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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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in aer R' Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemein- sam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können,
R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenen- falls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substi- tuiert sind, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen,
die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder 5-oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-, N- oder
S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit ins- gesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Amino- gruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, bedeuten, und worin
RI und R2 auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R'* und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit
1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl,
Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit
1 bis 2 C-Atomen, die durch 5-oder 6-gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige
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Rtuieren, 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, in welchem Ring gegebenenfalls eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen a-Halogenketone der allgemeinen Formel
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worin
Ra und Y die angegebene Bedeutung besitzen und
Hal für Cl oder Br steht. gegebenenfalls ohne Isolierung oder Reinigung mit Thioharnstoffen der Formel (III), die in den beiden Formen (lila) und (IIIb) vorliegen können
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worin R'und R die angegebene Bedeutung besitzen.
umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel
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worin
R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
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worin R'und R5 die obige Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt, in denen R'* und/oder R eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen mit
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Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.
Als anorganische Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefel- säure. Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure. Maleinsäure. Milch- säure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Verbindungen (i) und (VI) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten RI bis RI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Über die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem R1 und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic.) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten R'bzw. R'in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Sulfochloride der allgemeinen Formel (IV) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie beispielsweise mit elementarem Chlor, mit
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Sulfurylchlorid. Monochlorharnstoff, Bromdioxen. N-Bromsuccinimid. insbesondere aber mit elementa- rem Brom oder mit Kupfer-II-bromid umgesetzt.
Bei der Halogenierung von (IV) mit Brom verfährt man vorteilhaft in der Weise, dass man Brom unverdünnt oder verdünnt zu einer Lösung oder
Suspension der äquimolaren Menge von (IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Eisessig, bevorzugt aber in einem Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester,
Essigsäure-n-butylester oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel, zwischen 0 und
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nach Zutropfen von wenig Brom und anschliessendem Erwärmen des Reaktionsgemisches bis zur Entfärbung des Halogens, wobei der angegebene Temperaturbereich auch kurzfristig überschritten werden kann. Als Verdünnungsmittel für das zuzutropfende Brom eignen sich die angeführten inerten Lösungsmittel oder deren Gemische.
Die Verbindungen (IV). worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt und Y für Chlor steht, sind literaturbekannt.
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2 Mol gepulvertem Kupfer-II-bromid so lange in wasser- und alkoholfreiem Essigester oder Essig- ester/Chloroform-Gemischen kocht, bis die dunkle Farbe des Kupfer-II-bromids verschwunden ist und sich stattdessen farbloses Kupfer-I-bromid abgeschieden hat, das anschliessend durch
Filtration abgetrennt werden kann.
Als Chlorierungsmittel eignet sich insbesondere Sulfurylchlorid, das man mit einer Lösung oder Suspension der Verbindungen (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zur Reaktion bringt. Man arbeitet bevorzugt über einen Zeitraum von 5 bis 30 h, in einem Temperaturbereich. der zwischen 10 und 100 C. bevorzugt zwischen 20 und 80oC, liegt, hydrolysiert gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und arbeitet die or- ganischen Phasen auf.
Die nach der jeweiligen Methode erhaltene Lösung oder Suspension dampft man zweckmässig unter vermindertem Druck ein und reinigt die als Rückstand erhaltenen Verbindungen (V) durch Umkristallisation in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff.
Cyclohexan. Petroläther usw. Vorteilhafter werden jedoch die so erhaltenen Verbindungen (V) ohne weitere Reinigungsoperation in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge Thioharnstoff (III) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt. Bringt man das Halogenketon (V) ohne vorhergehende Isolierung mit den Thioharnstoffen (III) zur Reaktion, so berechnet man die Menge des anzuwendenden Thioharnstoffes (III) auf das jeweilige Keton (IV). Die Anwendung von 1, 5 Mol Thioharnstoff kann dabei zu höheren Ausbeuten an (VI) führen, während grössere Überschüsse von (III) keine nennenswerten Vorteile erbringen.
Als inerte Lösungsmittel können z. B. reines Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dioxan.
Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan. Diäthylenglykol-dimethyläther usw. verwendet werden. Als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Essigsäure-niederalkylester, wie beispielsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie beispielsweise Aceton und Methyläthylketon. Ebenso können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewendet werden. Die Reaktion verläuft mässig exotherm und wird zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 20 und 40 C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten sind insbesondere von der verwendeten Reaktionstemperatur abhängig und liegen zwischen 5 min und 40 h.
Die Thiazolidine der Formel (VI) scheiden sich zumeist im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab und man kann am Ende der Reaktionsführung gegebenenfalls nach vorhergehender Konzentrierung durch Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels die Ausbeute an (VI) verbessern.
Wird nach Ablauf der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmässigerweise die Verbindungen der Formel (VI) gegebenenfalls nach vorhergehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, mit einem der genannten Fällungsmittel oder filtriert vorteilhaft in das jeweilige
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Fällungsmittel unter Rühren ein. Die so dargestellten Verbindungen der Formel (VI) zeichnen sich im allgemeinen durch einen hohen Reinheitsgrad aus. Sollte trotzdem eine Reinigung der Verbindungen (VI) erforderlich sein, so können diese aus einem inerten, geeigneten und möglichst wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthylketon, Acetonitril, Nitromethan, umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Methode der Umfällung, um eine starke thermische Belastung der Verbindungen (VI) zu vermeiden.
Hiezu löst man das jeweilige Rohprodukt der Formel (VI) in einem reinen und inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, zwischen 0 und 30 C auf, behandelt die Lösung gegebenenfalls mit Aktivkohle und schlägt die Verbindungen nach Filtration mit einem der aufgeführten Fällungsmittel nieder.
Die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes bei der Umsetzung der Halogenketone (V) mit den Thioharnstoffen (III) zu den Thiazolidinen (VI) überrascht insofern, dass einmal die Thioharnstoffe (III) spezifisch mit dem Bromketonrest in (V) reagieren, ohne dass die Chlorsulfonylgruppierung angegriffen wird, und zum andern, dass die Sulfochloridfunktion in den Verbindungen (V) und (VI) nicht mit der Hydroxyfunktion der Verbindungen (VI) trotz Anwesenheit der als schwache Basen reagierenden Thioharnstoffe (III) zur Reaktion kommt.
Die so erhaltenen Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel (VI) werden nun mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt. Dabei können sowohl wässerige Lösungen von Ammoniak und der Amine (VII) wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuss verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lö-
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niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in besonderer Weise eignen. Theoretisch sind für die Umsetzung der Sulfochloride (VI) zu den Sulfonamiden (I) 1 Mol Ammoniak bzw. Amin (VII) in Gegenwart von 2 Mol einer Hilfsbase erforderlich. Demzufolge kann man bei der Reaktion so verfahren, dass man pro Mol Sulfochlorid (VI) mindestens 3 Mol Ammoniak oder Amin (VII) anwendet.
Vorteilhaft ist bei dieser Reaktion die Anwendung von 3 bis 7 Mol Ammoniak bzw. Amin (VII) auf 1 Mol Sulfochlorid, jedoch können auch grössere Überschüsse an (VII) verwendet werden. Man kann auch mit 1 oder 2 Mol Ammoniak oder Amin (VII) arbeiten, wenn in Anwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird. wobei etwa 1 bis 6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich anorganische und organische Hydroxyde, Carbonate und Hydrogencarbonate. sowie Salzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, wobei in allen Fällen tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Methyl-dicyclohexylamin, Äthyl-dicyclohexylamin besonders vorteilhaft sind. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuss angewandt, ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels als Reaktionsmedium dienen.
Die Reaktion verläuft exotherm, so dass man vorteilhaft kühlt und bei Temperaturen zwischen-35 und +60. C arbeitet, bevorzugt zwischen +10 und +350C. Die Reaktionsdauer soll mindestens 30 min betragen und die Umsetzung kann spätestens nach zwei Tagen abgebrochen werden, wobei mit längeren Reaktionszeiten keine nennenswerten Vorteile erzielt werden. Bevorzugt wird eine Reaktionsdauer zwischen 6 und 20 h. Bei Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, dass, gegebenenfalls nach Abdestillieren des Amins und Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Wasser verdünnt wird, wobei die Verbindungen (I) schwerlöslich zur Abscheidung kommen. Wenn R"oder R in der so dargestellten Verbindung (I) ein Wasserstoffatom bedeutet, sollte möglichst ein PH 7, 5 bis 8, 5 eingestellt werden.
Die Verbindungen (I) scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab, die insbesondere bei kleinen Substituenten R'und R'mehr oder weniger rasch zur Kristallisation kommen. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester od. dgl. beschleunigt werden.
Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen (I) auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester, wie z. B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über
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sungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.
Lässt man auf Verbindungen der Formel (I), worin R'* und/oder RI Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Deprotonierung der Sulfonamidgruppe Salze der allgemeinen Formel
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worin
A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalles ist und R 1 bis R 5 sowie Y die angegebene Bedeutung haben.
Als Basen können Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali- und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NaOCH3 und NaOC2H5, NaH, Natriummethylsulfinylmethid usw. verwendet werden.
Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol.
Äthanol. Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykol-dimethyl- äther, Acetonitril.
Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.
Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heranziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugsweise zwischen +15 und +35 C, über einen Zeitraum von 5 bis 72 h reagieren lässt. Für
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Formel (I), in denen die Substituenten die nachstehenden Bedeutungen besitzen : Rl : Methyl, Äthyl, Allyl
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: Methyl,R3, R4, RI : Wasserstoff
Y : Chlor, Brom
Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben :
Rl : Propyl, Isopropyl R2 : Propyl, Butyl, Cyclohexyl. Cyclohexylmethyl, Benzyl
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R5 : Wasserstoff, nied.
Alkyl. Benzyl
Y : Chlor. Brom
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische
Wirkung von 4-Aryl-1, 3-thiazolidin-4-o1-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1938674. US-PS Nr. 3. 671. 534). wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinringes abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des
Benzolkernes eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-
Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist.
Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückge- drängt.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer
Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées.
Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und
500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg/Tablette.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdruckes ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum. wie beispielsweise Reserpin, Hy- dralazin. Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin, enthalten.
Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten. z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten. wie Triamteren oder Amilorid, von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsfor- men, z. B. Dragées, Tabletten. Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR- - spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.
Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Thioharnstoffe der Formel (III) wurden nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl,"Methoden der organischen Chemie", Bd. j [. S. 884. 4. Auflage, 1955) dargestellt. Die Schmelzpunkte der einzelnen Verbindungen der Formel (III) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt :
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- - < J 1085. 1 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon werden in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit einigen Tropfen einer Lösung von 3, 2 g Brom in Essigsäureäthylester bis zur deutlichen Braunfärbung des Gemisches versetzt.
Nun erwärmt man bis zum Farbumschlag auf etwa 60 bis 70 C (gegebenenfalls unter Zugabe eines Tropfens 48% iger Bromwasserstoffsäure), kühlt ab und tropft bei Raumtemperatur die restliche Menge der Bromlösung unter Rühren zu. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2-Brom-4'-chlorsulfonylacetophenon (Fp. = 111 C aus Chloroform. r. n = 1700 cm-). Diese Verbindung wird ohne weitere Isolierung in 70 ml Aceton gelöst und mit 2, 1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff in 50 ml Aceton zur Reaktion gebracht. Man rührt 30 min bei 30 bis 35 C. kühlt auf 10 C ab und filtriert das 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid.
Farblose Kristalle. Fp. = 162 C (Zers. ). Ausbeute 94%. b) 4, 4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden unter Rühren portionsweise in 30 ml 8%ige methanolische Ammoniaklösung eingetragen. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den Niederschlag von 4- (4-Chlor- -3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazoli8din-4-ol ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.
Farblose Kristalle. Fp. = 188 C (Zers.). C=N = 1620 cm- 1. Ausbeute 62%. c) 10 g gepulvertes 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol- - hydrobromid werden in 500 ml Wasser bei 50 C unter Rühren gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und 2 h bei 5 bis 100C kräftig gerührt, das 4- (4-Chlor-3-sulf- amoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen.
Fp. = 187 bis 188 C (Zers.). Ausbeute 94%.
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Beispiel 2 : 4- (4-Chlor-3-cycIopentyImethyIsulfamoylphenyI)-3-methyl-2-methylimino-l. 3-thiazol- din-1-01 8, 8 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1. 3-thiazolidin-4-01-hydrobromid werden portionsweise bei 20 C in eine gerührte Mischung aus 4 g Cyclopentylmethylamin, 8 g Triäthylamin und 100 ml Äthanol gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen.
Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das amorphe Endprodukt unter 80 ml Wasser zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff, ab 800C Zersetzung, .-,., = 1620 cm-1.
Beispiel 3 : 4- [ 4-Chlor-3-(2-methoxypropylsulfamoyl0-phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6, 5 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 5 g 2-Methoxypropylamin in 100 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet.
Farbloser kristalliner Feststoff, Fp. = 1480C (Acetonitril/Aktivkohle). Ausbeute 74%.
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Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man dekantiert das Wasser ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation.
Farbloser Feststoff. Fp. = 146 C (Zers. ).
Beispiel 5 : 4- (4-Chlor-3-cyclopropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- - 4-ol
6,6g4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 5 g Cyclopropylamin und 4 g Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet.
Hellgelbe Kristalle. Fp. = 180 C (Zers.). Ausbeute 82%.
Beispiel 6 : 4-(3-Benzhydrylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol
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werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2. 7 g Benzhydrylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.
Farbloser Feststoff, ab 1030C Zersetzung, , C=N = 1620 cm- 1.
Beispiel 7 : 4- (4-Chlor-3-o-chlorbe3nylsulfamoylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- - 4-ol
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bicarbonatlösung versetzt und 2 h bei 5 bis 10 C kräftig gerührt. Das dabei entstehende Produkt wird abfiltriert, wobei farblose Kristalle vom Fp. = 169 C erhalten werden.
Ausbeute 77%. b) 6, 6 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2, 5 g o-Chlorbenzylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Der in Wasser erhaltene viskose Rückstand wird unter wenig Äthanol zur Kristallisation gebracht.
Farblose Kristalle, Fp. = 168 bis 169 C. Ausbeute 60%.
Beispiel 8 : 4- [4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methylimino-1,3-thi- azolidin-4-ol-hydrochlorid
8, 8 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 5 g Triäthylamin und 3. 5 g 2. 4-Dimethoxybenzylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Behandlung mit Wasser wird das amorphe 4- [4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl ] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol mit 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mit äthanolischer HCl (15%ig) sauer gestellt. Das amorph abgeschiedene Endprodukt bringt
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man unter Isopropanol zur Kristallisation.
Fp. = 163 C (Zers. ).
Beispiel 9 : 4- [4-Chlor-3-(3,4-methylendioxybenzylsulfamoyl)-phenyl] -3-methyl-2-methylimino- -1, 3-thiazolidin-4-ol
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werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2, 4 g 3, 4-Methylendioxybenzyl- amin und 3. 5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.
Farblose Kristalle aus Isopropanol, Fp. = 131 bis 132 C (Zers. ). Ausbeute 76%.
Beispiel 10 : 4- [ 4-Chlor-3-[2-furylmethylsulfamoyl)-phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazol- idin-4-ol 6, 5 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 5 g 2-Furylmethylamin und 3, 5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. = 154 C (Zers. ).
Beispiel 11 : 4- [4-Chlor-3-(2-picolylsulfamoyl)-phenyl ] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol
8, 8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3, 0 g 2-Picolylamin und 5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das an sich kristallin abscheidende Endprodukt filtriert.
Fp. = : : 1660C (Zers. ).
Beispiel 12 : 4- [4-Chlor-3-(3-picolylsulfamoyl)-phlenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol
8, 8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3, 0 g 3-Picolylamin und 5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert 3mal mit je 60 ml Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert unter Diisopropyläther.
Fp. = 152 bis 153 C.
Beispiel 13 : 4- [ 4-Chlor-3-N-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenyläthyl)-N-methylsulfamoylphenyl]-3-me-
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3-thi-1,3-thiazolidin-4-ol 4, 4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 6 g 2-Furylmethyl-N-methylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.
Farbloser Feststoff. Zersetzung ab 158OC, r ; = 1625 cm-'.
Beispiel 15 : 4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazol- idin-4-ol
6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in ein Gemisch aus 10 ml absol. Dimethylsulfoxyd und 1, 2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen +8 und +12 C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rühren 3, 3 g Cyclopentylmethylbromid zU, rührt sodann 10 h bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser.
Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser verfestigt, abgesaugt und mit Wasser mehrfach gewaschen.
Gelbbrauner Feststoff, Zersetzung ab 72oC. , ,. = 1620 cm"'.
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Beispiel 16 : 4- (4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin- - 4-ol
6. 7 g 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in 67 ml absol. Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0. 5 g Natrium in 15 ml absol. Methanol versetzt. Unter Rühren werden nun 4, 1 g o-Chlor-benzyl- bromid bei +O C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38 C gerührt. Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.
Farblose Substanz, Fp. = 161 C (Zers.).
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The invention relates to a process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
EMI1.1
in aer R 'alkyl or alkenyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 8 carbon atoms or dialkylamino groups with a total of up to 7 carbon atoms, which together with the nitrogen atom of the amino group optionally form a saturated heterocyclic Can form a ring
R2 is an alkyl or alkenyl or alkynyl radical with 1 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 8 carbon atoms, phenylalkyl radicals with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl part , which are optionally substituted in the phenyl ring by halogen, lower alkyl, alkoxy or alkylenedioxy, alkyl groups with 1 to 2 carbon atoms,
by cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms or 5 or 6-membered saturated or unsaturated 0-, N- or
S-containing heterocyclic radicals are substituted, or dialkylamino groups with a total of up to 7 C atoms, which together with the N atom of the amino group can optionally form a saturated heterocyclic ring, and in which
RI and R2 can also together represent an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms,
R3 is hydrogen or alkyl having 1 to 2 carbon atoms, R '* and R5 are identical or different and are hydrogen, alkyl or alkenyl radicals
1 to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl or cycloalkylalkyl with 3 to 8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, the phenyl ring being optionally substituted by Halogen, lower alkyl,
Alkoxy or alkylenedioxy can be substituted with alkyl groups
1 to 2 carbon atoms through 5 or 6-membered unsaturated 0-, N- or S-containing
EMI1.2
Rtieren, 5-to 6-membered heterocyclic ring can form, in which ring a CH2 group can optionally be replaced by oxygen and
Y is hydrogen, halogen, methyl, isopropyl or trifluoromethyl, and their salts.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the general formula
EMI1.3
wherein
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R3 and Y have the meaning given, treated with a chlorinating or brominating agent and the α-haloketones of the general formula obtained
EMI2.1
wherein
Ra and Y have the meaning given and
Hal stands for Cl or Br. optionally without isolation or purification with thioureas of the formula (III), which can be in the two forms (purple) and (IIIb)
EMI2.2
where R 'and R have the meaning given.
and the thiazolidine derivatives of the general formula obtained
EMI2.3
wherein
R1, R2 and R3 have the above meaning, with ammonia, a primary or secondary amine of the general formula
EMI2.4
wherein R 'and R5 have the meaning given above, and the compounds of the general formula (I) in which R4 and / or R5 is hydrogen are converted, if appropriate by appropriate alkylation, into compounds in which R' * and / or R is a the other individual meanings given above with
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Except for hydrogen and phenyl and / or the compounds of formula (I) optionally converted into their salts or salts obtained of the compounds of general formula (I) in the free compounds of formula (I).
Examples of suitable inorganic acids for salt formation are:
Hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, as well as sulfuric acid. Phosphoric acid and amidosulfonic acid.
Examples of organic acids for salt formation are:
Formic acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid. Maleic acid. Lactic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, oxyethanesulfonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The compounds (i) and (VI) can also be present in their tautomeric forms:
EMI3.1
The compounds of the formula (I) obtainable according to the invention can moreover be present in their possible geometric isomeric structures.
The alkyl or alkenyl radicals in the substituents RI to RI can be either straight-chain or branched.
Via the open-chain tautomeric form (Ia), the cyclic compounds of the formula (I) stand for different R1 and R2 with the positionally isomeric compounds of the formula (Ic) and their acid addition salts
EMI3.2
in balance. Which of the two cyclic isomers (I) or (Ic.) Or their salts are preferably present depends in particular on the different spatial filling of the substituents R'bzw. R 'in such a way that the spatially smaller substituent is preferably in position 3 of the thiazolidine ring system. In the case of the compounds obtainable according to the invention, for the sake of simplicity, only one of the possible isomeric or tautomeric forms of a particular substance is given.
In the process according to the invention, sulfochlorides of the general formula (IV) are mixed with a chlorinating or brominating agent, such as, for example, with elemental chlorine
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Sulfuryl chloride. Monochlorourea, bromodioxen. N-bromosuccinimide. but especially implemented with elemental bromine or with copper-II-bromide.
The halogenation of (IV) with bromine is advantageously carried out in such a way that undiluted or diluted bromine to a solution or
Suspension of the equimolar amount of (IV) in an inert solvent, such as, for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, in glacial acetic acid, but preferably in a lower alkyl acetate, such as methyl acetate, ethyl acetate,
N-Butyl acetate or in a mixture of the solvents mentioned, between 0 and
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after dropwise addition of a little bromine and subsequent heating of the reaction mixture until the halogen is decolorized, the specified temperature range also being able to be exceeded briefly. The specified inert solvents or mixtures thereof are suitable as diluents for the bromine to be added dropwise.
The compounds (IV). in which R3 has the meaning given and Y represents chlorine are known from the literature.
EMI4.2
Boil 2 moles of powdered copper (II) bromide in anhydrous and alcohol-free ethyl acetate or vinegar ester / chloroform mixtures until the dark color of the copper (II) bromide has disappeared and colorless copper (I) bromide has separated instead, then through
Filtration can be separated.
A particularly suitable chlorinating agent is sulfuryl chloride, which is obtained with a solution or suspension of the compounds (IV) in a suitable solvent, preferably in a halogenated hydrocarbon, such as, for. As chloroform or carbon tetrachloride, brings about the reaction. The process is preferably carried out over a period of 5 to 30 hours in a temperature range. which is between 10 and 100 C., preferably between 20 and 80 ° C., hydrolyzes, if necessary after prior concentration of the reaction mixture with ice water, and works up the organic phases.
The solution or suspension obtained by the respective method is advantageously evaporated under reduced pressure and the compounds (V) obtained as residue are purified by recrystallization in inert solvents, such as, for. B. benzene, toluene, carbon tetrachloride.
Cyclohexane. Petroleum ether etc. However, the compounds (V) thus obtained are more advantageously reacted with the equimolar amount of thiourea (III) in a suitable inert solvent to give the compounds of the general formula (VI) without further purification operation. If the halogen ketone (V) is reacted with the thioureas (III) without prior isolation, the amount of the thiourea (III) to be used is calculated for the particular ketone (IV). The use of 1.5 moles of thiourea can lead to higher yields of (VI), while larger excesses of (III) have no noteworthy advantages.
As inert solvents such. B. pure dimethylformamide and dimethylacetamide, dioxane.
Tetrahydrofuran, acetonitrile, nitromethane. Diethylene glycol dimethyl ether, etc. can be used. Particularly suitable solvents have been found to be lower alkyl acetate, such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and lower dialkyl ketones, such as acetone and methyl ethyl ketone. Mixtures of the solvents listed can also be used. The reaction is moderately exothermic and is carried out between 0 and 60 C, preferably between 20 and 40 C. The reaction times depend in particular on the reaction temperature used and are between 5 minutes and 40 hours.
The thiazolidines of the formula (VI) usually separate out poorly in the course of the reaction, and the yield of (VI) can be improved at the end of the reaction, if appropriate after prior concentration by adding a suitable precipitant.
If a solution is obtained after the reaction has ended, the compounds of the formula (VI) are advantageously precipitated, if appropriate after prior concentration of the reaction mixture, with one of the precipitants mentioned, or advantageously filtered into the particular one
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Precipitating agent with stirring. The compounds of the formula (VI) thus represented are generally distinguished by a high degree of purity. Should it nevertheless be necessary to purify the compounds (VI), they can be recrystallized from an inert, suitable and, if possible, water and alcohol-free solvent, such as, for example, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, nitromethane. However, the reprecipitation method is particularly advantageous in order to avoid a high thermal load on the compounds (VI).
For this purpose, the respective crude product of the formula (VI) is dissolved in a pure and inert solvent, for example in dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, acetonitrile, nitromethane, between 0 and 30 ° C., the solution is treated, if appropriate, with activated carbon and the compounds are beaten after filtration with one of the listed precipitants.
The unambiguity of the course of the reaction in the reaction of the halogen ketones (V) with the thioureas (III) to the thiazolidines (VI) is surprising in that the thioureas (III) react specifically with the bromoketone residue in (V) without attacking the chlorosulfonyl grouping , and secondly, that the sulfochloride function in the compounds (V) and (VI) does not react with the hydroxy function of the compounds (VI) despite the presence of the thioureas (III) which react as weak bases.
The sulfonic acid chlorides of the general formula (VI) thus obtained are then reacted with ammonia or an amine of the formula (VII) to give compounds of the formula (I). Both aqueous solutions of ammonia and the amines (VII) and liquid ammonia or pure amines in excess can be used, the excess ammonia or amine simultaneously acting as a solvent. The reaction can also be carried out in organic
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lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms, such as. As methanol, ethanol or isopropanol, are particularly suitable. Theoretically, 1 mol of ammonia or amine (VII) in the presence of 2 mol of an auxiliary base is required for the conversion of the sulfochlorides (VI) to the sulfonamides (I). Accordingly, the reaction can be carried out by using at least 3 moles of ammonia or amine (VII) per mole of sulfochloride (VI).
It is advantageous in this reaction to use 3 to 7 mol of ammonia or amine (VII) per 1 mol of sulfochloride, but larger excesses of (VII) can also be used. You can also work with 1 or 2 moles of ammonia or amine (VII) when working in the presence of an auxiliary base. using about 1 to 6 molar equivalents of auxiliary base. Inorganic and organic hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates are suitable as auxiliary bases. and salt solutions of weak inorganic and organic acids, tertiary amines such as triethylamine, tri-n-butylamine, methyldicyclohexylamine and ethyldicyclohexylamine being particularly advantageous in all cases. The tertiary amine, if used in excess, can also serve as the reaction medium without the addition of another solvent.
The reaction is exothermic, so that cooling is advantageous and at temperatures between -35 and +60. C works, preferably between +10 and + 350C. The reaction time should be at least 30 minutes and the reaction can be stopped after two days at the latest, with no significant advantages being achieved with longer reaction times. A reaction time between 6 and 20 hours is preferred. When working up, the procedure is advantageously such that, if appropriate after the amine has been distilled off and the reaction mixture has been concentrated, it is diluted with water, the compounds (I) being poorly soluble for separation. If R "or R in the compound (I) thus represented represents a hydrogen atom, a pH 7.5 to 8.5 should be set if possible.
The compounds (I) usually precipitate immediately after precipitation with water in the form of viscous oils, which crystallize more or less rapidly, in particular with small substituents R 'and R'. The crystallization can be accelerated by repeated treatment with a suitable solvent, such as, for example, water, ether, diisopropyl ether, carbon tetrachloride, petroleum ether, n-butyl acetate or the like.
After precipitation with water, the compounds (I) can also be used with a suitable solvent, preferably with a lower alkyl acetate, such as. B. extracted with methyl acetate or ethyl acetate. After drying the extract over
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solvent evaporated if necessary after previous drying.
If at least 1 mol of a sufficiently strong base is allowed to act on compounds of the formula (I) in which R '* and / or RI are hydrogen, salts of the general formula are obtained with deprotonation of the sulfonamide group
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wherein
A is the cation of an alkali or alkaline earth metal and R 1 to R 5 and Y have the meaning given.
As bases, hydroxides of alkali and alkaline earth metals, preferably NaOH and KOH, alkali and alkaline earth alcoholates, preferably NaOCH3 and NaOC2H5, NaH, sodium methylsulfinyl methide, etc. can be used.
Water or polar organic solvents such as methanol are used as solvents.
Ethanol. Isopropanol, n-butanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile.
The potassium salts of the formula (XXIV) in particular are notable for their good water solubility. The addition of a mole of a suitable acid gives the compounds (I) back, with ammonium salts, in particular, having proven to be advantageous as acids.
This reversible acid-base reaction can be used to purify the compounds (I). In addition, the salts (XXIV) can be used to prepare correspondingly modified compounds of the formula (I) via alkylation reactions on the sulfonamide group.
In alkylation reactions, the reaction is carried out in water, but preferably in the polar organic solvents listed, with the reaction being carried out at temperatures between -20 and +50 C, preferably between +15 and +35 C, over a period of 5 to 72 h. For
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EMI7.3
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Formula (I) in which the substituents have the following meanings: Rl: methyl, ethyl, allyl
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: Methyl, R3, R4, RI: hydrogen
Y: chlorine, bromine
Further preferred compounds are compounds of the formula (I) in which the substituents have the following meanings:
R1: propyl, isopropyl R2: propyl, butyl, cyclohexyl. Cyclohexylmethyl, benzyl
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R5: hydrogen, low
Alkyl. Benzyl
Y: chlorine. bromine
The process products are valuable medicinal products and are characterized by very good diuretic and saluretic effectiveness.
Some patents use anorectic, CNS stimulating, and diuretic
Effect of 4-aryl-1, 3-thiazolidine-4-o1 derivatives reported (see. DE-OS 1938674. US Pat. No. 3,671,534). which are compounds without sulfonamide groups on the aromatic nucleus and whose diuretic effect depends to a large extent on a specific substitution of the thiazolidine ring. It was now surprising that the new process products regardless of this specific ring substitution by the introduction of a sulfonamide group in position 3 of the
Benzene kernel have a very strong salidiuretic effect that this known thiazolidine
Derivatives is clearly superior in qualitative and quantitative terms.
In addition, the less desirable anorectic and CNS-stimulating active component is pushed far back.
The salidiuretic effect of the new process products was demonstrated in one rat
Unit dose of 50 mg / kg per os determined. They exceed the salidiuretic activity of known commercial preparations of the thiazide group, such as hydrochlorothiazide, and that of chlorothalidone. In addition, the new process products are characterized by a long-lasting duration of action, which corresponds approximately to that of chlorothalidone. Therefore, the new process products are particularly suitable for the treatment of hypertensive conditions in humans, and, as is common today, they may be combined with an antihypertensive.
Tablets and dragées are the main therapeutic preparations for the new compounds.
Capsules, suppositories as well as ampoules for parenteral administration (i.v., s.c. and i. M.) Into question. The process products are preferably contained in these preparations in the form of their acid addition products. The therapeutic unit dose is between 5 and
500 mg, preferably 10 to 100 mg / tablet.
These preparations can be used in the treatment of high blood pressure, in addition to the usual full and carrier substances, and an antihypertensive. such as reserpine, hydralazin. Guanethidine, a-methyldopa or clonidine.
In addition, there are therapeutic combination preparations with potassium-retaining compounds, such as aldosterone antagonists. e.g. B. spironolactone, or pseudoaldosterone antagonists. such as triamterene or amiloride, of interest. Furthermore, K + substitution comes in various forms of application, e.g. B. Dragées, tablets. Effervescent tablets, juices and. a. in question.
In the examples below, the melting and decomposition points of the exemplary embodiments are not corrected. The IR spectra were recorded in KBr, the specified IR - spectroscopic data are taken from routine spectra and were also not corrected.
The new thioureas of the formula (III) used as starting materials in the examples above were prepared by methods known from the literature (cf. Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. J [. P. 884. 4th edition, 1955). The melting points of the individual compounds of the formula (III) are listed in the following table:
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EMI10.2
EMI10.3
- - <J 1085. 1 g of 4'-chloro-3'-chlorosulfonylacetophenone are suspended in 50 ml of ethyl acetate and mixed with a few drops of a solution of 3.2 g of bromine in ethyl acetate until the mixture turns brown.
The mixture is then heated to about 60 to 70 ° C. until the color changes (optionally with the addition of a drop of 48% hydrobromic acid), cooled and the remaining amount of the bromine solution is added dropwise at room temperature with stirring. After the solvent has been distilled off, 2-bromo-4'-chlorosulfonylacetophenone (mp = 111 ° C. from chloroform. R. N = 1700 cm-) is obtained. This compound is dissolved in 70 ml of acetone without further isolation and reacted with 2.1 g of 1,3-dimethylthiourea in 50 ml of acetone. The mixture is stirred at 30 to 35 C for 30 min, cooled to 10 C and the 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide is filtered.
Colorless crystals. Mp = 162 C (dec.). Yield 94%. b) 4.4 g of 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromide are added in portions in 30 ml of 8% methanolic ammonia solution while stirring. The mixture is left to stand at room temperature overnight, the precipitate of 4- (4-chloro--3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazoli8din-4-ol is filtered off and washed several times with water.
Colorless crystals. Mp = 188 C (dec.). C = N = 1620 cm- 1. Yield 62%. c) 10 g of powdered 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol - hydrobromide are dissolved in 500 ml of water at 50 ° C. with stirring, with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution were added and the mixture was stirred vigorously at 5 to 100C for 2 h, the 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol was filtered off and repeatedly washed with water.
Mp = 187 to 188 C (dec.). Yield 94%.
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Example 2: 4- (4-chloro-3-cycIopentyImethyIsulfamoylphenyI) -3-methyl-2-methylimino-l. 3-thiazole-din-1-01 8.8 g 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1. 3-thiazolidine-4-01 hydrobromide are added in portions at 20 ° C. to a stirred mixture of 4 g of cyclopentylmethylamine, 8 g of triethylamine and 100 ml of ethanol and the reaction mixture is left to stand overnight.
The solvent is distilled off under reduced pressure and the amorphous end product is crystallized under 80 ml of water.
Colorless solid, from 800C decomposition, .-,., = 1620 cm-1.
Example 3: 4- [4-chloro-3- (2-methoxypropylsulfamoyl0-phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6.5 g 4- (4-chloro-3- chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromide are reacted and worked up with 5 g of 2-methoxypropylamine in 100 ml of ethanol in accordance with the procedure given in Example 2.
Colorless crystalline solid, mp = 1480C (acetonitrile / activated carbon). Yield 74%.
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Triethylamine implemented in 50 ml of ethanol and worked up. The water is decanted off and the amorphous end product is crystallized under diethyl ether.
Colorless solid. Mp = 146 C (dec.).
Example 5: 4- (4-chloro-3-cyclopropylsulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol
6.6g4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromide are treated with 1.5 g of cyclopropylamine and 4 g according to the instructions given in Example 2 Triethylamine implemented in 50 ml of ethanol and worked up.
Light yellow crystals. Mp. = 180 C (dec.). Yield 82%.
Example 6: 4- (3-Benzhydrylsulfamoyl-4-chlorophenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol
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are reacted and worked up in accordance with the instructions given in Example 2 with 2.7 g of benzhydrylamine and 4 g of triethylamine.
Colorless solid, decomposition from 1030C,, C = N = 1620 cm- 1.
Example 7: 4- (4-chloro-3-o-chlorobenzylsulfamoylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol
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Bicarbonate solution added and stirred vigorously at 5 to 10 C for 2 h. The resulting product is filtered off, whereby colorless crystals of mp = 169 C are obtained.
Yield 77%. b) 6.6 g of 4- (4-chloro-3-chlorosulfonyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide are treated with 2.5 g in accordance with the instructions given in Example 2 o-chlorobenzylamine and 4 g of triethylamine reacted and worked up. The viscous residue obtained in water is crystallized under a little ethanol.
Colorless crystals, mp = 168 to 169 C. Yield 60%.
Example 8: 4- [4-chloro-3- (2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl) phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrochloride
8.8 g of 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromide are mixed with 5 g of triethylamine and 3. 5 g of 2. 4-dimethoxybenzylamine reacted and worked up. After treatment with water, the amorphous 4- [4-chloro-3- (2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl) phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol is extracted with 70 ml of ethyl acetate , dried over sodium sulfate and the solvent made acidic with ethanolic HCl (15%). The amorphous deposited end product brings
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one under isopropanol for crystallization.
Mp = 163 C (dec.).
Example 9: 4- [4-chloro-3- (3,4-methylenedioxybenzylsulfamoyl) phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol
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are reacted and worked up in accordance with the instructions given in Example 2 with 2.4 g of 3,4-methylenedioxybenzylamine and 3.5 g of triethylamine.
Colorless crystals of isopropanol, mp = 131 to 132 C (dec.). Yield 76%.
Example 10: 4- [4-chloro-3- [2-furylmethylsulfamoyl) phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6.5 g of 4- (4-chloro -3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide are reacted and worked up with 1.5 g of 2-furylmethylamine and 3.5 g of triethylamine in accordance with the instructions given in Example 2 .
Mp = 154 C (dec.).
Example 11: 4- [4-chloro-3- (2-picolylsulfamoyl) phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin -4-ol
8.8 g of 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide are mixed with 3.0 g of 2-picolylamine and 5 g of triethylamine in accordance with the implemented the procedure given in Example 2 and filtered the end product which crystallized out as a crystalline product.
Mp. =:: 1660C (dec.).
Example 12: 4- [4-Chloro-3- (3-picolylsulfamoyl) phlenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin -4-ol
8.8 g of 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide are mixed with 3.0 g of 3-picolylamine and 5 g of triethylamine in accordance with the implemented the procedure given in Example 2, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was taken up in 70 ml of water. It is extracted 3 times with 60 ml of ethyl acetate each time, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue crystallizes under diisopropyl ether.
Mp = 152 to 153 C.
Example 13: 4- [4-chloro-3-N- (2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl) -N-methylsulfamoylphenyl] -3-me-
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3-thi-1,3-thiazolidin-4-ol 4,4 g 4- (4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol hydrobromide are analogous the instructions given in Example 2 with 1, 6 g of 2-furylmethyl-N-methylamine and 4 g of triethylamine and worked up.
Colorless solid. Decomposition from 158OC, r; = 1625 cm- '.
Example 15: 4- (4-chloro-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazole-idin-4-ol
6.7 g of 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol are stirred with a mixture of 10 ml of absolute. Dimethyl sulfoxide and 1.2 g of powdered potassium hydroxide are introduced under nitrogen protection, the temperature being kept between +8 and +12 C by external cooling. Then, while maintaining the cooling and stirring, 3.3 g of cyclopentylmethyl bromide are added dropwise, the mixture is then stirred for 10 hours at room temperature and precipitated with 100 ml of water.
The oily precipitate is decanted off, the amorphous product is solidified under 100 ml of fresh water, suction filtered and washed several times with water.
Yellow-brown solid, decomposition from 72oC. ,,. = 1620 cm "'.
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Example 16: 4- (4-chloro-3-o-chlorobenzylsulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol
6. 7 g of 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol are absolute with stirring in 67 ml. Slurried methanol and with a freshly prepared solution of 0.5 g of sodium in 15 ml of absolute. Methanol added. With stirring, 4.1 g of o-chloro-benzyl bromide are then added dropwise at + 0 C and the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 h and at 38 C for 2 more hours. It is concentrated to half under reduced pressure, poured into 100 ml of stirred water, filtered and washed several times with water.
Colorless substance, mp = 161 C (dec.).
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