DE1000384B

DE1000384B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols

Info

Publication number: DE1000384B
Application number: DEC10728A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Siegfried Herrling; Rer Nat Dr Med Herbert Kell Dr; Dipl-Chem Dr Med Hein Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1955-02-10
Filing date: 1955-02-10
Publication date: 1957-01-10

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1000

C 10728IVb/12 ρ ANMELDETAG: 10. FEBRUAR 1955

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER ACSLEGESCHRIFT: 10. J A N U A R 195

Die therapeutische Wirkung der Substitutioosprodukte des Benzimidazole ist wiederholt untersucht worden. Man hat festgestellt, daß die Wirkung je nach, der Natur der Substitueoten stark schwankt. Bezüglich der Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazois ist festgestellt worden, daß Kohlenwasserstoffreste als Substituenten in der 2-Stellung zu Produkten mit sehr geringer spasmolytisdher Wirkung fuhren (Journ. Am. Chem- Soc., 71, 2035), während Substituenten mit to basischen N-Atomen in der 2-Stellung des Benzimidazois dann zu praktisch brauchbaren Produkten führen, wenn die i-Stellung durch einen substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest besetzt ist (vgl. Deutsche Patentschrift 890 644).

Es wurde nun gefunden, daß man Derivate des Benzimidazois mit überlegener therapeutischer Wirkung erhält, wenn man in die i-Stellung eines ao am Benzolring unsubstituierteni oder substituierten Benzimidazois einen p-HaJogenbenzylrest und in die 2-Stellung einen 1 bis '4. C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest einführt. Die neuen Pro
entsprechem der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazois

Anmelder:

Chemie Grünenthal G. m. b. H.,
Stolberg (RhId.)

DipL-Chem. Siegfried Herrling,

Dr. rer. nat. Dr. med. Herbert Keller

und DipL-Chem, Dr. med. Heinrich Mückter,

Stolberg (RhId.),
sind als Erfinder genannt worden

CH₈-/~A-Y

,worin X für einen 1 bis 4 C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch· Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest steht, Y ein Halogenatom bedeutet und R₁ bis R₄ gleich oder verschieden sein rodukte _aj können und Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitro- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen bedeuten.

Die neuen Produkte wirken sehr stark spasmolytisch. Daneben haben sie anaigetische Wirksamkeit, und einige wirken' gegen gewisse Hautpilze.

Die überlegene spasmolytische Wirkung der neuen Produkte ergibt sich aus Vergleichsversuchen, bei denen die Wirkung der Substanzen auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid hervorgerufenen· Krampf des isolierten Meerschweinchendarmes mit der des Papaverin» verglichen wurde. Die erhaltenen Werte sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

Substanz

Wirkung nach Krampierzeugung durch	BaCl,
Acetylcholin	IOO
IOO	100
ISO	6O
220	180
	140
3OO

Papaverin (bekannt)

i-p-CUorbenzyl^-pyrrolidinomethyl-benzimidazol-hydrochlorid (bekannt) '

i-p-Chlorbenzyl^-morphoUnomethyl-benzimidazol-hydrochlorid (bekannt)

i-p-Chlorbenzyl^-methyl-benzimidazol-hydrochlorid (Beispiel 1 der Patentanmeldung)

i-p-Chlorbenzyl^-oxymethyl-benzimidazol (Beispiel 5 der Patentanmeldung

3 4

Bezüglich der Wirkung der neuen Produkte gegen Hautpilze ergeben sich im Vergleich mit dem vorbekannten i-p-Chlorbenzyl-benzimidazol folgende Zahlen.

Produkt

Grenzverdünnungen für die Wirksamkeit gegen Hautpilze

Epidermophyton Kaufiman-Wolfi

Sporotrichon Beurmann.

Trichophyton inter digitale

Candida albicans

I
II

ι: 2

ι: ioo ooo

ι: io ooo ι: ioo ooo

I == i-p-Chlorbenzylbenzimidazol

ι:

ι: ioo ooo

ι: io ooo
ι: io ooo

II = Beispiel ι der Patentanmeldung

Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden:

1. Es kann ein o-Phenykndiamin, das in der einen Aminogruppe durch einen p-Halogenbenzylrest substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt und X für einen ι bis 4 C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest steht, umgesetzt werden.

2. Man kann auch eine Schiffsche Base der Formel

N = CH-X

NH-CH₈/ V-

worin X, Y und R₁ bis R₄ die vorerwähnte Bedeutung haben, auf oxydativem Wege in das Benzimidazol überführen (vgl. z.B. H ins be rg, Ber. dtsch. ehem. Ges., 20 [1887], 1565; Hinsberg und Koller, ebenda, 29 [1896], 1497; Fischer, ebenda, 26 [1893], 203; Jacobsen, Jenicke und Meyer, ebenda, 29 [1896], 2682 Weidenhagen, ebenda, 69 [1936], 2263; Weidenhagen und Train, ebenda, 75 [1942], 1936; Stevens und Bower, Journ. Chem. Soc, [1949],2971, und [1950], 1722 ;Jerch el, Fischerund Kracht, Ann. Chem., 575 [1952], 162; Jerchel, Kracht und Krucker, Ann. Chem., 590 [1955], 232).

3- Man kann weiterhin, ein Benzimidazol, das in der ι-Stellung unsubstituiert, in der 2-Stellung durch den RestX substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einem Halogenbenzylhalogenid umsetzen, oder

4. ein N-(p-Halogenbenzyl)-o-nitroanilin, das im Benzolkern durch, die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für die Acylierung geeignete Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, acylieren und nach Reduktion der Nitrogruppe den Imidazolring schließen. Die folgenden Beispiele erläutern, die Erfindung.

41,2 gp-Chlorbenzylbromid und kocht dann· 6 Stunden lang am Rückflu&kühJer. Dann wird das Dioxan abdestilliert, der Rückstand gut mit verdünnter Salzsäure verrührt und die dabei erhaltene kristal-

ao line Masse nach Absaugen aus Wasser umkristallir siert Die beim Abkühlen, erhaltenen farblosen Kristalle werden in heißem Wasser gelost und diese Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt, bis sie schwach alkalisch reagiert. Die anfangs

as flüssige Base des i-p-Chlorbenzyl-2-methylbenzimidazols erstarrt unter Hydratbildung zu einer weißen Masse, die aus, wäßrigem Alkohol uinkristallisiert werden kann und einen Schmelzpunkt von 67 bis 68° besitzt Die Aufarbeitung kann, auch so erfolgen, daß nach dem Abdestillieren des Dioxane der Rückstand im Vakuum destilliert wird. Dabei geht die Base des i-p-Chlorbenizyl-2-methylbenzimidazols bei 12 mm Druck bei 240 bis 242⁰ C als farbloses öl über, aus dem durch Verreiben mit Wagner das Hydrat vom Schmelzpunkt 67 bis 68° erhalten werden kanu.

Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende weitere i-p-Chlorbenzylbenzimidazolderivate erhalten: i-p-Chlorbenzyl-z-äthyl-benzimidazol (Fp.

116 bis ii8°), i-p-Chlorbenzyl-2-propyl-benzimidazol (Fp. 115 bis ii6°) und i-p-Chlorbenzyl-2-(isobtrtyl)-berazimidazol, Hydrocblorid Fp. 240⁰ (Zers.).

Beispiel 2

13,2 g 2-Methylbenzimidazol werden in 2000cm

Toluol mit 5 g Natriumamid und 20,6 g p-Chlorbenzylbromid versetzt. Nach 5stündigem Kochen am Rückflußkühler wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.

Beispiel 3

26,4 g 2-Methylbenzimidazol werden in 200 ecm Dimethylformamid gelöst, mit 12 g Kaliumhydroxyd versetzt und dieses Gemisch für 10 bis 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Kaliumhydroxyd in Lösung geht. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man dann eine Lösung¹ von 20,6 g p-Chlorbenzylbromid in 50 ecm Dimethylformamid und erhitzt nun für 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Der nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids erhaltene Rückstand wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
65

Beispiel 1 Beispiel 4

26,4 g 2-Methylbenizimidazol werden in 350 ecm ²3>3 & p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden

Dioxan gelöst und mit 10 g Natriumamid versetzt- mit 75 ecm Eisessig für 3 Stunden am Rückfluß-

Nach etwa 5 Minuten gibt man zu. diesem Gemisch j_o kühler gekocht. Die Hauptmenge der Essigsäure

wird dann abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und. die dabei erhaltene Base des i-p-Chlorbenzyl-z-methylbenzimidazols entweder als solche durch Umkristallisation gereinigt oder in das Hydrochlorid übergeführt und dieses wie im Beispiel ι beschrieben aufgearbeitet.

Beispiels

23,3 g p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden mit 50 ecm i8°/oiger Salzsäure versetzt und dann dazu ein Gemisch aus 35 ecm 36%iger Glykolsäurelösung und 22 ecm 36°/»iger Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rüekflußkühler gekocht und dann· nach Versetzen mit dem gleichen Volumen Wasser mit Kohle versetzt, aufgekocht und abgesaugt. Das Filtrat wird mit Ammoniaklösung- schwach alkalisch gemacht und die dabei erhaltene Base des i-p-Chlorbenzyl- ao 2-oxymethylbenzimidazols aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert (Fp. 165⁰).

Beispiel 6 a₅

6,1 g N-Acetyl-N-ip-chlorbenzy^-o-nitroanilin werden mit 50 ecm 40^e/oiger Essigsäure und 4 g Eisenpulver 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf etwa 200 ecm mit Wasser verdünnt und dann mit 10 ecm 3« konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid des i-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazols aus, dlas aus Wasser umkristallisiert wird und daran nach Trocknen bei 227 bis 228⁰ schmilzt.

Beispiel 7

4 g N-ip-chlorbenzy^-o-phenylendiamin-hydrochlorid werden unter schwachem Erwärmen in S ecm 75°/eigem Alkohol gelöst und zu einer gekühlten Lösung von 6 g KupferacetatL in 100 ecm Wasser, die mit 3,5 ecm Butyraldehyd versetzt worden ist, gegeben. Dabei beginnt die Abscheidung eines Niederschlages. Man erwärmt 15 Minuten auf 80 bis 90⁰ und läßt dann erkalten. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem klebrigen Niederschlag abdekantiert, der Niederschlag wird mit etwas Wasser durchgerührt, wobei er erstarrt. Dann wird der Niederschlag mit 10 ecm konzentrierter Salzsäure, 50 ecm Wasser und 50 ecm Methanol Übergossen. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und mit Schwefelwasserstoff entkupfert. Die nach Abfiltrieren des- Kupfersulfids erhaltene, gelbliche Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, heiß über Kohle gegeben und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag ist das l-p-Chlorbenzyl-2-propylbenzimidazol, das nach Trocknen bei 115 bis 117° schmilzt

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der allgemeinen Formel

worin X für einen 1 bis 4 C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest steht, Y ein Halogeiiatom bedeutet und R₁ bis R₄ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitro- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

a) ein o-Phenylendiamin, das in der einen Aminogruppe durch einen p-Halogenbenzylrest substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird oder

b) eine Schiffsche Base der Formel

worin X und Y und R₁ bis R₄ die vorerwähnte Bedeutung haben, auf oxydativem Wege in das Benzimidazol übergeführt wird oder

c) ein Benzimidazol, das in der 1-Stellung unsubstituiert, in der 2-Stellung durch den Rest X substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einem Halogenbenzylhalogenid umgesetzt wird oder

d) einiN-(p-Halogenbenzyl)-o-nitroanilin, das im Benzolkern durch die Substituenten R₁ bis R₄ substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für die Acylierung geeignete Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, acyliert und nach Reduktion der Nitrogruppe der Imidazoking geschlossen wird.

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