DE1000384B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des BenzimidazolsInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
C 10728IVb/12 ρ ANMELDETAG: 10. FEBRUAR 1955
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
ACSLEGESCHRIFT: 10. J A N U A R 195
Die therapeutische Wirkung der Substitutioosprodukte
des Benzimidazole ist wiederholt untersucht worden. Man hat festgestellt, daß die Wirkung
je nach, der Natur der Substitueoten stark schwankt. Bezüglich der Substituenten in der
2-Stellung des Benzimidazois ist festgestellt worden, daß Kohlenwasserstoffreste als Substituenten
in der 2-Stellung zu Produkten mit sehr geringer spasmolytisdher Wirkung fuhren (Journ. Am.
Chem- Soc., 71, 2035), während Substituenten mit to basischen N-Atomen in der 2-Stellung des Benzimidazois
dann zu praktisch brauchbaren Produkten führen, wenn die i-Stellung durch einen
substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch
substituierten Alkylrest besetzt ist (vgl. Deutsche Patentschrift 890 644).
Es wurde nun gefunden, daß man Derivate des Benzimidazois mit überlegener therapeutischer
Wirkung erhält, wenn man in die i-Stellung eines ao am Benzolring unsubstituierteni oder substituierten
Benzimidazois einen p-HaJogenbenzylrest und in die 2-Stellung einen 1 bis '4. C-Atome enthaltenden
und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest einführt. Die neuen Pro
entsprechem der allgemeinen Formel
entsprechem der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazois
Anmelder:
Chemie Grünenthal G. m. b. H.,
Stolberg (RhId.)
Stolberg (RhId.)
DipL-Chem. Siegfried Herrling,
Dr. rer. nat. Dr. med. Herbert Keller
und DipL-Chem, Dr. med. Heinrich Mückter,
Stolberg (RhId.),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
CH8-/~A-Y
,worin X für einen 1 bis 4 C-Atome enthaltenden
und gegebenenfalls durch· Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest steht, Y ein Halogenatom bedeutet
und R1 bis R4 gleich oder verschieden sein
rodukte aj können und Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitro- oder unsubstituierte oder substituierte
Aminogruppen bedeuten.
Die neuen Produkte wirken sehr stark spasmolytisch. Daneben haben sie anaigetische Wirksamkeit,
und einige wirken' gegen gewisse Hautpilze.
Die überlegene spasmolytische Wirkung der neuen Produkte ergibt sich aus Vergleichsversuchen,
bei denen die Wirkung der Substanzen auf den durch Acetylcholin oder Bariumchlorid hervorgerufenen·
Krampf des isolierten Meerschweinchendarmes mit der des Papaverin» verglichen wurde.
Die erhaltenen Werte sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Substanz
Wirkung nach Krampierzeugung
durch |
BaCl, |
Acetylcholin | IOO |
IOO | 100 |
ISO | 6O |
220 | 180 |
140 | |
3OO |
Papaverin (bekannt)
i-p-CUorbenzyl^-pyrrolidinomethyl-benzimidazol-hydrochlorid
(bekannt) '
i-p-Chlorbenzyl^-morphoUnomethyl-benzimidazol-hydrochlorid
(bekannt)
i-p-Chlorbenzyl^-methyl-benzimidazol-hydrochlorid
(Beispiel 1 der Patentanmeldung)
i-p-Chlorbenzyl^-oxymethyl-benzimidazol (Beispiel 5 der
Patentanmeldung
3 4
Bezüglich der Wirkung der neuen Produkte gegen Hautpilze ergeben sich im Vergleich mit dem vorbekannten
i-p-Chlorbenzyl-benzimidazol folgende Zahlen.
Produkt
Epidermophyton
Kaufiman-Wolfi
Sporotrichon Beurmann.
Trichophyton
inter digitale
Candida
albicans
I
II
II
ι: 2
ι: ioo ooo
ι: io ooo ι: ioo ooo
I == i-p-Chlorbenzylbenzimidazol
ι:
ι: ioo ooo
ι: io ooo
ι: io ooo
ι: io ooo
II = Beispiel ι der Patentanmeldung
Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden:
1. Es kann ein o-Phenykndiamin, das in der
einen Aminogruppe durch einen p-Halogenbenzylrest substituiert ist und im Benzolkern durch die
Substituenten R1 bis R4 substituiert sein kann, mit
einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt und
X für einen ι bis 4 C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten
Alkylrest steht, umgesetzt werden.
2. Man kann auch eine Schiffsche Base der Formel
N = CH-X
NH-CH8/ V-
worin X, Y und R1 bis R4 die vorerwähnte Bedeutung
haben, auf oxydativem Wege in das Benzimidazol überführen (vgl. z.B. H ins be rg, Ber.
dtsch. ehem. Ges., 20 [1887], 1565; Hinsberg
und Koller, ebenda, 29 [1896], 1497; Fischer, ebenda, 26 [1893], 203; Jacobsen, Jenicke und
Meyer, ebenda, 29 [1896], 2682 Weidenhagen, ebenda, 69 [1936], 2263; Weidenhagen
und Train, ebenda, 75 [1942], 1936; Stevens und Bower, Journ. Chem. Soc, [1949],2971,
und [1950], 1722 ;Jerch el, Fischerund Kracht,
Ann. Chem., 575 [1952], 162; Jerchel, Kracht
und Krucker, Ann. Chem., 590 [1955], 232).
3- Man kann weiterhin, ein Benzimidazol, das in
der ι-Stellung unsubstituiert, in der 2-Stellung
durch den RestX substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R1 bis R4 substituiert
sein kann, mit einem Halogenbenzylhalogenid umsetzen, oder
4. ein N-(p-Halogenbenzyl)-o-nitroanilin, das im Benzolkern durch, die Substituenten R1 bis R4 substituiert
sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für die Acylierung geeignete
Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, acylieren und nach Reduktion der Nitrogruppe
den Imidazolring schließen. Die folgenden Beispiele erläutern, die Erfindung.
41,2 gp-Chlorbenzylbromid und kocht dann· 6 Stunden
lang am Rückflu&kühJer. Dann wird das Dioxan
abdestilliert, der Rückstand gut mit verdünnter Salzsäure verrührt und die dabei erhaltene kristal-
ao line Masse nach Absaugen aus Wasser umkristallir
siert Die beim Abkühlen, erhaltenen farblosen Kristalle werden in heißem Wasser gelost und diese
Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt, bis sie schwach alkalisch reagiert. Die anfangs
as flüssige Base des i-p-Chlorbenzyl-2-methylbenzimidazols
erstarrt unter Hydratbildung zu einer weißen Masse, die aus, wäßrigem Alkohol uinkristallisiert
werden kann und einen Schmelzpunkt von 67 bis 68° besitzt Die Aufarbeitung kann, auch so
erfolgen, daß nach dem Abdestillieren des Dioxane der Rückstand im Vakuum destilliert wird. Dabei
geht die Base des i-p-Chlorbenizyl-2-methylbenzimidazols
bei 12 mm Druck bei 240 bis 2420 C als farbloses öl über, aus dem durch Verreiben mit
Wagner das Hydrat vom Schmelzpunkt 67 bis 68°
erhalten werden kanu.
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende weitere i-p-Chlorbenzylbenzimidazolderivate erhalten:
i-p-Chlorbenzyl-z-äthyl-benzimidazol (Fp.
116 bis ii8°), i-p-Chlorbenzyl-2-propyl-benzimidazol
(Fp. 115 bis ii6°) und i-p-Chlorbenzyl-2-(isobtrtyl)-berazimidazol,
Hydrocblorid Fp. 2400 (Zers.).
13,2 g 2-Methylbenzimidazol werden in 2000cm
Toluol mit 5 g Natriumamid und 20,6 g p-Chlorbenzylbromid
versetzt. Nach 5stündigem Kochen am Rückflußkühler wird das Toluol abdestilliert
und der Rückstand wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
26,4 g 2-Methylbenzimidazol werden in 200 ecm Dimethylformamid gelöst, mit 12 g Kaliumhydroxyd
versetzt und dieses Gemisch für 10 bis 15
Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Kaliumhydroxyd in Lösung geht. Zu der so erhaltenen
Lösung gibt man dann eine Lösung1 von 20,6 g p-Chlorbenzylbromid in 50 ecm Dimethylformamid
und erhitzt nun für 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Der nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids
erhaltene Rückstand wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
65
65
Beispiel 1 Beispiel 4
26,4 g 2-Methylbenizimidazol werden in 350 ecm 23>3 & p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden
Dioxan gelöst und mit 10 g Natriumamid versetzt- mit 75 ecm Eisessig für 3 Stunden am Rückfluß-
Nach etwa 5 Minuten gibt man zu. diesem Gemisch jo kühler gekocht. Die Hauptmenge der Essigsäure
wird dann abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter
Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und. die dabei erhaltene Base des
i-p-Chlorbenzyl-z-methylbenzimidazols entweder
als solche durch Umkristallisation gereinigt oder in das Hydrochlorid übergeführt und dieses wie im
Beispiel ι beschrieben aufgearbeitet.
23,3 g p-Chlorbenzyl-o-phenylendiamin werden
mit 50 ecm i8°/oiger Salzsäure versetzt und dann
dazu ein Gemisch aus 35 ecm 36%iger Glykolsäurelösung
und 22 ecm 36°/»iger Salzsäure zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rüekflußkühler gekocht und dann· nach Versetzen
mit dem gleichen Volumen Wasser mit Kohle versetzt, aufgekocht und abgesaugt. Das Filtrat wird
mit Ammoniaklösung- schwach alkalisch gemacht und die dabei erhaltene Base des i-p-Chlorbenzyl- ao
2-oxymethylbenzimidazols aus wäßrigem Alkohol
umkristallisiert (Fp. 1650).
Beispiel 6 a5
6,1 g N-Acetyl-N-ip-chlorbenzy^-o-nitroanilin
werden mit 50 ecm 40e/oiger Essigsäure und 4 g
Eisenpulver 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf etwa
200 ecm mit Wasser verdünnt und dann mit 10 ecm 3«
konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einiger Zeit kristallisiert das Hydrochlorid des i-p-Chlorbenzyl-2-methyl-benzimidazols
aus, dlas aus Wasser umkristallisiert wird und daran nach Trocknen
bei 227 bis 2280 schmilzt.
4 g N-ip-chlorbenzy^-o-phenylendiamin-hydrochlorid
werden unter schwachem Erwärmen in S ecm 75°/eigem Alkohol gelöst und zu einer gekühlten
Lösung von 6 g KupferacetatL in 100 ecm Wasser, die mit 3,5 ecm Butyraldehyd versetzt worden ist,
gegeben. Dabei beginnt die Abscheidung eines Niederschlages. Man erwärmt 15 Minuten auf 80 bis
900 und läßt dann erkalten. Die überstehende Flüssigkeit
wird von dem klebrigen Niederschlag abdekantiert, der Niederschlag wird mit etwas Wasser
durchgerührt, wobei er erstarrt. Dann wird der Niederschlag mit 10 ecm konzentrierter Salzsäure,
50 ecm Wasser und 50 ecm Methanol Übergossen.
Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und mit Schwefelwasserstoff entkupfert. Die nach Abfiltrieren
des- Kupfersulfids erhaltene, gelbliche Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, heiß
über Kohle gegeben und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag
ist das l-p-Chlorbenzyl-2-propylbenzimidazol,
das nach Trocknen bei 115 bis 117° schmilzt
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols der allgemeinen Formelworin X für einen 1 bis 4 C-Atome enthaltenden und gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest steht, Y ein Halogeiiatom bedeutet und R1 bis R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkylreste, Halogenatome, Nitro- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weisea) ein o-Phenylendiamin, das in der einen Aminogruppe durch einen p-Halogenbenzylrest substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R1 bis R4 substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für den Ringschluß geeignete Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird oderb) eine Schiffsche Base der Formelworin X und Y und R1 bis R4 die vorerwähnte Bedeutung haben, auf oxydativem Wege in das Benzimidazol übergeführt wird oderc) ein Benzimidazol, das in der 1-Stellung unsubstituiert, in der 2-Stellung durch den Rest X substituiert ist und im Benzolkern durch die Substituenten R1 bis R4 substituiert sein kann, mit einem Halogenbenzylhalogenid umgesetzt wird oderd) einiN-(p-Halogenbenzyl)-o-nitroanilin, das im Benzolkern durch die Substituenten R1 bis R4 substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel R — X, worin R eine für die Acylierung geeignete Gruppe darstellt und X die obige Bedeutung hat, acyliert und nach Reduktion der Nitrogruppe der Imidazoking geschlossen wird.© 609 740/40« 12.56
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEC10728A DE1000384B (de) | 1955-02-10 | 1955-02-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEC10728A DE1000384B (de) | 1955-02-10 | 1955-02-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
US619086A US2876233A (en) | 1956-10-29 | 1956-10-29 | 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1000384B true DE1000384B (de) | 1957-01-10 |
Family
ID=25969122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEC10728A Pending DE1000384B (de) | 1955-02-10 | 1955-02-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE1000384B (de) |
-
1955
- 1955-02-10 DE DEC10728A patent/DE1000384B/de active Pending
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