DD281385A5 - Verfahren zur herstellung von einem 1,3-dioxynalkansaeurederivat - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem 1,3-Dioxanalkansaeurederivat. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: Y Ethylen oder Vinylen; n eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4; Z Wasserstoff oder Hydroxygruppe, X eine pyridinhaltige Gruppe der Formel II; A eine Bindungsgruppe wie (16C) Alkylen und (26C) Alkylen, wahlweise verzweigt u. a., sowie pharmazeutisch akzeptale Salze dieser Verbindungen. Die Positionen 2, 4 und 5 des 1,3-Dioxanrings haben Cis-relative Stereochemie. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder deren Saeurederivate enthalten, sind wertvoll zur therapeutischen Nutzung bei einer oder mehreren einer Reihe von Krankheiten, wie ischaemische Herzleiden, zerebrovaskulaere Leiden, asthmatische Erkrankungen und/oder entzuendliche Erkrankungen. Formeln I-VIII{TXA2-Antagonisten; TXA2-Synthaseinhibotoren; Anwendung als Arzneimittel; Behandlung von ischaemischen Herzleiden; zerebrovaskulaeren Leiden; asthmatischen Erkrankungen und/oder entzuendlichen Erkrankungen}

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 1,3-Dioxane, insbesondere neuartiger 1,3-Dioxan-5-ylalkansäuren, welche eine Pyridinkomponente enthalten, die an Position 2 des 1,3-Dioxanrings gebunden ist. Die Säuren der Erfindung haben wertvolle pharmazeu'ische Eigenschaften, und die Erfindung schließt phannazeutische Zusammensetzungen ein, welche die neuartigen Säuren enthalten, und sie beinhaltet die medizinische Anwendung der neuartigen Säuren.

Charakteristik des bekannten Standos der Technik

Es ist bekannt, daß der Arachidonsäuremetabolit Thromboxan A₂ (nachstehend als ,TXA₂" bezeichnet) ein starkes gefäßverengendes Element und ein potenter Aggregator der Blutblättchen ist. TXA₂ ist auch ein potenter Konstriktor des glatten Bronchial- und Trachealmuskels. TXA₂ kann daher in eine Reihe von Krankheitszuständen einbezogen sein, beispielsweise ischämische Herzleiden wie Myokardinfarkt, Angina, zerebrovaskuläre Leiden wie Zerebralischämie, Migräne und Schlaganfall, peripheren Vaskularleiden wie Atherosklerose, Mikroangiopathie, Hypertension und Blutgerinnungsdefekte auf Grund eines Lipidungleichgewichts.

Es wird angenommen, daß TXA₂ seine physiologische Wirkung durch den Thromboxanrezeptor ausübt, an welchem verschiedene andere prostanoidkontraktile Substanzen, die von Arachidonsäure abgeleitet sind, wie die Prostaglandine H₂, F₂ alpha und Prostaglandin D₂, kontraktile Wirkungen ausüben können. Es gibt zwei Hauptwege, auf denen die Wirkungen von TXA₂ (und auch der Prostaglandine H₂, F₂ alpha und/oder D₂) gebessert werden können.

Eine Möglichkeit ist die Verabreichung eines pharmakologischen Mittels, welches vorzugsweise den Thromboxanrezeptor besetzt, aber nicht die kontraktilen Wirkungen auslöst, die sich an die Bindung von TXA₂ (oder der Prostaglandine H₂, F₂ alpha und/oder D₂) anschließen. Ein solches Mittel wird als eine Substanz mit TXA₂-antagonistischen Eigenschaften bezeichnet. Die zweite Möglichkeit besteht darin, ein pharmakologisches Mittel zu verabreichen, welches eines oder mehrere der Enzyme hemmt, die an der Produktion von TXA₂ beteiligt sind, und welches insbesondere das als Thromboxansynthase (TXA₂-Synthase) bekannte Enzym hemmt. Ein solches Mittel bezeichnet man als einen TXA₂-Synthaseinhibitor. Man kann daher feststeller,, daß Mittel, die TXA₂-antagonistische Eigenschaften haben und/oder die TXA₂-Synthase hemmen, von therapeutischem Wert bei der Behandlung von einer oder mehreren der oben genannten Krankheiten oder anderen Krankheiten, an denen TXA₂ beteiligt ist, sein dürften. Außerdem kann man bei Mitteln, welche TXA₂-antagonistische Eigenschaften aufweisen, erwarten, daß sie zusätzlich von Wert bei der Behandlung der Krankheiten sind, an denen die Prostaglandine H_:, F₂ alpha und/oder D₂ beteiligt sind, beispielsweise vor allem bei asthmatischen und entzündlichen Erkrankungen. Aus den europäischen Patentanmeldungen 201352 und 201351 ist bekannt, daß 2-(Styryl)-1,3-dioxan-5-ylalkensäuren bzw. 2-(Phenoxyalkyl)-1,3-dioxan-5-ylhexensäuren TXA₂-antagonistische Wirkungen haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakclogischen Eigenschaften, insDesondere mit antagonistischer Wirkung auf den TXA₂-Rezeptor und hemmender Wirkung auf die Enzym-TXAj-Synthase.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Vorbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurde nun festgestellt (und das ist die Grundlage für die vorliegende Erfindung), daß bestimmte 1,3-Dioxan-5-ylalken- und -alkansäuren mit der Formel I (die zusammen mit den anderen chemischen Strukturen am Ende der Spezifikation gegeben wird), die eine Pyridinkomponente enthalten, welche an Position 2 des 1,3-Dioxanrings gebunden ist, überraschenderweise pharmakologisch signifikante Wirkungen besitzen, die zumindest teilweise über den TXA₂-Rezeptor wirksam werden und aus dem Antagonismus am TXA₂-Rezeptor und/oder der Hemmung der Enzym-TXA₂-Synthase resultieren.

Nach der Erfindung wird ein 1,3-Dioxanalkansäurederivat mit der Formel I (nachstehend gegeben) geschaffen, in welcher Y gleich Ethylen oder Vinylen ist; η eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 ist; Z Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist; X eine pyridinhaltige Gruppe mit der Formel Il (wie sie unten gegeben wird) ist, in welcher A eine Bindungsgruppe ist, die aus (1-6C-)Alkylen und (2-6C-)Alkenylen ausgewählt wird, die beide wahlweise verzweigt sein können und wahlweise eine Oxybindung anstelle eines Kohlenstoffbindungsatoms enthalten können, vorausgesetzt, daß das endständige Atom in A, das an

1,3-Dioxanring gebunden ist, immer Kohlenstoff ist, oder A eine direkt« Bindung an den 1,3-Dioxanring ist, und R', R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogenogruppe, Trifluormethyl, (1-6C-)Alkoxygruppe und (1-10C-)Alkyl, die wahlweise einen Karboxy- oder (1-6C-)alkoxy.karonylsubstituenten tragen; und worin die Gruppen in den Positionen 2,4 und 5 des 1,3-Dioxanrings eine cis-relative Stereochemie aufweisen, oder dessen pharmazeutisch akzeptables

Man kann erkennen, daß die Verbindungen mit der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome aufweien und in razemischer und optisch aktiver Form vorhanden sein und isoliert worden können. Die Erfindung schließt sowohl die razemischen als auch jede optisch aktive Formen (oder deren Gemische) ein, die in der Lage sind, einor oder mehreren Wirkungen von TXA₂ entgegenzuwirken und/oder die Synthese von TXA₂ zu hemmen, wobei auf dom Fachgebiet allgemein bekannt ist, wie einzelne optische Isomere (beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auflösung einer razemischen Form) hergestellt werden können und wie die TXA₂-antagonistischen Eigenschaften und die TXA₂-synthasehemmenden Eigenschaften unter Anwendung eines oder mehrerer der nachstehend aufgeführten Standardtests bestimmt werden können.

Obwohl in der beigefügten chemischen Formel eine spezielle Konfiguration gezeigt wird, muß diese nicht unbedingt mit eier absoluten Konfiguraticn übereinstimmen.

Wenn A (1-6C-)Alkylen ι der (2-6C-)Alkenylen, wie das oben definiert wurde, ist, ist ein spezieller Wert beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen, Viri/l'n, Propenylen, Isopropyliden, 1,1-Dimethylen, 2-Methyl-1,2-propenylen, Methylenoxymethylen, Oxymethylen, Oxyethylen, Oxyisopropy liden, (-0.C(CH₃J₂), Trimethylenoxyethylen (-(CH₂)₃.O.(CH₂)₂-) oder eine Gruppe mit der Formel -CH₂O-CH₂-C(CH₃I₂- oder -O.CH₂.C(CH₃)₂-.

Es ist Havon auszugehen, daß, wenn A eine endständige Oxygruppe enthält, dieser Bestandteil an die Pyridinkomponente und nicht an die Position 2 der Dioxankomponente gebunden ist.

Zu den besonders interessierenden Werten von A, wenn dieses eine direkte Bindung ist, gehören beispielsweise Methylen, Isopropyliden, Ethylen, 1,1-Dimethylethylen (besonders die Formen, bei denen der unsubstituierte Methylenberandtoil an die Pyridinkomponente gebunden ist), Oxymethylen, Oxyethylen oder Oxyisopropyliden.

Zu den besonderen Werten für R', R² oder R³ gehören beispielsweise für die Halogenogruppe: Fluoro-, Chloro- oder Bromogruppe, für die (1-öC-)Alkoxygruppe: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe und für das (1-10C-)Alkyl:

(1—4C-)Alkyl oder (5-10C-)Alkyl, beispielsweise einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl und Dezyl.

Wenn R¹, R² oder R¹ ein (1-10C-)Alkyl mit einem Karboxy- oder Alkoxykarbonylsubstituenten ist, gehören zu den besonderen Werten beispielsweise Pentyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl oder Dezyl mit einem Karboxy- oder Alkoxykarbonylsubstituenten und besonders mit einem solchen Substituenten am Ende der Alkyl kette, beispielsweise 8-KarboxyoKyl oder 10-Karboxydezyl oder deren entsprechende Methyl- oder Ethylester.

Eine besondere Gruppe der neuartigen Verbindungen der Erfindung beinhaltet Pyridylderivate mit der Formel III, in der A, Z und R¹ jede der oben definierten Bedeutungen haben können, m die ganze Zahl 2 oder 3 ist und die Gruppen in den Positionen 2,4 und 5 des 1,3-Dioxanrings eine cls-relative Stereochemie aufweisen, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

Zu weiteren Gruppen von neuartigen Verbindungen der Erfindung, die besonders interessant sind, gehören:

a) Verbindungen mit der oben definierten Formel III, bei denen Z außerdem eine Hydroxygruppe ist und die Bindungsgruppe A (die vorzugsweise im Anschluß an den Dioxanring ein disubstituiertes Methylen hat) an die Position 3 oder 4 der Pyridinkomponente gebunden ist;

b) Verbindungen mit der oben definierten Formel III, bei denen Z außerdem eine Hydroxygruppe ist und die Bindungsgruppe A Ethylen oder Vinylen ist und an die Position 3 oder 4 der Pyridinkomponente gebunden ist;

c) Verbindungen mit der obon definierten Formel III, bei denen Z außerdem eine Hydroxygruppe ist, die Bindungsgruppe A (die vorzugsweise im Anschluß an den Dioxanring ein disubstituiertes Methylen hat) an die Position 2 der Pyridinkomponente gebunden ist und m die ganze Zahl 2 ist, und

d) Verbindungen mit der oben definierten Formel I, bei denen Z Wasserstoff ist, η die ganze Zahl 2 oder 3 darstellt und die Bindungsgruppe A (die vorzugsweise eine direkte Bindung oder Methylen ist) an die Position 3 oder 4 der Pyridinkcmponente gebunden ist;

sowie in jeder Gruppe die pharmazeutisch akzeptablen Salze dazu.

Die Verbindungen der oben genannten Gruppen (a) und (b) interessieren sowohl als TXA₂-Antagonistar> als auch als TXA₂-3ynthaseinhibitoren. Die Verbindungen der oben genannten Gruppe (c) sind als TXA₂-Antagonisten ohne signifikante

TXA₂-synthasehemmende Eigenschaften von Interesse. Die Verbindungen der oben genannten Gruppe (d) sind als ·

dominierende Inhibitoren der TXA₂-Synthasa interessant.

Im allgemeinen gilt, wenn bei Verbindungen mit der Formel I guteTXA₂-antagonistische Eigenschaften verlangt werden, dann ist beispielsweise ein bevorzugter Wert für Y cis-Vinylen, für η ist es die ganze Zahl 2 oder 3 (wobei die ganze Zahl 2 besonders bevorzugt wird), für Z ist es eine Hydroxygruppe und für A ist es eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen, Isopropyliden, 1,1-Dimethylethylen und Oxyisopropyliden; sollen diese Eigenschaften in Verbindung mit der Synthasehemmung vorhanden sein, enthält X außerdem eine 3- oder 4-Pyridylkomponente. Gleichermaßen gilt, wenn vorwiegend TXA₂-synthasehommende Eigenschaften verlangt werden, daß ein bevorzugter Wert für η die ganze Zahl 2 oder 3 ist, für Z Wasserstoff ist und für A eine direkte Bindung oder Methylen ist.

Im allgemeinen zieht man es vor, daß der Gesamtgehalt an Kohlenstoff in R¹, R² und R³ zusammen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome beträgt. Außerdem ist es im allgemeinen vorteilhaft, wenn nur einer der Werte von R¹, R² und R³ ein Alkyl

Zu den besonderen Werten für R¹, R² und R³ gehören beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, Methoxy-, Ethoxygruppe, Trifluoromothyl, Fluoro-, Chloro- und Bromogruppe. Ein bevorzugter Wert für R¹, R² oder R³ ist beispielsweise Wasserstoff oder Methyl, wobei Wasserstoff besonders bevorzugt wird.

Zu den speziellen Werten für die Pyridylkomponente in der Formel Il gehören beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridy! oder 4-Pyridyl, wahlweise mit einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt werden aus (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy-, Halogenogruppe und Trifluoromethyl. Eine besonders bevorzugte Pyridylkomponente ist 3- oder 4-Pyridyl, wahlweise mit einem (1-4C-)Alkylsubstituenten, wie Methyl. Eine besonders bevorzugte Pyridylkomponente für Verbindungen der Erfindung, die TXA₂-Antagonisten ohne signifikante TXA₂-synthasehemmende Eigenschaften sind, ist 2-Pyridyl.

Spezielle neuartige Verbindungen der Erfindung werden in den beigefügten Beispielen beschrieben. Dabei sind die Verbindungen der Beispiele 4 und 11 besonders interessant auf Grund ihrer TXA₂-antagonistischen Eigenschaften, die Verbindungen 1, 2,12,17,18,19 und 23 auf Grund ihrer kombinierten TXA₂-antagonistischen undTXA₂-synthasehemmenden Eigenschaften und die Verbindungen der Beispiele 9 und 16 auf Grund ihrer vorwiegend TXA₂-synthasehemmenden Eigenschaften. Diese Verbindungen werden zusammen mit deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen als ein weiteres Merkmal der Erfindung gegeben.

Man kann erkennen, daß die Verbindungen mit der Formel I amphoter sind und Salze mit Säuren wie auch mit Basen bilden können. Zu den speziellen pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Ammonium- und Aluminiumsalze, Salze mit organischen Aminen und qualernären lasen, die physiologisch akzeptable Kationen bilden, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazio, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglukamin, Tatramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid, sowie auch Salze mit Säuren, die physiologisch akzeptable Anionen aufweisen, wie Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Wasserstoffhaliden (wie Wasserstoffchlorid und Wasserstoffbromid), Schwefel- und Phosphorsäure und mit starken organischen Säuren, beispielsweise p-Toluensulfon- und Methansulfonsäure.

Die Verbindungen mit der Formel I können nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie, die in Fachkreisen für die Herstellung strukturell analoger Verbindungen allgemein bekannt sind, hergestellt werdon. Diese Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung gegeben und werden durch die folgonden repräsentativen Verfahren veranschaulicht, in denen X, Y, Z, n, A und R' bis R³ jede der vorstehend definierten Bedeutungen haben kann.

(a) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in welcher Z eine Hydroxygruppo ist, wird bei einem Phenolderivat mit der Formel IV, bei welchem P eine Schutzgruppe ist, beispielsweise (1—6C-)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl), Azyl (wie Azetyl, Benzoyl, Methansulfonyl oder p-Toluensulfonyl), Allyl, Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl (wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl), der Schutz beseitigt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist beispielsweise Azyl, insbesondere Methansulfonyl oder p-Toluensulfonyl.

Die Bedingungen der Schutzbeseitigung, mit denen gearbeitet wird, sind von der Art der Schutzgruppe P abhängig. Wenn beispielsweise P Methyl oder Ethyl ist, kann der Schutz durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Ν,Ν-Dimethylformamid, oder N,N-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1 H)-pyrimidinon) bei einerTemperatur im Bereich von beispielsweise 50°C bis 16O⁰C aufgehoben werden. Als Alternative dazu kann eine Ethyl- oder Methylschutzgruppe durch Reaktion mit Lithiumdiphenylphosphid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder Methyl-tbutylether) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0⁰C bis 60⁰C entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe P Azyl ist, kann sie beispielsweise durch Hydrolyse bei Vorhandensein einer Base (beispielsweise einem Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel (beispielswe^!se einem wäßrigen (1-4C-]Alkanol (z. B. Methanol] oder Ether [z. B.

Tetrahydrofuran]) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise O⁰C bis 60°C entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe P Allyl oder Tetrahydropyran-2-yl ist, kann sie beispielsweise entfernt werden durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, und wenn es sich um Trialkylsilyl handelt, kann sie beispielsweise durch Reaktion mit wäßrigem Tetrabutylammoniumfluorid oder Natriumfluorid, wahlweise zusammen mit einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens entfernt werden.

b) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in der Y ein Vinylen ist, wird ein Aldehyd mit der Formel V mit einem Wittig-Reagens mit folgender Formel reagiert: R₃P=CH-(CH₂I_n-COj" M⁺, wobei R ein (1-6C-)Alkyl oder Aryl (insbesondere Phenyl) ist und M⁺ ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallkation, wie das Lithium-, Natrium- oder Kaliumkation.

Das Verfahren ergibt im aligemeinen die geforderten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Substituenten neben der Doppelbindung vorwiegend die bevorzugte cis-relative Stereochemis aufweisen, d.' , als „Z"-Isomer. Mit dem Verfahren werden jedoch im allgemeinen auch klaine Mengen der analogen Verbindungen mi .-ans-relativer Stereochemie produziert (d.h., das „E"-Isomer), die durch ein herkömmliches Verfahren wie Chromatographie oder Kristallisation entfernt werden können.

Das Verfahren wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen oder Chlorobenzen, einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, t-Butylmethylother, Dibutylether oder Tetrahydrofuran, in Oimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfon oder in einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -8O⁰C bis 4O⁰C, vorteilhaft aber bei oder annähernd bei Zimmertemperatur, beispielsweise im Bereich von O⁰C bis 35⁰C ausgeführt.

(c) Ein erythro-Diolderivat mit der Formel Vl, bei dem eines der Symbole O¹ und Q² für Wasserstoff steht und das andere Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel -CRaRb.OH ist (wobei Ra und Rb das gleiche oder verschiedene [1-4C-]Alkyle sind) wird mit einem Aldehydderivat mit der Formel VII oder dessen Azetal, Hemiazetal oder Hydrat reagiert.

Das Aldehyd VII (oder dessen Hydrat oder dessen Azetal oder Hemiazetal mit einem [1-4C-]Alkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol) können günstigenfalls im Überschuß vorhanden sein.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Vorhandensein eines sauren Katalysators (von dem auf Grund der Basizidät der Pyridinkomponente normalerweise wenigstens ein Molekularäquivalent erforderlich ist), beispielsweise von Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder p-Tolouensulfonsä u;e, vorteilhaft bei Vorhandensein eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Acetonitril, Dichloromethan, Toluen, Xylen oder ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dibutylether, Methyl-t-Ether oder 1,2-Dimethoxyethan, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise O⁰C bis 8O⁰C durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien mit der Formel Vl, bei denen O¹ und Q² beide Wasserstoff sind, können beispielsweise durch milde, säurekatalysierte Hydrolyse oder Alkoholyse des Dioxanrlngs einer Verbindung mit der Formel VIII gewonnen werden, in welcher Ra und Rb beide ein Alkyl sind, beispielsweise Methyl oder Ethyl, die durch ein analoges Verfahren zu Prozeß (b) gewonnen wurde, wie das beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 94239 beschrieben wird. Die Hydrolyse oder Alkoholyse wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10⁰C bis 8O⁰C unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in einem Alkanol, wie Ethanol oder 2-Propanol, oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien mit der Formel Vl, bei denen eines der Symbole Q¹ und Q² Wasserstoff und das andere eine Gruppe mit der Formel-CRaRb.OH ist, sind Zwischenprodukte bei der oben genannten Bildung der Ausgangsmaterialien mit der Formel Vl, bei denen Q' und Q² beide Wasserstoff sind. Diese Zwischenprodukte werden aber normalerweise nicht isoliert oder charakterisiert. Demzufolge sieht die Erfindung auch ein modifiziertes Verfahren (d) von Verfahren (c) vor, welches darin besteht, eine Verbindung mit der Formel VIII, in welcher eines dor Symbole Ra und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und das andere Methyl oder Ethyl ist, mit einem Überschuß des Aldehyds mit der Foimel VII (oder dessen Hydrat, Azetal oder Hemiazetal) bei Vorhandensein eines sauren Katalysators (der einer von den oben gegebenen ist), vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10°C bis 8O⁰C und wahlweise bei Vorhandensein eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels (das eines von den oben gegebenen ist) zu reagieren.

(e) Für eine Verbindung mit der Formel I, in welcher Y Ethylen ist, wird eine Verbindung mit der Formel I, in welcher Y Vinylen ist, bei Vorhandensein eines geeigneten Katalysators Iwclriert.

Das Verfahren wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt, beispielsweise einem (1-4C-)Alkalol wie Ethanol oder 2-Propanol, wahlweise bei Vorhandensein von Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von beisDielsweise 15⁰C bis 35 ^c C, wobei Wasserstoff mit einem Druck von beispielsweise etwa 1 bis 2 Bar eingesetzt wird. Ein '"ssonders geeigneter Katalysator ist beispielsweise ein Edelmetalikatalysator, wie Palladium oder Platin, vorteilhaft auf einer tragen Unterlage wie Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Bariumkarbonat. Das Verfahren ist im allgemeinen nicht geeignet für die Produktion der Verbindungen mit der Formel I, bei denen A ein leicht reduzierbares Alkenyl ist.

Die Ausgangsmaterialien zum Einsatz in den oben genannten Verfahren können nach allgemeinen Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die für die Produktion strukturell verwandter Verbindungen bekannt sind, wie das beispielsweise in

den beigefügten Beispielen veranschaulicht ist. So können beispielsweise die Aldehyde mit der Formel V durch die im Schema I hergestellte Methode gewor.nen werden. Die geschützten Phenolderivate mit der Formel IV können beispielsweise unter Anwendung analoger Verfahren zum Prozeß (b) oben hergestellt werden, wobei ein Aldehydanalog zu dem der Formel V verwendet wird, die Phenolgruppe aber mit der Gruppe P geschützt wird, ein solches Aldehyd kann beispielsweise hergestellt werden durch Ausführung der Verfahrensschritte von Schema I unter Weglassung des Schrittes zur Schutzaufhebung. Als Alternative dazu können die Verbindungen mit der Formel IV durch ein analoges Verfahren zu Prozeß (d) oben unter Anwendung der geschützten Version des Dioxans mit der Formel VIII hergestellt werden. Diejenigen der Ausgangsmaterialien, welche die Formel VIII haben und neuartig sind, können unter Anwendung analoger Verfahren zur europäischen Patentanmeldung, Publikation Nr. 94239, hergestellt werden. Die Aldehyde mit der Formel VII können nach Standardverfahron der organischen Chemie, die in Fachkreisen allgemein bekannt sind, hergestellt werden.

Die notwendigen Wittig-Reagentien können durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Phosphoniumhalide mit e^!ner starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid oder Eutyllithium. Sie werden im allgemeinen in situ unmittelbar vor der Durchführung des oben genannten Kondensationsprozesses (b) hergestellt.

Es ist selbstverständlich, daß die Verbindungen mit der Formel I auch nach anderen herkömmlichen Verfahren gewonnen werden können, die in Fachkreisen allgemein bekannt sind, beispielsweise durch die basenkatalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester, Amide oder Nitrile. Diese Verfahren liegen auch im Rahmen der Erfindung. Anschließend kann, wenn ein Salz einer Verbindung mit der Formel I erforderlich ist, dieoes durch Reaktion mit der entsprechenden Base oder Säure, welche ein physiologisch akzeptables lon ergibt, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren zur Salzbildung gewonnen werden.

Wenn außerdem eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I gebraucht wird, kann eines der oben genannten Verfahren unter Anwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die razemische Form einer Verbindung mit der Formel I dufch Reaktion mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base oder Säure, beispielsweise Ephedrin, N,N,N-Trimethyl(1-pehnylethyl)ammoniumhydroxid, 1-Phenylothylamin, Tartar- oder Kamphorsulfonsäure, gefolgt von der herkömmlichen Trennung des so gewonnenen diastereoisomeren Gemischs von Salzen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmitte!, wie einem (1-4C-)Alkanol, gewonnen werden, worauf die optisch aktive Form dieser Verbindung mit der Formel I durch eine entsprechende Behandlung mit einer Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure (oder eines wäßrigen Alkalihydroxids, beispielsweise eines wäßrigen Natriumhydroxids) freigesetzt wird. Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neuartig, beispielsweise die mit den , Formeln IV und V, und werden als weiteres, gesondertes Merkmal der Erfindung gegeben. Außerdem besitzen bestimmte der Verbindungen mit der Formel IV, beispielsweise die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen, nützliche pharmakologisthe Eigenschaften an sich, beispielsweise TXA₂-synthasdhemmende Eigenschaften bei Konzentrationen von 10"⁶M oder weniger.

Wie bereits ausgeführt wurde, weisen die Verbindungen mit der Formel I signifikante TXA₂-antagonistische Eigenschaften auf und/oder sind Inhibitoren der TXA₂-Synthase. Der TXAj-Antagonismus kann nach einem oder mehreren der folgenden Standardtests demonstriert werden:

(a) Das Rattenaortastreifenmodell (basiert auf dem von Piper und Vane [Nature, 1969,223,29-35] für Kaninchen vorgesehenen Verfahren), das als Agonist das TXA₂-mimetische Agens mit der Bezeichnung U46619 (beschrieben von Jones, R. L. u. a. in „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" [Chemie, Biochemie und pharmakologische Aktivität von Prostanoiden], herausgegeben von Roberts, S. M. und Scheimann, F., Pergamon Press, 1979, S. 211) bekannt ist;

(b) Der Blutplättchenaggregationstest, der auf den Beschreibungen von Born (Nature, 1962,194,927-929) basiert und folgende Schritte einschließt;

(i) Aggregation zitrierten, plättchenreichen, menschlichen Plasmas durch den Zusatz des TXA₂-mimetischen Agens U46619, so daß eine Dosis-Reaktionskurve entsteht;

(ii) Erzeugung einer Dosis-Reaktionskurve für die durch U46619 stimulierte Piättchenaggregation bei Vorhandensein zunehmender Mengen der Testverbindung (im allgemeinen im Bereich von 10"⁶M bis 10"¹¹⁵M) und (iii) Berechnung eines K_B-Wertes, der die Stärke des TXA₂-Antügonismus für die Testverbindung angibt, Mittelwert über mehreren Konzentrationen, aus dor berechneten Angabe des 50%-Reakiionswertes für U46619-Aggregation bei Vorhandensein und Fehlen der Testverbindung; odor

(c) Bronchckonstriktionstest mit Messung der Hemmung der Bronchokonstriktion durch eine Testverbindung, wozu die Konstriktion nach dem Konzett-Rossler Modell an anäesthetisierten Meerschweinchen (Modifikation von Collier und James, Erit. J. Pharmacol., 1967,30, 283-307) induziert wird durch intravenöse Verabreichung des TXA₂-mimetischen Agens U46619, bestehend aus den Schritten:

(i) Ermittlung einer kumulativen Dosis-Reaktionskurve zur U46619-induzierten Bronchokonstriktion durch intravenöse Verabreichung ständig zunehmender Konzentration von U46619 (0,2-4 pg/kg) in konstanten Volumen von physiologischer Salzlösung und Ausdrücken der Bronchokonstriktion als Maximum der theoretisch ohne Luftstrom zum Versuchstier erreichbaren;

(ii) Bildung einer kumulativen Dosis-Reaktionskurve zur U46619-induzierten Bronchokonstriktion in Intervallen von 30 Minuten über die Dauer von 3 Stunden nach der oralen Dosierung der Testverbindung und (iii) Berechnung einos Dosisveihältnisses für die Testverbindung (es ist das das Verhältnis einer Konzentration von U46619, die erforderlich ist, um bei Voi handensein und Fehlen der Testverbindung eine Bronchokonstriktion von 50% herbeizuführen), welches die Stärke des TXA₂-Anto,gonismus angibt.

Test (b) kann entsprechend modifiziert werden, um den Antagonismus der Wirkung von TXA₂ in vivo zu demonstrieren, wozu die Wirkungen einer Teslverbindung auf die Aggregation der Blutplättchen bestimmt werden, die nach Verabreichung der Testverbindung an ein Labortier, beispielsweise ein Kaninchen, eine Ratte, ein Meerschweinchen oder einen Hund, eintritt.

Wenn die Aggregation der Blutplättchen des Hundes untersucht wird, ist es jedoch notwendig, eine vorher bestimmte Schwellkonzentration des Blutplättehenaggregationsagens Adenosindiphosphat (etwa 0,1-1,2 x 10"⁸M) vor der Gabo des TXA₂-mimetischen Agens U46619 zuzusetzen.

Die Antagonismuswirkungen von TXA₂ auf die Gefäße kennen auch nachgewiesen werden, beispielsweise bei Ratten durch das Verfahren (d):

Männliche Ratten (Alderley Park) werden mit Natriumpentobarbital narkotisiert, und der Blutdruck wird an der Halsschlagader überwacht. Das TXA₂-mimetische Agens U46619 wird intravenös in einer Konzentration von 5pg/kg über die Halsader verabreicht, um eine Steigerung des systolischen Blutdrucks von 20-30 mmHg (2640-3970Pa) zu bewirken. Das Verfahren wird zweimal wiederholt, um zu gewährleisten, daß die Reaktion angemessen ist. Dann wird eine Testverbindung entweder intravenös (über die Drossel- oder Halsader) oder oral (über eine Kanüle) direkt in den Magen verabreicht und das Tier mit U46619 belastet wird, fünf Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung und dann anschließend weiter alle zehn Minuten, bis die hypertensive Wirkung von U46619 nicht mehr blockiert wird.

Die TXAj-synthasehemmenden Eigenschaften einer Testverbindung können unter Anwendung des In vitro-Standardtestverfahrens (Test [e]) demonstriert werden, das von Howarth u. a. (Biochem. Soc. Transactions, 1982,10,239-240) beschrieben wurde, wozu ein mikrosomales TXA2-Svnthasepräparat menschlicher Blutplättchen eingesetzt und mit einer quantitativen Dünnschichtradiochromatografiemethode gearbeitet wird, um die Umwandlung von (1-14c-)Arachidonsäure in den TXAj-Metaboliten Thromboxan B₂(TXBj) zu beurteilen.

Die TXA₂-synthasehemmenden und die TXA₂-antagonistischen Eigenschaften einer Testverbindung können auch durch ein Standardverfahren ff) demonstriert werden, das darin besteht, Blutproben von Labortieren (im typischen Fall Ratten, es können aber auch Meerschweinchen, Kaninchen oder Hunde benutzt werden) zu gewinnen, denen die Testverbindung, in der Regel auf oralem Weg, verabreicht wurde. Die mit Antikoagulationsmittel behandelten Proben werden zuerst bei 37⁰C mit Collagen (etwa 100Mikro-M) inkubiert, dann mit dem Zyklooxygenaseinhibitor Indomethazin (etwa 10"³M) gemischt, zentrifugiert und der Pegel desTXA₂-Metaboliten TXB₂ nach einer Radioimmuno-Standardanalyse bestimmt. Durch den Vergleich der Menge des im Plasma vorhandenen TXB₂ von Tieren, denen die Testverbindung verabreicht wurde, mit der von Tieren einer Kontrollgruppe, denen ein Placebo verabreicht wurde, können die TXA₂-synthasehemmenden Eigenschaften bestimmt werden. Außerdem können die TXA₂-antagonistischen Eigenschaften anhand derselben Blutprobe unter Anwendung des oben genannten Verf&.irens (b) zur Bestimmung des Κβ-Wertes nachgewiesen werden.

Viele der Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise die Verbindungen, bei denen die Gruppe X eine Gruppe mit dor Formel 3-(oder 4-)-Pyridyl.A- ist, weisen überraschenderweise sowohl TXA₂-antagonistische als auch TXA₂-synthasehemmend 3 Eigenschaften auf.

Im allgemeinen haben die Verbindungen mit der Formel I bei einem oder mehreren der oben genannten Tests Wirkungen in den folgenden Bereichen:

Test(a): pA₂von>5,8

Test(b): K_Bvon<1,0 χ 10"⁶M

Test (c): Dosierungsverhältnis von > 5, eine Stunde nach Dosierung von 10mg/kg Test (d): signifikante Hemmung dsr U46619-induzierten Hochdrucks über

wenigstens eine Stunde nach Verabreichung einer oralen Dosis von

50mg/kg oder weniger Test(o): IC_Mvon <1 χ 10"⁵M Test (f): Signifikante Hemmung derTXB₂-Produktion und ein K_B-Wert von 1.0 χ 10"⁶M, eine Stunde nach einer Dosis von100mg/kg oder weniger.

Bei repräsentativen Verbindungen mit der Formel I, die Wirkung bei den in vivo-Tests (c), (d) oder (f) erbrachten bei Verabreichung mehrerer Vielfache der minimal wirksamen Dosis wurden keine offen toxische oder andere ungünstige Wirkungen beobachtet.

Zur Veranschaulichung, die Verbindung aus dem nachstehend genannten Beispiel 1 weist sowohl TXA₂-antagonistische als auch TXA₂-synthasehemmende Eigenschaften auf, wie durch Werte von pA₂ gleich 7,1 im Test (a), von Kb gleich 1,7 x 10"⁸M im Test (b) und von IC₅₀ gleich 3,14 χ 10"⁶M im Test (e) gezeigt wird, un : sie erbringt eine im wesentlichen vollständige Hemmung der TXB₂-Produktion drei Stunden nach Verabreichung einer oralen Dosis von 100mg/kg an Ratten im Test (f), ohne daß an den Versuchstieren feststellbare Zeichen von Toxizität beobachtet wurden.

Wie bereits ausgeführt, können die Verbindungen mit der Formel I auf Grund ihrer Wirkungen auf das TXA₂-System (d. h., TXA₂-antagonistische und/oder TXA₂-synthasehemmende Eigenschaften) in der Therapie oder Vorbeugung bei Krankheiten oder ungünstigen Zuständer, bei warmblütigen Tieren eingesetzt werden, in die TXA₂ (oder die Prostaglandine H₂, D₂ und/oder F₂ alpha) einbezogen ist. Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I zu diesem Zweck oral, rektal, intravenös, subkutan, intramuskulär oder durch Inhalation verabreicht, wobei eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01-5mg/kg Körpergewicht bis zu viermal täglich in Abhängigkeit von der Verabreichungsroute, der Schwere des Zustands und der Größe und dem Alter des zu behandelnden Patienten gegeben wird.

Die Verbindungen mit der Formel I werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Rezeptur eingesetzt, die aus einer Verbindung mit der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salz, wie di>s oben definiert wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägermittel besteht. Eine solcha Zusammensetzung ist ein weiteres Merkmal der Erfindung und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorhanden sein. Sie kann beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen odor Suspensionen zur oralen Verabreichung haben; die Form von Suppositorien für dis rektale Verabreichung; die Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; die Form eines Aerosols oder einer Zerstäuberlösung oder -suspension für die Verabreichung durch Inhalation und die Form eines Pulvers mit pharmazeutisch akzeptablen, inerten festen Verdünnungsmitteln wie Laktose zur Verabreichung durch Einblasung.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, wobei pharmazeutisch akzeptable Verdünnungs- und Trägermittel eingesetzt werden, die in Fachkreisen allgemein bekannt sind. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können vorteilhaft durch einen enterischen Überzug geschützt werden, der beispielsweise aus Zellulosebzetatphthalat besteht, um den Kontakt des aktiven Bestandteils mit der Formel 1 mit den Magensäuren auf ein Minimum zu reduzieren.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dsr Erfindung können auch einen oder mehrere Agentien enthalten, deren Wert bei der zur Behandlung vorgesehenen Krankheiten oder Leiden bekannt ist; beispielsweise können ujch ein bekannter Blutplättchanaggregationshemmer, ein hypolipidemisches Agens, ein antihypertensives Agens, ein beta-adrenergischer Blocker, ein thrombolytisches Agens oder ein Vasodilator vorteilhaft in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Behandlung einer Herz- oder Gefäßkrankheit oder eines Herz- oder Gefäßleidens vorhanden sein. Ebenso kann, um nur ein Beispiel zu nennen, ein Antihistamin, Steroid (beispielsweise Beklamethasondipropionat), Natriumcromoglykat, Phosphodiesterasehemmer oder ein beta-adrenergisches Stimulans in der pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zum Einsatz bei der Behandlung einer Lungenkrankheit oder eines Lungenleidens vorteilhaft vorhanden sein. Außerdem kann ein bekannter TXA₂-Antagonist, so die bevorzugte Verbindung der europäischen Patentanmeldung, Publikation 201354, oder eion bekannter TXAj-Synthasehemmer, wie Dazoxiben oder Furegrelat (U63557) neben der Verbindung mit der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salz in einer Verbindung nach der Erfindung vorhanden sein, um das Gesamtgleichgewicht an TXA₂-antagonistischen und/oder TXA₂-synthasehemmenden Wirkungen für die gewünschte therapeutische Wirkung bei einer der oben genannten Krankheiten oder Leiden zu modifizieren.

Neben der Anwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen mit der Formel I auch wertvolle pharmakologische Instrumente bei der Entwicklung und Standardisierung von Varsuchssystemen für die Bewertung der Wirkungen von TXA₂ bei Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, im Rahmen der Suche nach neuen therapeutischen Agentien. Auf Grund ihrer TXA₂-antagonistischen und/oder TXA₂-synthasehemmenden Eigenschaften können die Verbindungen mit der Formel I auch dazu genutzt werden, zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen bei warmblütigen Tieren (oder deren Teilen) beizutragen, die einer künstlichen extrakorporalen Zirkulation ausgesetzt sind, beispielsweise bei Glied- oder Organtransplantationen. Wenn eine Verbindung mit der Formel I oder deren physiologisch akzeptables Salz für diesen Zweck eingesetzt wird, werden sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Dauerkonzentration im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10mg/l Blut erreicht wird.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht als Einschränkung zu betrachtenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nichts anderes angegeben wird, folgendes gilt:

(i) Verdampfungen werden durch Rationsverdampfung In vacuo ausgeführt; (Ii) Operationen werden bei Zimmertamperatur, d.h., im Bereich von 18°Cbis 26⁰C ausgeführt; (iii) Entspannungschrcmatografie oder Mitteldruckflüssigchromatografie (MPLC) werden auf Fluka Kieielgel 60 (Katalog-Nr.

60738) der Fluka AG, Buchs, Schweiz, CH-9470, ausgeführt;

(iv) Erträge werden nur zur Veranschaulichung gegeben und stellen nicht notwendigerweise das Maximum dessen dar; was dufch eine kluge Verfahrensentwicklung erreichbar ist;

(v) Proton-MKR-Spektren werden normalerweise bei 200MHz in einem deuterierten Lösungsmittel unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als Eigens'.andard ausgeführt und als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen je Mill, im Verhältnis zu TMS unter Anwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Hauptspitzen ausgedrückt: s- Singulett, m - Multiple«, t - Triplett, br - breit, d - Dublett;

(vi) alle Endprodukte wurde als Razemate isolieit und durch Mikroanalyse, MKR- und/oder Massenspektroskopie charakterisiert.

Beispiel 1

Ethanthiol (0,733ml) wurde über einen Zeitraum von 15min tropfenweise einer gerührten Suspension von Nc-uiumhydrid (473 mg, 50%ige Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-te'.rahydro-2(1 H)-pyrimidon (DMPU) (15ml) bei 4⁰C unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt, und es wurde eine Lösung von4(Z)-6-((2,4,5-cis]-4-omethoxyphenyl-2-[3-pyridyl|-1,3-dioxan-5-yl)Hexensäure (630mg) in DMi¹U (5ml) zugesetzt und das Ganze über 5 Stunden bei 100⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Dichloromethan(2x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde au feinen pH-Wert von 4 mit 2 M Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Ether (3x 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2x 20 ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO«) und verdampft. Entspannungschromatografie des Rückstandes, eluiert mit 1%iger Vol./Vol. Essigsäure in Ethylazetat, und eine weitere Reinigung durch MPLC, eluiert mit Dichloromethan/Methanol/ Essigsäure (97;2,5:0,5Vol./Vol.), ergaben einen amorphen Feststoff. Die Rekristallisation aus Ethylazetat-Hexan ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure(359mg) Schmelzpunkt 13O⁰C bis 131⁰C; MKR(CDCLJ: 1,91 (2H.m),2,35(4H,m),2,70(1H,m),4,14(1H,dmJ = 11 Hz), 4,30 (1 H, dd J = 11 Hz), 5,40 (2H, m), 5,50 (1 H,d J = 2Hz),5,81 {'. H, s), 6,82 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,90 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,00 (2H, b), 7,20 (2H, m), 7,40 (1 H, m), 7,96 (1H, dt H = 7,1 Hz), 8,62 (1H, m), 8,83 (1 H, bs); m/e: 370 (M + H)~

Die Ausgangssäure wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) Eine Lösung von <KZ)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimeihyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (3,34gj und 3-Pyridinkarboxaldehyd (1,88ml) in Oichloromethan (100ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (3,99g) behandelt und das Gemisch 72 Stunden lang gerührt. Es wurde Ether (250 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 M Natriumhydroxid (3x 25ml) extrahiert. Die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 sauergestellt und mit Ether (3x 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie

gereinigt, wobei mit Dichloromethan/Methanol/Essigsäure {95:5:1 Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab ein blaßgelbes Öl. Eine Lösung dieses Ö's (2,44g) in Methanol (50ml) wurde mit p-Toluoiiiulfonsäuremonohydrat (1,33g) behandelt und das Gemisch 16 Stunden gerührt, anschließend wurde Ether (150 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 5%igem Natriumbikarbonat (Gew./Vc¹., 3x 50ml). Wasser (2x 50ml) und gesättigter Sole (50ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit 50%igem (Vol./Vol.) Ethylazetat/H6xan eluiert wurde, und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[3-pyridylj-1,3-dioxan-5-yl)Hexenoat in Form eines klaren Öls (1,40g); MKR(CDCI₃): 1,67(1 H, m), 1,98(1 H,m), 2,28 (4H,m), 2,57(1 H,m),3,63(3H,s),3,85(3H,s), 4,15(1 H, dm J = 11 Hz),4,23(1H,dd J = 11,1 Hz), 5,30 (2 H, m), 5,44 (1 H, d J = 2 Hz), 5,30 (1 H, s), 6,87 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, td, J = 7,1 Hz), 7,26 (1 H, td, J = 7,1 Hz), 7,33 (1 H, m), 7,46 (1 H, dd J = 7,1,5Hz), 7,92 (1 H, dt J = 7,1,GHz), 8,62 !1 H, dd J = 4,1,5Hz), 8,80 (1 H, d J = 1,5Hz); m/e: 398 (M+ H)⁺.

(Diese Säure wird in Beispiel 1 der europäischen Patentanmeldung, Publikation 201354 offengelegt).

(ii) 1M Natriumhydroxidlösung (18,9ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cls]-4-o-methoxyphenyl-2-[3-pyridyll-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat (1,25g) in Methanol (20 ml) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde Wasser (75 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (25 ml) gewaschen, dann mit 2 N Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 sauergestellt und mit weiterem Ether (3x 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit gesättigter Sole (2x 25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (75:25:1 Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab 4(Z)-ß-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[3-pyridyl]-1,3,-dioxan-5-yl)Hexenoesäure in Form eines blaßgelben Öls (1,03g), das beim Stehen langsam kristallisierte, Schmelzpunkt 142°C bis 145⁰C; MKR (CDCI₃): 1,66(1 H, m), 1,98 (1 H, m), 2,32 (4H, m), 2,60 (1 H, m), 3,83 (3H, s),4,13 (1 H, dm J = 11 Hz),4,24 (1 H, dd J = 11,1,5Hz), 5,23 (1 H, m), 5,42 (1 H, m), 5,46 (1 H, d, J = 2Hz), 5,81 (1 H, s), 6,87 (1 H, bd J = 7Hz), 6,97 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,07 (1 H, b), 7,25 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,37 (1 H, m), 7,45 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,96 (1 H, bd, J = 7Hz), 8,60 (1H, b), 8,82 (1H, b): m/e: 384 (M + H)⁺.

Beispiel 2

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von Ethanthiol (0,89 ml), Natriumhydrid (0,58g; 50%ige Öldisperion [Gew./Gew.D, DMPU (25ml) und SfZWtfAS-cisM-o-Methoxyphenyl^-IS-pyridylmethyll-I.S-dioxan-B-yll-heptenoesäure (0,822g), wurde nach Entspannungschromatografie unter Verwendung von 1 % (Vol./Vol.) Essigsäure in Ethylazetat als Eluierungsmittel, 5(Z)-7-((2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl·2-t3-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure in Form eines weißen, festen Stoffes gewonnen (594mg nach Rekristallisation aus Ethylazetat), Schmelzpunkt 179⁰C bis 180⁰C; MKR (CDCIa/De-DMSO): 1,58 (3H, m), 1,84 (3H, m), 2,22 (3H, m), 3,07 (2H, d J = 3,5Hz), 3,90 (1 H, dm J = 11 Hz), 4,03 (1 H, dd J = 11, 1Hz),5,01 (1H,tJ = 3,5Hz),5,14(1H,m)5,20(1H,dJ = 2 Hz), 5,32(1 H, m), 6,82 (2 H, m), 7,11 (2 H, m), 7,32(1 H, m), 7,74(1 H, dm J = 7Hz), 8,50 (1 H, bd J = 4Hz), 8,62 (1 H, bsi; m/e: 397 (M⁺)

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(i) Kalium t-butoxid (6,72 g) wurde unter Argon einem gerührten, eiskalten Gemisch von 3-Pyridylkarboxaldehyd (4,28g) und (Methoxvmethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,52g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann in Eiswasser (100ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (3x 50ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser (2x 50ml) und gesättigter Sole (50ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Entspannungschromatografie, die mit Ether eluiert wurde, ergab ein gelbes Öl (2,1 g). Eine Lösung dieses Öls (1.35g) und von Methyl-5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-o-methoxyphenyl-5-nonenoat (3,22 g) in Dichloromethan (10ml) wurde mit p-Roluensulfonsäuremonohydrat (2,00g) behandelt, und das Gemisch wurde 96 Stunden lang gerührt. Es wurde Ether (50 Milliliter) zugesetzt und das Gemisch mit 5% (Gew./Vol.) Natriumbikarbonat (2x 20ml), Wasser (2x 20ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit 50% Ethylazetat/Hexan (Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab Methyl-iJ(Z)-7-([2,4,5-cls]-4-o-methoxyphenyl-2- |3-pyridylmethyl)-1,3-dioxan-5-yl)heptenoat in Form eines blaßgelben Öls (1,59g); MKR (CDCI₃): 1,53 (3H, m), 1,80 (3H, m), 2,22 (3H,m),3,03(2H,dJ = 4Hz),3,66(3H,s),3,80(3H,s),3,88(1 H,dm J = 11 Hz), 4,00(1 H, bd, J = 11 Hz), 4,98(1 H,t J = 4Hz), 5,12 (1H,m),5,18(1H,dJ = 2 Hz), 5,30(1 H, m) 6,83(1 H, d J = 7Hz)6,99(1 H,t J = 7Hz), 7,25(2H,m), 7,38(1 H, dm J = 7Hz), 7,70(1 H, dm J = 7Hz), 8,48(1 H, dd J = 4,1,5Hz), 8,60(1 H, d J - 1,5Hz).

(Dieser Diolester wurde bereits in dereuropoäischen Patentanmeldung, Publikation 177121 offengelegt.) (ii) 1 M Kaliumhydroxidlösung (17,6ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-5(Z)-([2,4,5-c!sl-4-o-methosyphenyl-2-[3-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoat (1,5g) in Methanol (25 ml) zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde Wasser (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether (2x 25ml) gewaschen, dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit weiterem Ether (3x 50ml) extrahiert.

Diese Extrakte wurden mit Wasser (2x 25ml) und gesättigter Sohle (25 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und auf ein geringes Volumen verdampft. Der resultierende kristalline Feststoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab 5(Z)-7-((2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphonyl-2[3-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure (1,03g), Schmelzpunkt 119⁰C bis 12O⁰C; MKR (CDCI₃): 1,33 (1 H, m), 1,68(3H,m), 1,88(2H,q J = 7Hz),2,10(1 H,m),2,31 (2H,t J = 7Hz),3,07 (2H, m),3,80(3H,s),3,89(1 H,dm J - 11Hz),4,00(1H,dd,J = 11,1 Hz), 5,03 (2 H, m!, 5,29 (1 H, m), 6,82 (1 H. d J = 7Hz), 6,94 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,20 (2 H, m), 7,36 (1H,m),7,75(1H,dtJ = 7.1 Hz), 8,30 (IH, b), 8,50(1 H, dd J = 4,1 Hz), 8,70 (IH, d J = 1 Hz) m/e:412 (M+ H)*.

Beispiel 3

2 M Natriumhydroxidlösung (24 ml) wurden einer gerührten Lösung von Methyl-4(Z)-6-(l2,4,5-cisl-4-o-Methylsulfonyloxyphenyl-2-l3-pyridyll-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat (2,29g) in THF 615ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 4 Stunden lang erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und es wurde Wasser (100ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit Ether (2x 25ml) gewaschen, dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit weiterem Ether (3x 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2x 25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl, das beim Stehen kristallisierte, wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-ci· j-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yi;hexenoesäure (1,05g),Schmelzpunkt 136°C-137°C; MKR(D₆-DMSO): 1,59(1 H, m), 1,99 (1 H, m), 2,13 (4H, m), 2,51 (1 H, m), 4,11 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,40 (1 H, d J = 2Hz), 5,90 (1 H, s), 6,80 (2H, m), 7,10 (1 H, td J = 7,1,5Hz), 7,24(1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,45(1 H, dd J = 7, 5 Hz), 7,93 (1 H, td J = 7,1 Hz), 8,61 (1 H, dd J = 5,1,0Hz), 8,72 (1 H,

d = 1,5Hz), 9,59 (1H, b); m/e:370 (M + H)⁺; berechnet für C₂IH₂₃NO₆: C - 68,3, H - 6,3, N - 3,8%; ermittelt C- 68,6, H - 6,5, N 3,6%.

Der Ausgangsester wurde folgendermaßen gewonnen:

(i) Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexenoesäure (siehe Fußnote) (16,0g) in Methanol (50ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumbikarbonat (5,0g) in Wasser (50ml) behandelt. Nach 15Minuten wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt und ,-ier zurückbleibende Gummi mitToluen (4x 50ml) azeotrop gemacht, dieser Rückstand wurde dann im Hochvakuum getrocknet. Der resultierende Schaum wurde in DMPU (50ml) aufgelöst, und es wurde Methyljodid (3,25ml) zugesetzt und das Gemisch 3Stunden lang gerührt. Es wurde Wasser (150ml) zugegeben und das Gemisch mit Ether (3x 75ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (3χ 40ml) und gesättigter Sole (1 χ 40ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein klares Öl (16,85g). Eine gerührte Lösung dieses Öls in Dichloromethan (150ml) wurde auf 4⁰C gekühlt, dann wurde Triethylamin (8,7 ml) in einer Portion zugegeben, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von Methansulfonylchlorid (4,64 ml) über 30min (Temperatur < 10°C). Nach dem Zusatz wurde weitere 1,5 Stunden bei Zimmertempc ratur gerührt, dann wurde Wasser (150 ml) zugegeben und dieses Gemisch rr.it Ether (1 x 200 ml, 2 χ 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x 50 ml) und gesättigter Sole (1 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit 50%igem Ethylazetat/ Hexan (Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab Methyl-4(Z)-6-(4-o-methylsulfonyloxyphenyi-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)-hexenoat (A) in Form eines farblosen Öls (17,86g); MKR (CDCI₃); 1,50 (1 H, m), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,83 (1 H, m), 2,26(4H, m), 2,50 (1 H, m), 3,22 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,79 (1 H, dd J = 12,1,5Hz), 4,16 11 H, dm J = 12Hz), 5,20 (1 H, m), 5,35 (1 H, m), 5,54 (1 H, d J = 2 Hz), 7,30 (3H, m), 7,63 (1 H, m); m/e: 430 (M + NH₄I⁺; berechnet für C₂₀H₂₈O₇S: C - 58,2, H - 6,8, S - 7,8; ermittelt: C - 57,9, H-6,8, S-7,9%.

(Diese Säure wird in Beispiel 6 der europäischen Patentanmeldung, Publikation 201354, beschrieben.) (ii) Eine gerührte Lösung von A (2,88g) und 3-Pyridinkarboxaldehyd (0,73ml) in Azetonitril (25 ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,60g) behandelt und das Gemisch unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde gesättigte Natriumbikarbonatlösung (50ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether (3x 25ml) extrahiert. Diese Extnkte wurden mit Wasser (2x 25ml) und gesättigter Sole (1 x 25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit 50%igem Ethylazetat (Vol./Vol.) in Hexan eluiert wurde, und ergab Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-methylsulfonylo..yphenyl-2-[3-pyridyl]0,3-dioxan-5-y!)hexenoat in Form eines klaren Öls (2,29g); MKR (CDCI₃): 1,45 (1 H, m), 1,86 (1 H, m), 2,11(4H,m), 2,41(1 H, m), 3,09 (3 H, s), 3,46 (3 H, s), 3,98(1 H, dm J = 11 Hz), 4,08(1 H, dd J = 11, 1,5Hz), 5,08 (1 H, m), 5,21 (1 H, m), 5,38 (1 H, dd J - 2Hz), 5,64 (1 H, s), 7,18 (4H, m), 7,45 (1 H, m), 7,73 (1 H, dt J = 7,1,5Hz), 8,46 (1H,ddJ = 5,1,5Hz), 8,63(1 H, d J = 1,5Hz); m/e (M+ H)*.

Beispiel 4

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 3, aber ausgehend von Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cls]-4-omethylsulfonyloxyphenyl-?-(2-pyridyl]1,3-dioxan-G-yl)hexenoat, wurde4(Z)-6-([2,4,5-cls)-4-o-hydroxyphenyl-2-[2-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure mit einer Ausbeute von 71 % in Form eines kristallinen Feststoffs gewonnen, Schmelzpunkt 165°C-165°C; MKR (D₆-DMSO): 1,60 (1 H, m), 1,98 0 H, m), 2,17 (4H, m), 2,57 (1 H, m), 4,05 (1 H, bd J = 11 Hz), 4,18 (1 H, dm J - 11 Hz), 5,23 (1 H, m), 5,37 (1H, m), 5,40 (1 H, d J = 2Hz), 5,77 (1 H, s), 6,80 (2Hz), 5,77 (1 H, s), 6,80 (2H, m), 7,08 (1 H, td J = 7, 1Hz),7,22(1H,dd,J = 7,1Hz),7,41(1H,m),7,72(1H,dJ = 7Hz),7,90(1H,tdJ = 7,1Hz),8,53(1H,dmJ = 5Hz),9,54(1H,s),(1H, s), 11,92(1 H, s); m/e 370 (M + ΗΓ; berechnet für C₂,H₂₃NO₅: C-68,3, H-6,3, N -3,8%; ermittelt: C-68,0,H-6,3, N --3,7%. Der Ausgangsester wird auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 (ii) hergestellt, aber anstelle von 3-Pyridinkarboxaldehyd wird 2-Pyridinkarboxaldehyd verwendet, und es wird unti r Rücklauf 16 Stunden lang erhitzt. Die anfängliche Reinigung durch MPLC, eluiert mit 2%igem Methanol (Vol./Vol.) in Dichlorcmethan, gefolgt von einer weiteren Reinigung, eluiert mit Ethylazetat/Hexan/ Essigsäure (50:50:1 Vol./Vol.), ergab Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cisl-4-omethylsulfonyloxyphenyl-2-[2-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yDhexenoat in Form eines klaren Öls mit einer Ausbeute von 27%; MKR (CDCI₃): 1,68 (1 H, m), 2,03 (1 H, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m), 3,26 (3H,s), 3,64 (3H, s), 4,20(1 H, dm J = 11 Hz), 4,29 (1 H, bd J = 11 Hz), 5,32 (2H, m), 5,56 (1 H, d J = 2Hz), 5,87 (1 H, s), 7,35 (4H, m), 7,65 (1 H, m), 7,80 (2H, m), 8,53 (1 H, m); m/e 462 (M + H)*.

Beispiel 5

Unter Anwendung eines ahnlichen Verfahrens wie im Beispiel 3, aber ausgehend von Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-omethylsulfonyloxyphenyl-2-(4-pyriod, '.} 1,3-dioxan-5-yl)hexenoat, wurde 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[4-pyridyIj-1,3-dioxan-5-yl)hexenoosäure mit einer Ausbeute von 56% in Form eines kleinen kristallinen Feststoffs gewonnen, Schmelzpunkt 192^CC-195°C; MKR (D₆-DMSO): 1,57(1 H, m), 1,99(1 H, m), 2,15(4H, m),2,48(1 H, m),4,07(1 H, bd J = 11 Hz),4,18 (1H,bdJ = 11 Hz), 5,20 (1 H, m), 5,37(1 H, m), 5,41(1 H, d J = 2Hz), 5,86(1 H, s), 6,81 (2 H, m). 7,10(1 H, td J = 7,1 Hz), 7,25(1 H,bd J = 7Hz), 7,51 (2H, ddj = 5,0,5Hz), 8,62 (2H, dd, J = 5, 0,5Hz), 9,58(1 H, b), 11,93 (1 H, b); m/e 370 (M+ H)*; berechnet für C₂₁H₂₃NO₅: C - 68,3, H - 6,3, N - 3,8%; ermittelt: C - 68,2, H - 6,3, N - 3,7%. Der Ausgangsester wird auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 (ii) hergestellt, aber anstelle von 3-Pyridinkarboxaldehyd wird 4-Pyridinkarboxaldehyci eingesetzt, und es wird 16 Stunden unter Rücklauf erhitzt. Die anfängliche Reinigung durch MPLC, oluiert mit 1%iger Essigsäure (Vol./Vol.) in Ethylazetat, gefolgt von einer weiteren Reinigung, eluiert mit 2%igem Methanol (Vol./Vol.) in Dichloromethan, ergab Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis)-4-o-Methylsulfonyloxyphenyl-2-[4-pyridyll-1,2-dioxan-5-yl)hexenoat in Form eines klaren Öls mit einer Ausbeute von 32%; MKR (CDCI₃): 1,61 (1 H, m), 2,05 (1 H, m), 2,28 (4H, m), 2,55 (1 H, m), 3,29 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,16 (1 H, b J = 11 Hz), 4,27 (IH, bdJ = 11 Hz),5,23(1 H,m),5,40(1 H,m),5,56(1 Hd J = 2Hz),5,78(1 H,s),7,37(3H,m),7,52(2H,bd J = 5Hz), 7,63 (IH, m), 8,69 (2H, bdJ = 5Hz); m/e 462 (M + H)*.

Beispiel 6

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 5(Z)-7-([2,4,5-cis|-4-o-Methoxyphenyl-2-[pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure anstelle von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yDhexenoesäure, wurde nach Entspannungschromatografie, wobei mit 1%iger Essigsäure (Vol./Vol.) in Ethylazetat eluiert

wurde, und einer weiteren Reinigung durch MPLC, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (80:20:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, 5(Z)-7-({2,4,5-cls]-4-o-Hydrocyphenyl-2-(3-pv'ridyl]-1,3-dioxan-5-yi)heptenoesäure (1 Mol Essigsäureaddukt) in Form eines blaßgelben Öls gewonnen (83%); MKR (CDCI₃): 1,68 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 2,09 (3 H, s), 2,32 (2 H, 7 J = 7 Hz, 2,73 (1 H, m),4,14 (1H,dm J ·-- 11 Hz),4,31 (1 H, dd =11,1 Hz), 5,30(1 H,m), 5,47(1H, m), 5,49 (1 H,d J = 2Hz), 5,81 (1 H, s),6,87 (2H, m), 7,15 (2 H, m), 7,44 (1 H, m), 7,96 (1 H, dt J = 7,1 Hz), 8,65 (1 H, dd J = 5.1 Hz), 8,95 (1 H, d J = 1 Hz); m/e 384 (M + ΗΓ; berechnet für C₂₂H₂₆NO₆, CH₁COOH: C-65,0, H-6,6, N-3,2%; ermittelt: C-65,2, H-6,7, N-3,1 %. Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(i) 3-Pyridinkarboxaldehyd (1,07g wurde einer gerührten Suspension von p-Toluensulfonsäuremonohydrat (2,10g) in Dichlormethan (15ml) zugesetzt. Es wurde Methyl-5(Z)-erythro-9-Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-o-methoxyphenyl-5-nonenoat (3,22g) in Dichloromethan (2 ml) zugegeben und weitere 72 Stunden gerührt. Dann wurde Ether (50ml) zugegeben und das Gemisch mit 5%igem Natriumbikarbonat (Gew./Vcl.) (3x 25ml), Wasser (25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, anschließend wurde es getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit 50%igem Ethylacetat (Vol./Vol.) in Hexan eluiert wurde, und ei gab Methyl-5(Z)-7-([2,4,5-cls)-4-o-methoxyphenyl-2 [3-pyridyll-1,3-dioxan-5-yl)heptenoat in Form eines Öls (1,41 g); MKR (CDCI₃): 1,62 (3H, m), 1,98 (3H, m), 2,21 (2H, t J = 7Hz), 2,52 (1 H, m), 3,63 (3H, s), 3,85(3H,s), 4,15(1 H,dm J = 11 Hz), 4,23(1 H.dd J = 11,1 Hz), 5,30 (2 H, m), 5,45(1 H,d J = 2Hz), 5,81 (1 H,s), 6,88(1 H,d J = 7Hz), 6,98 (1H, t J = 7Hz),7,27 (1H, t J = 7,1 Hz), 7,36(1H, m),7,47 (1 H, bd J = 7Hz), 7,92 (1H, dm J = 7Hz), 8,62 (1H, dd J = 4,1 Hz), 8,81 (1 H, bs).

(ii) 1 M Kaliumhydroxidlösung (17ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-5-(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-methoxyphenyl-2-(3-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoat in Methanol (25ml) zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde Wasser (100ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether (3x 25 ml) gewaschen, dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit weiterem Ether (2x 50ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit gesättiger Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand ergab nach dem Verreiben mit Ether einen weißen Feststoff, der nach der Rekristallisation aus tther/Hexan 5(Z)-7-([2,4,5-cisl-4-o-Methoxy-phenyl-2-[3-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure (800 mg) ergab. Schmelzpunkt 104^oC-106°C; MKR(CDCI₃): 1,67 (3H,m), 2,02(3H,m),2,30(2H,t J = 7Hz),2,60(1 H, m),3,87(3H,s), 4,13(1 H,dm J = 11 Hz),4,25 (1H,dJ = 11 Hz), 5,23 (1 H, m), 5,40(1 H, m), 5,47(1 H, d J = 2Hz), 5,82 (1 H, s), 6,88(1 H, d J = 7 Hz), 6,98(1 H, t J = Hz),7,27(1H, tdJ = 7,1,5Hz),7,38(1H,m),7,'!5(iH,bdJ = 7Hz),7,92(1H,dmJ = 7Hz),8,16(1H,b),8,61(1H,dmJ = 4Hz),8,88(1H,bj);m/e: 398 (M+ ΗΓ.

Beispiel 7:

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrons wie im Beispiel 3, aber ausgehend von Methyl-5(Z)-7-([2,4,5-cls]-4-omethylsulfonyloxyphenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoa·, wurde 5(Z)-7(|2,4,5-cisl-4-o-Hydroxyphenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure mit einer Ausbeute von 83% als ein kristalliner Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 167°C-169 °C; MKR (D₆-MSO): 1,49 (2H, q J = 7Hz), 1,57 (1 H, m), 1,89 (2H, q J = 7Hz), 1,97 (1 H, m), 210 (2H, t J = 7Hz), 2,41 (1 H, m), 4,06 (1 H, bdJ = 11Hz),4,17(1H, bdJ - 11 Hz), 5,28 (2H, m), 5,41 (1 H, dJ = 2Hz), 5,83 (1 H, s), 6,79 (?H, m), 7,08 (1 H, td J = 7, 2Hz), 7,24 (1 H, d J = 7 Hz), 7,50 (2 H, bd, J = 5Hz), 8,63 (2H, bd, J = 5Hz), 9,57 (1 H, b), 11,89 (1 H, b); m/e 384 (M + H)* berechnet für C₂₂H₂₅NO₅: C- 68,9, H - 6,5, N - 3,65%; ermittelt C - 68,7, H - 6,6, N - 3,4%.

Das Ausgangsmaterial wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 (i) hergestellt, aber ausgehend von 5(Z)-7-(4-o-Hydroxyphen>. I -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoosäure anstelle von 4(Z)-6-(4-o-Hydioxyphanyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cii-5-yOhexenoesäure. Auf diese Weise erhielt man nach Entspannungschromatografie, eluiert mit 35 %igem Ethylacetat (Vol./Vol.) in Hexan, Methyl-5-(Z)-7-(4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2,2-dimelhyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoat (A) in Form eines farblosen Öls (94%); MKR (CDCI₃): 1,52 (3H, s), 1,53 (1 H, m), 1,54 (3H, s), 1,63 (2H, q J = 7Hz), 1,20 (1 H, m), 1,97 (2H, q J = 7Hz), 2,23 (2H, t J = 7Hz), 2,4b (1 H, m), 3,22 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,78 (1 H, dd J = 11,1,5Hz), 4,13 (1 H, dm J = 11 Hz), 5,19 (1 H, m), 5,31 (1 H, m), 5,54(1H,dJ - 2Hz), 7,29 (3H,m), 7,63 (IH, m); m/e427(M + H)*. Öl Awurde dann mit4-Pyridinkarboxaldehyd unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 3 (ii) reagiert und ergab nach MPLC, eluiert mit 70%igem Ethylazetat (Vol./Vol.) in Hexan, Methyl-5(Z)-7-([2,4,5-cis)-4-o-methylsulfony1oxyphenyl-2-|4 /ridyl) l,3-dioxan-5-yl)heptenoat im Form eines klaren Öles (33'%); MKR (CDCL₃): 1,61 (3 H, m), 1,99 (3H, m), 2,23 (2 H, t J = 7 Hz), 2,50 (1 H, m), 3,28 (3H, s),3,63 (3H, s),4,16 (1H,dmJ = 11 Hz), 4,28(1 H, ddJ = 11,IHz), 5,21 (1 H, m), 5,38 (1 H, m), 5,56 (1H, d J = 2Hz), 5,77 (1 H, s), 7,37 (3H, m), 7,56(2H, bd J = 5Hz), 7,63 (1 H, m), 8,69 (2H, bd J = 5Hz); m/e 476 (M + ΗΓ.

Beispiele:

Eine gerüiirte Lösung von Methyl-6(Z)-8-(4-o-methylsulfonyloxyphonyl-2,2-dimothyl-1,3,-dioxan-c!s-5-yl)oktenoat (C) (2,20g) und 3-Pyridinkarboxaldehyd (0,52ml) in Acetonitril (10ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,14g) behandelt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde einer 5%igen Natriumkarbonatlösung (Gew./Vol.) (5CmI zugesetzt, und dieses Gemisch wurde mit Ether (3x 20ml extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser 2x 20ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC teilweise gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan (9:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab Methyl-6(Z)-8-((1,4,5,-cls]-4-omethylsulfonylphenyl-2-[3-pyridiyl]-1,3-dioxan-5-yl)oktenoat in F-^m eines Öls, (2,00g). Dieses Öl wurde in Methanol (30ml) aufgelöst, und es wurden 2rVi Natriumhydroxid (21 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Es wurde Wasser (50 m!) zugesetzt und das Gemisch mit Ether (3x 20 ml gewaschen. Anschließend wurde es mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauei gestellt und mit Ether (3x 20ml) extrahiert. Diese kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x 20ml), gesättigter Sole (20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Reinigen durch MPLC (eluiert mit Ethylacetat/ Hexan/Essigsäure, 70:30:1, Vol./Vol.) ergab 6(Z)-8-((2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-(3-pyridyl]-1,3-dioxar,-5-yl)okteonoesäure (1 Mol Essigsäureaddukt) (1,20g) in Form eines Öls; MKR (D₆-DMSO). 1,23 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,60 (1 H, m), 1,91 (5H, m), 2,12 (2H, tJ = 7Hz), 2,46 (1 H, m), 4,07(1 H, bd J = i1 Hz), 4,18 (1 H, bd J = 11 Hz), 6,30 (2H, m), 5,41 (1 H, d J = 2Hz), 5,90(1 H, s), 6,81 (2H,m), 7,10(1 H,m),7,26(1H,dd,J = 7,1 Hz), 7,46(1 H,m), 7,92(1 H, dt J = 7,1 Hz), 8,6(1 H, dd, J = 5,1 Hz), 8,72(1 H, d J = 1 Hz); m/e 389 (M + H)*; berechnet für C₂₃H₂₇NO₅, CH₃OOH: C - 65,6, H - 6,8, N - 3,1 %; ermittelt: C - 66,0, H - 6,7, N - 3,3%.

Das Ausgangsmaterial C wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) Festes Kalium-t-butoxid (33,6g) wurde unter Argon einem gerührten, eiskalten Gemisch von (5-Karboxypentyl)triphenylphosphoniumbromid (51,4g) und (2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxyr,iethyl-2-o-methoxyphenylfuran (1C,8y) in trockenem THF (450ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde iang bei 4°C gerührt, dann eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur und in Eiswasser (11) gegossen. Das so gewonnene Gemisch wurde mit ether (?x 3COmI! gewaschen, um die Masse des neutralen Materials zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit 1M Chorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt und mit Ether (jx 400ml) extrahiert. Diese kombinierien Extrakte wurden mit Wasser (3x 2!UmI) und gesättigter Sole (1 χ 200ml) gewaschen, getrocknet (McSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Eritspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (80:2C: 1, Vol./VOI.) sluiert wurde, und ergab ein farbloses Öl. Eine Lösung dieses Öls in 2,2-Dimethoxypropan (75ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (20g) behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Es wurde Ether (500 ml) zugesetzt, und dieses Gemisch wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid (1 x 200ml, 1 x 50ml) extrahiert. D^!3 wäßrigen Extrakte wurden mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (1 x 300ml, 2x 150ml) extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden mit Wasser (2>< 150 ml) und gesättigter Sole (1 χ 150ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Entspannungschromatografie des restlichen Öls, eluiert mit Toluen/Ethylazetat/Essigsäure (85:15:2, Vol./Vol.), gefolgt von der Kristallisation aus Hexan, ergaben 6<Z)-8-(4-o-Methoxyphenyl-2,2,-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)oktenoesäure (A) (23,8g), Schmelzpunkt 77-79°C; MKR (CDCI₃): 1,36 (2H, q J = 7Hz), 1,57 (9H, m), 1,78 (1 H, m), 1,95 (2H, m), 2,31 (2H, t J = 7Hz), 2,47 (1 H, m), 3,78 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 4,16 (2H, dm J = 11 Hz), 5,23 (2 H, m), 5,44(1 H, d J = 2 Hz), 6,82(1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97(1 H, td J = 7,1 Hz), 7,22(1 H, td J = 7,1,5Hz, 7,47 !1 H, dd J = 7,1,5Hz); m/e 363 (M + H)⁺. (In der europäischen Patentanmeldung, Publikation 142323, offengelegt.) (ii) Eine gerührte Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt aus ChlorodiphenylRhosphin (60ml) und Lithiummetall (5,8g) in trockenem THF (250ml) wurde bei 4⁰C unter Argon mit einer Lösung von A (24,26g) in trockenem THF (30ml) beh -ndelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 4°C gerührt, anschließend 16 Stunden lang bei 50"C, auf 1O⁰C abgekühlt und zu Eiswasser (300ml) gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether (2x 300 ml) gewaschen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von sauer gestellt und mit Ether (3x 300ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2x150ml) und gesättigter Sole (1x150ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (25:75:1 Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab 6(Z)-8-(4-o-Hydroxypheny!-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)oktenoesäure (B) in Form eines farblosen Öls (22,0g); MKR (CDCI₃): 1,37 (?H, q J = 7Hz), 1,60 (9H, m),1,83(1H,m),1,97(2H,qJ = 7Hz),2,32(2H,tJ = 7Hz),2,67(1H,m),3,85(1H,ddJ = 11,1,5Hz),4,13(1 H,dm J = ',1 Hz),5,2! (1 H, m), 5,41 (1 H, m), 5,45 (1 H, d J = 2Hz), 6,87 (3H, m), 7,18 (1 H, m), 8,50 (1 H, b); m/e 366 (M + NH₄)*. (iii) Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 (i), aber ausgehend von der oben genannten Verbindung B, wurde nach Entspannungschromaiografie, wobei mit 35%igem Ethylazetat in Hexan (Vol./Vol.) eluiert wurde, Methyl-6(Z)-8-(4-o- '

Methansulfonyloxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)oktencat (C) in FoTn eines farblosen Ö!s (97%) gewonnen; MKR (CDCI₃):1,32(2H,qJ = 7Hz), 1,54 (9H,m), 1,79 (1 H, m), 1,93 (2 H, q J - 7Hz), 2,27 (2 H, t J = 7Hz), 2,47 (1 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,67 (3H,s),3,79(1H,ddJ = 11,1 Hz), 4,14(1 H, dm J = 11 Hz), 5,15(1 H, m), 5,36(1 H, m), 5,53(1 H, d J = 2Hz), 7,31 (3H,m), 7,62(1 H, m);m/e441(M + Hr.

Beispiel 9

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 8, aber ausgehend von 4-Pyridinkarboxaldehyd und mit sechzehnstündigem Erhitzen unter Rücklauf, wurde nach MPLC, eluiert mit Ethylazetat/Hexan (7:3, Vol./Vol.) Methyl-6(Z)-8-([2,4,5-cis]-4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2-[4-pyridyl]-1,3-dioxan-5-yl)oktenoat in Form eines Öls (0,91 g) gewonnen.

Das Öl wurde in THF (5 ml) aufgelöst, und es wurde 2 M Natriumhydroxid (9 ml) zugesetzt und das Gemisch unter starkern Rühren 5 Stunden lang bei 65⁰C erhitzt. Es wurde Wasser (50ml) zugegeben und das Gemisch mit Ether (2 χ 20ml) gewaschen. Mit Eisessig wurde auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt, und es wurde mit Ether (1 χ 40ml, 2x 20ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2χ 20 ml) und gesättigter Sole (1x 20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Kristallisation aus Ethylazetat ergab eiZl-e-IUAG-dsl^-o-Hydroxyphenyl^-H-pwidyll-i.S-dioxan-oyDoktenoesäure (0,45g), Schmelzpunkt 171-171⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,23 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,58 (1 H, m), 1,87 (2H, q J = 7Hz),1,98(1H,m),2,13(2H,tJ = 7 Hz), 2,42 (1 H, m), 4,08(1 H, bd J = 11 Hz),4,18(1 H,bdJ = 11 Hz), 5,29 (2 H, m), 5,42(1 H, d J = 2Hz), 5,86(1 H, s), 6,81 (2H, m), 7,10 (1 H, td, J = 1,5Hz), 7,28(1 H, bd J = 7Hz),7,51 (2H,ddJ = 5, 0,5Hz), 8,63 (2 H, dd J = 5, 0,5Hz), 9,6(1 H, b); m/e 398 (M + H)"; berechnet für C₂₃H₂₇NO₆: C-69,5,H-G,8,N-3,5%, ermittelt: C-69,2,H-6,9,N-3,5%.

Beispiel 10

Eine Lösung von 3-Pyridinkarboxaldehyd (0,802g) und 4(Z)-6-(4-Phenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-yl)hexenoesäur6 !1,52g) in Azetonitril (10ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,5.'jg) behandelt, und das gerührte Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde Wasser (50ml) zugegeben und die Lösur c mit 2 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10—11 basisch gestellt. Die resultierende Lösung wurde mit Ether (2 χ 25-nl) gewaschen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3 x 25ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 30 Milliliter) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (70:30:1, Vol./Vol.) eluiert wird, und ergab ein klares Öl, das beim Stehen kristallisierte. Die Rekristallisation aus Ethylazetat/Hexan (1:1, Vol./Vol.) ergab 4(7)-6-([2,4,5-cJsl-4Phenyl-2-[3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (830mg), Schmelzpunkt'_: 18-12O⁰C; MKR (CDCI₃): 1,72 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,60 (1 H, m), 4,14 (1H, dm J = 11 Hz), 4,30 (IH, dd J = 11,1 Hz), 5,25 (1 H, d, H = 2 Hz), b,27 (1 H, m), 5,47 (1 H, m), 5,30 (1 H, s), 7,33 (6H, m), 8,00 (1 H, dt J = 7,1,5Hz), 8,61 (1 H, dd J = 5,1,5Hz), 8,84 (1 H, d J = 1,5Hz), 9,53 (1 H, bi; m/e 354 (M + H)⁺; berechnet für C₂₁H₂₃NO₄: C-71,4, H-6,6, N-4,0%; ermittelt: C-71,3, H-6,4, N-3,9%. Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: Festes Kalium-t-butoxid (8,85g) wurde unter Argon einem gerührten, eiskalten Gemisch von (3-KarboxypropyDtriphenylphosphoniumbromid (16,94g) uiid (^-Phenyl^^-dimethyl-I.S-dioxan-cis-S-yl); :etaldehyd (5,28g) in THF (200ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten iang bei 4⁰C, dann 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend in Wasser (200 ml) gegossen. Das gewonnene Gemisch wurde mit Ether (3 x 50ml) gewaschen, um die Masse des neutralen Materials zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt u id mit Ether

(3 x 100ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 30m!} und gesättigter Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOi) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (30:70:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, und erga 4(Z)-6-(4-Phenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-yl)hexenoesaure in Form eines farblosen Öls (5,22g);MKR(CDCI₃:1,52(6H,s),1,57(2H,m),2,30(4H,m),2,50(1H,m),3,81(iH,ddJ = 11,1Hz),4,13(1 H,dmJ = 11Hj),5,21 (1H, d J = 2Hz),5,23 (1 H, m), 5,39 (1H, m),7,30(5H, m); m/e 305 (M + H)⁺.

Beispieleil bis 13

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 3, aber ausgehend von dem entsprechenden Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2-[pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-hexer.oat, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 11

4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-(2-pyridylmethy!l-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäuremiteinerAusb6utevon87%nach Rekristallisation aus Ethanol/Hexan, Schmelzpunkt 165⁰C bis 166⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,47 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,11 (4H, m), 2.34 (1H, m), 3,10 (2 H, d J = 5 Hs), 3,88 (2 H, bs), 5,16 (3 H, m), 5,31 (1H, m), 6,79 (2 H, m), 7,06 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,20 (2 H, m), 7,37

68,9,H - 6,5, N - 3,6%, ermittelt C - 69,2,H - 6,5,N - 3,4%.

Beispiel 12

4(Z)-6-(|2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure mit einer Ausbeute von 77% nach Rekristallisation aus Ethylazetat, Schmelzpunkt 130°C bis i32°C; MKR (D₈-DMSO): 1,38 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,12 (5H, m), 3,00 (2H, d J = 5Hz), 3,90 (1 Hz, bs), 5,09 (3H, m), 5,30 (1H, rn), 6,80 (2H, m), 7,08 (1H, td J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, bd J = 7 Hz), 7,31 (1H, m), 7,73 (1 H, dt J = 7,0,6 Hz), 8,91 (1 H, dd J = 5,1 Hz), 8,52 (1 H, bs), 9,47 (1 H, b), 11,97 (1 H, b); m/3 384 (M + H)⁺; berechnet für C₂₂H₂₅NO₆: C -68,9,H -6,5, N -3,6%; ermittelt C -68,7,H -6,6, N -3,6%.

Beispiel 13

4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydropxyphenyl-2-[4-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure mit einer Ausbeute von 87% nach Rekristallisation aus Ethanol/Hexan, Schmelzpunkt 165⁰C bis 166⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,39 (1H, m), 1,81 (1 H,.m), 2,13 (5H, m), 2,99(2H,dJ = 5Hz),3,88(2H,bs),5,10(3H,m),5,30(1H,m),6,80(2H,m),7,07(1H,tdJ = 7,1Hz), 7,18(1 H, bd J = 7Hz),7,34 (2 H, dd J = 5,0,5Hz), 8,46 (2 H, 1.1J = 5Hz), 9,47 (1H, s), 11,90 (1H, b); m/e 398 (M + H)⁺; berechnet für C₂₂H₂₆NO₆: C - 68,9, H-6,5,N-3,6%; ermittelt C - 68,8,H- 6,6, N - 3,5%

Die Ausgangsmaterialien wurden folgendermaßen hergestellt:

(i) (für Beispiel 11): Kalium-t-butoxid (8,40g) wurde unter Argon einer gerührten, eiskalten Mischen von 2-Pyridinkarboxyaldehy (5,36g) und (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,65g) in trocknem THF (10On!) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann in Eiswasser (100ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (3 x 50ml) extrahiert und die organische Lösung mit 2M Chlorwasserstoffsäure (3 x 25ml) extrahiert. Diese Säureextrakte wurden mit Ether (25ml) gewaschen,mit2M Natriumhydroxid auf einen pH-Wertvon11 basisch gestellt und mit Ether (1 χ 100ml,2 x 50ml) extrahiert. Diese kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (25 ml) und gesättigter Sole (2 x 25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Entspannungschromatografie, eluiert mit Ether, ergab 1-Methoxy-2-(2-pyridyl)ethen in Form einas gelben Öls (4,03g). Eine Lösung aus diesem Öl (810mg) und Methyl-4(Z)-6-(4-omethylsulfonyloxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-y!)hexenoat (1,65g) in Acetonitril (10 ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,25g) behandelt, und das Gemisch wurde bei 8O⁰C 18 Stunden lang gerührt. Der gekühlten Lösung wurde Ether (100ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 5%igem Natriumkarbonat (Gew./Vol.) (1 x 40ml), gesättigter Sole (2 χ 25ml) abwaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Reinigung des Rückstandes durch MPLC, eluiert mit Ethyazetat/Hexan C'5:25), ergab Methyl-4(Z)-6-((2,4,5-cis] -4-omethylsulfonyloxyphenyl-2-[2-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat in Form eines blaßgelben Öls (1,54g); MKR (CDCI₃): 1,51 OH.m), 1,88(1 H, m), 2,25 (4H,m), 2,41 (1 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,29 (2 H, d J = 5Hz), 3,68 (3 H, s), 3,91 (1H,dmJ = 11Hz), 4,06 (1H,bdJ = 11Hz),5,26(4H,m),7,15(1H,m),7,32(4H,m),7.60(2H,m),8,56(1H,ddJ = 5,0,5Hz); m/e 476 (M + H)⁺. (ii) Auf gleiche Weise, aber ausgehend von dem entsprechenden Pyridinkarboxaldehyd, wurden hergestellt: a) Ausgangsmaterial für Beispiel 12: Methyl^lZl-e-ftfAö-cisM-o-methylsulfonyloxyphenyl^-lS-pyridiylmethyll-I.S-dioxan-S-yDhexenoat in Form eines blaßgelben Öls (75%) (das aus Ethylazetat/Hexan kristallisiert werden konnte und einen festen Stoff ergab,Schmelzpunkt85⁰Cbis86⁰C). MKR(CDCI₃): 1,40(1 H,m), 1,82(1 H,m),2,20(5H,rn),3,50(2H,d J = 5Hz),3,21 (3H,s),3,67 (3H,s),3,88(1H,dmJ = 11 Hz), 4,03 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 5,00 (1 H, t J = 5Hz), 5,12 (1 H, m), 5,26(1 H, d J = 2Hz), 5,30 (1 H, m), 7,29 (4H, m), 7,52 (1 H, m), 7,68 (1 H, dt J = 7,1,5Hz),8,49 (1 H, dd J = 5,1 Hz), 8,58 (1 H, d, J = 1,5Hz);m/e 476 (M + H)⁺. (b) Ausgangsmaterial für Beispiel 13:Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]--4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2-[4-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yDhexenoat in Form eines geluen Öls (85%); MKR (CDCI₃): 1,43 (1 H, m), 1,85 (1 H, m), 2,22 (5H, m),3,06(2H, d J = 5Hz), 3,22 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,89 (1 H, dm .1 = 11 Hz), 4,03 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 5,03 (1 H, t J = 5), 5,13 (1 H, m), 5,29 (1 H, ei, .1 = 2Hz), 5,32 (1 H, m), 7,31 (5H, m), 7,50 (1 H, m), 8,53 (2H, dd J = 5,1 Hz); m/e 476 (M + H)\

Beispiel 14

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, aber ausgehend von Ethanthiol (0,85 ml), Natriumhydrid (0,55g; 50%ige Dispersion (Gew./Gew.) in Mineralöl), DMPU (15ml) und 5(Z)-7-((2/,5-cis]-4-o Methoxyphenyl-2[pyridylmethyll-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure (0,81 g), wurde nach Entspannungschromatografie unter Verwendung von Dichlormethan/ Methanol/Essigsäure (95:5:1, Vol./Vol.) als Eluierungsmittel 5(Z)-7-([2/,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure ir: Form eines weißen, festen Stoffes gewonnen (163mg, nach Rekristallisation aus Ethylazetat), Schme'zpunkt 185-187⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,42 (3H, m), 1,80 (3H. m), 2,11 (2H, t J = 7Hz), 2,20 (1H, m), 2,98 (2H, d J = 4Hz), 3,88 (2H, bs), 5,06(1 H,t J = 4Hz), 5,10(1 H, m), 5,13(1 H, d J = 2Hz), 5,28(1 H, m), 6,79 (2 H, m), 7,07(1 H, ts J = 7,1,5Hz), 7,19(1 H, dJ = 7Hz), 7,33 (2H, d J = 5Hz), 8,46 (2H, d J = 5Hz); m/e 398 (M + H!*; berechnet für C₂₃H₂₇NO₆: C-69,5,H-6,8,N-3,5%; ermittelt C - 69,2, H - 6,9, N - 3,2 %.

Die Ausgangssäure wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 1-Methoxy-2-(4-pyridyi)ethen (als ein Öl unter Anwendung eines analogen Verfahrens wie oben für 1-Methoxy-2-(2-pyridyl)ethen beschrieben hergestellt, aber ausgehend von 4-Pyridinkarboxaldehyd (1,35g) und 5(Z)-erythro-9-Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-omethoxyphenyl-5-nonenoesäure (1,54g) in Azetonitril (15ml) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (26% Gew./Vol.; 1,34ml) behandelt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Dann wurde Natriumhydroxidlösung (0,25 M, 50ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether (2 χ 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (2 χ 40 ml) extrahiert. Diese kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (4x15 ml) gewaschen, getrocknet ((WgSO₄) und verdampft. Das Reinigen des Rückstands durch Entspannungschromatografie unter Verwendung von 1%iger Essigsäure in Ethylazetat (Vol./Vo!.) ergab nach der Rekristallisation aus Ethylazetat/Hexan5(Z)-7-([2,4,5-cli-)-4-o-Methoxyphenyl-2-[4-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yljheptenoesäure in Form eines weißen, festen Stoffes (0,51 g). Schmelzpunkt 143-145⁰C; MKR(D₆-DMSO): 1,40 (3H, m), 1,75

(1H, d J = 2 Hz), 5,26 (1 H, m), 6,97 (2H, m), 7,25 (2 H, m), 7,33 (2H, dd J = 5,0,5Hz, 8,47 (2 H, dd J = 5,0,5Hz), 11,98 (1H, b; m/e 412(M+ H)⁺.

Beispiel 15

Eine gerührte Lösung von 1-Methoxy-2-(3-pyridyl)ethen (Hergestellt als Öl unter Anwendung eines analogen Verfahrens wie im Beispiel 11 für 1-Methoxy-2-(2-pyridyl)ethen, aber ausgehend von 3-Pyridinkarboxald3hyd (229mg) und 4(Z)-6-(4-Phenyl-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-cls-5-yl)hexenoesäure (344mg) in Azotonitril (5ml) wurde mit p-Toluensu!fonsäuremonohydrat (342 mg) behandelt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Umwelttemperatur gekühlt, es wurde 1M Natriumhydroxid (10ml) zugesetzt und weitere 30min gerührt. Es wurde Wasser (50ml) zugesetzt, die Lösung mit Ether (2 x 20ml) gewaschen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das restliche Öl wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat/H6xan/Essigsäure (80:20:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cisl-4-phenyl-2-(3-pyridylmethyl)1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (1,66MoI Addukt mit Essigsäure) in Form eines klaren Öls (220mg); MKR (CDCI₃): 1,42 (1 H, m), 1,59 (1H, m), 2,10 (5H, s), 2,20 (5H, m), 3,08 (2H, d J = 4Hz), 3,86 (1 H, dm J = 11Hz),4,04(1H,ddJ = 11,1Hz),4,98(2H,m),5,11(1H,m),5,39(1H,m),7,29(6H,m),7,73,(2,7H,b),7,80(1H,dtJ = 7,1Hz), 8,48(1H,ddJ = 4,1 Hz), 8,61 (1H, d J = 1,5Hz); m/e368(M + H)⁺; berechnet für C₂₂H₂₅NO₄; 1,66CH₃COOH: C-65,1,H-6,8,N-3,0%; ermittelt: C-65,0,H-6,9,N-3,0%.

Beispiel 16

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 15, aber ausgehend von 5(Z)-7-(4-Phenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptenoesäure, wurde nach Entspannungschromatografie unter Verwendung von 1%iger Essigsäure in Ethylazetat (Vol./Vol.) als Eluierungsmittel 5(Z)-7-(4-Phenyl-2-[3-pyridylmethyl)-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure in Form eines festen weißen Stoffs gewonnen (9%, nach Rekristallisation aus Ethylazetat), Schmelzpunkt 119-12O⁰C; MKR (CDCI₃): 1,34 (1H, m),*,60(3H,m),1,88(2H,qJ = 7 Hz), 2,09 (1 H, m), 2,31 (2 H, t, J = 7Hz), 3,09 (2H,m), 3,88(1 H, dm J = 11 Hz), 4,04(1 H, dd J = 11, 1Hz), 4,99(1H,dJ = 2Hz),5,02(1H,tJ = 4Hz),5,04(1H,m), 5,34(1 H,m),6,70(1H,b),7,26(6H,m),7,74(1H,dt,J = 7,1 Hz),8,50 (1H, ddJ = 5,1Hz), 8,70 (1H,d J = 1,5Hz); m/e 382 (M +H)⁺; berechnet für C₂₃H₂₇NO₄: C-72,4,H-7,1,N-3,7%; ermittelt C-72,4, H-7,1, N-3,7%.

Beispiel 17

Eine Lösung von Methyl-4(Z)-S-(4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-yl)hexenoat (1,80g) und 2-Methyl-2-(3-pyridyl)propionaldehyd (0,81 g) in Azetonitril (6ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,14g) behandelt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 5%ige Natriumbikarbonatlösung (Gew./Vol.) zugesetzt und die Mischung mit Ethylazetat (3 x 15ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit 5%iger Natriumkarbonatlösung (2 = 10ml), Wasser (2 = 10ml) und gesättigte Sole (10ml)gBwaschen,getrocknet(MgSO,und verdampft. Der Rückstandwurde teilweise durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat eluiert wurde, und ergab Methyl-4(Z)-6-(|2,4,5-cls]-4-omethylsulfonaloxyphenyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-methylethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat in Form eines Öls (1,03g). Eine Lösung dieses Öls in THF (6 ml) wurde mit 2 M Natriumhydroxid (10 ml) behandelt und unter Rücklaufund schnellem Rühren 6 Stunden lang

erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Wasser (10ml) zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ether (2 x 20ml) gewaschen, mit Eisessiq auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3 x 10ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 10ml) und gesättigter Sole (10ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄ und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (80:20:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-rnethy!ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (0,5MoI Ethylazetataddukt) in Form eines amorphen, festen Stoffes (789mg); MKR(CDCI₃ + D_a-DMSO): 1,26 (1,5H, t J = 7Hz), 1,47 (3H, s),1,49(3H,s),1,53(2H,m),2,04(1,5H,s),2,06(1H,m),2,29(4H,m),3,8C(iH,dmJ = 11 Hz), 4,08 (1 H, d J = 11 Hz), 4,12 (1 H, q J = 7Hz), 4,66 (1 H, s), 5,10(1 H, m), 5,16(1 H, d J = 2H?), 5,43 (1 H, m), 6,83 (3H, m), 7,11 (1 H, m),7,43 (1 H, dd J = 7,5Hz), 7,90 (1H, dt J = 7,1Hz), 8,49(1 H, dd J = 5,0,5Hz), 8,90 (1 H, d J = 1,5Hz); m/e 412 (M f ΗΓ; berechnet für C₂₄H₂₉NO₆,0,5 CH₃COOC₂H₅: C - 68,5, H - 7,3, N - 3,1 %; ermittelt: C- 68,1,H - 7,2, N - 2,9%

Das Ausgangsaldehyd wurde folgendermaßen gewonnen:

(i) Festes Kalium-t-butoxid (22,4g) wurde unter Argon zu einer gerührten, eiskalten Lösung von Ethyl-3-pyridylazetat (16,5g) in trockenem THF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde tropfenweise Methyljodid (12,36ml) mit einer Rate zugegeben, durch die die Temperatur < 20° gehalten wurde. Nach dem Zusatz wurde das Gemisch eine Stunde lang gerührt und in Wasser (200ml) gegossen. Das Gemisch v/urde mit Ether (3 χ 100ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Waser (2 χ 100ml) und gesättigter Sole (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄ und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie unter Verwendung von Ether als Lösungsmittel gereinigt und ergab Ethyl-2-methyl-2-(3-pyridyl)-propionaUAiinFormeinesgelbenÖlsdS.SegliMKRfCDCIjM^OßH.tJ = 7Hz,1,61 (6H,s),4,13(2H,q J = 7 Hz), 7,26(1 H, m), 7,67(1 H, dm J = 7Hz), 8,50 (1 H, dd J = 5,1 H?), 8,63 (1 H, d J = 2Hz).

(ii) Eine 1,5 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (21 ml) wurde unter Argon tropfenweise einer gerührten Lösung von A (1,93g) in Toluen (75ml) bei -70⁰C zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wurde weitere 5min gerührt, anschließend wurde eine 10%ige Lösung von Methanol in Toluen (15ml) (Vil./Vol.) zugegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde zu Wasser (300 ml) gegeben, kräftig 30 min gerührt und dann durch Kieselguhr gefiltert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ether (2 χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Sole (3x 100ml) gewaschen, anschließend getrocknet (IvIgSO₄) und verdampft. Das Reinigen des Rückstandes durch MPLC, eluiert mit Ethylazetat, ergab 2-Methyl-2-(3-pyridyl)propionaldehvd in Form eines klaren Öls (814mg) MKR (90MHz; CDCI₃): 1,50 (6H,s), 7,27(1 H, dd J = 8,5Hz), 7,57(1 H, dt J = 8,2HZ), 8,52 (2H,m), 9,50(1 H, s).

Beispiel 18

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 17, aber ausgehend von 3-(3-Pyridyl)-2,2-dimethylpropionaldehyd anstelle von 2-Methyl-2-(3-pyridyl)propionaldehyd, erhielt man nach der abschließenden Reinigung durch MPLC mit 1%iger Essigsäure in Ethylazetat (Voi./Vol.) als Eluierungsmittel 4(Z)-6-(|2,4,5-cls]-4--o-Hydroxyphenyi-2-l2-(3-pyridyl)-1,1-dimethylethyl)-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (1 Mol Essigsäureaddukt) in Form eines schweißen Schaums (56%); MKR (CDCI₃): 0,98 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,77 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,69 (1H, m), 2/75 (2H,d J = 4Hz), 3,86 (1H, dm J = 11 Hz),4,16 (1H,dJ = 11Hz),4,33(1H,s),5,20(2H,dJ = 2Hz),5,28(1H,m),5,47(iH,m),6,87(2H,m),7,01 (1H,ddJ = 7,1,5Hz), 7,16(1 H, td J = 7,1,5Hz), 7,27 (1H, dd J = 7,5Hz), 7,59 (1H, dt J = 7,1 Hz), 8,46 (2H, m); m/e 426 (M + H)⁺; berechnet für C₂₅H₃₁NO₆JCH₃COOH: C-66,8, H- 7,2, N -2,9%; ermittelt: C-67,0, H -7,4, N - 2,6%. Das Ausgangsaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) 1,5M Butyllithium in Hexan (20ml) wurden unter Argon tropfenweise einer gerührten, gekühlten (-2O⁰C) Lösung von Diisopropylamin (4,2ml) in THF (50ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten wi'rde das Gemisch auf -70°C gekühlt, und es wurde tropfenweise Ethylisobut/rat (3,99 ml) zugegeben, wobei die Temperatur < -60°C gehalten wurde. Nach Abschluß des Zusatzes wurde weitere 20 Minuten gerühr:, anschließend wurde DMPU (15 ml), gefolgt von festem 3-Cloromethylpyridinhydrochlorid (2,0g), zugegeben. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang bei -7O⁰C gerührt worden war, ließ man es sich auf 4⁰C erwärmen, anschließend wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (200ml) zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Ether (3χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit Sole (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatographie unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel gereinigt und ergab Ethyl-3-(3-pyridyl)-2,2-dimethylpropionat (A) in Form eines klaren Öls (2,12g); MKR (CDCI₃), 1,20 (6H, s), 1,23 (3H, t J = 7Hz), 2,87 (2H, s),4,12 (2H, q J = 7Hz), 7,20 (1 H, J = 7, 5Hz), 7,46 (1 H, dt J = 7,1 Hz), 8,40 (1 H, d J = 1, 5Hz), 8,47 (1 H, dd J = 5,1,5Hz). (ii) Unter Anwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 17 (ii), aber ausgehend von dem oben genannten Ester A (2,07g) und unter Verwendung von 14ml von 1,5M Diisobutylaluminiumhydrid, erhielt man 3-(3-Pyridyl)-2,2-dimethylpropionaldehyd (1,04g); MKR (CDCI₃): (6H, s), 2,78 (2H, s), 7,18 (1 H, dd J = 8, 5Hz),7,43 (1H, dt J = 8,2Hz), 8,38 (1H, d J = 2Hz), 8,46 (1 H, dd J = 5,1,5Hz), 9,54 (1 H, s).

Beispiel 19

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 17, aber ausgehend von Methyl-5(Z)-7-(4-omethylsulfonyloxyphenyl-2,3-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-yl)heptenoat, erhielt man 5(Z)-7-(l2,4,5-cis)-4-o-Hydrcxyphenyl-2-[1-(3-pyridyl)-1-methylethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure (47% nach der Rekristallisation aus Ethylazetat), Schmelzpunkt 143-145⁰C; MKR(CDCI₃): 1,19 (6H, s), 1,20 (3H,m), 1,52 (3H,m), 1,78(1 H,m), 1,93(2H, t J = 7Hz),3,56(1 H, dm J = 11 Hz), 3,70(1 H, ddJ = 11,1 Hz), 4,39(1 H, s), 4,80(1 H,m), 4,88(1 H,d J = 2Hz),5,00(1 H, m), 6,52 (2 H, m), 6,81 (2H,m), 7,04(1 H,dd, J = 7,5Hz), 7,60(1H,dtJ = 7,1,5Hz),8,17(1H,ddJ = 5,1 Hz),8,51 (1 H,d J = 2HV m/e425(M'); berechnet für C₂₅H₃₁NO₅: C-70,6,H-7,3, N - 3,3%; ermittelt: C- 70,0, H - 7,3, N 3,2%.

Beispiel 20

Eine Lösung von Methyl-4(Z)-6-((2,4,5-cls]-4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2-l3-pyridyloxymethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat (744mg) in Methanol (5 ml) wurde mit 2 M Natriumhydroxid (5ml) behandelt und das Gemisch ?. Stunden lang kräftig gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Ether (2x 20ml) gewaschen, anschließend wurde es mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3x 20 ml) extrahiert. Dio Extrakte wurden mit Wasser (2x 20 ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf ein kleines Volumen verdampft, aus dem 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridyloxymethyl]1,3-dioxan-5-y!)hexenoesäure kristallisierte. Die Rekristallisation aus Ethylazetat ergab einen festen Stoff (66mg), Schmelzpunkt 174-177°C; MKR (CDCI₃ +D₈-DMSO): 1,56 (1 H. m), 1,90 (1 H, m), 2,16 (4H, m), 2,42 (1 H, m), 3,92 (1 H, dm J = 11 Hz),4,03(1 H,dd J = 11,1 Hz),4,12(2H,d J = 4Hz),5,10(2H,m), 5,22 (1 H,d J = 2Hz),5,30(1 H,m),6,74(2H,m),6,99(1 H, td J = 7,1 Hz), 7,17 (2 H, m), 7,23 (1H, dt, J = 7,1,5Hz), 8,12 (1H, dd J = 5,1 Hz), 8,27 (1 H, d J = 1,5); m/e 400 (M + H)"; berechnet für C₂₂H₂₆NO₆: C-66,1, H- 6,3, N- 3,5%; ermittelt C-65,7, H -6,2, N -3,6%. Der Ausgangsester wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) Eine Lösung von 3-Hydroxypyridin (4,75g) in DMPU (10 Milliliter) wurde über 30min tropfenweise einer gerührten, eiskalte Suspension von Natriumhydrid (50%ige Dispersion |Gew./Gew.) in Mineralöl, 2,4g) in DMPU (40ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 50⁰C erhitzt und ergab eine klare Lösung, die dann auf 4⁰C abgekühlt wurde. Dann wurden 2-Bromo-1,1-dimethoxyethan (3,53 ml) und Kaliumiodid (100 mg) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang gerührt und auf 125⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser (50 Milliliter) gegossen und mit Ether (3χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden rr.it Wasser (2x 25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Reinigung durch Entspannungschromatografie unter Verwendung von Ether als Lösungsmittel ergab 2-(3-Pyridyloxy)-1,1-a;Tiethoxyethan (A) in Form eines gelben Öls (1,05g). MKR (90MHz; CDCI₃): 3,40 (6H), s), 3,97 (2H, d J = 5Hz), 4,65 (1H, t J = 5Hz), 7,14 (2H, m), 8,20 (2H,m).

(ii) Eine gerührte Lösung aus dem oben genannten Azetal A (956mg) und Methyl-4(Z)-6-(4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexenoat (1,435g) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,092g) behandelt und das Gemisch unter Rücklauf 3 Stundon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde gesättigte Bikarbonatlösung (50ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ether (3x 25ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x 25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPL.C gereinigt, wobei mit 75%igem Ethylazetat in

Hexan (Vol./Vol.) eluiert wurde, und anschließend durch Entspannungschromatogruphie mit Ether als Lösungsmittel und ergab Methyl-4(Z)-6-([2,4,5-cls]-4-o-methylsulfonyloxyphenyl-2-[3-pyridyloxymathyl]-1,3-clioxan-5-yl)h8xenoat in Form eines blaßgelben Öls (775mg); MKR (CDCI₃): 1,58 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,50 (1 H, m), 3,26 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,01 (1H, dm J = 11H2),4,16(1H,ddJ = 11,1Hz),4,22(2H,dJ = 5Hz),5,21(1H,tJ=4Hz),5,22(1H,m),5,36(1H,m),5,37(1H,dJ = 2Hz), 7,28 (5H, m), 7,56 (1 H, m), 8,25 (1H, dd J = 5,1 Hz), 8,39 (1 H, d J = 1,5Hz); m/e 429 (M + H)⁺.

Beispiel 21

Eine Lösung von 1,1-Diethoxy-3-(3-pyridyloxy)propan (1,35g) und4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yllhexenoesäure (1,60g) in Azetonitril (3ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,33g) behandelt und 18 Stunden lang gerührt. Dann wurden 2 M Natriumhydroxid (25ml) zugesetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (50ml) verdünnt, mit Ether (2x 50 Milliliter) gewaschen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3x 50ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x 50ml) und gesättigter Sole (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Reinigen des Rückstandes durch MPLC, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (75:25:1 ),Vol/Vol.) eluiert wurde, ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cisH-ü-Hydroxyphenyl-2-[2-(3-pyridyloxy)ethyl]-1,3-dioxan-5-yllhexenoesäure (1 Mol Essigsäureaddukt) in Form eines Öls (1,00g); MKR (CDCI₃): 1,68 (H, m), 1,82 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,26 (6H,m),2,66(1H,m),3,92(1H,dmJ = 11 Hz), 4,11 (1 H,ddJ = 11,1 Hz), 4,19(1 H,m), 4,39(1 H, m), 5,03(1 H, t J = 4Hz), 5,21 (1 H, = 2Hz),5,42(1H,m),6,85(2H,m),6,97(1H,ddJ = 7,1,5Hz),7,16(1H,tdJ = 7,1,5Hz),7,28(1H,ddJ = 8,5Hz), 8Hz),8,21(1H,ddJ = 4,1Hz),8,38(1H,dJ = 2h'z),8,42(3H,b);m/e414(M + H)⁺;berechnetfürC2₃H₂₇NO_e, CH₃COOH: C-63,4,H-6,6,N-2,9%; ermittelt: C-63,1,H-6,9, N-2,9%

Das Ausgangsazetal wurde folgendermaßen hergestellt:

3-Hydroxypyridin (2,38g) wurde portionsweise einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,20g, 50%ige Dispersion in Mineralöl [Gew./Gew.|) in DMPU (25ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 6C⁰C erhitzt und ergab eine klare Lösung, anschließend wurde es auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Dann wurde 3-Chloro-1,1-diethoxypropan zugesetzt und weitere 2 Tage gerührt. Danach wurde Wasser (50ml) zugegeben und das resultierende Gemisch mit Ether (3χ 25ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (4x 25ml) und gesättigter Sole (25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatographie in 50%igem Ethylazetat in Hexan (Vol./Vol.) gereinigt und ergab 3-(3-Pyridyloxy)-11-diethoxypropan in Form eines klären Öls (3,03g); MKR(CDCI₃): 1,21 (6H,t J = 7Hz),2,11 (2 H, U = 6Hz), 3,62 (4H, m),4,11 (2H, t J = 7Hz), 4,76 (1 H, t J = 4Hz), 7,21 (2H, m), 8,21 (1 H, m), 8,32 (1 H, t J = 1,5Hz).

Beispiel 22

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 21, aber ausgehend von 1,1-Diethoxy-3-[3-(3-pyridyDpropoxylpropan anstelle von 1,1-Diethoxy-3-(3-pyridyloxy)propan und mit nur dreistündigem Rühren des Reaktionsgemische wurde nach Chromatographie, eluiert mit 1 %iger Essigsäure in Ethylazetat (Vol./Vol.), 4(Z)-6-((2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl 2-|2-(3-pyridyl]propoxy)ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (1,5 Mol Essigsäureaddukt) in Form eines blaßgelben Öls gewonnen (60%); MKR (CDCI₃): 1,66(1 H, m), 1,89 (3 H, m), 2,06 (2 H, m), 2,10 (4,5H,s), 2,15 (4H,m), 2,72 (3 H, m), 3,40 (2 H, m), 3,61 (2 H, m), 3,88(1 H, bd J = 11Hz),4,11 (1H,dJ = 11 Hz), 4,92 (1H, t J = 5Hz), 5,20(1 H,d J = 2Hz), 5,23(1 H, m), 5,40 (1H, m), 6,88 (3H, m), 7,13 (1H, dt J = 7,1 Hz), 7,25 (1 H, m), 7,59 (1H, m), 7,60 (3,5H, b), 8,45 (2H, m); m/e 456 (M + H)⁺ berechnet für C₂₆H₃₃NO₆,1,5CH₃COOH: C - 63,8, H - 7,2, N - 2,6%; ermittelt: C - 63,8, H - 7,2, N - 2,4%. Das Ausgangsazetai wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 21 hergestellt, aber unter Verwendung von 3-(3-Pyridyl)propanol anstelle von 3-Hydroxypyridin. Auf diese Weise erhielt man 1,1 -Diethoxy-3-|3-(3-pyridyl)propoxy]propan in Form eines blaßgelben Öls (12%); MKR (CDCI₃): 1,22 (6H,t J = 7Hz), 1,90 (4H,m), 2,71 (2H,tJ = 8Hz), 3,58 (8H,m),4,66(1 H,t J = 4Hz),7,21 (1H, dd J = 7, 5 Hz), 7,51 (1 H, dm J = 7 Hz), 8,45 (2 H, m).

Beispiel 23

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 17, aber ausgehend von 2-Methyl-2-(3-pyridyloxylpropionaldehyd, wurde nach abschließender Reinigung durch PMLC, wobei mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (75:25:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, 4(Z!-6-(|2,4,5-cls]4-o-Hydroxyphenyl-2-[1-(3-pyridyloxy)-1-methylethyl)-1,3-dioxan-5-yDhexenoesäure als ein amorpher Feststoff (30%) gewonnen; MKR (D₆-DMSO) 1,34 (6H, s), 1,46 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 2,15 (4H, m), 2,39 (1 H, m), 3,96 (2 H, m), 4,81 (1 H, s), 5,18 (1 H, m), 5,20 (1 H, d J = 2Hz), 6,81 (2H, m), 7,19 (5H, m), 7,45 (1 H, dm J = 7Hz), 8,27 (2 H, m); m/e 427 (M +); berechnet für C₂₄H₂₃NO₆: C - 67,4, H - 6,8, N - 3,3%; ermittelt: C - 68,0, H - 7,2, N - 2,9%.

Das Ausgangsaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) Das Verfahren aus Beispiel 20(P wurde wiederholt unter Verwendung von Ethyl-2-bromo-2-methylpropionat anstelle von 2-Bromo-1,1-dimethoxyethan, aber das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, nicht bei 125°C gerührt. Auf diese Weise erhielt man nach Entspannungschromatographie, eluiert mit 50%igem Ether in Hexan (Vol./Vol.), Ethyl-2-methyl-2-(3-pyridyloxy)propionat (A) in Form eines Öls (34%); MKR (CDCI₃): 1,27 (3H, t J = 7 Hz), 1,61 (6H, s), 4,25 (2 H, q J = 7Hz),7,19(2H,m),8,27(2H,m).

(ii) Das Verfahren aus Beispiel 17 (ii) wurde wiederholt untei Verwendung des oben genannten Esters A anstelle von Ethyl-2-methyl-2-(3-pyridyl)propionat. Auf diese Weise erhielt man MPLC, eluiert mit 50%igem Ethylazetat in Hexan (Vol./Vol.), 2-Methyl-2-(3-pyridyloxy)propionaldehyd in Form eines klaren Öls (56%); MKR (CDCI₃): 1,46 (6H, s). 7,20 (2 H, m), 8,31 (2 H, m), 9,34 (1 H, s).

Beispiele 24 bis 26

Hydrierung einer Lösung von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-i3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (621 mg) in Ethanol (25ml) unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohlenstoff (Gew./Gew., 100mg) für die Dauer von 24 Stunden bei Luftdruck, gefolgt von der Filterung und der Verdampfung des Filtrats, ergaben ein gelbes Öl. Das Reinigen durch MPLC, eluiert mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (80:20:1, Vol./Vol.), ergab 6-(l2,4,5-cifi-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-yOhexanoesäure (1,0 Mol Essigsäureaddukt) (Beispiel 24) in Form einec Schaums (472mg); MKR (CDCI₃): 1,42 (7H, m), 1,85 (2 H, m),2,11 (3 H, s), 2,27 (2 H, t J = 7Hz), 4,19(1 H, bd J = 11 Hz), 4,34(1 H, bd, J = 11 Hz), 5,43(1 H, bs),5,80(1 H,s), 6,87 (2H,m), 7,14 (2H, m),7,40(1H,ddJ = 7, 6Hz), 7,94 (1 H, dt J = 7,1 Hz), 8,04 (2H, b), 8,66 (1 H,dd J = 4,1 Hz), 8,80(1 H, d J = 2Hz); m/e 372 (M + H)"; berechnet für C₂₁H₂₅NO₅, CH₃COOH: C - 65,8, H - 6,7, N - 3,5%; ermittelt C- 65,4, H - 6,9, N - 3,2%.

Auf ähnliche Weise, aber ausgehend von 4(Z)-6-([2A5-cis)-4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridylmethyl]1,3-dioxan-5-yOhsxenoesäure, wurde nach MPLC, eluiert mit Ethylazetat/Hexan/Essigsäure (90:10:1, Vol./Vo!.),6-(|2,4,5-clsl-4-o-Hydroxyphenyl-2-(3-pyridylmethyll-1,3-dioxan-5-yl)hexanoesäure (1,0 Mol Essigsäureaddukt) (Beispiel 25) in Form eines weißen Schaums gewonnen (82%); MKR (CDCI₃): 1,17 (5H, m), 1,56 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,26 (2H, t J = 7Hz), 3,08 (2H, d J = 4Hz),3,92(1H,bdJ = 11Hz),4,15(1H,dJ = 11Hz),4,96(1H,tJ = 5Hz),5,14(1H,dJ = 2Hz),6,88(3H,m),7,13(1H,tdJ = 7, 2 Hz), 7,32 (1 H, dd J = 7, 5 Hz), 7,70(1 H, dt J = 7,1Hz), 8,43 (2 H, b), 8,51 (1H,ddJ = 5,1 Hz), 8,59 (1 H, d J = 1,5Hz); m/e384 (M - Hl", berechnet für C₂₂H₂₇NO₆, CH₃COOH: C - 64,7, H - 7,0, N - 3,1 %; ermittelt: C - 65,2, H - 7,2, N - 2,9%. Auf ähnliche Weise, aber ausgehend von ölZl^-^AS-cIsM-o-HydroxYphenyl^-IS-pyridylmethyll-I.S-dioxan-öyDheptensäure, wurde nach Entspannungschromatographie unter Verwendung von 1%iger Essigsäure in Ethylazetat (Vol./Vol.) 7-([2,4,5-cls]4-o-Hydroxyphenyl-2-[3-pyridylmethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptoesäure (0,5 Mol Essigsäureaddukt) (Beispiel 26) als ein weißer Schaum (67%) gewonnen; MKR (CDCI₃): 1,16 (7H, m), 1,57 (4H, m), 2,10 (1,5H, s), 2,30 (2H, t J = 7Hz), 3,06 (2H, m), 3,92(1H,bdJ = 11Hz),4,18(1H,dJ = 11Hz),4,99(1H,tJ = 5Hz),5,16(1H,d,J = 2Hz),6,86(3H, m),7,13 (1 H, td J =7,15Hz), 7,32 (1H, dd J = 7,5 Hz), 7,68(1 H, dt J = 7,1,5Hz),7,83(2H,b),8,52(1H,ddJ = 5,1Hz),8,Q7(1 H,dJ = 1,5Hz);m/e400(M + H)⁺; berechnet für C₂₃H₂₉NO₆,0,5CH₃COOH: C - 67,1, H - 7,2, N - 3,3%; ermittelt C - 66,8, H - 7,5, N - 3,2%.

Beispiel 27

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 3, aber ausgehend von 4(Z)-6-((2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-I2-(3-pyridyl)ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure, wurde (nach Entspannungschromatographie, eluiert mit 1 %iger Essigsäure in Ethylazetat, Vol./Vol., und einer weiteren Reinigung durch MPLC, eluiert mit Dichloromethan/Methanol/Essigsäure (97:3:1, VoIVVoI.) 4(Z)-6-([2,4,5-cls]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[2-(3-pyridyl)ethyl)-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure in Form eines Schaums (47%) gewonnen; MKR (CDCI₃): 1,80 (2H, m), 2,10 (2 H, m), 2,37 (4H, m), 2,65 (1 H, m), 2,88 (2H, m), 3,90 (2H, bd J = 11 Hz), 4,12 (1H, bd, J = 11 Hz), 4,81 (1 H, t J = 4 Hz), 5,23 (1 H, d J = 2 Hz), 5,27 (1H, m), 5,47 (1H, m), 6,58 (2 H, b), 6,86 (2 H, m), 7,00 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,15 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,26 (1 H, m), 7,61 (1 H, bd J = 7Hz), 8,18 (2H, m); m/e 397 (M⁺); berechnet für C₂₃H₂₇NO₆: C - 69,5, H - 6,8, N - 3,5%; ermittelt: C - 69,7, H - 7,1, N - 3,0%

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) Eine gerührte Lösung von Oxalylchlorid (1 ml) in Dichlorometiian (25ml) wurde unter Argon auf -6O⁰C gekühlt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (1,7 ml) in Dichloromethan (5ml) zugesetzt und die Temperatur < -50°C gehalten. Nach 2 Minuten wurde über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 3-(3-Pyridyl)propanol (1,37g) in Dichloromethan (10ml) zugesetzt. Es wurde weitere 15min gerührt und anschließend tropfenweise Triethylamin (7,0ml) zugesetzt. Das Gemisch konnte sich auf -1O⁰C erwärmen, anschließend wurde Wasser (50ml) zugegeben. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (1 x 100,2 x 25ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Sole (2χ 25ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Entspannungschromatographie des Rückstandes, eluiert mit Ethylazetat, ergab 3-(3-Pyridyl)propionaldehyd in Form eines blaßgelben Öls (630mg); MKR (90MHz), CDCI₃): 2,85 (4H, m), 7,16 (1 H, m), 7,48 (1 H, m), 8,40 (2 H, m), 9,76 (1 H, s).

(ii) Eine Lösung von 4(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cls-5-yl)hexenoesäure (1,52g) und 3-(3-PyridyDpropionaldehyd (615mg) in Dichlormethan (10ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (952 mg) behandelt und das Gemisch 18 Stunden lang gerührt. Es wurde 0,1 M Natriumhydroxid (25ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ether (2x 10ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ether (3χ 20ml) extrahiert. Diese Etherextrakte wurden mit gesättigter Sole (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf ein kleines Volumen verdampft, worauf 4(Z)-6-([2,4,5-cls]-4-o-Methoxyphenyl-2-[2-(3-pyridyl)ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure als ein weißer Feststoff kristallisierte (987mg), Schmelzpunkt 65-67⁰C; MKR (CDCI₃): 1,57 (1 H, m), 1,84 (1 H, m), 2,06 (2H, m), 2,33 (4H, m), 2,52 (1 H, m), 2,90 (2H,m), 3,80 (3H, s), 3,90(1 H, dm J = 11 Hz), 4,06(1 H, dd J = 11,1 Hz), 4,84 (1 H, t J = 4Hz), 5,18 (1 H, d, J = 2Hz), 5,19(1 H, m), 5,40 (1 H, m), 6,84 (1 H, bd J = 7 Hz), 6,97 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,23 (2 H, m), 7,32 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,63, (1 H, bd J = 7 Hz), 8,46 (2H,m).

Beispiel 28

Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyi-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexenoesäure (1,51 g) und 3-(4-Pyridyllpropionaldehyd (700mg) in Dichloromethan (10ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,01 g) behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch mit Ether (40ml) verdünnt und mit 0.5M Natriumhydroxid (1x 40ml, 1x 10ml) extrahiert. Die basische Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ethylazetat (3x 50ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 30ml) und gesättigter Sole (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben einen festen Stoff. Die Rekristallisation aus Ethanol/Hexan (2:3, VoIVVoI.) ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-1-[2-(4-pyridyl)ethyl|-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure (1,51 g), Schmelzpunkt 178 bis 18O⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,47 (1H, m), 1,91 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,40 (1 H, m), 2,80 (2H, m), 3,90 (2H, m),4,86 (1 H, t J = 4Hz), 5,12 (1 H, d J = 2Hz), 5,16 (1 H, m), 5,34 (1 H, m), 6,78 (2H, m), 7,06 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,14 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,28 (2H, d J = 6Hz), 8,43 (2H, d J = 6Hz), 9,47 (1 H, b); m/e 398 (M + H)⁺; berechnet für C₂₃H₂₇NO₅: C - 69,5, H - 6,8, N - 3,5%; ermittelt: C - 69,4, H - 6,9, N - 3,6%. Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

(i) 4-Pyridinkarboxaldehyd (4,28g) wurde zu einer gerührten Suspension von (Karbethoxymethylen)triphenylphosphoran (17,42g) in Toluen (150ml) bei 4"C gegeben. Es wurden weitere 5min bei 4⁰C gerührt, anschließend eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Ethylazetat (75ml) aufgelöst. Die so gewonnene Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und der Niederschlag aus Tripheylphosphinoxid durch Filtern entfernt. Das Filtrat wurde mit 1M Chlorv»asserstoffsäure(1x 50 ml, Ix 20ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2 M Kaliumhydroxid neutralisiert und mit Ethylazetat (3x 75ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (3x 50ml) und gesättigter Sole (50ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der feste Rückstand wurde aus Hexan rekristallisiert und ergab Ethyl-3-(4-pyridyl)propenoat (A) (6,37g), Schmelzpunkt 64-66⁰C. MKR (90MHz, CDCI₃): 1,32 (3H, t J = 7Hz),4,25 (2H, q J = 7Hz), 6,53 (1 H, d J = 16Hz), 7.30 (2H, d J = 6Hz), 7,55 (1 H, d J = 16Hz), 8,60 (2H, m). m/e 177 (M⁺).

(ii) Die Hydrierung einer Lösung von A (5,31 g) in Ethanol (75 ml) unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohlenstoff (Gew./ Gew.) als Katalysator für die Dauer von 5 Stunden bei Luftdruck, gefolgt vom Filtern und Verdampfen des Lösungsmittels, ergab Ethyl-3-(4-pyridyl)propionat (B) in Form eines gelben Öls (5,28g); MKR (90 MHz, CDCI₃): 1,22 (3 H, t J = 7 Hz),), 2,60 (2 H, m), 2,94 (2H, m),4,10(2H,q J = 7Hz),7,08 (2H,d J = 6Hz),8,45(2H,d J = 6Hz); m/e 179(M⁺).

(iii) Eine 1,5M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (28ml) wurde unter Argon tropfenweise einer gerührten Lösung von B (3,58g) in Toluen (70 ml) bei -70°C zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wurde weitere 30 min gerührt, anschließend wurde eine 10%ige Lösung von Methanol in Toluen (10ml, Vol./Vol.) zugesetzt. Man ließ die Temperatur auf -20⁰C ansteigen. Dann wurde gesättigte Sole (50 ml) zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieseiguhr gefiltert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Sole (2x 25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei Ethylazetat als Lösungsmittel verwendet wurde, und ergab 3-(4-Pyridyl)propionaldehyd in Form eines blaßgelben Öls (1,88g); MKR (CDCI₃): 2,81 (2 H, m), 2,95 (2H, m),7,13 (2H, dd J = 6,1 Hz),8,51 (2H, dd J = 6,1 Hz), 9,82 (1H, s); m/e 135 (M⁺).

Beispiel 29

5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-I2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure (1,06g) wurde unter Stickstoff einer gerührten Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt aus Chlorodiphenylphosphin [2,76g) und Lithiummetall (350mg] in trockenem THF [15ml]) bei 4°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 5min bei 4⁰C, anschließend 3 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurde dem Gemisch Eiswasser (50ml) zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (2χ 30ml) gewaschen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ethylazetat (3x 30ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden zuerst mit Wasser (2x 15ml) und dann mit gesättigter Sole (2x 15ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt, wobei mit Methanol/Dichloromethan/Essigsäure (5:95:1) eluiert wurde, und ergab ein Öl, das aus Ethylazetat/Hexan kristallisierte und 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[2-(4-pyridyl)ethyi]-1,3-dioxan-5-yl)heptenoesäure in Form eines festen Stoffes (682mg) ergab, Schmelzpunkt 117-119⁰C; MKR (250MHz,D_e-DMSO):1,48(3H,m),1,91(5H,m),2,11(2H,tJ = 7Hz),2,33(1H,m),2,78(2H,m),3,90(2H,m),4,83(1H,tJ=4Hz), 5,10(1H,dJ = 2Hz),5,17(1H,m),5,32(1H,m),6,79(2H,m),7,08(1H,tdJ = 7,1Hz),7,16(1H,ddJ = 7Hz),7,28(2H,dJ=4Hz), 8,64 (2H, b), 9,52 (1H, s); m/e 412 (M + H)⁺; berechnet für C₂₄H₂₉NO₆: C - 70,1, H - 7,1, N - 3,4%; ermittelt: C- 69,6, H - 7,1, N-3,4%.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine gerührte Lösung von 5(Z)-7-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cle-5-yl)heptenoesäure (2,61 g) und 3-(4-PyridyDpropionaldehyd in Dichloromethan (15ml) w. rde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1,62g) behandelt. Nach ·

18 Stunden wurde Ether (50 ml) zugegeben, und das G: misch wurde mit 0,5 Natriumhydroxid (1 χ 4C ml, 1 x 10 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden mit Essigsäure auf einen f. Η-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ethylazetat (3x 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 30 ml) und gesättigter Sole (30 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein Öl, das fest wurde. Die Rekristallisation aus Ethylazetat/Hexan ergab 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hoptenoesäure (2,99g) als einen festen Stoff, Schmelzpunkt 128-129⁰C; MKR (D₆-DMSO): 1,45 (3H,m),1,82(3H,m),2,00(4H,m),2,30(1H,m),2,78(2H,m),3,79(3H,s),3,32(2H,m),4,84(1H,tJ = 4Hz),5,13(1 H,d J = 2Hz), 5,22 (2H, m), 6,96 (2H, m), 7,23 (4H, m),8,46 (2H, b); m/e 426 (M + H)⁺.

Beispiel 30

Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-(4-o-Hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-c!s-5-yl)hexenoesäure (1,23g) und 3-(3-Pyridyl)propeny!aldehyd (567mg) in Dichloromethan (10ml) wurde mit p-Toluensulfonsäuremonohydrat (811 mg) behandelt. Nach 2 Stunden wurde 0,5M Natriumhydroxid (50 ml) zugegeben und das Gemisch mit Ether (2x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 sauer gestellt und mit Ethylazetat (3x 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 25 ml), anschließend mit gesättigter Sole (25 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch MPLC gereinigt (eluiert mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure [98:2:1, Vol./Vol.l), gefolgt von einer Entspannungschromatographie, eluiert mit Ethylaze!at/Hexan/Essigsäure (50:50:1, Vol./Vol.) und ergab ein klares Öl, das beim Verreiben mit Ether/Hexan kristallisierte. Die Rekristallisation aus Ethylazetat/Hexan (3:1, Vol./Vol.) ergab 4(Z)-6-((2,4,5-clsl4-o-Hydroxyphenyl-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexenoesäure in Form eines festen Stoffs (520ml), Schmelzpunkt 142-143⁰C; MKR (250MHz,CDCI₃ + D₆-DMSO): 1,73(1 H, m), 1,96(1 H,m), 2,30(4H, m),2,58(1 H,m),4,05(1 H, bd J = 11Hz),4,15(1H,bdJ = 11 Hz),5,21 (1 H,m),5,40(3H,m),6,40(1 H,dd J = 17,4Hz),6,85(3H,m), 7,10(1 H,td J = 7,1Hz),7,31 (2H,m),7,81 (1 H,m),8,50(1 H,d J = 4Hz),8,66(1 H,bs); m/e396(M + H)*; berechnet WrC₂₃H₂₅NO₅: C-69,9,H-6,4,N-3,5%; ermittelt: C- 69,7, H -6,3, N - 3,6%

Das Ausgangsaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein gerührtes Gemisch aus (Triphenylphosphoranyliden)azetaldehyd (3,19g) und 3-Pyridinkarboxaldehyd (960mg) in Toluen (50ml) wurde unter Argon bei Rücklauf 18 Stunden erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (50ml) aufgelöst und die Lösung in Eiswasser gekühlt. Das ausgefällte Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtern entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylazetat (100ml) aufgelöst und die Lösung mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (3x 20ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung (Gew./Vol.) neutralisiert und dann mit Ether (3x 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 25 ml) und gesättigter Sole (25 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibenden Öl wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Ethylazetat eluiert wurde, und ergab 3-(3-Pyridyl)propenylaldehyd in Form eines gelben, festen Stoffs (860 mg). (Rekristallisation aus Ethylazetat/Hexan ergab gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 65-68⁰C.) MKR (90MHz, CDCI₃): 6,72 (1 H, dd J = 16, 7Hz),7,33(1 H,dd,J - 8,5Hz),7,46(1 H,d,J = 16Hz),7,85(1 H,dtJ = 8,2Hz;,8,60(1 H,ddJ = 5,2Hz),8,74(1 H,dJ = 2Hz),9,68 (1 H, dJ = 7Hz); m/e 134 (M + H)*.

Beispiel 31

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 24, aber ausgehend von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[2-(4-pyridyl)ethyll-1,3dioxan-5-yl)hexenoesäure, wurde (nach MPLC, eluiert mit Dichloromethan/Methanol/Essigsäure [95:5:1, Vol./Vol.)) 6-([2,4,5-cis|-4-o-Hydroxyphenyl-2-[2-(4-pyridyl)ethyl]1,3-dioxan-5-yl)hexanoesäure (0,5 Mol

Essigsäureraddukt) in Form eines weißen Schaums (79%) gewonnen; MKR (250MHz, D₈-DMSO): 0,b9 {2 H, m), 1,05 (2 H, m), 1,28

J = 2Hz),6,77(2H,m),7,0e(1H,tJ = 7, J - 6Hz), 8,43 (2H, d J = OHz); m/e 400 (M + H)⁺; berechnet für C₂₃ H₂₉NO₆,0,5CH₃COOH: C - 67,1, H - 7,2, N - 3,3%; ermittelt C-67,0, H-7,3, H-3,3%.

Beispiel 32

Zu den illustrativen pharmazeutischen Dosierungsformen gehören die folgenden Tabletten-, Kapsel-, Injektions- und Aerosolzusammensetzungen, die nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können, die in der Pharmazie bekannt sind, und die zur therapeutischen oder prophylaktischen Anvyendung beim Menschen, geeignet sind:

(a) Tablette I	mg/Tablette
Verbindung X*	1,0
Laktose Ph. Eur.	93,25
Croskarmellosenatrium	4,0
Maisstärkepaste (5%ige wäßrige Paste, Gew./Vol.)	0,75
Magnesiumstearat	1.0
(b) Tablette Il	mg/Tablette
Verbindung X*	50
Laktose Ph. Eur.	223,75
Croskarmellosenatrium	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5%ige wäßrige Paste, Gew./Vol.)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
(c) Tablette III	mg/Tablette
Verbindung X*	100
Laktose Ph. Eur.	182,75
Croskarmellosenatrium	12,0
Maisstärkepaste (5%ige wäßrige Paste, Gew./Vol.)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
Id) Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung X*	10 mg
Laktose Ph. Eur.	488,5
Magnesiumstearat	1.5
(e) Injektion I (50 mg/ml)
Verbindung X* (säurefreie Form)	5,0%Gew./Vol.-%
1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Vol./Vol.-%
0,1 M Chlorwasserstoffsäure (zur pH-Wert-Abstimmung auf 7,6)
Polyethylenglykol 400	4,5%Gew./Vol.-%
Wasserzurinjektionauf 100%
(f) Injektion Il (10 mg/ml)
Verbindung X* (säurefreie Form)	1,0%Gew./Vol.-%
Natriumphosphat EP	3,6%Gew./Vol.-%
0,1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Gew./Vol.-%
Wasser zur Injektion auf 100 %
(g) Injektion Hi (1 mg/ml, auf einen pH-Wert von 6 gepuffert)
Verbindung X* (säurefreie Form)	0,1%Gew./Vol.-%
Natriumphosphat BP	2,26%Gew./Vol.-%
Zitronensäure	0,38%Gew./Vol.-%
Polyethylenglykol 400	3,5%Gew./Vol.-%
Wasser zur Injektion auf 100
(h) Aerosol I	mg/ml
Verbindung X*	10,0
Sorbitantrioleat	13,5
Trichlorofluoromethan	910,0
Dichlorodifluoromethan	490,0
(i) Aerosol Il	mg/ml
Verbindung X*	0,2
Sorbitantrioleat	0,27
Trichlorofluoromethan	70,0
Dichlorodifluoromethan	280,0
Dichlorotetrafluoroethan	1094,0
(j) Aerosol III	mg/mi
Verbindung X*	2,5
Sorbitantrioleat	3,38
Trichlorofluoromethan	67,5
Dichlorodifluoromethan	1 086,0
Dichlorotetrafluoroethan	191,6

(k) Aerosol IV mg/ml

Verbindung X» 2,5

Sojalezithin 2,7

Trichlorofluoromeihan 67,5

Dichlorodifluoromethan 1086,0

Dichlorotetrafluoroethan 191,6

Anmerkung

* Verbindung X ist eine Verbindung mil der Formel I oder deren Salz, beispielsweise eine Verbindung mit der Formel I, wie sie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben wurde.

Dia TablettenzusammenseUungen (aHc) können mit einem enterischen Überzug mit herkömmlichen Mitteln versehen werden, um beispielsweise einen Überzug aus Zelluloseazetatphthslat zu schaffen. Die Aerosolzusammensetzungen in) bis Ik) können in Verbindung mit einem Aerosol-Standardzerstiuber mit Meßdosierung eingesetzt werden, und die Suspergiermittel Sorbitantrioiea· und Sojalezithin können durch ein alternatives Suspergiermictel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglyzerololeat oder Oleinsäure 3rs9lzt werden. ~ ^r"""^:

, Xo 281

H*

ThP

O₃,

28)385

Chemical

oj. "

Ιν

ΎΙ

VIi

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Dioxan-Alkansäurederivats der Formel I (siehe unten), worin Y Ethylen oderVinylen ist; η 1,2,3 oder 4 ist; Z Wasserstoff oder Hydroxy ist; X eine pyridinhaltige Gruppe der Formel Il (siehe unten) ist, worin A eine verbindende Gruppe ist, die gewählt wird aus Ci- -Alkylen und Cr-Ce-Alkenylen, wobei diese jeweils verzweigt sein können und ein Sauerstoffatom anstelle eines Kohlenstoffatoms in der verbindenden Kette enthalten können, mit do Maßgabe, daß das an den 1,3-Dioxanring gebundene terminale Atom von A immer Kohlenstoff ist, oder A eine direkte Bindung zum 1,3-Dioxanring ist, und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander g :wählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C₆-AIkOXy und C₁-C₁₀-AIkYl, welches einen Carboxy- oder CH^-Alkoxycarbonylsubstituenten tragen kann; und worin die Gruppen an den Stellen 2,4 und 5 des 1,3-Dioxanringes cis-ständig sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß

a) für eine Verbindung der Formel I, worin Z Hydroxy ist, ein Phenolderivat der Formel IV, worin P eine geeignete Schutzgruppe ist, entschützt wird;

b) für eine Verbindung der Formel I, worin Y Vinylen ist, ein Aldehyd der Formel V mit einem Wittig-Reagens der Formel R₃P=CH-(CH₂J_n-COO^-M⁺ umgesetzt wird, worin R C₁-C₆-AIkYl oder Aryl ist und M⁺ ein Kation ist;

c) ein erythro-Diolderivat der Formel Vl, worin eine der Gruppen Q¹ und Q² Wasserstoff ist und die andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CRaRb-OH ist, worin Ra und Rb gleiche oder verschiedene ^-Cj-Alkylgruppen sind, mit einem Aldehydderivat der Formel VII oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat desselben umgesetzt wird;

d) eine Verbindung der Formel VIII, worin eine der Gruppen Ra und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und die andere Methyl oder Ethyl ist, mit einem Überschuß eines Aldehyds der Formel VII oder mit einem Hydrat, Acetal oder Halbacetal desselben in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird; oder

e) für eine Verbindung der Formel I, worin Y Ethylen ist, eine Verbindung der Formel I, worin Y Vinylen ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert wird;

woran anschließend, wenn ein Salz einer Verbindung der Formel I benötigt wird, dieses durch Reaktion mit der entsprechenden Base oder Säure, die ein physiologisch verträgliches lon liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Salzbildungsverfahren erhalten wird; und wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt wird, jedes der Verfahren a)-e) mit einem optisch aktiven Ausgangsmaterial durchgeführt wird oder die racemische Form einer Verbindung der Formel I durch Reaktion mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base oder Säure und anschließende herkömmliche Trennung des so erhaltenen diastereomeren Salzgemisches und Freisetzung der benötigten optisch aktiven Form der genannten Verbindung der Formel I durch herkömmliche Behandlung mit Säure oder Base aufgetrennt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsmaterialien Z Hydroxy ist, die verbindende Gruppe A gewählt wird aus einer direkten Bindung, Methylen, Isopropyliden, 1,1-Dimethyl-ethylen und Oxyisopropyliden und an die 2-Stellung der Pyridineinheit gebunden ist, ein in dir Gruppe A vorhandenes disubstituieries Methylen dem Dioxanring zugewandt ist und η 2 ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsmaterialien Z Wasserstoff ist, η 2 oder 3 ist und in X die bindende Gruppe A Methylen oder eine direkte Bindung an die 3- oder

4-Stellung der Pyridineinheit ist.