DD263984A5 - Verfahren zur herstellung von 1-[3-brom-(2s)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I oder das Monohydrat dieser Verbindung hergestellt, indem das Salz der Formel III mit einem Kondensierungsmittel in einem inerten organischen Loesungsmittel umgesetzt, der erhaltene 1-&3-Brom-(2S)-methylpropionyl!-pyrrolidin-(2S)-carbonsaeure-benzylester der Formel II durch katalytische Hydrierung debenzyliert, und erwuenschtenfalls das Produkt aus Wasser umkristallisiert wird. Formeln I, II und III

Description

CH-

Br-CH₂-CH-COO (S)

H₂N

-CH -

mit einem Kondensierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, der erhaltene 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäurebenzylester der Formel

COO-CH

Br-CH2

-CH C-N

(S)

durch katalytische Hydrierung ddbenzyliert, und erwünschtenfalls das Produkt aus Wasser umkristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensierungsmittel ein Carbodiimid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S!-carbonsäure der Formel

CH₃ O

Er-CH,

-CH-—C-N

—^^cooh

oder dem Monohydrat dieser Verbindung. Die obigen Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-[3-Mercapto-(2S)-methyl-propionyl]-pyrrolitiin-(2S)-carbonsäure (Captopril), die eine wertvolle blutdrucksenkende Wirkung hat.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verschiedene Verfahren sind zur Herstellung der Verbindung der Formel I bekannt, aber jedes bekannte Verfahren enthält zwei Reaktionsstufen.

Nach HU-PS Nr. 185576 wird 3-Brom-(2R,S)-methylpropionsäure zuerst in das entsprechende Säurechlorid überführt, das mit (S)-Prolin nach Schotten-Baumannscher-Acylierung umgesetzt wird. Das mit einer Ausbeute) von 15% erhaltene Reaktionsprodukt besteht aus einem Gemisch von 1 Teil 1-!3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureund 1 Teil 1-[3-Brom-(2R)-methyl-propionyl]· pyrrol jdin-(2S)-carbonsäure. Der weitere Nachteil dieses ziemlich unwirtschaftlichen

Verfahrens ist mit der Herstellung des Säurechlorids verbunden, weil die letztere Verbindung flüchtig ist, und vom Überschuß des Thionylchlorids nur schwer abgetrennt werden kann.

Nach UK-PS Nr.2066252 wird die;azemische3-Brom2-methylpropionsäure ebenfalls in das entsprechende Säurechlorid überführt, das mit (S)-Prolin wiederum nach Schotten-Baumannscher Acylierung umgesetzt wird. Der Unterschied zwischen dem Verfahren nach HU-PS Nr. 185576 und dem Verfahren nach UK-PS 2066252 besteht in der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, weil bei dem letzteren Verfahren das Reaktionsprodukt nicht mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, sondern mit Wasser unter Kühlung ausgeschieden wird. So wird das erwünschte Diastereoisomer in reinem Zustand abgetrennt. Obgleich auf diese Weise schon eine Ausbeute von 40% erreicht wird, wird lediglich dieser 40%ige Teil vom angewendeten (o)-Prolin ausgenutzt. Der Rest des (S)-Prolins, der In das andere Diastereoisomer überführt wurde, kann nur schwer regeneriert werden.

Nach HU-PS Nr. 186605 wird (S)-Proiin mit einem Säurechlorid, das in einer oeparatan Stufe aus 3-'Brom-(2S)-methylpropionsäure mit Thionylchlorid hergestellt wird, umgesetzt.

Nach der ungarischen Patentanmeldung Nr. 3901/84 wird der TrimethyIsüylester von (S)-Prolin mit 3-Brom-(2S)' methylpropionylchlorid acyliert.

Zusammenfassend kann behauptet werden, daß die bekannten Verfah.en die Verwendung von Thionylchlorid und so die damit verbundenen technologischen Schwierigkeiten und Umweltprobleme nicht vermeiden können.

Ziel der Erfindung

Zisl der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, mit dem die Verbindung auf einfache und wirtschaftliche Weise in guter Ausbeute und hoher Reinheit unter Vermeidung der Nachteile der bekannten Verfahren hergestellt werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einfach zugängliche Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsschritte zur Herstellung von 1-[3-Drom-(2-S)-methylpropioriyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure aufzufinden.

Es wurde gefunden, daß die Nachteile der bekannten Verfahren eliminiert werden können und die Verbindung der Formel I wirtschaftlich hergestellt werden !;ann, wenn man das Salz der Formel

CH,

Br-CH₂-CH-COO

(5)

Θ (S)

H₀N

mit einem Kondensierunysmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, der erhaltene 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionylj-pyrrolidin-(2S)-carbunsäurebenzylester der Formel

CH₃ 0

Br-CH₂-CH C-N

(S)

J₁COO-CH₂-

durch katalytische Hydrierung debenzyliert, und erwünschtenfalls das Produkt aus Wasser umkristallisiert. Die Ausgangsverbindu'ig der Formel III wird durch das einfache Vermischen von der 3-Brom-(2S)-methylpropionsäure und dem Benzylester des (S)-Prolins in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Der Benzylester von (S)-Prolin ist im Handel in Form von seinem Hydrochlorid zugänglich, aus dem die erwünschte Verbindung mit einer Base, z. B. Triäthylamin, freigesetzt wird. Die 3-Brom-{2S)-methylpropionsäure wird durch das Resolvieren von razemischer 3-Brom-(2R,S)-methylpropionsäure hergestellt, die selbst nach einer aus der Fachliteratur bekannten Methode erhalten werden kann (Cesk. Farm., 24, [1975]). Die razemische Verbindung wird mit einer stöchiometrischen Menge von (R)-3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-aminopropionitril, das ein Nebenprodukt bei der Synthese von alpha-Methyldopa ist, resolviert. Das Resolvieren wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dichloräthan, bei Raumtemperatur durchgeführt. Das ausgeschiedene kristallinische Diastereomersalz wird mit einer verdünnten Mineralsäure behandelt, das frei gemachte, ^resolvierte Produkt extrahiert, und das Lösungsmittel entfernt. Die Gesamtausbeute des Resolvierens beträgt 40% der Theorie. Die auf diese Weise erhaltene 3-Brom-(2S)-methylpropionsäure enthält 0 bis 25% (2R)-Enantiomer als eine mögliche Verunreinigung.

Die Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel III mit dem Kondensierungsmittol erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff ,wie Chlorbenzol; einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstofföle

Oichlormethan; oder einem Ester,wie Äthylacetat. Dichlormethan ist das bevorzugte Lösungsmittel für die obige Umsetzung.

Das Kondensierungsmittel ist eine, zur Dehydration der Ausgangsverbindung der Formel III geeignete Verbindung. Bevorzugte Kondensierungsmittel sind Carbodiimide, vorteilhaft N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, das im allgemeinen in stöchiometrischer Menge verwendet wird.

Die Umsetzung der Verbindung dar Formel III mit dem Kondensierungsmittel wird im allgemeinen bei 0 bis 2O⁰C durchgeführt.

Weil die Dehydration der Verbindung der Formel III in einer exothermischon Reaktion abläuft, zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch auf etwa 0°C am Anfang der Umsetzung gekühlt.

Durch die Dehydration der Verbindung der Formel III wird 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)carbonsäurebenzylester gebildet, der 0 bis 25% 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionylj-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester als eine Verunreinigung enthalten kann.

Die erhaltene Verbindung der Formel Il wird durch katalytisch Hydrierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft Äthylacetat, normalerweise bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck debenzyliert. Als Katalysator wird beispielsweise ein Metall aus der Platingruppe, vorteilhaft Palladium, in aktiver Form, also auf einen Träger wie aktive Kohle aufgetragen, verwendet. Die katalytische Hydrierung liefert das erwünschte Produkt der Formel I mit praktisch theoretischer Ausbeute.

Das Hydrierungsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Falls das zurückbleibende Produkt der Formet I aus Wasser umkristallisiert wird, enthält man das Monohydrat dieser Verbindung, und die eventuelle 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure bleibt in der Mutterlauge in gelöstem Zustand.

Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel I in der erwünschten optischen Reinheit mit einer Ausbeute von 70% der Theorie (auf den Benzylestervon [SJ-Prolin berechnet) hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf industriellem Maßstab ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden. Für den Umweltschutz ist es wichtig, daß das Verfahren tier Anwendung von kleinem Thionylchlorid bedarf.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.

Herstellung von 3-Brom-(2S)imethylpropionsäure

91 kg razemische 3-Brom-2-methylpropionsäure werden in 0,8 m³ 1,2-Dichloräthan gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 120kg (R)-3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-2-amino-propionitril bei 20°C zugesetzt. Das Volumen des Gemisches wird mit 1,2-Dichloräthan auf 1,35m³ ergänzt, die Lösung von 20^cC auf 10⁰C in 2 bis 2,5 Stunden gekühlt, und dann eine weitere Stunde lang gerührt. Dor ausgeschiedene Diastereomersalz wird filtriert und mit 30dm³1,2-Dichloräthan bei 10°C;jowyschen. Das kristallinische Produkt wird in 0,8 m³ Wasser suspendiert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 0,5 gestellt. Während der Zugabe der Salzsäure wird die Temperatur unter 20°C gehalten. Die wäßrige Phase wird viermal mit je 100dm³ 1,2-Dichloräthan extrahiert, die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft.

Die Titelverbindung wird unter einem Druck von 1 bar als eine farblose Flüssigkeit destilliert. Siedepunkt: 80°C/1 bar.

[α]έ⁵ = -6,7° (c - 11; 1,2-Dichloräthan).

Die optische Reinheit wurde durch H-NMR in CDCI₃ bestimmt. Als Reagens wurde Eu(hfe'₃ verwendet. Bei einem Reagens/ Substrat Verhältnis von 0,616 können die Dubletten gut abgetrennt werden, und das Integral zeigt ein Enantiomerverhältnis von 75/25 (75 Teile [S]-Enantiomer und 25 Teile (R)-Enantiomer). d. h. die optische Reinheit vom [S]-Enantiomer entspricht einem Enantiomerüberschuß von 50%. Die Ausbeute beträgt 40% der Theorie.

Beispiel 1

A. 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl)pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester

3,34g (0,C2 Mole) 3-Brom-(2S)-methylprop>onsäure und 4,60g (0,02 Mole) (Sl-Prolin-benzylester-hydrochlorid werden in 50ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Der erhaltenen, gekühlten und gerührten Lösung wird das Gemisch von 1,9g Triäthylamin und 5 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0⁰C zugesetzt. Auf diese Weise wird eine Lösung von 3-Brom-(2S)-methylpropionsäure-[pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester|-Salz erhalten. Dieser letzten Lösung werden 4,12g (0,02 Mole) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 20ml wasserfreiem Dichlorr iethan bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei O⁰C weitere 2 Stunden lang, dann be^! Raumtemperatur weitere 12 Stunden lang gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird mit 20ml 9%iger Salzsäure, 20ml Wasser, 20ml 5%iger wäßrigar Natriumhydrocarbonat-Lösung und 20ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann abgedampft. So werden 6,4g Titelverbindung in Form von hellgelbem Öl mit einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.

Dünnschichtchromatographie (3 Teile Benzol, 1 Teil Eisessig):

Rf = 0,44 bzw. 0,48. Der letztere R_rWert entspricht der Titelverbindung, und der erste R_rWert entspricht dem 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin(2S)-carbonsäure-benzylester. Nach der 'H-NMR-Bestimmung beträgt das Enantiomerverhältnis

[α]" = -74° (c = 3; Dichlormethan)

B. 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyll-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat

6,0g (O,Ü17 Mole) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionylj-pyrrolidiri(2S)-carbonsäure-benzylester werden in SO ml Äthylacetat gelöst. Nach dem Zusetzen von 0,6g 10%igem Palladium/Kohle Katalysator wird das Reaktionsgemisch mit Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Wenn die Benzyl-Verbindung durch Dünnschichtchromatographie schon nicht mehr nachgewiesen werden kann, wird der Katalysator filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, und das organische Lösungsmittel abgedampft. 4,25g (95%) Titelverbindung bleibt zurück, die aus 9ml Wasser umkristallisiert wird. So werden 3,2g Titelverbindung erhalten. Aufgrund der optischen Reinheit der Ausgangsverbindung beträgt die 'Ausbeute 95% der Theorie. Die Ausnutzung des Benzylesters von (S)-Prolin entspricht 70%. Das erhaltene Produkt schmilzt r di 69-72°C.

Beispiel 2

1-[3-Brüm-(2S)-methylpropionyll-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-benzylester

6,68g (0,04 Mole) 3-Brom-(2S)-methylpropionsäure und 8,28g (0,04 Mole) (S)-Prolin-benzy!ester werden in 40ml wasserfreiem

Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung des Salzes der Formel III wird auf O⁰C gekühlt. Dieser Lösung wird eine Lösung

von 8,25 g (0,04 Mole) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan bei O⁰C zugesetzt. Das

Reaktionsgemische wird bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexyl-harnstoff wird

filtriert, und das Fiitrat wird zweimal mit je 15 ml 1N Salzsäure, dann mit 15 ml Wasser, zweimal mit je 15 ml 1N Nairiumhydroxid-

Lösung und endlich mit 15ml Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,

und das Lösungsmittel abgedampft. Su werden 14,1 g Titelverbindung in Form von farblosem Öl mit einer Ausbeute von 99% der

Theorie erhalten.

[al" = -74' (c = 3; Dichlormethan).

Das erhaltene Vrodukt wird in die freie Carbonsäure auf der im Beispiel 1.8. beschriebenen Weise überführt.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 1 -[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel

   ?^H3 0 (S)

   Br-CH₂-CH C-N

   (S)

   COOH

   oder dem Monohydrat dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der Formel