DD279611A1 - METHOD FOR PRODUCING A RESISTANT FILM - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer epidermal anwendbaren pharmazeutischen Zubereitung, fuer die charakteristisch ist, dass eine Haftschicht auf eine arzneistoffhaltige oder inerte Unterlage aufgebracht wird. Die Herstellung der Haftschicht erfolgt in der Weise, dass einer waessrigen Dispersion eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisates von Acryl- und/oder Methacrylestern mit einem maximalen Fremdstoffgehalt von 0,56% nach dem Aufbringen auf die Unterlage das Wasser weitgehend entzogen wird. Bei der Applikation befindet sich die Haftschicht zwischen Haut und Unterlage, wobei sie den Arzneistoffuebertritt nicht oder nur wenig beeintraechtigt, einen festen Sitz der Zubereitung garantiert und die Haut nicht irritiert bzw. kein unangenehmes Gefuehl verursacht.The invention relates to a novel process for the preparation of an epidermally applicable pharmaceutical preparation, for which it is characteristic that an adhesive layer is applied to a drug-containing or inert substrate. The adhesive layer is produced in such a way that the water is largely removed from an aqueous dispersion of a carboxyl-containing copolymer of acrylic and / or methacrylic esters having a maximum impurity content of 0.56% after application to the substrate. During application, the adhesive layer between the skin and the pad, wherein it does not or only slightly impaired the drug effluence, guarantees a tight fit of the preparation and does not irritate the skin or cause any unpleasant sensation.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer haftfähigen pharmazeutischen Zubereitung, die für die epidermale Applikation von Arzneistoffen geeignet ist und die eine gesteuerte Arzneistoffabgabe an die Haut ermöglicht.The present invention relates to a process for the preparation of an adhesive pharmaceutical preparation which is suitable for the epidermal application of drugs and which enables a controlled drug delivery to the skin.
Es ist bekannt, Arzneistoffe in Polymere einzubetten oder anderweitig in die Form eines Filmes zu bringen, so daß derselbe in definierter Fläche epidermal appliziert werden kann. So beschreiben beispielsweise die US-PS 3598122,3589123,3742951, 3797494,3996934,3995632,4060084,3731683 und 4031894 Mehrschichten-Zubereitungen. Weder dabei noch bei den Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Einschichten-Filmen, wie beispielsweise in den DE-OS 2432925,2218200, 2207635 und DD-WP 252654/6 sowie DD-AP 150849 und US-PS 4076798, wird auf eine Haftfähigkeit der Filme orientiert. Bei bereits im Handel befindlichen filmartigen Zubereitungen zur epidermalen Applikation von Arzneistoffen (z. B. Nitradisc") wird dem Mangel fehlender Haftfähigkeit u.a. durch Kombination mit einer separaten, das Präparat umschließenden Haftschicht begegnet. Auch der in der DE-A 2006696 beschriebene Film, der ganz allgemein aus Copolymerisaten und Acrylaten und Methacrylaten besteht und Wirkstoffe wie Antikontrazeptiva in homogener Vermischung enthält, wird in Verbindung mit einem Pflaster appliziert, um die Wirkstoffe transdermal abzugeben.It is known to embed drugs in polymers or otherwise bring in the form of a film so that it can be applied epidermally in a defined area. For example, U.S. Patent Nos. 3,598,122, 3,589,123, 37,295, 377,949, 399,669 ,,399, 56,340,406, and 4,373,183 describe multilayer formulations. Neither thereby nor in the processes for the preparation of pharmaceutical monolayer films, such as in DE-OS 2432925,2218200, 2207635 and DD-WP 252654/6 and DD-AP 150849 and US-PS 4076798, is based on an adhesiveness of the films oriented. In the case of commercially available film-like preparations for the epidermal application of drugs (eg nitradisc), the lack of adhesiveness is counteracted, inter alia, by combination with a separate adhesive layer enclosing the preparation, also the film described in DE-A 2006696 generally consists of copolymers and acrylates and methacrylates and contains active ingredients such as Antikontrazeptiva in homogeneous mixing is applied in conjunction with a patch to deliver the drugs transdermally.
Allen diesen Zubereitungen ist der Nachteil gemeinsam, daß infolge der fehlenden Haftwirkung der applizierten Filme der Hautkontakt nicht kontinuierlich gesichert ist und daß zusätzlich Schwierigkeiten bei der Anwendung bestehen. Dieser Mangel kann auch durch das Überkleben mit Pflaster oder eine andersgeartete Kombination mit Pflastern nicht vermieden werden, da aufgrund der aus therapeutischen Erfordernissen notwendigen Flächengröße der Zubereitungen stets mit Verwerfungen und Aufblähungen unter dem Pflaster gerechnet werden muß. Diese Aussage wird u.a. durch die Untersuchungen von Prakash R. Keshary und Yie W. Chien (Drug Development and Industrial Pharmacy 10[6], 883-913 [1984] bestätigt. Die Autoren fanden für die Arzneistoffliberationsgeschwindigkeit in einer Keshary-Chien-Zelle bei dem schon erwähnten Nitradisc® Standardabweichungen von ± 5,14mg/cm2/h1/2.All these preparations have the common drawback that the skin contact is not continuously secured due to the lack of adhesion of the applied films and that there are additional difficulties in the application. This deficiency can not be avoided by pasting over with plaster or a different kind of combination with plasters, since due to the necessary surface area of the preparations for therapeutic requirements always with dislocations and bloating under the plaster must be expected. This finding is confirmed, inter alia, by the studies of Prakash R. Keshary and Yie W. Chien (Drug Development and Industrial Pharmacy 10 [6], 883-913 [1984]), who found the drug-delivery rate in a Keshary-Chien cell the already mentioned Nitradisc® standard deviations of ± 5,14mg / cm 2 / h 1/2 .
Die DE-A 2920500 und 3204551 offenbaren ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen in Form eines Polyacrylatfilmes. Im Falle der DE-A 2920500 ist zur Erzeugung eines Wirkstoffgradienten vorgesehen, daß auf eine oder beide Seiten des FilmesDE-A 2920500 and 3204551 also disclose pharmaceutical compositions in the form of a polyacrylate film. In the case of DE-A 2920500 it is provided for producing a drug gradient that on one or both sides of the film
einmal oder mehrmals arzneistoffhaltige Acrylharzlösung aufgetragen wird. Der Kontakt des Polyacrylatfilmes mit organischen Lösungsmitteln bringt Schwierigkeiten mit sich, da der Film durch das Anlösen mit dem Lösungsmittel erweicht und sich verwirft. Als Folge ergibt sich, daß Filmstücke, z. B. Stanzlinge, aus einem derart hergestellten Film größere Standardabweichungen in der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aufweisen. Auch bei dem in der DE-A 3204551 beschriebenen Verfahren wird das Acrylat in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und zusammen mit den Arzneistoffen zu einem Film ausgegossen. Die Anwendung organischer Lösungsmittel im Zusammenhang mit der Herstellung arzneistoffhaltiger Polyacrylatfilme birgt in jedem Falle den Nachteil des Zurückbleibens von Lösungsmittelresten, die bei der Anwendung möglicherweise eine Hautirritation oder eine Störung der Arzneistoffabgabe verursachen können. Das Konzept der transdermalen therapeutischen Systeme (z. B. Transderm Nitro81, Alza Corp., USA) sieht einen Schichtenaufbau: Arzneistoffreservoir, Kontrollmembran, Haftschicht vor. Die hierbei verwendete Haftschicht ist jedoch nicht hinreichend indifferent. Sie kann einerseits zu Irritationen und Hautreizungen führen. Andererseits beeinflußt sie den Arzneistoffübertritt zur Haut, weshalb sie mit äußerster Präzision aufgebracht werden muß, wodurch sich die Zubereitungen verteuern. Es wurde versucht, durch eine äußere Schicht von definierter Oberfläche und Dicke aus einem physiologisch inerten, vernetzten Hydrogel eine Haftung und zugleich eine möglichst geringe Beeinflussung des Arzneistoffübertritts zu erzielen, z. B. offenbart im DD-WP 66910 bzw. im Handel unter der Bezeichnung Deponit*. Diese Lösungen bergen den Nachteil, daß Hydrogelschichten den Arzneistoffübertritt verzögern können und durch Alterung dies in unterschiedlichem Ausmaß bewirken. Des weiteren lassen sich die Schichten nur schwer reproduzierbar auftragen, und sie haften zwar relativ gut auf der Haut, aber weniger gut auf einer Unterlage bzw. einem Träger, so daß die Gefahr einer Trennung der Arzneiform in diesem Bereich besteht. In anderen Fällen werden bestimmte Anforderungen an die mechanische Beschaffenheit der Träger oder Unterlagen gestellt. So müssen gemäß DE-OS 3200369 Unterlagen ausgewählt werden, die sich um mindestens 10% dehnen oder die einer Dehn-Kontraktion-Behandlung unterworfen worden sind, um bei der Anwendung auf der Haut das Abschälen zu verhindern oder ein unangenehmes Gefühl zu vermeiden. Es hat sich jedoch gezeigt (M. Dittgen in Drug Development and Industrial Pharmacy, Pharm.Tech.Conference Issue 11:1 & 2 [1985]), daß eine Variation der mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme gravierende Schwankungen in der Arzneistoffabgabe auslöst. Andererseits lassen sich die mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme, insbesondere solcher auf Polyacrylatbasis, mit vertretbarem Aufwand bei der Lagerung nicht ausreichend konstant halten, da sie insbesondere von der Luftfeuchtigkeit bei der Lagerung abhängen (M. Dittgen, W. Stahlkopf und Cornelia Schulz, Pharmazie 39 [7] 499-500 [1984]). Somit ist es schwierig und ökonomisch aufwendig für solche Filme, die zwar in gewisser Weise schon ein verbessertes Anwendungsverhalten auf der Haut aufweisen, reproduzierbare Verhältnisse und damit eine gleichbleibende Bioverfügbarkeit des inkorporierten Wirkstoffes zu gewährleisten.one or more times a drug-containing acrylic resin solution is applied. The contact of the polyacrylate film with organic solvents presents difficulties because the film softens and dissolves upon being dissolved with the solvent. As a result, it turns out that film pieces, for. As stamped, have from such a film produced larger standard deviations in the release rate of the drug. Also in the process described in DE-A 3204551, the acrylate is taken up in an organic solvent and poured together with the drugs to form a film. The use of organic solvents in connection with the preparation of drug-containing polyacrylate films in any case has the disadvantage of residual solvent residues which, in use, may possibly cause skin irritation or drug delivery dysfunction. The concept of transdermal therapeutic systems (eg, Transderm Nitro 81 , Alza Corp., USA) provides a layered structure: drug reservoir, control membrane, adhesive layer. However, the adhesive layer used here is not sufficiently indifferent. On the one hand, it can cause irritation and skin irritation. On the other hand, it affects the drug to the skin, which is why it must be applied with extreme precision, which makes the preparations more expensive. Attempts have been made to achieve adhesion and at the same time the least possible effect on the drug substance penetration by means of an outer layer of defined surface area and thickness from a physiologically inert, cross-linked hydrogel, eg. B. disclosed in DD-WP 66910 or commercially under the name Deponit *. These solutions have the disadvantage that hydrogel layers can delay the drug transfer and cause this to varying degrees by aging. Furthermore, the layers are difficult to reproducibly apply, and although they adhere relatively well to the skin, but less well on a substrate or a carrier, so that there is a risk of separation of the dosage form in this area. In other cases, certain requirements are placed on the mechanical properties of the supports or documents. Thus, according to DE-OS 3200369, it is necessary to select underlays which stretch by at least 10% or which have been subjected to a stretch-contraction treatment in order to prevent peeling or to avoid an unpleasant feeling when applied to the skin. However, it has been shown (M. Dittgen in Drug Development and Industrial Pharmacy, Pharm.Tech.Conference Issue 11: 1 & 2 [1985]) that variation of the mechanical properties of drug-containing films causes severe fluctuations in drug delivery. On the other hand, the mechanical properties of drug-containing films, in particular those based on polyacrylate, can not be kept sufficiently constant at reasonable expense during storage, since they depend in particular on the humidity during storage (M. Dittgen, W. Stahlkopf and Cornelia Schulz, Pharmazie 39 [cf. 7] 499-500 [1984]). Thus, it is difficult and economically complicated for such films, which in some way already have an improved application behavior on the skin, to ensure reproducible conditions and thus a consistent bioavailability of the incorporated active ingredient.
Ziel der Erfindung ist es, diese Nachteile zu vermeiden und eine für die zeitlich gesteuerte epikutane Anwendung geeignete pharmazeutische Zubereitung mit guter Haftfähigkeit bereitzustellen, die sich einfach und kostengünstig herstellen läßt, die eine gute reproduzierbare Freigabe der inkorporierten Arzneistoffe möglichst unabhängig von äußeren Einflüssen und bis zu hohen Umsetzen gewährleistet ohne daß eine Irritation der Haut, ein Abschälen oder ein unangenehmes Gefühl auftritt.The aim of the invention is to avoid these disadvantages and to provide a suitable for temporally controlled epicutaneous application pharmaceutical preparation with good adhesion, which can be produced easily and inexpensively, the good reproducible release of the incorporated drugs as independent as possible from external influences and up to high conversion ensured without irritation of the skin, peeling or unpleasant feeling occurs.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem beliebige arzneistoffhaltige Träger bzw. Unterlagen, die den Arzneistoff gesteuert freisetzen zu einer leicht zu handhabenden, lagerstabilen auf der Haut haftfähigen pharmazeutischen Zubereitung verarbeitet werden können, wobei eine Haftschicht die Haftwirkung entfaltet, welche sich bei der Applikation zwischen dem Träger bzw. der Unterlage und der Haut befindet und die den Arzneistoffübertritt zur Haut nicht oder nur wenig beeinträchtigt. Erfindungsgemäß wird eine Haftarzneiform hergestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß ein arzneistoffhaltiger Träger bzw. eine Unterlage, die den Arzneistoff gesteuert freisetzen, und eine Haftschicht verwendet werden. Der Träger bzw. die Unterlage können beispielsweise aus einer Aluminiumfolie, die gegebenenfalls mit einer Acrylat- oder Cellulosederivatschicht beschichtet ist, einem Acrylat- oder anderen Kunststoff-Film bestehen. Bevorzugt wird ein lösungsmittelhaitiger Film gem. DD-WP 253654/6 oder ein Film aus einem bekannten Acrylat (z. B. Eudragit®, Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, BRD oder Scopacryl*, VEB Kombinat Chemische Werke Buna, Schkopau, DDR) als Träger eingesetzt, dem nach einem üblichen Verfahren ein Arzneistoff inkorporiert wurde.The invention has for its object to develop a method according to which any drug-containing carrier or documents that release the controlled drug can be processed into an easy-to-use, storage-stable adherent to the skin pharmaceutical preparation, wherein an adhesive layer unfolds the adhesive effect, which is in the application between the carrier or the pad and the skin and does not or only slightly affect the drug to the skin. According to the present invention, there is produced a sticking medicament characterized in that a drug-containing carrier or a carrier releasing the drug and an adhesive layer are used. The support or the base may consist, for example, of an aluminum foil which is optionally coated with an acrylate or cellulose derivative layer, an acrylate or other plastic film. Preferably, a solvent-containing film is gem. DD-WP 253654/6 or a film of a known acrylate (eg Eudragit®, Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, Germany or Scopacryl *, VEB Kombinat Chemical Works Buna, Schkopau, East Germany) used as a carrier, according to a conventional Procedure a drug was incorporated.
Die erfindungsgemäße Haftschicht wird auf dem Träger bzw. der Unterlage erzeugt, indem eine wäßrige Dispersion eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisates ausgegossen oder ausgestrichen wird. Nach dem Entzug eines großen Teiles des Wassers der Dispersion entsteht eine Haft- bzw. Klebeschicht, die den Arzneistoffübertritt zur Haut nicht oder nur wenig beeinträchtigt.The adhesive layer according to the invention is produced on the carrier or the substrate by pouring or spreading an aqueous dispersion of a copolymer containing carboxyl groups. After the removal of a large part of the water of the dispersion, an adhesive layer or adhesive layer is formed which does not or only slightly impairs the drug transfer to the skin.
In einer Vielzahl von Untersuchungen wurde gefunden, daß dieser Zweck insbesondere durch eine Dispersion eines Copolymerisates erfüllt wird, das aus einem oder mehreren Acryl- und/oder Methacrylestern mit Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton-, Malein- oder Fumarsäure besteht. Vorzugsweise besteht das die Haftschicht ausbildende Copolymerisat aus 92 Teilen Butylacrylat, 7 Teilen Acrylsäure und 1 Teil Methylacrylat mit 0,2 Teilen eines Alkylsulfonates, welches mit Ammoniak auf einen pH-Wert um 5 eingestellt ist.In a large number of investigations it has been found that this purpose is fulfilled in particular by a dispersion of a copolymer consisting of one or more acrylic and / or methacrylic esters with acrylic, methacrylic, itaconic, crotonic, maleic or fumaric acid. Preferably, the adhesive layer forming copolymer consists of 92 parts of butyl acrylate, 7 parts of acrylic acid and 1 part of methyl acrylate with 0.2 parts of an alkyl sulfonate, which is adjusted to a pH of 5 with ammonia.
Je nach spezifischen Anwendungserfordernissen bezüglich Dicke der Haftschicht, vorgesehener Haftdauer und Haftstärke, Aufbau und Aufgabe des Arzneistoffes, Menge des Arzneistoffes, Verhältnis von Kohäsions- und Adhäsionskräften kann das Copolymerisat in seiner Zusammensetzung variiert werden insbesondere durch ein spezifisches Verhältnis der Acrylester mit C4 und C8 und/oder den Einsatz von Acryl- bzw. Methacrylsäure in einer Menge bis zu 10% des Copolymerisates sowie den Einbau „hartstellender" Monomerer, wie Methyl- und Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat oder Styren. Es wurde insbesondere gefunden, daß zur Herstellung der Haftschicht auf der Basis des erwähnten Copolymerisates es besonders darauf ankommt, ein in bestimmter Weise polymerisiertes Produkt zu verwendet. Das Acrylat-Copolymerisat muß durch Emulsionspolymerisation hergestellt sein. Auf andere Weise hergestellte Polyacrylate, z. B. Lösungspolymerisierte oderDepending on the specific application requirements with respect to the thickness of the adhesive layer, intended adhesive duration and adhesive strength, structure and function of the drug, amount of the drug, ratio of cohesive and adhesive forces, the copolymer can be varied in its composition, in particular by a specific ratio of the acrylic esters with C 4 and C 8 and / or the use of acrylic or methacrylic acid in an amount of up to 10% of the copolymer and the incorporation of "hardening" monomers, such as methyl and ethyl acrylate, methyl methacrylate, vinyl acetate or styrene The acrylate copolymer must be prepared by emulsion polymerization
Blockpolymerisierte, sind für den erfindungsgemäßen Zweck nicht geeignet. Ungeeignet ist auch eine Abtrennung des Feststoffes aus der Emulsion durch Gefriertrocknung. Hierbei bleiben zwar die Polymerisatteilchen in ihrer Form und Größe erhalten. Bei der Herstellung der Schicht müssen sie aber in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen werden, so daß die o.g. Schwierigkeiten entstehen.Block polymerized, are not suitable for the purpose of the invention. Also unsuitable is a separation of the solid from the emulsion by freeze-drying. Although the polymer particles remain in their shape and size. In the preparation of the layer but they must be included in an organic solvent or solvent mixture, so that the o.g. Difficulties arise.
Es ist charakteristisch für das erfindungsgemäße Copolymerisat, daß es nur einen geringen Fremdstoffgehalt von maximal 0,56 Gew.-% aufweist. Insbesondere wird es unter Verwendung von maximal 0,5 Gew.-% eines Emulgators und von maximal 0,06 Gew.-% eines Initiators hergestellt. Weitere Hilfsstoffe oder größere Mengen von Hilfsstoffen, die notwendigerweise bei der Herstellung eines Polymerisates nach dem Emulsionspolymerisationsverfahren erforderlich sind,z.B. Emulgatoren, Aktivatoren, Regler, Entschäumer, Frostschutzmittel oder Stabilisatoren, welche die Verträglichkeit der Haftarzneiform beeinträchtigen könnten, sind in der erfindungsgemäßen Acrylatdispersion nicht nachweisbar. Besonders der Emulgatoranteil, der üblicherweise zu 1 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise zu 3 bis 7 Gew.-% beträgt, ist in der erfindungsgemäßen Dispersion auf maximal 0,5 Gew.-% begrenzt.It is characteristic of the copolymer according to the invention that it has only a low impurity content of not more than 0.56% by weight. In particular, it is produced using a maximum of 0.5% by weight of an emulsifier and a maximum of 0.06% by weight of an initiator. Other adjuvants or major amounts of excipients which are necessarily required in the preparation of a polymer by the emulsion polymerization process, e.g. Emulsifiers, activators, regulators, defoamers, antifreeze agents or stabilizers, which could impair the compatibility of the adhesive dosage form, are not detectable in the acrylate dispersion according to the invention. In particular, the emulsifier content, which is usually from 1 to 8% by weight, preferably from 3 to 7% by weight, is limited to a maximum of 0.5% by weight in the dispersion according to the invention.
Es hat sich gezeigt, daß in dieser sehr geringen Menge insbesondere Alkylsulfonate mit einer mittleren C-Kettenlänge von 12 geeignet sind, einen transport- und anwendungsgünstigen hohen Feststoffgehalt der Dispersion bei gleichzeitiger Lagerstabilität (mindestens 6 Monate bei Temperaturen zwischen 5 und 300C) und Hautfreundlichkeit der Haftschicht zu gewährleisten.It has been found that in this very small amount in particular alkyl sulfonates having an average C-chain length of 12 are suitable, a transport and application favorable high solids content of the dispersion with simultaneous storage stability (at least 6 months at temperatures between 5 and 30 0 C) Skin friendliness of the adhesive layer to ensure.
Als Arzneistoffe finden bevorzugt solche Wirkstoffe Verwendung, deren transdermale Aufnahme in den Körper erwünscht ist, wieClonidin, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Pentaerythroltetranitrat, Scopolamin und andere Alkaloide, Hormone usw. Um die Reaktion der ggf. sauer oder basisch reagierenen Arzneistoffe auszugleichen bzw. einen für ihre Diffusion wünschenswerten pH-Wert einzustellen oder den „Haut-pH-Wert" in der Haftschicht einzustellen, kann die Dispersion mit einer Base oder einer Säure in ihrem pH-Wert variiert werden.As drugs, such active substances are preferably used whose transdermal uptake into the body is desired, such as clonidine, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, pentaerythritol tetranitrate, scopolamine and other alkaloids, hormones, etc. To compensate for the reaction of the optionally acidic or alkaline drugs or one for their To adjust the pH to desirable pH or to adjust the "skin pH" in the subbing layer, the dispersion may be varied in pH with a base or an acid.
Der eingestellte pH-Wert ist mit geringen Abweichungen auch für die filmförmige Haftschicht charakteristisch, die sich nach Entzug eines großen Teiles des Wassers der Dispersion z. B. durch Vakuum- oder Lufttrocknung ausbildet.The adjusted pH is characteristic of the film-shaped adhesive layer with slight deviations, which after removal of a large part of the water of the dispersion z. B. forms by vacuum or air drying.
Bei bestimmten therapeutischen Erfordernissen, insbesondere dann, wenn es die Hauptpermeationsgeschwindigkeit des Arzneistoffes zuläßt, kann darauf verzichtet werden, daß der Träger bzw. die Unterlage den Arzneistoff gesteuert freisetzen. In diesem Falle hat es sich bewährt, eine inerte, arzneistofffreie Unterlage zu verwenden und den Arzneistoff direkt in der Haftschicht unterzubringen. Als inerte Unterlagen haben sich Metall- oder Kunststoff-Folien bewährt.For certain therapeutic requirements, in particular when it allows the Hauptpermeationsgeschwindigkeit of the drug, it can be dispensed with that the carrier or the underlay controlled release of the drug. In this case, it has been proven to use an inert, drug-free pad and to place the drug directly in the adhesive layer. As inert documents metal or plastic films have proven.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.The following examples illustrate the invention in a nonlimiting manner.
(ein handelsüblicher transdermales therapeutisches System als Träger)(a commercial transdermal therapeutic system as a carrier)
Ein handelsübliches transdermales therapeutisches System Nitradisc* (1/1), Nitroglycerin als Arzneistoff enthält, wird mit einer erfindungsgemäßen Haftschicht versehen, indem eine 20%ige wäßrige Dispersion eines Copolymerisates aus 72 Teilen Butylacrylat, 20 Teilen Ethylhexylacrylat und 8 Teilen Acrylsäure dünn aufgestrichen wird.A commercially available transdermal therapeutic system Nitradisc * (1/1), containing nitroglycerin as a drug is provided with an adhesive layer according to the invention by a 20% aqueous dispersion of a copolymer of 72 parts of butyl acrylate, 20 parts of ethylhexyl acrylate and 8 parts of acrylic acid is spread thin.
(arzneistoffhaltige Filme gem. DD-WP 253654/6 als Träger)(drug-containing films according to DD-WP 253654/6 as carrier)
Eine Isosorbiddinitrat (2/1), Nitroglycol (2/2), Nitroglycerin (2/3) bzw. Scopolaminhydrochlorid enthaltende Unterlage gem.A isosorbide dinitrate (2/1), nitroglycol (2/2), nitroglycerin (2/3) or scopolamine hydrochloride containing underlay gem.
DD-WP wird unmittelbar nach ihrer Herstellung auf einer waagerechten glatten Fläche ausgebreitet und mit 5 ml/50 cm2 einer wäßrigen Dispersion eines Copolymerisates aus 92 Teilen Butylacrylat, 7 Teilen Acrylsäure und 1 Teil Methylacrylat überschichtet.DD-WP is spread immediately after its preparation on a horizontal smooth surface and covered with 5 ml / 50 cm 2 of an aqueous dispersion of a copolymer of 92 parts of butyl acrylate, 7 parts of acrylic acid and 1 part of methyl acrylate.
(inerte Unterlage)(inert pad)
Nitroglycerin (3/1), gelöst vorteilhaft in Ethanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wird, gegebenenfalls unter Zusatz von Polyol und/oder einer Polysäure und weiterer Hilfsstoffe mit einer 40%igen wäßrigen Dispersion eines Copolymerisates aus 94 Teilen Butylacrylat und 6 Teilen einer 2:1-Mischung aus Acryl- und Methacrylsäure gemischt und auf einer 50-cm2-Aluminiumfolie zu einer Haftschicht ausgeformt.Nitroglycerin (3/1), advantageously dissolved in ethanol or another suitable solvent, is, optionally with the addition of polyol and / or a polyacid and other auxiliaries with a 40% aqueous dispersion of a copolymer of 94 parts of butyl acrylate and 6 parts of a : Mixed 1 mixture of acrylic and methacrylic acid and formed on a 50 cm 2 aluminum foil to form an adhesive layer.
Zur Charakterisierung der Haftarzneiformen nach Beispiel 1 bis 3 werden die in Tabelle 1 angegebenen Parameter herangezogen, die wie folgt ermittelt werden:To characterize the adhesive dosage forms according to Examples 1 to 3, the parameters given in Table 1 are used, which are determined as follows:
Experimenteller Diffusionskoeffizient (Dexp)Experimental diffusion coefficient (D exp )
D аП D AP
üexp~ (2 C0)2-A2 üexp ~ ( 2C 0 ) 2 -A 2
A = Oberfläche der Zubereitung (cm2)A = surface of the preparation (cm 2 )
C0 = Arzneistoffkonzentration der Zubereitung (mol/cm3)C 0 = drug concentration of the preparation (mol / cm 3 )
a = ergibtsich als Anstieg der experimentell (Stricker-Zelle: 38,5cm2,24h gequollene Zellophanmembran als Trennschicht, 20,0 ml 1,21 osmolale NaCI-Lösung als Akzeptor, der mit 5,3 ml/h strömt, haif-change-Methode, Probenahme V2Stündlich) bestimmten Funktion:a = haif-change as an increase of the experimental (Stricker cell: 38.5 cm 2 , 24 h swollen cellophane membrane as a separating layer, 20.0 ml of 1.21 osmolar NaCl solution as acceptor, which flows at 5.3 ml / h Method, sampling V2hour) specific function:
m = a · Vt + bm = a · Vt + b
m = diffundierte Arzneistoff menge (mol)m = amount of drug diffused (mol)
t = Diffusionszeit (s)t = diffusion time (s)
b = Konstanteb = constant
Haftvermögenadhesiveness
Probestreifen (2 cm2) werden mit einer Andruckkraft von 75 N/cm2 auf eine Glasplatte aufgebracht und mit 1 cm/min nach einem von Bombor (NV/EMAU Greifswald 2/98/84) entwickelten Verfahren im Winkel von 180° von der Unterlage „abgeschält". Als Haftvermögen wird die Schälfestigkeit (Fs) in N/cm2 angegeben.Sample strips (2 cm 2 ) are applied to a glass plate with a pressure of 75 N / cm 2 and at a speed of 1 cm / min according to a method developed by Bombor (NV / EMAU Greifswald 2/98/84) at an angle of 180 ° from the Undercoat "peeled off." Adhesiveness is reported as the peel strength (F s ) in N / cm 2 .
Kennzeichnende Parameter für die Haftarzneiformen gemäß Beispiel 1 bis 3 sowie die zu Vergleichszwecken herangezogenen transdermalen therapeutischen Systeme Deponit* (0/1) und Nitradisc* (0/2) sowie ein als Pflasterstandard eingesetztes Wirgoplast® (0/3)Characteristic parameters for the adhesive forms according to Examples 1 to 3 and the transdermal therapeutic systems used for comparison purposes Deponit * (0/1) and Nitradisc * (0/2) as well as a Wirpoplast® (0/3) used as a plaster standard
2 F5 (N/cm2) 2 F 5 (N / cm 2 )
0,39±0,03 0,06 ±0,01 0,14 ±0,01 0,20±0,031) 0,23 ±0,03 0,25 ±0,03 0,26 ±0,03 0,11 ±0,010.39 ± 0.03 0.06 ± 0.01 0.14 ± 0.01 0.20 ± 0.03 1) 0.23 ± 0.03 0.25 ± 0.03 0.26 ± 0, 03 0.11 ± 0.01
1) ohne den Pflasterrand des handelsüblichen Präparates1) without the plaster edge of the commercial preparation
Claims (5)
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| DE19918106A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal patches containing basic or neutral drug include adhesive (meth)acrylic acid polymer in alkali(ne earth) metal salt form |
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1985
- 1985-03-07 DD DD27388485A patent/DD279611A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4438989A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolamine patches |
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| DE19918106A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal patches containing basic or neutral drug include adhesive (meth)acrylic acid polymer in alkali(ne earth) metal salt form |
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