CN88102356A - 1，3-二烷类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的药学上有用的1，3-二烷链烷酸和链烯酸衍生物，如通式I，其中在1，3-二烷环的2，4及5位置上，其基团具顺式-相对立体化学结构；y是1，2-亚乙基或1，2亚乙烯基；n为1—4；z是氢或羟基，以及X是含有吡啶的基团(见后面文中定义)；以及在药学上可接受的盐。本发明还包括制造和使用该酸性衍生物的方法，以及用于治疗一种或多种以下疾病的药物制剂，如缺血性心脏病，脑血管病，气喘病和/或炎性疾病。

Description

本发明涉及新的1，3-二噁烷，以及更具体的说，它涉及在1，3-二噁烷环的2位上连有吡啶部分的新的1，3-二噁烷-5-基链烷酸类。该酸类具有有价值的药物学性质，并且本发明还包括含有该新酸类的药物组合物以及该新酸类的制备及医学用途。
已知花生四烯酸的代谢产物血栓素A2（thromboxane A2，后文简称“TXA2”）是个强的收缩血管剂和强的血小板聚集剂。TXA2还是一个强的气管和支气管平滑肌收缩剂。因之TXA2可参与各种疾病状态，例如缺血性心脏病像心肌梗塞，心绞痛，脑血管疾病像暂时性脑缺血，偏头痛及中风，外周血管病像动脉硬化，毛细血管病，高血压以及由于脂类不平衡产生的凝血缺陷。
一般认为TXA2是通过血栓素受体而发挥其生理作用。经该受体上，从花生四烯酸衍生的各种其他***素类收缩性物质如***素H2，F2α及***素D2可产生收缩作用。有两种基本途径可以改善TXA2（也对***素H2，F2α及/或D2）的效应。第一种是用一种药理学制剂处理，该制剂能优先占据血栓素受体而不发生由TXA2（或***素H2，F2α及/或D2）结合所产生的收缩效应。这种制剂称做有TXA2拮抗剂性质。第二种途径是使用一种药理学制剂，它能抑制一种或多种与生成TXA2有关的酶，特别是能抑制叫做血栓素合酶（TXA2合酶）的酶。这种制剂被称为TXA2合酶抑制剂。因此，可以设想那些具有TXA2拮抗剂性质的制剂和/或抑制TXA2合酶的制剂可望对处理一种或多种前述疾病或其他与TXA2有关的疾病有治疗价值。同样，具有TXA2拮抗剂性质的制剂对治疗由***素H2，F2α和/或D2有关的疾病可望有额外的价值。例如，特别是对气喘性及炎性疾病。已知，从欧洲专利申请书201352和201351号中，2-（苯乙烯基）1，3-二噁烷-5-基链烯酸及2-（苯氧烷基）-1，3-二噁烷-5-基己烯酸分别具有TXA2拮抗剂性质。
我们现在发现（这就是我们发明的基础），式Ⅰ（与其他化学结构一起，在本说明后面列出）的某些1，3-二噁烷-5-基链烯酸及链烷酸，在1，3-二噁烷环的2位上连有吡啶部分时，令人惊奇地具有药理学上显著效应，它们至少部分地通过TXA2受体并由于对TXA2受体的拮抗作用及/或对TXA2合酶的抑制而起作用。
根据本发明，已提供出式Ⅰ（列于后文）的1，3-二噁烷链烷酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中y是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基;n是整数1、2、3或4;Z是氢或是羟基;X是式Ⅱ（列于后文）含吡啶的基团，其中A是从（1-6C）亚烷基和（2-6C）亚链烯基中选出的连接基团，两者都可以是分支的，也可在一个连接性碳原子的地方用一个连接氧原子代替，其条件是A中与1，3-二噁烷环相连的末端原子总是碳，或者A直接键与1，3-二噁烷环相连。R1、R2和R3是独立地选自以下基团：氢、卤素、三氟甲基、（1-6C）烷氧基、以及（1-10C）烷基亦可含有一羧基或（1-6C）烷氧羰基取代基;而在1，3-二噁烷环上2、4和5位上的基团具有顺式一相对立体化学结构。
可以判定，式Ⅰ化合物具有不对称碳原子，故可存在并分离出消旋及光学活性体。本发明既包含外消旋体也包含任何一种光学活性体（或其混合物），它们能拮抗一种或多种TXA2的作用及/或抑制TXA2合成。在制备单独的光学异构体（例如从光学活性起始物合成，或拆分消旋体）的工艺是众所周知的，而如何用一种或多种标准试验来测定其TXA2拮抗剂性质及对TXA2合酶的抑制性质则在后文中要提到。
虽然在这里以化学式表示一特定的构型，但这并不一定相当于其绝对构型。
如前定义，当A是（1-6C）亚烷基或（2-6C）亚链烯基时，A具体是指：如亚甲基，1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2亚乙烯基、亚丙烷基、亚异丙基，1，1-二甲基亚乙基、2-甲基-1，2-亚丙烯基、亚甲基氧亚甲基、氧亚甲基、氧亚乙基、氧亚异丙基（-O-C（CH3）2-）、三亚甲基氧亚乙基（-（CH2）3-O-（CH2）2-）或-CH2-O-CH2-C（CH3）2-或-O-CH2-C（CH3）2-所示的基团。
可以理解，当A含有一末端氧时，那么该组成就接在吡啶部分上而不是在二噁烷部分的2-位上。
具有特别意义的A的特指基团包括，例如，这时它是一个直接键，亚甲基，异亚丙基，1，2-亚乙基，1，1-二甲基-亚乙基（特别是其未取代的亚甲基部分接在吡啶部分上），氧亚甲基，氧亚乙基或氧亚异丙基，
R1，R2或R3的特指基团包括，例如卤素：氟、氯或溴;（1-6C）烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;以及（1-10C）烷基：（1-4C）烷基或（5-10C）烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基及癸基。
当R1，R2或R3为带有羧基或烷氧羰基取代基的（1-10C）烷基时，下列基团是有特别价值的：如带有一羧基或烷氧羰基取代基的戊基、己基、辛基、壬基或癸基，当带有的这种取代基位于烷链末端时更好，如8-羧辛基或10-羧癸基，或其相应的甲酯或乙酯。
具体的一组本发明新化合物包括式Ⅲ的吡啶基衍生物及其药学上可接受的盐，其中A、Z及R1已由前文所定义，m是2或3的整数，并在1，3-二噁烷环的2，4及5位上的基团具有顺式-相对立体化学结构。
本发明的另一组具特殊意义的新化合物包括：
a）如前定义的式Ⅲ化合物，另外，其中Z是羟基，连接基团A（与二噁烷环相连的最好是双取代的亚甲基）接在吡啶部分的3或4位上;
b）如前定义的式Ⅲ化合物，另外，其中Z是羟基，连接基团A是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基并连在吡啶部分的3或4位上;
c）如前定义的式Ⅲ化合物，另外，其中Z是羟基，连接基团A（与二噁烷环相连的最好是双取代亚甲基）接在吡啶部分的2位上，并且m是整数2;以及
d）如前定义的式Ⅰ化合物，另外，其中Z是氢，n是整数2或3，以及连接基团A（最好是直接键或亚甲基）接在吡啶部分的3或4位上;
在每组中均包括其药学上可接受的盐。
上述（a）与（b）组的化合物作为TXA2拮抗剂和TXA2合酶抑制剂都是有意义的。（c）组化合物的意义在于它是TXA2拮抗剂而不具有任何明显的TXA2合酶抑制性质。（d）组化合物的意义在于它主要是TXA2合酶的抑制剂。
一般说来，在式Ⅰ化合物中，当需要其具良好的TXA2拮抗剂性质时，则例如，较好的基团为：y为顺-1，2-亚2烯基，n为2或3的整数（其中以2更好），Z是羟基而A是直接键，亚甲基，1，2-亚乙基，亚异丙基，1，1-二甲基亚乙基和氧亚异丙基;而当需要同时具有合酶抑制性质时，则附加X含有一个3-或4-吡啶基部分。与此相似，当需要的是以TXA2合酶抑制为主时，则例如，较好的值为n是整数2或3，Z是氢而A则是直接键或亚甲基。
一般说来，R1，R2和R3总共的碳原子数以不超过12个碳原子为佳。还有，R1，R2和R3中只有一个是烷基为佳。
R1，R2和R3的特指基团是，例如，氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，庚基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氟、氯及溴基。对R1，R2和R3的优选基团为，如氢和甲基，其中以氢为最好。
对式Ⅱ中吡啶基部分的特指基团包括，例如，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基，它们亦可带有选自下列的1个或2个取代基：（1-4C）烷基，（1-4C）烷氧基，卤基及三氟甲基。特别好的吡啶基部分是3-或4-吡啶基，它们亦可带有一个（1-4C）烷基取代基如甲基。作为TXA2拮抗剂而无明显TXA2合酶抑制性质的本发明化合物中的最佳吡啶基部分是2-吡啶基。
本发明的具体新化合物将在下述实例中进行描述。其中，实例4及11因其TXA2拮抗剂性质而有特殊意义，实例1，2，12，17，18，19及23的化合物因其合并具有TXA2拮抗剂及TXA2合酶抑制性质及实例9与16的化合物因其主要为TXA2合酶抑制性质而具特殊意义。这些化合物，与其药学上可接受的盐构成了本发明的进一步特征。
可以设想，式Ⅰ化合物是两性的，可与酸及碱形成盐。具体的药学上可接受的盐类包括，例如，碱金属及碱土金属盐，铵及铝盐，与有机胺类及四极碱所形成的生理上可接受的盐类，如与甲胺，二甲胺，三甲胺，乙二胺，哌啶，吗啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氢氧化四甲铵和氢氧化苯甲基三甲胺，同样还有与可产生生理上可接受的阴离子的酸类形成的盐，如与无机酸形成的盐，例如与氢卤酸（象氢氯酸及氢溴酸）、硫酸和磷酸，以及与强的有机酸，例如与对-甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐类。
式Ⅰ的化合物可用有机化学上熟知的制备在结构上近似的化合物的常规步骤来制备。这些步骤做为本发明的进一步特征而提供，并由下面代表性步骤来说明，其中X、Y、Z、n、A和R1-R3的意义已于前文中规定。
（a）当制备Z为羟基的式Ⅰ化合物时，可将式Ⅳ的酚衍生物脱去保护基，式Ⅳ中P是一保护基团，例如（1-6C）烷基（如甲基或乙基），酰基（如乙酰基，苯甲酰基，甲磺酰基或对-甲苯磺酰基），丙烯基，四氢吡喃-2-基，三烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基），较好的保护基团是，例如，酰基，特别是甲磺酰基或对-甲苯磺酰基。
所用的脱保护条件依保护基团P的性质而定。例如，当P是甲基或乙基时，脱保护可通过与硫代乙醇钠在一适宜溶剂中（如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮）于一定温度范围内，例如50-160℃加热进行。此外，乙基或甲基保护基团亦可通过与二苯磷化锂在一适宜溶剂中（如四氢呋喃或甲基叔-丁基醚）于一定温度范围，例如0-60℃下反应而除去。当保护基P是酰基时，可在碱存在（如氢氧化钠或氢氧化钾）下，于一适宜的含水溶剂中〔如含水（1-4C）链烷醇（如甲醇）或醚（例如四氢呋喃）〕在一定温度范围，如0到60℃下水解除去。当保护基团是烯丙基或四氢吡喃-2-基时，可用强酸如三氟乙酸处理除去，而当它是三烷基甲硅烷基时，可与含水氟化四丁铵或氟化钠的溶液并亦可与一种醚如四氢呋喃或叔-丁基甲基醚一起用常规步骤反应而除去。
（b）当制备其中Y是1，2-亚乙烯基的式Ⅰ化合物时，可由式Ⅴ的醛与具有式R3P＝CH·（CH2）n·CO- 2M+的维悌希试剂反应，其中R是（1-6C）烷基或芳基（特别是苯基），M+是阳离子，例如碱金属阳离子象锂、钠或钾离子。
该步骤一般生成所需的式Ⅰ化合物，即其中邻近双键的取代基主要具有较好的顺式立体化学结构，即是“Z”异构体。然而，该步骤一般也产生出少量具有反式立体化学结构（即是“E”异构体）的类似化合物，它可由常规方法如层析或结晶而除去。
该步骤在适当溶剂或稀释剂中可方便地完成，例如在一芳香溶剂象苯、甲苯或氯苯，醚如1，2-二甲氧基乙烷，叔-丁基甲基醚，二丁基醛或四氢呋喃，或在二甲基亚砜或环丁砜中，或者在一种或多种这类溶剂或稀释剂的混合物中。该步骤通常在-80到40℃温度范围内完成，但可在或接近于室温下（如0到35℃）方便地完成。
（c）式Ⅵ的一种赤式-二醇衍生物（其中Q1与Q2之一是氢，另一个是氢或是-CRaRb·OH基团〔其中Ra及Rb是相同或不同的（1-4C）烷基〕）与式Ⅶ的醛衍生物或与其缩醛，半缩醛或水合物反应。
该醛Ⅶ〔或其水合物，或其与（1-4C）链烷醇（如甲醇或乙醇形成的缩醛、半缩醛〕通常以过量存在。
进行该反应通常在一酸催化剂存在下（由于吡啶部分的碱性，所以一般需要至少1摩尔当量）如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸，在一适宜的溶剂或稀释剂存在下有利，如乙腈、二氯甲烷，甲苯，二甲苯或一种醚如四氢呋喃，二丁醚，甲基叔丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷，并在一温度范围内，例如，0到80℃时。
式Ⅵ的那些起始物（其中Q1和Q2均为氢），可由式Ⅷ化合物的二噁烷环的温和酸催化水解或醇解而得到，式Ⅷ中Ra及Rb均为烷基如甲基或乙基，式Ⅷ化合物可用与本文方法（b）相同的步骤而得到，例如象在欧洲专利申请公布号94239所叙述的那样。水解或醇解通常是在10到80℃范围内用含水无机酸如盐酸在一链烷醇如乙醇或2-丙醇中，或以醚（如四氢呋喃）作为溶剂下进行。
式Ⅵ的起始物（其中Q1和Q2中有一个是氢，另一个是具有-CRaRb·OH结构式基团）是上述形成Q1和Q2均为氢的式Ⅵ起始物时的中间体。然而，该中间体一般不进行分离或鉴定。因此，本发明还提供了方法（c）的改良步骤（d），它包括将式Ⅷ化合物（其中Ra和Rb中一个是氢，甲基或乙基，而另一个是甲基或乙基）与过量的式Ⅶ的醛（或其水合物、缩醛或半缩醛）在一种酸催化剂（如上述中的一种）存在下，并方便地在一温度范围内，例如10到80℃并亦可在一适宜溶剂或稀释剂（如前述中的一种）存在下进行反应。
（e）当制备式Ⅰ化合物（其中Y是1，2-亚乙基）时，可将式Ⅰ化合物（其中Y为1，2-亚乙烯基）在一适宜催化剂存在下氢化而成。
本过程在正常条件下是在一适宜溶剂或稀释剂中，例如（1-4C）链烷醇如乙醇或2-丙醇中，亦可在水存在下，于一温度范围，例如15到35℃下，用氢气在1-2巴的压力下进行。一种特别适宜的催化剂是，例如，贵金属催化剂象钯或铂，通常是在惰性载体如碳，硫酸钡或碳酸钡。本过程对制备那些其中A为易还原的链烯基的式Ⅰ化合物一般是不适用的。
用于上述诸过程的起始物可用制备结构上相关的化合物所用的熟知的有机化学的一般步骤来制备，例如象在实例中所阐明的那样。例如，式Ⅴ的醛可由例如反应图Ⅰ所示的方法来制得。制备式Ⅳ的保护了的酚衍生物，可用例如类似上述过程（b）的步骤，用与式Ⅴ相似的醛，但其中酚基团已用P基团保护，这样的醛可用反应图Ⅰ的步骤但省去了脱保护步骤而制得。或者，式Ⅳ的化合物亦可由上述过程（d）相似的步骤，用保护了的式Ⅷ二噁烷制成。式Ⅷ的那些新的起始物，可用欧洲专利申请公布号94239所描述的相似步骤而制得。式Ⅶ的醛类可用有机化学上熟知的标准步骤制得。
所需的维悌希试剂可用常规步骤，例如用强碱如氢化钠、二异丙胺基锂，叔-丁醇钾或丁基锂处理相应的卤化鏻而制得。他们一般在进行上述缩合过程（b）之前在“原地”形成。
可以理解，式Ⅰ化合物也可由在文献中熟知的其他常规步骤而获得，例如通过对相应的酯，酰胺或腈进行碱催化水解。这类步骤也属本发明范围之内。
此后，当需要式Ⅰ化合物的盐时，就可用可产生生理学上可接受的离子的合适的碱或酸反应而得到，或者用任何其他常规的生成盐的步骤。
此外，当需要式Ⅰ的一种光学活性体时，可用具光学活性的起始物按前述的过程之一来进行。或者，亦可对式Ⅰ化合物的消旋体通过与有光学活性的适当有机碱或酸反应而进行拆分，如用麻黄素，N，N，N-三甲基（1-苯乙基）铵氢氧化物，1-苯乙胺，酒石酸或樟脑磺酸，随之将所得的非对映异构混合物的盐类进行常规分离，例如，从适宜溶剂如（1-4C）链烷醇中分步结晶进行分离，此后，所说的式Ⅰ化合物的光学活性体可用酸或碱以常规步骤，例如用含水无机酸象稀盐酸（或碱的水溶液，如氢氧化钠水液）进行适当处理而游离出来。
此中定义的许多中间体均是新的，例如式Ⅳ与Ⅴ的那些，并做为本发明进一步的、单独的内容。另外，式Ⅳ的某些化合物，如在后面实例中所叙述的那些，本身具有有用的药理学性质，例如在浓度为10-6摩尔或更低时，具有TXA2合酶抑制性质。
如前所述，式Ⅰ化合物具有显著的TXA2拮抗剂性质和/或是TXA2合酶的抑制剂。该TXA2拮抗作用可由以下的一种标准试验表明。
（a）大鼠主动脉条模型（基于Piper和Vane的设计，Nature 1969，223，29-35）用家兔）用拟TXA2剂U46619做激动剂（依据RL Jones等人在S.M.Roberts和F Scheinmann主编的“***素类物质的化学、生物化学及药理学作用”一书中211页，Pegamon出版社出版，1979）。
（b）基于Born（Nature.1962    194    927-929）描述的血小板聚集试验，并涉及：
（1）加入拟TXA2剂U46619以聚集经柠檬酸处理的，血小板富集的人血浆，以产生剂量一效应曲线;
（2）在增加待测化合物剂量下（一般在10-5M到10-10M范围内）测绘产生的U46619刺激的血小板聚集的剂量一效应曲线;以及
（3）对几种浓度进行平均，在有或无待测化合物时计算出U46619聚集的50%反应值，计算KB值表明待测化合物对TXA2的拮抗强度;或
（c）进行气管收缩试验，它包括用Konzett-Rossler在麻醉豚鼠模型用静脉注射拟TXA2剂U46619产生气管收缩，并测量待测化合物对气管收缩的抑制作用（由Collier和James改进，Brit.J.Pharmacol.1967，30，283-307），其中涉及
（1）通过静脉注入恒定容积但不断增加浓度的46619的生理盐水溶液（0.2-4μg/kg）以得到U46619诱发的气管收缩的积累剂量一效应曲线，并以理论上得到的无空气流进入受测动物时的最大值来表示;
（2）口服待测化合物后，每30分钟间隔共进行3小时，测定由U46619诱发的气管收缩的累积剂量一效应曲线;以及
（3）计算待测化合物的剂量一比值（即有及无待测化合物存在下，引起50%气管收缩时所需的U46619浓度的比值），表明拮抗TXA2的强度，
试验（b）可以方便地进行改良以显示在体内拮抗TXA2的作用，这是通过将待测化合物给药于实验动物，如兔、大鼠、豚鼠或狗后，测定该待测化合物对血小板聚集的效应。然而，当用狗血小板聚集进行研究时，在加入拟TXA2剂U46619之前，必须先加入预先测好的，阈值浓度剂量的血小板聚集剂二磷酸腺苷（约为0.4-1.2×10-6M）。
对TXA2脉管***效应的拮抗作用，可用下列试验，例如在大鼠上进行演示：
（d）将雄鼠（Alderly Park种）用戊巴比妥钠麻醉并通过颈动脉监测血压。将拟TXA2剂U46619以5μg/kg通过颈静脉注入，可产生收缩期血压增高为20-30mmHg（2640-3970帕斯卡尔）重复该过程两次以确定反应的适合性。然后将受试化合物静注（通过颈静脉）或经口（通过套管）直接进入胃，并将动物用U46619引起升压，在给药待测化合物5分钟后开始，并每10分钟测量一次，直到U46619的增高血压效应不再被阻断。
待测化合物对TXA2合酶的抑制性质可用下法进行，即用Howarth等（Biochem.Soe.Transactions 1982，10，239-240）所描述的标准的体外试验步骤〔试验（e）〕，用人血小板微粒体TXA2合酶标本以及用定量薄层放射层析法以测定〔1-14C〕花生四烯酸转换成TXA2代谢产物血栓素B2（TXB2）。
待测化合物对TXA2合酶的抑制作用与拮抗TXA2的性质还可用标准步骤（f）来演示，它包括从服用待测化合物（一般是口服）的实验动物取血液样品（典型是用大鼠，但也可用豚鼠、兔或狗）。用抗凝剂处理的样品首先在37℃下与胶原蛋白（约100μM）一同孵育，然后与环氧合酶抑制剂消炎痛（约10-3M）混合，离心并用标准放射免疫测定技术测定TXA2代谢产物TXB2的水平。通过比较服用过待测化合物动物的血浆中存在的TXB2量与只给安慰剂的对照组血浆中的量，即可测出对TXA2合酶的抑制性质。同样地，TXA2的拮抗剂性质也可用同一血液样品由上述步骤（b）确定其KB值而加以测定。
许多式Ⅰ的化合物，例如其中的X基团为3-（或4-）-吡啶基，A基团的那些化合物，令人惊异地同时具有拮抗TXA2及抑制TXA2合酶的性质。
一般说来，式Ⅰ化合物在上述一个或多个试验中表现出下述范围的效应：
（a）试验：PA2＞5.8
（b）试验：KB＜1.0×10-6M
（c）试验：剂量比值＞5，给药10mg/kg    1小时以后
（d）试验：口服给药50mg/kg（或更少）至少1小时后显著抑制由u46619诱发的高血压，
（e）试验：IC50＜1×10-5M
（f）试验：给药剂量100mg/kg或更少，1小时后，显著抑制TXB2的生成，并且KB＜1.0×10-6M
在体内试验（c），（d）或（f）中，用数倍于最小有效剂量的式Ⅰ的代表性化合物未观察到明显的毒性或其他不利的效应。
举例说明，后文实例1的化合物具有TXA2拮抗剂及抑制TXA2合酶的性质，表现为在试验（a）中PA2为7.1，在试验（b）中KB为1.7×10-8M，在试验（e）中IC50为3.14×10-6M以及在试验（f）中，给大鼠口服100mg/kg的剂量3小时后表现出基本上完全抑制了TXB2的产生，但对试验动物并无任何可观察到的中毒的表现。
如前所述，由于对TXA2***的效应（即拮抗TXA2及/或抑制TXA2合酶的性质），式Ⅰ化合物可用于治疗或预防在温血动物涉及TXA2（或***素H2，D2及/或F2α）的疾病或不利情况。一般来说，为此目的可将式Ⅰ的化合物通过口、直肠、静脉内，皮下，肌肉内或吸入等途径进行给药，因此，可以每日给药最多4次，其剂量在例如0.01-5mg/kg体重范围内。根据给药的途径、病情的严重程度、患者的年龄和体重的变化而变化。
式Ⅰ化合物通常是以药物组合物的形式使用的，它含有式Ⅰ化合物或是如前文所定义的其药学上可接受的盐类，并与药学上可接受的稀释剂或载体一道组成。这样的组合物是本发明的进一步内容并可以是不同的剂型。例如，它可用片剂、胶囊剂、溶液剂或悬浮剂剂型供口服;以栓剂剂型供直肠给药;以无菌溶液或悬浮液剂型供静脉或肌肉注射;以气雾剂或喷雾溶液或悬浮液形式供吸入;以及用粉剂剂型，并与药学上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起用作吹入剂。
药物组合物可用文献上熟知的药学上可接受的稀释剂及载体按常规操作来制得。口服用片剂及胶囊可方便地用肠溶衣制成，例如含有邻苯二甲酸乙酸纤维素，以尽可能减少式Ⅰ活性成份与胃酸接触。
本发明的药物组合物可含有一种或多种对欲治疗的疾病或症状有益的药物;例如已知的血小板聚集抑制剂，降血脂剂，抗高血压剂，β-肾上腺能阻断剂，溶解血栓剂，或血管舒张剂也可存在于本发明的药物组合物中，它们用于治疗心脏或血管病或症状可能有效。与此相似，通过实例，抗组胺剂，甾体（如双丙酸倍氯美松），色甘酸钠，磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能***也可存在于本发明的药物组合物中用以治疗肺疾患或症状可能有用。再进一步，已知的TXA2拮抗剂，如在欧洲专利申请书公布号201354所描述的优选化合物，或者已知的TXA2合酶抑制剂如咪乙氧苯酸或furegrelate〔U63557〕可与式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐一起存在于本发明组合物中，以调节TXA2拮抗作用及/或TXA2合酶抑制作用的总的平衡，以便对上述疾病或疾病状态起到所需的治疗效果。
除在治疗药物中的用途之外，式Ⅰ化合物还是一个有用的药理学工具，用于发展和标准化实验***以在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠及小鼠中评价TXA2的作用，而这些是做为寻找新治疗剂的一个部分。式Ⅰ化合物还可由于其拮抗TXA2及/或抑制TXA2合酶性质，在温血动物（或或其中的一部分）进行人工体外循环时，例如肢体或器官移植时，有助于维持血液及血管的活力。当用于此目的时，一般给药式Ⅰ化合物，或其生理学上可接受的盐，以使其在血液中达到稳态浓度范围，例如，0.1到10mg/升。
本发明将用下述非限制性实例来说明，其中一些术语意指下述，除非另有说明：
（1）蒸发是指在真空下用旋转蒸发器进行蒸发;
（2）在室温下进行操作即指在18-26℃范围内;
（3）闪式柱层析或中压液相层析（MPLC）是在Fluka    AG，Buchs，瑞士CH-9470购得的Fluka硅胶60（目录号60738）上进行的。
（4）收率只是为了举例说明，并不一定必须是经努力进行工艺开发后达到的最大值。
（5）核磁共振氢谱通常在200MHz于氘代溶剂中用四甲基硅烷（TMS）作为内标进行测定，并用对TMS的化学位移值（δ值）以PPm表示。用常规缩写以表示主峰定义：S，单峰;m，多重峰;t，三重峰，br，宽峰;d，双峰;以及
（6）所有最终产品以外消旋体形式分离，并通过微量分析、核磁共振和/或质谱法鉴定。
反应示意图1
Figure 88102356_IMG2
说明书涉及的化学式
Figure 88102356_IMG3
实例1
于4℃氩气下，于15分钟内滴加0.733毫升乙硫醇至搅拌着的氢化钠（473毫克，50%（重量）分散在矿物油中）在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU）（15毫升）的悬浮液中。将混合物加热到100℃，加入630毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）-己烯酸在5毫升DMPU中的溶液，在100℃保持5小时。将反应混合物冷至室温并倒入至50毫升冰水中，用二氯甲烷（2×20毫升）洗涤。水相用2M盐酸酸化至PH4，用***（3×25毫升）萃取。萃取液依次用水（2×20毫升）和饱和盐水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。将残余物经闪式柱层析，用1%（体积）乙酸在乙酸乙酯中的溶液洗脱，再用中压液相层析（MPLC）进一步纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸（97∶2.5∶0.5体积比）洗脱，得到不定形产品。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（359毫克），
mp 130-131℃;NMR（CDCl3）：1.91（2H，m），2.35（4H，m），2.70（1H，m），4.14（1H，dm J＝11Hz），4.30（1H，dd J＝111Hz），5.40（2H，m），5.50（1H，d J＝2Hz），5.81（1H，s），6.82（1H，dd J＝7，1Hz），6.90（1H，td J＝7，1Hz），7.00（2H，b），7.20（2H，m），7.40（1H，m），7.96（1H，dt J＝7，1Hz），8.62（1H，m），8.83（1H，bs）;m/e：370（M+H）+.
原料酸制备如下：
（1）用3.99克对甲苯磺酸-水合物处理3.34克4（Z）-6-（4-邻甲氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸＊和1.88毫升3-吡啶甲醛在100毫升二氯甲烷中的溶液，将混合物搅拌72小时。加入250毫升***，混合物用1M氢氧化钠（3×25毫升）提取。合并水相提取液，用2M盐酸酸化至PH5，用***（3×25毫升）萃取。将萃取物用25毫升水和25毫升饱和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物经闪式层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸（95∶5∶1体积比）洗脱，得浅黄色油状物2.44克。将此油状物溶于50毫升甲醇，用1.33克对甲苯磺酸-水合物处理，将混合物搅拌16小时并加入150毫升***。该混合物依次用5% w/v碳酸氢钠（3×50毫升）、水（2×50毫升）、饱和盐水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用中压液相色谱层析（MPLC）纯化，用50%（体积）乙酸乙酯/己烷洗脱，得透明油状4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯（1.40克）;
NMR（CDCl3）：1.67（1H，m），1.98（1H，m），2.28（4H，m），2.57（1H，m），3.63（3H，s），3.85（3H，s），4.15（1H，dm J＝11Hz），4.23（1H，dd J＝11，1Hz），5.30（2H，m），5.44（1H，d J＝2Hz），5.80（1H，s），6.87（1H，dd J＝7，1Hz），6.97（1H，td J＝7，1Hz），7.26（1H，td J＝7，1Hz） 7.33（1H，m），7.46（1H，dd J＝7，1.5Hz），7.92（1H，dt J＝7，1.5Hz，8.62（1H，dd J＝4，1.5Hz），8.80（1H，d J＝1.5Hz）;m/e：398（M+H）+.
〔＊该酸公开在欧洲专利申请公开号201354的实例1中〕，
（2）将18.9毫升1M氢氧化钠溶液加入到1.25克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯在20毫升甲醇中的搅拌的溶液中。2小时后，加入75毫升水。用25毫升***洗涤混合物，用2N柠檬酸酸化至PH4，用另外（3×25毫升）***萃取。该萃取液用饱和盐水（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用中压液相色谱层析（MPLC）纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸（75∶25∶1体积比）洗脱，得浅黄色油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸 1.03克，放置后它慢慢结晶，
mp 142-145℃;NMR（CDCl3）：1.66（1H，m），1.98（1H，m），2.32（4H，m），2.60（1H，m），3.83（3H，s），4.13（1H，dm J＝11Hz），4.24（1H，dd J＝11，1.5Hz），5.23（1H，m），5.42（1H，m），5.46（1H，d J＝2Hz），5.81（1H，s），6.87（1H，bd J＝7Hz），6.97（1H，td J＝7，1Hz），7.07（1H，b），7.25（1H，td J＝7，1Hz），7.37（1H，m），7.45（1H，dd J＝7，1Hz），7.96（1H，bd J＝7Hz），8.60（1H，b），8.82（1H，b）;m/e：384（M+H）+.
实例2
用类似实例1的方法，但以乙硫醇0.89毫升、氢化钠（0.58克;50%（重量）油分散液）、DMPU    25毫升和0.822克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸为原料，用1%（体积）乙酸/乙酸乙酯作洗脱剂进行闪式层析后，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-（3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸白色固体，用乙酸乙酯重结晶后为594毫克，
mp 179-180℃;NMR（CDCl3/D6-DMSO）：1.58（3H，m），1.84（3H，m），2.22（3H，m），3.07（2H，d J＝3.5Hz），3.90（1H，dm J＝11Hz），4.03（1H，dd J＝11，1Hz），5.01（1H，t J＝3.5Hz），5.14（1H，m），5.20（1H，d J＝2Hz），5.32（1H，m），6.82（2H，m），7.11（2H，m），7.32（1H，m），7.74（1H，dm J＝7Hz），8.50（1H，bd J＝4Hz），8.62（1H，bs）;m/e：397（M+）.
原料的制备方法如下：
（1）搅拌用冰冷却的4.28克3-吡啶甲醛和20.52克氯化（甲氧甲基）三苯基鏻在干燥四氢呋喃（THF）中的混合物，在氩气下，往其中加入6.72克叔丁醇钾。将混合物搅拌1小时，而后倒入至100毫升冰水中。用***（3×50毫升）萃取混合物，萃取液用水（2×50毫升）和饱和盐水（50毫升）洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用***作洗脱液进行闪式层析，得2.1克黄色油状物。用对甲苯磺酸-水合物2.00克处理上述油状物（1.35克）和5（Z）-赤式-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧基苯基-5-壬烯酸甲酯＊（3.22克）在10毫升二氯甲烷中的溶液，将混合物搅拌96小时。加入50毫升***，该混合物用5% w/v的碳酸氢钠（2×20毫升）、水（2×20毫升）和饱和盐水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用50%（体积比）乙酸乙酯/己烷作洗脱液将残余物进行MPLC纯化，得到1.59克浅黄色油状的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯;
NMR（CDCl3）：1.53（3H，m），1.80（3H，m），2.22（3H，m），3.03（2H，d J＝4Hz），3.66（3H，s），3.80（3H，s），3.88（1H，dm J＝11Hz），4.00（1H，bd J＝11Hz），4.98（1H，t J＝4Hz），5.12（1H，m），5.18（1H，d J＝2Hz），5.30（1H，m），6.83（1H，d J＝7Hz），6.99（1H，t J＝7Hz），7.25（2H，m），7.38（1H，dm J＝7Hz），7.70（1H，dm J＝7Hz），8.48（1H，dd J＝4，1.5Hz），8.60（1H，d J＝1.5Hz）.
〔＊该二醇酯已公开在欧洲专利申请公开号177121中〕
（2）将17.6毫升1M氢氧化钾溶液加到搅拌着的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯（1.50克）在25毫升甲醇中的溶液中。3小时后，加入100毫升水。该混合物用***（2×25毫升）洗涤，用冰醋酸酸化至PH5，再用（3×50毫升）***萃取。将这些萃取液用水（2×25毫升）和饱和盐水（25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发至很少体积。过滤收集生成的晶体，得到1.03克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸，
mp 119-120°;NMR（CDCl3）：1.33（1H，m），1.68（3H，m），1.88（2H，q J＝7Hz），2.10（1H，m），2.31（2H，t J＝7Hz），3.07（2H，m），3.80（3H，s），3.89（1H，dm J＝11Hz），4.00（1H，dd J＝11，1Hz），5.03（2H，m），5.29（1H，m），6.82（1H，d J＝7Hz），6.94（1H，td J＝7，1Hz），7.20（2H，m），7.36（1H，m），7.75（1H，dt J＝7，1Hz），8.30（1H，b），8.50（1H，dd J＝4，1Hz），8.70（1H，d J＝1Hz）;m/e 412（M+H）+.
实例3
将24毫升2M氢氧化钠溶液加到搅拌着的2.29克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯在15毫升THF中的溶液中。将混合物加热回流4小时，冷至室温并加入100毫升水。该混合物用（2×25毫升）***洗涤，用冰醋酸酸化至PH5，用另外（3×25毫升）***萃取。这些萃取液用（2×25毫升）水、25毫升饱和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余的油状物经放置后结晶，从乙酸乙酯中重结晶，得1.05克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式）-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸。
mp 136-137℃;NMP（D6-DMSO）：1.59（1H，m），1.99（1H，m） 2.13（4H，m），2.51（1H，m），4.11（2H，m），5.28（2H，m），5.40（1H，d J＝2Hz），5.90（1H，s），6.80（2H，m），7.10（1H，td J＝7，1.5Hz），7.24（1H，dd J＝7，1Hz），7.45（1H，dd J＝7，5Hz），7.93（1H，td J＝7，1Hz），8.61（1H，dd J＝5，1.5Hz），8.72（1H，d＝1.5Hz），9.59（1H，b）;m/e 370（M+H）+;calculated for C21H23NO5：C，68.3;H，6.3;N，3.8%;found C，68.6;H，6.5;N，3.6%.
原料酯制备如下：
（1）用5.0克碳酸氢钾在50毫升水中的溶液处理16.0克4（Z）-6-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸（＊见脚注）在50毫升甲醇中的搅拌着的溶液。15分钟后真空除去溶剂，残余的胶状物与（4×50毫升）甲苯共沸，高真空下干燥残余物。所得泡沫状物溶于50毫升DMPU中，加入3.25毫升碘甲烷，搅拌混合物3小时。加入150毫升水，用***（3×75毫升）萃取混合物。这些萃取液用水（3×40毫升）、饱和盐水（1×40毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发，得16.85克透明的油状物。将此油状物在150毫升二氯甲烷中的搅拌着的溶液冷至4℃，一次加入8.70毫升三乙胺，然后，在30分钟内滴加4.64毫升甲磺酰氯（温度＜10℃）。加完后，在室温继续搅拌1.5小时，加入150毫升水，混合物用***（1×200毫升，2×75毫升）萃取。合并萃取液，用水（2×50毫升）和饱和盐水（1×50毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用闪式层析法纯化，用50%（体积比）乙酸乙酯/己烷洗脱，得17.86克无色油状的4（Z）-6-（4-甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸甲酯（A）;NMR
（CDCl3）：1.50（1H，m），1.52（3H，s），1.55（3H，s），1.83（1H，m），2.26（4H，m），2.50（1H，m），3.22（3H，s），3.65（3H，s），3.79（1H，dd J＝12，1.5Hz），4.16（1H，dm J＝12Hz），5.20（1H，m），5.35（1H，m），5.54（1H，d J＝2Hz），7.30（3H，m），7.63（1H，m）;m/e 430（M+NH4）+;计算 C20H28O7S：C，58.2;H，6.8;S，7.8%;实测 C，57.9;H，6.8;S，7.9%.
〔＊该酸在欧洲专利申请公开号201354的实例6中有叙述〕
（2）用1.60克对甲苯磺酸-水合物处理2.88克A和3-吡啶甲醛（0.73毫升）在25毫升乙腈中的搅拌着的溶液，将混合物加热回流5小时。冷却后，加入50毫升饱和碳酸氢钠溶液，混合物用***（3×25毫升）萃取。这些萃取液用水（2×25毫升）、饱和盐水（1×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用MPLC方法纯化，用50%（体积比）乙酸乙酯/己烷洗脱，得2.29克清亮的油状4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯;
NMR（CDCl3）：1.45（1H，m），1.86（1H，m），2.11（4H，m），2.41（1H，m） 3.09（3H，s），3.46（3H，s），3.98（1H，dt J＝11Hz），4.08（1H，dd J＝11 1.5Hz），5.08（1H，m），5.21（1H，m），5.38（1H，dd J＝2Hz），5.64（1H，s），7.18（4H，m），7.45（1H，m），7.73（1H，dt J＝7，1.5Hz），8.46（1H，dd J＝5，1.5Hz），8.63（1H，d J＝1.5Hz）;m/e （M+H）+.
实例4
用类似实例3的方法，但以4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔2-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯为原料，制得4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸结晶固体，产率71%，
mp 165-165℃;NMR（D6DMSO）：1.60（1H，m），1.98（1H，m），2.17（4H，m），2.57（1H，m），4.05（1H，bd J＝11Hz），4.18（1H，dm J＝11Hz），5.23（1H，m），5.37（1H，m），5.40（1H，d J＝2Hz），5.77（1H，s），6.80（2H，m），7.08（1H，td J＝7，1Hz），7.22（1H，dd J＝7，1Hz），7.41（1H，m），7.72（1H，d J＝7Hz），7.90（1H，td J＝7，1Hz），8.53（1H，dm J＝5Hz），9.54（1H，s），11.92（1H，s）;m/e 370（M+H）+;计算值 C21H23NO5：C，68.3;H，6.3;N，3.8%;实测值C，68.0;H，6.3;N，3.7%.
按类似实例3（2）的方法，制得原料酯，但用2-吡啶甲醛代替3-吡啶甲醛，并回流加热16小时。用MPLC进行初步纯化，用2%（体积比）甲醇/二氯甲烷作洗脱液;进一步纯化时用乙酸乙酯/己烷/乙酸（50∶50∶1体积比）作洗脱液，得清亮油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔2-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯，产率27%;
NMR（CDCl3）：1.68（1H，m），2.03（1H，m），2.30（4H，m），2.51（1H，m），3.26（3H，s），3.64（3H，s），4.20（1H，dm J＝11Hz），4.29（1H，bd J＝11Hz），5.32（2H，m），5.56（1H，d J＝2Hz），5.87（1H，s），7.35（4H，m），7.65（1H，m），7.80（2H，m），8.53（1H，m）;m/e 462（M+H）+.
实例5
按类似实例3的方法，但以4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯为原料，制得4-（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸结晶固体，产率56%，
m.p.192-195℃;NMR（D6-DMSO）：1.57（1H，m），1.99（1H，m），2.15（4H，m），2.48（1H，m），4.07（1H，bd J＝11Hz），4.18（1H，bd J＝11Hz），5.20（1H，m），5.37（1H，m），5.41（1H，d J＝2Hz），5.86（1H，s），6.81（2H，m），7.10（1H，td J＝7，1Hz），7.25（1H，bd J＝7Hz），7.51（2H，dd J＝5，0.5Hz），8.62（2H，dd J＝5，0.5Hz），9.58（1H，b），11.93（1H，b）;m/e 370（M+H）+;计算值 C21H23NO5：C，68.3;H，6.3;N，3.8%;实测值C，68.2;H，6.3;N，3.7%.
按类似实例3（2）的方法制得原料酯，但以4-吡啶甲醛代替3-吡啶甲醛作为原料，并加热回流16小时。用MPLC法进行初步纯化，以1%（体积）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液，然后进一步纯化以2%（体积）甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯，清亮油状物，产率32%;NMR（CDCl3）：1.61（1H，m），2.05（1H，m） 2.28（4H，m），2.55（1H，m），3.29（3H，s），3.63（3H，s），4.16（1H，bd J＝11Hz），4.27（1H，bd J＝11Hz），5.23（1H，m），5.40（1H，m），5.56（1H，d J＝2Hz），5.78（1H，s），7.37（3H，m），7.52（2H，bd J＝5Hz），7.63（1H，m），8.69（2H，bd J＝5Hz）;m/e 462（M+H）+.
实例6
用类似实例1的方法，但以5-（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸为原料代替4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，以1%（体积）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液进行闪式层析，用MPLC法进一步纯化，以乙酸乙酯/己烷/乙酸（80∶20∶1体积比）为洗脱液，制得浅黄色油状的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸（1摩尔乙酸的加合物）（83%）; NMR（CDCl3）：1.68（2H，m），1.86（2H，m），2.08（2H，m），2.09（3H，s），2.32（2H，t J＝7Hz），2.73（1H，m），4.14（1H，dm J＝11Hz），4.31（1H，dd J＝11，1Hz），5.30（1H，m），5.47（1H，m），5.49（1H，d J＝2Hz），5.81（1H，s），6.87（2H，m），7.15（2H，m），7.44（1H，m），7.96（1H，dt J＝7，1Hz），8.65（1H，dd J＝5，1Hz），8.95（1H，d J＝1Hz）;m/e 384（M+H）+;计算值 C22H25NO5，CH3COOH：C，65.0;H，6.6;N，3.2%;实测值C，65.2;H，6.7;M，3.1%.
原料的制备方法如下：
（1）将1.07克3-吡啶甲醛加到2.10克对甲苯磺酸-水合物在15毫升二氯甲烷中的搅拌的悬浮液中。往其中加入在2毫升二氯甲烷中的3.22克5（Z）-赤式-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧苯基-5-壬烯酸甲酯，继续搅拌72小时。加入50毫升***，该混合物用5%（W/V）碳酸氢钠（3×25毫升）、25毫升水和25毫升饱和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以50%（体积）乙酸乙酯/己烷作洗脱液，用MPLC法纯化残余物，得到1.41克油状的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯;
NMR（CDCl3）：1.62（3H，m），1.98（3H，m），2.21（2H，t J＝7Hz），2.52（1H，m），3.63（3H，s），3.85（3H，s），4.15（1H，dm J＝11Hz），4.23（1H，dd J＝11，1Hz），5.30（2H，m），5.45（1H，d J＝2Hz），5.81（1H，s），6.88（1H，d J＝7Hz），6.98（1H，t J＝7Hz），7.27（1H，t J＝7，1Hz），7.36（1H，m），7.47（1H，bd J＝7Hz），7.92（1H，dm J＝7Hz） 8.62（1H，dd J＝4，1Hz），8.81（1H，bs）.
（2）将17毫升1M氢氧化钾溶液加到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯在25毫升甲醇的搅拌的溶液中。1.5小时后，加入100毫升水。该混合物用***（3×25毫升）洗涤，用冰醋酸酸化到PH5，再用***（2×50毫升）萃取。这些萃取物用25毫升饱和盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物与***一起研磨，得到白色固体，从***/己烷中重结晶后，得到800毫克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸，
m.p.104-106℃;NMR（CDCl3）：1.67（3H，m），2.02（3H，m），2.30（2H，t J＝7Hz），2.60（1H，m），3.87（3H，s），4.13（1H，dm J＝11Hz），4.25（1H，d J＝11Hz），5.23（1H，m），5.40（1H，m），5.47（1H，d J＝2Hz），5.82（1H，s），6.88（1H，d J＝7Hz），6.98（1H，t J＝7Hz），7.27（1H，td J＝7，1.5Hz），7.38（1H，m），7.45（1H，bd J＝7Hz），7.92（1H，dm J＝7Hz），8.16（1H，b），8.61（1H，dm J＝4Hz），8.88（1H，bs）;m/e：398（M+H）+.
实例7
按类似实例3所述的方法，但以5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯为原料，制得5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸结晶固体，产率83%，熔点167-169℃;
NMR（D6-DMSO）：1.49（2H，q J＝7Hz），1.57（1H，m），1.89（2H，q J＝7Hz），1.97（1H，m），2.10（2H，t J＝7Hz），2.41（1H，m），4.06（1H，bd J＝11Hz），4.17（1H，bd J＝11Hz），5.28（2H，m），5.41（1H，d J＝2Hz），5.83（1H，s），6.79（2H，m），7.08（1H，td J＝7，2Hz），7.24（1H，d J＝7Hz），7.50（2H，bd J＝5Hz），8.63（2H，bd J＝5Hz），9.57（1H，b），11.89（1H，b）;m/e 384（M+H）+;计算值 C22H25NO5：C，68.9，H，6.5;N，3.65%;实测C，68.7;H，3.6;N，3.4%.
按类似实例3（1）所述方法，以5（Z）-7-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸为原料，代替4（Z）-6-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸，制得原料。以35%（体积比）乙酸乙酯/己烷作洗脱液进行闪式层析后，得到无色油状的5（Z）-7-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸甲酯（A）（94%）;
NMR（CDCl3）：1.52（3H，s），1.53（1H，m），1.54（3H，s），1.63（2H，q J＝7Hz），1.80（1H，m），1.97（2H，q J＝7Hz），2.23（2H，t J＝7Hz），2.45（1H，m），3.22（3H，s），3.66（3H，s），3.78（1H，dd J＝11，1.5Hz），4.13（1H，dm J＝11Hz），5.19（1H，m），5.31（1H，m），5.54（1H，d J＝2Hz），7.29（3H，m），7.63（1H，m）;m/e 427（M+H）+.
按类似实例3（2）所述的方法，使油状物A与4-吡啶甲醛反应，以70%（体积比）乙酸乙酯/己烷作洗脱液进行MPLC纯化后，得到清亮油状的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸甲酯（33%）; NMR（CDCl3）：1.61（3H，m），1.99（3H，m），2.23（2H，t J＝7Hz），2.50（1H，m），3.28（3H，s），3.63（3H，s），4.16（1H，dm J＝11Hz），4.28（1H，dd J＝11，1Hz），5.21（1H，m），5.38（1H，m），5.56（1H，d J＝2Hz），5.77（1H，s），7.37（3H，m），7.56（2H，bd J＝5Hz），7.63（1H，m），8.69（2H，bd J＝5Hz）;m/e 476（M+H）+.
实例8
用对甲苯磺酸-水合物（1.14克）处理6（Z）-8-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）辛烯酸甲酯（C）（2.20克）和3-吡啶甲醛（0.52毫升）在乙腈（10毫升）中搅拌的溶液，将混合物加热回流5小时。冷却后，将溶液加至50毫升5%（w/v）碳酸氢钠溶液中，用***（3×20毫升）萃取此混合物。合并萃取液，用水（2×20毫升）、饱和盐水20毫升洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以乙酸乙酯/己烷（9∶1体积比）为洗脱液用MPLC法将残余物部分纯化，得到6（Z）-8-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）辛烯酸甲酯油状物2.00克。将此油状物溶于30毫升甲醇中，加入21毫升2M氢氧化钠，将混合物回流加热2小时。加入50毫升水，该混合物经（3×20毫升）***洗涤，用冰醋酸酸化至PH5，用（3×20毫升）***萃取。合并萃取液，用水（2×20毫升）、饱和盐水20毫升洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以乙酸乙酯/己烷/乙酸（70∶30∶1体积比）作洗脱液，用MPLC法纯化后，得到1.20克油状的6（Z）-8-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）辛烯酸（1摩尔乙酸加合物）;
NMR（D6-DMSO）：1.23（2H，m），1.40（2H，m），1.60（1H，m），1.91（5H，m），2.12（2H，t J＝7Hz），2.46（1H，m），4.07（1H，bd J＝11Hz），4.18（1H，bd J＝11Hz），5.30（2H，m），5.41（1H，d J＝2Hz），5.90（1H，s），6.81（2H，m），7.10（1H，m），7.26（1H，dd J＝7，1Hz），7.46（1H，m），7.92（1H，dt J＝7，1Hz），8.6（1H，dd J＝5，1Hz），8.72（1H，d J＝1Hz）;m/e 398（M+H）+;计算值 C23H27NO5，CH3OOH：C，65.6;H，6.8;N，3.1%;实测值C，66.0;H，6.7;N，3.3%.
原料C的制备如下：
（1）在氩气氛中，往溴化（5-羧基戊基）三苯基鏻（51.4克）和〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧苯基呋喃＊（16.8克）在450毫升干燥THF中搅拌的冰冷的混合物中加入33.6克固体叔丁醇钾。将混合物在4℃搅拌1小时，再在室温搅拌1小时，然后倒入冰水中（1升）。该混合物用***（2×300毫升）洗涤以除去大部分中性物质。水相用1M盐酸酸化到PH4并用***（3×400毫升）萃取。合并萃取液，用水（3×200毫升）、饱和盐水（1×200毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用闪式层析法纯化，以乙酸乙酯/己烷/乙酸（80∶20∶1体积比）作洗脱液，得到无色油状物。将其溶于75毫升2，2-二甲氧基丙烷中，用20毫克对甲苯磺酸-水合物处理，将此混合物搅拌1小时。加入500毫升***，所得混合物用0.5M氢氧化钠（1×200毫升，1×50毫升）萃取。将水相萃取液用冰醋酸酸化至PH5，用***（1×300毫升，2×150毫升）萃取。这些有机萃取液用水（2×150毫升）、饱和盐水（1×150毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以甲苯/乙酸乙酯/乙酸（85∶15∶2体积比）作洗脱液时残余的油状物进行闪式层析，然后从己烷中结晶，得到6（Z）-8-（4-邻甲氧苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）辛烯酸（A）（23.8克）;m.p.77-79℃;NMR（CDCl3）：1.36（2H，q J＝7Hz），1.57（9H，m），1.78（1H，m），1.95（2H，m），2.31（2H，t J＝7Hz），2.47（1H，m），3.78（1H，dd J＝11，1Hz），4.16（2H，dm J＝11Hz），5.23（2H，m），5.44（1H，d J＝2Hz），6.82（1H，dd J＝7，1Hz），6.97（1H，td J＝7，1Hz），7.22（1H，td J＝7，1.5Hz），7.47（1H，dd J＝7，1.5Hz）;m/e 363（M+H）+.
（＊公开在欧洲专利申请公开号142323中）
（2）在4℃和氩气下，用A（24.26克）在干燥四氢呋喃（30毫升）中的溶液处理二苯基磷化锂的搅拌着的溶液〔由氯化二苯基膦（60毫升和金属锂（5.8克）在干燥THF（250毫升）中制备〕。将混合物在4℃搅拌15分钟，再在50℃搅拌16小时，冷至10℃，加到800毫升冰水中。将水溶液用***（2×300毫升）洗涤，用冰醋酸酸化至PH5，用***（3×300毫升）萃取。这些萃取物用水（2×150毫升）、饱和盐水（1×150毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以乙酸乙酯/己烷/乙酸（25∶75∶1体积比）为洗脱液，对残余物进行闪式层析纯化，得到22.0克无色油状6（Z）-8-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）辛烯酸（B）; NMR（CDCl3）：1.37（2H，q J＝7Hz），1.60（9H，m），1.83（1H，m），1.97（2H，q J＝7Hz），2.32（2H，t J＝7Hz），2.67（1H，m），3.85（1H，dd J＝11，1.5Hz），4.13（1H，dm J＝11Hz），5.21（1H，m），5.41（1H，m），5.45（1H，d J＝2Hz），6.87（3H，m），7.18（1H，m），8.50（1H，b）;m/e 366（M+NH4）+.
（3）按类似实例3（1）的方法，但以上述酸B为原料，以35%（体积比）乙酸乙酯/己烷为洗脱液进行闪式层析后，得到无色油状的6（Z）-8-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）辛烯酸甲酯（C）（97%）;
NMR（CDCl3）：1.32（2H，q J＝7Hz），1.54（9H，m），1.79（1H，m），1.93（2H，q J＝7Hz），2.27（2H，t J＝7Hz），2.47（1H，m），3.22（3H，s），3.67（3H，s），3.79（1H，dd J＝11，1Hz），4.14（1H，dm J＝11Hz），5.15（1H，m），5.36（1H，m），5.53（1H，d J＝2Hz），7.31（3H，m），7.62（1H，m）;m/e 441（M+H）+.
实例9
按类似实例8中所述方法，但以4-吡啶甲醛为原料并加热回流16小时，以乙酸乙酯/己烷（7∶3体积比）为洗脱液进行MPLC纯化后，得到油状的6（Z）-8-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）辛烯酸甲酯（0.91克）。将此油状物溶于5毫升THF中，加入9毫升2M氢氧化钠，将此混合物在65℃加热并剧烈搅拌5小时。加入50毫升水并用***（2×20毫升）洗涤此混合物。用冰醋酸酸化至PH5并用***（1×10毫升，2×20毫升）萃取。合并萃取液，用水（2×20毫升）、饱和盐水（1×20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用乙酸乙酯结晶后得0.45克6（Z）-8-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）辛烯酸， m.p.171-171℃;NMR（D6-DMSO）：1.23（2H，m），1.41（2H，m），1.58（1H，m），1.87（2H，q J＝7Hz），1.98（1H，m），2.13（2H，t J＝7Hz），2.42（1H，m），4.08（1H，bd J＝11Hz），4.18（1H，bd J＝11Hz），5.29（2H，m），5.42（1H，d J＝2Hz），5.86（1H，s），6.81（2H，m），7.10（1H，td J＝7，1.5Hz），7.28（1H，bd J＝7Hz），7.51（2H，dd J＝5，0.5Hz），8.63（2H，dd J＝5，0.5Hz），9.6（1H，b）;m/e 398（M+H）+;
计算值 C23H27NO5：C，69.5;H，6.8;N，3.5%;实测值C，69.2;H，6.9，N，3.5%.
实例10
用1.56克对甲苯磺酸-水合物处理0.802克3-吡啶甲醛和1.52克4（Z）-6-（4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸在10毫升乙腈中的溶液，将此混合物搅拌加热回流3小时，再在室温搅拌过夜。加入50毫升水，此溶液用2M氢氧化钠碱化到PH10-11。所得溶液用***（2×25毫升）洗涤，用冰醋酸酸化到PH5，用***（3×25毫升）萃取。萃取液用水（2×30毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以乙酸乙酯/己烷/乙酸（70∶30∶1体积比）作洗脱液，进行MPLC纯化残余物，得到一清亮油状物，放置后结晶。用乙酸乙酯/己烷（1∶1体积比）重结晶，得830毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，
m.p.118-120℃;NMR（CDCl3）：1.72（2H，m），2.31（4H，m），2.60（1H，m），4.14（1H，dm J＝11Hz），4.30（1H，dd J＝11，1Hz），5.25（1H，d J＝2Hz），5.27（1H，m），5.47（1H，m），5.80（1H，s），7.33（6H，m），8.00（1H，dt J＝7，1.5Hz），8.61（1H，dd J＝5，1.5Hz），8.84（1H，d J＝1.5Hz），9.53（1H，b）;m/e 354（M+H）+;计算值 C21H23NO4：C，71.4;H，6.6，N，4.0%;实测值C，71.3，H，6.4;N，3.9%.The starting material was obtained as follows：-
原料的制备如下：
在氩气下，将8.85克固体叔丁醇钾加入到冰冷并搅拌的由16.94克溴化（3-羧基丙基）三苯基鏻、5.28克（4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）乙醛和200毫升THF组成的混合物中。该混合物在4℃搅拌15分钟，再在室温搅拌4小时，然后倒入至200毫升水中。所得混合物用***（3×50毫升）洗涤以除去大部分中性物质。将水相用冰醋酸酸化至PH5，用***（3×100毫升）萃取。这些萃取液用水（2×30毫升、饱和盐水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以乙酸乙酯/己烷/乙酸（30∶70∶1体积比）作洗脱液，对残余物进行MPLC纯化，得到5.22克无色油状的4（Z）-6-（4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸; NMR（CDCl3）：1.52（6H，s），1.57（2H，m），2.30（4H，m），2.50（1H，m），3.81（1H，dd J＝11，1Hz），4.13（1H，dm J＝11Hz），5.21（1H，d J＝2Hz），5.23（1H，m） 5.39（1H，m），7.30（5H，m）;m/e 305（M+H）+.
实例11-13
按类似实例3中所述的方法，但用适当的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯为原料，制得以下化合物：
实例11
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，从乙醇/己烷中重结晶后，产率87%。m.p.165-166℃;NMR（D6-DMSO）：1.47（1H，m），1.84（1H，m），2.11（4H，m），2.34（1H，m），3.10（2H，d J＝5Hz），3.88（2H，bs），5.16（3H，m），5.31（1H，m），6.79（2H，m），7.06（1H，td J＝7，1Hz），7.20（2H，m），7.37（1H，d J＝7Hz），7.69（1H，td J＝7，1.5Hz），8.48（1H，dt J＝5，0.5Hz），9.43（1H，b）;m/e 384（M+H）+;计算值 C22H25NO5：C，68.9;H，6.5;H，3.6%;实测值C，69.2;H，6.5;N，3.4%.
实例12
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，产率77%，从乙酸乙酯中重结晶后， m.p.130-132℃;NMR（D6-DMSO）：1.38（1H，m），1.81（1H，m），2.12（5H，m），3.00（2H，d J＝5Hz），3.90（1H，bs），5.09（3H，m），5.30（1H，m），6.80（2H，m），7.08（1H，td J＝7，1Hz），7.20（1H，bd J＝7Hz），7.31（1H，m），7.73（1H，dt J＝7，0.5Hz），8.91（1H，dd J＝5，1Hz），8.52（1H，bs），9.47（1H，b），11.97（1H，b）;m/e 384（M+H）+;
计算值 C22H25NO5：C，68.9;H，6.5;N，3.6%;实测值C，68.7;H，6.6;N，3.6%.
实例13
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，产率87%，从乙醇/己烷中重结晶后，m.p.165-166℃;NMR（D6-DMSO）：1.39（1H，m），1.81（1H，m），2.13（5H，m），2.99（2H d J＝5Hz），3.88（2H bs），5.10（3H，m），5.30（1H，m），6.80（2H，m），7.07（1H，td J＝7，1Hz），7.18（1H，bd J＝7Hz），7.34（2H，dd J＝5，0.5Hz），8.46（2H，bd J＝5Hz），9.47（1H，s），11.90（1H，b）;m/e 398（M+H）+;计算值 C22H25NO5：C，68.9;H，6.5;N，3.6%;实测值C，68.8，H，6.6;N，3.5%.
原料制备如下：
（1）（对实例11）：在氩气氛下，将8.40克叔丁醇钾加到冰冷的搅拌着的由5.36克2-吡啶甲醛和25.65克氯化（甲氧甲基）三苯基鏻和100毫升干燥THF组成的混合物中。将此混合物搅拌1小时，然后倒入至100毫升冰水中。用***（3×50毫升）萃取此混合物，有机溶液用2M盐酸（3×25毫升）萃取。这些酸性萃取液用25毫升***洗涤，用2M氢氧化钠碱化到PH11并用***（1×100毫升，2×50毫升）萃取。合并萃取液，用水（25毫升）、饱和盐水（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。以***为洗脱液进行闪式层析，得4.03克黄色油状的1-甲氧基-2-（2-吡啶基）乙烯。将此油状物810毫克和4（Z）-6-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸甲酯（1.65克）溶于10毫升乙腈中，所得溶液用1.25克对甲苯磺酸-水合物处理，混合物在80℃搅拌18小时，往冷的溶液中加入100毫升***，所得混合物用5%（w/v）碳酸氢钠（1×40毫升）、饱和盐水（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用MPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷（75∶25）洗脱，得1.50克浅黄色油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔2-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯; NMR（CDCl3）：1.51（1H，m），1.88（1H，m），2.25（4H，m），2.41（1H，m），3.22（3H，s），3.29（2H，d J＝5Hz），3.68（3H，s），3.91（1H，dm J＝11Hz），4.06（1H，bd J＝11Hz），5.26（4H，m），7.15（1H，m），7.32（4H，m），7.60（2H，m），8.56（1H，dd J＝5，0.5Hz）;m/e 476（M+H）+.
（2）按类似的方法，但以适当的吡啶甲醛为原料，制得：
（a）实例12的原料：4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯浅黄色油状物（75%），〔它可用乙酸乙酯/己烷中结晶得到固体，熔点85-86℃〕。
NMR（CDCl3）：1.40（1H，m），1.82（1H，m），2.20（5H，m），3.50（2H，d J＝5Hz），3.21（3H，s），3.67（3H，s），3.88（1H，dm J＝11Hz），4.03（1H，dd J＝11，1Hz），5.00（1H，t J＝5Hz），5.12（1H，m），5.26（1H，d J＝2Hz），5.30（1H，m），7.29（4H，m），7.52（1H，m），7.68（1H，dt J＝7，1.5Hz），8.49（1H，dd J＝5，1Hz），8.58（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 476（M+H）+.
（b）实例13的原料：4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔4-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯浅黄色油状物（85%）;
NMR（CDCl3）：1.43（1H，m），1.85（1H，m），2.22（5H，m），3.06（2H，d J＝5Hz），3.22（3H，s），3.67（3H，s），3，.89（1H，dm J＝11Hz），4.03（1H，dd J＝11，1Hz），5.03（1H，t J＝5），5.13（1H，m），5.29（1H，d J＝2Hz），5.32（1H，m），7.31（5H，m），7.50（1H，m），8.53（2H，dd J＝5，1Hz）;m/e 476（M+H）+.
实例14
按类似实例1中所述的方法，但从下述原料始：乙硫醇（0.85毫升）、氢化钠（0.55克，50%（重量）矿物油中的分散液）、DMPU（15毫升）和5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔4-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸（0.81克），用二氯甲烷/甲醇/乙酸（95∶5∶1体积比）作洗脱液进行闪式层析后，得到5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸白色固体（163毫克，从乙酸乙酯中重结晶），
m.p.185-187℃;NMR（D6-DMSO）：1.42（3H，m），1.80（3H，m），2.11（2H，t J＝7Hz），2.20（1H，m），2.98（2H，d J＝4Hz），3.88（2H，bs），5.06（1H，t J＝4Hz），5.10（1H，m），5.13（1H，d J＝2Hz），5.28（1H，m），6.79（2H，m），7.07（1H，td J＝7，1.5Hz），7.19（1H，d J＝7Hz），7.33（2H，d J＝5Hz），8.46（2H，d J＝5Hz）;m/e 398（M+H）+;
计算值 C23H27NO5：C，69.5;H，6.8;N，3.5%;实测值：C，69.2;H，6.9;N，3.2%.
原料制备如下：
用1.34毫升26%（w/v）的浓盐酸处理由1-甲氧基-2-（4-吡啶基）乙烯（按类似于上述制备1-甲氧基-2（2-吡啶基）乙烯的方法，但以4-吡啶甲醛为原料，制得的油状物）（1.35克）和5（Z）-赤式-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧基苯基-5-壬烯酸（1.54克）在15毫升乙腈中形成的混合物，将所得混合物搅拌48小时。加入50毫升0.25M氢氧化钠溶液，混合物用***（2×20毫升）洗涤。水相用冰醋酸酸化到PH5并用***（2×40毫升）提取。合并萃取液，用水（4×15毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用闪式层析法纯化，以1%（体积比）乙酸/乙酸乙酯作洗脱液，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到0.51克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔4-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸白色固体，
m.p.143-145℃;NMR（D6-DMSO）：1.40（3H，m），1.75（3H，m），2.08（2H，t J＝7Hz），2.18（1H，m），2.99（2H，d J＝4Hz），3.77（3H，s），3.88（2H，bs），5.07（1H，t J＝4Hz），5.10（1H，m），5.16（1H，d J＝2Hz），5.26（1H，m），6.97（2H，m），7.25（2H，m），7.33（2H，dd J＝5，0.5Hz），8.47（2H，dd J＝5，0.5Hz），11.98（1H，b）;m/e 412（M+H）+.
实例15
用342毫克对甲苯磺酸-水合物处理搅拌着的由1-甲氧基-2-（3-吡啶基）乙烯（按类似于例11中所述的制备1-甲氧基-2-（2-吡啶基）乙烯的方法，但以3-吡啶甲醛为原料，制得的油状物）（229毫克）和4（Z）-6-（4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸（344毫克）在5毫升乙腈中形成的混合物，将形成的混合物加热回流3小时。冷至室温后加入10毫升1M氢氧化钠，再继续搅拌30分钟。加入50毫升水，该溶液用***（2×20毫升）洗涤，用冰醋酸酸化到PH5，用***（3×25毫升）萃取。这些萃取液用水（2×25毫升）、饱和盐水（25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余的油状物通过MPLC纯化、以乙酸乙酯/己烷/乙酸（80∶20∶1体积比）洗脱，得220毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（与乙酸的1.66摩尔加合物）清亮油状物;NMR（CDCl3）：
1.42（1H，m），1.59（1H，m），2.10（5H，s），2.20（5H，m），3.08（2H，d J＝4Hz），3.86（1H，dm J＝11Hz），4.04（1H，dd J＝11，1Hz），4.98（2H，m），5.11（1H，m），5.39（1H，m），7.29（6H，m），7.73（2.7H，b），7.80（1H，dt J＝7，1Hz），8.48（1H，dd J＝4，1Hz），8.61（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 368（M+H）+;计算值 C22H25NO4.1.66 CH3COOH：C，65.1;H，6.8;N，3.0%;实测值C，65.0;H，6.9;N，3.0%.
实例16
按类似实例15中所述的方法，但以5（Z）-7-（4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸为原料，在以1%（体积比）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液进行闪式层析后，制得5（Z）-7-（4-苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸白色固体（9%，从乙酸乙酯中重结晶后），熔点119-120℃;
NMR（CDCl3）：1.34（1H，m），1.60（3H，m），1.88（2H，q J＝7Hz），2.09（1H，m），2.31（2H，t J＝7Hz），3.09（2H，m），3.88（1H，dm J＝11Hz），4.04（1H，dd J＝11，1Hz），4.99（1H，d J＝2Hz），5.02（1H，t J＝4Hz），5.04（1H，m），5.34（1H，m），6.70（1H，b），7.26（6H，m），7.74（1H，dt，J＝7，1Hz），8.50（1H，dd J＝5，1Hz），8.70（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 382（M+H）+;计算值 C23H27NO4：C，72.4;H，7.1;N，3.7%;实测值C，72.4;H，7.1;N，3.7%.
实例17
用1.14克对甲苯磺酸-水合物处理1.80克4（Z）-6-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸甲酯和0.81克2-甲基-2-（3-吡啶基）丙醛在6毫升乙腈中的溶液，将混合物加热回流5小时。冷却后，加入5%（w/v）碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯（3×15毫升）萃取混合物。这些萃取液用5%（体积比）碳酸氢钠溶液（2×10毫升）、水（2×10毫升）和饱和盐水（10毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物通过MPLC进行部分纯制、以乙酸乙酯洗脱液，得到1.03克油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔1-（3-吡啶基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯。用10毫升2M氢氧化钠处理上述油状物在6毫升THF中的溶液，并在快速搅拌下加热回流6小时。然后将混合物冷至室温，加入10毫升水。所得混合物用***（2×20毫升）洗涤，然后用冰醋酸酸化至PH5并用***（3×15毫升）萃取。这些萃取物用水（2×10毫升）、饱和盐水（10毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物通过MPLC，以乙酸乙酯/己烷/乙酸（80∶20∶1体积比）为洗脱液纯化，得789毫克无定形固体4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（0.5摩尔乙酸乙酯加合物）;
NMR（CDCl3+D6-DMSO）：1.26（1.5H，t J＝7Hz），1.47（3H，s），1.49（3H，s），1.53（2H，m），2.04（1.5H，s），2.06（1H，m），2. 9（4H，m），3.86（1H，dm J＝11Hz），4.08（1H，d J＝11Hz），4.12（1H，q J＝7Hz），4.66（1H，s），5.10（1H，m），5.16（1H，d J＝2Hz），5.4 （1H， ），6.83（3H，m），7.11（1H，m），7.43（1H，dd J＝7，5Hz），7.90（1H，dt J＝7，1Hz），8.49（1H，dd J＝5，0.5Hz），8.90（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 412（M+H）+;计算值 C24H29NO5，0.5 CH3COOC2H5：C，68.5;H，7.3;N，3.1%，实测值C，68.1;H，7.2;N，2.9%.
原料醛制备如下：
（1）将22.4克固体叔丁醇钾在氩气下加入到16.5克3-吡啶基乙酸乙酯在干燥THF（100毫升）中的搅拌着的冰冷的溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后以保持温度＜20℃的速率滴加12.36毫升碘甲烷。加完后，将混合物搅拌1小时，然后倒入200毫升水中。用***（3×100毫升）萃取混合物，合并的萃取液用水（2×100毫升）、饱和盐水（100毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用***作溶剂将残余物进行闪式层析纯化，得13.56克黄色油状的2-甲基-2-（3-吡啶基）丙酸乙酯（A）;
NMR（CDCl3）：1.20（3H，t J＝7Hz），1.61（6H，s），4.13（2H，q J＝7Hz），7.26（1H，m），7.67（1H，dm J＝7Hz），8.50（1H，dd J＝5，1Hz），8.63（1H，d J＝2Hz）.
（2）将21毫升1.5M的氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液在氩气下滴加到1.93克A在75毫升甲苯中搅拌的-70℃的溶液中。加完后继续搅拌5分钟，然后加入15毫升10%（体积比）的甲醇/甲苯溶液。将所得混合物加到300毫升水中，剧烈搅拌30分钟，通过硅藻土过滤。分出有机相，水相用氯化钠饱和，再用***（2×100毫升）萃取。合并有机相，用饱和盐水（3×100毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用MPLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到814毫升清亮油状的2-甲基-2-（3-吡啶基）丙醛;
NMR（90MHz;CDCl3）：1.50（6H，s），7.27（1H，dd J＝8，5Hz），7.57（1H，dt J＝8，2Hz），8.52（2H，m），9.50（1H，s）.
实例18
按类似实例17所述的方法，但以3-（3-吡啶基-2，2-二甲基丙醛为原料，代替2-甲基-2-（3-吡啶基）丙醛，以1%（体积比）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液，进行MPLC最终纯化后，得到白色泡沫状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-吡啶基）-1，1-二甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（1摩尔乙酸加合物）（56%）;
NMR（CDCl3）：0.98（3H，s），1.01（3H，s），1.77（2H，m），2.10（3H，s），2.38（4H，m），2.69（1H，m），2.75（2H，d J＝4Hz），3.86（1H，dm J＝11Hz），4.16（1H，d J＝11Hz），4.33（1H，s），5.20（2H，d J＝2Hz），5.28（1H，m），5.47（1H，m），6.87（2H，m），7.01（1H，dd J＝7，1.5Hz），7.16（1H，td J＝7，1.5Hz），7.27（1H，dd J＝7，5Hz），7.59（1H，dt J＝7，1Hz），8.46（2H，m）;m/e 426（M+H）+;
计算值 C25H31NO5，CH3COOH：C，66.8;H，7.2;N，2.9%;实测值C，67.0;H，7.4;N，2.6%.
原料醛制备如下：
（1）在氩气下，将20毫升1.5M的丁基锂在己烷中的溶液滴加到4.2毫升二异丙基胺在50毫升THF中搅拌的冷至-20℃的溶液中。10分钟后，将混合物冷至-70℃，滴入3.99毫升异丁酸乙酯，同时保持温度＜-60℃。加完后，继续搅拌20分钟，然后加入15毫升DMPU，再加入2.0克固体3-氯甲基吡啶盐酸盐。在-70℃搅拌30分钟后，让混合物升温至4℃，并加到200毫升饱和氯化铵溶液中。所得混合物用***（3×100毫升）萃取。合并的萃取液用50毫升盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用***作洗脱液将残余物进行闪式层析纯化，得到2.12克清亮油状的3-（3-吡啶基）-2，2-二甲基丙酸乙酯（A）;
NMR（CDCl3）：1.20（6H，s），1.23（3H，t J＝7Hz），2.87（2H，s），4.12（2H，q J＝7Hz）.7.20（1H，J＝7，5Hz），7.46（1H，dt J＝7，1Hz），8.40（1H，d J＝1.5Hz），8.47（1H，dd J＝5，1.5Hz）.
（2）按类似实例17（2）的方法，但以上述酯A（2.07克）为原料并用14毫升1.5M氢化二异丁基铝，得到1.04克3-（3-吡啶基）-2，2-二甲基丙醛;
NMR（CDCl3）：1.07（6H，s），2.78（2H，s），7.18（1H，dd J＝8，5Hz），7.43（1H，dt J＝8，2Hz），8.38（1H，d J＝2Hz），8.46（1H，dd J＝5，1.5Hz），9.54（1H，s）.
实例19
按类似实例17的方法，但以5（Z）-7-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸甲酯为原料，制得5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸（47%从乙酸乙酯中重结晶），
m.p.143-145℃;NMR（CDCl3）：1.19（6H，s），1.20（3H，m），1.52（3H，m），1.78（1H，m），1.93（2H，t J＝7Hz），3.56（1H，dm J＝11Hz），3.70（1H，dd J＝11，1Hz），4.39（1H，s），4.80（1H，m），4.88（1H，d J＝2Hz），5.00（1H，m），6.52（2H，m），6.81（2H，m），7.04（1H，dd，J＝7，5Hz），7.60（1H，dt J＝7，1.5Hz），8.17（1H，dd J＝5，1Hz），8.51（1H，d J＝2Hz）;m/e 425（M+）;计算值 C25H31NO5：C，70.6;H，7.3;N，3.3%;实测值C，70.0;H 7.3;N，3.2%.
实例20
用5毫升2M氢氧化钠处理744毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶氧甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯在5毫升甲醇中的溶液，将混合物剧烈搅拌2小时。加入50毫升水，用***（2×20毫升）洗涤混合物，然后用冰醋酸酸化到PH5，用***（3×20毫升）萃取。萃取液用水（2×20毫升）、饱和盐水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发至很小体积，从中结晶出4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基氧甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸。从乙酸乙酯中重结晶后得66毫克固体;
mp 174-177℃;NMR（CDCl3+D6-DMSO）：1.56（1H，m），1.90（1H，m），2.16（4H，m），2.42（1H，m），3.92（1H，dm J＝11Hz），4.03（1H，dd J＝11，1Hz），4.12（2H，d J＝4Hz），5.10（2H，m），5.22（1H，d J＝2Hz），5.30（1H，m），6.74（2H，m），6.99（1H，td J＝7，1Hz），7.17（2H，m），7.23（1H，dt J＝7，1.5Hz），8.12（1H，dd J＝5，1Hz），8.27（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 400（M+H）+;计算值 C22H25NO6：C，66.1;H，6.3;N，3.5%;实测值C，65.7;H，6.2;N，3.6%.
原料酯制备如下：
（1）在30分钟内将3-羟基吡啶（4.75克）在DMPU（10毫升）中的溶液滴加到氢化钠（50%（重量）分散在矿物油中，2.4克）在40毫升DMPU中搅拌的冰冷的悬浮液中。将混合物加热到50℃，得到透明溶液，然后冷至4℃。然后加入3.53毫升2-溴-1，1-二甲氧基乙烷和100毫克碘化钾，混合物在125℃加热搅拌16小时。将混合物冷却后倒入50毫升水中并用***（3×50毫升）萃取。合并的萃取液用水（2×25毫升）、饱和盐水（25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用***作溶剂进行闪式层析纯化后得1.05克黄色油状2-（3-吡啶基氧基）-1，1-二甲氧基乙烷（A）。 NMR（90MHz;CDCl3）：3.40（6H，s），3.97（2H，d J＝5Hz），4.65（1H，t J＝5Hz） 7.14（2H，m），8.20（2H，m）.
（2）用1.092克对甲苯磺酸-水合物处理956毫克上述乙缩醛A和1.435克4（Z）-6-（4-邻甲磺酰氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸甲酯的搅拌着的溶液，将混合物加热回流3小时。冷却后，加入50毫升饱和碳酸氢钠溶液，混合物用***（3×25毫升）萃取。合并的萃取液用水（2×25毫升）、饱和盐水（25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发。残余物用75%（体积）乙酸乙酯/己烷作洗脱液进行MPLC纯化，再用***作溶剂进行闪式层析，得775毫克浅黄色油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲磺酰氧基苯基-2-〔3-吡啶基氧甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸甲酯;
NMR（CDCl3）：1.58（1H，m），1.96（1H，m），2.28（4H，m），2.50（1H，m），3.26（3H，s），3.63（3H，s），4.01（1H，dm J＝11Hz），4.16（1H，dd J＝11，1Hz），4.22（2H，d J＝5Hz），5.21（1H，t H＝4Hz），5.22（1H，m），5.36（1H，m），5.37（1H，d J＝2Hz），7.28（5H，m），7.56（1H，m），8.25（1H，dd J＝5，1Hz），8.39（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 429（M+H）+.
实例21
用1.33克对甲苯磺酸-水合物处理1，1-二乙氧基-3-（3-吡啶基氧基）丙烷（1.35克）和4（Z）-6-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸（1.60克）在乙腈（3毫升）中的溶液并搅拌18小时。加入25毫升2M氢氧化钠，继续搅拌30分钟。反应液用50毫升水稀释，用***（2×50毫升）洗涤，用冰醋酸酸化到PH5并用***（3×50毫升）萃取。合并的萃取液用水（2×50毫升）、饱和盐水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物以乙酸乙酯/己烷/乙酸（75∶25∶1体积比）为洗脱液进行MPLC纯化，得到100克油状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-吡啶基氧基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（1摩尔乙酸加合物）;NMR（CDCl3）：1.68（H，m），1.82（1H，m），2.10（3H，s），2.26（6H，M），2.66（1H，m），3.92（1H，dm J＝11Hz），4.11（1H，dd J＝11，1Hz），4.19（1H，m），4.39（1H，m），5.03（1H，t J＝4Hz），5.21（1H，m），5.23（1H，d J＝2Hz），5.42（1H，m），6.85（2H，m），6.97（1H，dd J＝7，1.5Hz），7.16（1H，td J＝7，1.5Hz），7.28（1H，dd J＝8，5Hz），7.42（1H，dm J＝8Hz），8.21（1H，dd J＝4，1Hz），8.38（1H，d J＝2Hz），8.42（3H，b）;m/e 414（M+H）+;计算值 C23H27NO6，CH3COOH：C，63.4;H，6.6;N，2.9%;实测值C，63.1;H，6.9;N，2.9%.
原料乙缩醛制备如下：
将2.38克3-羟基吡啶分次加到氢化钠（1.20克，50%（重量）在矿物油中的分散液）在25毫升DMPU中搅拌的悬浮液中。将混合物加热到60℃得到一透明溶液，然后冷至室温。然后加入3-氯-1，1-二乙氧基丙烷并继续搅拌2天。加入50毫升水，所得混合物用***（3×25毫升）萃取。合并的萃取液用水（4×25毫升）、饱和盐水（25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。残余物用50%（体积）乙酸乙酯/己烷进行闪式层析纯化，得到3.03克清亮油状的3-（3-吡啶基氧基）-1，1-二乙氧基丙烷;
NMR（CDCl3）：1.21（6H，t J＝7Hz），2.11（2H，q J＝6Hz），3.62（4H，m），4.11（2H，t J＝7Hz），4.76（1H，t J＝4Hz），7.21（2H，m），8.21（1H，m），8.32（1H，t J＝1.5Hz）.
实例22
按类似实例21中所述的方法，但以1，1-二乙氧基-3-〔3-（3-吡啶基）丙氧基〕丙烷代替1，1-二乙氧基-3-（3-吡啶基氧基）丙烷，并且只搅拌反应混合物3小时，在以1%（体积）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液进行层析后，制得4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-〔3-吡啶基〕丙氧基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（1.5摩尔乙酸加合物）浅黄色油状物（60%）;
NMR（CDCl3）：1.66（1H，m），1.89（3H，m），2.06（2H，m），2.10（4.3H，s），2.15（4H，m），2.72（3H，m），3.40（2H，m），3.61（2H，m），3.88（1H，bd J＝11Hz），4.11（1H，d J＝11Hz），4.92（1H，t J＝5Hz），5.20（1H，d J＝2Hz），5.23（1H，m），5.45（1H，m），6.88（3H，m），7.13（1H，td J＝7，1Hz），7.25（1H，m），7.59（1H，m），7.60（3.5H，b），8.45（2H，m）;m/e 456（M+H）+;计算值 C26H33NO6，1.5CH3COOH：C，63.8;H，7.2;N，2.6%;实测值：C，63.8;H，7.2;N，2.4%.
按类似实例21所述的方法制备原料缩醛，但用3-（3-吡啶基）丙醇代替3-羟基吡啶。制得浅黄色油状的1，1-二乙氧基-3-〔3-（3-吡啶基）丙氧基〕丙烷（12%）;
NMR（CDCl3）：1.22（6H，t J＝7Hz），1.90（4H，m），2.71（2H，t J＝8Hz），3.58（8H，m），4.66（1H，t J＝4Hz），7.21（1H，dd J＝7，5Hz），7.51（1H，dm J＝7Hz），8.45（2H，m）.
实例23
按类似实例17中所述的方法，但以2-甲基-2-（3-吡啶基氧基）丙醛为原料，在以乙酸乙酯/己烷/乙酸（75∶25∶1体积比）为洗脱液进行MPLC最终纯化后，得到无定形固体4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基氧基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（30%）;
NMR（D6-DMSO）：1.34（6H，s），1.46（1H，m），1.90（1H，m），2.15（4H，m），2.39（1H，m），3.96（2H，m），4.81（1H，s），5.18（1H，m），5.20（1H，d J＝2Hz），6.81（2H，m），7.19（5H，m），7.45（1H，dm J＝7Hz），8.27（2H，m）;m/e 427（M+）;
计算值 C24H29NO6：C，67.4;H，6.8;N，3.3%;实测值：C，68.0;H，7.2;N，2.9%.
原料醛制备如下：
（1）用2-溴-2-甲基丙酸乙酯代替2-溴-1，1-二甲氧基乙烷重复实例20（1）的步骤，但将在125℃改在室温搅拌反应混合物16小时。以50%（体积）的***/己烷作洗脱液进行闪式层析后，得油状的2-甲基-2-（3-吡啶基氧基丙酸乙酯（A）（34%）;
NMR（CDCl3）：1.27（3H，t J＝7Hz），1.61（6H，s），4.25（2H，q J＝7Hz）;7.19（2H，m），8.27（2H，m）.
（2）用上述酯A代替2-甲基-2-（3-吡啶基）丙酸乙酯重复实例17（2）的步骤，以50%（体积）乙酸乙酯/己烷作洗脱液进行MPLC后，得到清亮油状的2-甲基-2-（3-吡啶氧基）丙醛（56%）;NMR（CDCl3）：1.46（6H，s），7.20（2H，m），8.31（2H，m），9.34（1H，s）.
实例24-26
用10%（重量）钯/炭100毫克，将4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（621毫克）在乙醇（25毫升）中的溶液于一大气压下氢化24小时，然后过滤并蒸发滤液，得一黄色油状物。以乙酸乙酯/己烷/乙酸（80∶20∶1体积比）为洗脱液进行MPLC纯化，得472毫克泡沫状6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己酸（1.0摩尔乙酸加合物）（实例24）;
NMR（CDCl3）：1.42（7H，m），1.85（2H，m），2.11（3H，s），2.27（2H，t J＝7Hz），4.19（1H，bd J＝11Hz），4.34（1H，bd J＝11Hz），5.43（1H，bs），5.80（1H，s），6.87（2H，m），7.14（2H，m），7.40（1H，dd J＝7，5Hz），7.94（1H，dt J＝7，1Hz），8.04（2H，b），8.66（1H，dd J＝4，1Hz），8.80（1H，d J＝2Hz）;m/e 372（M+H）+;计算值 C21H25NO5，CH3COOH：C，65.8;H，6.7;N，3.5%;实测值：C，65.4;H，6.9;N，3.2%.
按照类似的方法，但以4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸为原料，以乙酸乙酯/己烷/乙酸（90∶10∶1体积比）为洗脱液进行MPLC以后，得白色泡沫状6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己酸（1.0摩尔乙酸加合物）（实例25）（82%）;NMR（CDCl3）：1.17（5H，m），1.56（4H，m），2.10（3H，s），2.26（2H，t J＝7Hz），3.08（2H，d J＝4Hz），3.92（1H，bd J＝11Hz），4.15（1H，d J＝11Hz），4.96（1H，t J＝5Hz），5.14（1H，d J＝2Hz），6.88（3H，m），7.13（1H，td J＝7，2Hz），7.32（1H，dd J＝7，5Hz），7.70（1H，dt J＝7，1Hz），8.43（2H，b），8.51（1H，dd J＝5，1Hz），8.59（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 384（M-H）-;
计算值 C22H27NO5，CH3COOH：C，64.7;H，7.0，N，3.1%;实测值C，65.2;H，7.2;N，2.9%.
按类似的方法，但以5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸为原料，以1%（体积）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液进行闪式层析后，得白色泡沫状7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚酸（0.5摩尔乙酸加合物）（实例26）（67%）;
NMR（CDCl3）：1.16（7H，m），1.57（4H，m），2.10（1.5H，s），2.30（2H，t J＝7Hz），3.06（2H，m），3.92（1H，bd J＝11Hz），4.18（1H，d J＝11Hz），4.99（1H，t J＝5Hz），5.16（1H，d J＝2Hz），6.86（3H，m），7.13（1H，td J＝7，1.5Hz），7.32（1H，dd J＝7，5Hz），7.68（1H，dt J＝7，1.5Hz），7.83（2H，b），8.52（1H，dd J＝5，1Hz），8.67（1H，d J＝1.5Hz）;m/e 400（M+H）+;计算值 C23H29NO5，0.5CH3COOH：C，67.1，H，7.2，N，3.3%;实测值C，66.8;H，7.5;N，3.2%.
实例27
按类似实例3的方法，但以4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔2-（3-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸为原料，在以1%（体积）乙酸/乙酸乙酯为洗脱液进行闪式层析、和以二氯甲烷/甲醇/乙酸（97∶3∶1体积比）为洗脱液进行MPLC进一步纯化后，得到泡沫状的4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸（47%）;NMR（CDCl3）：
1.80（2H，m），2.10（2H，m），2.37（4H，m），2.65（1H，m），2.88（2H，m），3.90（2H，bd J＝11Hz），4.12（1H，bd J＝11Hz），4.81（1H，t J＝4Hz），5.23（1H，d J＝2Hz），5.27（1H，m），5.47（1H，m），6.58（2H，b），6.86（2H，m），7.00（1H，bd J＝7，1Hz），7.15（1H，td J＝7，1Hz），7.26（1H，m），7.61（1H，bd J＝7Hz），8.48（2H，m）;m/e 397（M+）;
计算值 C23H27NO5：C，69.5;H，6.8;N，3.5%;实测值：C，69.7;H，7.1;N，3.0%.
原料制备如下：
（1）在氩气下搅拌草酰氯（1毫升）在二氯甲烷（25毫升）中的溶液，将其冷至-60℃。往其中滴入二甲亚砜（1.7毫升）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液，保持温度＜-50℃。2分钟后，于5分钟内滴入3-（3-吡啶基）丙醇（1.37克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液。再继续搅拌15分钟，然后滴入三乙胺（7.0毫升）。将混合物温至-10℃，加入50毫升水。用***（1×100，2×25毫升）萃取水相混合物，合并萃取液，用饱和盐水（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。对残余物进行闪式层析，用乙酸乙酯洗脱，得630毫克浅黄色油状3-（3-吡啶基）丙醛;NMR（90MHz;CDCl3）：2.85（4H，m），7.16（1H，m），7.48（1H，m），8.40（2H，m），9.76（1H，s）.
（2）用952毫克对甲苯磺酸-水合物处理由4（Z）-6-（4-邻甲氧基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸（1.52克）和3-（3-吡啶基）丙醛（615毫克）在二氯甲烷（10毫升）中形成的溶液，将混合物搅拌18小时。加入25毫升0.1M氢氧化钠，该混合物用***（2×10毫升）洗涤。将水相用冰醋酸酸化到PH5并用***（3×20毫升）萃取。用饱和盐水（25毫升）洗涤这些***萃取液，干燥（MgSO4）并蒸发至很小体积，从中结晶出987毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基）-2-〔2-（3-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸白色固体;
m.p.65-67℃;NMR（CDCl3）：1.57（1H，m），1.84（1H，m），2.06（2H，m），2.33（4H，m），2.52（1H，m），2.90（2H，m），3.80（3H，s），3.90（1H，dm J＝11，1Hz），4.06（1H，dd J＝11，1Hz），4.34（1H，t J＝4Hz），5.18（1H，d J＝2Hz），5.19（1H，m），5.40（1H，m），6.84（1H，bd J＝7Hz），6.97（1H，td J＝7，1Hz），7.23（2H，m），7.32（1H，dd J＝7，1Hz），7.63（1H，bd J＝7Hz），0.46（2H，m）;m/e 411（M+）.
实例28
用1.01克对甲苯磺酸-水合物处理搅拌着的由4（Z）-6-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸（1.51克）和3-（4-吡啶基）丙醛（700毫克）在10毫升二氯甲烷中的溶液。18小时后，混合物用40毫升***稀释并用0.5M氢氧化钠（1×40毫升，1×10毫升）萃取。此碱性溶液用乙酸酸化到PH5并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。这些萃取液用水（2×30毫升）、饱和盐水（30毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发得一固体物。从乙醇/己烷（2∶3体积比）中重结晶，得1.51克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸，
m.p.178-180℃;NMR（D6-DMSO）：1.47（1H，m），1.91（3H，m），2.16（4H，m），2.40（1H，m），2.80（2H，m），3.90（2H，m），4.86（1H，t J＝4Hz），5.12（1H，d J＝2Hz），5.16（1H，m），5.34（1H，m），6.78（2H，m），7.06（1H，td J＝7，1Hz），7.14（1H，bd J＝7，1Hz），7.28（2H，d J＝6Hz），8.43（2H，d J＝6Hz），9.47（1H，b）;m/e 398（M+H）+;
计算值 C23H27NO5：C，69.5;H，6.8;N，3.5%;实测值C，69.4;H，6.9;N，3.6%。
原料制备如下：
（1）将4.28克4-吡啶甲醛加到17.42克（乙酯基亚甲基）三苯基磷烷在150毫升甲苯中搅拌的4℃的悬浮液中。在4℃继续搅拌5分钟，再在室温搅拌1小时。蒸除溶剂，残余物溶于75毫升乙酸乙酯中。将所得溶液在冰水中冷却，过滤除去氧化三苯膦沉淀。用1M盐酸（1×50毫升，1×20毫升）萃取滤液。萃取液用2M氢氧化钾中和并用乙酸乙酯（3×75毫升）萃取。这些萃取液用水（3×50毫升）、饱和盐水（50毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。固体残余物从己烷中重结晶，得6.37克3-（4-吡啶基）丙烯酸乙酯（A）， m.p.64-66℃.NMR（90MHz;CDCl3）：1.32（3H，t J＝7Hz），4.25（2H，q J＝7Hz），6.53（1H，d J＝16Hz），7.30（2H，d J＝6Hz），7.55（1H，d J＝16Hz），8.60（2H，m）.m/e 177（M+）.
（2）用10%（重量）钯/炭催化剂，将5.31克A在75毫升乙醇中的溶液于一大气压力下氢化5小时，然后过滤并蒸发溶剂，得5.28克黄色油状的3-（4-吡啶基）丙酸乙酯（B）;NMR（90MHz;CDCl3）：1.22（3H，t J＝7Hz），2.60（2H，m），2.94（2H，m），4.10（2H，q J＝7Hz），7.08（2H，d J＝6Hz），8.45（2H，d J＝6Hz）;m/e 179（M+）.
（3）将1.5M氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液（28毫升）在氩气下滴加到3.58克B在70毫升甲苯中搅拌的-70℃的溶液中。加完后继续搅拌30分钟，然后加入10毫升10%（体积）的甲醇/甲苯溶液。将混合物升至-20℃。加入50毫升饱和盐水，再继续搅拌1小时。通过硅藻土过滤此混合物。分出有机相，用饱和盐水（2×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。用乙酸乙酯作溶剂将残余物进行闪式层析，得1.88克浅黄色油状的3-（4-吡啶基）丙醛; NMR（CDCl3）：2.81（2H，m），2.95（2H，m），7.13（2H，dd J＝6，1Hz），8.51（2H，dd J＝6，1Hz），9.82（1H，s）;m/e 135（M+）.
实例29
在氩气下，将1.06克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸加到二苯基磷化锂〔由2.76克氯化二苯膦和350毫克金属锂在干燥THF（15毫升）中制得〕的4℃的搅拌溶液中。混合物在4℃搅拌5分钟，再在50℃搅拌3小时。冷至10℃后，将混合物加到50毫升冰水中。将水相混合物用***（2×30毫升）洗涤，用冰醋酸酸化到PH5并用乙酸乙酯（3×30毫升）萃取。这些萃取液用水（2×15毫升）、再用饱和盐水（2×15毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。残余物经MPLC纯化，用甲醇/二氯甲烷/乙酸（5∶95∶1）洗脱，得一油状物，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得682毫克固体的5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）-乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸， m.p.117-119℃;NMR（250MHz;D6-DMSO）：1.48（3H，m），1.91（5H，m），2.11（2H，t J＝7Hz），2.33（1H，m），2.78（2H，m），3.90（2H，m），4.83（1H，t J＝4Hz），5.10（1H，d J＝2Hz），5.17（1H，m），5.32（1H，m），6.79（2H，m），7.08（1H，td J＝7，1Hz），7.16（1H，dd J＝7，1Hz），7.28（2H，d J＝4Hz），8.46（2H，b），9.52（1H，s）;m/e 412（M+H）+;计算值 C24H29NO5：C，70.1;H，7.1;N，3.4%;实测值C，69.6;H，7.1;N，3.4%.
原料制备如下：
用1.62克对甲苯磺酸-水合物处理由2.61克5（Z）-7-（4-邻甲氧苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）庚烯酸和3-（4-吡啶基）丙醛在15毫升二氯甲烷中搅拌的溶液。18小时后，加入50毫升***，该混合物用0.5M氢氧化钠（1×40毫升，1×10毫升）萃取。该碱性萃取液用乙酸酸化到PH5并用乙酸乙酯（3×75毫升）萃取。该萃取液用水（2×30毫升）、再用饱和盐水（30毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发，得一油状物然后固化。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得2.99克5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻甲氧基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸固体，
m.p.128-129℃;NMR（D6-DMSO）：1.45（3H，m），1.82（3H，m），2.00（4H，m），2.30（1H，m），2.78（2H，m），3.79（3H，s），3.92（2H，m），4.84（1H，t J＝4Hz），5.13（1H，d J＝2Hz），5.22（2H，m），6.96（2H，m），7.23（4H，m），8.46（2H，b）;m/e 426（M+H）+.
实例30
用811毫克对甲苯磺酸一水合物处理由1.23克4（Z）-6-（4-邻羟基苯基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-顺式-5-基）己烯酸和567毫克3-（3-吡啶基）丙烯醛在二氯甲烷（10毫升）中形成的搅拌溶液。2小时后，加入50毫升0.5M氢氧化钠，混合物用***（2×30毫升）洗涤。水相用乙酸酸化到PH5并用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。这些萃取液用水（2×25毫升）、再用饱和盐水（25毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。残余的黄色油状物用MPLC纯化〔用二氯甲烷/甲醇/乙酸（98∶2∶1体积比）洗脱，然后再进行闪式层析，以乙酸乙酯/己烷/乙酸（50∶50∶1体积比）洗脱〕，得一清亮油状物，在***/己烷中研磨后结晶。从乙酸乙酯/己烷（3∶1体积比）中重结晶，得520毫克4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-吡啶基）乙烯基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸固体，
m.p.142-143℃;NMR（250MHz;CDCl3+D6-DMSO）：1.73（1H，m），1.96（1H，m），2.30（4H，m），2.58（1H，m），4.05（1H，bd J＝11Hz），4.15（1H，bd J＝11Hz），5.21（1H，m），5.40（3H，m），6.40（1H，dd J＝17，4Hz），6.85（3H，m），7.10（1H，td J＝7，1Hz），7.31（2H，m），7.81（1H，m），8.50（1H，d J＝4Hz），8.66（1H，bs）;m/e 396（M+H）+;
计算值 C23H25NO5：C，69.9，H，6.4，N，3.5%;实测值C，69.7;H，6.3;N，3.6%.
原料醛制备如下：
将3.19克（三苯基亚正膦基）乙醛和3-吡啶甲醛（960毫克）在50毫升甲苯中的混合物在氩气下搅拌加热回流18小时，然后蒸发。残余物溶于50毫升***中，溶液在冰水中冷却。滤除沉淀的氧化三苯膦，蒸发滤液。残余物溶于100毫升乙酸乙酯中，溶液用1M盐酸（3×20毫升）萃取。酸性萃取液用5%（w/v）碳酸氢钠溶液中和，再用***（3×30毫升）萃取。合并的萃取液用水（2×25毫升）、再用饱和盐水（25毫升）洗涤，然后干燥（MgSO4）并蒸发。残余的油状物用闪式层析法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得860毫克3-（3-吡啶基）丙烯醛黄色固体。〔从乙酸乙酯/己烷中重结晶后得黄色针状晶体，熔点65-68℃〕;NMR
（90MHz;CDCl3）：6.72（1H，dd J＝16，7Hz），7.33（1H，dd J＝8，5Hz），7.46（1H，d J＝16Hz），7.85（1H，dt J＝8，2Hz），8.60（1H，dd J＝5，2Hz），8.74（1H，d J＝2Hz），9.68（1H，d J＝7Hz）;m/e 134（M+H）+.
实例31
按类似实例24的方法，但以4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸为原料，在以二氯甲烷/甲醇/乙酸（95∶5∶1体积比）为洗脱液进行MPLC纯化后，得到白色泡沫状的6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（4-吡啶基）乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己酸（0.5摩尔乙酸加合物）（79%）;NMR（250MHz;D6-DMSO）：0.89（2H，m），1.05（2H，m），1.28（3H，m），1.46（1H，m），1.80（1H，m），1.90（1.5H，s），1.94（2H，m），2.08（2H，t J＝7Hz），2.76（2H，m），3.89（1H，bd J＝11Hz），4.01（1H，d J＝11Hz），4.81（1H，t J＝5Hz），5.05（1H，d J＝2Hz），6.77（2H，m），7.06（1H，t J＝7，1Hz），7.14（1H，dd J＝7，1Hz），7.28（2H，d J＝6Hz），8.43（2H，d J＝6Hz）;m/e 400（M+H）+;计算值 C23H29NO5，0.5 CH3COOH：C，67.1;H，7.2;N，3.3%;实测值C，67.0;H，7.3;N，3.3%.
实例32
说明性的药物剂型包括下述片剂、胶囊剂、注射剂和气雾剂配方，它们可通过药学领域熟知的常规方法制得，它们适用于治疗和预防人类疾病：
（a）片剂Ⅰ    毫克/片
化合物X＊    1.0
乳糖    欧洲药典    93.25
Croscarmellose    Sodium    4.0
玉米淀粉糊（5%w/v的含水糊剂）    0.75
硬脂酸镁    1.0
（b）片剂Ⅱ    毫克/片
化合物X＊    50
乳糖    欧洲药典    223.75
Croscarmellose    Sodium    6.0
玉米淀粉    15.0
聚乙烯吡咯烷酮（5%w/v含水糊剂）    2.25
硬脂酸镁    3.0
（c）片剂Ⅲ    毫克/片
化合物X＊    100
乳糖    欧洲药典    182.75
Croscarmellose    Sodium    12.0
玉米淀粉糊（5%w/v含水糊剂）    2.25
硬脂酸镁    3.0
（d）胶囊剂    毫克/胶囊
化合物X＊    10毫克
乳糖    欧洲药典    488.5
硬脂酸镁    1.5
（e）注射剂Ⅰ（50毫克/毫升）
化合物X＊（游离酸形式）    5.0%w/v
1M氢氧化钠溶液    15.0%v/v
0.1M盐酸（调PH至7.6用）
聚乙二醇400    4.5%w/v
注射用水加到100%
（f）注射剂Ⅱ（10毫克/毫升）
化合物X＊（游离酸形式）    1.0%w/v
磷酸钠    欧洲药典    3.6%w/v
0.1M氢氧化钠溶液    15.0%v/v
注射用水加至100%
（g）注射剂Ⅲ（1毫克/毫升，缓冲至PH6）
化合物X＊（游离酸形式）    0.1%w/v
磷酸钠    英国药典    2.26%w/v
柠檬酸    0.38%w/v
聚乙二醇400    3.5%w/v
注射用水加至100%
（h）气雾剂Ⅰ    毫克/毫升
化合物X＊    10.0
脱水山梨醇三油酸酯    13.5
三氯一氟甲烷    910.0
二氯二氟甲烷    490.0
（i）气雾剂Ⅱ    毫克/毫升
化合物X＊    0.2
脱水山梨醇三油酸酯    0.27
三氯一氟甲烷    70.0
二氯二氟甲烷    280.0
二氯四氟乙烷    1094.0
（j）气雾剂Ⅲ    毫克/毫升
化合物X＊    2.5
脱水山梨醇三油酸酯    3.38
三氯一氟甲烷    67.5
二氯二氟甲烷    1086.0
二氯四氟乙烷    191.6
（k）气雾剂Ⅳ    毫克/毫升
化合物X＊    2.5
大豆卵磷脂    2.7
三氯一氟甲烷    67.5
二氯二氟甲烷    1086.0
二氯四氟乙烷    191.6
注：＊化合物X是式Ⅰ所示化合物或其盐，例如前面任一实例所述的式Ⅰ所示化合物。
片剂（a）-（c）可用通常方法进行肠溶包衣，例如用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。气雾剂（h）-（k）可以与标准的、计算剂量的气雾剂投药载体配合使用，悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯以及大豆卵磷脂可以被其它悬浮剂如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、吐温-80，聚甘油油酸酯或油酸所代替。

Claims (17)

1、式Ⅰ所示的1，3-二噁烷链烷酸衍生物(式Ⅰ列在后面)或其适于药用的盐，其中Y是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基；n是整数1，2，3或4；z是氢或羟基；x是式Ⅱ所示含吡啶的基团(列后)，式Ⅱ中A是选自(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基的连接基团，其中的每一个都可任意地分出支链并可任意地含有一个链氧原子代替一个链碳原子，其条件是A中末端与1，3-二噁烷环相连的原子总是碳原子，或者A是直接与1，3-二噁烷环相连的一个键，而R1、R2和R3独立选自氢、卤素、三氟甲基、(1-6C)烷氧基和任意带有一个羧基或(1-6C)烷氧基羰基取代基的(1-10C)烷基；并且其中1，3-二噁烷环上2、4和5位上的基团具有顺式-相对立体化学关系。
2、权利要求1中所述的化合物，其中X中的A选自亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚异丙基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基、2-甲基-1，2-亚丙烯基、亚甲基氧亚甲基、氧亚甲基、氧亚乙基、氧亚异丙基（-O·C（CH3）2-）、三亚甲基氧亚乙基（-（CH2）3·O·（CH2）2-）和式-CH2·O·CH2·C（CH3）2-或-O·CH2·C（CH3）2-所示的基团;以及R1、R2和R3独立选自氢、三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，后面六个基团中的任一个都任意地带有一个羧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代基。
3、权利要求1或2中所述的化合物，其中X中的A是一个直接键、亚甲基、亚异丙基、1，2-亚乙基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基、氧亚甲基、氧亚乙基或氧亚异丙基。
4、式Ⅲ（列在后面）所示的化合物或其适于药用的盐，其中A、Z和R1具有权利要求1-3中限定的任一种意义，m是整数2或3，1，3-二噁烷环2，4和5位上的基团具有顺式-相对立体化学关系。
5、权利要求4中所述的化合物，其中Z是羟基，连接基团A选自直接键、亚甲基、1，2-亚乙基、亚异丙基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基和氧亚异丙基，并且A连在吡啶部分的3或4位上。
6、权利要求4中所述的化合物，其中Z是羟基，连接基团A是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，并且A连在吡啶部分的3或4位上。
7、权利要求4中所述的化合物，其中Z是羟基，连接基团A选自直接键、亚甲基、亚异丙基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基和氧亚异丙基，并且A连在吡啶部分的2位上，m是整数2。
8、权利要求5或7中所述的化合物，其中连接基团A有一个二取代的亚甲基与二噁烷环相毗邻。
9、权利要求1中所述的化合物，其中Z是氢，n是整数2或3，X中的连接基团A连在吡啶部分的3或4位上。
10、权利要求9中所述的化合物，其中A是直接键或亚甲基。
11、前述权利要求任一项中所述式Ⅰ或Ⅲ所示的化合物，其中R1、R2和R3是氢。
12、选自如下化合物的化合物和其适于药用的盐：
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-（3-吡啶基）-1，1-二甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔1-（3-吡啶基氧基）-1-甲基乙基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
4（Z）-6-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔2-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）己烯酸;
6（Z）-8-（〔2，4，5-顺式〕-4-邻羟基苯基-2-〔4-吡啶基〕-1，3-二噁烷-5-基）辛烯酸;
5（Z）-7-（〔2，4，5-顺式〕-4-苯基-2-〔3-吡啶甲基〕-1，3-二噁烷-5-基）庚烯酸。
13、前述权利要求之一所述的盐，这些盐选自碱金属和碱土金属盐、铵和铝盐、与能形成生理上可接受的阳离子的有机胺和四级碱所成的盐、还有与能提供生理上可接受的阴离子的酸所成的盐。
14、制备权利要求1和4中所限定的式Ⅰ或Ⅲ所示化合物或其适于药用的盐的方法，其特征在于：
（a）对于式Ⅰ（Z是羟基）所示化合物，将式Ⅳ（P是适当的保护基团）所示苯酚衍生物脱去保护基;
（b）对于式Ⅰ（Y是1，2-亚乙烯基）所示化合物，将式Ⅴ所示的醛与式R3P＝CH·（CH2）n·CO- 2M+（其中R3是（1-6C）烷基或芳基而M+是一阳离子）所示的维悌希试剂反应;
（c）使式Ⅵ所示赤式-二醇衍生物与式Ⅶ所示醛衍生物反应，或与其缩醛、半缩醛或水合物反应，式Ⅵ中Q1和Q2中之一是氢，而另一个是氢或式-CRaRbOH所示的基团，Ra和Rb是相同或不同的（1-4C）烷基;
（d）在酸催化剂存在下，使式Ⅷ所示化合物与过量的式Ⅶ所示的醛反应、或与其水合物、缩醛或半缩醛反应，式Ⅷ中Ra和Rb之一是氢、甲基或乙基，而另一个是甲基或乙基;
（e）对于式Ⅰ（Y是1，2-亚乙基）所示化合物，在适当催化剂存在下，将式Ⅰ（Y是1，2-亚乙烯基）所示化合物氢化;
然后，需要制备式Ⅰ所示化合物的盐时，可使该化合物与可提供生理上可接受的离子的适当的碱或酸反应，或通过任何其它的可以成盐的常规方法来制备;当需要制备式Ⅰ所示化合物的光学活性体时，可用光学活性起始原料，通过（a）-（e）中任一方法来制备，或者使式Ⅰ所示化合物的外消旋体与适当的有机碱或酸的光学活性体反应，然后按通常方法分离所得盐的非对映体混合物，再用酸或碱进行通常的处理，释放出所需的上述式Ⅰ所示化合物的旋光活性体。
15、一种药物组合物，它含有权利要求1或4中所述的式Ⅰ或Ⅲ所示化合物或其适于药用的盐，还有与之配合使用的适于药用的稀释剂或载体。
16、式Ⅳ所示的化合物，其中X、Y和n具有权利要求1-3、9和10中限定的任一种含义，P选自（1-6C）烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、烯丙基、四氢呋喃-2-基和三烷基甲硅烷基，而且1，3-二噁烷部分2、4和5位上的基团具有顺式相对立体化学关系。
17、式Ⅴ所示的醛，其中X和Z具有权利要求1-3、9和10中限定的任一种意义。
权利要求书涉及的化学式
Figure 88102356_IMG1
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