DD288380A5 - Verfahren zur herstellung substituierte 1,3,5-triazintrione - Google Patents

Verfahren zur herstellung substituierte 1,3,5-triazintrione Download PDF

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Werner Lindner
Axel Haberkorn
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter * Sie werden angewandt gegen parasitaere Protozoen. Erfindungsgemaesz werden neue substituierte * der allgemeinen Formel I hergestellt, in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel I{neue * Bekaempfung parisitischer Protozoen}

Description

in welcher R8, R9 für eine Alkoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umsetzt, d) Verbindungen der Formel (la)
in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (VII)
R5-A ,
in welcher
R6 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und A für Halogen, OSO2, Alkyl, OSO2-Aryl, OSO2-Halogenalkyl steht und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Substanzen vermischt und zu Mitteln gegen parasitische Protozoen verarbeitet.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1,3,5-Triazintrione sowie ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Verwendung von substituierten 1,3,5-Triazintrionen zur Bekämpfung von Coccidien ist bekannt. Die Wirkung dieser Verbindungen befriedigt jedoch nicht in jedem Fall.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die bei günstiger Warmblutertoxizität eine starke Wirkung gegen parasitische Protozoen besitzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue substituierte 1,3,5-Tri8?intrione mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden zur Verfügung gestellt: 1. Neue substituierte 1,3,5-Triazintrione der allgemeinen Formel (I)
ON
R-
R"
V— * / V_/
in welcher
R1 für aromatische oder heteroaromatische Reste steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R2 für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R3 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Cyano, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aryl
steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R6 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht.
2. Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3,5-Triazintrione der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für aromatische oder heteroaromatische Reste steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert
sind, R3 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Wasserstoff, Halogen,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Cyano, Alkoxycarbonyl,
Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht, indem man a) Verbindungen der Formel (II)
R1-C
in welcher R1, R2, R3, R4 die ot en angegebenen Bedeutungen haben, mit einem substituierten Caroonylisocyanat der Formel (III)
R6-C-N=C=O
O '
in der
R" für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht,
umsetzt.
b) Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel CiV)
r7-n'
COCl ι
in welcher
R7 fürWasserstoffoderAikyl steht, gegebenenfalls in Gegenwartvon Säureakzeptoren umsetzt, c) Verbindungen der Formel (V)
N-C-N-C-NH2 H I 4
in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (Vl)
O = C
f f
in welcher R8, R9 für eine Aikoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umsetzt, d) Verbindungen der Formel (la)
in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (VII)
R6-A t
in welcher
R6 fürgegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und A für Halogen, OSO2, Alkyl, OSO2-Aryl, OSO2-Halogenalkyl steht. 3. Neue Verbindungen der Formel (II)
N-C-N-F H H
in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) gemäß 3, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel (Viii)
Rx-C
in welcher
R1, R2, R3 die oben genannten Bedeutungen besitzen,
mit Isocyanaten der Formel (IX)
O=C=N-R4
in welcher
R4 die bei den Verbindungen der Formel (I) genannten Bedeutungen besitzt,
umsetzt.
b) Verbindungen der Formel (X) CN
N = C =
in welcher R1, R2, R3 die bei der Verbindung der Formel (I) genannten Bedeutungen besitzen, 'mit Verbindungen der Formel (Xl)
R4-NH2
in welcher
R4 die oben genannten Bedeutungen besitzt. 5. Neue Verbindungen der Formel (V)
O
-C-N-C-NH2
in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formal (V) gemäß 5, dadurch gekennzeichnet, daß men Verbindungen der Formel (II) mit Phosgen und Ammoniak umsetzt.
7. Neue Verbindungen der Formel (VIII)
in denen
R1 für Hetero-aromatische Reste außerThiophen oder für durch Halogenalkylthio oder Halogenalkoxy substituiertes Phenyl steht und R2, R3 die unter (I) genannten Bedeutungen haben.
8. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII) gemäß 7., dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (XII)
in denen R', R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, hydriert
9. Neue Verbindungen dor Formel (X)
CN
N = C =
in welcher R', R2, R3 die unter 4b) beschriebenen Bedeutungen besitzen.
10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (X) gemäß 9., dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher R1, R2, R3 die unter 4b) beschriebenen Bedeutungen besitzen mit Phosgen umsetzt.
11. Neue Verbindungen der Formel (XII)
CN
R1-C L· S NO2
R2
In welcher R1, R2, R3 die unter 7. beschriebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (XII) gemäß 11., dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (XIII)
CN
R2
in welcher R1, R3 die unter 7. beschriebenen Bedeutungen besitzen mit Verbindungen der Formel (XIV)
in der R3 die unter 1. beschriebene Bedeutung hat und A für Halogen steht, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze mit Säuren oder Basen sind hervorragend zur Bekämpfung parasitischer Protozoen geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen R1 für gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Cyano, Nitro, O-Alkyl, S-Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio,
Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, substituiertes Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Phenyl oder Naphthyl steht, R2 für H oder Alkyl steht, R3 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy,
Alkylthio, Halogenalkylthio oder Cyano steht, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy,
Arylthio oder Aryl substituiert sind, R6 für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl, Pyridyl, Benzthiazolyl steht, die durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Halogen,
Ct-4-Alkyl, C|_«-Halogenalkyl, C,_«-Alkoxy, C^-Alkylthio, Ci_«-Halogenalkoxy, C^-Halogenalkylthio, Cyano, Ci_4-Alkoxvcarbonyl, Ci^-Alkylsulfinyl, C,^-Alkylsulfonyl, C^-Halogenalkylsulfinyl, C^-Halogenalkylsulfonyl substituiert R2 für H oder d_,-Alkyl steht,
R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C|^-Alkyl, C^-Halogenalkyl steht, R4 für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff oder C,_4-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, Fluor, C,_,-Halogenalkyl, insbesondere
Trifluormethyl, C^-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Ci_4-Halogenalkylsulfinyl, Insbesondere Trifluormethylsulfonyl, C^-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylsulfinyl, C,_<-Halogenalkoxy, insbesondere
Trifluormethoxy, Ci_«-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sind, R2 für H oder C,_,-Alkyl, insbesondere Methyl steht, R3 für Halogen, insbesondere Brom, Chlor, Fluor, C|_«-Alkyl, insbesondere Methyl, Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl steht,
R4 für C]_«-Alkyl, insbesondere Methyl, steht, Rs für Wasserstoff steht
Als Einzelverbindungen seien genannt:
CH3 V
R3
4-CI-Phenyl H 3,5Cl,
4-SCFa-Phenyl H 3,5Cl,
4-OCFa-Phenyl H 3,5Cl,
4-S0CF,-Phenyl H 3,5Cl,
4-SO2CF3-Phenyl H 3,5Cl,
4-CFa-Phenyl H 3,5Cl,
3-CI-4CF3-Phenyl H 3,5Cl,
3,4-CI-Phenyl H 3,5Cl,
Weiterhin seien die folgenden Verbindungen genannt:
CN ι R' O -N >=o O R2 I5 R5 R3 R4 Rs
Ri-C—I 2-Benzthiazolyl • ) N H 3-CI CH3 H
2-(6-CI-Benzthiazolyl) H 3-CI CH3 H
R2 2-(5,6-CI-Benzthiazolyl) H 3-CI CH3 H
2-Benzoxazolyl H 3-CI CH3 H
2-Pyridinyl H 3-CI CH3 H
3-Pyridinyl
4-CI-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-CI-Phenyl H 3,5-CH3 CH3 H
4-CI-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-CI-Phenyl H 3-CI, 5-CH3 CH3 H
4-CI-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-CI-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-CI-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-CI-Phenyl H 3-CH3 -C2H6 H
4-CF3-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-CF3-Phenyl H 3,5-CH3 CH3 H
4-CFa-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-CFa-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-CFa-Phenyl H 3,5-Br CH3 H
4-CFa-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-CFa-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-CFa-Phenyl H 3-CH3 C2H5 H
3,4-CI2-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
3,4-CI2-Phenyl H 3-CI CH3 H
3,4-CI,-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
3,4-CI2-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
3,4 CI2-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
3,4-CI2-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
3,4-CI2-Phenyl H 3-CHa C2H6 H
2,4-CI2-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
2,4-CI,-Phenyl H 3-CI CH3 H
2,4-CI,-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
2,4-CI2-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
2,4-CI2-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
2,4-CI2-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
2,4-CI2-Phenyl H 3-CH3 C2H5 H
3-CI-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
3-CI-Phenyl H 3-CI CH3 H
3-CI-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
3-CI-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
3-CI-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
3-CI-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
3-CI-Phenyl H 3-CH3 C2H6 H
4-SCFa-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-SCFj-Phenyl H 3,5-CH3 CH3 H
4-SCFa-Phenyl H 3-CI CH3 H
R2 R3 R4 -8- 288 380 R5
R1 H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-SCF3-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-SCF3-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-SCFj-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-SCFj-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 CH3
4-SCF3-Phenyl H 3,5-Cl2 CH3 CH3
4-SCF3-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-SCF3-Phenyl H 3,5-CH3 CH3 H
4-OCF3-phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-OCF3-Phonyl CH3 3,5-Cl2 CH3 H
4-SCF3-Phenyl CH3 3,5-Cl2 CH3 H
4-OCF3-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-OCF3-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-OCF3-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-OCFs-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-OCF3-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H8 H
4-OCF3-Phenyl H 3-CI C2H6 H
4-OCF3-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-CN-Phenyl H 3-Ci CH3 H
4-CN-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-CN-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-CN-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-CN-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-CN-Phenyl H 3-CI C2H6 H
4-CN-Phonyl H 3-CH3 CH3 H
3-OCH3-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-OCH3-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-OCHs-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-OCH3-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-OCH3-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-OCH3-Pnenyl H 3-CI C2H6 H
4-OCH3-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-SOjCF3-Phenyl H 3,5-CH3 CH3 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-SO2CF3-Phenyl M 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3,5-Cl2 C2H6 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3-CI C2H6 H
4-SO2CF3-Phenyl H 3-CH3 CH3 H
4-SOCF3-Phenyl H 3-CI CH3 H
4-SOCF3-Phenyl H 3-CI,5-CH3 CH3 H
4-SOCF3-Phenyl H 3,5-Br2 CH3 H
4-SOCF3-Phenyl H 3-CF3 CH3 H
4-S0CF3-Phenyl H 3,5-Cl, C2H6 H
4-SOCF3-Phenyl H 3-CI C2H6 H
4-SOCFs-Phenyl H 3-CI CH3 H
2-Benzimidazololy H 3-CI CH3 H
2-lndolyl
Setzt man bei dem Verfahren 2a als Verbindung Il 2,6-Dichlor-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-4-methyl-üreido-phenylacetonitril ein und als Verbindung der Formel (III) Chlorcarbonylisocyanat ein, läßt sich das Verfahren durch foigondes Formelschema beschreiben:
CN Cl
N-C-N-CH3 H H
Cl-C-NCO
Cl
CN Cl
H Cl
Verbindungen der Formel (II) sind neu. Bevorzugt seien die Verbindungen der Formel (II) genannt, in denen R2 und R3 die bei den Verbindungen der Formel (I) genannten bevorzugten Bedeutungen haben
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt.
CN
R1-C £ R1 , V- -N-C-N-R4 R3 R4
4-CI-Phenyl H H 3,5-Cl2 CH3
r2 P 4-OCF3-Phenyl 3,5-Cl2 CH3
4-SOCF3-Phenyl R' 3,5-Cl2 CH3
4-SO2CF3-Phenyl H 3,5-Cl2 CH3
4-CH3-Phenyl H 3,5-Cl2 CH3
3,4-CI2-Phenyl H 3,5-Cl2 CH3
4-F3CO-Phenyl H 3-CI CH3
4-CF3-Phenyl H 3-CHj CH3
4-CI-Phenyl H 3-CI CH3
4-CI-Phenyl H 3-CHj CH3
H
H
H
Die substituierten Carbonylisocyanate der Formel (III) sind bekannt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogeniert Kohlenwasserstoffe, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol,
Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Ac-ston, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie i. B. Acetonitril und Propionitril, Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 15O0C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C. Das Verfahren wird durchgeführt, indem äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) in einem der
angegebenen Verdünnungsmittel zusammongegeben und erhitzt werden. Nach vollendeter Umsetzung wird abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Setzt man bei dem Verfahren 2 b zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als Verbindung der Formel (II) 2,6-Dichlor-a-l4-
trifluormethylthiophenyl)-4-methylureido-phenyl-acetonitril ein und als Verbindung der Formel (IV)
Bischlorcarbonylmethylamin ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben.
F3CS
N-C-N-CH3 + CH3Nn
•C0C1
^COCl
CN Cl
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt. Das Verfahren wird, wie unter 2a beschrieben, durchgeführt. Als Verdünnungsmittel finden die beim Verfahren 2a
beschriebenen Verwendung.
Setzt man bei dem Verfahren 2c als Verbindung der Formel (V) 2,6-Dichlor-a-(4-trifluormethylthiophonyl)-4-dimethyl-diureido-
phenylacetonitril und als Verbindung der Formel (Vl) Diethylcarhonat ein, läßt sich das Verfahren durch f< /Igendes Schema beschreiben:
H Cl
Ν^^^ΝΗ2 + O=C
/OC2H5
F3CS
H Cl
Die Verbindungen der Formel (V) sind neu. Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (V) genannt: CN O
R2
R3
3,4-CI2-Phenyl
4-CF3-Phenyl
4-CI-Phenyl
4-OCF3-Phenyl
4-SCF3-Phenyl
H H H H H
3-CI
3,5-Cl2
3,5-Cl2
3,5-Cl2
3-CH3
Das Verfahren wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als bevorzugte Basen seien genannt die Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natriumethylut oder organische Basen wie i.e-Diazabicyclo-IöAOl-undec-y-en (DBU). Das Verfahren wird durchgeführt bei Temperaturen zwischen 10 und 8O0C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck. Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Es kann in Substanz oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet werden. Als Verdünnungsmittel können alle inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden, die auch bei der Durchführung des Verfahrens 2 a Verwendung finden.
Die Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (Vl) in Gegenwart einer Base bei der angegebenen Reaktionstemperatur rührt. Die Menge der Verbindung der Formel setzt man bei dem Verfahren der Formel 2 d als Verbindung der Formei (I a) 2,6-Dichlor-a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-4-(3-N-methyl-1,3,5-triazln-2,4,6-(1 H, 3 H, 5 (H)-trion-pheny!acetonitril ein und als Verbindung der Formel (VII) Methyliodid ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
CN
CH3 Cl
CN
Die Verbindungen der Formel (I a) sind neu und werden, wie bei Verfahren 2a-c beschrieben, dargestellt. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. Besonders genannt sei Methyliodid, Ethylbromid. Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (la) in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels mit Verbindungen der Formel (IV) umsetzt. Als Verdünnungsmittel können alle inerten organischen Lösungsmittel eingesetz* ,verden, die auch zur Durchführung von Verfahren 2a dienen.
Das Verfahren <vird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als bevorzugte Basen seien genannt: Alkalihydroxide wie
Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natriummethylat oder Kali jmbutano'it, Metallhydride wie Natriumhydrid oder
organische Basen wie i.e-Diazabicyclo-Iö^Ol-undec-y-on (DBU).
Das Verfahren wird durchgeführt bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 20 und 140°C.
Die Reaktion wird durchgeführt, indem min äquimolare Mengen der Verbindung der Formel (la) und Base zusammengibt,
dieses Gemisch mit einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (IV) versetzt und auf die Reaktionstemperatur erhitzt.
Wird im Verfahren 4 a zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) als Verbindung der Formel (VIII) 4-Amino-2,6-dichloro-o-(4-trifluormethylthiophenyl)-phenylacetronitril und als Verbindung der Formel (IX) Müthylisocyanat eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Formelschema beschreiben:
CH3-N=C=O
H Cl
N-C-N-CH H H
H Cl
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt. Als neue Einzelverbindungen der Formel (VIII) seien genannt:
-NH-
R3
2-(6-Chlorbenzthiazolyl) H 3,5-Cl2
2-Benzthiazolyl H 3-CI
2-Benzthiazolyl H 3-CH3
2-Benzthiazolyl H 3,5-Cl2
2-Benzthiazolyl H 3-CI
2-lndolyl H 3-CI
2-Pyridinyl H 3-CI
3-Pyridinyl H 3-CI
4-SCF3-Phenyl H 3-CI
4-SCF3-Phenyl H 3,5-Cl2
4-OCF3-Phenyl H 3,5-Cl2
4-OCF3-Phenyl H 3-CI
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (iX) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel können alle inerten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden, die auch zur Durchführung von Verfahren 1 a dienen. Zusätzlich genannt sei Pyridin. Das Verfahren wird durchgeführt bei Normal- oder erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Normaldruck und bei Temperaturen zwischen 20 jnd 120°C.
Die Reaktion wird durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel (VIII) mit der äquimolaren Menge oder gegeuenenfalls
einem Überschuß der Verbindung der Formel (IX) in einem Lösungsmittel erhitzl.
Setzt man bei den Verfahren 4 bzur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) als Verbindung der Formel (X) 4-lsocyanaSo-2,6-dichloro-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-phenylacetonitril ein und als Verbindung der Formel (Xl) Propylam'n ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Formelschema beschreiben:
CN Cl
N = C = O
H3C-CH2-CH2-NH2
H Cl
N-C-N-CoH H H 3
H Cl
Als Einzelverbindungen der Formel (X) seien genannt:
R3
Benzthiazolyl H 3,5-Cl2
4-CI-Phenyl H 3-CI
4-CI-Phenyl H 3,5-Cl2
4-OCF3-Phenyl H 3-CH3
4-OCF3-Phenyl H 3,5-Cl,
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (X) und eine Verbindung der Formel (Xl)
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erhitzt. Als Verdünnungsmittel finden die bei der Herstellung der
Verbindungen (I) aufgeführten Lösungsmittel Verwendung. Zusätzlich genannt sei Pyridin. Die Umsetzung erfolgt unter Normal- oder erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise zwischen
und110eC.
Die Verbindungen werden in äquimolaren Verhältnissen eingesetzt und das nach abgeschlossener Reaktion als Feststoff
anfallende Produkt abfiltriert.
Wird im Verfahren β zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) als Verbindung der Formel (II) 2,6-Dichloro-a-(4-
chlorophenyl)-4-methylureido-phenylacetonitril eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
CN Cl
1.) COCl2 2.) NH3
H Cl
CN Cl
C Ι
O O
Il Il
N-C-N-C-NHo
I I 2 H CH3
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man einen Harnstoff der Formel (II) gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln
zunächst mit Phosgen und dann mit Ammoniak zur Verbindung der Formel (V) umsetzt.
Als Lösungsmittel finden die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) angeführten Verwendung. Phosgen kann gasförmig oder in Lösung in äquimolarer bis 2fach molarer Menge zu der Verbindung der Formel (II) gegeben
werden. Ammoniak wird gasförmig so lange durch das Reaktionsgemisch geleitet, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Es wird bei Temperaturen zwischen 10 und 8O0C, vorzugsweise zwischen 20 und 6O0C, gearbeitet. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert.
Die Verfahren 4a und 6 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) können vorteilhaft auch im „Eintopfverfahren"
durchgeführt werden.
Wird im Verfahren 8 zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII) als Verbindung der Formel (XII) 4-Nitro-2,6-
dichloro-a-(2-benzthiazolyl)-phenylacetonitril eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Cl
Cl
H Cl
Die Verbindungen der Formel (XII) sind neu unter der Bedingung, daß R1 nicht für Thiophan steht. Als neue Einzelverbindungen der Formel (XII) seien genannt:
R2
R3
2-(6-Ch!orbenzthiazolyl) H 3,5-Cl2
2-Benzthiazolyl H 3-CI
2-Benzthiazolyl H 3-CH3
2-Benzthiazojyl H 3,5-Cl2
2-Benzimidazolyl H 3-CI
2-lndolyl H 3-CI
2-Pyridinyl H 3-CI
3-Pyridinyl H 3-CI
4-SCF3-Phenyl H 3,5-Cl2
4-OCF3-Phenyl H 3,5-Cl2
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (XII) in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
hydriert. Die Hydrierung wird gegegenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Normal- oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Als Lösungsmittel können vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, Alkohole wie Ethanol und Ether wie Tetrahydrofuran verwendet
werden. Als Katalysatoren finden Platin, Palladium, Ruthenium, Thodium und bevorzugt Platin Verwendung. Es wird bei
Temperaturen zwischen 20 und 1300C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C gearbeitet. Die Katalysatoren werden in 0,01 %igem
bis 5%igem Verhältnis eingesetzt.
Setzt man bei dem Verfahren 10 zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (X) 2,6-Dichlor-a-(2-benzthiazolyl)-4-
amino-phenylacetonitril ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Cl
COCl2
Cl
N = C = O
Die Umsetzung der Amine der Formel (VIII) mit Phosgen kann mit oder ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Als Verdünnungsmittel seien genannt insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptancyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol. Die Umsetzung erfolgt bei -20 bis +8O0C, bevorzugt bei -10 bis +1000C. Es kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck
gearbeitet werden.
Die Ausgangsstoffe werden in äquimolaren Mengen eingesetzt, bevorzugt ist ein Überschuß an Phosgen von 2-3 Mol pro Mol Amin der Formel (VIII). Die Reaktion wird ohne oder in Gegenwart von Säurebindemitteln durchgeführt, Säurebindemittel sind bevorzugt z. B. tertiäre Amine wie Pyridin, Dimethylamin. Die Amine der Formel (VIII) werden zu einer Lösung von Phosgen zugegeben und gegebenenfalls unter weiterem Einleiten von Phosgen umgesetzt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird im Verfahren 12 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) als Verbindung der Formel (XIII)
2-Benzthiazolylacetonitril und als Verbindung der Formel (XIV) 3,4,5-Trichlornitrobenzol eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Cl
Cl
NO-
Cl
Die Verbindungen der Formel (XII) und (XIII) sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (XIII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle Inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
aliphatischo und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol,
Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl· und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Acetone, Methyl- ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie 2. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Reaktion wird in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säureakzeptoren durchgeführt. Als solche seien genannt z.B.: Alkalimetallhydroxidefwie z. B. Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie z.B. Calciumhydroxid, Alkalicarbonate
und -alkoholate wie Natrium· und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliummethylat bzw. -ethylat. Metallhydride wie
Natriumhydrid, ferner aliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, beispielsweise Triethylamin, Pyridin,
1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en (DBN), I.S-Diazabicyclo-ßAOI-undec^-en (DBU) und 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO).
Als Katalysatoren können Kronenether wie 18 Krone 6 oder quarternäre Ammoniumverbindungen wie Benzyltriethylammoniumchlorid eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C vorzugsweise zwischen 80 und 160°C bei Normaldruck oder
erhöhtem Druck.
Das Verfahren wird durchgeführt, indem äquimolare Mengen der Verbindungen der Formel Il und III in einem der angegebenen Verdünnungsmittel zusammengegeben und erhitzt werden. Nach vollendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit
verdünnter anorganischer Säure (z. B. Salzsäuro) angesäuert und der entstehende Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von parasitischen Protozoen und die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder
einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die
Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine
wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den parasitischen Protozoen zählen: Mastigophora (Flagellata) wie z. B. Trypanosomatidae z. B. Trypanosoma b. brucei, T. b. gambiense, T. b. rhodesiense, T.congolense, T.cruzi, T.evansi,T.equinum, T.lewisi, T.percae, T.simiae, T.vivax, Leishmania brasiliensis, L.donovani, L.tropica, wie z.B. Trichomonadidaez.B. Giardia lamblia, G.canis. Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z. B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z. B. Acanthamoeba sp., Hartmanellasp. Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z. B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E.ashata, E.auburnensis, E.bovis, E.brunetti, E.canis, E.chinchillae, E.clupearum, E.columbae, E.contorta, E.crandalis, E.dabliecki, E.disperse, E.ellipsoldales, E.falclformis, E.faurei, E.flavescene, E.gallopavonis, E.haganl, E.intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima. E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E.necatrix, E.ninakohlyakimovae, E.ovis, E.parva, E.pavonis, E.perforans, E.phasani, E.piriformis, E.praecox, E. residua, E.scabra, E. spec, E.stiedai, E.suis, E.tenella, E.truncata, E.truttae, E.zuernii, Globidium spec, Isospora belli, l.canis, l.felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec, I. suis, Cystisospora spec, Cryptosporidium spec, wie Toxoplasmadidae z. B. Toxoplasma gondii,
wie Sarcocystidae z. B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis wie Leucozoidae z. B.
Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z. B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vlvax, P. spec, wie Piroplasmea z. B. Babesia argentine, B.bovis, B.canis, B.spec, Theileria parva, Theileria spec, wie Adeleina z. B. Hepatozoon
canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z. B. Glugea spec Nosenia spec Ferner Pneumocystis carinii sowie Ciliophora (Ciliata)fwia z. B. Balantidium coli, lchthiophthirius spec, Trichodina spec, Epistylis Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegenüber verschiedenen zu den Helminthen (Würmern)
zählenden Fischparasiten.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere,wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztierefwie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel(wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische. Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen. Zu den Hobbytieren
gehören Hunde und Katzen.
Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Zu den Nutz-
und Zuchtfischen zählen z. B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle,
Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Seabass
(Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp.,
Chichliden-Arten wie z. B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung
von Fischbrut, z. B. Karpfen von 2-4cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen. Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal. Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht ζ. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, BoIi, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschient z. B. in Form des Tauchens
(Dlppen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenteral
Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramuscular, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate. Geeignete Zubereitungen sind: Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele; Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen; Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl-in-Wasser- oder Wasso< -in-ÖI- Emulsiorisgrundlage verarbeitet ist; Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, BoIi, Kapseln; Aerosole und Inhalate,
wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht. Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt. Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon sowie Gemische
derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch Verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen. Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester. Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol. Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Oraie Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen
beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gäbrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben
hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und doren Copolymere, Acrylate und Metacrylate. Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt
werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen
Verdickungsmittel eingesetzt. Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder
die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgisrt wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe,
resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt. Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser,
Alkenole, Glycolo, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische
und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können. Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole. Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytohiol, Butylhydroxyanisol, Tocopherole Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure. Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine. Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden. Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser-in-ÖI oder vom Typ Öl- in-Wasser. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese
unter Zuhilfenahme gcdigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde
Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätsorhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der
anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rhizinusöl,
synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C&-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceri&gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Ca/C^-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylon-glykolpelargonat, Ester einer
verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C15-C18, Isopropylmyristat,
Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fetialkoholen der Kettenlänge Ci2-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylestei", wachsartige Fettsäureester wie Oibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol.. Cetylstearyl-alkohol, Oleyalkohol. Fettsäuren,wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische. Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische. Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-
monoleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether; ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecitihin; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureestermonoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-
arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid,
Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in
einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe,
Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert. Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt. Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt. Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt. Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität. Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht. Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und
organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate,
Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate. Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und
-schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind. Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmitte^wiez.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite,
zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel^ie z. B. Stärke, Gelatine oder
lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen vorliegen. Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10ppm-20Gew.-%, bevorzugt von
0,1-10Gew.-%.
Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90Gew.-%, bevorzugt
von 1 bis S0Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden. Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem
geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden. Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung,
die 0,5 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20Gew.-%eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen
Täger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze,
die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Beispielhaft sei der Einsatz bei der Coccidiose genannt: Für die Heilung und Prophylaxe etwa der Coccidioso bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern, Enten, Gänsen und Truthähnen,
werden 0,1 bis 100ppm, vorzugsweise 0,5 bis lOOppm eines Wirkstoffs mit einem geeigneten eßbaren Material, z. B. einem nahrhaften Futtermittel, gemischt. Falls gewünscht, können diese Mengen erhöht werden, besonders, wenn der Wirkstoff vom
Empfänger gut vertragen wird. Entsprechend kann die Verabreichung über das Trinkwasser erfolgen. Für die Behandlung von Einzeltieren, z. B. im Falle der Behandlung der Coccidiose bei Säugetieren oder der Toxoplasmose,
werden vorzugsweise Wirkstoffmengen von 0,5 bis 100mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, um die gewünschten
Ergebnisse zu erzielen. Trotzdem kann es zeitweilig notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder der Art der Verabreichungsmethode, aber auch wegen der Tiergattung und seiner individuellen Reaktion auf den Wirkstoff oder der Art der Formulierung und der Zeit oder dem Abstand,
zu dem ei verabreicht wird. So kann es in gewissen Fällen genügen, mit weniger als der vorstehend genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Bei der Verabreichung größerer Mengen kann es zweckmäßig sein, diese im Verlauf des Tages in mehrero Einzeldarreichungen zu unterteilen.
Zu den Parasiten bei Fischen gehören aus dem Unterreich der Protozoen Spezies des Stammes der Ciliata, z. B. lchthyophthirius
multifiliis, Chilodonella cyprini, Trichodina spp., Glossatella spp., Eplstylis spp. des Stammes der Myxosporidia, z. B. Myxosoma cerebralis, Myxidium spp., Myxobolus spp., Heneguya spp., Hoferellus spp., der Klasse der Mikrosporidia, z. B. Glugea spp.,
Thelohania spp., Pleistophora spp., aus dem Stamm der Plathelminthen: Trematoden; Monogenea, z. B. Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Pseudodactylogyrus spp., Diplozoon spp., Cestoden, z.B. aus den Gruppen der Caryphyllidea (z. B. Caryophyllaeus laticeps), Pseudophyllidea (z. B. Diphyllobothrium spp.), Tetraphyllidea (z. B. Phyllobothrium spp.) und Protocephalida (z. B. Arten der Gattung Proteocephalus) und aus dem Stamm der Arthropoda verschiedene parasitische Crustaceen, insbesondere aus den Unterklassen der Branchiura (Fischläuse) und Copepoda (Ruderfußkrebse) sowie den Ordnungen der Isopoda (Arseln) und Amphipoda (Flohkrebse). Die Behandlung der Fische erfolgt entweder oral, z. B. über das Futter oder durch Kurzzeitbehandlung, „medizinisches Bad", in
das die Fische eingesetzt und in dem sie eine Zeitlang (Minuten bis mehrere Stunden) z. B. beim Umsetzen von einem
Zuchtbecken zum anderen gehalten werden. Es kann aber auch eine vorübergehende oder dauernde Behandlung des Lebensraums der Fische (z. B. ganzer Teichanlagen, Aquarien, Tanks oder Becken), in denen die Fische gehalten werden, erfolgen. Der Wirkstoff wird in Zubereitungen verabreicht, die den Anwendungen angepaßt sind. Die Konzentration des Wirkstoffs liegt in den Zubereitungen bei 1 ppm bis 10Gew.-%. Bevorzugte Zubereitungen zur Kurzzeitbehandlung in der Anwendung als „medizinisches Bad", z. B. bei der Behandlung beim Umsetzen der Fische oder zur Behandlung des Lebensraums (Teichbehandlung) der Fische sind Lösungen des Wirkstoffs in
einem oder mehreren polaren Lösungsmitteln, die bei Verdünnen mit Wasser alkalisch reagieren.
Zur Herstellung dieser Lösungen wird der Wirkstoff in einem polaren, wasserlöslichen Lösungsmittel gelöst, welches entweder
alkalisch reagiert oder dem eine alkalische wasserlösliche Substanz zugefügt wird. Letztere wird vorteilhaft ebenfalls im
Lösungsmittel gelöst, kann aber auch in dem Lösungsmittel suspendiert sein und sich erst im Wasser lösen. Dabei soll das Wasser nach Zusatz der Wirkstofflösung einen pH-Wert von 7-10, vorzugsweise aber einen pH-Wert von 8-10 haben. Die Konzentration dos Wirkstoffes kann im Bereich von 0,5-50% liegen, vorzugsweise aber in einem Bereich von 1-25%. Als Lösungsmittel kommen alle wasserlöslichen Lösungsmittel in Betracht, in denen der Wirkstoff in genügander Konzentration
löslich ist und die physiologisch unbedenklich sind.
Diese sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Poly(oxo-ethylen)-
poly(oxypropylen)-Polymere, basische Alkohole wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon,
Ester wie Milchsäureethylester, ferner N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, ferner Dispergier- und Emulgiermittel wie polyoxyethyliertes Rizinusöl, Polyethylenglykol-Sorbitan-Monooleat, Polyethylenglykolstearat, oder Polyethylenglykolether, Polyethylenglykol-Alkylamine. Als Basen zur Einstellung des alkalischen pH-Wertes seien genannt organische Basen wie basische Aminosäuren wie L- bzw. D,L-Arginin, L- bzw. D, L-Lysin, Methylglucosamin, Glucosamin, 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,3) ferner wie N,N,N',N'-tetrakis-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin oder Polyether-Tetrol auf der Basis Ethylendiamin (M. G.480-420),
anorganische Basen, wie Ammoniak oder Natriumcarbonat - gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser.
Die Zubereitungen können auch 0,1 bis 20Gew.-%, vorzugsweise 0,1-10Gew.-% anderer Formulierhilfsstoffe, wie Antioxydantten, Tenside, Suspensionsstabilisatoren und Verdickungsmittel wie z.B. Methylcellulose, Alginate, Polysaccharide, Galaktomannane und kolloidale Kieselsäure enthalten. Der Zusatz von Farbe, Aroma und Aufbaustoffen zur Tierernährung ist
ebenfalls möglich. Auch Säuren, die mit der vorgelegten Base zusammen ein Puffersystem bilden oder den pH der Lösung reduzieren, sind hier zu nennen.
Die Konzentration des Wirkstoffs bei der Anwendung hängt ab von Art und Dauer der Behandlung, sowie Alter und Zustand der
behandelten Fische. Sie beträgt z. B. bei Kurzzeitbehandlung 2-50mg Wirkstoff pro Liter Wasser, bevorzugt 5-10 mg pro Liter, bei einer Behandlungsdauer von 3-4 Stunden. Bei der Behandlung von jungen Karpfen wird z. B. mit einer Konzentration von 5-10mg/l und einer Behandlungsdauer von ca. 1-4 Stunden gearbeitet.
Aale werden mit Konzentrationen von ca. 5mg/l ca. 4 Stunden behandelt. Bei längerer Behandlungsdauer oder bei Dauerbehandlung kann die Konzentration entsprechend niedriger gewählt werden. Bei Teichbehandlungen können 0,1-5mg Wirkstoff pro Liter Wasser verwendet werden. Zubereitungen zur Anwendung als Futterzusatz sind z. B. wie folgt zusammengesetzt:
a) Wirkstoff der 1-10 Gewichtsteile Formel I
Sojabohnen-Protein 49-90 Gewichtsteile
b) Wirkstoff der 0,5-10 Gewichtsteile Formel I
Benzylalkohol 0,08-1,4 Gewichtsteile Hydroxypropyl- 0-3,5 Gewichtsteile
methylcellulose
Wasser Rest ad 100
Zubereitungen zur Anwendung bei „medizinischen Bädern" und zur Teichbehandlung sind z. B. wie folgt zusammengesetzt und hergestellt.
c) 2,5g Wirkstoff der Forn ,el (I) werden in 100ml Triethanolamin unter Erwärmen gelöst.
d) 2,5 g Wirkstoff der Formel (I)
12,6 g Milchsäure werden in 100 n\l Triethanolamin unter Erwärmen und Rühren gelöst.
e) 10,0g Wirkstoff der Formel (I) wird in 100ml Monoethanolamin gelöst.
f) Wirkstoff der Formel 5,0 g
Propylenglykol 50,0g
Natriumcarbonat 5,0g
Wasser ad 100 ml
g) Wirkstoff der Formel I 5,0g
Monoethanolamin 10g
N-Methylpyrrolidon ad 100 ml
h) Wirkstoff der Formel I 2,5g
Natriumcarbonat 5,0g
Polyethylenglykol 200ad 100ml
Der Wirkstoff wird unter Erwärmen im Polyethylenglykoll gelöst und Natriumcarbonat darin suspendiert. Ausfuhrungsbeispiel Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Beispiel A Coccidiose bei Hühnern
9 bis 11 Tage alte Küken wurden mit 40000 sporulierten Oozysten von stark virulenten Stämmen von Eiveria acervulma, E.
maxima und E. tenella, den Krankheitserregern der intestinalen Coccidiose infiziert.
3 Tage vor der Infektion und 8 Tage nach dor Infektion (Ende des Versuchs) wurde Wirkstoff in der angegebenen Konzentration
im Futter der Tiere eingemischt verabreicht.
Die Zahl der Oozysten im Kot wurde mit Hilfe der McMaster-Kammer bestimmt (siehe Engelbrecht und Mitarbeiter
„Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin", S. 172, Akademie-Verlag, Berlin [1965]).
Als wirksam werden diejenigen Dosen angesehen, die die Ausscheidung von Oozysten und/oder klinische Symptome der Coccidiose einschließlich der Mortalität vollständig oder in hohem Maße verhüteten. In der folgenden Tabelle werden die
wirksamen Dosen angegeben:
Tabelle 1 Coccidiose bei Hühnern
Beispiel Nr.
Dosis ppm.
Sterberate tot/oingesetzt
Oocystenausscheidung in % im Vergleich zurunbehandelten infizierten Kontrolle
Gewichtszunahme in % im Vergleich zur nicht infizierten unbehandelten Kontrolle
Blutausscheidungmitdem Kot
unbehandelte infizierte Kontrolle 1
50
2/6 0/3
35 100
stark keine
Herstellungsbelsplele I Beispiele für Verfahren 2 a Beispiel 1
F3CS
CN Cl
N-C-N-CH3 ♦ Cl-C-NCO H H
F3CS
8g (0,027mol) 2,e-Oichloro-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-4-methylureido-phenylacotonitril werden in 130ml trockenem Toluol suspendiert und mit 3,6 g (0,035 mol) Chlorcarbonylisocyanat versetzt. Man rührt 3 h bei BO0C, läßt abkühlen, saugt ausgefallenes Produkt ab und wäscht gut mit Cyclohexan nach. Man erhält so 8,5g (91 % d.Th.) Trlazintrlon. Analog werden hergestellt:
Beispiel 2 Beispiel 3
2,6-Diohlor-a-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3N-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-trion)-phenylacetonitril
Beispiel 4
2,6-Dichlor-a-(4-trifluormethoxyphenyl)-4-(3N-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H, 5H)-trion)-phenylacetonitril
Il Beispiel für Verfahren 2 b Beispiel 5
CH3-N
COCl COCl
F3CS
7,4g (0,017mol)2,6-Dichlor-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-4-methylureido-phenylacetonitril werden in 100ml Chlorbenzol suspendiert. Hierzu tropft man 2,8g (0,018mol) Bischlorcarbonylamin in 20ml Chlorbenzol. Man erhitzt auf 11O0C und rührt 3h bei dieser Temperatur nach. Man läßt abkühlen, saugt den Feststoff ab und wäscht mit Cyclohexan nach. Man erhillt so 5,9g (67% d.Th.) Triazintrion.
Ill Beispiel für Verfahren 2c Beispiele
F3CS
H-C-N-CNH2 + C=C
H Cl
NaOEt
F3CS
CN Cl
H Cl
6,3g (0,014mol)2,6-Dichlor-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-4-methylbisureido-phenylacetonitril werden in 20ml Diethylcarccnat suspendiert und 4h bei 2O0C gerührt. Nach Abschluß der Reaktion setzt man Wasserzu und neutralisiert mit verdünnter HCI. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und ausgefallener Feststoff abgesaugt. Man erhält so 5,8g (85% d.Th.) Triazintrion.
IV Beispiel für Verfahren 2d Beispiel 7
CH3 Cl
1 . ) NaH
2. ) CH3I
CN Cl
H Cl
4g(9,2mmol)2(e-Dlchlor-a-(4-chlorphenyl)-a-methyl-4-(3-N-methyl-1,3,5-triazin-2,4,e-(1H,3H, 5H)-tr!on-phenyl-acetonitril werden in 20ml absolutem OMSO gelöst und mit 0,21 g Natriumhydrid versetzt. Man rührt 30min bei Raumtemperatur und gibt dann 2 g !14mmol) Methyliodid in 5ml DMSO unter Argon zu. Man erwärmt auf 5O0C und hält 4 h bei dieser Temperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Man saugt ab und erhält so 3g (73%) Ν,Ν'-Dimethylverbindung.
V Beispiel für Verfahren 4a Beispiel Va
NH2 + CH3-NCO
H Cl
CN Cl
H Cl
10g (0,027mol) 4-Amino-2,6-dichloro-a-(4-trifluormethylthiophenyl)-phenylacetonitril werden in 120ml trockenem Pyridin gelöst. Hierzu tropft man 2g (0,035mol) Methylisocyanat und rührt 15h bei 300C nach. Das Reaktionsgemisch wird langsam mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Man erhält so 10,2g (88% d.Th.) Methylharnstoff. Analog werden hergestellt:
Beispiel Vb 2,6-Dichloro-a-(4-trifluormethoxyphenyl)-4-methylureido-phenylacetonitril
Beispiel Vc 2,6-Dichloro-a-(4-chlorophonyl)-4-me!hylureido-phenylacetonitril
Vl Beispiel zu Verfahren 4 b Beispiel Vl a
N=C=O ♦ C3H7NH2
H Cl
CN Cl
oCS- \
N-C-N-C3H7 =y H H
H Cl
3,5g {8,1 mmol) 4-lsocyanato-2,6-dichloro-a-(4-triiluormethyl-thiophenyl)-phenylacetonitril werden in 30ml absolutem Toluol unter Argon gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,6g dOmmol) Propylamin in 20ml Toluol versetzt. Man erwärmt 1 h auf 600C, dann 2h auf 900C. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum und Umkristallisieren das Rückstandes aus Ethanol erhält man 2,4g (64% d.Th.) Propylharnstoff.
VII Beispiel für Verfahren 6 Beispiel Vila
N-C-N-CH3 H H
1.) COCl2 2.) NH3
N-C-N-C-NH2 H I
CH3
5g (0,014mol) 2,6-Dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-melhylureido-phenylacetonitril in 70ml trockenem Toluol werden bei Raumtemperatur mit 12g 20%iger (0,025 mol) toluolischer Phosgenlösung versetzt. Man rührt 10h bei Raumtemperatur nach und erhitzt anschließend 4h auf 6O0C. Nach dem Abkühlen leitet man bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung des Phosgenaddukts Ammoniak durch das Reaktionsgemisch. Nach Abschluß der Reaktion wird der ausgefallene Feststoff abfiltriort. Man erhält so 4,1 g (72% d. Th.) Biuret. Analog werden hergestellt:
Beispiel VIIb 2,6-Dichlor-a-(trifluormethylthiophenyl)-4-N'-methyl-bisureido-phenylacetonitril
Beispiel VIIc 2,6-Dichlor-a-(trifluormethoxyphenyl)-4-N'-methyl-bis'-ureido-phenylacetonitril
VIII Beispiel für Verfahren Beispiel Villa
CN Cl
K Cl
Kat.
20g (0,055mol) 4-Nitro-2,6-dichloro-a-(2-benzthiazolyl)-phenylacetonitril werden in 10OmI Dioxan und 10OmI Ethanol gelöst und bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Zugabe von 4g Pd (10% auf Α-Kohle) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 16,9 (9.?% d. Th.) Amin. Analog werden hergestellt:
Beispiel VIIIb 4-Amino-2,6-dichtoro-a-(2-pyridinyl)-phenyl-acetonitril
Beispiel VIIIc 4-Amlno-2,6-dichloro-a-(3-pyridinyl)-phenyl-acetonitril
IX Beispiel für Verfahren Beispiel IXa
CN Cl
COCl;,
CN Cl
N = C =
Cl
Zu 7,8g (0,016mol) Phosgen in Toluol tropft man 4g (0,012mol) 2,6-Dichlor-a-(2-benzthiazolyl)-4-amino-phenylacetonitril gelöst in 50ml Toluol. Nach beendetem Zutropfen erwärmt man langsam auf Raumtemperatur, rührt 1 h bei Raumtemperatur und erwärmt dann langsam innerhalb einer weiteren Stunde zum Sieden. Man rührt unter Rückfluß für 2 weitere Stunden, kühlt ab und destilliert die fiüchtigsn Bestandteile im Vakuum ab und digeriert den Rückstand mit wenig Diethylether. Man erhält so 3,7g (85% d. Th.) Isocyanat als Feststoff.
X Beispiel für Verfahren Beispiel Xa
N>—CH2CN ♦ Cl
CN Cl
V-CH-
KOH
17,4g (0,1 mol) 2-Benzthiazolylacetonitril, 2,6g (0,1 mol) 3,4,5-Trichlornitrobenzol und 5,6g (0,1 mol) KOH werden in 500ml Acetonitril 12 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend kült man ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit HCI an. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhalt so 26,9g (74% d. Th.) Nitroverbindung. Analog werden hergestellt:
Beispiel Xb
4-Nitro-2,6-dlchloro-a-(2-pyridinyl)-phenylacetonitril
Beispiel Xc
4-Nitro-2,6-dichloro-a-(3-pyridinyl)-phenylacetonitril

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3,5-Triazintrione der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    R1 für aromatische oder heteroaromatische Reste steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht, die gegebenenfalls substituiert sind, R3 für einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe Wasserstoff, Kalogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkyithio, Cyano, Alkoxycarbonal,
    Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, einen geradkettf gen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aryl steht, die gegebenenfalls substituiert sind,
    R6 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl steht und gegebenenfalls von deren Verabreichungsformen gegen parasitische Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel (II)
    in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel (III)
    R6-C-N=C=0
    in der
    R6 für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht, umsetzt,
    b) Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV)
    COCl
    R7-N
    COCl
    in welcher
    R7 für Wasserstoff oder Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säureakzeptoren umsetzt, c) Verbindungen der Formel (V)
    O 0
    N-C-N-C-M0
    H ' d
    r4 '
    in welcher R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel (Vl)
    O = G'
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