DD287405A5 - METHOD FOR PRODUCING A MEANS FOR SKIN DEPIGMENTATION - Google Patents

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Depigmentierung von Pigmentanomalien der Haut herzustellen. Erfindungsgemaesz werden dazu Hydrochinon-mono-alkylether, vorzugsweise Hydrochinon-mono-allylether oder Hydrochinon-mono-propylether in einer Konzentration von 0,1 bis 10% mit den ueblichen Traegerstoffen, denen Stabilisatoren und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe zugesetzt sind, vermischt. Anwendung findet die Verbindung in der pharmazeutischen Industrie und der Medizin.The invention has for its object to produce a means for depigmentation of pigmentary anomalies of the skin. According to the invention, hydroquinone monoalkyl ethers, preferably hydroquinone monoallyl ethers or hydroquinone mono-propyl ethers, are mixed in a concentration of 0.1 to 10% with the usual carrier substances to which stabilizers and optionally further additives have been added. Application finds the link in the pharmaceutical industry and medicine.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Depigmentierung von Pigmentanomalien der Haut. Anwendungsgebiet der Erfindung sind die pharmazeutische Industrie und die Medizin.The invention relates to a process for the preparation of an agent for depigmenting pigmentary anomalies of the skin. Field of application of the invention are the pharmaceutical industry and medicine.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die Behandlung der verschiedenen Pigmentanomalien der Haut, die in der Regel unter UV-Exposition noch verstärkt in Erscholnung treten, ist bisher noch völlig unzureichend. Das betrifft sowohl die polyätiologischen, diversen Hyperpigmentierungen, der mit Hyperpigmentierung kombinierten Vitiligo, als auch die gutartigen lokalisierten Pigmentansammlungen bzw. pigmentierten Neubildungen - den Epheliden, Naevi spili, Naevus zellnaevi u.a.m. Zur Depigmentierung stehen heute Mittel mit Hydrochinon oder Hydrochinonmonobenzylether als Wirkstoffe zur Verfügung. Bei Hydrochinon enthaltenden Mitteln zeigen 64 bis 83% der behandelten Patienten nach ein- bis dreimonatiger Behandlung eine effektive Aufhellung (Fitzpatrick, T.B. et al., Arch. Dermatol. 93 (1966) 689-600; Spencer, M.C., JAMA194 [19651962-967), allerdings keine vollständige Depigmentierung. Längere Behandlung vor allem mit höheren Konzentrationen kann Reifungen und ,Konfetti"'artlge De- und Hyperpigmentierungen hervorrufen (Arndt, K. A., Fitzpatrick, T. B., JAMA19411965] 117-119; Standau, H., MecSlcamentum 14 (1973) 137-138).The treatment of the various pigmentary anomalies of the skin, which are usually exacerbated under UV exposure, is still completely inadequate. This concerns polyetiological, various hyperpigmentations, vitiligo combined with hyperpigmentation, as well as benign localized pigment aggregates or pigmented neoplasms - ephelides, nevi spili, nevus zellnaevi u.a.m. For depigmentation, agents with hydroquinone or hydroquinone monobenzyl ether as active ingredients are available today. In hydroquinone-containing agents, 64 to 83% of treated patients show effective lightening after one to three months of treatment (Fitzpatrick, T.L. et al., Arch. Dermatol 93 (1966) 689-600, Spencer, MC, JAMA194 [19651962-967 ), but not complete depigmentation. Prolonged treatment, especially with higher concentrations, can cause maturation and confetti-like hyperpigmentation (Arndt, K.A., Fitzpatrick, T.B., JAMA 19411965) 117-119, Standau, H., MecSlcamentum 14 (1973) 137-138).

Hydrochinon-mono-benzylether(MBH) ist therapeutisch in Konzentrationen zwischen 1 und 20% verwendet worden. Obwohl bei der Behandlung von Pigmentanomalien gute bis sehr gute Erfolge beschrieben wurden (Berowa, N., Z. Haut· und Geschlechtskrankh. 36 [1964] 317-319; Jung, H. D., Z. Haut· und Geschlechtskranke 42 [1976] 711-716), sind unerwünschte Folgen bei der Behandlung nicht selten. Neben Kontaktekzemen mit anschließender »Konfetti'-Vitiligo bzw. Leuko-Melanodermie (Balabanow, K., et al., Aesthet. Med. 17 (1968) 233; Canizares, O. et al., Arch. Dermatol. 77 [1958] 220-223; Dorsey, CS., Arch. Dermatol. 81 [1960) 245-248) kann MBH auch systemisch wirken und neben Übelkeit und Erbrechen zu Vitiligoherden am gesamten Integument führen (Jadassohn, W., Paillard, R., Dermatologica 121 [I960] 124-125; Schoopflocher, P., Hautarzt 16 [1965) 105-108).Hydroquinone mono-benzyl ether (MBH) has been used therapeutically in concentrations between 1 and 20%. Although good to very good results have been described in the treatment of pigmentary anomalies (Berowa, N., Z. Skin and Sexual Disease 36 [1964] 317-319; Jung, HD, Z. Skin and Sex Disease 42 [1976] 711- 716), undesirable consequences during treatment are not uncommon. In addition to contact eczema with subsequent "confetti" vitiligo or leuco-melanoderma (Balabanow, K., et al., Aesthet Med., 17 (1968) 233; Canizares, O. et al., Arch. Dermatol., 77 [1958] 220-223; Dorsey, CS., Arch. Dermatol., 81 [1960] 245-248), MBH may also act systemically and, in addition to nausea and vomiting, lead to vitiligo centers on the entire integument (Jadassohn, W., Paillard, R., Dermatologica 121 [I960] 124-125; Schoopflocher, P., dermatologist 16 [1965] 105-108).

Auch von 4-lsopropylcatechol sind an humaner Haut bei Hyperpigmentierungen sehr gute depigmentierende Eigenschaften beschrieben. Bei der Erprobung einer 1%lgen und 3%igen Salbe zeigten vor allem Patienten mit Chloasma nach etwa 3monatiger Behandlung einen deutlichen Aufhellungseffekt, der bei einem Teil mit zuvor verwendeten Hydrochinon- oder MBH-Salben nicht erreicht worden war (Brit. Patent 1322009; Bleehen, S.S., Brit. J. Dermatol. 94 [1976] 687-694; Bleehen, S.S. et al., J. invest. Dermatol. 50 (1968) 103-117). Nebenwirkungen wie Erytheme und Schuppung traten bei 30% der Patienten auf. Bei wenigen Patienten entstand ein stärkeres Kontalitekzem.Also of 4-isopropylcatechol are described on human skin in hyperpigmentation very good depigmenting properties. In the trial of a 1% and 3% ointment especially patients with chloasma after about 3 months of treatment showed a clear lightening effect, which had not been achieved in a part of previously used hydroquinone or MBH ointments (Brit. Patent 1322009; , SS, Brit. J. Dermatol. 94 [1976] 687-694; Bleehen, SS et al., J. Invest. Dermatol. 50 (1968) 103-117). Side effects such as erythema and scaling occurred in 30% of patients. In a few patients, a stronger Kontalitekzem.

Als Depigmentierungsmittel für lokale Anwendung wurden in jüngster Zeit Fettsäureester des Hydrochinons vorgeschlagen, z. B. Hydrochinon-monopalmitat und Hydrochinon-dibutyral (Europ. Patent 60092 [1982]).As a depigmenting agent for local application fatty acid esters of hydroquinone have recently been proposed, for. Hydroquinone monopalmitate and hydroquinone dibutyral (European Patent 60092 [1982]).

Darüber hinaus sind eine große Ai -ahl depigmentierend wirkender Substanzen bekannt, die wegen hoher Toxizität zu starker Hautreizung bzw. auch systemischen Nebenwirkungen führen und infolgedessen für eine therapeutische Anwendung ungeeignet sind (Zaumseil, R.P., Wohlrab, W., Dermatol. Monatsschr. 162 [1976] 974-979).In addition, a large number of substances having a depigmenting action are known, which due to their high toxicity lead to severe skin irritation or systemic side effects and are consequently unsuitable for therapeutic use (bridle rope, RP, Wohlrab, W., Dermatol, Monatsschr. 1976] 974-979).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, ein wirksames Mittel zur Depigmentierung von Pigmentanomalien der Haut herzustellen.The invention aims to provide an effective means of depigmenting skin pigmentary abnormalities.

-2- 287 405 Darlegung des Wesen« der Erfindung-2- 287 405 Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Depigmentierung von Pigmentanomalien in Form von Hyperpigmentierungen der Haut, vorzugsweise zur lokalen Anwendung, zu entwickeln.The invention has for its object to develop a process for the preparation of an agent for depigmentation of pigmentary anomalies in the form of hyperpigmentation of the skin, preferably for local use.

ErfindiingsgemSß wird ein Mittel zur Depigmentierung aus Hydrochinon-mono-alkylethern, vorzugsweise Hydrochinonmonoallylether oder Hydrochinonmonopropylether, in einer Konzentration von 0,1 bis 10% mit den üblichen Trägerstoffen, denen Stabilisatoren, Penetrationspromotoren und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe zugesetzt sind, hergestellt.According to the invention, an agent for depigmenting is prepared from hydroquinone monoalkyl ethers, preferably hydroquinone monoallyl ether or hydroquinone monopropyl ether, in a concentration of 0.1 to 10% with the customary carriers to which stabilizers, penetration promoters and optionally further additives have been added.

Als Trägerstoffe dienen emulgierende Alkohole, Wallwachsalkohole, Glycerol, flüssige Wachse, Vaselin, Wasser, Konservierungsstoffe u. a. Als Konservierungsmittel dienen bevorzugt Hydroxybenzoate wie Methyl- und Propyljiydroxybenzoat. Zusatzstoff ist u.a. Carbamid. Als Penetrationspromotoren werden vorzugsweise Harnstoff bis zu 20% sowie notwendige Stabilisatoren und Hilfsstoffe eingesetzt. Außerdem können zusätzliche Arzneistoffe, wie z. B. Kortikosteroide, eingearbeitet werden.As excipients serve emulsifying alcohols, Wallwachsalkohole, glycerol, liquid waxes, petrolatum, water, preservatives u. a. Preferred preservatives are hydroxybenzoates such as methyl and Propyljiydroxybenzoat. Additive is u.a. Carbamide. As penetration promoters preferably urea up to 20% and necessary stabilizers and auxiliaries are used. In addition, additional drugs, such. As corticosteroids are incorporated.

Eine bevorzugte Herstellung des Mittels erfolgt durch Mischung von 4% Hydrochinonmonoally lether in einer O/W-Emulsion, die den Wirkstoff sowie 0,1 % Methylhydroxybenzoat und 0,08% Propylhydroxybenzoat in Alcoh. emulsif. (15,0), Paraff. perliquid (6,0), Glycerol (12,5) und Aqua (ad 100,0) enthält.A preferred preparation of the agent is carried out by mixing 4% hydroquinone monoallyl ether in an O / W emulsion containing the active ingredient and 0.1% methyl hydroxybenzoate and 0.08% propyl hydroxybenzoate in Alcoh. emulsif. (15.0), Paraff. perliquid (6.0), glycerol (12.5) and aqua (ad 100.0).

Die Anwendung des Mittels erfolgt üblicherweise durch 2mal tägliches Einreiben der betreffenden Hautstellen bis zum gewünschten Depigmentierungsgrad.The application of the agent is usually carried out by twice a day rubbing the affected skin to the desired degree of depigmentation.

Das erfindungsgemSße Mittel zeigt eine gute Kautverträgiichkeit und sehr gute Depigmentierungseigenschaften. Es ist in dieser Hinsicht den herkömmlichen Depigmentierungsmitteln weit überlegen.The composition of the invention shows good chewing properties and very good depigmenting properties. It is far superior to conventional depigmentation agents in this regard.

Die Erfindung soll nachstehend an Beispielen näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail by way of examples.

Ausführungsbeispielembodiment 5,05.0 β/ Zusammensetzungβ / composition 1,51.5 4%Hydrochinonmonoallyletheroder4% Hydrochinonmonoallyletheroder 1,01.0 4% Hydrochinonmonopropylether in:4% hydroquinone monopropyl ether in: 41,541.5 1. Alcoh. Lanao1. Alcoh. Lanao 0,10.1 Paraff. dur.Paraff. major. 0,080.08 Paraff. perliquid.Paraff. perliquid. ad 100,0ad 100.0 Vaselin. flav.Petroleum jelly. flav. 15,015.0 Methylhydroxybenzoatmethyl hydroxybenzoate 6,06.0 Propylhydroxybenzoatpropyl 12,512.5 AquaAqua 0,10.1 2. Alcoh. emulsif.2. Alcoh. emulsif. 0,080.08 Paraff. perliquid.Paraff. perliquid. ad 100,0ad 100.0 Glycerolglycerol Methylhydroxybenzoatmethyl hydroxybenzoate Propylhydroxybenzoatpropyl AquaAqua 8,08.0 3. Glycerol3. Glycerol 2,02.0 Ungt. Alcoh. Lanae aquo. 2. AB-DDRUngt. Alcoh. Lanae aquo. 2nd AB GDR 10,010.0 Ungt. emulsific. aquo 2. AB-DDR ääUngt. emulsific. aquo 2. AB-DDR ää 5,05.0 4. Nichtionogene emulgierende Alkohole4. Nonionic Emulsifying Alcohols 8,08.0 Propylenglycolpropylene glycol 8(1100,08 (1100.0 Harnstoffurea Gutt.VGutt.V AcidumlacticumAcidumlacticum Glycerolglycerol AquaAqua Oleum citric!Oleum citric! 12,012.0 5. 0,1 bis 0,25% Prednisolon oder5. 0.1 to 0.25% prednisolone or 4,04.0 1 % Hydrokortison In Grundlage des Beispiels 11% Hydrocortisone Based on Example 1 10,010.0 oder2oderauchin:oder2oderauchin: 0,10.1 emulgierende Alkohole 2. AB-DDRemulsifying alcohols 2. AB-DDR 0,080.08 dünnflüssiges Wachslow-viscosity wax ad 100,0ad 100.0 Glycerolglycerol Methylhydroxybenzoatmethyl hydroxybenzoate Propylhydroxybenzoatpropyl AquaAqua

b) Vergleich der depigmentierenden Wirkung herkömmlicher und der ei findungsgemäß entwickelten Mittel in W/O-Emulsion als Salbengrundlage an schwarzen Meerschweinchenohren in äquimolarer Konzentration (0,4 M). Depigmentierungsgrad:O = keineb) Comparison of the Depigmentierenden effect of conventional and egg inventively developed agents in W / O emulsion as an ointment base on black guinea pig ears in equimolar concentration (0.4 M). Depigmentation degree: O = none

± = stellenweise± = in places

+ = gute, deutliche Aufhellung+ = good, clear lightening

+ + = sehrgut+ + = very good

Wirkstoffactive substance

Beginn der depigm. Wirkung (Appl.-dauer) (Wochen)Start of depigm. Effect (Appl. Duration) (weeks)

Grad der erreichbaren DepigmentierungDegree of attainable depigmentation

herkömmliche Mittel Hydrochinonconventional means hydroquinone

Hydrochinon-mono-benzylether erfindungsgemfiß entwickelte Mittel Hydrochinon-mono-allylether Hydrochinon-mono-propyletherHydroquinone mono-benzyl ether developed according to the invention Hydroquinone monoallyl ether Hydroquinone mono-propyl ether

0bis±0 to ±

c) Vergleich der depigmentierenden Wirkung an schwarzen Meerschweinchenohren herkömmlicher und erfindungsgemäß entwickelter Mittel in äquimolarer Konzentration (0,4 M) in W/O-Emulsionc) Comparison of the depigmenting effect on black guinea pig ears of conventional and inventively developed agents in equimolar concentration (0.4 M) in W / O emulsion

herkömmliche Mittelconventional means

13 Tage13 days

Behandlungszeittreatment time

Hydrochinonhydroquinone

erfindungsgemSß hergestellte MittelMeans prepared according to the invention

Hydrochinon-mono-benzyletherHydroquinone mono-benzyl ether

Tagedays

Hydrochinon-mono-allyletherHydroquinone mono-allyl ether

Hydrochinon-mono-propyleterHydroquinone mono-propyleter

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Depigmentierung von Pigmentanomalien der Haut, gekennzeichnet dadurch, daß 0,1 bis 10% Hydrochinon-mono-alkylether, vorzugsweise Hydrochinon-monoallyietheroderHydrochinon-monopropylether, mit den üblichen Trägerstoffen, vorzugsweise emulgierende Alkohole (10 bis 15%), flüssige Wachse (3 bis 10%), Glycerol (6 bis 15%) und Aqua (ad i00%) unter Zusatz von Stabilisatoren, vorzugsweise bis zu 0,25% Hydroxybenzoaten und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen vermischt werden.1. A process for the preparation of an agent for depigmenting pigmentary anomalies of the skin, characterized in that 0.1 to 10% hydroquinone mono-alkyl ether, preferably hydroquinone monoallyietheroderHydrochinon monopropyl ether, with the usual carriers, preferably emulsifying alcohols (10 to 15% ), liquid waxes (3 to 10%), glycerol (6 to 15%) and Aqua (ad i00%) with the addition of stabilizers, preferably up to 0.25% hydroxybenzoates and optionally other additives are mixed. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch/daß in das Mittel zusätzlich Penetrationspromotoren, vorzugsweise Harnstoff bis zu 20% sowie dafür notwendige Stabilisatoren und Hilfsstoffe eingearbeitet werden.2. The method according to item 1, characterized in that in the agent additionally penetration promoters, preferably urea up to 20% and necessary stabilizers and auxiliaries are incorporated. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß in das Mittel zusätzlich Arzneistoffe, vorzugsweise Kortikosteroide sowie dafür notwendige Stabilisatoren und Hilfsstoffe eingearbeitet werden.3. The method according to item 1 and 2, characterized in that in the drug additionally drugs, preferably corticosteroids and stabilizers and auxiliaries necessary for it are incorporated. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß 4% Hydrochinonmonoallylether in einer O/W-Emulsion, die 0,1 % Methylhydroxybenzoat und 0,08% Propylhydroxybenzoat in Alcoh. emuls.r. (15,0), Paraff. perliquid. (6,0), Glycerol (12,5) und Aqua (ad 100,0) enthält, vermischt wird.4. The method according to item 1 to 3, characterized in that 4% hydroquinone monoallyl ether in an O / W emulsion containing 0.1% methyl hydroxybenzoate and 0.08% propyl hydroxybenzoate in Alcoh. emuls.r. (15.0), Paraff. perliquid. (6.0), glycerol (12.5) and aqua (ad 100.0) is mixed.