Die Impedanz zwischen den Elek
troden muß hierbei nicht ausschließlich kapazitive Anteile
aufweist. Eine wesentliche Ursache dafür liegt darin be
gründet, daß die Bedeckung der Elektroden mit Fängermolekülen
nicht ideal, d. h. nicht vollständig dicht, geschieht und der
elektrisch leitende Elektrolyt, der ein elektrisch leitendes
Medium darstellt, somit einen parasitären Pfad zwischen den
Elektroden herstellt, der u. a. auch ohmsche Anteile enthält.
PCT/US 93/03829 beschreibt einen Biosensor mit zwei Elektro
den, von denen die eine oberhalb einer Vertiefung, die andere
am Boden der Vertiefung angeordnet ist. In DE 196 10 115 A1
werden Ansätze mit Planarelektroden beschrieben. Um die An
forderung zu erfüllen, eine möglichst große Menge von Feld
linien in dem Volumen zu lokalisieren, in welchem die Hy
bridisierung erfolgt, wird vorgeschlagen, die Abmessungen der
Elektroden und der Abstände zwischen ihnen in der Größenord
nung der Länge der zu detektierenden Moleküle oder geringer
zu wählen, z. B. 200 nm und darunter. Ferner wird nicht nur
ein Elektrodenpaar verwendet, sondern es wird, wie in Fig. 1
der DE 196 10 115 A1 schematisch dargestellt, eine große An
zahl solcher Elektroden parallelgeschaltet, so daß sich sog.
Interdigitalelektroden ergeben. Darüber hinaus werden in DE 19 610 115 A1
verschiedene weitere andere Anordnungen der
Parallelschaltung vorgeschlagen, z. B. konzentrische Kreise.
In der US Anmeldung Nr. 60/007840 wird eine Herstel
lungsmethode mit einer bestimmten Seitenwandsbedampfung
stechnik zur Herstellung der Elektroden vorgeschlagen, die zu
einer vergleichsweise komplexen Anordnung der Elektroden und
zu ebensolchen Verläufen der Feldlinien führt.
Um verschiedene Substanzen gleichzeitig erfassen zu können
oder mehrere zu untersuchende Proben (Analyte) gleichzeitig
messen zu können, können eine Mehrzahl von Substanzsensoren
zu Sensorfeldern zu sammengefasst werden, die rationeller
beschickt und manipuliert werden können.
Beim Einsatz eines solchen Substanzsensors wird die zu unter
suchende Substanz, d. h. der Analyt (z. B. im Falle biologis
cher Analyte Blut, Speichel, ggf. biochemisch vorbehandelt),
auf alle Sensorpositionen gleichermaßen bzw. ganzflächig auf
das Sensorfeld aufgebracht. Der Analyt bzw. die verschiedenen
in dem Analyten vorhandenen Komponenten gehen nun mit den auf
die einzelnen Sensoren zuvor aufgebrachten Indikator-
Substanzen bestimmte Reaktionen ein oder auch nicht, wodurch
sich das elektrische Signal des Sensors (in einem einfachen
Fall z. B. ein Strom oder ein Widerstand) in charakter
istischer Form ändert. Je nach Sensor- und Detektionsprinzip
sind in dem gesamten Verfahren auch noch Spülschritte der ge
samten Anordnung mit weiteren chemischen Substanzen not
wendig.
Mikroelektronische Chips mit Substanzsensoranordnungen bieten
die Möglichkeit der parallelen und schnellen Detektion einer
Vielzahl von biochemischen Substanzen. Solche Substanzsen
soranordnungen ermöglichen Anwendungen in der medizinischen
Diagnostik, in der Pharmaforschung und anderen pharmakologis
chen Anwendungen, in der Umwelt- und Nahrungsmitteltechnik,
in der Gentechnik, in der Sicherheitstechnik und auf weiteren
Feldern. Aufgrund dieser weitgefächerten An
wendungsmöglichkeiten sind sie in der Lage, einen neuen Mas
senmarkt zu erschließen und zu bedienen.
Die Fig. 1 bis 3 zeigen ein Beispiel einer solchen, aus dem
Stand der Technik bekannten Substanzsensoranordnung.
Fig. 1 zeigt eine Substanzsensoranordnung 1, ein sogenanntes
Bio-Chip-Array. Die Anordnung enthält eine Reihe von Sen
soren, die in einem zweidimimensionalen Raster angeordnet
sind. Diese Substanzsensoren können zum Beispiel sogenannte
Interdigitalelektroden sein, mittels derer zum Beispiel eine
Auswertung nach dem Prinzip der Impedanzspektroskopie oder
des Redox-Recyclings durchgeführt werden kann. Oberhalb des
in Fig. 2 als Querschnitt der Substanzsensoranordnung
gezeigten elektronischen Teils der Substanzsensoren aus einer
integrierten Schaltung 7 und einer Sensorschicht 10 befindet
sich ein Analytenbett 2, in dem Analytentröge 3 angeordnet
sind. Bei der Herstellung der Substanzsensoranordnung können
die eigentlichen Substanzsensorelemente mit verschiedenen
biochemischen Indikatorsubstanzen in Kontakt gebracht werden,
indem diese in die Analytentröge 3 eingefüllt, beispielsweise
pipettiert, oder sonstwie verbracht werden.
Das Analytenbett weist darüberhinaus einen Zufuhrkanal 4 und
einen Abfuhrkanal 5 sowie Spülkanäle 6 auf, die zwischen al
len Analytentrögen 3 verlaufen und nach oben mit einer Ab
deckung (nicht dargestellt) verschlossen werden können. Diese
dienen beim Betrieb der Substanzsensoranordnung dem Spülen
der eigentlichen Substanzsensoren mit Reinigungs- und/oder
Reaktanzflüssigkeiten und zur Aufbringung des Analyten. Die
ses Kanalsystem und die für seinen Betrieb notwendigen Kompo
nenten werden zusammengefaßt als "Fluidik" einer Substanzsen
sormeßanordnung bezeichnet. Während Fig. 2 einen Querschnitt
durch die Substanzsensoranordnung 1 längs der in Fig. 1
eingezeichneten Querschnittslinie II zeigt, stellt Fig. 3
einen Querschnitt längs der Querschnittslinie III der Fig. 1
dar, bei der die Analytentröge 3 und Substanzsensoren 8
angeschnitten sind. Dementsprechend zeigt Fig. 3 die Sub
stanzsensoren 8 in schematischer Darstellung. Gezeigt ist
hier die Substanzsensoranordnung im gefüllten Zustand, das
heißt mit Analyten 9 in den Analytentrögen 3.
Die einzelnen Substanzsensoren können bei der oben
geschilderten Anordnung gemäß Fig. 1 einen Durchmesser bis
hinunter zu 100 µm oder noch kleiner haben. Auch der Abstand
der einzelnen Sensoren voneinander kann bis hinunter zum
Bereich von 100 µm oder kleiner liegen. Damit ist es zum
Beispiel möglich, auf einer Sensorchipfläche von 1 cm2 2.500
Sensoren anzuordnen. Tatsächlich werden im Rahmen der Er
findung auch Substanzsensoranordnungen mit einer großen Zahl
von Substanzsensoren erwogen, um eine Vielzahl von Analyten,
beziehungsweise eine Vielzahl von zu untersuchenden Substan
zen gleichzeitig erfassen zu können.
Die Fig. 4 bis 6 zeigen ein weiteres Beispiel einer
bekannten Substanzsensoranordnung. Anders als in der Fig.
1 bis 3 sind hier die Sensoren nicht durch separierende Ana
lytentröge voneinander getrennt. Vielmehr liegen die Gren
zflächen der Substanzsensoren zum Analyten alle in einer
großen gemeinsamen Wanne, welche vom Analytenbett 2 umgrenzt
ist. Die Querschnittsdarstellungen der Fig. 5 und 6 sind
hierbei wiederum längs der in Fig. 4 eingezeichneten Schnit
tlinien genommen.
Mittels derartiger Anordnungen von Biosensoren kann z. B. eine
Analyse des elektrischen Potentials, des pH-Haushaltes und
des Stoffwechsels einer lebenden Zelle oder eines Zellverban
des ortsaufgelöst untersucht werden, wobei diese Zelle oder
der Zellverband innerhalb der großen Wanne auf den Substan
zsensoren 8 aufliegt.
Substanzsensoren können unterschiedlich aufgebaut sein. So
ist es möglich, einen MOS-FET Transistor zu implementieren,
dessen verschiedene Spannungen als Kenngrößen verwendet wer
den können. In diesem Beispiel sind Substanzsensoren nach dem
Prinzip von Feldeffekt-Transistoren gut geeignet, wobei im
Fall der Potentialmessung die Zelle(n) als Steuerelektrode
(Gate, Gatter) der Substanzsensor-Transistoren fungieren, und
im Falle der pH-Messung eine Besetzung von Störstellen mit
geladenen Teilchen im Dielektrikum eines als ISFET ("Ion
sensitive field effect transistor") bezeichneten Sensor-
Transistors den Kanalsteuereffekt ausübt. Die Strukturgrößen
in der Mikroelektronik erlauben hier einen Abstand zwischen
den Zentren der einzelnen Sensoren im µm-Bereich.
Auch bei dieser Anordnung ist eine Fluidik vonnöten, um die
Zelle oder den Zellverband mit Nährstoffen zu versorgen,
chemische Anreize auf die Zellen im Zellverband auszuüben
etc.
Auch Chemosensoren können in der Anordnung verwendet werden,
da die Vorgehensweise bezüglich der Sensorik vergleichbar ist
und nur die zu bewertende Substanz bzw. der Gesamtanalyt
nicht-biologischen Ursprungs ist.
Unabhängig davon, ob eine elektronische Substanzsensor-
Anordnung in einer Konfiguration gemäß dem im Zusammenhang
mit Fig. 1-3 oder gemäß dem im Zusammenhang mit Fig. 4-6
diskutierten Beispiel oder aber in einer weiteren anderen
Konfiguration betrieben wird, ist für den Praxiseinatz sol
cher Anordnungen ein Lese- und Steuergerät oder -system notwendig,
welches zum einen elektrische Steuersignale an den
Chip abgibt, die gemessenen und ggf. chipintern bereits vor
verarbeiteten Meßdaten liest, weiterverarbeitet und ggf. in
terpretiert, und welches zum anderen das Fluid-Handling übe
rnimmt.
Für viele mögliche Anwendungen elektronischer Substanzsensor-
Chip-Arrays ist eine quantitative Bewertung der zu unter
suchenden Parameter mit hoher Auflösung erwünscht, die weit
über eine qualitative Ja-Nein-Aussage (z. B.: "zu detektier
ende Substanz ist in dem untersuchten Analyten vorhanden/
nicht vorhanden") hinausgeht. Für die quantitative Auswertung
elektronischer Substanzsensoren müssen sehr kleine elektris
che Signale detektiert werden, z. B. Spannungen im mV-Bereich
oder auch darunter, Ströme in der Größenordnung einiger 10
bis 100 pA, oder auch komplexere elektrische Größen wie kom
plexer Widerstand, Phasenlage und/oder Frequenzspektrum eines
Signals.
Im Bereich der Elektronik, speziell der Mikroelektronik, tre
ten durch Herstellungstoleranzen und bestimmte unvermeidbare
statistische Prozesse Parameterschwankungen zwischen Bauele
menten auf, die in ihren elektrischen Kenngrößen eigentlich
vollkommen identische Parameter aufweisen sollten. Solche
Schwankungen treten zwischen unterschiedlichen Chargen, zwis
chen unterschiedlichen Wafern einer Charge, zwischen unter
schiedlichen Chips eines Wafers, und sogar zwischen benach
barten Bauelementen mit gleichem Layout innerhalb eines Chips
auf und sind z. T. aufgrund prinzipieller statistischer Ge
setze, die sich auf die physikalischen Prozesse der Herstel
lung auswirken, unvermeidbar. Zum Beispiel beträgt die Stan
dardabweichung der Schwellenspannung von MOS-Transistoren mit
einer Fläche von 1 µm2 und einer Oxiddicke von 15 nm aufgrund
von Fluktuationen der Kanaldotierung typischerweise etwa 10-
15 mV.
Wird nun eine Anordnung von Substanzsensoren für die quanti
tative Auswertung von Substanzen auf einem Mikrochip real
isiert, so weisen die darauf befindlichen Substanzsensoren
Schwankungen auf, welche das Messergebnis beeinflussen und
die Genauigkeit der Messung ggfs. erheblich vermindern.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel
bereitzustellen, welche ein möglichst fehlerfreies und/oder
fehlerkorrigiertes Meßergebnis eines Substanzsensors liefern.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung eines
Meßverfahrens gemäß dem unabhängigen Patentanspruch 1 und die
Substanzsensormeßvorrichtung gemäß dem unabhängigen Patentan
spruch 15. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und
Details der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den ab
hängigen Patentansprüchen, der Beschreibung und den beige
fügten Zeichnungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt der Grundgedanke zu Grunde,
den an einem bestimmten Substanzsensor auftretenden Meßfehler
zu kompensieren. Dies kann auf rechnerische Weise nach dem
eigentlichen Meßvorgang geschehen oder durch eine elektro
nisch/physikalische Beeinflussung des Substanzsensors, so daß
bereits während der Messung eine Kompensation erfolgt.
Demzufolge ist die Erfindung zunächst gerichtet auf ein
Meßverfahren für eine Anordnung von zumindest einem Substan
zsensor mit folgenden Schritten:
- - Aufbringen zumindest einer mit dem Substanzsensor reak tiven Kalibriersubstanz auf den Substanzsensor;
- - Messen zumindest einer sich ergebenden elektrischen Kenngröße für die Kalibriersubstanz am Substanzsensor;
- - Berechnen der Kenngrößendifferenz zwischen gemessenem Kenngrößenwert und dem bei der Kalibriersubstanz erwarteten Sollkenngrößenwert; und
- - Festlegen eines Korrekturwerts, mit welchem bei Messungen von Analyten gemessene Kenngrößenwerte für den Substanzsensor kompensiert werden können.
Hierbei ist unter einer Substanz jede chemische Verbindung zu
verstehen, die in einer vorgesehenen Weise eine Änderung der
vorgesehenen elektrischen Kenngröße durch eine Aktion am Sub
stanzsensor hervorruft.
Eine Kalibriersubstanz ist hierbei eine solche aktive Sub
stanz in einer genau definierten Konzentration. Die Kalibri
ersubstanz kann auch eine von der zu analysierenden Substanz
abweichende Substanz sein, sofern sie eine Aussage über das
Verhalten des Sensors ermöglicht. Kalibriersubstanzen können
neben Flüssigkeiten und Lösungen auch Gase wie Luft oder aber
sogar ein Vakuum sein.
Ein Analyt ist hierbei eine Probe, welche eine aktive Sub
stanz für einen Substanzsensor enthält oder enthalten könnte.
Analyten können Lösungen von Substanzen sein, wie im Falle
von Biosensoren Körperflüssigkeiten, Extrakte aus Körperflüs
sigkeiten, modifizierte Körperflüssigkeiten, Suspensionen von
aus Tieren oder Pflanzen stammendem Material oder andere
Ausscheidungen. Beispiele für Analyten können sein: Blut,
Speichel, Sperma, Urin, Fäzes, Lymphflüssigkeit, Liquor, etc.
Proben können sein Gewebe, wie beispielsweise Knochen, Haut,
Leber, Niere etc., beziehungsweise pflanzliche Substanzen. Im
Falle von Chemosensoren können die Substanzen einfache anor
ganische und organische Stoffe, komplexe anorganische und or
ganische Verbindungen, Stoffgemische etc in Form von Flüssig
keiten, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen o. ä. sein. Die
Analyten können aus chemischen Verfahren entnommen sein, aus
Erhebungen im Rahmen von Umweltanalytik wie Klärschlamm, Bo
den- und Wasserproben, Gebäudeproben, Proben aus Müllhalden
oder Müllverbrennungsanlagen etc. Analyten können desgleichen
der Landwirtschaft entstammen. Analyten können schließlich
auch in Lösung gebrachte gasförmige Substanzen sowie Gase
selbst sein. Sie können im wesentlichen fest, flüssig oder
gasförmig sein.
Die sich ergebende elektrische Kenngröße muß eine solche
sein, die sich bei dem spezifisch verwendeten Substanzsensor
und der zu überprüfenden Substanz, beispielsweise der Kali
briersubstanz, ändert.
Der Sollkenngrößenwert ist derjenige Wert der Sollkenngröße,
der bei einer bestimmten vorliegenden Konzentration der Kali
briersubstanz für den spezifischen Substanzsensor erwartet
werden würde. Der Sollkenngrößenwert kann beispielsweise bes
timmt werden, indem auf rechnerische Weise die physikalischen
Eigenschaften des Substanzsensors möglichst exakt bestimmt
werden. Eine alternative, praktikablere Methode zur
Festlegung eines Sollkenngrößenwertes ist die Messung einer
Vielzahl von Substanzsensoren eines Typs und die Berechnung
eines Mittelwertes aus diesen unter Kalibrierbedingungen
durchgeführten Messungen.
Unter einer Kompensation im Sinne der Erfindung ist zu ver
stehen, daß der sich letztendlich ergebende Wert bei Messung
eines Analyten eine Kenngrößendifferenz zum Sol
lkenngrößenwert von Null annimmt. Demzufolge ist der Korrek
turwert eine Größe, welche in der Lage ist, die
Kenngrößendifferenz auf Null zu verringern.
Um die Kenngrößendifferenz auf Null bringen zu können, daß
heißt, die gemessenen Kenngrößenwerte kompensieren zu können,
ist es notwendig, eine dafür benötigte Information für nach
folgende Messungen von Analyten zu speichern. Demzufolge
weist das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafterweise den
weiteren Schritt auf:
- - Speichern der Kenngrößendifferenz in einem Speicher.
Alternativ oder zusätzlich dazu kann das Meßverfahren auch
den weiteren Schritt aufweisen:
- - Speichern des Korrekturwerts in einem Speicher.
Jede der beiden Informationen kann dazu verwendet werden eine
Kompensation durchzuführen.
Das bislang geschilderte erfindungsgemäße Verfahren befaßt
sich ausschließlich mit der Kalibrierphase eines Substanzsen
sors, das heißt der Phase, in welcher die Kenngrößendiffernz
festgestellt wird, indem eine Kalibriersubstanz auf dem Sub
stanzsensor aufgebracht wird und in der gegebenenfalls ein
Korrekturwert festgelegt wird. Um tatsächliche Messungen
durchführen zu können, welche die Kenngrößendifferenz, bezie
hungsweise den Korrekturwert berücksichtigen, weist das er
findungsgemäße Verfahren vorzugsweise die folgenden weiteren
Schritte auf:
- - Aufbringen eines zu messenden Analyten auf den Substan zsensor; und
- - Bestimmen eines kompensierten Kenngrößenwerts für den Ana lyten.
Mit der Anordnung können auch gleichzeitig zumindest zwei
Analyte erfaßt werden. Bei dieser möglichen Ausführungsform
ist es notwendig, mindestens zwei Tröge zur Aufnahme der bei
den verschiedenen Analyte vorzusehen, die jeweils mindestens
einen Substanzsensor aufweisen. Auf Grund der großen Zahl
möglicher Substanzsensoren auf einer Substanzsensoranordnung
kann die Zahl gleichzeitig erfaßbarer Analyte jedoch auch we
sentlich höher sein.
Desweiteren wird es bevorzugt, daß die Anordnung zumindest
zwei für verschiedene Substanzen reaktive Substanzsensoren
aufweist. Auch Kombinationen der beiden Möglichkeiten sind
vorstellbar, so daß eine Reihe von verschiedenen Analyten auf
eine Reihe von enthaltenen Substanzen mittels verschiedener
Substanzsensoren gleichzeitig getestet werden können. Zum
Beispiel kann es möglich sein, eine XY-Anordnung von Substan
zsensoren bereitzustellen, bei der in X-Richtung jeweils alle
Substanzsensoren einer Reihe identisch sind und in Y-Richtung
dann pro Reihe jeweils ein Analyt aufgetragen wird, der sich
allen in X-Richtung angeordneten Substanzsensoren dieser
Reihe gegenüber sieht, um verschiedene Substanzen finden zu
können.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ermöglicht das
ortsaufgelöste Erfassen von Analyten mit einer Ausdehnung.
Hierbei weist die Anordnung eine Mehrzahl von in zumindest
einer Dimension angeordneter Substanzsensoren auf, wobei der
Analyt eine Ausdehnung aufweist, welche zumindest einen Teil
der Anordnung überdeckt. Zumindest eine Kenngröße des Analy
ten kann durch diese Anordnung von Substanzsensoren gemessen
werden, um eine ortsaufgelöste Bestimmung der Kenngröße des
Analyten über die zumindest eine Dimension der Anordnung zu
erreichen. Beispiele für entsprechende Analyten könnten Zel
len oder Zellverbände sein, wobei die Verteilung einer be
stimmten Substanz in der Zelle oder dem Gewebe bestimmt wer
den soll. Ein weiterer möglicher Einsatz einer solchen Anord
nung ist die Vermessung der Substanzverteilung in einer
fliessenden Flüssigkeit wie beispielsweise einem Fluß. Hier
kann die Anordnung zur Messung in das Wasser verbracht wer
den, wo sie ein Profil der zu messenden Substanz über die An
ordnungsbreite erstellen helfen kann.
Der so gemessene Analyt muß kein zusammenhängender Block
sein. Beispielsweise kann auch eine Zellkultur verwendet und
beispielsweise deren Reaktion auf einen gerichteten äußeren
Stimulus bestimmt werden. Der Analyt ist in diesem Fall die
Zellkultur, die ja aus zahlreichen Einzelzellen besteht.
Für die Ausführung solcher zumindest eindimensionaler (also
linearer), aber auch zwei-(flächiger) oder dreidimensionaler
(räumlicher) Anordnungen können beispielsweise FET-
Transistoren oder Elektrodensensoren verwendet werden.
Auch bei der Wahl der zu messenden elektrischen Kenngröße
gibt es zahlreiche Möglichkeiten, in Abhängigkeit von der
Konfiguration des jeweils verwendeten Substanzsensors, der
oder den zu messenden Substanzen sowie Bedingungen der Prak
tikabilität. Demzufolge ist die Erfindung vorzugsweise darauf
gerichtet, daß die elektrische Kenngröße beispielsweise die
Spannung, der Widerstand, der Strom, die Kapazität und/oder
die Induktivität oder eine komplexe Mischgröße aus mehreren
dieser Basiskenngrößen ist. Hierbei kann es sein, daß
Kapazität und/oder Induktivität wiederum durch andere elek
trische Kenngrößen wiedergegeben werden, die dann gemessen
werden.
Eine mögliche Ausführungsform ist es, wenn der zumindest eine
Substanzsensor einen Feldeffekttranistor darstellt und die
elektrische Kenngröße eine Spannung an einem der Terminals
(Source, Drain, Gate, Substratanschluß) des Feldeffekttran
sistors ist, welche sich nach Aufbringen der reaktiven Sub
stanz ergibt. Die reaktive Substanz kann hier sowohl die Ka
libriersubstanz als auch eine in einem Analyten enthaltene
Substanz sein. Demzufolge ergibt sich, daß die Kenngrößendif
ferenz vorzugsweise eine Differenz zwischen gemessener Span
nung und der erwarteten Spannung an einem der Terminals des
Feldeffekttransistors ist.
Der zumindest eine Substanzsensor kann auch einen Kondensator
darstellen, wobei die elektrische Kenngröße eine Kapazität
zwischen zwei Elektroden des Kondensators ist, welche sich
nach Aufbringen der reaktiven Substanz ergibt. In diesem Fall
ist die Kenngrößendifferenz eine Differenz zwischen gemesse
ner Kapazität und der erwarteten Kapazität zwischen den Elek
troden des Kondensators.
Der erfindungsgemäß verwendete Substanzsensor kann dabei mit
einer Napfelektrode mit zwei beschichteten Seitenwänden, oder
ein Sensor mit einer oberflächlich gelegenen Elektrode und
einer weiteren, am Boden eines Napfes gelegenen Elektrode
ausgeführt sein. Er ebenfalls ein anderer Typ von Sensor
sein, beispielsweise ein Sensor mit einer Planarelektrode.
Wie oben bereits erläutert, stehen zwei bevorzugte Aus
führungsformen zur Kompensation der Kenngrößendifferenz zur
Verfügung, eine rechnerische nach der Messung und eine,
welche das Verhalten des Substanzsensors beeinflußt. Demgemäß
ist die Erfindung auf ein Meßverfahren gerichtet, bei dem mit
dem Korrekturwert der Wert der elektrischen Kenngröße bei
Messungen von Analyten rechnerisch kompensiert werden kann.
Bei bekannter Kenngrößendifferenz für die Kalibriersubstanz
und dem daraus erhältlichen Korrekturwert ist dies ein ein
faches mathematisches Verfahren, das weiter unten beispiel
haft erläutert werden wird.
Alternativ dazu kann mit dem Korrekturwert das Verhalten des
zumindest einen Substanzsensors so beeinflußt werden, daß die
Kenngrößendifferenz bei Messungen von Analyten eliminiert
werden kann. Dieses Verfahren setzt voraus, daß der Substan
zsensor in seiner Konfiguration beziehungsweise in seinen Be
triebsgrößen, beeinflußbar ist. Dies kann innerhalb der zur
Ansteuerung des Substanzsensors verwendeten Schaltungsanord
nung durch Beeinflussung elektrischer Bauelemente geschehen.
Wenn beispielsweise die gemessene elektrische Kenngröße ein
Widerstand ist, besteht die Möglichkeit, einen einstellbaren
variablen Vorwiderstand in Reihe zu schalten, der in Abhän
gigkeit von dem berechneten Korrekturwert eingestellt wird.
Weitere Beispiele für dieses Verfahren werden unten beschrie
ben.
Die Erfindung ist weiterhin gerichtet auf eine Substanzsen
sormeßvorrichtung. Für die Substanzsensormeßvorrichtung
gemäß der vorliegenden Erfindung gilt das bezüglich des Verfahrens
Ausgeführte, so daß auf dessen Aspekte, Vorteile und
Details voll inhaltlich Bezug genommen und verwiesen wird.
Die Substanzsensormeßvorrichtung weist eine Anordnung von zu
mindest einem Substanzsensor auf, ein Kalibrierungsmittel zur
Bestimmung und/oder Kompensierung einer Kenngrößendifferenz
einer elektrischen Kenngröße, ein Sensorsteuerungsmittel zum
Ansteuern und Auslesen des Substanzsensors und eine Pro
zeßsteuerung zum Durchführen von Messungen mit dem Substan
zsensor. Es ist möglich, die Anordnung so auszulegen, daß zu
mindest zwei Analyte gleichzeitig erfaßt werden können. Vor
zugsweise kann die Anordnung zumindest zwei für unterschied
liche Substanzen reaktive Substanzsensoren aufweisen.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Anordnung eine Mehrzahl
von in zumindest einer Dimension angeordneten Substanzsen
soren zur ortsaufgelösten Bestimmung einer Kenngröße des Ana
lyten über die zumindest eine Dimension der Anordnung auf
weisen.
Die elektrische Kenngröße kann die Spannung, der Widerstand,
der Strom, die Kapazität und/oder die Induktivität oder eine
andere elektrische Kenngröße oder eine Mischgröße aus anderen
Kenngrößen sein.
Weiterhin kann das Kalibrierungsmittel einen Speicher auf
weisen, der zum speichern der durch die Kalibrierung erhal
tenen Kenngrößendifferenz oder des Korrekturwerts dient. Die
ser Speicher kann ein üblicherweise zum Speichern von Infor
mationen verwendeter Halbleiterspeicher sein, beispielsweise
ein CMOS-Halbleiterspeicher, wie ein EEPROM.
Um die notwendigen Kalkulationen durchführen zu können, kann
das Kalibrierungsmittel weiterhin aufweisen ein Rechenmittel
zur Berechnung der Kenngrößendifferenz, des Korrekturwerts
und/oder eines kompensierten Messkenngrößenwerts. Das Rechen
mittel kann beispielsweise eine CPU oder auch ein
Analogrechner sein. Bei Verwendung eines digitalen Rechenmit
tels ist es nötig, die elektrische Kenngröße analog/digital
zu wandeln.
Weiterhin kann das Kalibrierungsmittel aufweisen eine Steu
ereinheit zur Steuerung des Verhaltens des Substanzsensors,
so daß die Kenngrößendifferenz bei Messungen von Analyten
kompensiert ist. Bei dieser alternativen Ausführungsform wird
das Rechenmittel nicht benötigt, um einen kompensierten
Meßkenngrößenwert zu berechnen, da bereits durch die Steu
erung des Verhaltens des Substanzsensors, welche sich durch
den Korrekturwert ergibt, die Kenngrößendifferenz auf Null
gesetzt wird.
Das Kalibrierungsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung er
füllt also zusammenfassend eine Reihe von Funktionen, von
denen einige je nach verwendetem Kompensationsverfahren
benötigt werden oder wegfallen können. Die einzelnen Kompo
nenten und logischen Funktionsseinheiten des Kalibrierung
smittels können in einer Einheit zusammengefaßt sein. Sie
können jedoch auch verteilt sein. Demzufolge kann das Sensor
steuermittel zumindest einen Teil des Kalibrierungsmittels
beinhalten oder die Prozeßsteuerung kann zumindest einen Teil
des Kalibrierungsmittels beinhalten. So können beispielsweise
Sensorsteuermittel und Kalibrierungsmittel als integrierte
Schaltungen ausgeführt sein und auf demselben integrierten
Halbleiter angeordnet sein. Es ist jedoch auch möglich, das
Kalibrierungsmittel als Funktion als Einheit getrennt von
Sensorsteuermittel und Prozeßsteuerung zu halten.
Um eine Kalibrierung durchführen zu können, wird es weiterhin
bevorzugt, daß das Substanzsensormeßgerät weiterhin aufweist
ein Mittel zur Zuführung zumindest einer Kalibriersubstanz zu
den Substanzsensoren. Dieses Mittel können Kalibriersub
stanzvorratsbehälter, Zuführleitungen, Pumpen beziehungsweise
Ventile, etc. sein.
Im folgenden soll die Erfindung an Hand von Aus
führungsbeispielen erläutert werden, wobei auf die beige
fügten Zeichnungen Bezug genommen werden wird, in denen fol
gendes dargestellt ist:
Fig. 1 zeigt eine Substanzsensoranordnung in Aufsicht;
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch die Substanzsensora
nordnung der Fig. 1 längs der Schnittlinie II;
Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch die Substanzsensora
nordnung der Fig. 1 längs der Querschnittslinie III;
Fig. 4 zeigt eine Aufsicht auf eine weitere Substanzsensora
nordnung ohne Analytentröge;
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch die Substanzsensora
nordnung der Fig. 4 längs der Schnittlinie V;
Fig. 6 zeigt einen Querschnitt durch die Substanzsensora
nordnung der Fig. 4 längs der Querschnittslinie VI;
Fig. 7 zeigt ein Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen
Substanzsensors mit Zu- und Ableitungen im Querschnitt;
Fig. 8 zeigt ein Ersatzschaltbild des in Fig. 7 gezeigten
Substanzsensors;
Fig. 9 zeigt eine Substanzsensormeßvorrichtung gemäß der
vorliegenden Erfindung; und
Fig. 10 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Substan
zsensormeßvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung mit
Kalibriereinrichtung.
Im Folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Ver
meidung des Einfusses von Parameterschwankungen auf das Bew
ertungsergebnis vorgestellt. Bevor die Substanzsensor-
Anordnung (beispielsweise in Form eines Array-Chips) für
die Charakterisierung von bzgl. ihrer quantitativen Zusammen
setzung aus möglichen Teilkomponenten unbekannten Analyten
verwendet wird, muß die Anordnung mit einer in ihrer Zusam
mensetzung exakt bekannten biochemischen oder anderen
bekannten Substanz betrieben werden. Dieser Betrieb, d. h. Be
trieb mit der für die Kalibrierung verwendeten Substanz, darf
keinen Einfluß auf die im eigentlichen Betrieb bei der
Charakterisierung unbekannter Analyten auftretenden bio
chemischen Prozesse haben. Von jeder einzelnen Position wird
das Charakterisierungsergebnis, der Kenngrößenwert, gemessen
und mit dem genau bekannten Sollwert, den die Charakter
isierung der zur Kalibrierung verwendeten Substanz im Falle
einer fehlerfreien Messung, d. h. einer solchen mit idealen
Substanzsensoren, ergeben hätte, verglichen. Der bekannte
Sollwert kann auch als der Mittelwert der gesamten gemessenen
Kenngrößenwerte ad hoc bestimmt werden. Der resultierende
Meßfehler, die Kenngrößendifferenz, oder aber die daraus ab
geleitete Korrekturgröße wird zu jeder Position auf dem Array
entweder in einem Speicher auf der Anordnung, beispielsweise
auf dem Chip selbst oder in einem davon getrennten Kalibri
ermittel oder aber in der Prozeßsteuerung ab- oder zwis
chengespeichert. Bei der später folgenden Charakterisierung
eines unbekannten Analyten wird dieser Wert dann zur Korrek
tur des Meßergebnisses verwendet. Je nachdem, welches Sensor
prinzip und welche elektrische Kenngröße für die Messung ver
wendet wird, sind für diese Kalibrierung eine oder aber auch
mehrere verschiedene Kalibrier-Substanzen mit genau bekannten
Eigenschaften und Sollwerten fur das Meßergebnis zu verwenden
und ggf. ebenso viele Werte für den/die Kenngrößendifferenzen
oder die daraus abgeleitete(n) Korrekturgröße(n) ab- oder
zwischenzuspeichern. Wie erwähnt, kann die Kalibriersubstanz
ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder auch ein Gas bzw. ein
Vakuum sein, auch bei Verwendung mit Flüssigkeitssubstanzsen
soren, also solchen Sensoren, bei denen die zu untersuchenden
Analyten in flüssiger Form zugegeben werden.
Im folgenden soll das Beispiel eines Potentialsensors auf Ba
sis eines Feldeffekttransistors (FET), der als Sourcefolger
betrieben werden soll, betrachtet werden, was bedeutet, das
auch das elektrische Meßsignal an der Source des Transistors
abgegriffen wird (Sourcespannung Vs). Ein Beispiel für einen
solchen Substanzsensor ist in Fig. 7 dargestellt. Der ei
gentliche Substanzsensor umfasst ein Dielektrikum 13, unter
dem sich ein Kanalbereich befindet, sowie Drain 11 und Source
12 des Feldeffekttransistors, der den Substanzsensor bildet.
Diese Elemente sind in eine Halbleiterschicht 7 eingebettet,
die ein p-dotiertes Substrat ist. Das Dielektrikum 13 ist in
eine Schicht 10 eines weiteren Dielektrikums eingebettet.
Drainleiter 14 und Sourcenleiter 15 stellen die Verbindung
des Substanzsensors mit der Umwelt her. Am Drainleiter 14
liegt die Spannung VD an, während am Sourceleiter 15 die
Spannung VS (Sourcespannung) anliegt und über den Sourceleu
ter 15 der Strom IIN eingerägt wird.
Fig. 8 ist ein Ersatzschaltbild dieser Schaltung, in welchem
die Steuerwirkung des Analyten auf den Kanal des Sensor-
Transistors durch eine Spannungsquelle VBio modelliert ist,
und die Abweichung der Schwellenspannung dieses Sensor-
Transistors vom Mittelwert der Schwellenspannungen aller Sen
sor-Transistoren im gesamten Array (= Vth) durch eine Span
nungsquelle mit dem Wert ΔVth in Serie mit der Quelle VBIO
erfaßt ist. Bei regulärem Betrieb des Arrays muß der durch
ΔVth bedingte Meßfehler kompensiert werden. Die Quelle IIN
liefert den in den Substanzsensor-Transistor eingeprägten
Strom, und die Quelle VD dessen Drainspannung. Sofern der
Wert der Spannung VD nicht zu niedrig gewählt wird (z. B. VD
< VBio), ist der Einfluß von VD auf den Drainstrom ID ve
rnachlässigbar, so daß näherungsweise gilt:
IIN = ID = 1/2 × k × [VBio - (Vth + ΔVth + VS)]2 , (1)
wobei k eine Konstante ist. (1) läßt sich umformen zu
VS = -(2 × IIN/k)1/2 + VBio -(Vth + ΔVth), (2)
Sofern ΔVth für alle Sensor-Transistoren des Arrays = 0 wäre,
wäre die Spannung VS also ein exaktes, nur in ihrem Wert um
einen bestimmten, aber für alle Substanzsensor-Transistoren
gleichen Betrag, versetztes Abbild der zu charakterisierenden
Spannung VBio, was aufgrund des für jeden Substanzsensor-
Transistor individuellen Fehlers ΔVth jedoch nicht der Fall
ist.
Die Kalibrierung und die Korrektur des Fehlers bei regulärem
Betrieb kann nun dadurch erfolgen, daß der Wert der Spannung
VS in der Kalibrierungsphase für alle Substanzsensor-
Transistoren des Arrays bestimmt wird, daraus der Mittelwert
VS,mean berechnet wird, und daraus wiederum für jeden Sub
stanzsensor-Transistor der Anordnung der Wert
ΔVth = VS,mean - VS, (3)
bestimmt wird. Dieser Wert wird nun positionszugeordnet ab
gespeichert, und die bei regulärem Betrieb der Anordnung ge
messenen Werte VS werden jeweils um diesen Wert korrigiert.
Bei diesem Verfahren handelt es sich also um eine direkte
Speicherung der Kenngrößendifferenz. Der Korrekturwert ent
spricht in diesem Fall einfach der Kenngrößendifferenz.
Es versteht sich jedoch, daß auch andere Möglichkeiten zur
Kompensation der Kenngrößendifferenz bestehen, wenn beispiel
sweise der Fehler nicht durch einfache Korrektur um die
Kenngrößendifferenz kompensiert werden kann. Im Falle an
derer Sensoren, anderer Meßmethoden, und anderer ausgewählter
Parameter, kann eine solche Korrektur auch durch Multiplika
tion mit einem Korrekturterm erfolgen müssen. Ferner sind
grundsätzlich auch alle anderen mathematischen Operationen
und auch die Kombination zweier oder mehrerer mathematischer
Operationen (z. B. Addition eines ersten Korrekturtermes und
Multiplikation mit einem zweiten Korrekturterm) wie auch die
Anwendung komplexerer mathematischer funktionaler Zusammen
hänge möglich.
In einer weiteren, bevorzugtgen Ausführungsform der vorlieg
enden Erfindung kann bei der Verwendung von aus der
Kenngrößendifferenz abgeleiteten Korrekturgrößen wie folgt
vorgegangen werden. In der Kalibrierungsphase, in der jeder
Substanzsensor mit der gleichen Steuerspannung VBio betrieben
wird, wird ein Sollwert für die resultierende Sourcespannung
VS vorgegeben. Gemäß (2) kann der Wert von VS durch Wahl des
eingeprägten Stromes IIN eingestellt werden. In der Kalibri
erungsphase wird also zu jedem Substanzsensor-Transistor in
dividuell ein Strom IIN bestimmt, der dazu führt, daß sich
als Meßsignal die Soll-Sourcespannung VS einstellt. Der Wert
dieses Stromes wird abgespeichert und später bei regulärem
Betrieb der Anordnung wieder abgerufen und in den betreffen
den Substanzsensor-Transistor eingeprägt.
In diesem Falle geschieht die Fehlerkompensation also nicht
wie im ersten Ausführungsbeispiel dadurch, daß die
Kenngrößendifferenz bestimmt wird und später bei regulärem
Betrieb der Anordnung wieder abgezogen wird, sondern dadurch,
daß der Arbeitspunkt des Substanzsensor-Transistors jeweils
individuell so gewählt wird, daß identische Steuerspan
nungen VBio an verschiedenen Sensor-Transistoren von vorn
herein zu identischen Meßsignalen VS führen. Hierdurch wird
also das Verhalten des Substanzsensors so beinflusst, daß die
Kenngrößendifferenz bereits bei der Messung eliminiert werden
kann.
Bei der Wahl der Kompensationsmethode (direkte Bestimmung der
Kenngrößendifferenz(en) oder Verwendung daraus abgeleiteter
Korrekturgröße(n)) ist jeweils zu beachten, welche Methode in
der praktischen Realisierung einer Substanzsensor-Anordnung
einfacher ist bzw. zu höherer Genauigkeit führt. Die Beant
wortung dieser Fragestellung hängt von der Wahl des Sensors,
des oder der ausgewählten Parameter, und ggf. auch vom
gewählten Sensorarbeitspunkt ab und kann nicht allge
meingültig gegeben werden, sondern muß jeweils individuell
entschieden werden.
Im folgenden sollen Substanzsensormessvorrichtungen gemäß der
vorliegenden Erfindung beispielhaft gezeigt werden, die zur
Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind.
Falls eine Konfiguration gemäß dem im Zusammenhang mit Fig. 1
-3 diskutierten Beispiel benutzt wird, kann ein Kalibri
erungsvorgang dadurch geschehen, daß alle Positionen der ge
samten Anordnung zunächst ganzflächig mit einer einzigen In
dikator-Substanz belegt werden, die mit einem bekannten Ana
lyten eine genau bekannte Wechselwirkung hat, was sich ent
sprechend auf das Meßsignal auswirkt. Im in den Fig. 1 bis 3
gezeigten Beispiel kann die Indikator-Substanz flüssig, gas
förmig oder ein Vakuum sein. Nachdem der entsprechende Analyt
aufgebracht wurde und das Meßsignal aufgenommen worden ist,
muß der gesamte Chip gespült werden, um danach erst die für
jede Position verschiedenen Indikator-Substanzen aufzubrin
gen.
Falls jedoch diese individuell verschiedenen Indikator-
Substanzen bereits vor der Kalibrierung aufgebracht sind,
kann die Kalibrierung mittels einer Spülflüssigkeit erfolgen,
welche ebenfalls genau bekannte Meßsignale ergibt. Diese
Spülflüssigkeit darf mit den Indikator-Substanzen wechsel
wirken, sofern diese Wechselwirkung keinen Einfluß auf die
später folgende mögliche Reaktion zwischen Indikator-
Substanzen und Analyten hat bzw. sofern diese erste Wechsel
wirkung, z. B. durch Spülung mit einer weiteren Substanz, wie
der vollkommen rückgängig gemacht werden kann.
Falls eine Konfiguration gemäß dem im Zusammenhang mit Fig. 4
-6 diskutierten Beispiel benutzt wird, geschieht das er
findungsgemäße Kalibrierverfahren dadurch, daß ein bekannter
Analyt homogen in der gesamten Wanne verteilt wird, wobei die
Messung und Ab- bzw. Zwischenspeicherung der Meßdaten wie
oben beschrieben vorgenommen wird. Eine besonders einfache
Situation ergibt sich z. B. für den Fall, daß Potentiale ort
saufgelöst gemessen werden sollen: In die Wanne muß dann eine
elektrisch leitende Flüssigkeit, z. B. verschiedene Elektro
lyte, nicht destilliertes Wasset, etc. eingefüllt werden, die
auf einem bekannten genau definierten Potential gehalten
wird. Dadurch erfahren alle Sensoren die gleiche Wirkung bzw.
den gleichen Stimulus.
Fig. 9 zeigt eine Substanzsensormeßvorrichtung gemäß der
vorliegenden Erfindung, welche aus einem Steuergerät 21 und
einem Substanzsensor-Schaltkreis-Gehäuse 22 besteht. Dieses
enthält einen Substanzsensor-Schaltkreis 20 mit einer Sub
stanzsensoranordnung 1, einer diese ansteuernden Sensorsteu
erung 23 sowie im vorliegenden Beispiel einem Speicher zum
Speichern von Kenngrößendifferenz und/oder Korrekturwert für
jeden der auf der Substanzsensoranordnung 1 angeordneten Sub
stanzsensoren 8. Das Steuergerät 21 enthält eine Prozeßsteu
erung 26, welche den koordinierten Ablauf eines Kalibriervor
gangs und/oder von Meßvorgängen steuern kann. Zu diesem Zweck
benötigt sie zumindest Spülflüssigkeitsreservoirs 27, die
über Spülflüssigkeitszuführungen 28 und ein Ventil beziehung
sweise Pumpsystem 29 einer Fluidzuführung 30 zugeführt wer
den, welche die Spülflüssigkeitsreservoirs 27 mit der Sub
stanzsensoranordnung 1 verbindet. Die Verbindung könnte zum
Beispiel über einen Zufuhrkanal 4, wie in Fig. 1 dar
gestellt, geschehen, der mit der Fluidzuführung 30 verbunden
ist beziehungsweise in diese übergeht. Die der Substanzsen
soranordnung 1 zugeführten Flüssigkeiten müssen auch wieder
abgeführt werden. Dafür dient die Fluidabführung 31. Steuer
signalleitungen 25 verbinden die Prozeßsteuerung 26 mit der
Sensorsteuerung 23; und Sensorsignalleitungen 24 verbinden
die Sensorsteuerung 23 mit der Substanzsensoranordnung 1.
Falls die Kalibrierung durch den Hersteller der Substanzsen
sor-Schaltkreise 20 bereits vorgenommen wird, muß jeder Sub
stanzsensor-Schaltkreis 20 notwendigerweise einen nicht-
flüchtigen Speicher 32 enthalten, in den die Werte der ermit
telten Kenngrößendifferenzen oder der daraus abgeleiteten
Korrekturgrößen eingetragen werden, da diese Daten auch nach
Abschalten des Chips nach Beendigung des Kalibriervorgangs,
beispielsweise auf dem Weg zum Käufer, nicht verloren gehen
dürfen. Der Aufwand bezüglich der Fluidik im Steuergerät 21
reduziert sich in diesem Fall, da keine Kalibriersubstanzen
verarbeitet werden müssen.
Falls die Kalibrierung durch einen Endnutzer vorgenommen
wird, muß das Steuergerät 21 ein Fluidik-Handling enthalten,
welches die Be- und ggf. Entladung des Chips mit der oder den
Kalibriersubstanzen neben möglichen Spülflüssigkeiten und den
Flüssigkeiten mit den Analyten durchführt.
Fig. 10 zeigt ein Beispiel für eine solche erfindungsgemäße
Substanzsensormeßvorrichtung. Diese weist zusätzlich zu den
in Fig. 9 gezeigten Merkmalen, die mit gleichen Bezug
szeichen versehen sind, Kalibrierflüssigkeitsreservoirs 33
auf, welche über Kalibrierflüssigkleitszufuhren 34 ebenfalls
durch das Ventil-/Pumpsystem 29 hindurchgeführt werden kön
nen, um einen Kalibriervorgang zu bewirken. Bei dieser Anord
nung ist es möglich, den Speicher zur Speicherung der
Kenngrößendifferenz, beziehungsweise der davon abgeleiteten
Korrekturgrößen, entweder auf dem selben integrierten Hal
beiter wie den Substanzsensor-Schaltkreis 20 oder zumindest
im selben Substanzsensor-Schaltkreis-Gehäuse 22 und in Ver
bindung zur Sensorsteuerung 23, beziehungsweise als Teil der
Sensorsteuerung 23 auszuführen oder den Speicher (dargestellt
durch die Alternative 32a) im Steuergerät 21 in Verbindung
zur Prozeßsteuerung 26, beziehungsweise als Teil von dieser
zu realisieren.
Dabei kommen als Speichertyp dynamische Speicher (embedded
DRAM) oder statische flüchtige Speicher (embedded SRAM) in
Frage, sofern der Substanzsensor-Schaltkreis 20 zwischen Ka
librierung und Charakterisierung eines unbekannten Analyten
nicht ausgeschaltet wird, oder aber, unabhängig davon, ob der
Chip zwischenzeitlich abgeschaltet wird oder nicht, nicht
flüchtige Speicher (z. B. EEPROMs).
Alternativ zu den im Zusammenhang mit den Fig. 9 und 10
diskutierten Ausführungsformen ist es möglich, daß das Steu
ergerät 21 kein Fluid-Handling enthält und daß die gesamte
Fluidik komplett innerhalb des Substanzsensor-Schaltkreis-
Gehäuses 22 mittels vom Steuergerät 21 angesteuerter elektro
mechanischer Komponenten geschieht. In diesem Falle kann das
Substanzsensor-Schaltkreis-Gehäuse 22, sofern es nicht vom
Hersteller mit Kalibrierdaten ausgestattet wurde, wie in den
oben diskutierten Beispielen kalibriert werden, wobei jedoch
innerhalb des Gehäuses 22 eine oder mehrere Kalibriersubstan
zen vorrätig sein müssen, die durch das Steuergerät 21 ak
tiviert werden.
Alle in dieser Erfindung offenbarten Verfahren zur Kalibri
erung elektronischer Substanzsensor-Anordnungen können auf
elektronische Sensor-Anordnungen für andere Zwecke übertragen
werden, in denen sich ebenfalls das Problem kleiner Meßsig
nale in Verbindung mit dem Auftreten von Parametervariationen
der Sensoren und der elektronischen Bauelemente und Komponen
ten stellt.
Claims (28)
1. Messverfahren für eine Anordnung (1) von zumindest einem
Substanzsensor (8) mit folgenden Schritten:
- - Aufbringen zumindest einer mit dem Substanzsensor (8) inte ragierenden, aktiven Kalibriersubstanz auf den Substanzsensor (8)
- - Messen zumindest einer sich ergebenden elektrischen Kenngröße für die Kalibriersubstanz am Substanzsensor (8);
- - Berechnen der Kenngrößendifferenz zwischen gemessenem Kenngrößenwert und dem bei der Kalibriersubstanz erwarteten Sollkenngrößenwert; und
- - Festlegen eines Korrekturwerts, mit welchem bei Messungen von Analyten gemessene Kenngrößenwerte für den Substanzsensor (8) kompensiert werden können.
2. Messverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es den weiteren Schritt aufweist:
- - Speichern der Kenngrößendifferenz in einem Speicher (32, 32a).
3. Messverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich
net, daß es den weiteren Schritt aufweist:
- - Speichern des Korrekturwerts in einem Speicher (23, 23a).
4. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es die weiteren Schritte aufweist:
- - Aufbringen eines zu messenden Analyten auf den Substanzsen sor (8);
- - Bestimmen eines kompensierten Kenngrößenwerts für den Ana lyten.
5. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß mit der Anordnung (1) gleichzeitig zu
mindest zwei Analyte erfasst werden können.
6. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Anordnung (1) zumindest zwei für ver
schiedene Substanzen reaktive Substanzsensoren (8) aufweist.
7. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Anordnung (1) eine Mehrzahl von in
zumindest einer Dimension angeordneten Substanzsensoren (8)
aufweist, der Analyt eine Ausdehnung aufweist, welche zumin
dest einen Teil der Anordnung überdeckt und zumindest eine
Kenngröße des Analyten durch die Substanzsensoren (8) gemes
sen wird, um eine ortsaufgelöste Bestimmung der Kenngröße des
Analyten über die zumindest eine Dimension der Anordnung (1)
zu erreichen.
8. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die elektrische Kenngröße eine Spannung,
ein Widerstand, ein Strom, eine Kapazität und/oder eine In
duktivität oder eine Mischgröße aus diesen Größen ist.
9. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß der zumindest eine Substanzsensor (8)
einen Feldeffekttransistor (17) darstellt und die elektrische
Kenngröße eine Spannung und/oder einen Strom an einem Termi
nal (12) des Feldeffekttransistors (17) ist, welche bzw.
welcher sich nach Aufbringen der aktiven Substanz ergibt.
10. Messverfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kenngrößendifferenz eine Differenz zwischen gemesse
ner Spannung und der erwarteten Spannung an dem Terminal des
Feldeffekttransistors (17) ist.
11. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß die elektrische Kenngröße eine Kapazität
zwischen zwei Elektroden des Substanzsensors (8) ist, welche
sich nach Aufbringen der aktiven Substanz ergibt.
12. Messverfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kenngrößendifferenz eine Differenz zwischen gemesse
ner Kapazität und der erwarteten Kapazität zwischen den Elek
troden des Substanzsensors (8) ist.
13. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die elektrische Kenngröße eine Impedanz
zwischen zwei Elektroden des Substanzsensors (8) ist, welche
sich nach Aufbringen der aktiven Substanz ergibt.
14. Messverfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kenngrößendifferenz eine Differenz zwischen gemesse
ner Impedanz und der erwarteten Impedanz zwischen den Elek
troden des Substanzsensors (8) ist.
15. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß mit dem Korrekturwert der Wert der elek
trischen Kenngröße bei Messungen von Analyten rechnerisch
kompensiert werden kann.
16. Messverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß mit dem Korrekturwert das Verhalten des
zumindest einen Substanzsensors (8) so beinflusst werden
kann, daß die Kenngrößendifferenz bei Messungen von Analyten
eliminiert werden kann.
17. Substanzsensormessvorrichtung mit
einer Anordnung (1) von zumindest einem Substanzsensor (8);
einem Kalibrierungsmittel zur Bestimmung und/oder Kompensa tion einer Kenngrößendifferenz einer elektrischen Kenngröße;
einem Sensorsteuerungsmittel (23) zum Ansteuern und Auslesen des Substanzsensors; und
einer Prozeßsteuerung (26) zum Durchführen von Messungen mit dem Substanzsensor (8).
einer Anordnung (1) von zumindest einem Substanzsensor (8);
einem Kalibrierungsmittel zur Bestimmung und/oder Kompensa tion einer Kenngrößendifferenz einer elektrischen Kenngröße;
einem Sensorsteuerungsmittel (23) zum Ansteuern und Auslesen des Substanzsensors; und
einer Prozeßsteuerung (26) zum Durchführen von Messungen mit dem Substanzsensor (8).
18. Substanzsensormessvorrichtung nach Anspruch 17, dadurch
gekennzeichnet, daß mit der Anordnung gleichzeitig zumindest
zwei Analyte erfasst werden können.
19. Substanzsensormessvorrichtung nach Anspruch 17 oder 18,
dadurch gekennzeichnet, daß die Anordnung zumindest zwei für
unterschiedliche Substanzen reaktive Substanzsensoren (8)
aufweist.
20. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Anordnung (1) eine
Mehrzahl von in zumindest einer Dimension angeordneter Sub
stanzsensoren (8) zur ortsaufgelösten Bestimmung einer Kenn
größe des Analyten über die zumindest eine Dimension der An
ordnung (1) aufweist.
21. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die elektrische Kenngröße
eine Spannung, ein Widerstand, ein Strom, eine Kapazität
und/oder eine Induktivität oder eine Mischgröße aus diesen
Größen ist.
22. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Kalibrierungsmittel
weiterhin aufweist einen Speicher (32, 32a) zum Speichern der
durch die Kalibrierung erhaltenen Kenngrößendifferenz oder
des Korrekturwerts.
23. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Kalibrierungsmittel
weiterhin aufweist ein Rechenmittel zur Berechnung der
Kenngrößendifferenz, des Korrekturwerts und/oder eines kom
pensierten Messkenngrößenwerts.
24. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Kalibrierungsmittel
weiterhin aufweist eine Steuereinheit zur Steuerung des Ver
haltens des Substanzsensors, so daß die Kenngrößendifferenz
bei Messungen von Analyten kompensiert ist.
25. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorsteuermittel
(23) zumindest einen Teil des Kalibrierungsmittels beinhal
tet.
26. Substanzsensormessvorrichtung nach Anspruch 25, dadurch
gekennzeichnet, daß Sensorsteuermittel und Kalibrierungsmit
tel als integrierte Schaltungen ausgeführt sind und auf dem
selben integrierten Halbleiter angeordnet sind.
27. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Prozeßsteuerung (26)
zumindest einen Teil des Kalibrierungsmittels beinhaltet.
28. Substanzsensormessvorrichtung nach einem der Ansprüche 17
bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Substanzsensormess
gerät weiterhin aufweist ein Mittel (33, 34, 29, 30) zur
Zuführung zumindest einer Kalibiersubstanz.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000125580 DE10025580A1 (de) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Messverfahren mit Substanzsensoren und Messvorrichtung |
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---|---|---|---|
DE2000125580 DE10025580A1 (de) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Messverfahren mit Substanzsensoren und Messvorrichtung |
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---|---|
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---|---|
DE (1) | DE10025580A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10251757A1 (de) * | 2002-11-05 | 2004-05-19 | Micronas Holding Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in einer zu untersuchenden Probe enthaltenen Liganden |
DE102004031127A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Infineon Technologies Ag | Biosensor, Verfahren zum Herstellen eines Biosensors und Biosensor-Anordnung |
US8860442B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-10-14 | Agency For Science, Technology And Research | Method of determining a sensitivity of a biosensor arrangement, and biosensor sensitivity determining system |
US9868974B2 (en) | 2009-07-27 | 2018-01-16 | SureSensors Ltd. | Sensor devices |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3786799T2 (de) * | 1986-09-01 | 1993-12-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Korrektur der Kalibrierungskurve bei einem trockenen analytischen Prozess. |
-
2000
- 2000-05-24 DE DE2000125580 patent/DE10025580A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3786799T2 (de) * | 1986-09-01 | 1993-12-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Korrektur der Kalibrierungskurve bei einem trockenen analytischen Prozess. |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10251757A1 (de) * | 2002-11-05 | 2004-05-19 | Micronas Holding Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in einer zu untersuchenden Probe enthaltenen Liganden |
DE10251757B4 (de) * | 2002-11-05 | 2006-03-09 | Micronas Holding Gmbh | Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration von in einer zu untersuchenden Probe enthaltenen Liganden |
US8685644B2 (en) | 2002-11-05 | 2014-04-01 | Endress+Hauser Conducta Gesellschaft Fuer Mess- Und Regeltechnik Mbh+Co. Kg | Method and device for determining a concentration of ligands in an analysed sample |
DE102004031127A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Infineon Technologies Ag | Biosensor, Verfahren zum Herstellen eines Biosensors und Biosensor-Anordnung |
US9868974B2 (en) | 2009-07-27 | 2018-01-16 | SureSensors Ltd. | Sensor devices |
US8860442B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-10-14 | Agency For Science, Technology And Research | Method of determining a sensitivity of a biosensor arrangement, and biosensor sensitivity determining system |
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