DD269381A5

DD269381A5 - Verfahren zur herstellung von aralkyl-1,4-dihydropyriden

Info

Publication number: DD269381A5
Application number: DD87311126A
Authority: DD
Inventors: Marco Frigerio; Andrea Zaliani; Carmelo A Gandolfi; Mauro Germini; Odoardo Tofanetti; Sergio Tognella
Original assignee: ��@��@��@�K@�K@�Kk��
Priority date: 1986-12-24
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1989-06-28
Also published as: IT1198265B; IT8622880A0; ZA879600B; IT8622880A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aralkyl-1,4-dihydropyridinen der Formel (I), in der X, R, R2, R3, R4 und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die Herstellung erfolgt in der Weise, dass der Cyclopropanring einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R, R4, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, durch einen molaren Ueberschuss an monobasischer Mineralsaeure oder organischen Saeure in einem inerten Loesungsmittel gespalten wird. Die erfindungsgemaessen Verbindungen sind geeignete Mittel zur Senkung des Bluthochdrucks, gegen Geschwuere sowie zum Schutz der lebenden Zellen. Formel (I) und (II)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aralkyl-1,4-dihydropyridinen, die in der pharmazeutischen Industrie Verwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Derivate von M-Dihydropyridin-S.B-dicarbonsäuren, die in der 2-Stellung eine (2-Phenyl-2-hydroxy)ethylkette aufweisen, werden in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 856492 beansprucht. Derivate von i^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuren, die in der 2-Stellung durch eine 3-Oxo-1-propenylkette substituiert sind, werden in der Deutschen Patentanmeldung Nr.2935772 beansprucht. In beiden Fällen existieren augenfällige strukturelle Unterschiede zwischen den genannten Verbindungen und den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Ziel der Erfindung

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind geeignete Mittel zur Senkung des Bluthochdruckes, gegen Geschwüre sowia zum Schutz der iobenden Zellen.

-5- 269 381 Darlegung des Wesens der E findung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Aralkyl-1,4-dihydropyridinen zur Verfügung zu

stellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel I

R ^(l)'

-C- R₄ ^R3

worin X eine -CO₂Rr. Cyan-, Nitro- oder-COCHj-Gruppe darstellt, R und R₁, die gleich oder verschieden sein können, primäre,sekundäre oder tertiäre, gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte d-Cg-Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere

Hydroxylgruppen, Monoalkylamino·, Diaikylamino-, C₁-C₈-AIkOXy-, Phenyoxy- oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen

substituiert oder unsubstituiert sein können, darstellen, R₂ Wasserstoff bedeutet, R₃ Wasserstoff oder eine Hydroxy-, -OCOR₆-,-OSOjR₄-, Azid-, Amino-, -NHPO(OR₇J₂-, -NHCOR₅-GrUpPe, eine C_t-C₄-Alkoxygruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder

Jodatom, eine SH-Gruppe, eine SCOR₄- oder eine Ci-CvAlkylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppe bedeutet, R₄ eine

gep«^h9nenfalls substituierte aromatische oder gegebenenfalls substituierte 5- oder Bgliedrige heteroaromatische Gruppedarstellt, Y einen oder mehrere Substituenten bedeutet, die gleich oder verschieden voneinander sein können und zu einer

Gruppe C₁-C₄-Alkoxygruppen, Halogene, Nitro-, Cyan-, Ct-Cj-Alkoxycarbonyl-, Ci-C^AIkylthio-, Halogen-Ci-C^AIkyl- und Halogen-Ci-Ce-alkoxygruppen gehören, R₅ Wasserstoff oder eine Ci-C-Alkyl-, Trihalopenmethyl-, Ci-C₄-AIkOXy- oder eine

unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt, R₄ Wasserstoff oder eine CHVAIkyl-, Trihalogenmethyl-, Phenyl-oder p-Methylphenylgruppe bedeutet und R₇ eine C,-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.

Eingeschlossen in den Umfang dieser Erfindung sind pharmazeutisch geeignete Salze, optische Antipoden, d.h. die einzelr an Enantiomere, ihre Gemische, die einzelnen Diastereoisomeren der Formel I und ihre Gemische. Pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind diejenigen von pharmazeutisch geeigneten Säuren und

Basen.

Die erfindungspemäßen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy- und Acylaminogruppen können sowohl eine lineare als auch «ine

verzweigte Struktur aufweisen; eine ungesättigte C₁-C₈-KeMe kann sowohl ein eis- oder trans-Alkenylrest oder ein Alkinylrest

Erfindungsgemäß ist eine Haloge-Ci-C^alkylgruppe vorzugsweise eine Trichlormethyl- oder Trifluormethylgruppe; eine Halogen-Ci-C^alkoxygruppe ist vorzugsweise eine Difluormethoxygruppe; eine Ct-Co-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe; eine Monoalkylaminogruppe ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-

oder Benzylaminogruppe; eine Dialkylaminogruppe ist vorzugsweise eine Dimethyl-, Diethyl- oder N-Methyl-N-benzylaminogruppe.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

2-(3-Forniyloxy-3-phonylpropyl)-3-carbethoxy-5'Carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Trifluoracetoxy^/-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluormethvlphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-nitro-4-(mnitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Fluor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-nitro-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-narbethoxy-5-carbisopropoxy)-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5<arbethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy5<arbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyM,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methyl-thiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-[3-Phenyl-3-(N-ethoxycarbonyl)aminopropyl-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-formylaminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;

2-(3-Phenyl-3-formylaminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyrldin;2-(3-Phenyl-3-formylnminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Ethoxy-3-phenyl_l)ropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenylpropy))-3^:arbetjoxy-5<arbmethoxy4-(m-nitrophenyl)-6-methyM,4-dihydropyridin;2-{3-Phenylpropyl)-3-<arbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-e-metnyl-1,4-dlnydropyridln;2-(3-Phenylpropyl)-3-t;arbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthlobhenyl)-6-methyl-1,4-dlhydropyridin;2-(3-Methylsulfonylo:cy-3-phenyl)propyl-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Azido-3^henylpropyl)4<arbethoxy-5<yan4-(m-nitrophenyl)-6-methyM,4-dihydropyrid:n;2-(3-Chlor-3-phenyl|)ropyl)-3 5-dicarbetlioxy-4-(m-nltrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridln;2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(rn-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridln;2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluorethylphenyl)'6-methyl-1,4-dlhydropyridln;2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbisopropoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridln;2-(3-Brom-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nltrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyrldin;2-(3-Bron-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dlhydropyridin;2-(3-Fli.or-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nltrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-nuor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-[3-Formyloxy-3-(pyrid-3-yl)propyl]-3,S-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-e-methyM_>4-dihydropyridin;2-[3-Formyloxy-3-(4-methoxyphenyl)propyl]3,5-dicarbethoxy-4-(m-ir •hylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dlhydropyridin;2-(3-Hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propyl]-3,5Hdicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyrldin;2-[3-Hydroxy-3-(3-thienyl)-propyH-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nltrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Chlor-3-(3-thienyl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridln;2-[3-Ghlor-3-(4-niethoxyphenyl)propyl)-3,5-dicarbethoxY-4-(m-mothylthiophenyl)-6-metnyl-1,4-dihydropyridin;2-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-aminopropyl]-3_/5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin;2-[3-(Pyrid-3-yl)-3-aminopropyll-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methylthi( 1enyl)-1,4-dihydropyridin;2-[3-Acetamldo-3-(-thienyl)propyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitro|. <nyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Acetamido-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylth ->henyu-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl·3-phβnylthiopropyl)-3,5·dicarbβthoxy-4-(m-nitrophθnyl^β-mβthyl·l,4·dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-methylthiopropyl)-3-carbmethoxy-5-carbethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-acetylthlopropyl)-3,5-dicarbmethoxy-(m-trlfluormethylphenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, das die Spaltung eines Cyclopropanringes einer Verbindung der Formel Il

(ID.

worin R, R₄, X und Y die Bedeutung wie oben haben, mit einer Mineralsäure oder einer monobasischen organischen Säure einschließt, z. B. mit Stickstoffwassei stoff säure (HN₃), Fluorwasserstoff (HF), Chlorwasserstoff (HCI), Bromwasserstoff (HBr), Iodwasserstoff (Hl), einbasischen Carbonsäuien, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, oder Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzensulfonsäure odc- n-Toluensulfonsäure, wodurch eine Verbindung der Formel la erhalten wird:

(Ia)₁

worin X, Y, R und R₄ wie weiter oben definiert sind, während R'₃ eine Azidgruppe, Halogen, eine -OCORf oder eine -OSO₂R₆-Gruppe Ist, wobei Re und Fi₄WJe weiter oben definiert sind, die dann in eine andere Verbindung der Formel I durch Hydrolyse einer Estergruppe umgesetzt wird, wodurch ein Alkohol erhalten wird, der nun wiederum verethert oder verestert wird; oder durch Substitution eines Halogens oder einer-OSOjRj-Gruppe in der Verbindung der Formel la durch eine Azidgruppe; oder durch Reduktion einer Azidgruppe in eine primäre Aminogruppe, die dann, wenn es gewünscht wird, alkyliert oder acy liert werden kann; oder durch reduktive Substitution eines Sulfonat- oder Halogenderivates in ein Alkan und, wenn es gewünscht wird, kann eine Verbindung der Formel I weiter in die optischen oder Diastereoisomeren aufgelöst oder getrennt werden. Die Umsetzung zur Spaltung des Cyclopropanringes in einer Verbindung der Formel I a erhalten wird, wird mit einem molaren Überschuß an monobasischer Mineralsäure oder organischer Säure vorzugsweise in Gegenwart eines weiterer Lösungsmittels wie Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ethern (z. B. Tetrhydrofuran, Uioxan, 1,2-Dlmethoxyethan), halogenisierten Lösungsmitteln (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan), Wasser oder Gemischen davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -3O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen einige Minuten bis 48 Stunden, jedoch wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O⁰C und Zimmertemperatur innerhalb einer Zeit von 10 Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I a können, wenn es gewünscht wird, weiter in andere Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, indem nach dem Stand der Technik bekannte Methoden verwendet werden:

a) Selektive Hydrolyse der Estergruppen FV₃ in wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten (z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natrium· oder Kaliumbicarbonat) bei Zimmertemperatur in einigen Stunden. Die so erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formel I (R₃ = OH) können dann unter Verwendung üblicher Methoden verethert oder verestert werden.

b) Reduktion einer Azidgruppe zu einer Aminogruppe, z. B. durch Umsetzung mit einem Trialkylphosphit in Benzen oder Toluen und anschließende Hydrolyse mit wäßriger Mineralsäure, um das als Zwischenprodukt entstehende Stickstoff-Ylid zu hydrolysieren, oder alternativ dazu Reduktion mit Natrium· oder Lithium-borhydriden in Gegenwert eines Alkohols wie Methanol oder Ethanol, wonach, wenn es gewünscht wird, das so erhaltene primäre Amin der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden alkyliert oder acyliert wird.

c) Reduktive Substitution eines Halogens oder einer sulfonierten RVGruppe zu einem Alkan durch Umsetzung mit Tributylzinnhydriden in inerten Lösungsmitteln, z.B. Benzen oder Toluen, am besten in Gegenwart eines Radikalbildners, z.B. Azobisisobutyronitril, oder alternativ dazu, Umsetzung mit LiAIH₄ in Ethern.

Die Verbindungen der Formel Il werden in der E. P.Anmeldung Nr. 86110517.9 beschrieben. Die bevorzugten Verbindungen dei Formel Il sind die einzelnen eis· oder trans-Cyclopropyl-diastereoisomeren. Die eis- oder trans-Konfiguration des Cyclopropanringes in Verbindungen der Formel Il wird durch die eis- oder trans- ' Konfiguration der ß-Ketoester der allgemeinen Formel III vorherbestimmt:

00-.CH₂-CO₂R

(III)

worin R₄ und R wie weiter oben definiert sind, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel Il in Übereinstimmung mitder bevorzugten Herstellungsmethode in der oben zitierten Patentanmeldung verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel II, die in dieser Erfindung verwendet werden, können sowohl die cis- als such die trans· Cyclopropyl-Diastereoisomeren sein. Es wurde nun festgestellt, daß die Spaltung des Cyclopropanringes (sowohl des eis· als auch des trans-lsomeren) in Verbindungen der Formel Il durch monobasische mineralische oder organische Säuren auf richtungs- und stereospezifischem Weg erfolgt, so daß, wenn man von einem einzigen Diastereoisomeren der Formel Il ausgeht, ein einziges Diastereoisomeres

der Formel la erhalten wird und die anschließende, gegebenenfalls erfolgende Umwandlung stereospezifisch erfolgt.

Darüber hinaus werden, wenn man optisch reine Diastereoisomere der Formel Il einsetzt, reine Enantiomere der Formel I a

erhalten. So werden Verbindungen der Formel I hergestellt, wenn man von reinen eis- oder reinen trans-Cyclopropyl-

Diastereoisomeren der Formel Il ausgeht und die reinen Diastereoisomeren der allgemeinen Formel la erhält. Die Verwendung von Gemischen von Diastereoisomeren der eis· und trans-Cyclopropane der Formel Il führt zu den gleichen Gemischen von D>astereoisnmeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I a, die, wenn es gewünscht wird, in die einzelnen Diastereoisomeren aufgetrennt werden können. Cis- und trans-Cyclopropane der Formel III können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wobei man von den

entsprechenden cis- oder trans-Cyclopropancarbonsäuren der Formel IV ausgeht:

(IV) ₍

COOH

worin R₄ wie oben definiert ist.

Die am besten geeigneten Methoden zur Darstellung von Verbindungen der Formel III aus den Verbindungen der Formel IV sind

nach dem Stand der Technik bekannt und bestehen in der Umsetzung des Acylchlorids von Verbindungen der Formel IVentweder mit Malonsäure-monoethylester in Gegenwart von Magnesiumethylat oder mit Meldrum's Säure in Gegenwart vonPyridin.

Verbindungen der Formel IV sind sowohl als Racemate als auch als einzelne optische Antipoden bekannt. So wurde z. B. In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung (J. Aral et al., J. Amor. Chom. Soc. 107,8254-8256,1985) eine Verbesserung der Synthese von chiralen Cyclopropansäuren, bei der man von Ketalen α,β-ungesättigter Aldehyde ausgeht, beschrieben.

Wenn man In der Ringschlußreaktion nach Hantzech optisch reine γ,δ-Cyclopropan-ß-ketoejter der Formel Il zur Synthese von Dihydropyridinen der Formel Il verwendet, wird ein Gemisch optisch aktiver Diastereolsomerer der Formel Il erhalten, das In die einzelnen chiralen Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie aufgetrennt werden

Wenn ein racemisches Gemisch von γ,δ-Cyclopropan-ß-ketoestern der Formel III verwendet wird, wird ein Gemisch racemischer Diastereolsomerer der Formel Il erhalten, das in die einzelnen racemischen Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie aufgetrennt werden kann.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertenslven Ratten (SHR) oder hypertensiven Ratten, bei denen die Hypertension durch Verabreichung von Desoxicorticosteron-acetat (DOCA-Ratten) induziert wurde, oral verabreicht werden, bewirken sie eine bedeutende, langandauernde, Dosis-abhängige Senkung des mittleren Blutdruckes.

Die Senkung des Blutdruckes tritt nach und nach ein, wobei die größte Wirkung nach 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung erreicht wird und diese Wirkung weitere 8 bis 10 Stunden andauert. Bei einigen erfindungsgemäßen Verbindungen ist diese antihypertensive Wirkung bereits bei kleiner Dosierung evident, z. B. bei 0,2 bis 0,4 mg/kg per os; z. B. 4-(R,S)-3'-(R,S)-2-(3'-Chlorphenyl)-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-5-carbmethoxy-3-carbethoxy-1,4-dihydropyridin eine Erniedrigung des mittleren Blutdruckes um 40 mm Hg (18%), wenn es mit einer Dosis von 0,2 mg/kg per os SHR-Ratten verabreicht wird, und diese Wirkung hält dann 12 Stunden an.

Überraschend ist, daß die Verbindungen der Formel I sich mittel bis aktiv verhalten, wenn sie im klassischen Godfraind-Test untersucht werden (Arch. Int. Pharmacol. 172,235,1968) und mit Nifedipine verglichen werden (von 10 bis 10OOmal weniger aktiv).·

Wenn diese Verbindungen in vitro getestet werden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der spontanen Lipidperoxidation in homogenisiertem Rattenhirn wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als antihypertensive Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Blutkreislaufes unterschiedlichen Schweregrades und unterschiedlicher Ethiologie und zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, in der Ischaemie des Herzen, der Niere und des Hirns geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin als Cytoschutz- und Antiulcer-Mittel verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch hohe LD_U-Werte gekennzeichnet, die im Bereich von 400 mg/kg bis mehr als 1000mg/kg (bei Mäusen, sowohl oral als auch intraperitonal) liegen.

Nach den oben beschriebenen pharmaco-toxikologischen Ergebnissen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als besonders geeignet zur Behandlung verschiedener hypertensiver Zustände angesehen, wobei eine fortschreitende Verminderung des Bluthochdruckes durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I mit niedriger Dosierung (vorzugsweise eine Verabreichung innerhalb jeder 12 bis 24 Stunden) erreicht wird.

Die Verbindungen können auf verschiedene Art und Weise verabreicht werden, um den gewünschten Effekt zu erreichen. Die Verbindungen können für sich oder in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen dem Patienten verabreicht werden, wobei eine orale oder parenteral Verabreichung, z. B. eine intravenöse oder intramuskuläre, möglich ist. Die Rezeptierung geoigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen kann durch den Fachmann nach dem allgemein bekannten Stand der Technik und durch Hinweis auf entsprechende Nachschlagwerke, z.B. .Remington's Pharmaceutical Sciences", Handbook, Mack Publishing Company, USA, durchgeführt werden.

Die Menge an verabreichter Verbindung ist abhängig von der Stärke des Bluthochdrucks und von der Art der Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die für eine antihypertensive Wirkung effektive Menge an der Verbindung ungefähr 0,01 mg/kg (Milligramm je Kilogramm Körpergewicht) pro Tag bis ungefähr 10mg/kg pro Tag und vorzugsweise ungefähr 0,05mg/kg pro Tag bis 5mg/kg und Tag. Bei parenteraler Verabreichung beträgt die für eine antihypertensive Wirkung wirksame Menge der Verbindung ungefähr 0,001 mg/kg pro Tag bis zu 5 mg/kg pro Tag und vorzugsweise 0,01 mg/kg pro Tag bis zu ungefähr 2 mg/kg und Tag.

Bei oraler Verabreichung kann eine Einheitsdosierung z. B. zwischen 0,50 und 70mg des aktiven Bestandteils enthalten. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen eine langandauernde Wirksamkeit aufweisen, können sie am besten einmal oder zweimal am Tage verabreicht wstden, jedoch kann in einigen Fällen die am Tage mehrmals wiederholte Verabreichung wünschenswert sein, was schließlich vom Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung abhängt. Der Begriff ,Patient", wie er hierin verwendet wird, soll die Bedeutung eines warmblütigen Tieres, einschließlich des Menschen, haben.

Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in feste oder flüssige Zusammensetzungen rezeptiert werden, z. B. Kapseln, Pillen, Tabletten, Trochiscen, Pulvern, Lösungen, Suspensionon oder Emulsionen. Die Form der festen Einheitsdosierung kann z. B. eine Kapsel sein, die vom Typ der gewöhnlichen Gelatine ist, entweder hart oder weich, die z. B.

Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen Tablettierungsmitteln wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, zusammen mit Bindemitteln wie Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Zerkleinerungs-Hilfsstoffen wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.

Bei der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch geeigneten Verdünnungsmittel zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermittel, das

eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder Öle sein kann, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels und anderer

pharmazeutisch geeigneter Hilfsmittel verabreicht werden. Beispiele für Öle, die hierbei verwendet werden können, sind die, die sich von Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Quellen ableiten, z. B. Erdnußöl, Sojaöl und Mineralöl. Allgemein können Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextroselösungen und andere Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, als flüssige Trägermittel für injizierbare Lösungen verwendet werden.

Bei der rektalen Verabreichung werden die Verbindungen In Form von Suppositorien unter Beimischung von üblichen HHfsstoffen wie z. B. Kakaobutter, Wachs, Spermaceti, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykolen oder Ihren Derivaten

verabreicht.

Dte bevorzugte Form der Verarbrelchung der erfindungsgemäßen Verbindungen Ist die orale. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, begrenzen sie jedoch nicht. Ausfflhrungsbelsplele Zusammensetzung 1

Eine Lösung aus 5g trans-3-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-2-(m-nitrophenyl-methylen)-3-oxo-propans8ure-ethyle8ter und 1,5g 3-Amino-crotonsäure-methylester in Ethanol wird 4Stunden am Rückfluß gekocht, danach unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 60ml Essigsäureethylester gelöst. Diese Lösung wird 3x mit je 10ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über 300g Kieselgel mit Isopropylether als Elutionsmittel gereinigt. Dadurch werden 4 g eines Gemisches der Diastereoisomeren des trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridine, F = 123-12S⁰C. erhalten.

Das dlasterooisomere Gemisch, das in der Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F-254; Elutionsmittel Isopropylother) zwei Flecke bei den RfWetten 0,37 und 0,42 gloicher Intensität zeigt, wird durch Chromatographie an Kieselgel (240g, Elutionsmittel: Dichlorethan/Isopropylether/Hexan = 15/15/70) gereinigt und ergab so die beiden reinen Diastereoisomeren trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin; das weniger polare Diastereoisomere (Dünnschichtchromatographie an Merck Kieselgel 60, Elutionsmittel Isopropylether, R₁ = 0,42), umkristallisiert aus Methanol (1 g/12ml) hatte einen F = 135-137⁰C das polare Diastereoisomere (Dünnichichtchromatographie an Merck Kieselgel 60, Elutionsmittel Isopropylether, R₁ *= 0,37), umkristallisiert aus Methanol (1 g/20 ml) hatte einen F = 144-145⁰C.

Zusammensetzung 2 Unter Verwendung der gleichen Vorschrift und Bedingungen wie in der Präparation 1 wurden die folgenden Verbindungen

hergestellt (als Gemische der Diastereoisomeren):

trans-2-(2 i-'henyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin,trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-nitro-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-methylcarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,cis-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin,cis-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3_/5-dicarbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,trans^-U-lpyrid-S-yD-i-cyclopropyll-S.B-dicarbethoxy^-lm-methylthiophenyD-e-methyl-IAdihydropyridin,trans-2-|2-(4-methoxyphenyl)-1-cyclopropyll-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthlophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,trans-2-|2-(4-Nitrophenyl)-1-<;yclopropyl|-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthlophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 1

Eine Lösung des weniger polaren Diastereoisomeren des trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(mnitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridins (2,5g) in 50ml 97%iger Ameisensäure wird 30 Minuten bei 25⁰C unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt, danach In 200ml Wasser gegossen und mit 100ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 50ml 5%iger NaHCO₃-Lösung und 2mal mit je 50ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. 2,68g des am polarsten Diastereoisomeren des 2-(3-Phenylformyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dlhydropyridins werden als gelber, glasartiger Schaum erhalten

NMR (δ CDCI₃): 8,2 (s, 1 H); 7,2-7,9 (m, 9H); 6,5 (sb, 1 H); 5,4 (t. 1 H); 5.1 (s, 1 H); 4,1 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,9-2,9 (m,4H); 2,3 (s,3H); 1,2 (t, 3H).

Unter Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen wurde das polarste Diasterecisomere des trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridins, das weniger polare Diastereoisomere des 2-(3-Phenyl-3-formyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridins erhalten

NMR (δ CDCI₃J: 8,2 (s, 1 H); 7,2-7,8 (m, 9H); 6,6 (sb, 1 H); 5,5 (t, 1 H); 5,2 (s, 1 H); 4,2 (q, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,9-2,9 (m, 4H); 2,2 (s,3H); 1,1 (t, 3H).

Wenn man unter den gleichen Bedingungen arbeitet, jedoch ein Gemisch der Diastereoisomeren trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,trans-2-|2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trif luormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin und trans-2-(H-Phenyl-1 -cyclopropyO-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-n'rtrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin verwendet, werden die folgenden Gemische an Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Phenyl-3-formyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin; 2-(3-Phenyl-3-r^rmyloxypropyl)-3-caibethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluürmethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin; 2-(3-Phenyl-3-formyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 2 Eine Lösung von 10g trans^-Thlenyl-i-cyclopropyl-carbonsäure (hergestellt nach J. W.McFarlan, J.Org.Chem.30|196bj, 3298) In 10ml Thionylchlorid wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; nach der üblichen Aufarbeitung wird das so erhaltene Acylchlorid (7,6g) bei O⁰C in eine Lösung von 5,8g Meldrum's Sture und 8,0g Pyrldin In UOmI Dichlormethan getropft. Nach 4 Stunden bei Zimmertemperatur werden dazu 20 ml Wasser gegeben, die beiden Phasen getrennt und die organische Phase 3mal mit je 10ml NaHCCyLösung und 3mal mit je 20ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml Ethanol gelöst und diese Lösung 2 Stunden am Rückfluß gekocht; danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der so erhaltene, rohe 2-(2-ThienyM-cyclopropyl)-3-oxo-propansä>jre-ethylester (6g) In

dieser Form in den folgenden Umsetzungen verwendet. Er wird mit 3,8g m-Nitrobenzaldehyd in 70 ml Benzen in Gegenwart von2,0g Piperidlnacetat als Katalysator umgesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht, auf

Zimmertemperatur abgekühlt, 3mal mit Je 15ml Wasser gewaschen, getrocknet und e'ng^dampft. Das so erhaltene Gemisch von 7,0g der eis· und trans-lsomeren von 3-|2-(2-Thienyl)-1-cyclopropyl)-3-oxo-2-(m-nitrophenyl·

methylenlpropansSure-ethylester wird in 70ml Ethanol in Gegenwart von 2,2g Methyl-3-amino-crotonat gelöst. Diese Lösungwird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, danach im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 200g

Silicagel mit Diisopropylether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 4,8g trans-2-[2-(2-Thlenyl)cyclf)propyl)-3-carbethoxy-5·

carbmethoxy-4-(m-nltrophenyl)-e-melhyl-1,4-dihydropyrldin (Gemisch der Diastereoisomeren) erb Alten werden.

Eine Lösung von 2,0g dieses Dihydropyridine in 40ml 99%iger Ameisensäure wird 45 Minuten bei 25⁰C gerührt. Das Redktionsgemisch wird schließlich in 300ml Wasser gegossen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 1,5g 2-[3-(2-Thleny!)-3-formyloxypropyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m·

nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin erhalten.

NMR (OCDCI₃): 8,1 (s,1H);7,9-6,5(m,8H);5,3(t,1H);5.1(s,1H);4,1 (q,2H)0,6(s,3H);2,9-1,9(m,4H);2,3(s,3H); 1,2(t,3H). Beispiel 3 Indem die experimentellen Bedingungen der Beispiele 1 und 2 angewendet werden, werden die folgenden 6-Methyl-1,4-

dihydropyridine als Gemische der Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(nvnitrophenyl);

2-(3-Formyloxy-3-phenylp,opyl)-3-carbethoxy-5-nitro-4-(m-nitrophenyl);

2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-methyl-carbonyl-4-(m-nitrophenyl);2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitrophenyl);

2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-chlorphenyl);

2-i3-(Pyrid-3-yl)-3-formyloxypropyl]-3,5-dicarbethoxy-4-{iTi-methylthiophenyl);2-[3-Formyloxy-3-(4-methoxyphenyl)propyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl);2-[3-Formyloxy-3-(4-nitrophenyl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl).

Beispiel 3 a

1 ml Trifluoressigsäure wird unter Inertgasatmosphäre (N₁) bei Zimmertemperatur in eine Lösung von 0,1 g des Gemisches der

Diastereoisomeren von trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-

dihydropyridin getropft. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist,und der rohe Rückstand wird durch Chromatographie an 6g Kieselgel mit lsopropylether:Hexan wie 60:40 als Elutionsmittelgereinigt. 20mg des Gemisches der Stereoisomeren von 2-(3-Phenyl-2-trifluoracetoxypropyl)-3-caroethoxy-5-carbmethoxy-4-(m- nitrophenyl)-6-methy!-1,4-dihydropyridin werden so als glasartiger, gelber Schaum erhalten.

NMR (OCDCI₃): 8,0-7,2(m,9H);6,5(sb,1H);5,7(t,1H);5,2(s,1H);4,2(q,2H);3,5(s,3H);1,9-2,7(m,4H);2,2(s,3H);1,1(t,3H). Wenn unter den oben beschriebenen Bedingungen das Gemisch der Diastereoisomeren von trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-

carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin und trans-2-(2-Phenyl-1 -cyclopropyD-S-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin verwendet wird, werden die folgenden Gemische an

Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Phenyl-3-trifluoiacetoxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxY-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyiidin;2-(3-Phenyl-3-trifluoracetoxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 4

0,45ml Methansulfonsäure werden bei 25°C unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung von 50 mg des Gemisches der

Stereoisomeren von trans-2-(2-Phanyl-1 -cyclopropylJ-S-carbethoxy-S-carbmethoxy^-lm-nitrophenyO-e-methyM ,4-

dihydropyridin in 5 ml Chloroform gegeben; nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit 20 ml

Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 20ml einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃-Lösung und 2mal mit je 30ml Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Die rohe Verbindung wird durch Chromatographie an 5g Kieselgel mit Isopropylether:Hexan 60:40 als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 25g 2-(3-Phenyl-3-methylsulfonyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenvD-1,4-

dihydropyridin als Gemisch der Diastereoisomeren in Form eines amorphen gelben Feststoffes erhalten.

NMR (δCDCI₃): 8,0-7,2(m,9H); 6,5(sb, 1 H); 5,7(t, 1 H);5,2(s, 1 H);4,2(q,2H); 3,5(s,3H); 3,0(s,3H); 1,9-2,7(m,4H); 2,2(s,

3H); 1,0 (t, 3H).

Unter Anwendung der gleichen Bedingungen und der Gemische an Diastereoisomeren von trans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridinundvontrans-2-(2-Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-ö-carbmethoxy-e-methyM-io-trifluormethylphenyD-i^-dihydropyridin werden die folgenden Gemische an

Diastereoisomeren erhalten:

2(3-Phenyl-3-methylsulfonyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin; 2-(3-Phenyl-3-methylsulfonyloxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(o-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin.

Beispiel B Eine Lösung von 600mg des Gemisches der Diastereolsomeren von Irane^-tfPhenyM-cyclopfopyO-S-cerbethoxy-i·

carbmethoxy-4-(nvnitrophenyl)-e-methyM,4-dihydropyrldln In 6ml Chloroform und SmI einer 6%lgen Lösung von

Hydrezojlure In Chloroform werden unter N| im verschlossenen Rohr iwel Stunden auf 80'C erwlrmt. Das Gemisch wird dann auf 0*C abgekühlt, das Rohr geöffnet und in 26ml Wasser/Eis und 20ml Diethylether gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit PBmI einer SHIgen, wlßrigen NaHCOrLösung und Wasser

gewaschen, Ober Natriumsulfat getrocknet und eingedam '. '· werden 0,6g eines roten, glasartigen Öls erhalten, das durch

Saulenchromatographie an 20g Kieselgel mit Isopropylet:· .. utionsmittel gereinigt wird, wodurch 26mg 2· !»·Ρη·ηνΙ·3·

aiidopropyD-S-carbethoxy-B-carbmelhoxy-6-methyl-4-(m-iiltroplunyl)-1,4-dlhydropyrldln als gelbes, glasartiges Öl In Form des

Gemisches der Diastereolsomeren erhalten werden. NMR(OCDCI,): 7,9-7,2(m,9H);6,e(ib,1H);B,3(l,1H);6,2(s,1H);4.1 (q,2H);3,e(i,3H);2,9-1,9(m,4H).?,3|i,3H); 1,20.3H). Unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen wird nur ein Dlattereolsomeres vr η trans-2-(2-Phenyl-1 ·

cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy*&methyH*(nvnltrophenyl)*1,4-dihydropyridln und nur ein Dlastereolsomeres von/ (S-Phenyl-S-aiidopropyD^-carbethoxy-B-carbmethoxy-e-methyl^'lm-nitrophenyD-i^-dihydropyridin erhalten.

So wird 2. B., wenn man von dem weniger polaren Diastereolsomeren (F - 135-137 *C) ausgeht, das weniger polare Aild-Der Ivat

(F - 128-131 ·Ο erhalten.

Beispiel β

0,3ml einer 5%igen, wfißrigen NeHCOyLösung werden zu 2,5g des polarston Diastereoisomeren von 2-|3-Formyloxy-3-phenyl·i-propyll-a-carboihoxy-S-carbmethoxy^-tm-nUrophenyD-e-methyl-i^-dlhydropyrldln, gelöst In 20ml Methanol, hinzugefügt.

Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht, danach auf 25'C abgekühlt und auf ein kleines Volumen (etwa 2 ml) unter

vermindertem Druck elngeo gt. Die klebrige Masse wird mit 70ml Ethylether und 30ml Wasser verdünnt und die Phasengetrennt. Die organische Phase wird 2mal mit je 30 ml Wasser geweschen und Ober Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittelwird unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 2,3g des polarsten Diestoreolsomeren von 2-(3-Phenyl-3-hydroxv-propyl)·3<arbmethoxy-6-carbethoxy-e-methyl-4-(m-nitrophenyl)*1,4-dihydropyridin als gelber Schaum erhalt m werden.

NMR(SCDCI₁): 7,9-7_l2(m,9H);e₍B(eb,1H);6_l2<e,1H);5,1 (t,1H);4,1 (ς,2Η);3,β(ι₍3Η);2,9-1,9Ν,5Η, :2,3(s,3H); 1,2(t,3H). Auf die gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2·(3·Phβnyl-3·hydroxypropyl)·3·carbethoxγ·5·carbmethoxγ 4·(o·methylthlophθnyl)·β·methyl·1,4·(tihydropyridin;2·(3-Phθnyl·3·hydroxγpropyl)·3,5·dicarbethoxγ·4·(m·methylthiophenyl)·6·methyl·1,4·dihydropyrldin;2-(3-Phenyl4-hydroxypropyl)>3,5-dicarbethoxv4*(o-methylthiophenyl)4-methyM,4-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carb-iiopropoxy-4-(p-fluorphenyl)-e-methyl-1,4-dlhydropyrldin;2·(3 Phenyl·3·hydroxypropyl)-3·carbethoxy·5·cyβn·4·(m·nitrophenyl)·β·methyl·1,4·dihydropyrid!n;2·(3·Phθnyl-3-hydroxypropyl)-3 '-^rbβthoxy·5·n!tro·4·{m·nitrophenyl)·β-mβ^hyl·1,4·dlhydropyridln;

Z-O-Phenyl-S-hydroxypropyD-S.S-dlcarbethoxy^-lo-nltrophenyD-e-mathylO^-dihydropyrldln;

2-{3-Phenyl-3-hydroxYpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(2-nltro-5-methylthlophenyl)-e-methyl'1,4-dihydropyrldln;2-[3-Hydroxy-3-(pyrid-3-yl)propyl)-3,5-dicarbethoxY-4-(m-methylthiophenyl)-e-methyl'1,4*dihydropyrldin;2·[3-Hydroxy·3·(4·methoxyphenyl)propyl]·3,5·dicarbθthoxγ·4·(m·mβthylthiophenyl^β·methyl·1,4·dihydropyridin;2-(3-HydroxY-3-(4-nltrophenyl)propyl|-3,5-dicarbothoxy-4-(m-methylthlophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyrldin;2·(3-Hydroxy·3-(2·thienyl)propyl|-3·carbethoxγ·5·carbmθthoxy·4·(m·nitrophθnyl)·β·methyl·1,4·dihydropyridin;2·(3-Hydroxγ-3·(3·thienyl)propyl)-3-carbβthoxy·5·carbmethoxy·4·(m·nitrophenyl)·6·methyl·1,4·dihydropyridin;2-(3-Phθnyl·3·hydroxypropyl)·3-carbθthoxy·5·carbmθ^hoxy·β·mβthyl·4·(m·chloΓphβnyl)·1,4·dihydropyrldln;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-1₍4-dihydropyrldin;2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl!-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-melhyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin,

Beispiel 7 Eine 8N Lösung von Chlorwas-.erstoffgas in absolutem Ethanol (10ml) wird bei O'C in eine Suspension von 4g des weniger

polaren Diastereoisomeren von trans-2-(2-Ph dnyl-i-cyclopropyD-S-carbethoxy-S-carbmethoxy^-im-nilrophenyD-e-methyl-i^·dihydropyridin (F · 135-137'C) in 20ml Ethanol getropft.

Nachdem 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wird die klare Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand

wird in 200ml Ethylether gelöst, 3mal mit je 20ml Wasser gewaschen, 2mal mit je 10ml einer 5%igen Lösung von

Natriumbicarbonat, 2mal mit je 20ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit 30 ml Ethylether aufgeschlämmt und 12 Stunden bei O'C gerührt. Die sich dabei

bildenden Kristalle werden abfiltriert und mit durch Eis abgekühltem Ether gewaschen. Es worden 2,97g des polarsten

Diastereoisomeren von 2-(3-Ph6nyl-3-chlorpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4·

dihydropyridin, F = 119-120"C, erhalten.

Unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen wurde aus dem polarsten Diastereoisomeren von trans-2-(2- Phenyl-1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m -••rophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin das weniger polare Diastereoisomerovon2-(3-Phenyl-3-chlorpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophep.yl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin, F= 137-139'C, erhalten. Verwendet man unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen das Gemisch der Diastereoisomeren von

trans-2-(2-Phenyl-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-rnethyl-1,4-dihydropyridin, sowirddas

Gemisch der Diastereoisomeren von 2-(3Phenyl-3-chlorpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-metliyl-1_<4·

dihydropyridin, F = 110-114⁰C, erhalten.

Verwendet man unter Anwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen die Gemische der Diastereoisomeren von

trans-2-(2-Phenyl-cyclopropyl)-3,5-dicarbethoxy-4 (m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin,tran8-2-(2-Phenyl·cyclopropyl)-3-carbethoxY-5-carbmethoxy-4-(mchlorphenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin,trans-(2-Phenylcyclopropyl)-3·

carbβthoxy·5 carbmβthoxy·4·{m-trifluormethyl·ρhenyl)·6·methyl·1,4·dlhydropyrldlπundtran8·2·(2·Pheπyl·cyclopr^pyl)·3·carbethoxy-S-carb-lsopropoxy^m-nltrophenyll-e-methyM^-dlhydropyrldln, so werden die folgenden Gemische an

Olastereolsomeren von 2·(3·εηΙθΓ·3·ρηοηνΙ)·ρΓοργΙ·6·ηΐθ%Ι·1,4·ύΙηγαΓοργΓΐαΙη erhalten:

3,S-Olcarbethoxy>4'(m>nltrophenyl),

a-Carbethoxy-B-carbmethoxy^-lm-chlorphenyl),

a-Carbethoxy-B-carbmethoxy^-dn-trlfluornrethyl-phenyl),

3-Carbethoxy-5-carb-isopropoxy-4-(nvnltrophenyl).

Unter Verwendung der oben beschriebenen Reaktionsbedingungen wurden die folgenden Verbindungen ebenfalls als Gemische der Stereoisomeren erhalten:

2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-nHro-4-(m-nitrophenyl)-e-methyl-1,4-di-hydropyridin;2-|3-Chlor-3-(pyrld-3-yl)propyl|-3,B-dlcarbethoxy-4-(m-methyl-thlophenyl)-e-methyl-1,4-dihvdropyrldln;2-l3-Chlor-3-(4*methoxy^henyl)propyl)4,6-dicarbethoxy^-(m*methyMhiophenyl)^methyM,4-dihydropyridln;2·l3·Chlor·3·(4·nltro·phβnyl)propyl)·3,B·dlcarbβthoxy·4·(m·methyl·thlophβnyl)·β·mθthyl 1,4·dlhydrüpyrldin;2-(3-Chlor-3-(3-thlenyl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitro-phenyl)-e-melhyl-1,4-dlhydropyridin.

Beispiel 8

1,5 ml einer 4B%lgen (w/v) Lösung von Bromwasserstof fsäure In Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur zu eint r Suspension des Gemisches der Oiastereoisomeren von 200mg trans-2-(2-Phenyl-cyclopropyl)-3-carbethoxy-5-cnrbmethoxy-4-(mnitrophenyl)-6-methyM,4-dihydropyridln in 2ml Ethanol zugetropft. Nach 5 Minuten wird die Lösung In 20ml Wasser/Eis gegossen und 3mal mit je 20ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 10 ml einer 5%lgen NaHCOyLösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden so 190mg 2-(3-Brom-3-phenyl-propyl)-3-cerbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitro-phenyl)-e-methyl-1,4-dlhydropyrldin als amorpher Feststoff erhalten.

NMR (CDCIj) δ (TMS): 1,00-1,20 (3 H, t); 2,20 (3 H, s); 2,20-3,10(4 H, m); 3,70 (3 H, β); 3,80-4,10 (2 H, q); 4,80-6,00 (3 H, s + m); 6,10 (1H, s, breit); 7,00-8,10 (9H, m).

Beispiel α

S ml einer Lösung von Bromwasseretoffsflure in 30%iger Essigsäure werden bei 25⁰C unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung

von 0,6g des weniger polaren Diasiereoisomoren von trane^-U-PhenyM-cyclopropylJ-S-carbethoxy-S-cyan-e-methyM-tm·nitro-phenyl)-1,4-dihydropyrldin In 6ml Chloroform zugegeben. Nach Ws Stunden wird das Gemisch in 60ml Wasser gegossenund mit 26ml Diethylether extrahiert. Die Phasen werden getrennt und ^a organische Phase 3mal mit je 60ml einer wäßrigen5%igon NaHCOj-Lösung und 2mal mit je 60ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittelunter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 600mg des polarewn Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3·carbethoxY-5-CYan-e-methyl-4-(m-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyrldln als amorpher Feststoff erhalten.

NMR(OCDCI₁): 7,9-7,2(ιτ»,9Η);β,5(8^1Η);5,2(8,1Η);5,1 (t,1H);4,1(q,2H);3,e(s,3H);2,&-1,9(m,4H);2,3(8,3H); 1,2(t,3H). Unter Anwendung der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Reaktionsbedingungen wurden die folgenden Verbindungen als Gemische der Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-nit'o-e-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dlhydropyridin2·(3·Phβnyl·3·brompropyl)·3·carbethoxγ·6-cyan·β·methyl·4·(m·chlor·phenyl) 1,4·dihydropyridin;2·(3·Phθnyl-3·brompropyl)-3·carbethoxy-5-carbonylmθthyl·β·methyl·4·(m·nitro·phenyl)·1,4 dihydropyridln.

Verwendet man darüber hinaus unter den gleichen Reaktionsbedingungen die reinen Diastereoisomeren von trans-2-(2-Phcnyl-

1-cyclopropyl)-3-carbethoxy-e-methyl-5-carbmethoxy-4-(m-chlor-phenyl)-1,4-dihydropyridinundtran8-2-(2-Phenyl-1-cvclopropyO^arbethoxy-e^arbmethoxy-e-methyM^m-methyl-thiophenylMAdihydropyridin, so erhält man die reinen

Diastereoisomeren von:

2·(3·Phθnyl·3-brompropyl)·3-carbothoxy-5·carbmθthoxy·β·methyl·4·(m·chlor·phenyl)·1,4·dihydropyridinund2·(3·Phβnyl·3·brompropyl)·3-carbethoxy·5·carbmβthoxy·β·mβthyl·4·(m·methyl·thiophθnyl)·1,4·dίhydropyrίdin.

Beispiel 10

0,12g Natriumazid, 6mg Tetrabutylammoniumbromid und 2ml Wasser werden zu einer Lösung von 0,2g des weniger polaren

Dia3tereolsomerenvon2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-me(hyl-4-(m-nitro-phenyl)-1,4-

dihydropyrldin in 2ml Benzen hinzugefügt; anschließend wird das zweiphasige Gemisch 5 Stunden unter heftigem Rühren am

Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird danach auf 25'C abgekühlt, in Wasser gegossen, m.i 20ml Diethylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bis zur Trockne unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden

180mg des weniger polaren Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-azidopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-5-{m·nitro-phenyO-1,4-dihydropyridin erhalten.

NMR (δ CDCI₃): 7,9-7,2 (m, 9H); 6,5 (s, 1 H); 5,2 (t + s, 2H); 2,8-1,9 (m,4H); 2,3 (s, 3H); 1,2 (t, 3H). Unter den oben beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung der Brompropylderivate von Beispiel 9, werden die

folgenden Verbindungen sowohl als reine D.astereoisomere als auch als deren Gemische erhalten:

2-(3-Phenyl-3-a2idopropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-6-methyl-4-(m-nitro-phenyl)-1,4-dihydropvridin;2-(3-Phenyl·3·azidopropyl)-3-carbethoxy·5·nitro 6·methly-4-(m·nitro-phenyl)-1,4·dihydropyridιn;2-(3-Phonyl-3-azido-propyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-chlor-phenyl)-1,4-dihydropyrldin;

2-(3-Phenyl-3-azidopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-methyi-thiophenyl)-1,4-dihydropyridin.

Werden unter den oben beschriebenen Bedingungen an Stelle des Natriumazids Natriumthiomethoxid, Natriumthiophenoxid

und Kaliumthioacetat eingesetzt, so werden die folgenden Verbindungen erhalten:

2-(3-Phenyl-3-phenylthiopropyl)-3,5-diccrbethoxy-4-(m-nitro-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,2-(3-Phenyl-3-methylthiopropyl)-3-carbmethoxy-5-carbethoxy-4-(m-chlor-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,2-(3-Phenyl-3-acetylthiopropyl)-3,5-dicarbr«ethoxy-(m-trifluor-methyl-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 11

0,2 ml Triethylphosphit werden tu einer Lösung von 0,5 g des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-azldopropyl)· S-carbethoxy-ß-carbmethoxy-e-methyl^-lm-nitro-phenyD-i^-dlhydropyrldin In 6ml wa^erfrelem Benzen gegeben und das Gemisch bei 25*C 24 Stunden unter Inertgasatmosphare gerührt. Danach wird 1 ml mit HCI gesattigten Ethanol* hinzugefügt und bei Zimmertemperatur weitere 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch in Wasser-Ele-Mlschung gegossen, die wäßrige Phase wird mit 5%iger, wäßriger NaHCOj-Losung alkalisch gemacht und mit 3mal 60ml Diethylether extrahiert. Die Phasen werdan getrennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Es werden so 300mg 2-(3-Phenyl-S-aml lopropyD-S-carbmethoxy-e-methyM-fm-nltro-phenyD-IAdi-hydropyrldlnalsDiastereolsomerengemlechln Form eines amorphen Feststoffes erhalten.

NMR(OCDCI₁): 7,9» 7,2{m, 10H);e.4(m,2H);5.1(8.1 H);4.8{m,1 H);4,1 (q,2H);3,e(e,3H);2₍9-1,9(m,4H);2,3<e,3H);1,2(t, 3H).

Beispiel 12

120ml Wasser werden zu einer Suspension von 30g Natriumborhydrid in 120ml Toluen, 2,27g Hexadecyltributylphosphoniumbromid und 15g des weniger polaren Diastereoisomeren von 2-(2-Phenyl-3-azldopropyl)-3-carbethoxy-5·carbmethoxy-e-methyl-4-(m-nitro-phenyl)-1,4-dihydropyridin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 70"C gerührt, dannauf Zimmertemperatur abgekühlt, in 200ml Wasser gegossen, mit 200ml Essigsflureethy'ester extrahiert, mit Wasser

gewaschen, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe öl (15g) wirddurch Chromatographie gereinigt (460 g Kieselgel, Elutionsmittel, Essigeäureethyiester), wodurch 7,69 g des weniger polaren

Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-amlnopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(m-nltro-phenyl)-1,4·

dihydropyridin als glasartiger Schaum erhalten werden. Dieser wird in 35 ml Essigsaureethylester gelöst, und dazu werden 1,87 g

Maleinsäure hinzugegeben, wodurch 8,2g des Maleates erhalten werden: C_nH_nO(N₃ · C₄H₄O₄ (leuchtend gelbe Kristalle),

F - 149-152^eC.

Unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 11 und 12 werden die folgenden Verbindungen als Gemische der Diastereoisomeren erhalten:

2·(3·Phenyl-3·aminopropyl)·3-carbethoxy-5·carbmθthoxy·6-mθthyl·4·(m·methyl·thiophenyl)·1,4-dihydropyr>din;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridln;2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-trifluormethy!-phenyl)-1,4-dihydropyridin;2-(3-Pyrid-3-yl)-3-aminopropyl]-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methvl'thiophenyl)-1,4-dihydropyridin;2-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-aminopropyl)-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methy:-thiophenyl)-1,4-dlhydropyridin;2-|3-(4-nitrophenyl)-3-aminopropyl)-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methyl-thiophenyl)-1,4-dihydropyridin;2-[3-(3-Thienyl)-3-aminopropyl)-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 13

0,48ml Triethylphosphit werden unter Inertgasatmosphare zu 14ml einer Benzenlösung von 1,4g des weniger polaren

Diastereoisomeren von S-Carbethoxy-S-carbmethoxy-e-methyl^-tm-nitrophenyD^-O-azldopropyD-i^-di'nydropyridin

gegeben und anschließend 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und im

Vakuum eingedampft. Das rohe öl kristallisiert aus 15ml Diisopropylether und ergibt 0,95g des weniger polaren DiastereoleomerenvonS-Carbethoxy-B-carbmethoxy-e-methyM-tm-nitrophenyD^-O-phenyl-S-

diethoxyphosphorylamidopropyll-M-dihydropyridin, F = 136-139⁰C als weißes Pulver. Verwendet man unter den gleichen

Bedingungen

2-(3-Phenyl-3-azidopropyl)-3^arbethoxy-5<arbmethoxy4-(m<hlorphenyl)-&methyM,4-dihydropyridin,2-(3-Phenyl-3-a2idopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin,2-(3-Phenyl-3-a2idopropyl)-3-<:arbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(o-trinuormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin,so werden die folgenden Verbindungen in Form der Gemische ihrer Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Phenyl-3-phosphorylamidopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin;a-O-Phenyl-S-phosphorylamidopropyH-S-carbethoxy-S-carbmethoxy-e-methyl^-lm-methylthiophenyD-i^-dihydropyridin;2-(3-Phenyl-3-phosphorylamidopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(o-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 14

0,65ml Chlorkohlensäureethylester werden zu einer Lösung von 200mg des woniger polaren Diastereoisomeren von 2-(3-

Phenyl-S-aminopropyD-S-carbethoxy-S-carbmethoxy-e-methyM-lm-nitrophenyD-IAdihydropyridin in 2ml wasserfreiem Toiuen gegeben. Nach zwei Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in Wasser/Eis gegossen und mit 5%iger, wäßriger NaHCCvLösung alkalisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit SOmI Diethylether extrahiert; die organische Phase wird 2mal mit

je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druckabdestilliert.

Es werden 200 mg des weniger polaren Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-(N-ethoxycarbonylamino)propyl]-3-carbethoxy-5-

carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin als durchsichtiges Öl erhalten.

NMR (ö CDCI₃): 8,0-7,2(m, 11 H); 5,1 (s, 1 H);4,9(m, 1 H); 4,2 (q,2H);4,0(q,2HI, 3,6(s,3H); 2,9-1,0(m,4H); 2,3(s, 3H); 1,2 (t,

3H); 1,1 (t, 3H).

Unter Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen wurden aus den folgenden Gemischen von Diastereoisomeren oder reinen Diastereoisomeren:

2-(3-Phenyt-3-aminpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridinund 2(3-Phenyl-3-aminoprop\l)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(o-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin die folgenden Verbindungen erhalten: 2-[3-Phenyl-3-(N-ethoxycarbonylam;iio)propyl]-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridinund 2-(3-Phenyl-3-(N-ethoxycarbonylamino)propyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methy!-4-(o-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin

und zwar sowohl als reine Diastereoisomere als auch als Gemische von Diastereoisomeren.

Beispiel«

2,4ml einer 35%lgen Lösung von NaOH und 10mg Tetrabutylammonlumbromld werden zu einer Lösung eines Gemisches der

Diastereoisomeren von 2·(3·ΡΗβηνΙ·ΙιναΓϋχγρΓθρνΙ)·3·οβΓΟθίΙιοχγ·5·οβΓΟηηθΙΙιοχν·6^θίΙιγΙ·4·(Γη·η!ΐΓορΗθηνΙ)·1,4·

dihydropyridin (200mg) In 2ml Ethyllodld gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 40°C gerührt, danach in 20ml Wasser und20ml Ethytether gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird 2mal mit je 60ml Wasser geweschen, über

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Drur¹: eingedampft. Es werden 220mg des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-ethoxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4·

dihydropyridin als durchsichtiges öl erhalten.

NMR(OCDCI,): 8,0-7.0(m, 10H); 5,1 (sb, 1 H);4,3(t, 1 H);4,1 (q,2H);3,6(β,3Hi 3,3(q,2H); 2,9-1,9(ηι,4Η);2,3(8,3Η); 1,2(1.

3H); 1,1 (t, 3 H).

Unter den gleichen Bedingungen, Jedoch bei Verwendung des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-hydroxypropy!)-3-carbethoxy-5-carbrnethoxy-e-rnethyl-4-(m-methylthiophenyl)-1₍4-dihydropyrldinund2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-&methyM-(m-trlf luormethyl^henylM ,4-dihydropyrldin, werden die folgenden Gemische von Diastereoisomeren erhalten:

2-(3-Phenyl-3-ethoxypropyl)-3-carbethoxy-6-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyrldinund 2-(3-Phenyl-3-ethox\'propyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-e-methyl-4-(m-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 16

1 ml Essigsäureanhydrid wird zu einer Lösung des polaren Ciastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethox/·5^arbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrk!in (1 g) in 2 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, danach in 20 ml Wasser/Eis gegossen und mit 50 ml Diethylether extrahiert.

Die organische Phase wird mit einer 5%igen wäßrigen Schwerfeisäure und 5mal mit je 40 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch 1 g des polarsten Distereoioo neren von 2-(3-Phenyl-3-

acetoxypropyD-S-carbethoxy-S-carbmethoxy-e-methyH-dn-nitrophenyD-M-dihydropyridin als gelber, glasartiger Schaumerhalten wird.

NMR (δ CDCIj): 8,0-7,2 (m, 9H); 6,5 (sb, 1 H); 5,5 (t, 1 H); 5,2 (sb, 1 H); 4,2 (q, 2H); 3,5 (s, 3H); 1,9-2,7 (m,4H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (s,

3H); 1,2 (t, 3H).

Unter den ..ben beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2-(3-Hydroxypropyl)- und 2-(3-Aminopropyl)-1,4-dihydropyridinen, werden die folgenden -6-methyl-1 ^-dihydropyridine hergestellt: 2-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl); 2-(2-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3,5-dlcarbethoxy-4-(2-fluor-5-methylthiophenyl); 2-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3-caroethoxy-5-carb-isopropoxy-4-(p-fluorphenyl); 2-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl); 2-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylsulfinylphenyl); 2-(3-Acetoxy-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(2nitro-5-methylthiophenyl); 2-|3-Acetoxy-3-(pyrid-3-yl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl); 2-(3-Acetoxy-3-(4-nitropheryl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl); 2-(3-Acetoxy-3-(2-thienyl)propyl|-3-carbethoxy-5-ca bmethoxy-4-(m-nitrophenyl); 2-[3-Acetoxy-3-(4-bromphenyl)propyl)-3-carbethoxy-4-(m-nitrophenyl); 2-[3-Acetamido-3-phenylpropyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl); 2-(3-Acetamido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-corbmethoxy-4-(o-methylthiophenyl); 2-(3-Acetamido-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl); 2-[3-Acetamido-3-(2-thienyl)propyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl); 2-[3-Acetamido-3-(4-methoxy-phenyl)propyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl).

Beispiel 17 Eine Lösung von 2,0g 2-(3-Hydroxy-3-phenyl)propyl-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-

dihydropyridin, 0,85g p-Nitrobenzoylchlorid und 0,64g Triethylamin in 20ml Methylenchlorid wird 24 Stunden hei

Zimmertemperatur gerührt. Danach werden 0,3g p-Nitrobenzoylchlorid und 0,20ml Triethylamin hinzugefügt und weitere

72 Stunden gerührt. Schließlich wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit 50 ml Ethylether verdünnt. Das organische

Gemisch wird mit 3mal je 10ml Wasser, 2mal mit je 5ml 1N NaOH 5mal 10ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und

im Vakuum konzentriert, wodurch 2,15g 2-3-[(p-Nitrobenzoyloxy)-3-phenyl]-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin als glasartiger Feststoff, F = 75-9O⁰C, erhalten werden.

Auf die gleiche Art und Weise, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid und Pivaloylchlorid an Stelle des

p-Nitrobenzoylchlorids wurden die folgenden Derivate hergestellt:

2-(3-t-Butylcarbonyloxy-3-phenyl)propyl-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridinund2-(3-Benzoyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cdrbmethoxy-A-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 18

Eine Lösung von 100mg der Diastereoisomeren von 2-(3-Hydroxyphenyl)propyl-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(mnitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin in 2ml Ameisensäure wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach mit 10ml Wasser verdünnt und mit 15ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 5ml einer 5%igen, wäßrigen NaHCO₃-Lösung und 3mal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, wodurch das Gemisch der Diastereoisomeren von 2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl· 1,4-dihyr!;opyridin erhalten wird, das indentisch mit der Verbindung ist, die in Beispiel 1 hergestellt wurde.

Beispiel 19 Eine Lösung von 1 g des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-

methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin in 10ml wasserf.uiem THF wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zu einer

Suspension von 120 mg LIAIH₄-PuIvCr in 2 ml wasserfreiem THF gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, danach auf 0*C abgekühlt und unter heftigem Rühren in 100ml Wasser/Eis gegossen, mit 1N HCI auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert und 2mal mit je 50ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden bis zur Neutralität mit wäßriger, 5%lger NaHCOj-Lösung und 3mal mit 60ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,85g eines gelben Öles erhalten, das durch Säulenchromatographie an 50g Kieselgel mit lsopropylether:Hexan 3:7 als Elutionsmittel gereinigt wird, wodurch 0,22g 2-(3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyM-(m-nltrophenyl)-1,4-dihydropyridin als gelbes öl erhalten wird, das aus Isopropylether spontan kristallisiert, aus Ethanol umkristallisiert wird und einen F von 125-127⁴C hat. Untor den gleichen Bedingungen, jedoch unter Verwendung der Bromderivate wie z. B. 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethox-/-5-carbi.ietho)>7 e-methyl-4-(m-chlorphenyl)-1,4-dihydropyrldln, 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-carbirethoxy-6-methyl-4-(o-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dlhydropyrldln, 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-carb-isopropoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin werden die folgenden Verbindungen erhalten:

2-(3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-chlorphenyl)'1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenylpropyl)-3-carbelhoxy-5-carbmethoxy-6-melhyl-4-(ctrifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydropyridln, 2-(3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carb-isopropoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 20 Eine Lösung von 15 ml Formylessigsäureanhydrid, die durch einstündiges Erhitzen eines Gemisches aus 5 ml Ameisensäure und

10ml Essigsäureanhydrid auf 60"C hergestellt wurde, wird in eine Lösung von 3,5g 2-(3-Amlno-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dlhydropyrldin in 35 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan unter Stickstoff bei O⁰Cgetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach in 250ml Wasser/Eis gegossen und 3mal mit je50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit je 30 ml einer gesättigten, wäßrigen NaHCO₃-l.ösungund 3mal mit je 30ml Wnsser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographiean 90g Kieselgel mit Hexan:Essigsäureethylester 50:50 als Elutionsmittel gereinigt und ergibt 2,8g 2-(3-Phenyl-3-formylamlnopropyO-S-carbethoxy-B-carbmethoxy^-lm-nitrophen, l)-6-methyl-1,4-dihydropyridin in Form des Gemisches der

Diastereoisomeren als gelben Schaum. NMR (S CDCI₃): 8,20-6,701.T)₁ 12H); 5,10(m,2H); 4,1 (q,2H); 3,6(s,3H); 2,8-1,9(m,4H); 2,3(s,3H); 1,2 (t,3H). Auf die gleiche Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

2-(3-Phenyl-3-formylaminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-e-methyl-1,4-dihydropyridin,2-(3-Phenyl-3-formylamlnopropyl)-3-carbethoxy'5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 21

In einem Polyethylenkolben wird ein Gemisch aus 1 g trans-2(2-Phenylcyclopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(mnitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin und 0,4g KF, die in 10ml des HF/Pyridin-Komplexes suspendiert sind, 2 Stunden unter Stickstoff bei O⁹C und anschließend 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Schließlich wird dieses Gemisch in 80ml einer gesättigten, wäßrigen KF-Lösung gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaHCCa-Lösung 3mal gewaschen (je 50 ml), danach 3mal mit je 30 ml Wasser, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum oingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 70g Kieselgel, wobei mit lsopropylether:Hexan 90:10 eluiert wird, gereinigt. Auf diese Art und Weise werden 0,2g 2-(3-Fluor-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin als Gemisch der Diastereoisomeren als amorpher Feststoff erhalten. NMR (δ CDCI₃): 8,10-7,00 (m,9H); 6,10 (sb, 1 H); 5,00 (s, 1 H); 4,90 (m, 1 H); 4,10-3,80 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 4H); 2,?.O(S, 3H); 1,2-1.10 (t, 3H).

Unter den gleichen Bedingungen, wie sie in Beispiel 21 beschrieben worden sind, jedoch unter Verwendung des polareren Diasteroisomeranvontrans^-IPhenylcyclopropyll-S-carbethoxY-S-carbmethoxy^-fm-nitrophenyD-e-methyl-i^· dihydropyridin, wurde das weniger polare Diastereoisomere von 2-(3-Fluor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(mnitrophenyl)-6-inethyl-1,4-dihydropyridin erhalten; und wenn das weniger polare Diastereoisomere von trans-2-(2-PhenylcyclopropylJ-SHjarbethoxy-S-carbmethoxy^-im-nitrophenyO-e-methyM,4-dihydropyridin verwendet wird, wird das polarere Diastereoisom€revon2-(3-Fluor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin erhalten.

Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 21 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-(3-Fluor-3-phonylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Fluor-3-phiinylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Fluor-3-phonylpropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.

Beispiel 22

Eine Lösung von 1 g des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Brom-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin in 10ml wasserfreinem THF wird zu 0,5g wasserfreiem Tetrabutylammoniumfluorid in wasserfreiem THF gegeben und 5 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch in 50ml Wasser gegossen und 2mal mit je 20ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, übur Na]SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,9g einos Rohproduktes als gelbes Öl erhalten werden, das durch Chromatographie an 30g Kieselgel mit DiisopropyletherHexan 90:10 als Elutionsmittel gereinigt wird, wodurch 0,08g des Gemisches der Diastereoisomeren von 2-(3-Phenyl)-3-fluorpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin als gelber Schaum erhalten werden. Diese Verbindung ist identisch mit der Probe, die in Beispiel 21 erhalten wurde.

Claims

worin X eine-CO₂Rr, Cyan-, Nitro- oder-COCHa-Gruppe darstellt, worin R und Ri, die gleich oder verschieden voneinander sein können, eine primäre, sekundäre oder tertiäre, gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte C^-Ce-Alkylgruppe bedeuten, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxyl-, Monoalkyla-, amino-, Dialkylamino-, Ci-C₆-AIkOXy-, Phenoxy- oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen substituiert sein können; worin R₂ Wasserstoff ist, R₃ Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, -OCORs-.OSORe-, Azid-, Amino- NHPO(OR₇)₂-, -NHCORe-Gruppe, eine Ci-C^AIkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine SH-Gruppe, eine SCOR₈- oder eine Ci-Ce-Alkylthio-, Phenylthio- oder Benzylthiogruppe bedeutet, worin R₄ eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder eine gegebenenfalls substituierte, 5- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt, worin Y einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden voneinander rein können, bedeutet, und zwarCi-C₄-Alkoxygruppen, Halogene, Nitro-, Cyan-, ^-Ce-AlkOAycarbonyl-, CrCe-Alkylthio-, Halogen-C^Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxygruppen, worin R₅ Wasserstoff oder ein Ci-C₄-Aikyl-, Trihalogenmethyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenyigruppe darstellt, worin R₆ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-AIkYl-, Trihalogenmethyl-, Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe bedeutet, worin R₇ eine Cr-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenyigruppe darstellt, ihre Enantiomere und/oder Diastereoisomeren, die isoliert oder in Gemischen vorliegen können, und ihre Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopropanring einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

(II),

worin R, R₄, X und Y wie weiter oben definiert sind, durch einen molaren Überschuß an monobasischer Mineralsäure oder organischer Säure in einem inerten Lösungsmittel gespalten wird, wodurch eine Verbindung der Formel I a

COOR

H₃C I ^CH₂-OH₂-Lr₄

R¹,

hergestellt wird, in der X, Y, R und R4 wie weiter oben definiert sind, während R'3 eine Azidgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine -OCOR₆-Gruppe oder eine -OSO₂Re-Gruppe darstellt, und daß die so hergestellte Verbindung der Formel I a einer oder mehrerer der folgendne Umsetzungen unterworfen wird:

— selektive Hydrolyse von durch R'3 dargestellten Estergruppen, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen Η_Λ = OH ist, wobei diese Gruppe wiederum gegebenenfalls verethert oder verestert werden kann;

— Substitution eines Halogens oder eine -OSO₂R_e-Gruppe durch eine Azidgruppe;

— Reduktion einer Azidgruppe zu einer primären und gegebenenfalls acylierten oder alkylierbaren Aminogruppe;

— reduktive Substitution eines Halogens oder eine -OSO₂R₆-Gruppe durch Wasserstoff;

— optische Auflösung

— Auflösung der Diastereoisomeren;

— Salzbildung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen X eine Carbmethoxy-, Carbethoxy-, Carbisopropoxy-, Cyan- oder Nitrogruppe ist, R eine Ethylgruppe ist, R₃ Wasserstoff, OH, -OCOR₆, OSO₂R₈, eine Azido-, Amino-, -NHCOR₅-, Ethoxy-gruppe, Fluor Brom oder Chlor, eine SH-gruppe, eine SCOR₆- oder eine Cr-Ce-Alkylthio-, Phenylthio- oder

Benzylthiogruppeist, R₄ eine Phenylgruppe bedeutet, Y Chlor, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylthiogruppe ist, R₅ Wasserstoff, eine Trifluormethyl- oder Ethoxygruppe darstellt, Re eine Methylgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der folgenden Verbindungen hergestellt wird:

2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-{3-Formyloxy-3-phenylr opylJ-S-carbethoxy-B-carbmethoxy^-lm-ChlorphenyD-e-methyl-IA dihydropyridin, 2-(3-Formyloxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trif!uormethyl-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Trifluoracetoxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-hyr!roxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthio-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-hydroxypropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluormethyl-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropropyridin,

2-(3-Phenyl-3-hydroxypropvl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-brompropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-(3-Fluor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydrcpyridin_f 2-(3-A2ido-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-nitro-4-(m-nitrophenyl)-6-methyM,4-dihyclropyridin, 2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbisopropoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin 2-(3-A2ido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihvdropyridin, 2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbm''.hoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-aminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluormethyl-phenyl)-6-nnethyl-1,4;dihydropyridin, 2-[3-Phenyl-3-(N-ethoxycarbonyl)aminopropyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6· methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-formylaminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-formylaminopropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenyl-3-formylaminopiOpyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-' methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Ethoxy-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-{3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-{m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-{3-Methylsulonyloxy-3-phenyl)propyl i-carbethoxy-B-carbmethoxy^-lm-nitrophenyD-B-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Azido-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-cyan-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3,5-dicarbet:hoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-trifluorethyl-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Chlor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbisopropoxy-6-methyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Brom-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Brom-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-im-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Fluor-3-phenylpropyl)-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-(3-Fluor-3-phenylpropyi;-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-[3-Formyloxy-3-(pyrid-3-yl)propyl]-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methyltl.iophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-[3-Formyloxy-3-(4-methoxyphenyl)propyl]-3_/5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-[3-Hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propyl)-3,5-dicarbethoxy-4-m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-(3-Hydroxy-3-(3-thienyl)propyll*3-carbethoxy-5-carbrnethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-(3-Chlor-3-(3-thienyl)propyl)-3,5-dicarbethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-l3-Chlor-3-(4-methoxy^henyl)propyll-3,6-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-aminopropyl(-3,5-dicarbethoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenyl)-1,4-dihydropyridin,

2-[3-(Pyrid-3-yl)-3-aminopropyl)-3,5-dica bethoxy-6-methyl-4-(m-methylthiophenylM,4-dihydropyridin,

2-(3-Acetamido-3-(2-thienyl)propyll-3-carbethoxy-5-carbmethoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-[3-Acetamido-3-(4-methoxyphenyl)propyll-3,5-dicarbethoxy-4-(m-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-(3-Phenyl-3-phenylthiopropyl)-3,5-dicarbeihoxy-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, 2-{3-Phenyl-3-methylthiopropyl)-3-c8rbmethoxy-5-carbethoxy-4-(m-chlorphGi>yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin,

2-(3.-Phenyl-3-acetylthiopropyl)-3,5-dicarbmethox^ im-trifluormethyl-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin

sowie ihre Enantiomere und/oder Diastereoisomeren, für sich isoliert und/oder in Gemischen sowie ihre Salze in pharmazeutisch geeigneten Säuren und Basen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung des Cyclopropanringes durch Hydrazo3äure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Trifluoress'jsäure, Methansulfonsäure oderTrifluormethansulfonsäure ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls erfolgende Hydrolyse von durch R'3 dargestellten Estergruppen in Gegenwart von Alkalimetallhydroxide^ -carbonaten oder -bic ubonaten bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls durchgeführte Reduktion der Azidgruppe zu einer Aminogruppe mit Natrium- oder Lithiumborhydrid durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls durchgeführte reduktive Substitution der Halogene oder der-OSC^Re-Gruppe mit Tributylzinnhydrid oder mit LiAIH₄ aufgeführt wird.