DD93345B1 - VERrAHREN ZUR HERSTELLUNG VON UREIDOPHENOXYALKANOLAMIN-DERIVATEN - Google Patents

Description

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Ureidophenoxy-alkanolamin--Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel

₂\__{сн cp0H}__{CH m}__R I

worin R₁ einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis S C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis б C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen und Rp ein Wasserstoffatom, einen unverzv/eigten niederen Alkylrest mit 1 bis б C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis б C-Atomen bedeuten und wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen können und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

Diese Verbindungen sind kardioselektive ß-Rezeptorenblocker und können in der Medizin zur Behandlung der chronisch-ischämischen Herzkrankheit, des hyperkinetischen Herzsyndroms, der Hypertonie und anderer Erkrankungen eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

In der DD-PS 86 617 wurde bereits die Synthese von Ureidophenoxy-alltanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel

_R ¹MT-UO-Im-Ph-O-CH₂-UHOH-CH₂-NH-R II

worin R₁ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Eohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, R„für einen gegebenenfalls substituierten, einwertigen Eohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, oder R₁ und R~ zusammen für einen zweiwertigen Eohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, Ph für einen gegebenenfalls zusätzlich substituierten meta- oder para-Phenylenrest und R^für einen aliphatischen oder cvdoaliphatlschen Rest steht, vorgeschlagen.

Alle diese Verbindungen sollen kardioselektive ß-Rezeptorenblocker sein, wobei 6 Verbindungen namentlich wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften genannt v/erden, ohne diese Behauptung durch die Angabe pharmakologischer Daten zu stützen. Dagegen wird das 1-^0-UhIor-p-ll' ,Ii^l-dimethylureido)-phenoxyy⁷-2-h_<ydroxy-3-isopropylaainopropan als die wertvollste Verbindung von allen deklariert und auch die Kardioselektivität an Hand der unterschiedlichen Hemmung der durch Isoprenalin ausgelösten Tachykardie und Vasodilatation belegt. Nach diesen Ausführungen muß geschlossen v/erden, daß die Ν,Ν-Dimethylureidophenoxy-alkanolanine, insbesondere die im aromatischen Ring durch Halogen, Niederalkyl oder JTiederalkoxy substituierten Ν,Η-Dimethylureidophenoxy-alkanolamine die wertvollsten Verbindungen aus dieser Stoffklasse darstellen.

Pur die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in der DD-PS 86 617 7 Verfahren vorgeschlagen, die bezüglich ihrer technischen Realisierbarkeit und ihrer Möglichkeit, die Verbindungen ökonomisch günstig darzustellen, nicht gleichwertig sind.

So liefert nach dein bisherigen Kenntnisstand bei der Herstellung von Phenoxypropanolaninen die Umsetzung von 1-Aryloxy-2,3-epoxypropanen bzw. von i-Aryloxy-2-hydroxy-3-halogeiipropanen mit den entsprechenden Aminen im allgemeinen die besten Ergebnisse. Dieses Verfahren ist nahezu universell einsetzbar und liefert die Zwischen- und Endprodukte in hoher Ausbeute. Die Anforderungen an die technischen Ausrüstungen sind gering, und die Reinigung der auf diesem Wege erhaltexien Rohprodukte machte bisher keine Schwierigkeiten. Die Synthese, von Phenolen der allgemeinen Formel Ar-OH ausgehend, beinhaltet lediglich 2 Verfahrensschritte.

Demgegenüber sind die anderen aufgeführten Verfahren aus verschiedenen Gründen weniger oder überhaupt nicht für die technische Synthese von Phenoxyalkanolaminen geeignet. Dabei kann es sich einmal um zusätzliche Realctionsschritte, welche die Herstellung verteuern, um schwer oder in niedrigen Ausbeuten herstellbare Zwischenprodukte oder um mangelnde Universalität handeln, z. 3. wenn Verbindungen mit einem ίχ-tertiärem U-Atom hergestellt werden sollen.

Bei dein Versuch, Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 2,3-Epoxypropoxyphenylhamstoffen oder von 2-Hydroxy-3~halogenpropoxyphenylharnstoffen mit den entsprechenden Aminen herzustellen, zeigte es sich nun völlig überraschend, daß insbesondere in den Fällen, bei denen R_? einen größeren Rest darstellte, schon im Labormaßstab außerordentliche und bisher nicht beobachtete Schwierigkeiten auftraten. Die Rohprodukte waren durch Synthesenebenprodukte verunreinigt, deren Abtrennung im

Labormaßstab außerordentlicli schwierig, im technischen Maßstab überhaupt nicht möglich war.

Die Situation war also so, daß Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I, insbesondere solche, bei denen R₂ einen größeren Best darstellt, zwar im technischen Maßstab hergestellt, aber nicht gereinigt werden konnten. Bei den hohen Anforderungen bezüglich der Reinheit, die heute an ein Pharmazeutikum gestellt werden, hätte diese Sachlage dazu geführt, daß diese Verbindungen nicht in die Therapie hätten eingeführt werden können·

Ziel der Erfindung:

Durch das erfinaimgsgemäße Verfahren wird es erstmalig ermöglicht, Verbindungen der allgemeinen Formel I im Rahmen einer technischen Synthese in einer solchen Reinheit zur Verfügung zu stellen, die ihren Einsatz in der Therapie gestatten. Nach dem vorgeschlagenen Syntheseweg können diese Verbindungen in hoher Ausbeute, ökonomisch günstig und nahezu frei von Synthesenebenprodukten hergestellt und auf einfache V/eise und unter geringen Verlusten gereinigt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin stark wirksame kardioselektive ß-Rezeptorenblocker, von denen ein Teil in ihrer 7/irkung sowohl das den Stand der Technik repräsentierende Präparat Practolol als auch die wirksamste, in der DD-PS 86 617 beschriebene Verbindung übertrifft.

So reduziert z. B. das 1 -/4- (3-C;yclohexylureido )-phenoxy J-2-hydroxy-3-tert.-butylaninopropan (Talinolol) an der narkotisierten Katze in einer Dosierung von 0,25 mg/kg i.v. die durch lsoprenalin induzierte Frequenzsteigerung auf 62 ^c/o des Ausgangswertes, während das in der DD-PS 86 617 besonders hervorgehobene 1-/*(o-ühlor~p-ri',I\^T'-dime thylureido)-phenoxy_7~2~hydroxy-3~isopropylaminopropan in zehnfach

_. 5 —

höherer Dosierung die isoprenalininduzierte Tachykardie auf 56 io des Ausgangswertes erniedrigt. Der entsprechende Wert für Practolol beträgt bei der Dosierung 2,5 mg/kg lediglich 72 $. Auch in der Hemmung der durch Isoprenalin bewirkten Erhöhung der Eontraktilität am gleichen Versuchstier und bei gleicher Dosierungsart wie oben ist die erstgenannte den anderen beiden Verbindungen klar überlegen. Bei der Dosierung von 0,25 mg/kg senkt sie diesen Parameter auf 37 i° des Ausgangswertes. Die betreffenden V/er te für die beiden anderen Verbindungen bei zehnfach höherer Dosierung betragen 39 $ bzw. 4-7 І^а* Das gleiche Bild ergibt sich bei der Betrachtung der ß-Blockade an Vorhof des Meerschweinchenherzens. Hier beträgt die ED^₀, also die Dosis, die die Isoprenalinwirkung um 50 ^ hemmt, für die obengenannten Verbindungen in der gleichen Reihenfolge wie bisher 0,24 /ug/ml, 0,43 /ug/ml und 1,67 /ug/ml, was einer Y/irkungsstärke wie 7 : 3>9 '· 1 entspricht.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten ökonomisch günstig so rein herzustellen, daß ihr Einsatz-in der Therapie möglich wird.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-NH-CH₀-CHOK-GH₀-O-/ ^{1 г ά}

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_n - N - C = 0

²II IV

R₃ R₄

v/orin R₁ гіпа R₉ die obengenannte Bedeutung besitzen, Ά ein Wasserstoffatom und R. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4

C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, eine durch R_? substituierte Aminogruppe oder ein Halogenatom oder ІЦ und R, zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, umsetzt, erwünschtenfalls erhaltene Salze in die freien Basen oder freie Basen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

Entsprechend der Definition der Reste R., und R. stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel IY Carbamidsäureester, Harnstoff, symmetrisch disubstituierte Harnstoffe, Carbamidsäurehalogenide oder Isocyanate dar.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder in Anwesenheit von inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 0 und 200 U, vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und 150 ⁰O durchgeführt werden. Erforderlichenfalls kann auch im geschlossenen Gefäß unter Druck gearbeitet v/erden.

Je nach den in den Reaktionspartnern vorhandenen Substituenten können die optimalen Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösungsmittel weitgehend variieren, wobei das Auffinden der jeweils optima-len Bedingungen fachgerecht ist.

Dabei kann es z. B. vorteilhaft sein, die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit einer äquimolaren Menge Säure durchzuführen.

Die Herstellung der in den einzelnen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen kann, soweit nicht besonders beschrieben, diirch Anwendung bekannter Methoden erfolgen und ist fachgerecht.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Ebenso kann man erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen 3asen in die freien Verbindungen überführen.

Soweit racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Formen zerlegt werden. Ebenso kann man optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I aber auch durch den Einsatz optisch aktiver Ausgangsverbindungen in die Reaktion erhalten.

Gegen den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bestand ein echtes Vorurteil, weil aus Houben-'7eyl, Methoden der organischen Chemie, 3d. 8, G-eorg Thieme Verlag, Stiittgart, 1952, Seite 131 bekannt ist, daß Verbindungen mit aliphatischen Hydroxylgruppen besonders leicht mit Isocyanaten reagieren unter Bildung von Uarbamidsäureestern oder Urethanen, welches die technisch wichtigste Isocyanatreaktioii ist, und weil aus dem gleichen Band, Seite 132, bekannt ist, daß Isocyanate besonders leicht mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen unter Bildung von substituierten Harnstoffen reagieren.

Das gleiche Vorurteil, das gegen den Erfolg bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Isocyanaten bestand, gilt sinngemäß auch für die Umsetzung mit den anderen,durch die allgemeine Formel IV definierten Verbindungen (vgl. hierzu Houben-Weyl, Methoden der orgoni-

sehen Chemie, Bd. 8, Georg Thieme Verlag Stirbtart, 1952, Seiten 97, 118 und 146).

Demzufolge mußte der Fachmann die Bildung eines Stoffgemisches mit 7 verschiedenen Komponenten erwarten, da sowohl die in den Verbindungen der allgemeinen Formel III enthaltenen zwei Aminogruppen als auch die darin enthaltene Hydroxylgruppe mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV reagieren können.

Der Fachmann mußte weiterhin erwarten, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter diesen Bedingungen nur in sehr geringer Ausbeute entstehen und die Reindarstellung allenfalls im Labormaßstab unter Zuhilfenahme moderner Trennmethoden, aber niemals im technischen Maßstab möglich wäre.

Völlig überraschend zeigte es sich nun, daß bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV die Verbindungen der allgemeinen Formel I in beträchtlichen Ausbeuten und in solcher Reinheit entstehen, daß sie ohne größeren Aufwand zu isolieren und zu reinigen sind.

Nebenprodukte, wie sie bei der Umsetzung von entsprechend substituierten (2,3-3poxy-propoxy)-phenyl-harnstoffen mit primären Aminen entsprechend der DD-PS 86 617 beobachtet wurden und welche die technische Herstellung eines Reinproduktes, das die Qualitätsanforderungen eines Arzneimittels erfüllt, unmöglich machten, treten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf.

Ausführungsbeispiele: Beispiel 1:

Oj5 g 1-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan wurden in einem Gemisch aus 2,0 ml 1 η Salzsäure und 5 ml Aceton gelöst und 0,3 g Cyclohexylisocyanat zugegeben.

Nach 16 Stunden wurde das Aceton abdestilliert, 5 ml Wasser zugegeben und die Lösung filtriert. Durch Zugabe von Natronlauge wurde das 1-/4-(3-Cyclohexylureido)-phenox27-2-hydroxy-3-isopropylaninopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 156 - 158,5 ⁰C schmolz.

Beispiel 2:

Eine Mischung von 2,4 g 1-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, 24 ml Aceton und 1,25 g Cyclohexylisocyanat wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser unter Zusatz von verdünnter Salzsäure bis pH gelöst und die Lösung filtriert. Durch Zugabe von Natronlauge bis pH 12 wurde dann das 1-^4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxvy⁷-2-hj'"droxy-3-tert.-butylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142 - 143 ⁰O schmolz.

Beispiel 3:

4,8 g 1~(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Mischung von 48 -ml 7/asser und 20 ml 1 η Salzsäure gelöst. Dann wurden 2,5 g Cyclohexylisocyanat zugegeben und das Ganze 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung blankgesaugt und das 1-/4-(3-Uyclohexylureido)-phenoxvJ7-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan durch Zusatz von Watronlauge bis pH 12 ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142-144 C schmolz.

Beispiel 4:

Eine Mischung aus 5,36 g 1-(4-Aminophenoxy)-2-hyc_roxy-3-tert.-butylaminopropan, 53,6 ml Isopropanol-V/asser 1 : und 2 ml 10 η Salzsäure wurde mit 2,2 g Butylisocyanat versetzt. Nachdem die initiale Reaktion abgeklungen war,

wurde 1/2 Stunde am Rückflu3 gekocht, die Lösung abgekühlt und das 1-/4-(3-£utylureido)-phenoxvy⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan durch Zusatz von konzentrierter !Natronlauge ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Aceton bei 120 - 122 ⁰G schmolz.

Beispiel 5:

Eine Mischung aus 5,95 g 1-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, 50 ml Wasser und 10 ml 5 η Salzsäure wurde bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 5 Minuten mit 2,5 g technischem Natriumcyanat versetzt. Dann wurde eine Stunde auf 70 erwärmt und nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur die Lösung filtriert. Das gebildete 1-(4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan Y/urde durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge ausgefällt, die Pälliing durch Zugabe von Kaliumkarbonat vervollständigt und das Rohprodukt aus Aceton umkristallisiert, wonach der Schmelzpunkt 117 - 119 ⁰C betrug.

Beispiel 6:

Analog den Beispielen 1 bis 5 wurden folgende Verbindungen erhalten:

1-(4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, F: 141,5 - 142,5 ⁰C

1 -/4-(3-Me thy lure ido^phenoxvy⁷- 2-hydroxy-3-is opropylaminopropan, P: 154 - 156 ⁰C

1-/4-(3-Äthylureido)-phenoxv7-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, F: 122 - 124 ⁰C

1 -/4-(3-Methylureido)-phenoxvy⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, P: 140 - 143 ⁰O

1-^/4-(3-n-Hexy lure ido) -phenoxvy⁷-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, 7: 146 - 149 ⁰C

(3-Isopropylureido)-phenoxx7-2-hydroxy-3-isopropyl-

aminopropan, F: 154 - 156 ⁰U 1-^/4-(3-Allyluj?eido)-phenox^7-2-hydroxy-3-isopropylaininopropan, F: 145 - 147 ⁰O 1-/4-(3-sec.-Butylureido)-phenoxv7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, F: 141,5 - 143 ⁰C -^/4-(3-Is oamylureido)-phenoxy/-2-iiydr oxy-3-is opropyl-

aminopropan, F: 124-127 ⁰C 1-[J-(З-Сгоѣуіиге ido)-phenoxv7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, F: 140,5 - 143,5 ⁰G (^- Cy clopentylur e ido)-phenoxy//⁷- 2-hydroxy-3- is opropyl

aminopropan, F: 157,5 - 160 ⁰C 1-_//4-(3-Cycloheptylureido)-phenox_jv/^r-2-iiydroxy-3-isopropylaminopropan, P: 145 - 148 ⁰C -^-(3-Cyclopropylure ido)-phenox^-2-hydr oxy-3-icopr opyl

aminopropan, Г: 141 - 143,5 ⁰C 1 -[J- (3-Hexen- (2 )-yl-ureido) -ph.enox^7^r-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, ?: 157,5 - 159,5 1 -[2- (3-Cycloliexylureido)-phen 0x^7-2-h.y dr oxy-3-tert. butylaminopropaii-Dichlorace bat, P: 139 - 191 ⁰G

butylaminopropan, Б¹: 151 - 154 ⁰C

aminopropan, P: 160 - 163 ⁰C 1 -[J- (3-Cyclohexylur eido) -phenox^7-2-hydroxy-3-raGtliyl-

aminopropan, F: 170 - 172 ⁰C 1-_//4-(3-Cycloiiexylureido)-phenox2y^r-2-iiydroxy-3-n-butyl-

aminopropan, F: 160-163 ⁰C 1_^/4-(3-0ycloliexylureido)-phenox_yy'-2-hydroxy-3-cyclohexylarainopropan, F: 156 - 158 ⁰C

butylaninopropan, F: 127 - 130 ⁰C 1-^/4-(3-Gyclohexylureido )-plienoxy7-2-hydroxy-3-isoamyl aminopropan, F: 157-159 ⁰C

1-^/4-(5-Cyclohexylureido)-pheiiox2z7-2-h.ydroxy-3-crotylaminopropan, P: 155-157 ⁰C

1-_//4-(3-Gyclo>iexylureido)-plienox27-2-hyclroxy-3-cyclopentylaminopropan, P: 142,5 - 14-4,5 ⁰C

-(З-Су el ohexy lure ido)-phenoxy/'-2-hydroxy-3-cy el oheptylaminopropan, P: 131 - 133>5 ⁰O 1-^[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxv7-2-hydroxy-3-(i,1,3,3-tetramethylbutyl)-aminopropan, P: 131 - 133₅5 G 1-/4-(3-Cyclohexylureido)-phenox^/⁷-2-hydroxy-3-b.exen-(2)-yl-arainopropan, P: 156-159 ⁰O

(З-СусіоЬ.ехуіигеіао)-phenoxy/⁷-2-hydroxy-3-eye lo-

propylaminopropan, P: 154 - 156,5 G 1-/4-(3-Äthylureido)-phenoxy7-2-hydroxy-3-allylaminopropan F: 120 - 123 ⁰C

Beispiel 7:

Eine Mischung von 1 g 1-_//4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxv7-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, 0,4 g Benzoesäure und 5 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt, wobei eine blanke Lösung entstand. Beim Abkühlen schied sich das i-^/Z-^- Cyclohexylureido)-phenoxv7~2-h3/droxy-3-tert.-butylsminopropan-Benzoat vom Schmelzpunkt 194 - 198 ⁰C ab.

Bei Verwendung von 0,2 g Bernsteinsäure anstelle von 0,4 g Benzoesäure erhält man in analoger 7/eise das neutrale 1-/4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-tert.-butylsminopropan-Succinat vom Schmelzpunkt 202 - 204 C.

Bei Verwendung von 0,3 g Weinsäure anstelle von 0,4 g Benzoesäure erhält man in analoger V/eise das neutrale 1-/%-(3-Cyclohexylureido)-phenoxyy⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Tartrat vom Schmelzpunkt 213 - 215 ⁰G-

Beispiel 8:

Eine Mischung von 1 g 1-₍/4"-(3-Gyclohexylureido)-phenoxv7-2-hydroxy-3~tert.-butylaminopropan, 0,2 ml Eisessig und

5 ml Isopropanol wurde kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen schied sich das 1-/4-(3~Gyclohexylureido)-phenoxy_7~2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Acetat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 162 - 165,5 ⁰G schmolz.

Bei Verwendung von 0,4 g Salicylsäure anstelle von 0,2 ml Eisessig erhält man in analoger 7/eise das 1-/4~-(3-Cyclohexylureido)-phenoxv/⁷-2-hydroxy-3-t er t .-butylaminopropan-Salicylat, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 133 - 135 ⁰C schmilzt.

Beispiel 9:

7>2 g 1-/4-(3-Gyclohexylureido)-phenoxv7'-2-hydro>:y-3-tert.-butylaminopropan, 36 ml Wasser und 10 ml 2 η Salpetersäure wurden auf 80 0 erwärmt, die lösung filtriert und abgekühlt. Es schied sich das 1-/4-(3-Cyclohexylcireido)-phenoxvy⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-lTitrat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol-V/asser 98 : 2 bei 172 - 176 ⁰C schmolz.

Verwendet man anstelle von 10 ml 2 η Salpetersäure 2 ml konzentrierte Salzsäure, dann erhält man das 1-,/4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy/⁷"2-hydroxy-3-tert.-butylaminо-propan-Hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol-V/asser 98 : 2 bei 208 - 212,5 ⁰G schmilzt.

Beispiel 10:

10 g 1-/4-(3-Gyclohexylureido)-phenoxv/⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan wurden in 50 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 1,55 ml 17_?8 η Schwefelsäure zugegeben. Es schied sich das neutrale 1-/4-(3-Gyclohexylureido)-phenoxy/-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Sulfat ab, das ab 245 U unter Zersetzung schmolz.

-H-

Beispiel 11 :

Eine Lösung von 10 g 1-_//4-(3-Cyclohexylureido)-ph.enoxyy⁷-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan in 50 ml Methanol wurde mit 13>8 ml-Iol 85$iger Phosphorsäure versetzt. Nach kurzer Zeit fiel das sekundäre Phosphat der o.g. Base aus, das nach der TJmkristallisation aus Iilethanol-VZasser 5 : 1 bei 210 - 212,5 ⁰C schmolz.

Claims (8)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Ureidophenoxy-alkanolamin Derivaten der allgemeinen Formel

   R₂-NH-CO-NH-

   worin R. einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 "bis б C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 "bis 6 C-Atomen oder einen öycloalkylrest mit 3 bis 7 O-Atomen und H ein V/asserstoffatom, einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis б C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis 8 O-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis б C-Atomen bedeuten, wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen können und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel

   E₁-NH-OH₂-CHOH-CH₂-O-'/ ^) _ш III

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₂-N-C-O IV

   worin R. und Rp die oben genannte Bedeutung besitzen, K„ ein Wasserstoffatom und R, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, eine durch Rp substituierte Aminogruppe oder ein Halogenatom oder R-, und R^ zusammen eine zusätzliche U-II-Bindung bedeuten, umsetzt, erwünschtenfalls erhaltene Solze in die freien Basen oder freie Basen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan zur Bildung der Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure verwendet.
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von für die jeweilige Reaktion inerten Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchführt.
4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen zwischen 0 ⁰U und 200 ⁰U vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und 150 ⁰C, durchgeführt werden.
5. 5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit einer äquimolaren Menge Säure durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen, welche ein asymmetrisches C-Atom besitzen, als Racemate in die Reaktion eingesetzt werden.
7. 7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindungen, welche ein asymmetrisches C-Atom besitzen, als optisch aktive Formen in die Reaktion eingesetzt v/erden.
8. 8. Verfahren nach den punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Formen zerlegt werden.