EP0000334A1 - 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidines, process for their preparation and medicines containing them - Google Patents

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EP0000334A1
EP0000334A1 EP78100180A EP78100180A EP0000334A1 EP 0000334 A1 EP0000334 A1 EP 0000334A1 EP 78100180 A EP78100180 A EP 78100180A EP 78100180 A EP78100180 A EP 78100180A EP 0000334 A1 EP0000334 A1 EP 0000334A1
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trimethoxybenzyl
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amino
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the invention relates to new benzylpyrimidines of the general formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 which are the same or different from one another, denote hydrogen, methyl, methoxy or chlorine
  • R 4 denotes a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 10 C atoms, the carbon chain of which can be interrupted by 1 to 3 oxygen atoms and / or can form a cycloaliphatic ring with 5 or 6 carbon atoms in the ring and can be substituted by a chlorine atom, a hydroxyl group or a secondary amino group, the nitrogen atom of which is also part of a can be aliphatic ring-shaped amine, or is -alk-R 5 , where alk is a straight or branched alkylene radical having 1 to 4 carbon atoms and R 5 is the phenyl radical which is optionally substituted by chlorine or C 2-4 -alkyl or a heteroaromatic ring with
  • Substituents R 4 can be, for example, methoxymethyl, n-butyloxymethyl, cyclohexyloxymethyl, ß-chloroethyloxymethyl, ⁇ -ethoxyethoxymethyl, ß-methoxyäthoxymethyl, ⁇ -chloro- ⁇ -methyl-äthoxymethyl, ß-dimethylaminoethyl, ß-morpholinoethyl, ß-morpholinoethyl, ß Dimethylaminopropyl, allyloxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, phenethyl, 3-methylisoxazolylmethyl-2, 3-tertiary butylisoxazolylmethyl-2, ß-hydroxyethyl.
  • R 4 is a methyl radical which is substituted by an alkoxy radical having 1 to 6 C atoms, the alkyl radical of which is optionally additionally substituted by a chlorine atom or an alkoxy group having 1 to 2 C atoms in the Alkyl radical, which in turn can be substituted by an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, an allyloxy radical, a cyclohexyloxy radical or a benzyloxy radical, or R 4 denotes allyl or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted by phenyl, chlorophenyl, Hydroxy, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl or a pyrrolidino or morpholino radical is substituted or R 4 is a 3-alkylisoxazolyl-5-methyl radical with 1 to 4 carbon atoms in alkyl.
  • the substituents R 1 , R 2 and R 3 are preferably in the 3, 4 and 5 positions of the benzene ring.
  • R 4 is the radical -alk-OR 6 , where R 6 is hydrogen, a straight-chain or branched chain, optionally with chlorine or lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms sub substituted alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the cyclohexyl, phenyl or benzyl radical and alk represents a straight or branched chain alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms.
  • the compounds of the formula I and their salts are antimicrobially active in diseases caused by bacteria and protozoa and potentiate, combined with sulfonamides, their antimicrobial action. They can be used, for example, for bacterial diseases of the respiratory, digestive and urinary tract, as well as for throat, nose and ear infections and general systemic infectious diseases and malaria.
  • Examples of such sulfonamides are: 2-sulfanilamidopyrimidine, 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine, 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazole, 3 -Sulfanilamido-6-methoxypyridazine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidine, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine, 2-sulfanilamido-3-methoxypyrazine.
  • the compounds of the formula I and their salts can be combined with the sulfonamides mentioned by way of example in various mixing ratios, the ratio of substance according to formula I: sulfonamide can vary in the range from 1:10 to 5: 1. However, preferred mixing ratios are 1: 1 to 1: 5. As a rule, 20 to 500 mg of an active ingredient of the formula I are suitable as doses.
  • Procedure a) is generally carried out in an aprotic diluent, such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chlorobenzene, chloroform or pyridine, the reaction temperatures being between 0 and 200 ° C., depending on the reactivity of the compound of the general formula III.
  • an aprotic diluent such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chlorobenzene, chloroform or pyridine
  • Procedure b) is carried out in alcohols, preferably in methanol or ethanol, or in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide as the solvent, the reaction temperatures being between 50 and 150.degree. Temperatures around 150 ° C are required when the leaving group X is a difficult to react aliphatic amino group.
  • the leaving group in formula IV means an alkoxy group, preferably the methoxy and the ethoxy group, or a secondary aliphatic amino group, preferably a morpholino or dimethylamino group, or a primary aromatic amino group, preferably the anilino group or the imidazolyl-1 radical.
  • the present invention accordingly also relates to chemotherapeutic agents which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I, in particular in combination with a sulfonamide, as active ingredients, and the use of the compounds of the formula I as sulfonamide potentiators.
  • chemotherapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions.
  • the active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution.
  • the dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the active ingredients are granulated with aqueous gelatin solution and, after drying, mixed with corn starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
  • the finely ground active ingredients are suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 g with water.

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Abstract

Benzylpyrimidine der Formel <IMAGE> in der R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R<4> einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R<5> ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R<5> den gegebenenfalls durch Chlor oder C1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren. Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende therapeutische Mittel und ihre Verwendung bei Infektionskrankheiten.Benzylpyrimidines of the formula <IMAGE> in which R¹, R² and R³, which may be the same or different from one another, denote hydrogen, methyl, methoxy or chlorine and R <4> is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical with 1 to 10 C- Means atoms, the carbon chain of which can be interrupted by 1 to 3 oxygen atoms and / or can form a cycloaliphatic ring with 5 or 6 carbon atoms in the ring and can be substituted by a chlorine atom, a hydroxyl group or a secondary amino group, whose nitrogen atom can also be part of an aliphatic ring-shaped amine, or is -alk-R 5, where alk is a straight or branched alkylene radical having 1 to 4 carbon atoms and R 5, which may be chlorine or C1-4-alkyl substituted phenyl radical or a heteroaromatic ring with 1 or 2 oxygen and / or nitrogen atoms in the ring, and their pharmacologically acceptable acid addition salts ze with usual acids for this. Processes for their preparation, therapeutic agents containing them and their use in infectious diseases.

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I

Figure imgb0001
in der R 1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sind, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, und R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R5 ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 den gegebenenfalls durch Chlor oder C2-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 2 Sauerstoff-und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.The invention relates to new benzylpyrimidines of the general formula I.
Figure imgb0001
 in which R 1 , R 2 and R 3 , which are the same or different from one another, denote hydrogen, methyl, methoxy or chlorine, and R 4 denotes a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 10 C atoms, the carbon chain of which can be interrupted by 1 to 3 oxygen atoms and / or can form a cycloaliphatic ring with 5 or 6 carbon atoms in the ring and can be substituted by a chlorine atom, a hydroxyl group or a secondary amino group, the nitrogen atom of which is also part of a can be aliphatic ring-shaped amine, or is -alk-R 5 , where alk is a straight or branched alkylene radical having 1 to 4 carbon atoms and R 5 is the phenyl radical which is optionally substituted by chlorine or C 2-4 -alkyl or a heteroaromatic ring with 1 up to 2 oxygen and / or nitrogen atoms in the ring, and their pharmacologically acceptable acid addition salts with customary acids.

Substituenten R4 können beispielsweise sein Methoxymethyl, n-Butyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, ß-Chloräthyloxymethyl, β-Äthoxyäthoxymethyl, ß-Methoxyäthoxymethyl, β-Chlor-α-methyl-äthoxymethyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Morpholinoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, Allyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, Phenäthyl, 3-Methylisoxazolylmethyl-2, 3-Tertiärbutylisoxazolylmethyl-2, ß-Hydroxyäthyl.Substituents R 4 can be, for example, methoxymethyl, n-butyloxymethyl, cyclohexyloxymethyl, ß-chloroethyloxymethyl, β-ethoxyethoxymethyl, ß-methoxyäthoxymethyl, β-chloro-α-methyl-äthoxymethyl, ß-dimethylaminoethyl, ß-morpholinoethyl, ß-morpholinoethyl, ß Dimethylaminopropyl, allyloxymethyl, benzyloxymethyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, phenethyl, 3-methylisoxazolylmethyl-2, 3-tertiary butylisoxazolylmethyl-2, ß-hydroxyethyl.

Insbesondere sind Verbindungen der Formel I zu nennen, in denen R4 einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R4 bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R4 bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl.In particular, compounds of the formula I are mentioned in which R 4 is a methyl radical which is substituted by an alkoxy radical having 1 to 6 C atoms, the alkyl radical of which is optionally additionally substituted by a chlorine atom or an alkoxy group having 1 to 2 C atoms in the Alkyl radical, which in turn can be substituted by an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, an allyloxy radical, a cyclohexyloxy radical or a benzyloxy radical, or R 4 denotes allyl or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted by phenyl, chlorophenyl, Hydroxy, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl or a pyrrolidino or morpholino radical is substituted or R 4 is a 3-alkylisoxazolyl-5-methyl radical with 1 to 4 carbon atoms in alkyl.

Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R3 in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes.The substituents R 1 , R 2 and R 3 are preferably in the 3, 4 and 5 positions of the benzene ring.

Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R4 den Rest -alk-O-R6 bedeutet, wobei R6 Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls durch Chlor oder Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylrest und alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.Preference is given to those compounds of the formula I in which R 4 is the radical -alk-OR 6 , where R 6 is hydrogen, a straight-chain or branched chain, optionally with chlorine or lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms sub substituted alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the cyclohexyl, phenyl or benzyl radical and alk represents a straight or branched chain alkylene radical with 1 to 4 carbon atoms.

Ganz besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R1, R2 und R3 Methoxygruppen sind.Those compounds of the formula I in which R 1 , R 2 and R 3 are methoxy groups are very particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antimikrobielle Wirkung. Sie können beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.The compounds of the formula I and their salts are antimicrobially active in diseases caused by bacteria and protozoa and potentiate, combined with sulfonamides, their antimicrobial action. They can be used, for example, for bacterial diseases of the respiratory, digestive and urinary tract, as well as for throat, nose and ear infections and general systemic infectious diseases and malaria.

Solche Sulfonamide sind beispielsweise: 2-Sulfanilamidopyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxypyri- midin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin, 3-Sulfanil- amido-5-methylisoxazol, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidin, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidin, 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin.Examples of such sulfonamides are: 2-sulfanilamidopyrimidine, 2-sulfanilamido-5-methoxypyrimidine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine, 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazole, 3 -Sulfanilamido-6-methoxypyridazine, 4-sulfanilamido-2,6-dimethylpyrimidine, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine, 2-sulfanilamido-3-methoxypyrazine.

Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen in Frage:

  • Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
Possible acids for the formation of pharmacologically acceptable salts are:
  • Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid.

Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure und Schwefelsäure, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders gut kristallisierende Salze bilden.However, preference is given to the inorganic acids mentioned, in particular hydrochloric acid and sulfuric acid, which form salts which crystallize particularly well with the substances according to the invention.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Substanz nach Formel I : Sulfonamid in dem Bereich 1 : 10 bis 5 : 1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1 : 1 bis 1 : 5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I in Betracht.The compounds of the formula I and their salts can be combined with the sulfonamides mentioned by way of example in various mixing ratios, the ratio of substance according to formula I: sulfonamide can vary in the range from 1:10 to 5: 1. However, preferred mixing ratios are 1: 1 to 1: 5. As a rule, 20 to 500 mg of an active ingredient of the formula I are suitable as doses.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen nach Formel I geschieht in der Weise, daß man

  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure imgb0002
    • in der R 1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
      Figure imgb0003
    • in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom, insbesondere Cl oder Br ist, umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure imgb0004
    • in der R 1 2 R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
      Figure imgb0005
    • in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    Figure imgb0006
    in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R7 und R8 niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt.
The substances of the formula I according to the invention are prepared in such a way that
  • a) a compound of general formula II
    Figure imgb0002
    • in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I, with a compound of general formula III
      Figure imgb0003
    • in which R 4 has the same meaning as in formula I, and Hal is a halogen atom, in particular Cl or Br, or
  • b) a compound of the general formula IV
    Figure imgb0004
    • in which R 1 2 R2 and R 3 have the same meaning as in formula I and X represents a leaving group, with a compound of general formula V.
      Figure imgb0005
    • in which R 4 has the same meaning as in formula I, or
  • c) a compound of the general formula VI
    Figure imgb0006
     in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I and R 7 and R 8 represent lower alkyl radicals, reacted with a compound of the general formula V.

Gegenüber den zahlreichen literaturbekannten, über eine Ringschlußreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel V verlaufenden Synthesemöglichkeiten sollen die Verfahren a) bis c) keine Einschränkungen darstellen.Processes a) to c) are not intended to be any restrictions in relation to the numerous synthesis possibilities known from the literature which proceed via a ring closure reaction with compounds of the general formula V.

Bei der Verfahrensweise a) wird im allgemeinen in einem aprotischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Pyridin gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen je nach Reaktivität der Verbindung der allgemeinen Formel III zwischen 0 und 200°C liegen.Procedure a) is generally carried out in an aprotic diluent, such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, chlorobenzene, chloroform or pyridine, the reaction temperatures being between 0 and 200 ° C., depending on the reactivity of the compound of the general formula III.

Bei der Verfahrensweise b) wird in Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, oder in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel gearbeitet, wobei die Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 150°C liegen. Temperaturen um 150°C sind dann erforderlich, wenn die Abgangsgruppe X eine schwer reagierende aliphatische Aminogruppe bedeutet. Die Abgangsgruppe in der Formel IV bedeutet eine Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxy- und die Äthoxygruppe, oder eine sekundäre aliphatische Aminogruppe, vorzugsweise eine Morpholino- oder Dimethylaminogruppe, oder eine primäre aromatische Aminogruppe, vorzugsweise die Anilinogruppe oder den Imidazolyl-1-rest.Procedure b) is carried out in alcohols, preferably in methanol or ethanol, or in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide as the solvent, the reaction temperatures being between 50 and 150.degree. Temperatures around 150 ° C are required when the leaving group X is a difficult to react aliphatic amino group. The leaving group in formula IV means an alkoxy group, preferably the methoxy and the ethoxy group, or a secondary aliphatic amino group, preferably a morpholino or dimethylamino group, or a primary aromatic amino group, preferably the anilino group or the imidazolyl-1 radical.

Zum Wirkungsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor). ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 3-fachen hervor.

Figure imgb0007
In order to demonstrate the effectiveness, substances according to the invention were tested in an animal experiment on the model of the so-called Aronson's sepsis, infection with streptococcus agalactiae, and compared with the known trimethoprim. For this purpose, groups of 30 female mice each were infected with a lethal dose of Streptococcus agalactiae 7941 and treated with a mixture of 300 mg of 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazole + 60 mg of one of the substances according to the invention 2 hours after the infection. In addition to an untreated control group, a second group was treated with the mixture of 300 mg of 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazole + 60 mg of trimethoprim, which served as reference substance. After 44 hours, the number of surviving animals was determined and this number was divided by the number of survivors from the group treated with the reference substance. The numerical value obtained in this way (trimethoprim factor). is a measure of the effect of the substances according to the invention in comparison with trimethoprim. F = 2 means that the substance is twice as effective as trimethoprim. The following table shows that the substances according to the invention are up to three times superior to trimethoprim.
Figure imgb0007

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.The present invention accordingly also relates to chemotherapeutic agents which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I, in particular in combination with a sulfonamide, as active ingredients, and the use of the compounds of the formula I as sulfonamide potentiators.

Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.The chemotherapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application.

Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.The preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration. Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions.

Beispiel 1example 1 2-Methoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid2-methoxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine hydrochloride

5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 60 ml Pyridin bei 60°C gelöst und die Lösung bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3,0 ml Chlordimethyl- äther versetzt. Anschließend wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 5,5 g (74 % d.Th.) 2-Meth- oxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C erhalten.5.8 g of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine were dissolved in 60 ml of pyridine at 60 ° C., and 3.0 ml of chlorodimethyl ether were added dropwise to the solution at this temperature. The pyridine was then distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from 250 ml of ethanol. 5.5 g (74% of theory) of 2-methoxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl were obtained in this way with the mp: 227 ° C.

Beispiel 2Example 2 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Hydrochlorid2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine hydrochloride

5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 100 ml Dioxan bei 80°C gelöst und die Lösung mit 2,97 g Chlormethylcyclohexyläther tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 Minuten bei 90°C gerührt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Methylglykol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Es wurden 6,8 g (77 % d.Th.) 2-Cyclo- hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 208°C erhalten.5.8 g of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine were dissolved in 100 ml of dioxane at 80 ° C. and 2.97 g of chloromethylcyclohexyl ether were added dropwise to the solution. After the addition had ended, the mixture was stirred at 90 ° C. for a further 30 minutes. The precipitate obtained after cooling was recrystallized from methyl glycol with the addition of ether. 6.8 g (77% of theory) of 2-cyclo-hexyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl were obtained with the mp: 208 ° C.

Analog Beispiel 1 und 2 wurden außerdem hergestellt:

  • 3. 2-Äthoxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HC1 mit dem Fp.: 206°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl- äthyläther.
  • 4. 2-n-Propyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 249°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-propyläther.
  • 5. 2-n-Butyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 235°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-butyläther.
  • 6. 2-n-Hexyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 228°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-n-hexyläther.
  • 7. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 220 bis 222°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.
  • 8. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.
  • 9. 2-(2-Chlor-1-methyl-äthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 230°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-(2-chlor-1-methyläthyl)-äther.
  • 10. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 227°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.
  • 11. 2-(ß-Methoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 226°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-methoxyäthyläther.
  • 12. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 2160C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.
  • 13. 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 297°C aus 2,4-Dianino-5-(4-methoxy)-pyrimidin und Chlormethylcyclohexyläther.
  • 14. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 182°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylbenzyläther.
  • 15. 2-(ß-Chloräthoxymethylamino)-4-amino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit aem Fp.: 2220C aus 2,4-Diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-chloräthyläther.
  • 16. 2-(ß-Äthoxyäthoxymethylamino)-4-amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 218°C aus 2,4-Diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und Chlormethyl-ß-äthoxyäthyläther.
  • 17. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 200°C aus 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Chlormethylallyläther.
  • 18. 2-(3-Methylisoxazolyl-5-)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Methyl-5-chlormethyl-isoxazol.
  • 19. 2-(3-Äthylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 291°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Äthyl-5-chlormethyl-isoxazol.
  • 20. 2-(3-Isopropylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 290°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Isopropyl-5-chlormethyl-isoxazol.
  • 21. 2-(3-Tertiärbutylisoxazolyl-5)-methylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-HCl mit dem Fp.: 280°C aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 3-Tertiärbutyl-5-chlormethyl-isoxazol.
The following were also prepared analogously to Examples 1 and 2:
  • 3. 2-ethoxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HC1 with the mp: 206 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl ) pyrimidine and chloromethyl ethyl ether.
  • 4. 2-n-Propyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 249 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5 -trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-n-propyl ether.
  • 5. 2-n-butyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with mp: 235 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5 trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-n-butyl ether.
  • 6. 2-n-Hexyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with mp: 228 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5 -trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-n-hexyl ether.
  • 7. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 220 to 222 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5 trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl allyl ether.
  • 8. 2- (β-chloroethoxymethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 218 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4 , 5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-ß-chloroethyl ether.
  • 9. 2- (2-chloro-1-methyl-ethoxymethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with mp: 230 ° C from 2,4-diamino- 5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl (2-chloro-1-methylethyl) ether.
  • 10. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with mp: 227 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl ) pyrimidine and chloromethylbenzyl ether.
  • 11. 2- (β-methoxyethoxymethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 226 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4 , 5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-ß-methoxyethyl ether.
  • 12. 2- (ß-Äthoxyäthoxymethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin-HCl; mp .: 216 0 C from 2,4-diamino-5- (3,4 , 5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and chloromethyl-ß-ethoxyethyl ether.
  • 13. 2-Cyclohexyloxymethylamino-4-amino-5- (4-methoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 297 ° C from 2,4-dianino-5- (4-methoxy) pyrimidine and chloromethylcyclohexyl ether.
  • 14. 2-Benzyloxymethylamino-4-amino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 182 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine and Chloromethylbenzyl ether.
  • 15. 2- (ß-Chloräthoxymethylamino) -4-amino-5- (2-chlorobenzyl) -pyrimidine-HCl with a.m. mp .: 222 0 C from 2,4-diamino-5- (2-chlorobenzyl) -pyrimidine and Chloromethyl-ß-chloroethyl ether.
  • 16. 2- (β-ethoxyethoxymethylamino) -4-amino-5- (4-chlorobenzyl) pyrimidine-HCl with the mp .: 218 ° C from 2,4-diamino-5- (4-chlorobenzyl) pyrimidine and Chloromethyl-ß-ethoxyethyl ether.
  • 17. 2-Allyloxymethylamino-4-amino-5- (2,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 200 ° C from 2,4-diamino-5- (2,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine and Chloromethyl allyl ether.
  • 18. 2- (3-methylisoxazolyl-5 -) - methylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with mp: 290 ° C from 2,4-diamino-5 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3-methyl-5-chloromethyl-isoxazole.
  • 19. 2- (3-ethylisoxazolyl-5) methylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 291 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3-ethyl-5-chloromethyl-isoxazole.
  • 20. 2- (3-isopropylisoxazolyl-5) methylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 290 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3-isopropyl-5-chloromethyl-isoxazole.
  • 21. 2- (3-tertiarybutylisoxazolyl-5) methylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-HCl with the mp: 280 ° C from 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3-tertiary butyl-5-chloromethyl-isoxazole.

Beispiel 22Example 22 2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin2-benzylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine

5 g α-Anilino-β-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-acrylnitril, 5,9 g Benzylguanidiniumsulfat und 1,6 g Natriummethylat wurden in 50 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser versetzt und nach dem Abkühlen die Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen.5 g of α-anilino-β- (3,4,5-trimethoxybenzyl) acrylonitrile, 5.9 g of benzylguanidinium sulfate and 1.6 g of sodium methylate were refluxed in 50 ml of ethanol for 4 hours. The mixture was then mixed with 10 ml of water and, after cooling, the crystals were filtered off with suction and washed with water.

Nach Umkristallisieren des Produktes aus Isopropanol wurden 4,1 g (72 % d.Th.) 2-Benzylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 135°C erhalten.After recrystallization of the product from isopropanol, 4.1 g (72% of theory) of 2-benzylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 135 ° C. were obtained.

Analog Beispiel 22 wurden erhalten:

  • 23. 2-Allylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 132°C unter Verwendung von Allylguanidinsulfat.
  • 24. 2-(Phenäthyl-ß-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 1240C unter Verwendung von Phenäthylguanidinsulfat.
  • 25. 2-(4-Chlorbenzylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 143°C unter Verwendung von 4-Chlorbenzylguanidinsulfat.
  • 26. 2-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von β-Dimethylaminoäthylguanidinsulfat.
  • 27. 2-(ß-Morpholinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 140°C unter Verwendung von ß-Morpholinäthylguanidinsulfat.
  • 28. 2-(ß-Pyrrolidinoäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 130°C unter Verwendung von ß-Pyrrolidinoäthylguanidinsulfat.
  • 29. 2-(3-Dimethylamino-n-propyl-l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 139°C unter Verwendung von 3-Dimethylamino-n-propyl-l-guanidinsulfat.
  • 30. 6,4 g α-Cyano-β-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propion- aldehyddimethylacetal, 3 g ß-Hydroxyäthylguanidinsulfat und 1,1 g Natriummethylat wurden in 100 ml Äthanol 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Durch Extraktion der Lösung mit Chloroform wurden 3,4 g (50 % d.Th.) 2-(ß-Hydroxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 146°C nach Umkristallisation aus Isopropanol erhalten.
  • 31. 5,6 g α-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-β-dimethylamino- acrylnitril, 3,8 g β-Äthoxyäthylguanidinsulfat und 2 g Natriummethylat wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 150°C gerührt. Danach wurde das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Rückstand nach dem Einengen der Extrakte mehrfach aus Essigester Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 1,4 g (20 % d.Th.) 2-(ß-Äthoxyäthylamino)-4-amino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 147°C.
  • 32. 12 g ß-Imidazolyl-1-propionitril, 6 g Natriummethylat und 19,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd wurden 12 Stunden in 200 ml Methanol am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurden 37 g (3-Äthoxy-n-propyl-1)-guanidinsulfat und weitere 6 g Natriummethylat zugegeben, das Methanol langsam abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verrührt und das halbfeste Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand vom Chloroformextrakt wurde aus Essigester/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt so 12 g (32 % d.Th.) 2-(3-Äthoxy-n-propyl-1--amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 118°C.
  • 33. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-methoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 206 bis 2090C aus Trimethoprim und β-(β-Methoxy- äthoxy)-äthylchlormethyläther (R4 = -CH2-O-C2H4-O-C2H4-OCH3).
  • 34. Analog Beispiel 1 wurde erhalten: 2-[β(β-n-Butoxyäthoxy)-äthoxymethylamino]-4-amino-5--(3,4,5-trimethoxy)-benzylpyrimidin-hydrochlorid mit dem Fp 2130C aus Trimethoprim und ß-(ß-n-Butoxyäthoxy)--äthylchlormethyläther (R4 = -CH2-O-C2H4-O-C2H4-O-C4H9(n)).
The following were obtained as in Example 22:
  • 23. 2-Allylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 132 ° C using allyl guanidine sulfate.
  • 24. 2- (phenethyl-.beta.-amino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine; mp .: 124 0 C using Phenäthylguanidinsulfat.
  • 25. 2- (4-Chlorobenzylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 143 ° C using 4-chlorobenzylguanidine sulfate.
  • 26. 2- (ß-Dimethylaminoethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 139 ° C using β-dimethylaminoethyl guanidine sulfate.
  • 27. 2- (ß-Morpholinoethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 140 ° C using β-morpholine ethyl guanidine sulfate.
  • 28. 2- (ß-pyrrolidinoethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 130 ° C using ß-pyrrolidinoethylguanidine sulfate.
  • 29. 2- (3-dimethylamino-n-propyl-l-amino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 139 ° C. using 3-dimethylamino n-propyl-l-guanidine sulfate.
  • 30. 6.4 g of α-cyano-β- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propion aldehyde dimethyl acetal, 3 g of β-hydroxyethyl guanidine sulfate and 1.1 g of sodium methylate were heated to reflux in 100 ml of ethanol for 5 hours. The ethanol was then distilled off and the residue was dissolved in 100 ml of water. By extracting the solution with chloroform, 3.4 g (50% of theory) of 2- (β-hydroxyethylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with mp: 146 ° C obtained after recrystallization from isopropanol.
  • 31. 5.6 g of α- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -β-dimethylamino-acrylonitrile, 3.8 g of β-ethoxyethyl guanidine sulfate and 2 g of sodium methylate were stirred in 100 ml of dimethyl sulfoxide at 150 ° C. for 3 hours. The dimethyl sulfoxide was then distilled off in vacuo and 100 ml of water were added to the residue. The oily product was extracted with chloroform and the residue after concentrating the extracts recrystallized several times from ethyl acetate isopropyl ether. This gave 1.4 g (20% of theory) of 2- (β-ethoxyethylamino) -4-amino-5- (3,4,5 - trimethoxybenzyl) pyrimidine with the mp: 147 ° C.
  • 32. 12 g of β-imidazolyl-1-propionitrile, 6 g of sodium methylate and 19.6 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde were refluxed in 200 ml of methanol for 12 hours. Then 37 g (3-ethoxy-n-propyl-1) guanidine sulfate and a further 6 g sodium methylate were added, the methanol was slowly distilled off and the residue was stirred at 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was stirred with 200 ml of water and the semi-solid product extracted with chloroform. The residue from the chloroform extract was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether. This gave 12 g (32% of theory) of 2- (3-ethoxy-n-propyl-1-amino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine with the mp .: 118 ° C.
  • 33. Analogously to Example 1 there was obtained: 2- [β (β-methoxyethoxy) -äthoxymethylamino] -4-amino-5 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine hydrochloride; mp 206 to 209 0 C of Trimethoprim and β- (β-methoxy-ethoxy) ethyl chloromethyl ether (R 4 = -CH 2 -OC 2 H 4 -OC 2 H 4 -OCH 3 ).
  • 34. Analogously to Example 1 there was obtained: 2- [β (β-n-butoxyethoxy) -äthoxymethylamino] -4-amino-5 - (3,4,5-trimethoxy) -benzylpyrimidin hydrochloride of mp 213 0 C from Trimethoprim and ß- (ß-n-butoxyethoxy) - ethyl chloromethyl ether (R 4 = -CH 2 -OC 2 H 4 -OC 2 H 4 -OC 4 H 9 (n)).

Beispiele für ZubereitungenExamples of preparations

Figure imgb0008
Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
Figure imgb0009
Figure imgb0008
 The active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution. The dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
Figure imgb0009

Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.

Figure imgb0010
The active ingredients are granulated with aqueous gelatin solution and, after drying, mixed with corn starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
Figure imgb0010

Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 g aufgefüllt.The finely ground active ingredients are suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 g with water.

Claims (4)

1. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
Figure imgb0011
in der R 1, R 2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, dessen Kohlenstoffkette durch 1 bis 3 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit einem Teil ihrer Kohlenstoffatome einen cycloaliphatischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring bilden kann und substituiert sein kann durch ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine sekundäre Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Bestandteil eines aliphatischen ringförmigen Amins sein kann, oder -alk-R5 ist, worin alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 den gegebenenfalls durch Chlor oder C1-4-Alkyl substituierten Phenylrest oder einen heteroaromatischen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen im Ring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit hierfür üblichen Säuren.1. Benzylpyrimidines of the general formula I
Figure imgb0011
 in which R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different from one another, denote hydrogen, methyl, methoxy or chlorine and R denotes a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 10 C atoms, the carbon chain of which 1 to 3 oxygen atoms can be interrupted and / or with part of their carbon atoms can form a cycloaliphatic ring with 5 or 6 carbon atoms in the ring and can be substituted by a chlorine atom, a hydroxyl group or a secondary amino group, the nitrogen atom of which is also part of an aliphatic may be ring-shaped amine, or -alk-R 5 , wherein alk is a straight or branched alkylene radical having 1 to 4 carbon atoms and R 5 is the optionally substituted by chlorine or C 1-4 alkyl phenyl radical or a heteroaromatic ring with 1 or 2 means oxygen and / or nitrogen atoms in the ring, and their pharmacologically acceptable acid addition salts with customary acids. 2. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I, in denen R4 einen Methylrest, der substituiert ist durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, dessen Alkylrest gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylrest, der wiederum durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, einen Allyloxyrest, einen Cyclohexyloxyrest oder einen Benzyloxyrest, bedeutet oder R4 bedeutet Allyl oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, der durch Phenyl, Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl oder einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest substituiert ist oder R4 bedeutet einen 3-Alkylisoxazolyl-5-methyl-rest mit 1 bis 4.C-Atomen im Alkyl.2. Benzylpyrimidines of the general formula I in which R 4 is a methyl radical which is substituted by an alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl radical of which is optionally additionally substituted by a chlorine atom or an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl radical , which in turn can be substituted by an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, an allyl oxy radical, a cyclohexyloxy radical or a benzyloxy radical, means or R 4 means allyl or an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, which is characterized by phenyl, chlorophenyl, hydroxy, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, dialkylamino with 1 to 2 carbon atoms is substituted in the alkyl or a pyrrolidino or morpholino radical or R 4 represents a 3-alkylisoxazolyl-5-methyl radical with 1 to 4. C atoms in the alkyl. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0012
 in der R 1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
Figure imgb0013
 in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und Hal ein Halogenatom ist,
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgb0014
 in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Alkoxygruppe, eine aliphatische sekundäre Aminogruppe, die Anilinogruppe oder einen Imidazolyl-1-Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt
Figure imgb0015
 in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgb0016
in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R7 und R8 niedere Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls erwünscht, in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. 3. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that a) a compound of general formula II
Figure imgb0012
 in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I, with a compound of general formula III
Figure imgb0013
 in which R 4 has the same meaning as in formula I and Hal is a halogen atom,
or b) a compound of the general formula IV
Figure imgb0014
 in which R 1 , R2 and R 3 have the same meaning as in formula I and X denotes an alkoxy group, an aliphatic secondary amino group, the anilino group or an imidazolyl-1 radical, with a compound of the general formula V.
Figure imgb0015
 in which R 4 has the same meaning as in formula I,
or c) a compound of the general formula VI
Figure imgb0016
 in which R1, R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I, R 7 and R 8 represent lower alkyl radicals, reacted with a compound of general formula V and, if desired, the compound of general formula I obtained in a pharmacological compatible acid addition salt converted. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem Sulfonamid, und nicht--toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsstoffen.4. Medicament containing a compound according to claim 1, optionally together with a sulfonamide, and non-toxic, therapeutically compatible solid or liquid carriers and pharmaceutical auxiliaries.
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