DD298916A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-AMINOPYRROLCARBONE SAE DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivaten der allgemeinen Formel I, die groesztenteils neu sind und bisher in dieser Stoffklasse unbekannte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive beziehungsweise analgetische Wirkung, besitzen. Die Erfindung verfolgt das Ziel, groesztenteils neue 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate, insbesondere solche mit in dieser Stoffklasse bisher unbekannten antikonvulsiven oder analgetischen Eigenschaften zu entwickeln. Erfindungsgemaesz werden 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Pyrrolcarbonsaeurederivaten mit nucleophilen Reagenzien oder Alkylierungsmitteln erhalten. Die Verbindungen besitzen ausgesprochene antikonvulsive und auch analgetische Wirkung. Formel I{3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate; Synthese; ZNS-wirksame Verbindungen; Antikonvulsiva; Analgetika}The invention relates to a process for the preparation of 3-aminopyrrolecarboxylic acid derivatives of the general formula I, which are largely new and have previously unknown pharmacological properties, in particular anticonvulsive or analgesic action, in this class of substances. The aim of the invention is to develop new 3-aminopyrrolecarboxylic acid derivatives, in particular those having anticonvulsant or analgesic properties hitherto unknown in this class of substances. According to the invention, 3-aminopyrrolecarboxylic acid derivatives of the general formula I are obtained by reacting pyrrolecarboxylic acid derivatives with nucleophilic reagents or alkylating agents. The compounds have pronounced anticonvulsive and analgesic effects. Formula I {3-aminopyrrolecarboxylic acid derivatives; Synthesis; CNS-active compounds; anticonvulsants; analgesics}

Description

R³ und R⁴ zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel odor Stickstoff als Ringatome enthalten kann,R ³ and R ⁴ together represent an alkyl bridge which may also contain oxygen, sulfur or nitrogen as ring atoms,

R⁵ für einen unsubstituierton oder substituierten Aryl- oder Hetarylrost oclor R⁵ und R⁶ zusammen für eine Alkylbrücko und R⁰ für Wasserstoff, oinon Alkyl- oder Arylrost oclor ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß oin Pyrrolcarbonsäurodorivat der allgemeinen Formel II,R ^{5 is} an unsubstituted or substituted aryl or hetaryl radical ocor R ⁵ and R ⁶ together represent an alkyl bridge and R ^{0 is} hydrogen, oinon alkyl or aryl rust oclor is a halogen, characterized in that pyrrolecarboxylic acid derivative of general formula II,

R^ NR³R⁴ R ^ NR ³ R ⁴

R⁶ R ⁶

mit der für R¹, R², R³, R⁴ beziehungsweise R³/R⁴, R⁵ und R⁸ beziehungsweise R⁵/R⁶ erklärten Bedeutung und in der Z¹ verschieden von Z für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogen, oder für OMotall oder OAmmonium mit einem nucleophilen Reagenz der allgemoinon Formel IIIwith the meaning explained for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ or R ³ / R ⁴ , R ⁵ and R ⁸ or R ⁵ / R ⁶ and in the Z ¹ different from Z for a leaving group, for example a hydroxy -, alkoxy, aryloxy, acyloxy or alkylthio group or a halogen, or OMotall or OAmmonium with a nucleophilic reagent of the general formula III

ZH IIIZH III

mit der für Z erklärten Bedeutungwith the meaning explained for Z

oder, soweit in den S-Aminopyrrolcarbonsäurederivaton der allgemeinen Formol IZ für RO mit R gleich Alkyl oder substituiertes Alkyl steht und in dem Pyrrolcarbonsäuroderivat dor allgemeinen Formel Il Z¹ Hydroxy, OMetall oder OAmmonium bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel dor allgemeinen Formelor, as far as in the S-Aminopyrrolcarbonsäurederivaton the general formula IZ for RO with R is alkyl or substituted alkyl and in the Pyrrolcarbonsäuroderivat dor general formula Il Z ¹ hydroxy, OMetall or OAmmonium, with an alkylating agent of the general formula

R-X IVR-X IV

mit der für R erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, ein Sulfonat, ein Alkylsulfat, ein Triflat oder eine Diazogruppo steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt wird.with the meaning explained for R and in which X is a leaving group, for example a halogen, a sulfonate, an alkyl sulfate, a triflate or a diazo group, if appropriate in the presence of an acid or base and if appropriate in the presence of a dehydrating agent.

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrift oin Verfahren zur Herstellung von S-Aminopyrrolcarbonsäureclerivaten. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und chemischen Industrie sowie in der Humanmedizin oinsetzbar.The invention relates to a process for the preparation of S-Aminopyrrolcarbonsäureclerivaten. The invention can be used in the pharmaceutical and chemical industries as well as in human medicine.

Charakteristik de* bekannton Stande* der TechnikCharacteristic of * bekannton * technical * Eine antikonvuleivo Wirkung on 3-Amlnopyrrolon ist bisher nicht bekannt. Es ist boschriobon, daß 3-Aminopyrrolo, dio inAn antikonvuleivo effect on 3-amlnopyrrolone is not yet known. It is borschriobon that 3-aminopyrrolo, dio in

4-Stollung Aminocerbonyl·(OE 2605419)odor Carbonylgruppon(US Ί 198502) trngon,nlsZNS-wirksamoSubstanzonoingosluft wurden. Oioso Wirkung ist konkrot als soclioiond und onalgotisch bonunnt, abor durch koinorloi Tostorgobnisso bologt. Dio4-membered aminocerbonyl · (OE 2605419) or carbonyl group (US Ί 198502) trngon, nlsZNS-active substance onoingosound air. Oioso effect is concrete as soclioiond and onalotic bonunnt, abor bologt by koinorloi Tostorgobnisso. Dio

Synthoso diosor Vorbindungon orfolgto durch Modiliiiorung von Aminopyrroldorivoton, dio ihrorsoits ous α-Synthoso diosor Vorbindungon orfolde by modification of Aminopyrroldorivoton, dio denorsoits ous α- Dicarbonylvorbinclungongowonnen wurden (DE 2605419,DE 2439284,DE 2'162967,DE 24629GO₁DE 2462963, GU 1492663,Dicarbonylvorbinclungongonnen were (DE 2605419, DE 2439284, DE 2'162967, DE 24629GO ₁ DE 2462963, GU 1492663, US 4190502). Sochs Vertrotor von 3-Morpliolino-4-nrylpyrrolcnrt)onsfturoostom mit oinom stark oingogronztonUS 4190502). Sochs Vertrotor of 3-Morpliolino-4-nrylpyrrolcnrt) onsfturoostom with oinom strongly oingogronzton Substituentonmustur sind durch Cyclisierung von 3-Alkoxycarbonylmothylamino-2-<ii, llhioncrylsiUiromorpholidon horgostolltSubstituentonmustur are horgostollt by cyclization of 3-Alkoxycarbonylmothylamino-2- <ii, llhioncrylsiUiromorpholidon

worden (A.Knoll, J.Liobschor: KhJm. Gotorotsikl. Soodin. 1985,628). Übor oiiio pharmakologischo Wirkung dorartigor(A.Knoll, J. Liobschor: KhJm Gotorotsikl Soodin 1985, 628). Uor oiiio pharmacological action dorartigor

Vorbindungon ist bishor nichts bekannt. 3-Amino-4-orylpyrrolo, doron Aminogruppo unsubdtituiort ist, wurdon durch HoduktionVorbindungon is not known bishor. 3-Amino-4-orylpyrrolo, doron amino group unsubdtituiort is wurdon by Hoduktion

zugohörigor 3-Nitropyrrolo gewonnen (J.M. Toddor, B. Wobstor; J. Chom. Soc. 1960,3270).zugohörigor 3-Nitropyrrolo won (J.M Toddor, B. Wobstor, J. Chom Soc Soc 1960, 3270).

3-Amino-2,4-diphonylpyrrol entstoht boi der Kondensation von Phonacylamln mit sich solbst (S.Gabriol: Bor. dtsch, Chom. Ges.3-Amino-2,4-diphonylpyrrole triggers the condensation of phonacylamines with itself (S.Gabriol: Bor. Dtsch, Chom. Ges.

41(198011127).41 (198011127).

Die bekannten Vorfahren boschroibon koino an dor Amlnogruppe substituiorton 3-Amino-4-arylpyrrolo, dio oino antikonvulsivoThe known ancestors boschroibon koino an dor Amlnogruppe substitiorton 3-amino-4-arylpyrrolo, dio oino antikonvulsivo Wirkung bositzon. Dio Substituontonvariobililät dor bokannton Vorfahren ist stark oingoschrrinkt,Effect of Bositzon. Dio Substituontonvariobililät dor bokannton ancestor is heavily bingo, Dio boknnnton Antikonvulsiva bosition don Nachteil von unorwünschton Noboiiwirkungon (z. D. Nourotoxizitnt).Dio boknnnton anticonvulsants position don disadvantage of unschwünschton Noboiiwirkungon (eg D. Nourotoxizitnt). Ziolder ErllndungZiolder Erllndung

Dio Erfindung hat das Ziol, oin Vorfahren zi ontwickoln, daß os gostattot, S-Aminopyrrolcorbonsiiurodorivato mit in diosor Stoflklasso bishor nicht bokannten pharniakologischon Eigonschoflon zugänglich zn uochon.The invention of the ziol, or of ancestors, has revealed that gostattot, S-aminopyrrolocorbon-deodorivato, is not accessible to the phylogenetic hormone ionophilon, which is not mentioned in the diosor Stofl classo.

Darlegung dos Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Au fgabo dor Erfindung ist dio Entwicklung oinos Vor fahrons zur Herstellung .ofKiAminopvrrolcarbonsa'urodorivaton mit bisher in dioser Stoffklasso nicht boknnnton pharniakologischon Eigenschaften, insbesondere mt antikonvulsivor odor onalgotischcr Wirkung. Dabei wird angestrobl, goringero Noh^nwirkungon, z. B. oino gorin(j°rc Nourotoxizität, zu orroichon als boi don dorzoitiy üblichen AntikonvulsivaIn addition to the invention, the development oinos is a precursor to the production of .ofKiAminopvrrolcarbonsa'urodorivaton with hitherto in dioser Stoffklasso not boknnnton pharniakologischon properties, in particular mt antikonvulsivor odor onalgotischcr effect. It is angerobl, goringero Noh ^ nwirkungon, z. Oorocorin (j ° rc Nourotoxicity, to orroichon as boi don dorzoitiy usual anticonvulsants

Erfindungsgomäß wird d'oso Aufgabo dadurch gelöst, daß I-Aminopyrrolcarbonaciurodorivnto dor allgomoinon Formol I, According to the invention, d'oso Aufgabo is achieved by reacting I-aminopyrrolocarbonaciurodorivnto dor allgomoinone Formol I,

in dorin the dor

R' für Wassorstoff, oin unsubstituiortos oder substituiortos Alkyl, oin unsubstituiortos odor substituiortes Cycloalkyl, Aralkyl,R 'is hydrogen, o is unsubstituted or substituted alkyl, o is unsubstituted or substituted cycloalkyl, aralkyl,

oinon unsubstituierton odfif substituiorton Aryl· odor Hotarylrest, oin Acyl, Alkoxycarbonyl, oin N-un-, N-mono- odor N₁N-disubstituiortes Aminocar bonyl odor oin Aminothiocarbonyl,oonon unsubstituted odfif substitiorton aryl-odorarylaryl radical, oin acyl, alkoxycarbonyl, oin N-un-, N-mono- or N ₁ N-disubstituted aminocarbonyl or aminothiocarbonyl,

Z für eine Hydroxy·, eino O-Motill-, oino Alkoxy-, Aryloxy-, eino unsubstituiorto odor substituierte Aminogruppo, eine Alkylthio-Z represents a hydroxy, an o-o-motill, oino alkoxy, aryloxy, an unsubstituted or substituted amino group, an alkylthio

oder eine Arylthiogruppo,or an arylthiogroup,

R³ für Wasserstoff, substituiortos oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiortcn odor substituiertenR ^{3 is} hydrogen, substituiortos or unsubstituiortos alkyl, cycloalkyl, aralkyl, oinon unsubstituiortcn odor substituted Aryl· oder HotorarylrestAryl or hotoraryl radical R⁴ gleich odor vorschieden von R³ für substituiortes oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstiluierten oderR ^{4 is the} same or different from R ^{3 is} unsubstituted or substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, oinon or unsubstituiortos

substituierton Aryl- oder Hotarylrostsubstituted aryl or hotaryl rust

odor R¹ und R⁴ zusammen für eino Alkylbrücko, die auch Sauorstoff, Schwefel odor Stickstoff als Ringalome enthalten kann,oror R ¹ and R ⁴ together represent an alkyl bridge which may also contain oxygen, sulfur or nitrogen as ring almonds,

R⁵ für einen unsubstituiorton odor substituiorton Aryl· odor HotarylrostR ^{5 represents} an unsubstituted or substituted substituent aryl-odorarylaryl-rust

odor R⁵ und R'zusammen r eine Alkylbrücko und R^e für Wassorstoff, oinon Alkyl-oder Arylrest odor oin Halogen steht, horgostollt worden durch Umsetzung oinos Pyrrolcarbonsäuredorivats dor allgemeinen Formel Ilor R ⁵ and R 'together are an alkyl bridge and R ^{e is} hydrogen, oynone is alkyl or aryl or is halogen or halogen, has been horgostollt by reacting oinos Pyrrolcarbonsäuredorivats dor general formula II

NR³R⁴ NR ³ R ⁴

mit der für R', R², R^J, R* beziehungsweise R³/R\ R⁵ und R* beziehungsweise RVR⁶ erklärten Bedeutung und in der Z¹ verschieden von Z für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eino Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogen, oder für OMotall oder OAmmonium steht, mit oinem nucleophilon Reagonz der allgemeinen Formol IIIwith the meaning explained for R ', R ² , R ^J , R * or R ³ / R 1 R ⁵ and R * or RVR ⁶ and in Z ¹ different from Z for a leaving group such as, for example, a hydroxy, alkoxy , Aryloxy, acyloxy or alkylthio group or a halogen, or stands for OMotall or OAmmonium, with a nucleophilon Reagonz of the general Formol III

ZH IIIZH III

mit dor für Z erklärten Bodoutung odor mit einem Salz oinon Nucloophlle dor allgomoinon Formol III odor, sowoit in don 3· Aminopyrrolcarbonsäurodorivaten der allgomeinon Formol IZ für OR mit R glolch Alkyl odor substituiortos Alkyl stoht und in (lon) Pyrrolcorbonsäurodorivat der allgomoinon Formol Il Z' OMoIaII, OAmmonium odor OH bodoutot, mit uinom Alkyliorungsmiltol dor allgomoinon Formol IVwith dor for Z explained Bodout odor with a salt oinon Nucloophlle dor allgomoinon Formol III odor, as well in don 3 · Aminopyrrolcarbonsäuroderivaten the allgomeinon Formol IZ for OR with R brigth alkyl odor substituiortos alkyl stoht and in (lon) Pyrrolcorbonsäuroderivat the allgomoinon Formol Il Z ' OMoIaII, OAmmonium or OH bodoutot, with uinom Alkyliorungsmiltol dor allgomoinon Formol IV

R-X IVR-X IV

mit dor für R orklfl ion Bedeutung und in dor X für olne Abgangsgruppo, beispielsweise oin Halogen, oin Sulfonat, oin Alkylsulfat, ein Trillot odor oino Diazogruppo stoht, gogobononfalls in Qogonwart oinor Säuro, boispiolswoiso Schwofolsäuro, olnor Sulfonsöuro, Phosphorsäure, Atiimiriiumchlorid odor Chlorwossorstoff, gogobononfalls in Gogonwart oinor Ooso, boispiolswoiso oinoin Alkalialkoholat, einom Alkalihydrid, oinom Amin, oinom Alkalicarbonat odor oinom Alkylihydroxid, gogobononfalls in Gogonwart oinos Dohydrotisiorungsmittols umgosotzt wird.with dor R orklfl ion meaning and in dor X for olne leaving group, for example oin halogen, oin sulfonate, oin alkyl sulfate, a trillot odor oino Diazogruppo stoht, gogobononfalls in Qogonwart oinor Säuro, boispiolswoiso Schwofolsäuro, olnor Sulfonsöuro, phosphoric acid, Atiimiriiumchlorid odor Chlorwossorstoff, Gogobononfalls in Gogonwart oinor Ooso, boispiolswoiso oinoin alkali alcoholate, einom alkali hydride, oinom amine, oinom alkali carbonate odor oinom alkylihydroxide, gogobononfalls in Gogonwart oinos Dohydrotisiorungsmittols is gyrulated.

Dio orfindungsgomüßon Vorbindungon sind bis auf don «i-lp-ChlorphonyD-G-morpholinopyrrol^-carbonsäuromothylostor, don 3· Morpholino^phonylpyrrol^-carbonsäuromothylostor und -othylostor, don 3·ΜοψΙιοΙΙηό·Ήρ·ΙοΙνΙ)-ρνΓΓθΙ·2· carbonsäuromethyl und -othylostor sowio don 4-(p-Anisyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuromothylostor nou. Die orfindungsgomäßon Vorbindungon zoigon im Tost in vorschiodonon Krampfmodollon oino hoho ontikonvulsivo Wirkung, zoichnon sich durch goringo Toxlzititt und vor ollom oinon wosontlich höhoron protoktivon Inclox aus als doizoit bokannto handelsübliche Antikonvulsive. Dio antikonvulsivo Wirkung ist üborroschond, da bishor gonoroll boi 3-Aminopyrrolon koino solcho Wirkung boschriobon ist. Dio nouon Wirkstoffe können in bokanntor Woiso in dia übllchon Formuliorungon Oborfiihrt werden, wio boispiolswoiso Tablotton, Kapseln, Dragoos, Granulate odor Lösungen, unter Vorwondung inertot, nicht-toxischor pharmazeutisch gooignotor Trägorstoffo odor Lösungsmittol.Boron dioxin are, with the exception of don'l-lp-chlorophonyD-G-morpholinopyrrol -carboxylic acid homothystor, don-3-morpholino-phonylpyrrole -carboxylic acid-amyloid and -othylostor, don-3-hydroxybenzyl-2-carboxylic acid-methyl and -othylostor sowio don 4- (p-anisyl) -3-morpholinopyrrole-2-carboxylic acid omothylostorus. The oratory gland preconcentrate zoigon in the toast in pre-schiodonon spasmmodollon oino hoho ontikonvulsivo effect, zoichnon by goringo Toxlzititt and before ollom oinon wosontlich höhoron protoktivon inclox from as doizoit bokannto commercial anticonvulsive. Dio antikonvulsivo effect is overrosching, since bishor gonoroll boi 3-aminopyrrolone koino solcho effect is boschriobon. Dio nouon active ingredients can be Oborfiihrt in bokanntor Woiso in dia ill formonungon, wio boispiolswoiso tablotton, capsules, dragoos, granules odor solutions, under prewound inertot, non-toxicor pharmaceutical gooignotor Trägorstoffo odor Lösungsmittol.

Pyrrolcarbonsäurodorivato dor allgomoinon Formol Il lasson sich in bokanntor Woiso, boispiolswoiso durch Cyclisierung von S-Carbalkoxymothylaminoacrylsiiurothioamidon, horstollon(J.Liobschor, A.Knoll: Khim. Gotorotsikl. Soodin. 1985,628). Dio Erfindung soll nachstohond an oinigon Ausführungsbolspiolon orläutort wordon.Pyrrolecarboxylic acid deodorant dor allgomoinone Formol II can be found in Bosporus Woiso, boispiolswoiso by cyclization of S-carbalkoxymothylaminoacrylic urothioamidone, horstollon (J.Liobschor, A.Knoll: Khim Gotorotsikl Soodin 1985, 628). The invention is intended to be repeated at oinigon execution bols or word wordon.

AusführungsboltpioleAusführungsboltpiole Beispiel 1example 1 Synthese von a-Amlnopyrrolcerbaniluredorlvaten der allgemeinen Formol ISynthesis of α-aminopyrrolecarbanilorate derivatives of the general formula I Dio nach don verschiedenen Varianton horgostollton 3-Aminopyrrolcarbonsäurodorivato dor nllgomoinon Formol I sind inDio after don Varianton horgostollton 3-Aminopyrrolcarbonsäurodorivato dor nllgomoinon Formol I are in Tabollo 1 zusammongostollt.Tabollo 1 collected.

VarlantoAVarlantoA

lOmmol Pyrrolcarbonsäurederivat dor allgomoinon Formol Il (Z' =» OH) wordon in 50mmoldos nucloophilon Roagonzesdor allgomoinon Formol III (Z = MothylOJund 2mmolkonzoritriortGi Schwofolsäuro vorsotzt. Es wird 5 Stunden untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlen wird auf Eis gogosson, abgosaugt und umkristallisiort.10 mmol of pyrrolecarboxylic acid derivative of allgomoinone Formol II (Z '= »OH) wordon in 50mmoldos nucloophilon Roagonzesdor allgomoinon Formol III (Z = Mothyl O and 2 mMolconitroritriortGi Schwofolic acid.) The mixture is refluxed for 5 hours after cooling on ice, gogosson is suctioned off and recrystallized.

Variante BVariant B

lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgomeinon Formel Il (Z¹ - OMothyl) worden mit 0,1 mol nucloophilon Roagenz dor allgemeinen Formol III (Y - EthylO) und 0,5g p-Toluolsulfonsäuro vorsotzt. Es wird 4 Stunden untor Rückfluß orhitzt. Dio orkaltcto Roaktionslösung wird auf Eis gogosson. Das Endprodukt dor allgomeinon Formol I wird abgosaugt und umkristallisiort.10 mmol of pyrrolecarboxylic acid derivative dor allgomeinone Formula II (Z ¹ -OMothyl) was pre-seeded with 0.1 mol of nucloophilone roagenzor generalized formol III (Y-ethyl-O) and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid. It is heated for 4 hours under reflux. Dio orkaltcto Roose solution is gogosson on ice. The final product of allgomeinone Formol I is stripped off and recrystallized.

Variante CVariant C

lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgoimoinon Formol Il (Z- Cl) worden tropfcnwoiso untor Rühren zu oinor Lösung von lOmmol nucloophilom Reagenz dor allgomeinon Formol III (Z-BonzylO) in 1OmI Pyridingegobon.Es wird 10 Minuten auf dom siodondon Wasserbad erwärmt. Nach 5 Stunden wird auf Eis gegosson, mit Salzsäuro neutralisiert, abgosaugt und umkristallisiort.10mmol pyrrolecarboxylic acid derivative dor allgoimoinone Formol II (Z-Cl) was added dropwise to stirring to ooror solution of 10mmol nucloophiloma reagent dor allgomeinone Formol III (Z-BonzylO) in 1OmI pyridineegobon. It is heated for 10 minutes on dom siodondon water bath. After 5 hours, cast on ice, neutralized with hydrochloric acid, evaporated and recrystallized.

Variante DVariant D

Eino Mischung von lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgomeinon Formel Il (Z' -EthylO), 20 ml Ethanol und 8 ml 2 N Natronlauge (entspricht der deprotoniorton Form dos nucloophilon Roagonzos dor allgomoin< ι Formol III mit Z = OH) wird 2 Stunden boi Raumtemperatur stehongolasson und anschließend oino Stundo auf dom siodondon Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten kristallisiert das Endprodukt dor allgomoinon Formel I mit Z - ONa aus. Diosos wird abgesaugt. Es kann durch Zugabe von Salzsäure zu oinor ethanolisch-wäßrigen Lösung in dio zugohörigo froio Säure dor allgomoinon Formol I mit Z = OH überführt werden.Eino mixture of 10 mmol Pyrrolcarbonsäuroderivat dor allgomeinon formula II (Z '-EthylO), 20 ml of ethanol and 8 ml of 2N sodium hydroxide solution (corresponds to the deprotoniorton form dos nucloophilon Roagonzos dor allgomoin <ι Formol III with Z = OH) is 2 hours boi room temperature steungolasson and then heated oino stundo on dom siodondon water bath. After cooling, the end product of allgomoinone formula I crystallizes with Z - ONa. Diosos is sucked off. It can be converted by addition of hydrochloric acid to oinor ethanolic-aqueous solution in dio zugohörigo froio acid dor allgomoinon Formol I with Z = OH.

Variante EVariant E

Eine Lösung von lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgemeinen Formel Il (Z'-MothylO) in 1OmI Ethanol wird mit 12mmol dos nucleophilen Reagenzes der allgemeinen Formol versetzt und 30 Minuten untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlen wird mit wenig Wasor vordünnt, abgesaugt und umkristallisiort.A solution of 10 mmol of pyrrolecarboxylic acid derivative dor general formula II (Z'-MothylO) in 1OmI ethanol is treated with 12mmol dos nucleophilic reagent of the general formol and orhitzt for 30 minutes under reflux. After cooling, it is prediluted with a little Wasor, filtered with suction and recrystallized.

Variante FVariant F

Mischung von lOmmol Pyrrolcarbonsüurodorivat dor allgomoinon Formol Il (Y' = ONo), lOmmol Alkyliorungsmittol dor allgomoinon Formol III und 1 mmol Mothyltrioctylommoniumchlotid wird untor kräftigom Rühron Ί Stundon untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlon wird abgosaugt und umkristallislort.Mixture of 10 mmol of pyrrolecarboxylic acid deodorant dor allgomoinone Formol II (Y '= ONo), 10 mmol of alkylurea mediator dor allgomoinone Formol III and 1 mmol of methyltrioctylommonium chloride is heated under vigorous stirring (Stundon) under reflux. After cooling down, cooling off and recrystallizing.

Tabollo 1: Dio nach <'in vorschiodonon Varianton horijostollton 3-Aminopyrrolo dor allgomoinon Formol ITabollo 1: Dio after <'in vorschiodonon Varianton horijostollton 3-aminopyrrolo dor allgomoinone Formol I

Lfd.Ser. η¹ η ¹ H¹ H ¹ η¹ η«η ¹ η « η'η ' η·η · Sclmip.Sclmip. Ausl)./Foreign) ./ Nf.Nf. •C• C Variantevariant 1-11-1 HH CO₁CH,CO ₁ CH, CH, CH,CH, CH, C₄H,C ₄ H, HH 136-137136-137 72/A72 / A (Mothfinol)(Mothfinol) 1-21-2 HH CO₁CH,CO ₁ CH, (CMiIiO(CM₁I₁ (CMiIiO (CM ₁ I ₁ C₄H,C ₄ H, HH 179-181179-181 /6/A/ 6 / A (Melhanol)(Melhanol) 1-31-3 HH COOHCOOH (CM₁I₁OICH₁),(CM ₁ I ₁ OICH ₁ ), C₄H,C ₄ H, HH 130-138130-138 47/047/0 IZofi.)IZofi.) (n-Propanol)(N-propanol) 1414 HH COONaCOONa (CM₁I₁O(CM₁I₁ (CM ₁ I ₁ O (CM ₁ I ₁ C₄H,C ₄ H, HH 188-200188-200 53/D53 / D IZor·.)IZOR ·.) (Weiser)(Weiser) 1-51-5 HH CONHC₄H₁ CONHC ₄ H ₁ (CH₁I₁O(CHj)₁ (CH ₁ I ₁ O (CHj) ₁ C₄M,C ₄ M, MM 269-270269-270 68/E68 / E (Acetonitril)(Acetonitrile) Ι-βΙ-β HH CO₁CH,CO ₁ CH, (CHj)₄ (CHj) ₄ C₄M,C ₄ M, MM öloil 69/A69 / A 1-71-7 CM,CM, CO₁CH,CO ₁ CH, (CH₁I₁O(CH₁),(CH ₁ I ₁ O (CH ₁ ), C₄M,C ₄ M, HH 86-8886-88 7 Il A7 Il A (Methanol)(Methanol) 1-91-9 CM₁CO₁CMiCM,CM ₁ CO ₁ CMiCM, CO₁CH,CO ₁ CH, (CM₁I₁O(CM₁Ij(CM ₁ I ₁ O (CM ₁ Ij C₄H,C ₄ H, MM 97-9897-98 62/A62 / A (Mothanol)(Mothanol) 1-101-10 HH COiCH₁CM,COiCH ₁ CM, (CMj),(CMj) 4CH,C,H,4CH, C, H, MM 118-120118-120 81/D81 / D (Doniin)(Doniin) IIIIII HH CO₁CH,CO ₁ CH, (CMj)₁O(CH₁I₁ (CMj) ₁ O (CH ₁ I ₁ 3-CM₁OC₄M₄ 3-CM ₁ OC ₄ M ₄ MM 159-160159-160 66/Λ66 / Λ (Mothanol)(Mothanol) 1-131-13 MM CO₁CM,CO ₁ CM, (CH₁)JO(CHj)₁ (CH ₁ ) JO (CHj) ₁ 4FC₄M₄ 4FC ₄ M ₄ HH 181-182181-182 71/A71 / A (Methanol)(Methanol) 1-141-14 MM CO₁CH,CO ₁ CH, (Ch₁I₁OICH₁I₁ (Ch ₁ I ₁ OICH ₁ I ₁ 4-CIC₄M₄ 4-CIC ₄ M ₄ HH 192-193192-193 75/A75 / A (Mothanol)(Mothanol) 116116 HH CO₁CM,CO ₁ CM, (CH₁),(CH ₁ ), 4CIC₄M₄ 4CIC ₄ M ₄ MM 122-123.5122-123.5 63/A63 / A (Acetonitril)(Acetonitrile) 1-171-17 HH CO₁CM,CO ₁ CM, (CMi)IO(CM₁I₁ (CMi) IO (CM ₁ I ₁ 3-OrC₁H₄ 3-OrC ₁ H ₄ MM 168-169168-169 73/A73 / A (Methanol)(Methanol) 1-181-18 HH CO₁CM,CO ₁ CM, (CMj)₁O(CM₁I₁ (CMj) ₁ O (CM ₁ I ₁ 4OrC₄H₄ 4OrC ₄ H ₄ MM 176-177176-177 69/A69 / A (Mothanol)(Mothanol) 1-191-19 HH CO₁CH,CO ₁ CH, (CH₁)JO(CH,),(CH ₁ ) JO (CH,), 4C₄H₄C₄H₄ 4C ₄ H ₄ C ₄ H ₄ MM 181-183181-183 62/A62 / A (Mothanol)(Mothanol) 1-201-20 HH CO₁CH,CO ₁ CH, (CHjIjO(CH₁),(CHjIjO (CH ₁ ), 3,4(CM₁O)₁C₄M,3.4 (CM ₁ O) ₁ C ₄ M, HH 182-183182-183 57/A57 / A (Acetonitril)(Acetonitrile) 1-211-21 HH CO₁CM₁CH,CO ₁ CM ₁ CH, H C₄M,HC ₄ M, (CM₁),(CM ₁ ), 192-194192-194 67/D67 / D (Ethanol)(Ethanol) 1-231-23 HH CO₁CM,CO ₁ CM, ICM₁CHj)₁NCOICM ₁ CHj) ₁ NCO 4CIC₄M₄ 4CIC ₄ M ₄ HH 234-236234-236 36/C36 / C fur-2-ylfur-2-yl (Acetonitril)(Acetonitrile)

Beispiel 2Example 2 Bestimmung des Schutzes gegen den maximalen Elektrokrampf (MEK)Determination of protection against maximal electroconvulsive (MEK) Durch oloktrische Reizung dor Vordorpfoton mit oinom TUR-Roizstromgorät, Typ RS12 (Impulsfrequonz 35Hz, ImpulsbreiteBy oloktrische irritation dor Vordorpfoton with oinom TUR Roizstromgorät, type RS12 (Impulsfrequonz 35Hz, pulse width

20ms, Tastverhältnis 1:1, Gruppondauor zwischon 400 und 600ms, Stromstärko der Rechteckimpulso 5OmA) wird bei Mäusen mit einem Gewicht von 1 R-22g KM ein Streckkrampf dor Hintoroxtromitaton ausgelöst.20ms, duty cycle 1: 1, group dura between 400 and 600ms, current strength of the rectangular impulse 5OmA) is in mice with a weight of 1 R-22g KM triggered a spasm of the Hintoroxtromitaton.

Antikonvulsiva schützon dio Tioro vor dom maximalen Eloktrokrampf.Anticonvulsants schützon dio Tioro before dom maximum elbow spasm. Ergebnisse:Results:

Verb'.idung 1-14: boi i.p.-Gabo: E_0M = 3,9 10"⁵mol/kg bei p.o.-Gabo: Eo*j = 4,5-10"⁵mol/kgVerb'.idung 1-14: boi ip-Gabo: E _0M = 3.9 10 " ⁵ mol / kg at po-Gabo: Eo * j = 4.5-10" ⁵ mol / kg

Verbindung I- 6: boi i.p.-Gabo: 5· 10~⁴mol/k(j: 70%Compound I- 6: ip-boi Gabo: 5 x 10 ~ ⁴ mol / k (j: 70% Vorgloichsworto: „Carbamazepin": boi i.p.-Gabo: E₀6o = 4,3-10"⁵mol/kgVorgloichsworto: "Carbamazepine": boi ip-Gabo: E ₀ 6o = 4.3-10 " ⁵ mol / kg Beispiel 3Example 3 Bestimmung der Wirkung Im pentetrazollnduzlerten IC: jDetermination of Effect In the pentetrazole-deficient IC: j Durch in'.'fivenöse Injektion in die Schwanzvono von Mäusen (18-22g KM) tritt sofort ein Steckkrampf der HinterextremitätenBy fivefold injection into the tail of mice (18-22 g of BM), immediate spasm of the hind limbs occurs

auf. Dio Unterdrückung dieses Krampfbildes gilt als Kriterium für einon antikonvulsiven Effokt der geprüften Substanzen.on. Dio suppression of this spasm picture is considered to be a criterion for an anticonvulsant effect of the tested substances.

Ergebnisse:Results:

Vorbinciungl-14: bei i.p.-Gabe: E_DM = 4,ü· I0~⁵mol/kg boi p.o.-Gabo: E_DM^ 1,5-10"*mol/kgPreincarnation-14: in ip administration: E _DM = 4, ü · I0 ~ ⁵ mol / kg boi po-Gabo: E _DM ^ 1.5-10 "* mol / kg

Beispiel 4Example 4 Bettlmrm r KrampfochwelleBettlmrm r Krampfochwelle Durch Infubio. von 100mg/kg Pontotrezol (Infuelonsgoschwlndigkoit von 30ml/h) übor dlo Schwanzvono troton als orstosBy Infubio. of 100mg / kg Pontotrezol (infuelonsgoschwlndigkoit of 30ml / h) over the tail of troton as orstos

klonischo Krttmpfo myoclonlscho Zuckungen) bol Mäusen (18-22g KM) ouf. Dio Verlängerung dor Infuslonsdauor (In s) bis zumklonischo Krttmpfo myoclonlscho twitches) bol mice (18-22g KM) ouf. Dio extension of Infuslonsdauor (In s) to

Auftroton dor Krtlmpfo Im Verglolch zu Kontrolltloron gilt als Erhöhung dor Pontotrazolkrampfschwollo und somit alsIn contrast to control tincture, the term Pontotrazolkrampfschwollo and thus as

ontikonvulsivor Effokt dor goprüflon Substanzen.ontikonvulsivor effokt dor goprüflon substances.

Ergobnisso:Ergobnisso: Vorbindung 1-9: i.p. bol 6· 10' * mol/kg: 20,Ί% Erhöhung dor KrompfschwolloPre-binding 1-9: i.p. bol 6 · 10 '* mol / kg: 20, Ί% increase in the crumb swing Vorbindung I-7: i.p. bol 5· 10"⁴ mol/kg: 19,4% ErhöhungPrebinding I-7: ip bol 5 x 10 ^"4 mol / kg: 19.4% increase Beispiel 5Example 5 Bestimmung der orlontloronden lotalon DosisDetermination of orlontloronden lotalon dose Mäuso (18-22g KM) orhnlten dio zu prüfondon Substanzen in Doslorungon von 5· 10 \ 10' und 5' 10"' mol/kg KM. 2Ί StunclonMouse (18-22g KM) selected to test London substances in doslorungon of 5 x 10 \ 10 'and 5'10 "' mol / kg of KM. 2Ί stunclone

post applicationom wird dio Lotalität dor Tioro bostimmt.post-application, the lotity of the Tioro is taken care of.

Ergobnisso:Ergobnisso: Vorbindur.g I 4: oLDgrößer nls 5· 10"'mol/kgVorbindur.g I 4: oLDzugerls nls 5 · 10 "'mol / kg Vorbindung Ι-1Ί: oLDgrößor nls 5-10"'mol/kgPre-binding Ι-1Ί: oil size 5-10 "'mol / kg

BolspleieBolspleie

Bestimmung der analgotischon Wirkung mit dom Hot Plate TostDetermination of analgotic effect with dom Hot Plate Tost MiUiso (18-22 g KM) worden 30 min nach Gnbo dor Tostsubstanzon auf dio Holzplatte (hot plato) von 5CC yosotzt, und os wird dioMiUiso (18-22 g KM) was yosotzt 30 min after Gnbo dor Tostsubstanzon on dio wooden plate (hot plato) of 5CC, and os becomes dio Roaktionszoit auf dioson thormischon Schmorzroiz bostimmt. Eine Verlängerung dor Hoaktionszoit von substnnzbohandeltenRooting zoom on dioson thormischon Schmorzroiz bostimmt. An extension of the Hoktionszoit of substnnzbohandelten Tioron im Vergleich zu Kontrolltioron wird als onnlgotischor Effokt gowortot.Tioron versus Control Tone is gowortot as onnlgoticor effokt. Eiyjobnisso:Eiyjobnisso: Vorbindung 1-2: p.o.boi 10 'mol/kg:90%Hommung(30minp.a.)Vorbindung 1-2: p.o.boi 10 'mol / kg: 90% Hommung (30minp.a.) Vorgloichswort:Vorgloichswort: Analgin 55% MonimungAnalgin 55% Monimung

Bolsplol 7Bolsplol 7

Bestimmung dor annlyutischon Wirkung mit dem Esslgsfturo-writhlng TostDetermination of annlyutischon effect with the Esslgsfturo-writhlng tost Durch i.p. Gabo von 0,6%igor Essigsäure wordon boi Miiuson (18-22g KM) nauchdockonkrämpfo (writhings) ausgolöst. Als MaßThrough i.p. Gabo of 0.6% of acetic acid wordon boi Miiuson (18-22g KM) was poured out with nagdockonkrämpfo (writhings). As a measure

für dio Wirkstärke einer Substanz diont dio Roduktion dor Zahl dor writhing-Koaktionon bchandoltor Tioro im Voryloich zurFor the potency of a substance, the number of deaths attributed to the number of writhing-koaktionon bchandoltor Tioro in the Voryloich

Knntrollgruppo. Nobon anjlgotisch wirksamen Verbindungen sinken auch vorschiodono ZNS-wirksamn Verbindungen dioKnntrollgruppo. Nobonally active compounds also decrease in advance of CNS-effective compounds

writhings.writhings.

Ergobnisso:Ergobnisso: Vorbindung 1-2: p.o. boi 10"' mol/kg 71,3% HommungPre-binding 1-2: p.o. boi 10 "'mol / kg 71.3% Hommung

Verbindung M: p.o. boi 10 ³ mol/kg 84,2% Hommung bei 10 ⁴ mol/kg 50,2% HommungCompound M: po boi 10 ³ mol / kg 84.2% HOMUNG at 10 ⁴ mol / kg 50.2% Hommung

Vorgloichswort:Vorgloichswort: Analgin: p.o. boi 10~⁴ mol/kg 50% HommungAnalgin: po boi 10 ~ ⁴ mol / kg 50% Hommung Beispiele:Examples: Bestimmung der NourotoxIzitA t mit dem DrohstabmodollDetermination of the Nourotoxicity with the Threshold Module Trainiorto rVäuso (18-22g KM) worden nach Substanzapplikation für 1 min auf don Drohstab (5 Umdrohungon/min) gosctzt. AlsTrainiorto rVäuso (18-22g KM) was gosctzt after administration of substance for 1 min on Don Drohstab (5 Umdrohungon / min). When Maß für oine Substanzwirkung gilt das vorzoitigo Horuntorfallon vom Drohstab. Dor protoktivo Index ergibt sich als Quotiont vonMeasure for oine substance effect applies the vorzoitigo Horuntorfallon from the stick. Dor protoktivo index results as a quotiont of

TDm/EDmMEK.TDm / EDmMEK.

Ergebnis:Result:

Verbindung 1-14: TD₆₀= 1,4 10"' mol/kg; protoktivor Indox =Compound 1-14: TD ₆₀ = 1.4 10 "'mol / kg; protoktivor Indox = Vorgloichswort:Vorgloichswort: Carbamazapin: TD&o2,2-10"⁴ mol/kg; protoktivor Indox « 5,1Carbamazapine: TD & o2,2-10 " ⁴ mol / kg; protoktivor Indox" 5.1 Beispiel!)Example!) Applikationsformenapplication forms Für die Applikation werden untor am omfolgondoRozopturon vorgoschlagon:For the application are untor am omfolgondoRozopturon vorgoschlagon:

Kapseln 3-Aminopyrrol dor allgomoinon Formol I wird in dor orfordorlichon Mongo in Polyothylonglykol suspendiert und in oinoCapsules 3-aminopyrrole dor allgomoinone Formol I is suspended in dor orfordorlichon mongo in polyothylglycol and in oino

Geintinomischung der ZusammensetzungGeininomischung of the composition Golatino 1 GowichtstoilGolatino 1 Gowichtstoil Glycerol 5GowichtsteiloGlycerol 5Gowichtsteilo Wasser 2GowichtsteiloWater 2Gowichtsteilo

eingearbeitet.incorporated.

Kapselncapsules

Es wird eine Mischung mit folgenden Bestandteilen horgostollt:A mixture with the following components is horgostollt: Lactose 5GewichtstoiloLactose 5Weightstoilo Kartoffelstärke 5GowichtsteiloPotato starch 5Gowichtsteilo Magnesiumstoarat 1 GewichtsteilMagnesium stoarate 1 part by weight Diesem Gemisch wird die entsprechende Menge der Substanz der allgemeinen Formol I zugesotzt.This mixture is the appropriate amount of the substance of the general Formol I zugegesotzt.

Die vorgenannten Beispiele sollen die Erfindung nähor erläutern, ohne sie einzuschränken. Es sind weitern Zubereitungen als Drageos, Tabletten, Lutschbonbons, Granulat, Pulvor, wäßrigo Suspension, Sirup und dorgloichon möglich.The above examples are intended to illustrate the invention in detail without limiting it. There are further preparations as Drageos, tablets, lozenges, granules, Pulvor, wasserrigo suspension, syrup and dorgloichon possible.

Claims (1)

Vorfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolcarbonsaurodorivaton dor allgomoinon Formol I, R*Ancestors for the preparation of 3-aminopyrrolecarboxylic deodorant dor allgomoinone Formol I, R * COZCOZ in dorin the dor R¹ für Wasserstoff, oin unsubstituiortos odor substituiortos Alkyl, ein tu ubstituiortes odor substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituierton odor substituiorton Aryl- oder Hotarylrost, oin Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- odor Ν,Ν-disubst'ituiortos Aminocarbonyl oder oin Aminothiocai bonyl,R ^{1 is} hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, a substituted or substituted cycloalkyl, aralkyl, ozone, unsubstituted or oxy-substituted aryl or hotaryl-o, o-acyl, alkoxycarbonyl, N -un, N-mono-oro-Ν, Ν-disubstit 'ituiortos aminocarbonyl or oin aminothiocai bonyl, Z für eine Hydroxy-, eine O-Motall-, eine Alkoxy-, Aryloxy-, oino unsubstituiorto oclor substituierte Aminogruppo, oino Alkylthio- odor oino Arylthiogruppo,Z represents a hydroxyl, an O-motal, an alkoxy, aryloxy, or unsubstituted or unsubstituted or substituted amino group, oxyalkylthio oroaryl arylthio group, R³ für Wasserstoff, substituiertos odor unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorten oder substituierton Aryl- odor HotorarylrestR ^{3 is} hydrogen, substituted or unsubstituted or substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, ozone, unsubstituted or substituted aryl-or-haloaryl radical R⁴ gleich odor vorschiedon von R³ für substituiertos oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorten oder substituierten Aryl- oder HetarylrestR ^{4 is the} same or different from R ³ for substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, ozone, unsubstituted or substituted aryl or hetaryl radicals