DD273001A1 - PROCESS FOR PREPARING COVERINGS - Google Patents

Abstract

Wasserloesliche Ueberzuege auf Arzneiformen werden aus einer waessrigen, gegebenenfalls pigmentierten Loesung eines niedrig substituierten Staerkeesters mit anorganischen Saeuren wie Staerkemonophosphat hergestellt. Darueber hinaus enthaelt die Loesung gleichzeitig sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol. Als Weichmacher eignen sich Polyole und Polyalkohole. Die Verwendung dieser Ueberzugsmischung dient zur Herstellung von Filmueberzuegen auf zerfallenden und auf nicht zerfallenden Arzneiformen.Water-soluble coatings on dosage forms are prepared from an aqueous, optionally pigmented solution of a low-substituted starch ester with inorganic acids such as starch monophosphate. In addition, the solution contains both plasticizer and polyethylene glycol at the same time. Suitable plasticizers are polyols and polyalcohols. The use of this coating mixture is used to produce film coatings on disintegrating and non-disintegrating dosage forms.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Lackieren fester Arzneiformen durch Aufbringen einer wasserlöslichen, filmbildend™ Überzugsrnischung auf diese Arzneiformen und Trocknung des Films.The invention relates to a process for coating solid dosage forms by applying a water-soluble, film-forming coating composition to these dosage forms and drying the film.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Wäßrige Überzugsmischungen für feste Arzneiformen sind seit langer Zeit bekannt und allgemein gebräuchlich. Als klassisches Verfahren ist die Zuckerdragierung zu nennen. Der Prozeß der Zuckerdragierung stellt ein äußerst zeit- und arbeitsaufwendiges Verfahren dar. Als nachteilig erweist es sich weiterhin, daß zur Erzielung eines ansprechenden Überzuges ein Massezuwachs von 50 bis 100% erforderlich ist. Aus diesen Gründen wird in zunehmendem Maße das Filmdragierverfahron eingesetzt. Durch Einsatz leistungsfähiger Dragierkessel- und Wirbelschichtmethoden weiden bei der Filmdragiorung hohe Durchsatzleistungen und eine weitgehende Automatisierung möglich. Bereits ein Massezuwachs von 1 bis 2O⁰O verleiht der Arzneiform die gewünschten Eigenschaften.Aqueous coating mixtures for solid dosage forms have long been known and commonly used. The classic method is sugar dragee. The process of Zuckerdragierung represents an extremely time-consuming and labor-consuming process. Furthermore, it proves to be disadvantageous that a mass increase of 50 to 100% is required to achieve an attractive coating. For these reasons, the Filmdragierverfahron is increasingly used. Through the use of powerful coating pan and fluidized bed methods, high throughput rates and extensive automation become possible during film drumming. Even a mass increase of 1 to 2O ⁰ O gives the dosage form the desired properties.

Wurden ursprünglich die Überzugsmaterialien als organische Lösungen eingesetzt, kommen in zunehmendem Maße wäßrige Überzugssysteme zur Anwendung. Gebräuchliche wasserlösliche Filmbildner, die einzeln oder in Mischungen eingesetzt werden, sind vor allem Cellulosederivate, Polymethacrylate, Polyethylenglykole, Polyvinylalkohole und Polyvinylpyrrolidone. Durch die Verwendung wäßriger Überzugsmittel können alle mit organischen Lösungsmitteln verbundenen Problome wio Feuergefährlichkeit, Explosibilität, Toxizität und Abluftbelastung eliminiert werden. Zur ihrer Verarbeitung sind keine besonderen apparativen Voraussetzungen notwendig, wodurch ein breiteres Anwendungsgebiet erschlossen wird. Beim Einsatz wäßriger Polymerlösungen als Überzugsmaterialien treten eine Reihe von Nachteilen auf. Auf Grund der mit steigender Polymerkonzentration schnell ansteigenden Viskosität muß bei einer Vielzahl von Polymeren mit niudrig konzentrierten Lösungen gearbeitet werden. Dadurch wird der gesamte Prozeß ökonomisch Mngür:stiger. Der einfache Ersatz der organischen Lösungsmittel durch Wasser bringt während des Verarbeitungsprozesses eine Reihe von Problemen mit sich. Beim Aufsprühen der Lacklösung wird häufig eine sehr Marke Klcbeneigung der zu lackierenden Arzneiform beobachtet. Seibsv Veränderungen von Herstellungsparametern wie Reduzierung der Sprühgeschwindigkeit und Erhöhung der Trocknungstjmperatur führen oft nicht zum gewünschten Ergebnis.When the coating materials were originally used as organic solutions, aqueous coating systems are increasingly being used. Common water-soluble film formers used individually or in mixtures are, in particular, cellulose derivatives, polymethacrylates, polyethylene glycols, polyvinyl alcohols and polyvinylpyrrolidones. By using aqueous coating agents, all problems associated with organic solvents, such as fire hazard, explosiveness, toxicity and exhaust air pollution, can be eliminated. For their processing, no special equipment requirements are necessary, which opens up a wider range of applications. The use of aqueous polymer solutions as coating materials has a number of disadvantages. Due to the increasing viscosity with increasing polymer concentration must be used in a variety of polymers with niudrig concentrated solutions. As a result, the entire process becomes economically migerous. The simple replacement of organic solvents by water presents a number of problems during the manufacturing process. When spraying the lacquer solution is often a very brand Klcbenigung the drug to be painted dosage form observed. Seibsv changes in production parameters such as reducing the spray rate and increasing the drying time often do not lead to the desired result.

Darüber hinaus weisen mit wäßriger Systemen lackierte Tabletten eine rauhere Oberfläche nuf als solche, die mit organischer Lösung lackiert werden.In addition, tablets coated with aqueous systems have a rougher surface than those coated with organic solution.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, wäßrige Lösungen von Cellulosederivaten zur Filmdragierung einzusetzen. In der Patentschrift DE 2 522483 wird durch Zusatz von Polyethylenglykol und gleichzeitiger Zufuhr erwärmter Luft eine Dragierung mit wäßrigen Lösungen von Cellulosederivaten beschrieben. Durch Zusatz von Saccharose zur wäßrigen Lösung eines niedrig substituierten Celluloseether wird ebenfalls eine Lackierung auf wäßriger Basis möglich (DE 2005334). Als nachteilig erweist es sich bei der Verwendung dieser Cellulosederivate, daß der Gesamtfeststoffgehalt der Überzugsrezepturen in der Regel weit unter 10% liegt und dadurch der Prozeß durch das Verdunsten des hohen Wasseranteiles ökonomisch ungünstiger wird. Die Herstellung von Amylosefilmen ist aus den Pattntschriften DE 2103620 und DE 2137767 bekannt. Können einerseits solche Filme nur aus mit Amylose angereicherter Stärke nergostellt werden, was zu einer merklichen Verteuerung des Endproduktes führt, erweist sich andererseits die Herstellung der Amyloselösung durch Dispergierung des weichgemachten Amylosegemisches durch Erhitzen bei 120 bis 170°C als kompliziert. Außerdem ist ein kontinuierlicher Sprühauftrag dieser Lösungen nicht möglich. Weiterhin ist der Einsatz eines Polysaccharide und eines Netzmittels als temporärer Schutzanstrich auf Gegenständen aus der Patentschrift DE 3223443 bekannt. Durch Zusatz von Weichmachungs- und Hydrophobisierungsmitteln wird die Auflösung des Schutzüberzuges so stark zurückgedrängt, daß er für unseren Anwendungszweck nicht einsetzbar ist. Freie Filme werden aus wäßrigen Lösungen von Monostärkemonophosphat mit oder ohne Zusatz von Weichmacher bereits bei Zimmertemperatur erhalten (DE 2428133). Diese Rezepturen eignen sich jedoch auf Grund hoher Klebrigkeit während der Trockenphase nicht zum Aufbringen auf Arzneiformen.There has been no lack of attempts to use aqueous solutions of cellulose derivatives for film draging. In the patent DE 2 522483 a coating with aqueous solutions of cellulose derivatives is described by the addition of polyethylene glycol and simultaneous supply of heated air. The addition of sucrose to the aqueous solution of a low-substituted cellulose ether also makes it possible to coat it on an aqueous basis (DE 2005334). It is a disadvantage in the use of these cellulose derivatives that the total solids content of the coating formulations is generally well below 10% and thus the process is economically unfavorable by the evaporation of the high water content. The production of amylose films is known from the Pattntschriften DE 2103620 and DE 2137767. If, on the one hand, such films can only be prepared from starch enriched with amylose, which leads to an appreciable increase in the price of the end product, the preparation of the amylose solution by dispersing the plasticized amylose mixture by heating at 120 to 170 ° C. proves to be complicated. In addition, a continuous spray application of these solutions is not possible. Furthermore, the use of a polysaccharide and a wetting agent as a temporary protective coating on articles from the patent DE 3223443 is known. By adding softening and hydrophobizing agents, the dissolution of the protective coating is suppressed so much that it can not be used for our intended purpose. Free films are obtained from aqueous solutions of Monostärkemonophosphat with or without the addition of plasticizer already at room temperature (DE 2428133). However, these formulations are not suitable for application to dosage forms due to high stickiness during the dry phase.

Schließlich ist aus der Patentschrift US 4643894 bekannt, daß wäßrige Überzugsrezepturen bestehend aus Maltodextrin, Weichmacher, Antiklebemittel, einem weiteren Filmbildner und farbgebenden Betitandteilen zur Erzielung eines Schutzüberzuges eingesetzt werden. Maltodextrine sind niedrig verzuckerte Stärkon mit einem Dextroseäquivalent bis zu 20. Diese abgebauten Stärken erweisen sich als sehr schlechte Filmbildner, so daß der Zusatz eines weiteren Filmbildners sich zur Erzielung eines geschlossenen Überzuges als notwendig erweist.Finally, it is known from US Pat. No. 4,643,894 that aqueous coating formulations consisting of maltodextrin, plasticizers, detackifying agents, a further film-forming agent and coloring constituents are used to obtain a protective coating. Maltodextrins are low saccharified starch with a dextrose equivalent of up to 20. These degraded starches are found to be very poor film formers, so the addition of another film former proves necessary to achieve a closed coating.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen, das im Vergleich zur Zuckerdragierung einen geringeren Zeit- und Arbeitsaufwand erfordert. Dieser Überzug kann zur Abdeckung eines bitteren Geschmacks oder unangenehmen Geruchs, zum wirksamen Schutz gegen Umwelteinflüsse wie Licht und zur Erhöhung der mechanischen Stabilität und Abriebfestigkeit von Arzneiformen eingesetzt werden. Dabei soll das Verfahren technologisch einfach und gut reproduzierbar sein und unter Nutzung verfügbarer, physiologisch indifferenter Hilfsstoffe durchgeführt werden. Gegenüber bekannten wasserlöslichen Überzugsrezepturen, die bereits zur Filmdragierung eingesetzt werden, sind die Verarbeitungseigenschaften zu verbessern.The aim of the invention is the development of a process for the production of coated pharmaceutical forms, which requires less time and effort compared to Zuckerdragierung. This coating can be used to cover a bitter taste or unpleasant odor, to effectively protect against environmental influences such as light and to increase the mechanical stability and abrasion resistance of drug forms. The process should be technologically simple and easy to reproduce and be carried out using available, physiologically indifferent auxiliaries. Compared to known water-soluble coating formulations, which are already used for film draging, the processing properties are to be improved.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Material für einen Schutzüberzug ausfindig zu machen, sowie durch Zusatz geeigneter Hilfsstoffe ein Verfahren zur Herstellung überzogener Arzneiformen zu finden. Erfindungsgemäß erhält man lackierte, den Anforderungen der Pharmakopöen entsprechende Arzneiformen, wenn man eine wäßrige Lösung eines mit anorganischen Säuren niedrig substituierten Stärkeesters, die gleichzeitig Polyethylcnglykol und einen bzw. eine Mischung hydrophiler Weichmacher enthält, in bekannten Anlagen zur Filmdragierung verarbeitet. Solche Anlagen können konventionelle Dragierkessel, Spezialkessel oder entsprechende luftdurchströmte Apparaturen sein.The invention has for its object to find a suitable material for a protective cover, as well as to find by the addition of suitable auxiliaries, a process for the preparation of coated dosage forms. According to the invention, lacquered dosage forms corresponding to the requirements of pharmacopoeia are obtained by processing an aqueous solution of a starch ester which is low substituted with inorganic acids and simultaneously contains polyethylene glycol and one or a mixture of hydrophilic plasticizers in known equipment for film coating. Such systems can be conventional coating pan, special boilers or corresponding air-flow apparatuses.

Die Auftragsmengen belaufen sich auf 3 bis 50%, vorzugsweise aber auf 5 bis 15% bezogen auf die Masse der eingesetzten unlackierten Arzneiform. Die so erhaltenen lackierten Arzneiformen weisen einen gleichmäßigen Überzug auf. Bei zerfallenden Tabletten tritt gegenüber den unlackierten Tabletten je nach Schichtdicke und Rezeptur nur eine geringe Verlängerung der Zerfallszeit ein. Bei nicht zerfallenden Tabletten, wie sie als Gerüst- oder Matrixformulierungen zur Retardierung breite Anwendung finden, wird durch den erfindungsgemäßen Überzug die initiale Freisetzung des Arzneistoffes dicht erniedrigt.The application amounts to 3 to 50%, but preferably to 5 to 15% based on the mass of the unpainted drug used. The varnished dosage forms obtained in this way have a uniform coating. In disintegrating tablets occurs over the unpainted tablets, depending on the layer thickness and recipe only a small extension of the disintegration time. In non-disintegrating tablets, as they are widely used as skeletal or matrix formulations for retarding, the initial release of the drug is densely reduced by the coating according to the invention.

Die Menge des Stärkeesters für eine wäßrige Lackierung beträgt 5 bis 25%, vorzugsweise jedoch 10 bis 15% bezogen aul 100% Lacklösung.The amount of the starch ester for an aqueous coating is 5 to 25%, but preferably 10 to 15% based on 100% coating solution.

Um sowohl Rißbildung und Abblättern des Überzuges als auch Kleben bei der Verarbeitung zu verhindern, zeigte es sich, daß durch den erfindungsgemäßen gleichzeitigen Zusatz von Weichmacher und Polyethylenglykol zur wäßrigen Lösung des Stärkeesters eine einwandfreie Lackierung sichergestellt werden kann.In order to prevent both cracking and peeling of the coating as well as sticking during processing, it has been found that a flawless coating can be ensured by the inventive simultaneous addition of plasticizer and polyethylene glycol to the aqueous solution of the starch ester.

Als Weichmacher eignen sich besonders Polyole und Polyalkohole₍wie z. B. Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Sorbitol und Polyvinylalkohol. Die Menge dieser Weichmacher beträgt 2 bis 20%, vorzugsweise jedoch 4 bis 8%₍bezogen auf 100% l.acKlösung.Particularly suitable as plasticizers are polyols and polyalcohols ₍ such as, for example, glycerol, propylene glycol, ethylene glycol, sorbitol and polyvinyl alcohol.) The amount of these plasticizers is from 2 to 20%, but preferably from 4 to 8% ₍ based on 100% solution of l.acK).

Als Polyethylenglykolc sind solche mit einer relativen Molekülmasse von 1500 bis 20000 geeignet, ganz besonders jedoch Polyethylenglykol 5000 und Polyethylenglykol 6000. Ihre Konzentration beträgt 0,5 bis 10% bezogen auf 100% Lacklösung.As Polyethylenglykolc are those having a molecular weight of 1500 to 20,000 suitable, but especially polyethylene glycol 5000 and polyethylene glycol 6000. Their concentration is 0.5 to 10% based on 100% lacquer solution.

Zusätzlich wurde gefunden, daß Zusätze von Talk, Titandioxid, Calciumcarbonat, Bolus alba ur.d/oder Kaolin in einer Menge von 0,5 bis 15% bezogen auf 100% Lacklösung die Lackierung weiter verbessern. Die Korngröße der eingesetzten Feststoffe sollte dabei vorzugsweise unter 10pm liegen.In addition, it has been found that additions of talc, titanium dioxide, calcium carbonate, bolus alba ur.d / or kaolin in an amount of from 0.5 to 15% based on 100% of varnish solution further improve the finish. The particle size of the solids used should preferably be below 10 pm.

Will man die Arzneiform anfärben, so können zusätzlich lebensmittelrechtlich zugelassene Farbstoffe und Pigmente in die wäßrige, erfindungsgemäße Überzugslösur.g eingearbeitet werden. Die benötigte Farbstoffmenge richtet sich nach der gewünschten Farbintensität und muß in Beziehung zur eingesetzten Menge an Weißpigment gebracht werden.If it is desired to dye the dosage form, it is additionally possible to incorporate into the aqueous coating solution according to the invention food-grade tolerated pigments and pigments. The amount of dye required depends on the desired color intensity and must be related to the amount of white pigment used.

Selbstverständlich kann die erfindungsgemäße Lacklösung auch aromatisiert werden und es können zusätzlich Süßungsmittel eingearbeitet werden.Of course, the lacquer solution according to the invention can also be flavored and it can additionally be incorporated sweeteners.

Ausführungsbeispielembodiment

Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.The invention will be explained in more detail below by way of example.

Die in diesem Beispiel benutzte Überzugsformulierung hat folgende Zusammensetzung:The coating formulation used in this example has the following composition:

Stärkemcnophosphat 55 gAmino Acid Phosphate 55 g

Glycerol 22 gGlycerol 22 g

Polyethylenglykol 6000 11 gPolyethylene glycol 6000 11 g

Talk 10gTalc 10g

Titandioxid 10gTitanium dioxide 10g

Aqua ad 600 gAqua ad 600 g

Das Stärkemonophosphat wird unter Erwärmen in einem Teil Aqua (350ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird der Lebensmittelfarbstoff und das Glycerol gegeben. Aus Talk, Titandioxid und Polyethylenglykol 6000 wird mit dem restlichem Aqua eine Pigmentsuspension hergestellt und obiger Lösung unter Rühren zugesetzt.The starch monophosphate is dissolved by heating in one part of Aqua (350 ml). To this solution is added the food coloring and the glycerol. From talc, titanium dioxide and polyethylene glycol 6000, a pigment suspension is prepared with the remaining water and the above solution is added with stirring.

Mit dieser Lackpigmentsuspension werden 2,5kg flach drageegewölbte Tabletten mit einem Durchmesser von 9mm und einer Masse von 250 mg im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsau Glatt-Wurster lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 60°C, einem Sprühdruck von 20OkPa und einer Sprühgeschwindigkeit von 8ml/min dauert der gesamte Vorgang 80min.With this paint pigment suspension 2.5kg flat dragee arched tablets with a diameter of 9mm and a mass of 250 mg in the fluidized bed granulator WSG 5 are painted with Einsau Glatt Wurster. At a supply air temperature of 60 ° C, a spray pressure of 20OkPa and a spray rate of 8ml / min, the entire process lasts 80min.

Die erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, gleichmäßig gefärbten, glänzenden Überzug, der sich sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft schnell auflöst. Die lackierten Tabletten zerfallen in beiden Medien innerhalb von 5min.The resulting film-coated tablets have a smooth, uniformly colored, glossy coating which quickly dissolves in both water and artificial gastric juice. The coated tablets disintegrate in both media within 5min.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem überwiegend wäßrigen, filmbildenden Überzugsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überzugsmittel die wäßrige Lösung eines Stärkederivates, die darüber hinaus sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol enthält, einsetzt.1. A process for the preparation of coated dosage forms by applying a film of a predominantly aqueous, film-forming coating composition, characterized in that the coating solution used is the aqueous solution of a starch derivative which moreover contains both plasticizer and polyethylene glycol. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stärkederivat ein bzw. ein Gemisch niedrig substituierter Stärkeester mit anorganischen Säuren, die zusätzlich noch oxidiert sein können, eingesetzt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that as the starch derivative or a mixture of low-substituted starch ester with inorganic acids, which may additionally be oxidized, is used. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß niedrig substituierte Stärkemonophosphate, die zusätzlich noch oxidiert sind, eingesetzt werdon.3. The method according to claim 2, characterized in that low substituted starch monophosphates, which are additionally oxidized werdon used. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2 bis 25%, vorzugsweise 10 bis 15% Stärkederivat enthält.4. The method according to claim 1, characterized in that the aqueous solution contains 2 to 25%, preferably 10 to 15% of starch derivative. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2 bis 20%, vorzugsweise 4 bis 8% hydrophilen Weichmacher enthält.5. The method according to claim 1 and 4, characterized in that the aqueous solution contains 2 to 20%, preferably 4 to 8% hydrophilic plasticizer. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Weichmacher Polyole und/oder Polyalkohole wie Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Sorbitol und Polyvinylalkohol verwendet werden.6. The method according to claim 5, characterized in that are used as plasticizer polyols and / or polyalcohols such as glycerol, propylene glycol, ethylene glycol, sorbitol and polyvinyl alcohol. 7. Verfahren nach Anspruch 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 0,5 bis 10% Polyethylenglykol enthält.7. The method according to claim 1,4 and 5, characterized in that the aqueous solution contains 0.5 to 10% polyethylene glycol. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyethylenglykol mit der mittleren relativen Molekülmasse von 1 500 bis 35000, vorzugsweise von 5000 und 6000 eingesetzt wird.8. The method according to claim 7, characterized in that a polyethylene glycol having the average molecular weight of from 1 500 to 35 000, preferably 5000 and 6000 is used. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zusätzlich Talk, Titandioxid, Calciumcarbonat, Bolus alba und/oder Kaolin in einer Menge von 0,5 bis 15% enthält.9. The method according to claim 1, characterized in that the aqueous solution additionally contains talc, titanium dioxide, calcium carbonate, bolus alba and / or kaolin in an amount of 0.5 to 15%. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf die zu überziehende Arzneiform bei gleichzeitiger Zuleitung erwärmter Luft aufgesprüht wird.10. The method according to claim 1, characterized in that the coating formulation is sprayed onto the dosage form to be coated with simultaneous supply of heated air. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf zerfallende und nicht zerfallende Arzneiformen aufgebracht werden kann.11. The method according to claim 1, characterized in that the coating formulation can be applied to disintegrating and not disintegrating dosage forms.