DD298508A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-CARBAMOYL-5H-DIBENZ / B, F / AZEPIN - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur direkten Herstellung von * aus * wird als Arzneimittel verwendet. Das wesentliche Merkmal der Erfindung besteht darin, dasz man in eine Suspension von Iminostilben in einem inerten Loesungsmittel bei 20-60C Phosgen einleitet, bis das Iminostilben zu einem nahezu aequimolekularen Gemisch aus * und Iminostilben-Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf man durch Zulauf einer waeszrigen Base aus dem gebildeten Iminostilben-Hydrochlorid Iminostilben freisetzt und letzteres so bei Aufrechterhaltung eines sauren Reaktionsmilieus der vollstaendigen Phosgenierung zugaenglich macht. Nach dem vollstaendigen Umsatz des Iminostilbens wird die Reaktionsloesung unter Ruehren bei 80-90C entgiftet und mit einem Amidierungsmittel umgesetzt.{Iminostilben; Phosgenierung; waeszrige Hilfsbasen; * Amidierung; * Carbamazepin}The invention relates to a method for the direct production of * from * is used as a medicament. The essential feature of the invention is that it is introduced into a suspension of iminostilbene in an inert solvent at 20-60C phosgene until the iminostilbene is converted to a nearly equimolecular mixture of * and iminostilbene hydrochloride, followed by the addition of a liquid base releases iminostilbene from the iminostilbene hydrochloride formed, thus making the latter capable of complete phosgenation while maintaining an acidic reaction milieu. After complete conversion of the iminostilbene, the reaction solution is detoxified with stirring at 80-90 ° C and reacted with an amidating agent. {Iminostilbene; phosgenation; aqueous auxiliary bases; * Amidation; * Carbamazepine}

Description

Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein technisches Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III), das als Arzneimittel, vorzugsweise als Antiepileptikum, verwendet wird.The invention relates to a technical process for the preparation of 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III), which is used as a medicament, preferably as an antiepileptic.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die Synthese des 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepins (III¹ ">us Iminostilben (I) (= 5H-Dibenz/b,f/azepin) wurde erstmalig von W.SCHINDLER beschrieben (DE-AS 1.136.707, CH-PS 64.0ü3).The synthesis of 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III ¹ "> iminostilbene (I) (= 5H-dibenz / b, f / azepine) was first described by W.SCHINDLER (DE-AS 1.136 .707, CH-PS 64.0ü3).

Nach diesem Verfahren wird das Iminostilben (I) in Toluen suspendiert, und in diese Suspension wird Phosgen eingeleitet, wobei sich die Reaktionsmischung bis auf 70⁰C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter weiterem Einleiten von Phosgen zum Rückfluß angeheizt und so lange gekocht, bis das Iminostilben vollständig umgesetzt und die Chlorwasserstoff-Entwicklung beendet ist.According to this method, the iminostilbene (I) is suspended in toluene, and phosgene is introduced into this suspension, wherein the reaction mixture is heated to 70 ⁰ C. Subsequently, the reaction mixture is heated to further reflux with further introduction of phosgene and boiled until the iminostilbene is completely reacted and the hydrogen chloride evolution is complete.

Sobald die Reaktionslösung frei von Iminostilben ist, wird die Phosgeneinleitung abgestellt. Das überschüssige Phosgen wird aus der Reaktionsmischung mit trockenem Stickstoff oder trockener Luft entfernt (s. hierzu DE-AS 1.001.271, wonach das überschüssige Phosgen nach der beendeten Phosgenierung des 5H-10,11-Dihydro-dibenz/b,f/azepins = Iminodibenzyl gleichfalls mit trockener Luft ausgeblasen wird). Die derartig entgiftete Reaktionslösung wird wie üblich aufgearbeitet, und das durch Kristallisation isolierte 5-Chlorcarbonyl-SH-dibenz/b,f/azepin (II) wird in bekannter Weise zum 5-Carbamoyl-5H-dibenz/ b.f/azepin (III) amidiert.As soon as the reaction solution is free of iminostilbene, phosgene introduction is stopped. The excess phosgene is removed from the reaction mixture with dry nitrogen or dry air (see DE-AS 1,001,271, after which the excess phosgene after the phosgenation of 5H-10,11-dihydro-dibenz / b, f / azepine has ended Iminodibenzyl is also blown out with dry air). The reaction solution thus detoxified is worked up as usual, and the isolated by crystallization 5-chlorocarbonyl-SH-dibenz / b, f / azepine (II) is amidated in a known manner to 5-carbamoyl-5H-dibenz / bf / azepine (III) ,

Die bis zum heutigen Zeitpunkt beschriebenen Verfahren arbeiten alle in inerten wasserfreien Lösungsmitteln bei Temperaturen über 100°C (beispielsweise in Toluen, in Chlorbenzen oder in o-Dichlorbenzen; siehe hierzu in Betracht gezogene PatentschriftenThe processes described so far all work in inert anhydrous solvents at temperatures above 100 ° C (for example in toluene, in chlorobenzene or in o-dichlorobenzene, see patents considered in this regard

und Übersichtsartikel von B. RENFROE, C. HARRINGTON und G. R. PROCTOR in „Heterocyclic compounds", Vol.43, „Azepiness", Teil I, John Wiley & Sons, New York 1984, Seite 524. Tabelle 118).and review articles by B. RENFROE, C. HARRINGTON and G.R. PROCTOR in "Heterocyclic compounds", Vol.43, "Azepiness", Part I, John Wiley & Sons, New York 1984, page 524. Table 118).

Die Dissoziation des bei der Phosgenierung stets entsrehenden Iminostilben-Hydrochlorids in Chlorwasserstoffgas und freies Iminostilben wird bei allen technischen Verfahren thei misch vorgenommen, indem man das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des indifferenten Lösungsmittels anheizt und unter Rückfluß Phosgen einleitet.The dissociation of the always phased in the phosgenation iminostilbene hydrochloride in hydrogen chloride gas and free iminostilbene is made in all technical methods thei mix by heating the reaction mixture to the boiling point of the indifferent solvent and initiates phosgene under reflux.

Die nach dem Stand der Technik durchgeführten Heißtemperaturphosgenierungen arbeiten alle bei 100⁰C und höher, um eine vollständige Phosgenierung des Iminostilbens oder Iminodibenzyls zu erreichen.The tests carried out according to the prior art Heißtemperaturphosgenierungen all work at 100 ⁰ C and higher in order to achieve a complete phosgenation of iminostilbene or iminodibenzyl.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Carbamidsäurechloriden aus sekundären Aminen sind im HOUBEN-WEYL (Band E 4, Seite 46-50,1983) in einer Tabelle zusammengestellt. Als Lösungsmittel werden in der Regel vor allem aromatische Kohlenwasseistoffe wie Benzen, Toluen oder Chlorbenzen eingesetzt.The known processes for the preparation of carbamoyl chlorides from secondary amines are summarized in HOUBEN-WEYL (Volume E 4, page 46-50, 1983) in a table. The solvents used are generally aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or chlorobenzene.

Arbeitet man bei niederen Temperaturen, so wird bei der Einleitung von Phosgen in eine Lösugn des sekundären Amins in einem inerten Lösungsmittel nur die Hälfte des Amins in das gewünschte Carbamld&äurechlorid überführt, v/eil der bei der Reaktion freiwerdende Chlorwasserstoff die andere Hälfte des Amins In das Hydrochlorid überführt. Das Amin-Hydrochlorld scheidet sich in kristalliner Form ab, d.h. die Ausbeute an Carbamidsäurechlorid kann im günstigsten Fall nur 50% betragen. Seit der Arbeit von H.ERDMANN und P. HUTH (J. Prakt. Chem. [2] 56,7 [1897]) ist bekannt, daß man (!en UmsaU vervollständigen kann, wenn man eine inerte wasserfreie Base wie Pyridin in mindestens äquimolekularer Menge zusetzt. Nach HOUBEN-WEYL (s. o.) sind als inerte Basen außer Pyridin noch Triethylamin und naturgemäß das umzusetzende Amin selbst geeignet. Da man stets mindostens äquimolekulare Mengmi ε η inerter Base benötigt, verteuert sich die Kaltphosgenierung und der Verfahrensablauf wird technologisch aufwendig, denn das Amin-Hydrochlorid muß auf jeden Fall zwecks Rückgewinnung der inerten Base abgetrennt werden. Aus diesem Grund besitzt die Kaltphosgenierung in Gegenwart von inerten Hilfsbasen nur Bedeutung für die Umsetzung von temperaturempfindlichen sekundären Aminen, die bei den hohen Temperaturen der Heißphosgenierung verstärkt zu unerwünschten Nebonreaktionen neigen.When working at low temperatures, when phosgene is introduced into a solution of the secondary amine in an inert solvent, only half of the amine is converted into the desired carbamoyl chloride, and the other half of the amine is dissolved in the hydrogen chloride liberated in the reaction Hydrochloride transferred. The amine hydrochloride precipitates in crystalline form, i. the yield of carbamoyl chloride can be only 50% in the most favorable case. Since the work of H. EDMANN and P. HUTH (J. Prakt. Chem. [2] 56,7 [1897]), it has been known that one can complete reactions by reacting an inert anhydrous base such as pyridine in at least According to HOUBEN-WEYL (see above) triethylamine and, of course, the amine to be reacted are suitable as inert bases, since always equimolecular Mengmi ε η inert base is required, the cold phosgenation becomes more expensive and the procedure becomes technologically complex, For this reason, cold phosgenation in the presence of inert auxiliary bases has only significance for the reaction of temperature-sensitive secondary amines, which are increasingly prone to undesirable Nebon reactions at the high temperatures of the hot phosgenation ,

In der Technik arbeitet man bevorzugt bei Temperaturen oberhalb von 100°C. Im HOUBEN-WEYL (s.o.) wird hierzu ausgeführt: „Vorteilhafterweise erhitzt man das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Phosgen auf über 100⁰C, wobei das Amin-Hydrochlorid in das Carbamidsäurechlorid übergeht". Das bei dieser thermischen Dissoziation freiwerdende HCI-Gas reißt beträchtliche Mengen Phosgen mit. Aus diesem Grund muß das Abgas in speziellen Abgasanlagen entgiftet und vernichtet werden. Im Havariefall kann eine derartige Verfahrensweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Umwelt führen. (Aufgrund der extremen Giftigkeit des Phosgens besteht vo, allem eine Gefahr für angrenzende Wohngebiete.) Die Arbeitsweise der Heißphosgenierung hat vor allem die folgenden schwerwiegenden Nachteile:The technique is preferably carried out at temperatures above 100 ° C. In Houben-Weyl (so) is carried out for this purpose: "Advantageously, heated the reaction mixture with continued introduction of phosgene at about 100 ⁰ C, the amine hydrochloride is in the carbamic acid chloride" The liberated during this thermal dissociation HCl gas tears considerable. For this reason, the exhaust gas in special exhaust systems must be detoxified and destroyed.In the event of an accident, such a procedure can lead to a serious risk to the environment. (Due to the extreme toxicity of the phosgene, there is a danger of bordering residential areas.) The mode of operation of hot phosgenation has, in particular, the following serious disadvantages:

- hohe Abgasbelastungen durch freigesetztes HCI-Gas, durch mitgerissenes Phosgen und mitgeführte l.ösungsmiueldämpfe und die daraus resultierenden Umweltschutzprobleme- Exhaust gas emissions from released HCI gas, entrained phosgene and entrained l.ösungsmiueldämpfe and the resulting environmental problems

- lange Reaktionszeiten über 18-24 Stunden mit starken korrosiven Belastungen der Anlagen- Long reaction times over 18-24 hours with severe corrosive loads on the equipment

- hohe energetische Aufwendungen und- high energy expenditure and

- eine Vielzahl von Nebenreaktionen sowie Dunkelfärbung des Reaktionsproduktes, die letzten Endes zu entscheidenden Qualitätsminderungen des 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepins führen sowie die- A variety of side reactions and darkening of the reaction product, which ultimately lead to significant reductions in the quality of 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine and the

- oberhalb von 9O⁰C verstärkt stattfindende Verengung des Siebenringes des Iminostilbens unter Bi'dung von unerwünschtem 9-Methylacridin.- Above 9O ⁰ C increasingly occurring constriction of the seven-membered ring of the iminostilbene, with the formation of unwanted 9-methyl acridine.

Das Iminostilben ist in die Gruppe der temperaturempfindlichen Amine einzuordnen. Aus diesen Gründen wird das Iminostilben vorteilhafterweise nach dem Verfahren von SCHINDLER (DE-AS 1.136.707) phosgeniert.The iminostilbene belongs to the group of temperature-sensitive amines. For these reasons, the iminostilbene is advantageously phosgenated by the method of SCHINDLER (DE-AS 1,136,707).

Die thermische Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids in freies Iminostilben und HCI-Gas erfolgt erst bei ca. 90°C hinreichend schnell, um für industrielle Zwecke akezptable Reaktionszeiten zu erreichen.The thermal dissociation of the iminostilbene hydrochloride into free iminostilbene and HCl gas occurs only at about 90 ° C sufficiently fast to reach akezptable reaction times for industrial purposes.

Die von SCHINDLER bevorzugte Variante der Zweiteilung der Phosgenierung in eine Phase der Kaltphosgenierung (Umsatz der ersten Hälfte, 50%) und eine Phase der Heißphosgenierung (Umsatz der zweiten Hälfte) besitzt gegenüber der direkten Heißphosgenierung eindeutige Vorteile, denn erstens wurde auf diese Weise die Ausbeute beträchtlich erhöht, zweitens wurden die obherhalb von 90°C ablaufenden Nebenreaktionen zuurückgedrängt und drittens wurden die Qualität und die Farbe verbessert. Trotzdem bleiben aber die beschriebenen Nachteile in der zweiten Reaktionsstufe - vom Beginn des Anheizens auf 9O⁰C und während der thermischen Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids bis zum Endpunkt der Reaktion - erhalten.The preferred variant of the division of phosgenation into a phase of cold phosgenation (conversion of the first half, 50%) and a phase of hot phosgenation (conversion of the second half) by SCHINDLER has clear advantages over direct hot phosgenation, because, first, the yield was thus obtained secondly, the side reactions which occurred above 90 ° C were suppressed and, thirdly, the quality and the color were improved. Nevertheless, however, the disadvantages described in the second reaction stage - from the beginning of the heating to 9O ⁰ C and during the thermal dissociation of the iminostilbene hydrochloride to the end point of the reaction - obtained.

Um die schonenden Reaktionsbedingungen der Kaltphosgenierungsphase möglichst vollständig auszunutzen, wird ein Phosgen-Überschuß in die Reaktionsmischung eingeleitet. Heizt man anschließend die Reaktionsmischung zur thermischen Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids an, so kann es zum Druckstoß kommen.In order to fully exploit the gentle reaction conditions of the cold phosgenation phase, a phosgene excess is introduced into the reaction mixture. If the reaction mixture is subsequently heated for the thermal dissociation of the iminostilbene hydrochloride, a pressure surge may occur.

Auf diese Gefahr wird im HOUBEN-WEYL (Band E4, Seite 744,1983) ebenfalls aufmerksam gemacht.This danger is also brought to the attention of HOUBEN-WEYL (Volume E4, page 744,1983).

Bei einem Druckstoß reißen die spontan freigesetzten HCI-Gasmengen beträchtliche Mengen Phosgen mit. Die Abgas-Varnichtungsanlage bzw. -Entgiftungsanlage muß folglich groß genug dimensioniert sein, um einen derartigen Druckstoß des Phosgens in die Atmosphäre zu verhindern.In a burst of pressure, the spontaneously released amounts of HCI gas entrain considerable amounts of phosgene. The AbgasVarnichtungsanlage or -Detgiftungsanlage must therefore be large enough to prevent such a pressure surge of the phosgene in the atmosphere.

Um die unerwünschten Nebenreaktionen und die Bildung von 9-Methylacridin zurückzudrängen, arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen von 90-100⁰C. Bei dieser Reaktionsführung verläuft zwar die Phosgenierung hinreichend schnell, aber der Dampfdruck des Phosgens ist gegenüber der Phase der Kaltphosgenierung naturgemäß beträchtlich erhöht, so daß es nicht zu verhindern ist, daß der freigesetzte Chlorwasserstoff ständig große Mengen Phosgen mitführt. Dies äußert sich schon in der Tatsache, daß für den Umsatz der ersten Hälfte Iminostilben in der Phase der Kaltphosgenierung wesentlich weniger Zeit benötigt wird als für den Umsatz der zweiten Hälfte in der Phase der Heißphosgenierung.In order to suppress the undesirable side reactions and the formation of 9-methylacridine, it is advantageous to operate at temperatures of 90-100 ⁰ C. In this reaction, although the phosgenation reaction proceeds sufficiently rapidly, but the vapor pressure of the phosgene is naturally increases considerably with respect to the phase of the cold phosgenation, so that it is unavoidable that the liberated hydrogen chloride constantly carries large amounts of phosgene. This is reflected in the fact that for the conversion of the first half of iminostilbene in the phase of cold phosgenation much less time is needed than for the conversion of the second half in the phase of hot phosgenation.

Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens muß die Reaktionslösung entgiftet werden. In der Regel wird das überschüssige Phosgen aus der heißen Reaktionslösung mit trockenem Stickstoff ausgeblasen, oder es wird ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, bis die Reaktionsmischung phosgenfrei ist. Diese Verfahrensweisen der Entgiftung besitzen den Nachteil, daß bei Undichtigkeiten aufgrund des in der Anlage herrschenden Gasdruckes Phosgen austreten kann. Über längere Zeiträume besteht folglich die Gefahr, daß die Umwelt durch Phosgen belastet werden kann.After complete conversion of the iminostilbene, the reaction solution must be detoxified. In general, the excess phosgene is blown out of the hot reaction solution with dry nitrogen, or it is distilled off a portion of the solvent until the reaction mixture is free of phosgene. These detoxification procedures have the disadvantage that phosgene can escape in the event of leakage due to the gas pressure prevailing in the system. Over longer periods of time, there is a risk that the environment may be contaminated by phosgene.

In der Literatur sind außer dem beschriebenen Verfahren zur direkten Phosgenierung des Iminostilbens (I) noch einige Verfahren zur Synthese des 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepins (III) beschrieben worden, die vom Iminodibenzyl (IV) (= 10,11 -Dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin) ausgehen (siehe hierzu Patentschriften: GB 1.246.606, DD 82.719, DD 100.948, DD 101.671, DD 102.149, DD 102.150, DD 102.151, DD 108.535, DD 133.052, DD 234.862 A1, DD 234.863 A1).In addition to the described process for the direct phosgenation of the iminostilbene (I), some methods for the synthesis of the 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III) described by iminodibenzyl (IV) (= 10 , 11-dihydro-5H-dibenz / b, f / azepine) go out (see patent specifications: GB 1,246,606, DD 82,719, DD 100,948, DD 101.671, DD 102.149, DD 102.150, DD 102.151, DD 108,535, DD 133,052, DD 234,862 A1, DD 234,863 A1).

Nach diesen Verfahren wird Iminodibenzyl (IV) in einem siedenden inerten aromatischen Lösungsmittel - vorzugsweise Toluen oder Chlorbenzen - mit Phosgen umgesetzt, wobei das Phosgen in den Rücklauf eingeleitet wird. Es handelt sich folglich wieder um eine Heißphosgenierung mit allen ihren Nachteilen. Das erhaltene 5-Chlorcarbonyl-5H-10,11-dihydro-dibenz/b,f/-azepin (V) wird anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elemüntarerü Brom oder einem selektiven Bromierungsreagenz umgesetzt, wobei die entsprechend⁰" . Wonobrom-(VI, R = H) und/oder 10,11-Dibrom-Derivate (VII, R = ür) gebildet werden. Anschließend werden die Brom-Verbindungen (Vl und/oder VII) thermisch dehydrobromiert und/oder debromiert. Bei diesem thermischen Prozeß erfolgt gleichzeitig ein teilweiser Austausch (30-40%) des Chlor-Atoms der 5-Chlorcarbonyl-Gruppe gegen ein Brom-Atom.According to these processes, iminodibenzyl (IV) is reacted with phosgene in a boiling inert aromatic solvent, preferably toluene or chlorobenzene, with the phosgene being introduced into the reflux. It is therefore again a hot phosgenation with all its disadvantages. The resulting 5-chlorocarbonyl-5H-10,11-dihydro-dibenz / b, f / -azepine (V) is then reacted in an inert organic solvent with an ethereal bromine or a selective brominating reagent, whereby the corresponding ⁰ ". VI, R = H) and / or 10,11-dibromo derivatives (VII, R = ure) The bromine compounds (VI and / or VII) are then thermally dehydrobromated and / or debrominated in this thermal process at the same time a partial exchange (30-40%) of the chlorine atom of the 5-chlorocarbonyl group against a bromine atom.

Diese drastischen Reaktionsbedingungen führen zwangsläufig aufgrund der erforderlichen hohen ReaktionstemperaturenThese drastic reaction conditions inevitably result due to the required high reaction temperatures

(150-170⁰C) und des freiwerdenden Broms zu nk · it kontrollierbaren Nebenreaktionen (Kernbromierungen, Verharzungen,(150-170 ⁰ C) and the released bromine to nk · it manageable side reactions (Kernbromierungen, resin,

Verfärbung, Crackung).Discoloration, cracking). Daraus folgt, daß das über derartige Prozesse synthetisierte 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepin (II) außer zahlreichen - vorIt follows that the 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine (II) synthesized by such processes except numerous -

allem bromhaltigen- Nebenprodukten noch schmierige, teerige Anteile und Farbstoffe enthält, deren Entfernung einen enormencontains all greasy by-products still greasy, tarry components and dyes whose removal is a tremendous

Aufwand erfordert bzw. bei durchgängigem Arbeiten auf 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) zwangsläufig zuExpenditure requires or, if working continuously on 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III) inevitably too Qualitätseinbußen beim Finalprodukt führt.Quality loss leads to the final product. Über die Natur und Struktur der erwähnten Nebenprodukte liegen keine Kenntnisse vor. Die üblichen ReinigungsverfahrenThere is no knowledge of the nature and structure of the by-products mentioned. The usual cleaning procedures

führen zu beträchtlichen Verlusten.lead to considerable losses.

Bisher existiert kein Reinigungsverfahren, daß in ökonomisch vertretbarer Weise das Problem des Restbromgehaltes löst. DasSo far, there is no purification process that solves the problem of residual bromine content in an economically justifiable way. The

alles ist erklärbar, denn der laut HPLC ermittelte Gehalt des auf diese Weise synthetisierten 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/-azepins (II) liegt bei durchschnittlich 90%, d.h. das Vorprodukt -für das Finalprodukt Carbamazepin- enthält ca. 10%all can be explained because the HPLC-determined content of the thus synthesized 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / -azepins (II) is on average 90%, i. the preliminary product - for the final product carbamazepine contains approx. 10%

Verunreinigungen.Impurities. Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung verfolgt das Ziel, 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/-azepin der Formel (III) unter äußerst schonenden und milden Reaktionsbedingungen in quantitativer Ausbeute bei wesentlich verbesserter Qualität aus Iminostilben (I) herzustellen, wobei das neuartige Verfahren mit wesentlich verkürzter Reaktionszeit und mit erheblich geringerem Energiebedarf auskommt. Mit der Erfindung sollen ferner eine deutliche Verbesserung des Umweltschutzes und merklich verringerte Gefährdungsmomente erzielt werden.The invention aims to produce 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / -azepine of formula (III) under extremely mild and mild reaction conditions in quantitative yield with substantially improved quality from iminostilbene (I), the novel process with significantly reduced reaction time and requires considerably less energy. The invention should also be achieved a significant improvement in environmental protection and noticeably reduced risk moments.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention Dar vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin der Formel (III) bei verkürzterThe present invention is based on the object, 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine of the formula (III) in a truncated Reaktionszeit unter Vermeidung der Heißphosgenierungsphase bzw. unter Ausschaltung der bisher üblichen thermischenReaction time while avoiding the Heißphosgenierungsphase or under elimination of the usual thermal Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids in quantitativer Ausbeute und in wesentlich verbesserter Qualität herzustellen.Dissociation of iminostilbene hydrochloride in quantitative yield and to produce much improved quality. Außerdem ist durch die Reaktionsführung die Phosgp/iemission zu beseitigen und eine Selbstentgiftung der Reaktionslösung zuIn addition, the reaction must eliminate phosgene emissions and allow for self-detoxification of the reaction solution

gewährleisten. Weiteten soll das Finalprodukt der Formel (IM) ohne substantielle Isolierung des sehr hauttoxischen 5-guarantee. Widening should the final product of the formula (IM) without substantial isolation of the very skin toxic 5

Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepins der Formel (II) in einem durchgängigen Verfahren gewonnen werden.Chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepins of the formula (II) can be obtained in a continuous process. Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man in eine Suspension von Iminostilben (I) in einemAccording to the present invention, this is achieved in that in a suspension of iminostilbene (I) in a

inerten Lösungsmittel bei 20-60⁰C Phosgen einleitet oder eine Lösung von Phosgen im gleichen Lösungsmittel zulaufen läßt, bisdas Iminostilben zu einem nahezu äquimolekularen Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepin (II) und Iminostilben-inert solvent at 20-60 ⁰ C initiates phosgene or allowed to run in a solution of phosgene in the same solvent, bisdas iminostilbene to a nearly equimolecular mixture of 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine (II) and Iminostilben-

Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf man durch Zugabe einer wäßrigen Base aus dem gebildeten Iminostilben-HydrochloridHydrochloride is reacted, followed by addition of an aqueous base of the formed iminostilbene hydrochloride Iminostilben freisetzt und so bei Aufrechterhaltung eines sauren Reaktionsmilieus der vollständigen Phosgenierung zugänglichIminostilbene releases and thus accessible to the complete phosgenation while maintaining an acidic reaction milieu

macht.makes.

Vorzugsweise wird bei der Phosgenierung im Temperaturbereich von 35-50°C gearbeitet. Nach dem etwa 50%igen Umsatz desPreferably, the phosgenation is carried out in the temperature range of 35-50 ° C. After about 50% sales of the Iminostilbens zu dem gewünschten Carbamidsäurechlorid (II) beginnt man unter ständigem weiteren Einleiten von PhosgenIminostilbene to the desired carbamoyl chloride (II) is begun with continuous further introduction of phosgene

entweder mit dem Zulauf einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxides oder von verdünntem Ammoniakwasser oder einerwäßrigen Lösung eines Alkalicarbonates bzw. -hydrogencarbonates oder einer wäßrigen Lösung eines infolge Hydrolysealkalisch reagierenden Salzes (beispielsweise Natriumacetat).either with the feed of a dilute solution of an alkali hydroxide or of dilute ammonia water or an aqueous solution of an alkali carbonate or bicarbonate or an aqueous solution of a hydrolysis alkaline salt (for example, sodium acetate).

Während des Zulaufes der wäßrigen Base wird die Temperatur bei 35-50°C gehalten.During the feed of the aqueous base, the temperature is maintained at 35-50 ° C. Nach dem Zulauf der wäßrigen Base wird die Einleitung des Phosgens bis zum 100%igen Umsatz des Iminostilbens fortgesetzt,After the feed of the aqueous base, the introduction of the phosgene is continued until 100% conversion of the iminostilbene,

wobei die angegebenen Temperaturgrenzen eingehalten werden. Der vollständige Umsatz des Iminostilbens wirddünnschichtchromatographisch ermittelt.the specified temperature limits are met. The complete conversion of iminostilbene is determined by thin layer chromatography.

In der Endphase der Phosgenierung hält man die Temperatur bei etwa 40-50°C, damit das gebildete ö-Chlorcarbonyl-SH-aibenz/In the final phase of the phosgenation, the temperature is kept at about 40-50 ° C, so that the formed ö-chlorocarbonyl-SH-aibenz /

b,f/azepin (II) nicht auskristallisiert. Temperaturabweichungen um einige Grad nach oben oder unten besitzen keine Bedeutung.b, f / azepine (II) not crystallized. Temperature deviations up or down by a few degrees have no meaning.

Sobald in der Reaktionslösung kein Iminostilben mehr nachweisbar ist, wird die Phosgeneinleitung beendet. Danach wird dieAs soon as iminostilbene is no longer detectable in the reaction solution, the introduction of phosgene is terminated. After that, the

stark saure Reaktionsmischung (die den pH-Wert 1 besitzt) langsam auf 80-90⁰C erwärmt, so daß das überschüssige Phosgendurch die in der wäßrigen Phase vorhandene Salzsäure hydrolysiert wird. Auf diese Weise wird die Reaktionsmischung inwesentlich kürzerer Zeit und einfacher entgiftet als nach dem Ausblasverfahren der unter Ausschluß von Wasser durchgeführtenstrongly acidic reaction mixture (which has the pH value 1) is slowly heated to 80-90 ⁰ C, so that the excess phosgene is hydrolyzed by the hydrochloric acid present in the aqueous phase. In this way, the reaction mixture is detoxified much shorter and easier than after the Ausblasverfahren carried out in the absence of water

Heißphosgenierung.Hot phosgenation. Es ist außerordentlich überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weder das bereits gebildete 5-Chlorcarbonyl-It is extremely surprising that according to the process of the invention neither the already formed 5-chlorocarbonyl

5H-dibenz/b,f/azepin (II) noch das eingeleitete Phosgen durch die zugesetzte wäßrige Base oder die gegen Ende der5H-dibenz / b, f / azepine (II) nor the phosgene introduced by the added aqueous base or towards the end of the

Phosgenierung vorliegende salzsaure wäßrige Phase in irgendeiner Form merklich zersetzt werden.Phosgenation present hydrochloric acid aqueous phase can be significantly decomposed in any form. Phosgen wird beispielsweise mit 15-20%iger Natronlauge entgiftet (s. „Organikum", 6. Auflage, Seite 630,1967).Phosgene is detoxified, for example, with 15-20% sodium hydroxide solution (see "Organikum", 6th edition, page 630, 1967). Das ö-Chlorcarbonyl-öH-dibenz/b^/azepin (II) wird als alkaliempfindliches Carbamidsäurechlorid ebenfalls in Gegenwart vonThe ö-chlorocarbonyl-öH-dibenz / b ^ / azepine (II) is also used as alkali-sensitive carbamoyl chloride in the presence of

wäßrigen Alkalilaugen sofort spontan über das Natriumsalz der betreffenden Carbamidsäure unter Decarboxylierung wieder indas Iminostilben überführt.aqueous alkali solutions immediately spontaneously transferred via the sodium salt of the carbamic acid in question with decarboxylation again in the iminostilbene.

Das sind die Gründe, warum man Amine normalerweise nicht in Gegenwart wäßrig-alkalischer Lösungen mit Phosgen umsetzenThese are the reasons why amines are not normally reacted with phosgene in the presence of aqueous-alkaline solutions

kann. In völlig unerwarteter Weise verläuft die Phosgenierung des Iminostilbens unter den beschriebenen Bedingungenaußerdem wesentlich schneller und unter deutlich milderen, schonenderen Bedingungen. Die Reaktionszeit wird nach demerfindungsgemäßen Verfahren auf die Hälfte verkürzt. Die Bildung der Nebenprodukte wird ebenfalls zurückgedrängt. Unter denbeschriebenen Reaktionsbedingungen wird erstaunlicherweise nur sehr wenig 9-Methylacridin gebildet. Dieses unerwünschtecan. In a totally unexpected way, the phosgenation of iminostilbene under the conditions described also proceeds much faster and under much milder, gentler conditions. The reaction time is shortened by half according to the inventive method. The formation of the by-products is also suppressed. Surprisingly, very little 9-methyl acridine is formed under the reaction conditions described. This undesirable

Nebenprodukt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf sehr elegante Art voi teilhafterweise nach derBy-product is obtained by the process according to the invention in a very elegant way voi teilhafterweise according to the

„Selbstentgiftung" bei der Phasentrennung entfernt.Removed "self-detoxification" during phase separation.

Die entgiftete heiße Reaktionslösung bleibt zur Phasentrennung bei 80-9O⁰C eine gewisse Zeit stehen. Die untere wäßrige, stark saure Phase wird abgetrennt und verworfen. In dieser wäßrigen Phase sind - außer dem jeweiligen Salz - ungefähr 0,2% der ursprünglich eingesetzten Iminostilbenmenge in Form der verschiedensten Nebenprodukte enthalten. Davon entfallen schätzungsweise FiO% auf das 9-Methylacridin, das als Hydrochlorid vorliegt.The detoxified hot reaction solution remains for a period of time to phase separation at 80-9O ⁰ C. The lower aqueous, strongly acidic phase is separated and discarded. In this aqueous phase are - except for the respective salt - about 0.2% of the original amount of iminostilbene used in the form of various by-products. Of this, an estimated FiO% is accounted for by the 9-methylacridine present as the hydrochloride.

Die Entgiftung der Reaktionslösung durch die gebildete 7-10%ige Salzsäure besitzt folglich noch einen positiven Effekt, indem basische aminartige Nebenprodukte in Forin ihrer Hydrochloride aus der organischen Phase extrahiert werden, d.h. die wäßrige saure Phase wirkt in bezug auf das Endprodukt 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) (= Caj&amazepin) im Sinne einerThe detoxification of the reaction solution by the formed 7-10% hydrochloric acid thus still has a positive effect by extracting basic amine-like by-products in Forin their hydrochlorides from the organic phase, i. the aqueous acid phase acts with respect to the end product 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III) (= Caj & amazepin) in the sense of a

Vorreinigung. ·"*Pre-cleaning. · "*

Erwünschtenfalls kann die Reaktionsmischung zur weiteren Reinigung ein weiteres Mal mit verdünnter Salzsäure extrahiert und nach der Phasentrennung mit Adsorptionsmitteln wie zum Beispiel Aktivkohle und/odsr Aluminiumoxid behandelt werden. Die organische Phase wird nun in an sich bekannter Weise zu 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) umgesetzt. Dies wird dadurch erreicht, daß man die Lösung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepin in dem jeweiligen inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit einem Amidierungsmittel umsetzt. Als solche dienen wäßriger Ammoniak mit einem Gehalt von 15-25% oder wäßrige Lösungen von Ammoniumsalzen. Als vorteilhafter Temperaturbereich für die Reaktion haben sich 0-100⁰C, vorzugsweise 40-80⁰C, erwiesen. Um Verluste an Amidierungsmittel zu vermeiden, kann es zweckmäßig sein, die Reaktion unter Druck durchzuführen, wobei je nach dem verwendeten Lösungs- bzw. Amidierungsmittel Drücke zwischen 1 χ 10⁵Pa bis 3 χ 10⁶ Pa entstehen. Die Amidierungsreaktion kann auch mit Vorteil in Gegenwart von grenzflächenaktiven Stoffen, wie zum Beispiel quartären Aryl-alkyl-ammoniumsalzen oder nichtionogenen Tensiden, die man zweckmäßig in Mengen von 0,01-10Ma.-% zusetzt, durchgeführt werden. Nach beendeter Reaktion - der Gehalt an 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/-azepin muß unter 0,2 Ma.-% liegen - wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) abgesaugt. Das Rohprodukt besitzt bereits eine hohe Reinheit. Eine (einmalige) Kristallisation aus Methanol bzw. Methanol-Wasser liefert ein 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) (- Carbamazepin) von hervorragender pharmazeutischer Qualität (Einzelverunreinigung höchstens 0,01 %).If desired, the reaction mixture may be extracted once more with dilute hydrochloric acid for further purification and treated after the phase separation with adsorbents such as activated carbon and / or alumina. The organic phase is then converted in a manner known per se to 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III). This is achieved by reacting the solution of 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine in the respective inert solvent at elevated temperature with an amidating agent. As such serve aqueous ammonia with a content of 15-25% or aqueous solutions of ammonium salts. As an advantageous temperature range for the reaction have 0-100 ⁰ C, preferably 40-80 ⁰ C proved. To avoid losses of amidating agent, it may be appropriate to carry out the reaction under pressure, depending on the solvent or amidating agent used pressures between 1 χ 10 ⁵ Pa to 3 χ 10 ⁶ Pa arise. The amidation reaction may also be advantageously carried out in the presence of surfactants, such as quaternary aryl-alkyl-ammonium salts or non-ionic surfactants, which are conveniently added in amounts of 0.01-10 Ma%. After completion of the reaction - the content of 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / -azepin must be less than 0.2 wt .-% - the reaction mixture is cooled to room temperature and the precipitated 5-carbamoyl-5H-dibenz / b , f / azepine (III) aspirated. The crude product already has a high purity. A (one-time) crystallization from methanol or methanol-water yields a 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III) (- carbamazepine) of excellent pharmaceutical quality (single impurity at most 0.01%).

Die Mutterlauge der Amidierungsreaktion enthält zwei Phasen, die zur Aufarbeitung getrennt werden. Die wäßrige Phase wird verworfen, während die organische Phase zur Rückgewinnung des Lösungsmittels destilliert wird. Auch eine Mehrfachverwendung dieser Phase ist erwünschtenfalls möglich.The mother liquor of the amidation reaction contains two phases, which are separated for workup. The aqueous phase is discarded while the organic phase is distilled to recover the solvent. Also a multiple use of this phase is possible if desired.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich die aromatischen Kohlenwasserstoffe Benzen, Toluen oder Chlorbenzen.Suitable inert solvents are the aromatic hydrocarbons benzene, toluene or chlorobenzene.

Als Basen werden vorzugsweise verdünnte Alkalilaugen oder verdünntes Ammoniakwasser eingesetzt. Die Verwendung dieser Basen - als Vorzugsvariante - garantiert ein abgasfreies Posgenierungsverfahren bis zum nahezu vollständigen Umsatz des Iminostilbens, d.h., erst kurz vor dem Ende der Reaktion beginnt eine geringfügige Zersetzung des eingeleiteten Phosgens, die sich in einer Kohlendioxid-Entwicklung äußert. Das entweichende Kohlendioxid trägt geringe Mengen Phosgen in die Absorptionsvorlage aus. Gegenüber der bisher praktizierten Heißphosgenierung sind das jedoch nur noch einige wenige Prozente der sonst ausgetriebenen und zu entgiftenden Phosgen- und HCI-haltigen Abgase.The bases used are preferably dilute alkali solutions or dilute ammonia water. The use of these bases - as a preferred variant - guarantees an exhaust-free polymerisation process until almost complete conversion of the iminostilbene, that is, only shortly before the end of the reaction begins a slight decomposition of the introduced phosgene, which manifests itself in a evolution of carbon dioxide. The escaping carbon dioxide carries small amounts of phosgene in the absorption template. Compared to the previously practiced hot phosgenation, however, this is only a few percent of the otherwise expelled and to be detoxified phosgene and HCI-containing exhaust gases.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein äquimolekularerTeil des freigesetzten Chlorwasserstoffs durch die zugesetzte Base chemisch gebunden, während der Rest in der wäßrigen Phase gelöst wird.In the process of the present invention, an equimolecular portion of the liberated hydrogen chloride is chemically bound by the added base while the residue is dissolved in the aqueous phase.

Der Einsatz der wäßrigen Lösungen der Alkalicarbonate bzw. -hydrogencarbonate ist prinzipiell möglich. In diesem speziellen Fall setzt aber mit dem Beginn des Zulaufes dieser Lösungen zum Reaktionsgemisch sofort eine Kohlendioxidentwicklung ein, so daß spätestens nach dem 50%igen Umsatz Phosgen in das Abgas gelangt. Obwohl hier weniger Phosgen ausgetragen wird als nach dem Heißphosgenierungsverfahren, stellt die Verwendung von Alkalilaugen oder Ammoniakwasser die bevorzugte Verfahrensvariante dar.The use of aqueous solutions of alkali metal carbonates or bicarbonates is possible in principle. In this particular case, however, a carbon dioxide evolution begins immediately with the beginning of the feed of these solutions to the reaction mixture, so that phosgene reaches the exhaust gas at the latest after the 50% conversion. Although less phosgene is discharged here than after the hot phosgenation process, the use of alkali lye or ammonia water is the preferred process variant.

Der Einsatz der letzteren Basen ist jedoch von Reaktionsbeginn an möglich, denn unter alkalischen Bedingungen - d. h. in Gegenwart überschüssiger wäßriger Baselösungen - wird das Phosgen sofort zersetzt.However, the use of the latter bases is possible from the beginning of the reaction, because under alkaline conditions - d. H. in the presence of excess aqueous base solutions - the phosgene is immediately decomposed.

Schwerlösliche nahezu neutral reagierende Carbonate wie beispielsweise Calciumcarbonat können als wäßrige Suspension bereits zu Beginn der Phosgenierung als Säurefänger eingesetzt werden. Aber in diesem Fall setzt die CO₂-Entwicklung - und damit das Austreiben von Phosgen -wesentlich zeitiger ein als beim Zulauf einer wäßrigen Alkalicarbonat-Lösung nach dem ca.Sparingly nearly neutral reacting carbonates such as calcium carbonate can be used as an aqueous suspension as an acid scavenger already at the beginning of the phosgenation. But in this case, the CO ₂ evolution - and thus the expulsion of phosgene - substantially more early than when the feed of an aqueous alkali carbonate solution after the approx.

50%igen Umsatz des Iminostilbens.50% conversion of iminostilbene.

Die wäßrigen Lösungen der Alkalicarbonate oder die wäßrigen Suspensionen der Alkalihydrogencarbonate oder Erdalkalicarbonate sind für großtechnische Phosgenierungen (Ansatzgröße bis 600kg Iminostilben) deshalb nicht sonderlich geeignet.The aqueous solutions of alkali metal carbonates or the aqueous suspensions of alkali metal bicarbonates or alkaline earth metal carbonates are therefore not particularly suitable for large-scale phosgenations (batch size up to 600 kg iminostilbene).

Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, daß man nach dem ca. 50%igen Umsatz des Iminostilbens eine wäßrige Suspension eines Erdalkalioxides - vorzugsweise CaO oder MgO - bzw. Erdalkalihydroxides zulaufen laßt.A special embodiment of the invention, however, is that after the approximately 50% conversion of iminostilbene an aqueous suspension of an alkaline earth metal oxide - preferably CaO or MgO - or alkaline earth metal hydroxide let run.

Für ein Äquivalent Iminostilben setzt man 0,55-1,00 Äquivalente Base ein -vorzugsweise jedoch nur 0,55-0,75 Äquivalente Base.For one equivalent of iminostilbene, one uses 0.55-1.00 equivalents of base, but preferably only 0.55-0.75 equivalents of base.

Beispielsweise benötigt man für ein mol Iminostilben 0,55-0,75mol NaOH, KOH oder NH₃ bzw. 0,28-0,38mol CaO.For example, one mole of iminostilbene requires 0.55-0.75 moles of NaOH, KOH or NH _3, or 0.28-0.38 moles of CaO.

Eine weitere besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht auch darin, daß man bereits nach ca.Another particular embodiment of the method according to the invention consists in the fact that after only about

10-20%igem Umsatz des Iminostilbens mit dem Zulauf der wäßrigen Baselösung beginnt, wobei man die Einleitungsgeschwindigkeit des Phosgens und die Zulaufgeschwindigkeit der wäßrigen Base so regelt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung nie in den alkalischen Bereich abgleitet.10-20% conversion of the iminostilbene with the feed of the aqueous base solution begins, wherein the rate of introduction of the phosgene and the feed rate of the aqueous base is controlled so that the pH of the reaction mixture never slides into the alkaline range.

Ausführungsbeispieleembodiments

Beispiel 1example 1

160g Iminostilben (I) (0,835mol) werden in 800ml Toluen suspendiert. Diese Suspension wird auf 35-40°C erwärmt. In die gerührte Suspension leitet man Phosgen ein. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur der Reaktionmischung steigt auf ungefähr 5O⁰C an. Bei großtechnischen Ansätzen wird die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlung bei 40-5O⁰C gehalten.160 g of iminostilbene (I) (0.835 mol) are suspended in 800 ml of toluene. This suspension is heated to 35-40 ° C. Phosgene is introduced into the stirred suspension. The reaction is slightly exothermic. The temperature of the reaction mixture rises to about 5O ⁰ C. In large-scale approaches, the temperature of the reaction mixture by cooling at 40-5O ⁰ C is maintained.

Nach dem 50%igem Umsatz (ca. 1,5 Std. Reaktionszeit) des Iminostilbens zum 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepin (II) steigt die Temperatur der Reaktionsmischung nicht mehr an, und die Iminostilben-Farbe ist verschwunden. Unter ständigem weiteren Einleiten von Phosgen beginnt man an diesem Punkt mit dem langsamen Zulauf von verdünnter Natronlauge (20g NaOH = 0,50mol, gelöst in 150ml Wasser).After the 50% conversion (about 1.5 hours reaction time) of the iminostilbene to the 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine (II), the temperature of the reaction mixture no longer increases, and the iminostilbene color is disappeared. With continuous further introduction of phosgene, the slow addition of dilute sodium hydroxide solution (20 g NaOH = 0.50 mol, dissolved in 150 ml water) is started at this point.

Der Zulauf der Lauge ist nach 30-45 Minuten beendet. Das Iminostilben-Hydrochlorid geht in Lösung. Es wird weiter Phosgen eingeleitet, bis kein Iminostilben mehr nachweisbar ist. Es werden dann 100ml Wasser zugesetzt.The feed of the liquor is completed after 30-45 minutes. The iminostilbene hydrochloride goes into solution. Phosgene is further introduced until no more iminostilbene is detectable. There are then added 100ml of water.

Anschließend heizt man die Reaktionsmischung, die den pH-Wert 1 besitzt, langsam von 50⁰C auf 80-90⁰C an. Überschüssiges Phosgen wird unter diesen Bedingungen schnell hydrolytisch zersetzt.Then heated the reaction mixture having pH 1, slowly from 50 ⁰ C to 80-90 C to ^0. Excess phosgene is rapidly hydrolytically decomposed under these conditions.

Sobald die Reaktionsmischung phosgenf di ist, wird die untere wäßrige saure Phae abgetrennt und verworfen.Once the reaction mixture is phosgene, the lower aqueous acidic phae are separated and discarded.

Die organische Phase läßt man nun bei 40-80'C in 260 ml wäßrigen 25%igen Ammoniak einlaufen (Laborautoklav). Das Gefäß wird verschlossen, und das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei 80-90⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von 150ml Wasser wird das 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (III) abgesaugt und getrocknet.The organic phase is allowed to run now at 40-80'C in 260 ml of aqueous 25% ammonia (laboratory autoclave). The vessel is sealed and the reaction mixture is stirred 2 hrs. At 80-90 ⁰ C. After cooling and addition of 150 ml of water, the 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / azepine (III) is filtered off with suction and dried.

Ausbeute: 188-193g Carbamazepin (III), 96-98% d.Th. F. 189-192°C.Yield: 188-193 g carbamazepine (III), 96-98% of theory F. 189-192 ° C.

Die Kristallisation aus Methanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle liefert ein Produkt in pharmazeutischer Reinheit (Einzelverunreinigung unter 0,01 %).The crystallization from methanol-water with the addition of activated carbon yields a product in pharmaceutical purity (individual contamination below 0.01%).

Beispiel 2Example 2

160g Iminostilben werden in 800ml Toluen suspendiert. In diese Suspension wird nach Beispiel 1 bei 35-40°C Phosgen eingeleitet. Nach dem 50%igen Umsatz des Iminostilbens beginnt man mit dem langsamen Zulauf von 70ml 12,7%igem Ammoniakwasser (Dichte = 0,95g/cm³ bei 15°C; 0,50 mol NH₃), wobei die Phosgeneinleitung ständig fortgesetzt wird. Das verdünnte Ammoniakwasser wird in ca. 1 Std. zugetropft.160g of iminostilbene are suspended in 800ml toluene. In this suspension is introduced according to Example 1 at 35-40 ° C phosgene. After the 50% conversion of the iminostilbene, the slow feed of 70 ml of 12.7% ammonia water (density = 0.95 g / cm ³ at 15 ° C., 0.50 mol of NH ₃ ) is begun, the phosgene introduction being continued continuously , The diluted ammonia water is added dropwise in about 1 hour.

Anschließend wird die Phosgeneinleilung bis zum vollständigen Umsatz des Iminostilbens fortgesetzt. Danach wird die Reaktionslösung langsam von ca. 50⁰C auf 80-9O⁰C angeheizt und bei dieser Temperatur gerührt, bis kein Phosgen mehr nachweisbar ist (Dauer der Entgiftung ca. 1 Std.). Die entgiftete Reaktionsmischung wird mit 100ml Wasser versetzt, um das Ammoniumchlorid zu lösen.Subsequently, the Phosgeneinleilung is continued until complete conversion of iminostilbene. Thereafter, the reaction solution is slowly heated from about 50 ⁰ C to 80-9O ⁰ C and stirred at this temperature until no more phosgene is detectable (duration of the detoxification about 1 hr.). The detoxified reaction mixture is mixed with 100 ml of water to dissolve the ammonium chloride.

Danach werden 4g Aktivkohle zugegetu ,i. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 80-90⁰C gerührt und anschließend filtriert.Thereafter, 4 g of activated carbon zugegetu, i. The mixture is stirred for a further hour at 80-90 ⁰ C and then filtered.

Die Kohle wird mit 50ml heißem Toiuen gewaschen. Vom Filtrat wird die saure wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die toluenische Lösung wird nach Beispiel 1 behandelt.The charcoal is washed with 50ml of hot Toiuen. From the filtrate, the acidic aqueous phase is separated and discarded. The Toluenian solution is treated according to Example 1.

Ausbeute: 190-193g Carbamazepin (III), 97-98% d. Th. F. 189-192⁰C.Yield: 190-193g carbamazepine (III), 97-98% d. Th. F. 189-192 ⁰ C.

Beispiel 3Example 3

160g Iminostilben werden in 800ml Chlorbenzen suspendiert. Diese Suspension wird nach Beispiel 1 mit Phosgen behandelt, Nach dem 50%igen Umsatz des Iminostilbens beginnt man mit dem Zulauf von verdünnter Kalilauge (30g KOH = 0,55 mol, gelöst in 170 ml Wasser). Die Lauge wird unter weiterer Phosgeneinleitung in ungefähr 45 Minuten zugetropft. Während der Phosgenierung wird die Temperatur bei 35-45°C gehalten, vorzugsweise bei 34-4O⁰C. Aufgrund der besseren Löslichkeit des 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/azepins (II) in Chlorbenzen (gegenüber Toluen) kann bei ca. 40°C gearbeitet werden, ohne das das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt. In Toluen muß unterhalb von 4O⁰C mit der Kristallisation des Chlorcarbonyliminostilbens (II) gerechnot werden. Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 oder 2 entgiftet.160g iminostilbene are suspended in 800ml chlorobenzene. This suspension is treated according to Example 1 with phosgene, After the 50% conversion of iminostilbene begins with the addition of dilute potassium hydroxide solution (30 g KOH = 0.55 mol, dissolved in 170 ml of water). The liquor is added dropwise with further phosgene introduction in about 45 minutes. During phosgenation, the temperature is maintained at 35-45 ° C, preferably at 34-4O ⁰ C. Due to the better solubility of the 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine (II) in chlorobenzene can (compared with toluene) be worked at about 40 ° C, without the reaction product begins to crystallize. In toluene below 4O ⁰ C and the crystallization of the Chlorcarbonyliminostilbens (II) must be gerechnot. After complete conversion of the iminostilbene, the reaction mixture is detoxified as in Example 1 or 2.

Um das gebildete KCI in Lösung zu halten, werden 80ml Wasser zugesetzt.In order to keep the formed KCl in solution, 80 ml of water are added.

Die Reaktionsmischung wird anschließend mit 4g Aktivkohle vercetzt, 1 Stunde bei 80-9O⁰C gerührt und danach filtriert. Die Kohle wird mit 50ml heißem Chlorbenzen gewaschen. Die wäßrige Phase wird bei 80-90"C (eventuell unter Zusatz eines oberflächenaktiven Stoffes zur Brechung der Emulsionsschicht) abgetrennt und verwarfen.The reaction mixture is then vercetzt with 4g of activated carbon, stirred for 1 hour at 80-9O ⁰ C and then filtered. The charcoal is washed with 50 ml of hot chlorobenzene. The aqueous phase is separated off at 80-90 "C (possibly with the addition of a surfactant for refraction of the emulsion layer) and discarded.

Die Chlorbenzenphase wird nach Beispiel 1 amidiert.The chlorobenzene phase is amidated according to Example 1.

Ausbeute: 190-193g Carbamazepin (III), 97-98% d.Th. F. 189-191⁰C.Yield: 190-193 g carbamazepine (III), 97-98% of theory F. 189-191 ⁰ C.

BelspleUBelspleU

160g Iminostilben werden in 800 ml Chlorbenzen suspendiert und bei 35-5O⁰C mit Phosgen behandelt, bis die Iminostilben-Farbe verschwunden ist. Zu dem annähernd äquimolekularen Gemisch aus S-Chlorcarbonyl-SH-dibenz/b.f/azepin (II) und Iminostilben-Hydrochlorid tropft man unter weiterer Phosgeneinleitung innerhalb von 1 Std. eine Lösung von 41 g (0,50 mol) Natriumacetat in 150ml Wasser, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40⁰C absinken darf.160 g of iminostilbene are suspended in 800 ml of chlorobenzene and treated at 35-5O ⁰ C with phosgene until the iminostilbene color has disappeared. To the approximately equimolar mixture of S-chlorocarbonyl-SH-dibenz / bf / azepine (II) and iminostilbene hydrochloride is added dropwise with further phosgene within 1 hr. A solution of 41 g (0.50 mol) of sodium acetate in 150 ml of water, wherein the temperature of the reaction mixture may drop to 40 ⁰ C.

Nach dem Zulauf der Acetatlösung wird bei 40-45⁰C weiter Phosgen eingeleitet bis zum vollständigen Umsatz des Iminostilbens.After the addition of the acetate solution at 40-45 ⁰ C further phosgene is introduced until the complete conversion of iminostilbene.

Anschließend wird die Reaktionslösung auf 80-9O⁰C angeheizt und entgiftet. Die phosgenfreie Reaktionsmischung wird in einen Scheidetrichter überführt. Nach der Abtrennung der nach Essigsäure riechenden wäßrigen Phase wird die Chlorbenzenlösung wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben amidiert.Subsequently, the reaction solution is heated to 80-9O ⁰ C and detoxified. The phosgene-free reaction mixture is transferred to a separatory funnel. After separation of the acetic acid-smelling aqueous phase, the chlorobenzene solution is amidated as described in Examples 1 to 3.

Ausbeute: 192-194g Carbamazepin (III),98-99%d.Th. F. 188-190⁰C.Yield: 192-194g carbamazepine (III), 98-99% of theory. F. 188-190 ⁰ C.

BeispieleExamples

160g Iminostilben werden in 800 ml Toluen suspendiert und nach Beispiel 1 mit Phosgen umgesetzt. Nach dem 50%igem Umsatz des Iminostilbens beginnt man bei ca. 4O⁰C unter weiterer Phosgeneinleitung mit der langsamen Zudosierung von 14g (0,25mol) CaO in 170ml Wasser (diese Suspension wird gerührt, um sie homogen zu halten). Die Zugabe der CaO-Wasser-Suspension erfolgt in ca. 45 Minuten.160 g of iminostilbene are suspended in 800 ml of toluene and reacted according to Example 1 with phosgene. After the 50% conversion of the iminostilbene is begun at about 4O ⁰ C with further phosgene introduction with the slow addition of 14 g (0.25 mol) of CaO in 170 ml of water (this suspension is stirred to keep it homogeneous). The CaO-water suspension is added in about 45 minutes.

Anschließend wird bis zum totalen Iminostilben-Umsatz weiter Phosgen eingeleitet, wobei nach Möglichkeit bei 40-45⁰C gearbeitet wird. Die Reaktionsmischung wird wie beschrieben entgiftet und danach wie in Beispel 1 beschrieben amidiert.Subsequently, further phosgene is introduced up to the total iminostilbene conversion, where possible at 40-45 ⁰ C is used. The reaction mixture is detoxified as described and then amidated as described in Example 1.

Ausbeute: 195-196g Carbamazepin (III), 99-1004d.Th. F. 189-191⁰C.Yield: 195-196g carbamazepine (III), 99-1004d.Th. F. 189-191 ⁰ C.

Beispiel βExample β

160g Iminostilben werden in 800ml Toluen suspendiert. Bei ca. 4O⁰C beginnt man mit dem Einleiten des Phosgens. Nach ca.160g of iminostilbene are suspended in 800ml toluene. At about 4O ⁰ C to start with the introduction of the phosgene. After approx.

10-20%igem Umsatz des Iminostilbens erfolgt die langsame Zudosierung von verdünnter Natronlauge (24g NaOH = 0,60mol,gelöst in 200ml Wasser). Die Geschwindigkeit der Phosgenierung und die zudosierte Menge der verdünnten Natronlaugewerden so aufeinander eingeregelt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Laugezugabe nie in den alkalischen10-20% conversion of the iminostilbene takes place the slow addition of dilute sodium hydroxide solution (24 g NaOH = 0.60 mol, dissolved in 200 ml of water). The rate of phosgenation and the metered amount of dilute sodium hydroxide solution are adjusted to one another such that the pH of the reaction mixture during alkaline addition never in the alkaline

Bereich abgleitet. Die Phosgenierung wird bei 4O-50°C durchgeführt.Area slides off. The phosgenation is carried out at 40-50 ° C. Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens wird nach Beispiel 1 unter Zusatz von 1,5g Benzyl-octyl-dimethyl-After the complete conversion of the iminostilbene is added to Example 1 with the addition of 1.5 g of benzyl-octyl-dimethyl

ammonium-chlorid amidiert, wobei bereits nach 1 Std. Reaktionszeit ein vollständiger Umsatz erreicht ist.ammonium chloride amidated, with a complete conversion is achieved after 1 hr. Reaction time.

Ausbeute: 192-194g Carbamazepin (III), 98% d.Th.!^:. 189-192⁰C.Yield: 192-194g carbamazepine (III), 98% of theory! ^: . 189-192 ⁰ C.

298 50298 50

Formelschemaequation

-7--7-

Formel I Formel II/ .Formula I Formula II /.

Formel II Formel IJi.Formula II Formula IJi.

C-NH,C-NH,

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/-azepin durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Iminostilben mit Phosgen und einem Amidierungsmittel in einem wasserfreien aromatischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Iminostilben in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 20-60⁰C mit Phosgen umsetzt, aus dem neben dem 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,i/-azepin sich bildenden Iminostilben-Hydrochlorid durch Zugabe geeigneter wäßriger Basen Ivrinostilben freisetzt, dieses unter Beibehaltung saurer Reaktionsbedingungen vol'^tändig phosgeniert und anschließend das ö-Chlorcarbonyl-öH-dibenz/ b,f/azepin in dieser Lösung sofort in an sich bekannter Weise mit einem Amidierungsmittel umsetzt.1. A process for the preparation of 5-carbamoyl-5H-dibenz / b, f / -azepin by successive reaction of iminostilbene with phosgene and an amidating agent in an anhydrous aromatic solvent, characterized in that one iminostilbene in an inert solvent at temperatures of 20 -60 ⁰ C is reacted with phosgene, from which in addition to the 5-chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, i / -azepin forming iminostilbene hydrochloride by the addition of suitable aqueous bases liberates ivrinostilbene, this phosgenated constantly while maintaining acidic reaction conditions, and Subsequently, the ö-chlorocarbonyl-öH-dibenz / b, f / azepine in this solution immediately reacted in a conventional manner with an amidating agent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in die auf 20-60⁰C, vorzugsweise auf 35-5O⁰C, erwärmte Suspension von Iminostilben in einem inerten Lösungsmittel zunächst so viel Phosgen einleitet bis ein nahezu äquimolekulares Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz/b,f/ azepin und Iminostilben-Hydrochlorid entstanden ist.2. The method according to claim 1, characterized in that initially in the heated to 20-60 ⁰ C, preferably 35-5O ⁰ C, suspension of iminostilbene in an inert solvent so many phosgene initiates until a nearly equimolecular mixture of 5- Chlorocarbonyl-5H-dibenz / b, f / azepine and iminostilbene hydrochloride is formed. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wäßrige Basen Lösungen von Alkalihydroxiden, wäßrige Ammoniaklösung, wäßrige Lösungen von infolge Hydrolyse alkalisch reagierenden Salzen oder wäßrige Suspensionen von Erdalkalihydroxiden oder -oxiden verwendet werden.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that are used as aqueous bases solutions of alkali metal hydroxides, aqueous ammonia solution, aqueous solutions of alkaline salts due to hydrolysis or aqueous suspensions of alkaline earth metal hydroxides or oxides. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Äquivalent Iminostilben 0,5-1,0 Äquivalente, vorzugsweise 0,55-0,75 Äquivalente Alkali bzw. Base eingesetzt werden.4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that are used for 1 equivalent of iminostilbene 0.5-1.0 equivalents, preferably 0.55-0.75 equivalents of alkali or base. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte Lösungsmittel Aromaten oder Halogenaromaten wie Toluen oder Chlorbenzen verwendet werden.5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that are used as the inert solvent aromatics or haloaromatics such as toluene or chlorobenzene. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man nach beendeter Phosgenierung und Phasentrennung die organische Phase sofort mit einem Amidierungsmittel umsetzt.6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the organic phase is reacted immediately after completion of phosgenation and phase separation with an amidating agent.