DD299430A5

DD299430A5 - Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD299430A5
Application number: DD90343362A
Authority: DD
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Bela Hegedues; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Ferenc Auth; Laszlo Gaal
Original assignee: ��@��@��@��@��Kk��
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1992-04-16
Also published as: KR910004629A; ZA906298B; IS1578B; PL286441A1; DE69006973D1; IE62297B1; DE69006973T2; CN1028531C; FI903973A0; IE902883A1; AU621239B2; EP0412820A2; KR940002828B1; AU6080590A; EP0412820B1; JPH0377886A; YU153990A; IL95322A0; MY107125A; PL164654B1

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue * der allgemeinen Formel * worin X fuer Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR steht und in der letzteren R Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder C3-6Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl oder eine carbozyklische * ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder Trihalogenmethylgruppe substituiert sein koennen, oder R Tosylgruppe ist, R1 und R2 zusammen fuer Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der Substituenten R1 und R2 fuer Hydroxylgruppe, der andere hingegen fuer Methylgruppe stehen, und R3 fuer Wasserstoffatom, Benzyl-, (C1-4-Alkoxy)-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-, * * * * * oder eine C1-6-Alkylcarbamoylgruppe steht - sowie die Saeureadditions- und Quarternaersalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel * worin X, R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und ihrer Saeureadditions- und Quarternaersalze. Die erfindungsgemaeszen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nuetzliche Zwischenprodukte bei der Synthese von therapeutisch wirksame Spirodekan-Derivaten und sind auch selbst biologisch aktiv. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I)

R³—N

(I)

X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel > NR steht und in der letzteren R Wasserstoffatom,eineCi.₁j-Alkyl-oderC₃_e-Cycloalkylgruppe,einecarbozyklischeC_e.₁₀-Aryl-odereine

carbozyklische C»-io-Aryl-(C|_,)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe oder

Trihalogenmethylgruppe substituiert sein können,

oder R Tosylgruppe ist, R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel > NR, worin R die obige

Bedeutung hat, ist, dann kann einer der Substituenten R' und R² für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe stehen,

und R³ für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C₍^-Alkoxy)-carbonyl·, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-,

[(Piperidin-i-yD-carbonyll-.KMorpholin^-yD-carbonyl)]-, K^Methylpiperazin-lyD-carbonyl]-, {(4-(2-Hydroxy-8thyl)-piperazln-1-ylJ-carbonyl}-, [(2-Chlor-3-nicotinoyl)-carbamoyll-, oder eine

Ci^-Alkylcarbamoylgruppe steht -,

deren therapeutisch verträgliche Säureadditions- und Quarternärsalze und diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpräparate. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparaten.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Behandlungsverfahren, bei denen eine wirksame Dosis bzw. Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - oder ihrer Säureadditions- oder Quarternärsalze - in den Organismus des Kranken gegeben werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und so In verschiedenen Stereoisomer-Formen vorkommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Basen, Säureadditionssalze, quarternäre Ammoniumsalze, Racemate, getrennte optische Isomere und deren Gemische sowie Solvate, z. B. Hydrate, der obigen sein.

In der Literatur werden zahlreiche therapeutisch wirksame 1-Oxa-2-oxo-3,8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate beschrieben. Beschreibungen solcher Verbindungen finden sich z.B. in den folgenden Publikationen:

C.A.;71,91359d(1969;C.A.,7e,719668t(1973);C.A.,78,23876q(1973);C.A.,81,33153c(1974);C.A.,81,105368b,(1974);C.A., 95,161765θ (1981); des weiteren die DE-PS Nr.2013729,2013668 und 2163000, die belgischen Patentschriften Nr. 775984, 774170,786631 und 825444, die GB-PSNr.1100281, die holländische Patentschrift Nr.7214689 sowie die US-PS Nr.3555033, 3594386,4244961 und 4255432.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bisher bekannten Derivaten grundlegend in der Natur der sich an die Stelle 4 des Spirodekan-Gerüstes bindenden Sauerstoff und weichen gegebenenfalls auch in der Hinsicht auf das Atom in Stellung 3 von diesen ab. ,

Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengrupppe stehen, X, R und R³ die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (III),

R³-N

OH

(III)

worin R³ die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt,

dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II),

R³H

0-CO-NHR

worin R und R³ die obige Bedeutung haben,

i) zur Herstellung von ale X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R', R³ und R³ die obige Bedeutung haben, In sauerem Medium zykllsiert und das In Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),

R "I? /\ ι (Vi)

worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder

Ii) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formell NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin R, R', R² und R³ die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder

b) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R³ die obige Bedeutung besitzt und R¹ und R³ zusammen für eine Methylengruppe stehen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die obige Bedeutung besitzen, in sauerem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder

c) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, R und R³ die obige Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder

d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin in den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R und R³ die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

OH

(IV)

C-CH₃

II

worin R³ die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),

R³-N

,0-CO-NHR

(V)

C-CH₃ Il ³

worin R und R³ die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder

e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht und die

Bedeutung von R und R³ die obige ist, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R und R³

die obige Bedeutung besitzen, zyklisiert,

dann gewünschtenfalls eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ die obige Bedeutung hat, R¹ und R² für eine Methylengruppe stehen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen

Formel ^=NR, worin R die obige Bedeutung besitzt, als R¹ und R² eine Methyl- beziehungsweise Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die obige Bedeutung besitzt,

umsetzt, und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, in eine andere ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen

Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt

und/oder in ein Quarternärsalz überführt.

Im ersten Schritt des Verfahrens a) werden 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzen von 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel (III) mit Isocyanaten der allgemeinen Formel R-NCO auf an sich bekannte Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147 [1952]) hergestellt, die

danach entsprechend dem Schritt i) oder ii) in sauerem oder basischem Medium zyklisiert werden.

Entsprechend Schritt i) wird das erhaltene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II) in sauerem Medium zyklisiert, und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) wird mit Wasser umgesetzt. Die Zyklisierungsreaktion erfolgt in einem wasserarmen, in Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise von trockenem Wasserstoffhalogenid. Als Lösungsmittel können z.B. aliphatische oder azyklische Äther, wie Dläthyläther, Dilsopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Carbonsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, verwendet werden. Als Wasserstoffhalogenid kann Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, verwendet werden. Durch Behandlung des entstandenen 2-lmino-1,3-dioxolan-wasserstoffhalogenid-Salzes mit Wasser erhält man das 1 -Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5|dekan-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Form eines Salzes, aus dem gewünschtenfalls mit bekannten Methoden die Base freigesetzt werden kann.

Entsprechend Schritt H) werden die erhaltenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II) In Gegenwart einer Base zyklisiert. Beim Zyklisieren können als basischer Katalysator z. B. Alkalimetallacetate, -carbonate, •alkoholate, -hydroxyde und/oder organische Tertiärbasen, z. B. Pyridin, Tripropylamin, Pikolin, verwendet werden. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel fungieren. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z. B. die aliphatischen Alkohole, wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; die Säureamide, wie z. B. das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; die Äther, wie das Dibutyläther, Dioxan, die Säurenitrile, z. B. das Acetonitril; die Sulfoxyde, wie das Dimethylsulfoxyd, oder die Gemische der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, durchgeführt werden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, ist eine Temperaturerhöhung von Vorteil, so wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 4O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische? vorgenommen. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. In Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform, wenn die Bedeutung von R³ von [4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-carbonyl· und [(2-Chlor-3-nicotionyl)-carbamoyl]-gruppe abweicht, kann auch so vorgegangen werden, daß das während der Reaktion von des 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (III) und des Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO entstehende 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II) nicht isoliert wird, sondern im Reaktionsgemisch in Gegenwart einer entsprechenden Base direkt zyklisiert wird.

Wie in den Schritten i) und ii) beschrieben wird auch im Falle der Verfahren b) und c) vorgegangen.

Im Verfahren d) wird ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO umgesetzt, dann wird das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) zyklisiert. Die Kondensationsreaktion gemäß dem ersten Schritt wird auf an sich bekannter Weise durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147 [1952]). Das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base zyklisiert. Bei der Zyklisation können die bei Verfahren a), Schritt ii) beschriebenen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß das bei der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (IV) und des Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) nicht isoliert wird, sondern in Gegenwart der entsprechenden Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird.

Im Verfahren e) wird sinngemäß wie im zweiten Schritt des Verfahrens d) vorgegangen.

Die in den Verfahren a)-e) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehören, überführt werden.

So erhält man beispielsweise in der Reaktion von als X ein Sauerstoffatom, als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂ Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR steht und von den Sauerstoff R¹ und R² der eine für Hydroxylgrqppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete Lösungsmittel können z.B. die aliphatischen, die alizyklischen oder die,araliphatischen Alkohole, wie die Äthanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie das Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, die Äther, wie z. B. der Di-n-butyläther, Dioxan, die organischen Tertiärbasen, wie z. B. das Pikolin, Triethylamin, Pyridin, sein, es kann aber auch der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R-NH₂ als Lösungsmittel genutzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B, in Argon oder Stickstoff, gearbeitet.

Die als R¹ und R² eine Hydroxyl- und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemein en Formel (I) können gewünschtenfalls in als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltende Verbindungen der allger leinen Formel (I) dehydratiert werden. Der Wasserentzug kann auf aus der Literatur allgemein bekannte Weise, bei atmosphärischem oder verringertem Druck erfolgen. Zum Dehydratieren können z. B. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische oder aromatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, Wie Dioxan, Di-n-butyläther; aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, in Frage. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Reaktion wird zum Beispiel in einem Gemisch aus Eisessig und Essigsäureanhydrid gearbeitet, oder es wird in Xylol in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure dehydratiert, wo nämlich das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird.

An die als R¹ und R² eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann zur Herstellung von als R' und R² eine Hydroxyl- und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls Wasser additioniert werden. Die Hydratation erfolgt in wäßrigem Medium in Gegenwart von Mineral- und/oder organischen Säuren. Als Säure können z.B. Wasserstoffhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, aromatische Sulfonsäuren, Oxalsäure, Trifluoressigsäure usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 5°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Zur Herstellung von als R³ ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von den erhaltenen, als R³ eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diese Gruppen z. B. durch reduktives Abspalten entfernt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch katalytisches Hydrieren. Als hydrierender Katalysator können beispielsweise Metalle, wie Rutenium, Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom, Zink, Wolfram, Molybdän usw., sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet werden. Die katalytisch^ Hydrierung kann auch in Gegenwart eines Katalysators, der vorher auf die Oberfläche eines Trägers ausgefällt wurde, stattfinden. Solche Träger können z.B. der Kohlenstoff, das Siliziumdioxyd, das Aluminiumoxyd, die Carbonate und Sulfonate von Alkalierdmetallen sein. Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise durch eine in Gegenwart eines Knochenkohle-Palladium-Katalysators stattfindende Hydrierung in einem in Hinsicht auf die Reaktion neutralen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatlsche Alkohole mit kurzen Kohlenstoffketten, Äther, Ester, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische verwendet werden. Die Hydrierung kann bei atmosphärischem oder höherem Druck und bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Nach Ablauf der Reaktion wird der Katalysator herausfiltriert, das Filtrat eingedampft und das Produkt nötigenfalls z.B. durch Kristallisieren gereinigt. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsweise der Reduktion wird diese nicht mit Wasserstoffgas, sondern durch aus der Literatur gut bekannte katalytische Transfer-Hydrierung mit einem Wasserstoff-Donor, z. B. Ameisensäure, Hydrazin usw., in Gegenwart eines Knochenkohle-Palladium-Katalysators durchgeführt. Das Abspalten der an der Stelle R³ stehenden Formylgruppe kann reduktiv erfolgen oder aber mit Hydrazin oder Hydroxylamin, in Gegenwart einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure. Die Reaktion kann in Hinsicht auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen,mit kurzer Kohlenstoffkette wie Methanol, Äthanol; in Säureamiden, z. B. Dimethylacetamid; in Äthern, z. B. Dioxan; oder in deren Gemisch durchgeführt werden. Das Reaktionsmedium kann auch Wasser enthalten. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird vorzugsweise die Temperatur erhöht. So erfolgt die Reaktion zweckmäßigerweise boi einer Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Das in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an der Stelle R³ stehende Wasserstoffatom kann auf an sich bekannte Weise gegen eine andere Gruppe ausgetauscht werden, so z. B. gegen eine Benzylgruppe, wenn die Verbindung mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise Benzylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart einer zur Bindung der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base, wie Alkalimetall- oder Alkaliermetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, organische Tertiärbasen oder in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel (I), umgesetzt wird. Zur Förderung der Reaktion kann als Promotor eine kleine Menge Alkalimetalljodid, z. B. Kaliumiodid, verwendet werden. Das an der Stelle R³ stehenden Wasserstoffatom kann durch Umsetzen mit einem eine solche Gruppe enthaltenden reaktiven Kohlensäure-Derivat gegen eine (C,^-Alkoxy)-carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ausgetauscht werden. Ein reaktives Kohlensäure-Derivat kann z. B. ein entsprechendes Chlorameisensäureester sein. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer zum Binden der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base durchgeführt. Hierfür eignen sich z. B. die oben aufgeführten Basen. Die Reaktion erfolgt in der aus der Literatur allgemein bekannten Weise. An die Stelle des an R³ stehenden Wasserstoffatomes kann mit einem reaktionsfähigen Ameisensäure-Derivat eine Formylgruppe eingebracht werden. Als reaktionsfähiges Derivat kann beispielsweise das Chlorid, Imidazolid oder ein gemischtes Anhydrid der Ameisensäure verwendet werden. Zur Formylierung der Verbindungen dor allger. einen Formel (I) kann z. B. das gemischte Ameisensäure-Essigsäure-Antiydrid verwendet werden. Die Reaktion kann aber aut ι mit jedem beliebigen anderen allgemein bekannten N-Acylierungsverfahren durchgeführt werden.

An die Stelle des an R³ stehenden Wasserstoffatomes kann durch Umsetzen mit dem entsprechend substituierten Chlorameisensäureamid oder Isocyanat eine Ci^-Alkyl-C3i bamoyl-, |(Piperidin-1-yl)-carbonyl)- oder [(2-Chlor-nlcotinoyl)-carbamoyll-gruppe eingebracht werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten, in Hinsicht auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in neutraler Gasatmosphäre, wie z. B. in Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Als Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform; Säurenitrile.z. B. Acetonitril; Säureamide, z. B. N-Methyl-2-pyrrolidon; organische Tertiärbasen, z. B. Pikoline, Triäthylamin oder Pyridin verwendet werden. Als Säurebindemittel eignen sich die bereits aufgezählten anorganischen und organischen Tertiärbasen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Die Reaktion mit Acylisocyanat, z. B. mit dem (2-Chlor-3-nicotinoyl)-isocyanat, kann auch so erfolgen, daß das Isocyanat In situ hergestellt und dem das Isocyanat enthaltenden Reaktionsgemisch die zu acylierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zugesetzt wird.

Das (2-Chlor-3-nicotinoyl)-isocyanat kann z. B. durch Umsetzen von 2-Chlor-nicotinsäureamid und Oxaiyichlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B in 1,2-Dichloräthan, hergestellt werden.

Die an der Stelle R¹ eine Phenoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch aus an der Stelle R³ eine Benzylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man diese mit einem Chlorameisensäure-phenylester umsetzt. Bei Umsetzung von an der Stelle R³ eine Phenoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin erhält man an der Stelle R³ eine [4-(2-HydroxyäthyD-piperazin-1-yl]-carbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalis in an sich bekannter Weise in Säureadditionssaize oder quarternäre Ammoniumsalze überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z. B. Wasserstoffhalogenide wie Salzsäure und Bromwasserstoff; Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure; Alkylsulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure; Arylsulfonsäuren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure usw. verwendet werden.

Die Salzbildung kann beispielsweise so erfolgen, daß man der mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, gebildeten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zusetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasser vermischenden organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, ausfällt. Zur Bildung des quartemären

Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid mit wenig Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion kann in organischem Lösungsmittel, vorzugsweise z. B. in Aceton, Acetonitril, Äthanol oder in deren Gemischen, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel

vorgenommen werden. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können beispielsweise durch

Filtrieren isoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden. Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit Basen die entsprechenden Basen hergestellt worden. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können analog zu aus der Literatur bekannten Vorfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (V) werden durch Umsetzen der 4-Hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (III) bzw. (IV) mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel R-NCO mit aus der Literatur bekannten Verfahren (z. B.: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII, 3,137-147 [1952]) gewonnen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können z.B. durch Äthinylierung der entsprechenden substituierten 4-Piperidon- Derivate beispielsweise gemäß der in der ungarischen Patentschrift Nr. 166769 oder in Farmaco (Pavia) Ed.Sei., 12,34 (1957)

beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die 4-Acetyl-4-hydroxy-pip3ridin-Derivate der allgemeinen Formel (V) können z. B. durch Hydratation der entsprechenden

4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (III) (ζ. P. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VII, 2a, 826-835 [1973]) oder durch Behandlung der entsprechenden 1,3-Dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate mit Basen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützliche Zwischenprodukte in der Synthese von

therapeutisch wirksamen Spirodekan-Derivaten (solche Verbindungen werden in den ungarischen Patentanmeldungen

Nr.4093/89,4094/89 und 4095/89 beschrieben), und sind auch selbst biologisch aktiv (antikonvulsive, antiallergische,

lipidsenkende Wirkung).

Die Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne daß der Schutzanspruch auf diese Beispiele

eingeschränkt wird.

Beispiel 1

4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-splro[4,5]dekan

In die mit 157ml wasserfreiem Dioxan bereitete Lösung von 31,4g 1-Benzyl-4-{butyl-carbamoybxyM-äthinyl-piperidin wird

2,5-5 Stunden lang bei 20-25°C trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang stehengelassen, dann bei erniedrigtem Druck, an einem Wasserbad von 40-50°C eingedampft. Dem Eindampfrest werden 200ml Wasser zugegeben, und die Base wird mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt. Das feste Produkt wird filtriert, mit

Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird nach Klären mit Knochenkohle aus η-Hexan kristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 65-67⁰C. Ausbeute: 80,6%. Elementaranalyse auf die Formel C₁₆H₁₇NO₃ berechnet:

errechnet: C = 69,48%; H = 6,61%; N = 5,40%;

gefunden: C = 69,65%; H = 6,51%; N = 5,63%.

Beispiel 2

4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekan

5,16g 1-Benzyl-4-äthinyl-4-(carbamoy!oxy)-piperidtn werden bei Raumtemperatur in 30ml 30Gew.-%lger Eisessig-Bromwasserstoff-Lösung 6 Stunden lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dem Rest werden 50ml Wasser zugesetzt, und die Base wird mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt. Das feste Produkt wird filtriert, mit Wasser bromidfrei gewaschen, getrocknet, dann aus η-Hexan umkristallisiert. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen in Beispiel 1 überein. Ausbeute: 59,3%.

Beispiel 3 .

1-Oxa-3-[2-(3,4-dlmethoxy-phenyl)-8thyl]-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-splro[4,5]dekan

Der mit 35ml wasserfreiem Xylol bereiteten Lösung von 25,9g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dioxa-8-aza-spiro[4,5]-dekan

werden unter Rühren 19,9g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35-4O⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das kristallisierte Reaktionsgemisch mit n-Heptan verdünnt und filtriert. Das feste Filtrat wird aus Äthanol umkristallisiert. Der

Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 181-183⁰C. Ausbeute: 94%. Elementaranalyse auf die Formel C₃₆H₃₂N₂O₆ berechnet:

errechnet: C = 68,15%; H = 7,32%; N = 6,36%;

gefunden: C = 68,35%; H = 7,18%; N = 6,50%.

Durch Wahl der entsprechenden Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt

werden:

i-Oxa-a-decyM-hydroxy^-methyl-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 111-112⁰C; 1-Oxa-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 116-117⁰C; 1-Oxa-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 122-123T (das Hydrochloridsalz wird mit Äther-Chlorwasserstoff-Lösung abgetrennt, Zerfall ab 26O⁰C);

1 -Oxa-S-phenyM-hydroxy^-methyl-S-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKöJdekan, Schmelzpunkt: 203-205⁰C (das Hydrochloridsalz zerfällt bei 284-286⁰C).

Beispiel 4

Dio mit 130ml wasserfreiem Äther bereitete Lösung von 13,2 g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-spiro[4,5]-dekan wird unter Rühren zu 130ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Minuten lang gerührt, dann wird das Ammoniak erdampft. Das abgeschiedene kristalline Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 162-164"C. Ausbeute: 97,2%. Elementaranalyse auf die Formel Ci₆H_nN₂O₃ berechnet: errechnet: C = 65,19%; H = 7,29%; N = 10,14%; gefunden: C = 65,24%; H = 7,43%; N = 10,28%.

Die obige Reaktion kann auch mit 25%iger wäßriger Ammonlumhydroxydlösung vorgenommen werden. Die physikalischen Konstanten des erhaltenen Produktes stimmen mit denen des obigen Produktes überein.

Beispiels

1-Oxa-4-methylen-3,8-dlbenzyl-2-oxo-3,8-dloxa-splro[4,5]dekan

Die mit 350ml wasserfreiem Methylalkohol bereitete Lösung von 34,8g 1-Benzyl-4-äthlnyl-4-(benzyl-carbamoyloxy)-piperidin

und 1,1 g Natriummethylat wird 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 30-60 Minuten lang auf 0°C gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, dann aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der

erhaltenen Titelverbindung beträgt 113-114°C. Ausbeute: 83%. «

Elementaranalyse auf die Formel C₂]H₂₄N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 75,83%; H = 6,94%; N = 8,04%;

gefunden: C = 75,71%; H = 7,03%; N = 8,20%.

Beispiele

1-Oxa-3-tert.-butyI-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8'dlaza-splro[4,5]dekan 8,3g i-BenzyM-acetyM-ltert.-butvl-carbamoyloxyj-piperidln Werden in 100ml äthanolischer Natriumäthylat-Lösung einer

Konzentration von 0,1 M/l unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch 100-Ma.-%ige wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, und der Großteil des Lösungsmittels wird boi erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest

wird Wasser zugegeben, das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser chloridionfrei gewaschen, getrocknet und schließlich aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 179-181⁰C. Ausbeute: 78%.

Elementaranalyse auf die Formel CIeH₂SN₂Oa berechnet:

errechnet: C = 68,64%; H = 8,49%; N = 8,43%;

gefunden: C = 68,75%; H = 8,57%; N = 8,65%.

Beispiel 7

1-Oxa-3-n-heptyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Die mit40ml Benzylalkohol bereitete Lösung von 18,7g 1-Oxa-3-n-heptyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan

wird in Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang auf 160°C gehalten, während das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in Chloroform aufgefangen, die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft.

Das Rohprodukt wird nach Klären mit Knochenkohle aus η-Hexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 47-48⁰C. Ausbeute: 81 %. Elementaranalyse auf die Formel C₂₂Hj₂N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 74,12%; H = 9,05%; N = 7,86%;

gefunden: .C = 74,33%; H = 9,14%; N = 7,68%.

Beispiel 8 ' VOxe-a-benzyl^-hydroxy^-methyl-e-tbenzyloxy-carbonyO-a-oxo-a.e-dlaza-splroKSldekan Der mit 8ml (99%iger) Ameisensäure bereiteten Lösung von 3,92g i-Oxa-S-benzyM-methylen-e-fbenzyloxy-carbonyU^-oxo-

3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekan werden unter Rühren innerhalb von 20-30 Minuten 72ml wäßrige Salzsäurelösung einer

Konzentration von 3M/l zugesetzt. Der sich absetzende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt der Titelverbindung 155-157⁰C. Ausbeute: 89%. Elementaranalyse auf die Formel C₂₃H₂₆N₂O₅ berechnet:

errechnet: C = 67,30%; H = 6,38%; N = 6,82%;

gefunden: C = 67.35%; H = 6,19%; N = 6,72%.

Beispiel 9

1-Oxa-3-Sthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[(2-chlor-nlcotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-8plro[4,5]dekan

11g i-Oxa-S-äthyl^-methylen-e-I^-löhlor-nicotinoyD-carbamoylj^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan werden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in 116ml Salzsäurelösung einer Konzentration von 1 M/l gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 3-5⁰C abgekühlt und der pH-Wert des Reaktionsgomisches mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf 6-7 eingestellt. Der abgesetzte Niederschlag wird filtriert und mit Wasser chloridionfrei gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus

Dimethylformamid und Dichlormethan beträgt der Schmelzpunkt dos Produktes 195-196⁰C. Ausbeute: 75%. Elementaranalyse auf die Formel Ci₇H₂₁CIN₄O₆ berechnet:

errechnet: C - 51,45%; H = 5,33%; Cl = 8,93%; N = 14,12%;

gefunden: C = 51,60%; H = 5,51%; Cl = 8,84%; N = 14,25%.

β^ρίΓοΓΛδΙαοΐΜη und die frei· Base 10g i-Oxa-S-cyclohexyM-methylen-e-benzyl^-oxo-S.e-dlaza-splroKBldekan werden bei Raumtemperatur in 100ml wäßriger Salzsäurelösung einer Konzentration von 0,03M/l 20 Minuten tang intensiv gerührt. Danach wird der Niederschlag herausfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und bei erniedrigtem Druck und Raumtemperatur an festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung zerfällt bei 308-310⁰C. Ausbeute: 97%.

Aus dem Hydrochlorid wird die Base mit einer äquivalenten Menge wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung der Konzentration 1 M/l freigesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei« erniedrigtem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Benzol-Gemisch liegt der Schmelzpunkt der Base bei 207-208⁰C. Ausbeute: 95%

Elementaranalyse auf die Formel CJ1H30N2O3 berechnet: errechnet: C = 70,36%; H = 8,43%; N = 7,81%; gefunden: C = 70,30%; H = 8,61%; N = 7,97%;

Durch die Wahl der entsprechenden Ausgangsstoffe können analog zu Beispiel 8,9 oder 10 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1-Oxa-3,4-diäthyl-4-hydroxy-8-[2-(chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan, Schmelzpunkt:· 191-193"C; i-Oxa-S-tert.-butyl^-hydroxy^-methyl-e-iphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBjdekan, Schmelzpunkt: 164-165*C; 1 -Oxa-3-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan-hVdrochlorid, Schmelzpunkt: 298 bis 299-C;

i-Oxa-S-propyl^-hydroxy^-methyl-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Bldekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 256-257⁰C; 1-Oxa-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(tert.-butvl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 222-224⁰C; 1-Oxa-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(äthyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 234-136⁰C; i-Oxa-S-cyclohexyM-hydroxy^-methyl-e-lpropyl-carbamoyU^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 210-212⁰C; i-Oxa-S-butyM-hydroxy^-methyl-e-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBJdekan, Schmelzpunkt: 136-137⁰C; 1-Oxa-3-äthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 268-269⁰C.

Beispiel 11

1-Oxa-3-methyl-4-hydroxy-4-methyl-0-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-8piro[4,5]dekan-trifluoracetat und die freie Base

Die mit dem Gemisch aus 10ml Wasser und 1,14g Trifluoressigsäure bereitete Lösung von 1,4g 1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-

benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanwird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 147-148⁰C.

Ausbeute: 97%.

Aus dem Trifluoracetat-Salz wird die Base mit wäßriger Natrium-hydroxydlösung freigesetzt. Schmelzpunkt: 161-163⁰C. Elementaranalyse auf die Formel Ci₆H₂]N₂O₃ berechnet:

errechnet: C = 66,18%; H = 7,64%; N = 9,65%;

gefunden: C = 66,32%; H = 7,58%; N = 9,78%.

Beispiel 12

1-Oxi-2-(4-chlorphenyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekanundHydrogenfumaratsalz 12,90g 1-Benzyl-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidIn und 9,21 g 4-Chlorpenyl-isocyanat werden in Gegenwart von 0,4g wasserfreiem

Natriumacetat in Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion ist exotherm, deshalb wird das Roaktionsgomisch so gekühlt, daß din Temperatur nicht über 14O⁰C steigt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in 150ml Chloroform gelöst, die Lösung in Chloroform wird mit Wasser gewaschen, dann nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat

bei erniedrigtem Druck eingedampft. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Der

Schmelzpunkt der reinen Titelverbindung beträgt 189-19O⁰C, Ausbeute: 84%. , Elementaranalyse auf die Formel C₂₁H₂ICIN₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 68,38%; H = 5,74%; Cl = 9,61%; N = 7,59%;

gefunden: C = 68,53%; H = 5,81%; Cl = 9,55%; N = 7,63%.

Beispiel 13

1 -Oxa-3-n-butyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro-[4,5]dekan und das Dlhydrogencltratsalz 21,5g 1-Benzyl-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin und 12,9g n-Butyl-isocyanat werden in Gegenwart von 0,4g wasserfreiem

Kaliumacetat in 66ml 2-Pikolin in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang erhitzt. Dann wird das 2-Pikolin bei erniedrigtem Druck

abdestilliert, der Rest wird in Benzol gelöst, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem

Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung in Benzol wird nach Filtrieren durch eine Aluminiumoxydschicht im Vakuum

eingedampft. Das Ruhprodukt wird aus n-Heptan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der reinen Titelverbindung beträgt 57-58⁰C.

Ausbeute: 78,5%.

Elementaranalyse auf die Formel Ci₉H₂SN₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 72,58%; H = 8,33%; N = 8,91%;

gefunden: C = 72,55%; H = 8,53%; N = 9,06%.

Der mit wasserfreiem Äther bereiteten Lösung der Base wird eine moläquivalente Menge einer mit Äthanol bereiteten Lösung

von wasserfreier Zitronensäure zugesetzt, und die Lösung wird mit Äther verdünnt. Das Dihydrogencitratsalz scheidet sich kristallin ab. Das Salz wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 148-15O⁰C.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu Beispiel 12 oder 13 die folgenden Verbindungen hergestellt

werden:

i-Oxa-S-phenyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonylJ^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 145-146⁰C; i-Oxa-S-phenyM-methylen-e-fphenoxy-carbonyU^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 208-210⁰C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 128-13O⁰C;

Schmelzpunkt des Hydrogenfumaratsalzes: 207-208°C;

1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 103-104⁰C; Schmelzpunkt des

Hydrogenmaleatsalzes; 184-186⁰C;

1-Oxa-3-tert-butyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 116-117°C; Schmelzpunkt des

Dihydrogencitratsalzes: 132-133°C;

1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-8piro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 134-135⁰C; 1 -Oxa-3-i8opropyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-d!aza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 96-97 ⁰C; 1 •Oxa-3-mothyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,51dekan-hydrogenmaleat, Schmelzpunkt: 210-211⁰C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-ben.zyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro(4,5)dekan-dihydrogencltrat, Schmelzpunkt: 168-171⁰C.

Beispiel 14

i-Oxa-a^-dlmethyM-hydroxy-e-lphenoxy-cerbonyD^-oxo-a.e-dlaza-iplroKBJdekan

Dem Gemisch aus 6,3g i-IPhenoxy-carbonylM-fiydroxy^-acetyl-piperidin, 0,2g Natriummethylat und 10ml Pyrldin wird unter Rühren In Argonatmosphäre die mit 5ml Pyrldin bereitete Lösung von 1,6g Methylcyanat zugesetzt. Die Reaktion verläuft

exotherm. Nach dem Einwiegen wird das Reaktionsgemisch 2-3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird in Benzol aufgefangen, die Lösung wird mit Wasser neutral

gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt gemäß dem Titel wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthylacetat umkristallisiert. Das kristalline Produkt schmilzt bei 166-168⁰C. Ausbeute; 61 %.

Elementaranalyse auf die Formel C₁₆H₂ON₂O₆ berechnet: *

errechnet: C = 59,99%; H = 6,29%; N = 8,74%;

gefunden: C = 60,17%; H = 6,18%; N = 8,86%.

Beispiel 15

yjlyylpW^ Das Gemisch aus 4,3g 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-acetyl-piperidin, 6,0g tert.-Butyl-isocyanat und 1 ml Triäthylamin wird 6 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 50ml Chloroform zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 104-105⁰C. Ausbeute: 44%. Elementaranalyse auf die Formel C₁₅H]₄N₂O₄ berechnet: errechnet: C = 60,79%; H = 8,16%; N = 9,45%; gefunden: C = 60,66%; H = 8,23%; N = 9,61%.

Beispiel 16

Der mit 180ml Methanol bereiteten Lösung von 20,0g 1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan wird bei 0-5°C in Stickstoffatmosphäre unter Rühren die mit 20 ml Wasser bereitete Suspension von 2 g 10%igem Knochenkohle-Palladium-Katalysator zugegeben. Danach läßt man bei Raumtemperatur 4,9ml wäßrige Hydrazin-Lösung (Konzentration: 48g/100ml) in die Lösung laufen, und das Reaktionsgemisch wird leicht am Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion (10-15 Minuten) wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der Katalysator herausfiltriert und mit Methanol durchgewaschen. Die methanolische Lösung wird mit der Waschflüssigkeit vereint, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rest wird aus einem Äthylacetai-Isopropyl-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 92-93"C. Ausbeute: 94%. Elementaranalyse auf die Formel C₈H₁₄N₂O₂ berechnet: errechnet: C = 59,32%; H = 7,74%; N = 15,37%; gefunden: C = 59,55%; H = 7,76%; N = 15,49%.

Beispiel 17

1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Der mit 45ml Methanol bereiteten Lösung (Temperatur: O⁰C) von 5,0g 1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-8-(benzyloxy-carbonyl)-2-

oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in Argonatmosphäre unter Rühren 0,5g eines in 5ml Wasser suspendierten 10%igen

Knochenkohlen- ¹alladium-Katalysators zugesetzt. In das Gemisch läßt man dann 1 ml 45,8%ige wäßrige Hydrazin-Lösung

laufen, das Reaktionsgemisch wird 10-15 Minuten lang erhitzt, dann erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach

Herausfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert, und das als Eindampfrest

erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 96-97°C, Ausbeute 95%.

Elementaranalyse auf die Formet C₁₁H₁₈N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 62,83%; H = 8,63%; N = 13,32%;

gefunden: C = 63,00%; H = 8,57%; N = 13,47%.

Durch die entsprachende Wahl der Ausgangsverbindungen können analog zu Beispiel 16 oder 17 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1 -Oxr.-3-äthyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 106-108⁰C; 1-Oxa-3-isopropy!-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 151-152°C; 1-Oxa-3-(1-naphthyl)-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 208-209⁰C; 1-Oxa-3-butyl-4-methylen-2-oxo"-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, öl;

1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro|4,5]dekan, Schmelzpunkt: 185-186⁰C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5ldekan, Schmelzpunkt: 138-139⁰C; 1 -Oxa-3-heptyl-4-hydroxyl-4-methyl-2-oxo-3,8-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 139-14O⁰C; 1-Oxa-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-hydroxy-methyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 190-191⁰C; 1 -Oxa-3-benzyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 77-79⁰C; 1 -Oxa-3-heptyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan, öl; 1 -Oxa-3-decyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, öl;

i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen^-oxo-S.e-diazfi-splroiASl-dekan, Schmelzpunkt: 141-142⁰C; 1-Oxa-3-[2-(3_/4-dimethoxy-phenyl)-äthylJ-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 107-109°C.

Beispiel 18

1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

5,4g i-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-diaza-splrol4,6]dekan, 3,0g Hydrazin-monohydrat und 3,6g Essigsäure

werden in 54ml eovolumenprozentigem wäßrigem Äthanol in Argonatmosphäre bei 62-65⁰C gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem

Druck eingedampft. Dem Eindampfrest werden Chloroform und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung

zugesetzt, die Chloroform-Phase wird isoliert, neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im

Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthylacetat umkristallisiert. Der Schmelzpunkt

der erhaltenen Titelverbindung beträgt 185-186⁰C. Ausbeute: 41,0%.

Elementaranalyse auf die Formel CuHiSN]O₂ berechnet:

errechnet: C = 68,83%; H = 6,60%; N = 11,47%;

gefunden: C = 68,85%; H = 6,71%; N = 11,35%.

Beispiel 19

1-Oxa-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Die mit 42 ml 95%igem Methanol bereitete Lösung von 4,2 g 1 -Oxa-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan

wird in Argonatmosphäre in Gegenwart von 0,75g Hydrazinhydrat und 0,42g 10%igem Knochenkohle-Palladium eine halbe

Stunde lang unter starkem Rühren erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, der Katalysator

wird herausfiltriert, es wird mit Methanol gewaschen, und das mit der Waschflüssigkeit Vereinte Filtrat wird bei erniedrigtem

Druck eingedampft. Der Eindampfrest wird mit Aceton verrieben, das kristalline Produkt wird filtriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 192-194⁰C. Ausbeute: 91,5%. Elementaranalyse auf die Formel C₈HuN₂O₃ berechnet:

errechnet: C = 51,68%; H = 7,58%; N = 15,04%;

gefunden: C = 51,58%; H = 7,55%; N = 15,20%.

Beispiel 20

1-Oxa-3,4-dlmethyl-4-hydroxy-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan-hydrochlorld

Die mit 40ml Salzsäurelösung (Konzentration: 1 M/l) bereitete Lösung von 5,44g 1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-

3,8-diaza-spiroI4,5]dekan wird in Gegenwart von 3,4g Knochenkohle-Palladium-Katalysator bis zur Aufnahme der theoretischen

Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird der Katalysator herausfiltriert, das Filtrat wird bei erniedrigtem Druck bis auf ein Volumen

von etwa 10 ml eingedampft, und es werden 40 ml Aceton zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.

Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 272-274⁰C. Ausbeute: 87%. Elementaranalyse auf die Formel C₈Hi₈N]O₃ berechnet:

errechnet: C = 53,98%; H = 8,05%; N = 13,99%;

gefunden: C = 54,16%; H = 8,15%; N = 14,20%.

Beispiel 21

1-Oxa-3-decy!-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-3,8-diaza-spIro[4,5]-dekan

4,0g 1-Oxa-3-decy!-4-methylen-8-benzy!-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden mit 4,0g eines 10%igen Knochenkohle-Palladium-Katalysators in 40ml 50%iger wäßriger Ameisensäure-Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Oann wird der Katalysator herausfiltriert, der Rest wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt, das feste Produkt wird filtriert. Nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-n-Hexan-Gemisch beträgt der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung 139-14O⁰C. Ausbeute: 78,O⁰C

Elementaranalyse auf die Formel C₁SH₃₄N₂O₃ berechnet: errechnet: ,C = 66,22%; H = 10,50%; N = 8,58%; gefunden: C = 66,31%; H = 10,64%; N = 8,41%. ,

Beispiel 22

1-Oxa-3-(1-naphthyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spIro[4,5]dekan

Das Gemisch aus 11,8g 1-Oxa-3-(1-naphthyl)-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekar, 5,8ml Benzylchlorid, 4,2g

wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat, 0,5 g Kaliumiodid und 177 ml Methyläthylketon wird in Argonatomsphäre 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt und das

Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest werden Chloroform und Wasser zugesetzt, nach Trennen der Phasen wird die organische Phase chloridfrei gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum

eingedampft. Der Rest wird durch Klären mit Knochenkohle umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 130-131⁰C. Ausbeute: 84%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₆H₂₄N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 78,10%; H = 6,29%; N = 7,29%;

gefunden: C = 78,19%; H = 6,37%; N = 7,37%.

Beispiel 23

1-Oxa-3-(4-toluol-sulfonyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]deken

Das Gemisch aus 3,2 g 1-Oxa-3-(4-toluol-sulfonyl)-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, 32 ml Methylisobutylketon, 2,1 g Benzylbromid und 1,7g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Dann

wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und die anorganischen Salze werden herausfiltriert. Das Filtrat wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampfrest wird in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung in Benzol wird mit Wasser bromidfrei und neutral gewaschen, dann nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Nach

Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol erhält man c, β bei 157-158⁰C schmelzende Titelverbindung. Ausbeute: 84%. Elementaranalyse auf die Formel C₂₂H₂₄N₂SO₄ berechnet:

errechnet: C = 64,05%; H = 5,86%; N = 6,79%; S = 7,77%;

gefunden: C = 64,15%; H = 5,84%; N = 6,88%; S = 7,64%.

Beispiel 24

i-Oxa-a-cyclohexyM-methylen-S-lbenzyloxy-carbonyO^-oxo-S.e-dlaza-splro^.Bjdekan

Der mit 60ml Chloroform bereiteten Lösung von 5,0g i-Oxa-S-cyclohexyl-i-methylen^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan und

3,4 ml Triethylamin wird unter Rühren und Kühlen in Stickstoffatmosphäre die mit 6 ml Chloroform bereitete Lösung von 3,5 ml

Chlorameisensäure-benzylester zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang

gerührt. Danach wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugegeben, die Phasen werden getrennt und die Chloroform-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem.Druck

abdestilliert. Der Rest wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 104-105⁰C.

Ausbeute: 83%.

Elementaranalyse auf die Formel Cj₂Hj₈NjO₄ berechnet:

errechnet: C = 68,72%; H = 7.34%; N = 7,29%;

gefunden: C =»68,66%; H = 7,44%; N = 7,33%.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt

werden:

1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-(phenoxy-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 98-99⁰C; 1 -Oxa-G-cyclohexyl^-methylen-S-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 188-189⁰C; i-Oxa-S-butyM-methylen-S-tphenoxy-carbonyl^-oxo-S.S-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 94-95⁰C.

Beispiel 25

1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan

In das In situ aus 4,4ml Essigsäureanhydrid und 2,2ml Ameisensäure bereitete gemischte Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid

wird bei 0°C die mit 35ml Chloroform bereitete Lösung von 4,6g 1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,6]dekan getropft, dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitern 30 Minuten lang gerührt. Danach wird das

Reaktionsgemisch unter Rühren mit 8,4-Gew.-%lger wäßriger Natriumhydroflencarbonat-Lösung neutralisiert. Nach Trennung

wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rest wird mit Äther vermischt und filtriert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 150-151⁰C. Ausbeute: Elementaranalyse auf die Formel Ci₂H₁BN₂Oa berechnet;

errechnet: C = 60,48%; H = 7,61%; N = 11,76%;

gefunden: C = 60,54%; H = 7,73%; N = 11,80%.

werden:

1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-dlaza-spiro|4,5]dekan, Schmelzpunkt: 141-142⁰C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-formyl^-oxo-S.e-diaza-spiroW.Fldekan, Schmelzpunkt: 212-213°C.

Beisplel26

i-Oxa-S-methyM-methylen-S-lbutyl-carbamoyll-Z^oxo-S.S-dlaza-splro^.Sldekan

In die mit 18ml Acetonitril bereitete Lösung von 3,64g 1-Oxa-3-methyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in Argonatmosphäre 2,25ml n-Butyl-isocyanat getropft. Die Reaktion verläuft exotherm, die Temperatur des Reaktionsgemisches

wird durch Kühlung auf 25-30°C gehalten. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft.

Der weiße feste Eindampfrest wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt

129-13,5⁰C. Ausbeute: 91,3%.

Elementaranalyse auf die Formel C)₄H₂JN₃O₃ berechnet:

errechnet: C = 59,76%; H = 8,24%; N = 14,94%; »

gefunden: C = 59,63%; H = 8,28%; N = 15,04%.

werden:

1 -Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(propy l-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 157-158⁰C; 1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-(äthyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 196-197⁰C; 1 -Oxa-3-benzyl-4-methylen-8-(tei1.-butyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 158-159 ⁰C.

1 -Oxa-S^-dimethyl^-hydroxy-e-fbutyl-carbamoyU^-oxo-S.e-dieza-spiroM.ejdekan, Schmelzpunkt: 152-153⁰C.

Beispiel 27

1-Oxa-3-phenyM-methylen-8-[(4-methyl-plperazln-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan

Der mit 74ml Chloroform bereiteten Lösung von 4,9g 1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan und 7,4ml Triäthylamin wird bei 0-5⁰C unter Rühren die mit 5ml Chloroform bereitete Lösung von 3,9g 4-Methyl-piperazin-1-

carbonylchlorid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wird die Chloroform-Phase mit Wasser chloridfrei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes durch Klären mit Knochenkohle aus

Äthanol erhält man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 198-199⁰C. Ausbeute: 83%. Elementaranalyse auf die Formel C₂₀H₂₆N₄O₃ berechnet:

errechnet: C = 64,84%; H = 7,07%; N = 15,12%;

gefunden: C = 64,88%; H = 7,23%; N = 15,01%.

werden:

1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4_l5]dekan, Schmelzpunkt: 139-140⁰C; 1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan_/

Schmelzpunkt: 191-192⁰C;

i-Oxa-a-propyM-methylen-S-fpiperidin-i-yl-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Sjdekan, Schmelzpunkt: 105-1OS⁰C; 1 -Oxa-S-tert.-butyl^-methylen-e-fplperidin-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBldekan, Schmelzpunkt: 149-15O⁰C; 1-Oxa-3-(4-chlorphenyl)-4-methylen-8-(morpholin-4-yl-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 214-215⁰C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-I(4-methyl-plperazln-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dflkan, Schmelzpunkt: 146-147⁰C; i-Oxa-S-butyM-methylen-e-IM-methyl-piperazin-i-yD-carbonyll^-oxo-S.e-diaza-spiroK^ldekan, Schmelzpunkt: 113-114⁰C.

Beispiel 28

1-Oxa-3-lsopropyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nlcotlnoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Der mit 150ml wasserfreiem Dlchloräthan bereiteten Lösung von 6,2 g 2-Chlor-nicotinsäureamid werden in Stickstoffatmosphäre

unter Rühren 5,8g Oxalylchorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang auf 85⁰C gehalten. Dann wird es auf 0-5⁰C abgekühlt, und danach wird die mit 42ml wasserfreiem 1-Dichloräthan bereitete Lösung von 8,4g 1-Oxa-3-i3opropyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan so zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 20-30⁰C liegt. Es wird weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 200ml Natriumhydroxyd-Lösung (Konzentration: 1 M/l) und 100ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereint, dann mit Essigsäure auf einen pH von 5-6 angesäuert und mit 1,2-Dichlora'than extrahiert. Die wäßrige Phase wird nach Waschen mit Wasser über wasserfreiem

Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Eindampfrestes aus Äthanol erhält man

die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 186-188'C. Ausbeute: 54%.

Elementaranalyce auf die Formel Ci₈H₂)CIN₄O₄ berechnet:

errechnet: C = 55,03%; H = 5,39%; Cl =9,02%; N = 14,26%;

gefunden: C = 55,15%; H = 5,57%; Cl = 9,14%; N = 14,12%.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4_/5|dekan, Schmelzpunkt: 196-198⁰C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5Jdekan, Schmelzpunkt: 202-204⁰C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, Schmelzpunkt: 183-184⁰C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl|-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan, Schmelzpunkt: 179-181⁰C; 1-Oxa-3-n-butyl-4-methylen-8-[{2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyll2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 166-168⁰C; 1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 190-192⁰C.

Beispiel 29

1-Oxa-3-(4-chlor-phenyl)-4-methylen-8-{[4-(2-hydroxyathyl)-plperazln-1-yl]-carbonyl}2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Dem Gemisch aus 54,0g 1-Oxa-3-(4-chlorphenyl)-4-methylen-8-(phenoxy-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, 6,13ml

(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 20ml ortho-Xylol wird 60 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlen wird das

Reaktionsgemisch mit Xylol verdünnt, dann wird die organische Phase mit 5%iges Natriumhydroxyd enthaltender, gesättigter

wäßriger Natriumchlorid-Lösung, danach mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 185-186⁰C. Ausbeute: 67%.

Elementaranalyse aufdie Formel C21H27CIN4O4 berechnet:

errechnet: C = 57,88%; H = 6,27%; Cl = 8,15%; N = 12,88%;

gefunden: C = 57,·»8%; H = 6,35%; Cl = 8,30%; N = 13,05%.

werden: «

1-Oxa-3-butyl-4-methylen-8-[4-(2-hydroxyäthyl)-p!perazin-1-yl]-carbonyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:

101,5-102,5⁰C;

1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-{[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-carbonyl}-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:

1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:

1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-((plperidin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 170-171⁰C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-((morpholin-4-yl)-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 160-162⁰C;

i-Oxa-S-phenyM-methylen-S-fimorpholin-^-yll-carbonylJ^-oxo-S^-diaza-spiroKsldekan, Schmelzpunkt: 215-216°C; i-Oxa-a-tert.-butyl^-methylen-e-Kmorpholin^-yl-carbonyll^-oxo-S.e-dlaza-spiroM^ldekan, Schmelzpunkt: 174-175⁰C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-Kmorpholin^-yD-carbonyll^-oxo^.S-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 202-203⁰C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-[(morpholin-4-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 146-147⁰C; i-Oxa-S-butyM-methylen-e-Kmorphölin^-yD-carbonylj^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 113-114⁰C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 140-141⁰C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-|(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,

Schmelzpunkt: 143-144⁰C. Beispiel 30

1-Oxa-3'tert.-butyl-4-methylen-8-(phenoxy-carbonyl)-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Der mit 30ml Dichlormethan bereiteten Lösung von 6,3g 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-

spiro[4,5]dekan wird in Argonatmosphäre bei O⁰C und unter Rühren die mit 5ml Dichlormethan bereitete Lösung von 3,6g

Chlorameisensäure-phenylester zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur

gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 35ml Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydroxydlösung einer Konzentration einer Konzentration von 4 M/l extrahiert, dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über

wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest wird η-Hexan zugesetzt, und das feste Produkt wird filtriert, dann aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 126-126'C. Ausbeute: 82%.

Elementaranalyse auf die Formel C)₈H₂₄N₂O₄ berechnet:

errechnet: C - ββ,2β%; H = 7,02%; N = 8,13%;

gefunden: 0 = 68,33%; H = 7,10%; N = 8,10%.

i-Oxa-S-benzyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroH.Sjdekan, öl; i-Oxa-S-butyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Bldekan, Schmelzpunkt: 47-48°C; i-Oxa-S-methyM-methylen-S-läthoxy-carbonyll^-oxo-S.S-diaza-spiroH.Sldekan, Schmelzpunkt; 121-122°C; i-Oxa-S-O^-dichlor-phenyD^-methylen-e-tphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 220-222⁰C; i-Oxa-S-methyM-methylen-e-fphenoxy-carbonyll^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 118-119⁰C; i-Oxa-S-propyl^-methvlen-S-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S^-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 96-93⁰C.

Beispiel 31

i-Oxa-S-methyM-hydroxy^-methyl-S-benzyl^-oxo-S.e-dlaza-splroKBldekanunddas.Hydrochlorldsalz

Die mit 11 ml Äthanol bereitete Suspension von 6,2 g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekan, 2,1 g Methylamin-

hydrochloric! und 2,1 g wasserfreiom, pulverisiertem Kaliumcarbonat wird in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt, dann eine Nacht lang stehengelassen. Am nächsten Tag wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, das kristalline Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus einem Aceton-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Die physikalischen Konstanten der erhaltenen Titelverbindung stimmen mit den Angaben zur Base des Beispiels 10 überein.

Ausbeute: 88%.

Durch Behandlung der Base mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung erhält man das Hydrochloridsalz, dessen Schmelzpunkt

bei 277-279-C liegt.

werden:

1-Oxa-3-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-äthyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:

105-106⁰C, Schmelzpunkt des Hydrogenmaleatsalzes: 77°C.

Beispiel 32

1-Oxa-3-decyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan

Das Gemisch aus 6,2g 1-Oxa-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, 63ml Xylol und 0,6g

p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat wird in einem mit Wasserabscheider-Aufsatz versehenen Kolben erhitzt, wobei das in der

Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,

die organische Phase wird mit 5-Gew.-%iger wäßrigei Natriumhydroxyd-Lösung extrahiert, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung in Xylol wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der

Eindampfrest wird durch Klären mit Knochenkohle aus η-Hexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelv3rbindung beträgt 51-52°C. Ausbeute: 91 %. Elementaranalyse auf die Formel C₂BH₃₈N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 75,33%; H = 9,61%; N = 7,03%;

gefunden: C = 75,41%; H = 9,69%; N = 7,15%.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden: »

1-Oxa-3-(2-(3,4-dimethoxy-pheriyl)-äthyl]-4-me'hylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 91-92⁰C; 1-Oxa-3,8-dibenzyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaz8-spiro(4,5]-dekan, dessen physikalische Konstanten mit den in Beispiel 4 angegebenen übereinstimmen.

Beispiel 33

1-Oxa-4-methylen-8-benzyl-2-oxG-3,8-dlaza-sp!ro[4,5]dekan

Die mit 210ml Dioxan bereitete Lösung von 14,0g 1-Oxa-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-sp!ro[4,5]-dekanwird in Stickstoffatmosphäre erhitzt, wobei das In der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion wird das Dioxan bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 169-17O⁰C. Ausbeute: 62%. Elementaranalyse auf die Formel Ct₆H₁₈N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 69,74%; H = 7,02%; N = 10,84%;

gefunden: C = 69,92%; H = 7,18%; N = 10,78%.

Beispiel 34

1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekan

In die mit 30ml Xylol bereitete Lösung von 13,0g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan läßt man unter Rühren die mit 35ml Xylol bereitete Lösung von 1,6g Methylamin (Temperatur der Lösung: O⁰C) laufen. Die Reaktion verläuft exotherm, die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 55-6O⁰C an. Das heterogene Reaktionsgemisch wird au'100-102°C erwärmt lind 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden der Lösung 0,2 g p-Toluolsulfonsä ure-monohydrat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erhitzt, wobei das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5-Gew.-%iger Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen und dann nach Abtrennen der Xylol-Phase mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird durch Klären mit Knochenkohle

auseinem Äthanol-isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 96-97⁰C.

Ausbeute: 96,7%.

Elementaranalyse auf die Formel C₁SH₂ON₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 70,56%; H = 7,40%; N = 10,29%; gefunden: C = 70,58%; H = 7,55%; N « 10,14%.

Beispiel 35

1-Oxa-propyl-4-methylen-8-benzyl-3-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan 9,6g 1-Oxa-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan werden in einem Gemisch aus 96ml

Essigsäure und 5,7 ml Essigsäureanhydrid in Argonatmosphäre 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest wird 5-Gew.-%ige Natriumhydroxyd-Lösung bis zum Erreichen des

pH-Wertes 10 zugesetzt, und es wird mit Benzol extrahiert. Dann wird die Benzol-Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach

Trocknen Ober wasserfreiem Natriumsulfat wird das Benzol bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rest wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 70-71⁰C. Ausbeute: 86,4%. Elementaranalyse auf die Formel CtBH₂₄N₂O₂ berechnet:

errechnet: C = 71,97%; H = 8,05%; N = 9,33%; gefunden: C = 72,18%; H = 8,16%; N = 9,12%.

Beispiel 36 Aus dem erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können zum Beispiel die folgenden Arzneimittelpräparate hergestellt

werden:

a) Tabletten

50,0g Wirkstoff, 92g Lactose, 40g Kartoffelstärke, 4 g Polyvinyl-pyrrolidon, 6g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt. Dann werden nach Naßgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.

b) Dragees

Die auf die obige Weise hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 mg.

c) Kapseln

100g Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 280g Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Dann wird das Gemisch durchgesiebt und so in harte Gelatinekapseln gefüllt, daß eine Kapsel 100 mg Wirkstoff enthält.

d) Suppositorlen

Auf ein Zäpfchen berechnet werden 100,0mg Wirkstoff und 200,0mg Lactose gründlich miteinander vermischt. Dann werden 1700,0 mg Zäpfchengrundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 35⁰C abgekühlt, und darin wird mit Hilfe eines Homogenisators das Wirkstoff-Lactose-Gemisch verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Zäpfchenformen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 200 mg.

e) Suspension

Zusammensetzung von 100ml Suspension: , Wirkstoff 1,00g Natriumhydroxyd 0,26g Zitronensäure 0,30g Nipagin (4-Hydroxybenzoesäuremethylester-natriumsalz) 0,10g Karbopol 940 (Polyacrylsäure) 0,30g

96%iges Äthanol 1,00g

Himbeeraroma 0,60g Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) 71,00 g

mit destilliertem Wasser auf 100,00ml aufgefüllt.

In die mit 24ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird unter intensivem Rühren in kleinen Teilen des Karbopol gegeben. Die Lösung wird 10-12 Stunden stehengelassen. Dann werden unter Rühren die mit 1 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung der obigen Menge Natriumhydroxyd, die wäßrige Sorbitlösung und schließlich die äthanolische Himbeeraroma-Lösungzugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugegeben, und es wird mit einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml ergänzt, und der Suspensionsirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.

Claims

1. Neue 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I),

i

Rl R²

X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 2^2 NR steht und in der

letzteren

R Wasserstoffatom, eine Ci_₁₂-Alkyl- oder C^-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C^o-Aryl oder eine carbozyklische C_&-₁₀-Aryl-(C₁wt)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxygruppe oder Trihalogenmethylgruppe substituiert sein können,
oderRTosylgruppeist,

R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel^=³ NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der SubstituentenR¹undR²fürHydroxylgruppe,deranderehingegenfürMethylgruppe stehen,
und

R³ für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C^-AlkoxyJ-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-,

Benzyloxy-carbonyl, Formyl-, [(Piperidin-1-yU-carbonyl]-, [(Morpholin-4-yD-carbonyl)]-, [(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonyl]-, {[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl}-, [^-Chlor-S-nicotinoyO-carbamoyl]-, oder eine C^-Alkylcarbamoylgruppe steht-

sowie die Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen.

2. 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; i-Oxa^-oxo-S-cyclohexyl^-methylen-S.S-diaza-spiroKSjdekan; 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa^%-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan; 1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; l-Oxa-2-oxo-3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-benzyl-8-aza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-3-(1-naphthyl)-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan.

3. Arzneimittelpräparat mit antikonvulsiver, antiallergischer, lipidsenkender Wirkung und Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein oder mehrere 1-0xa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen in einer wirksamen Menge enthält.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (I),

(I)

worin

X für Sauerstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formell NR steht und In der letzteren

R Wasserstoffatom, eine C,_₁₂-Alkyl- oder (Ve-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_₁₀-Aryl- oder eine carbozyklische C^o-Aryl-lC^j-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls, im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere Ci_4-Alkyl-oder C^-AlkoxygruppeoUerTrihalogenmethylgruppe substituiert sein können,
oder R Tosylgruppe ist,

R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der Substituenten R¹ und R² für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe stehen,
und

R³ für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C^-AlkoxyJ-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-,

Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-, [(Piperidin-i-yl)-carbonylJ-, [(Morpholin-^yO-carbonyOhf^-Methylpiperazin-i-yij-carbonyl]-, {[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl}-, [(2-Chlor-3-nicotinoyl)-carbamoyl]-, oder eine C₁-B-Alkylcarbamoylgruppe steht -

sowie deren Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

daß man

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, X, R und R³ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, ein

4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (III),

jOH
R³- NY ("Π

worin R³ die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dann das entstandene ^Äthinyl-^carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II),

_/ ,0-CO- NHR

R³~N Y dl)

\—^/XC=

worin R und R³ die obige Bedeutung haben,

i) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, in sauerem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl).

CH2

worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder ii) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder

b) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R³ die obige Bedeutung besitzt und R¹ und R² zusarqmen für eine Methylengruppe stehen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die obige Bedeutung besitzen, in saurem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder

c) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen, R und R³ die obige Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder

d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel H^" NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R und R³ die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

^(IV)

worin R³ die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgmeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),

0-CO-NHR

Il 0

worin R und R³ die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder

e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgmeinen Formel ^=⁷NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R¹ und R² der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht und die Bedeutung von R und R³ die obige ist, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R und

R³ die obige Bedeutung besitzen, zyklisiert,

dann gewünschtenfalls eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der

allgemeinen Formel (I), worin R³ die obige Bedeutung hat, R¹ und R² für eine Methylengruppe

stehen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξ> NR, worin R die obige Bedeutung besitzt, als R¹ und R² eine Methyl- beziehungsweise Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeine Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt, und/oder

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die im Oberbegriff angegebene Bedoutung haben, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), zur Herstellung von als R³ eine von (4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- und [te-Chlor-S-nicotinoyO-carbamoyll-gruppe abweichende Gruppe und als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξ> NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² zusammen für Methylengruppe stehen und R und R³ die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (III), worin R³ die obige Bedeutung besitzt, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, und das Zyklisieren in basischem Medium der entstandenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die obige Bedeutung besitzen, in einem Schritt, ohne Isolierung der letzteren Verbindungen erfolgen.

6. Verfahren nach Anspruch 4, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenides stattfindet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Dioxan und als Wasserstoff halogenid Chlorwasserstoff verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch o, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Eisessig und als Wasserstoff halogenid Bromwasserstoff verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch ', Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R³ die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, in einem C₁_₄-Alkanol in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats stattfindet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als C₁^-Alkanol Äthanol oder Methanol, als Alkalimetallalkoholat Natriumäthylat oder Natriummethylat verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin R³ die obige Bedeutung besitzt, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, sowie das Zyklisieren der entstandenen 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, in einem Reaktionsgemisch vorgenommen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 4, Variante e), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R und R³ die obige Bedeutung haben, in einem C^-Alkanol in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats erfolgt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als C^-Alkanol Äthanol, als Alkalimetall-alkoholat Natriumäthylat verwendet wird.

14. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antikonvulsiver, antiallergischer, lipidsenkender Wirkung und Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen durch Vermischen mit z. B. bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisiermitteln, mit den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.