DD260496A5 - PROCESS FOR PREPARING TRISUBSTITUTED TRIAZOLE - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Triazole. Erfindungsgemaess werden Trisubstituierte 1, 2, 3-Triazole der Formel (I), worin R einen aliphatischen Rest bedeutet, R1 Amino, Carbamoyl, C1-C7-Alkylcarbamoyl, Di-C1-C7-alkyl-carbamoyl oder C1-C7-Alkyl bedeutet und R2 Carbamoyl, C1-C7-Alkylcarbamoyl oder Di-C1-C7-alkyl-carbamoyl bedeutet, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z. B. indem man in einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz davon, worin X1 einen in R1 ueberfuehrbaren Rest bedeutet und X2 einen in R2 ueberfuehrbaren Rest oder R2 bedeutet oder worin X1 fuer R1 steht und X2 einen in R2 ueberfuehrbaren Rest bedeutet, X1 und/oder X2 in R1 bzw. R2 ueberfuehrt und gewuenschtenfalls eine verfahrensgemaess oder auf andere Weise erhaeltliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I ueberfuehrt, ein verfahrensgemaess erhaeltliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt. Formeln (I) und (III)The invention relates to a process for preparing trisubstituted triazoles. According to the invention, trisubstituted 1,2,3-triazoles of the formula (I) in which R is an aliphatic radical, R 1 is amino, carbamoyl, C 1 -C 7 -alkylcarbamoyl, di-C 1 -C 7 -alkylcarbamoyl or C 1 -C 7 -alkyl and R 2 is carbamoyl, C 1 -C 7 alkylcarbamoyl or di-C 1 -C 7 alkylcarbamoyl, are prepared in a manner known per se, e.g. B. in a compound of formula (III) or a salt thereof, wherein X1 is a transcribable radical in R1 and X2 is a radical in R2 überberbarbaren radical or R2 or wherein X1 is R1 and X2 is a radical in R2 means, X1 and / or X2 are converted into R1 or R2 and, if desired, a compound of the formula I which is obtainable by process or otherwise obtained is converted into a different compound of the formula I, a mixture of isomers obtainable according to the method is separated into the components. Formulas (I) and (III)

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Triazole mit wertvollen pharmakologischen Eigenscnaften insbesondere mit ausgeprägter antikonvulsiver Wirksamkeit. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.The invention relates to a process for the preparation of trisubstituted triazoles with valuable pharmacological properties, in particular with pronounced anticonvulsant activity. The compounds prepared according to the invention are used as medicaments.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen antikonvulsive Wirkung haben. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten Triazolen.There is no information available which compounds have anticonvulsant activity. There is also no information available about processes for the preparation of trisubstituted triazoles.

Ziel der Erfindung .Object of the invention.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver Wirksamkeit.The aim of the invention is the provision of novel compounds with valuable pharmacological properties, in particular with anticonvulsant activity.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with the desired properties and methods for their preparation.

Erfindungsgemäß werden trisubstituierte 1,2,3-Triazole der Formel .According to the invention trisubstituted 1,2,3-triazoles of the formula.

H-Ii IIH-II II

hergestellt, worin R einen aliphatischen Rest bedeutet, R₁ Amino, C-i-Q-Alkylamino, Di-Ci-Ct-Alkylamino, Carbamoyl, C₁-C₇-Alkylcarbamoyl, Di-C,-C₇-alkyl-carbamoyl oder C₁-C₇AIkYl bedeutet und R₂ Carbamoyl, C-i-Cj-Alkylcarbamoyl oder Di-C₁-C₇-prepared wherein R is an aliphatic radical, R _{1 is} amino, CIQ-alkylamino, di-Ci-Ct-alkylamino, carbamoyl, C ₁ -C ₇ alkylcarbamoyl, di-C, -C ₇ alkyl-carbamoyl or C ₁ - C _{7 is} AIkYl and R _{2 is} carbamoyl, Ci-Cj-alkylcarbamoyl or di-C ₁ -C ₇ -

alkyl-carbamoyl bedeutet, ihre Herstellung und Verwendung, pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, und deren Herstellung.Alkyl-carbamoyl means their preparation and use, pharmaceutical preparations containing a compound of formula I, and their preparation.

Ein aliphatischer Rest R steht insbesondere für C₁-C₁₀-AIkYl oder C3-C₁₀-Alkenyl, welches vorzugsweise eine oder zwei, in erster Linie isolierte, Doppelbindungen aufweist. Derartige Reste sind in erster Linie über ein sekundäres C-Atom gebunden. C₃-C₁₀-Alkenyl weist die Doppelbindung vorzugsweise in höherer als der 1-Stellung auf.An aliphatic radical R represents in particular C ₁ -C ₁₀ -alkyl or C3-C ₁₀ alkenyl, which is preferably one or two, isolated primarily having double bonds. Such residues are bound primarily via a secondary carbon atom. C ₃ -C ₁₀ alkenyl preferably has the double bond higher than the 1-position.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben, sofern nicht abweichend definiert, in erster Linie die folgenden Bedeutungen:Unless defined otherwise, the general definitions used above and below have the following meanings in the first place:

C^Cj-Alkylamino ist z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylamino.C ^ Cj-alkylamino is z. For example, methyl, ethyl, propyl or butylamino.

Di-C-i-d-Alkylamino ist z. B. Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Diäthylamino oder N-Methyl-N-propyl-amino.Di-C-i-d-alkylamino is z. As dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino or N-methyl-N-propyl-amino.

C₁-C₇-AIkYlCarbamoyl ist vorzugsweise d-Cj-Alkylcarbamoyl, z. B. N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N-Isopropyl oder N-Butylcarbamoyl kann aber auch N-Isobutyl-, N-sek.Butyl- oder N-tert.Butylcarbamoyl oder eine N-Pentyl-, N-Hexyl- oder N-Heptylcarbamoylgruppe sein.C ₁ -C ₇ -Alkylcarbamoyl is preferably C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl, e.g. N-methyl-, N-ethyl-, N-propyl-, N-isopropyl or N-butylcarbamoyl, however, can also be N-isobutyl-, N-sec-butyl- or N-tert-butylcarbamoyl or an N-pentyl- , N-hexyl or N-heptylcarbamoyl group.

Di-C₁-C₇-Alkylcarbamoyl ist vorzugsweise Di-Ci-Ci-AlkylcarbamoyLz. B. Ν,Ν-Dimethyl-, Ν,Ν-Diethyl-, N-Methyl-N-ethyl-oder N-Methyl-N-propylcarbamoyl.Di-C ₁ -C ₇ -alkylcarbamoyl is preferably di-C ₁ -C -alkylcarbamoyl. B. Ν, Ν-dimethyl, Ν, Ν-diethyl, N-methyl-N-ethyl or N-methyl-N-propylcarbamoyl.

C₁-C₇-AIkYl R ist vorzugsweise C₁-C₄-AIkYl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyi, Isopropyl, Butyl, lsobutyl,sek.ButYl odertert.Butyl, kann aber auch eine Pentyl-, Hexyl-oder Heptylgruppe sein.C ₁ -C ₇ -AlkYl R is preferably C ₁ -C ₄ -AlkYl, z. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but may also be a pentyl, hexyl or heptyl group.

C₁-C₁₀-AIkYl R ist z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, ein entsprechender Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylrest, insbesondere jedoch ein über ein sekundäres C-Atom gebundener C₅-C₁₀-Alkylrest, wie 1-Ethylpropyl (3-Pentyl), 1-Ethyl-n-butyl (3-Hexyl), 1-n-Propyl-n-butyl (4-Heptyl), 1-n-Propyl-n-pentyl (4-Octyl), 1-n-Butyl-n-pentyl (5-Nonyl) oder 1-n-Butyl-n-hexyl (5-Decyl).C ₁ -C ₁₀ -AlkYl R is z. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, a corresponding pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, but in particular an on a secondary C atom-bonded C ₅ -C ₁₀ -alkyl radical, such as 1-ethylpropyl (3-pentyl), 1-ethyl-n-butyl (3-hexyl), 1-n-propyl-n-butyl (4-heptyl) , 1-n-propyl-n-pentyl (4-octyl), 1-n-butyl-n-pentyl (5-nonyl) or 1-n-butyl-n-hexyl (5-decyl).

C₃-Ci₀-Al kenyl R weist insbesondere eine oder zwei Doppelbindungen auf und ist z.B. 1-Propenyl, Allyl, Methallyl, 1-, 2-, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 1-, 2-, 3-, 4-Pentenyl, 1,3-, 2,4-, 1,4-Pentadienyl,ein entsprechender Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl- oder Decenylrest, insbesondere über ein sekundäres C-Atom gebundene C₅-C₁₀-Alkenylreste, wie 1-Ethyl-ailyi (3-Pent-1-enyl), 1-Vinyl-allyl (3-Penta-1,4-dienyl), 1-Ethyl-2-oder 1-Ehtyl-3-butenyl (4-Hex-2-enyl bzw. -1-yl), 1-n-Propyl-allyl (3-Hex-1-enyl), 1-Allyl-2- oder 1-Allyl-3-butenyl (4-Hepta-2,6-dienyl bzw. -1,6-dienyl), 1-n-Propyl-2- oder 1-n-Propyl-3-butenyl (4-Hept-2-enyl-bzw. 1-enyl), ferner 2-Butenyl-3-pentenyl (5-Nona-2,7-dienyl) oder 3-Butenyl-4-pentenyl (5-Nona-1,8-dienyl).C ₃ -C -alkenyl ₀ -Al particular R has one or two double bonds and is for example 1-propenyl, allyl, methallyl, 1-, 2-, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-, 2-, 3 -, 4-pentenyl, 1,3-, 2,4-, 1,4-pentadienyl, a corresponding hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl or decenyl radical, in particular via a secondary carbon atom bonded C ₅ -C ₁₀ alkenyl radicals, such as 1-ethyl-ailyi (3-pent-1-enyl), 1-vinyl-allyl (3-penta-1,4-dienyl), 1-ethyl-2 or 1-ethyl-3 butenyl (4-hex-2-enyl or -1-yl), 1-n-propyl-allyl (3-hex-1-enyl), 1-allyl-2- or 1-allyl-3-butenyl (4 Hepta-2,6-dienyl or -1,6-dienyl), 1-n-propyl-2- or 1-n-propyl-3-butenyl (4-hept-2-enyl or 1-enyl ), 2-butenyl-3-pentenyl (5-nona-2,7-dienyl) or 3-butenyl-4-pentenyl (5-nona-1,8-dienyl).

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Amino oder in zweiter Linie C₁-C₄-AIkYl- oder Di-CrC₄-Alkylamino und R₂ Carbamoyl ist.The invention preferably relates to the preparation of compounds of the formula I in which R _{1 is} amino or, secondarily, C ₁ -C ₄ -alkyl or di-C ₁ -C ₄ -alkylamino and R _{2 is} carbamoyl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgeprägte antikonvulsive Wirksamkeit mit neuartigem Wirkungsspektrum. Die ausgezeichnete antikonvulsive Wirksamkeit der erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen zeigt sich insbesondere an Primaten. So bewirkt 5-Amino-1-(4-heptyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid in Tagesdosen von 50mg/kg-p.o. über die gesamte 15-tägige Behandlungsdauer eine starke Abnahme sowohl der Anzahl als auch der Intensität der durch Aluminiumoxidimplantation erzeugten fokalen Konvulsionen des Rhesusaffen. Das neuartige Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch ihr Verhalten in den nachstehenden pharmakologischen und biochemischen Epilepsiemodellen charakterisiert werden:The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a pronounced anticonvulsant activity with a novel spectrum of activity. The excellent anticonvulsant activity of the compounds provided according to the invention is particularly evident in primates. Thus, 5-amino-1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide in daily doses of 50 mg / kg p.o. over the entire 15-day treatment period, a sharp decrease in both the number and intensity of rhesus monkey focal convulsions produced by alumina implantation. The novel spectrum of action of the compounds according to the invention can be characterized, for example, by their behavior in the following pharmacological and biochemical epilepsy models:

1) Schutzwirkung gegen Elektroschock-induzierte Konvulsionen (Maus, Ratte): deutliche Aktivität in Dosen ab etwa 30mg/kg p.o., für z. B. 5-Amino-1-(4-hexyl)-1M-1,2,3-triazol-4-carboxamid ED₅₀ = 100mg/kg,p.o. (Maus) bzw. 50mg/kg p.o. (Ratte);1) protective effect against electroshock-induced convulsions (mouse, rat): marked activity in doses from about 30mg / kg po, for z. B. 5-amino-1- (4-hexyl) -1M-1,2,3-triazole-4-carboxamide ED ₅₀ = 100 mg / kg, po (mouse) or 50 mg / kg po (rat);

2) Metrazol-Antagonismus an der Maus: deutliche Aktivität in Dosen von etwa 30 bis 600 mg/kg p.o., für z.B. 5-Amino-1-(4-hexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid ED₅₀ = 210mg/kg p.o.;2) Metrazol antagonism in the mouse: marked activity at doses of about 30 to 600 mg / kg po, for example 5-amino-1- (4-hexyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide ED ₅₀ = 210 mg / kg po;

3) Schutzwirkung gegen Picrotoxin-induzierte Konvulsionen (Maus): keine oder nur sehr schwache Aktivität, für z. B. 5-Amino-1-(4-hexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid in Dosen bis einschließlich 300mg/kg p.o. keine Wirkung feststellbar;3) Protective effect against picrotoxin-induced convulsions (mouse): no or only very weak activity, for e.g. B. 5-Amino-1- (4-hexyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide in doses up to and including 300 mg / kg p.o. no effect detectable;

4) Schutzwirkung gegen experimentellen Strychninkrampf (Maus): deutliche Aktivität, für ζ. B. 5-Amino-1-(4-.hexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid ED₅₀ = 300mg/kg p.o.;4) Protective effect against experimental strychnine spasm (mouse): marked activity, for ζ. B. 5-amino-1- (4-.hexyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide ED ₅₀ = 300 mg / kg po;

5) Einfluß auf die y-Aminobuttersäure-iGABAJ-Umsatzgeschwindigkeit und Konzentration an Nervenfaserenden (Mäusehirn): dosisabhängige Reduktion der GABA-Umsatzgeschwindigkeit, dabei bleibt die GABA-Konzentration unverändert, d. h. Wirkung auf die GABA-Neurotransmission und kein nachweisbarer Einfluß auf den GABA-Katabolismus;5) Influence on the y-aminobutyric acid-iGABAJ turnover rate and concentration of nerve fiber ends (mouse brain): dose-dependent reduction of the GABA turnover rate, while the GABA concentration remains unchanged, d. H. Effect on GABA neurotransmission and no detectable effect on GABA catabolism;

6) Kindling-Epilepsiemodell (Ratte): die Entwicklung sowohl der Nachentladung als auch der Symptomatologie wird stark verlangsamt.6) Kindling epilepsy model (rat): the development of both post-discharge and symptomatology is severely slowed.

Auf Grund der vorstehenden Befunde, insbesondere in den biochemischen Modellen 5) und 6), wird angenommen, daß die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen eine ausgeprägte günstige Wirkung auf die GABA-Neurotransmission besitzen, ohne den GABA-Katabolismus nennenswert zu-beeinflussen. Deswegen und wegen ihrer ausgezeichneten antikonvulsiven Wirkung an Primaten und Nagetieren werden die Verbindungen der Formel I als zur Behandlung verschiedenartigster Epilepsietypen, insbesondere des fokalen Formenkreises, deren Therapie bislang noch als besonders problematisch gilt, als vorzüglich geeignet angesehen. Sie können dementsprechend als antikonvulsive, beispielsweise antiepileptische, Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.Based on the above findings, particularly in biochemical models 5) and 6), it is believed that the compounds provided by the invention have a pronounced beneficial effect on GABA neurotransmission without appreciably affecting GABA catabolism. For this reason, and because of their excellent anticonvulsant activity on primates and rodents, the compounds of the formula I are considered to be excellently suitable for the treatment of a wide variety of epilepsy types, in particular of the focal form group whose therapy is hitherto regarded as particularly problematic. They can accordingly be used as anticonvulsive, for example antiepileptic, active pharmaceutical ingredients.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R über ein sekundäres C-Atom² gebundenes C₅-C₁₀-Alkyl bzw. C₅-C₁₀-Alkenyl, welches eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, bedeutet, R₁ Amino, C₁-C₄-Alkylamino, Di-CrC₄-AIkylamino, Carbamoyl, C-rQ-Alkylcarbamoyl, Di-CrC^alkyl-carbamoyl oder C₁-C₄-AIkYl bedeutet und R₂ Carbamoyl, Ci-Q-Alkylcarbamoyl oder Di-CrC^alkyl-carbamoyl bedeutet, vorzugsweise solche, in denen R-i Amino oder inzweiter Linie C₁-C₄-AIkYl- oder Di-C-rCrAlkylamino und R₂ Carbamoyl ist.The invention relates primarily to the preparation of compounds of formula I wherein R through a secondary carbon atom bonded ² C ₅ -C ₁₀ alkyl or C ₅ -C ₁₀ alkenyl having one or two double bonds, R _{1 is} amino, C ₁ -C ₄ alkylamino, di-CrC ₄ -AIkylamino, carbamoyl, C-rQ-alkylcarbamoyl, di-CrC ^ alkyl-carbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkyl and R ₂ is carbamoyl, Ci-Q Alkylcarbamoyl or di-CrC ^ alkyl-carbamoyl, preferably those in which Ri is amino or, secondarily, C ₁ -C ₄ -alkyl or di-C-rCrAlkylamino and R _{2 is} carbamoyl.

Die Erfindung betrifft vor allem Herstellung von Verbindungen der Formel, worin R über ein sekundäres C-Atom gebundenes C₅-C₈-AIkVl bzw. C₅-C₈-Alkeny| mit einer oder zwei Doppelbindungen bedeutet, R₁ Amino, Carbamoyl oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet und R₂ Carbamoyl, Crd-Alkylcarbamoyl oder Di-C-i-C^alkyl-carbamoyl bedeutet, vorzugsweise solche, in denen R₁ Amino und R₂ Carbamoyl ist.The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula in which R is bonded via a secondary C atom to C ₅ -C ₈ -alkyl or C ₅ -C ₈ -alkenyl with one or two double bonds, R _{1 is} amino, carbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkyl and R _{2 is} carbamoyl, C ₁ -C ₆ -alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl, preferably those in which R _{1 is} amino and R ₂ Carbamoyl is.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Herstellung von Verbindungen der Formel !,worin R 1-n-Propyl-n-butyl oder1-Allyl-3-butenyl bedeutet, R-i Amino, Carbamoyl oder C₁-C₄-AIkYl, insbesondere Methyl, bedeutet und R₂ Carbamoyl ist, vorzugsweise solche, in denen R₁ Amino und R₂ Carbamoyl ist.The invention relates in the first place to the preparation of compounds of the formula I in which R 1 is n-propyl-n-butyl or 1-allyl-3-butenyl, R 1 is amino, carbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkyl, in particular methyl and R _{2 is} carbamoyl, preferably those in which R _{1 is} amino and R _{2 is} carbamoyl.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R 1-n-Propyl-n-butyl bedeutet, R₁ Amino, Carbamoyl oder Methyl bedeutet und R₂ Carbamoyl ist, vorzugsweise diejenige, in der R₁ Amino ist.The invention relates in the first place to the preparation of compounds of the formula I in which R 1 is n-propyl-n-butyl, R _{1 is} amino, carbamoyl or methyl and R _{2 is} carbamoyl, preferably the one in which R _{1 is} amino.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der in den Beispielen genannten neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.In particular, the invention relates to the preparation of the novel compounds mentioned in the examples and to processes for their preparation.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise und ist dadurch gekennzeichnet, daß manThe process for the preparation of the compounds of the invention is carried out in a conventional manner and is characterized in that

a) eine Verbindung der Formel R-N₃ (Ha) mit einer Verbindung der Formela) a compound of the formula RN ₃ (Ha) with a compound of the formula

Yi -Yi -

(Hb) —(Hb) -

worin Y₁ Di-CrCt-Alkylamino, Carbamoyl, CrCrAlkylcarbomoyl, DrCrCrAlkylcarbomoyl oder C_rC₇-Alkyl bedeutet und Y₂ Hydroxy und Y₃ Wasserstoff bedeutet oder Y₂ und Y₃ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, oder worin Y₁ und Y₂ gemeinsam Imino darstellen und Y₃ Wasserstoff ist, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formelwherein Y _{1 is} diCrCt alkylamino, carbamoyl, CrCrAlkylcarbamoyl, DrCrCrAlkylcarbamoyl or C _r C ₇ alkyl and Y _{2 is} hydroxy and Y _{3 is} hydrogen or Y ₂ and Y ₃ together represent an additional bond, or wherein Y ₁ and Y ₂ together represent imino and Y _{3 is} hydrogen, or reacts with a tautomer and / or salt thereof or b) in a compound of the formula

oder in einem Salz davon, worin X₁ einen in R-i überführbaren Rest bedeutet und X₂ einen in R₂ überführbaren Rest oder R₂ bedeutet oder worin X₁ TUrR₁ steht und X₂ einen in R₂ überführbaren Rest bedeutet, X₁ und/oder X₂ in R₁ bzw. R₂ überführt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.a means in R ₂ can be converted radical or R _2, or in a salt thereof, wherein X ₁ represents a convertible to Ri radical and X ₂ or where X is ₁ Turr ₁ and X ₂ is a radical that can be converted into R ₂ radical X ₁ and / or X _{2 is converted} into R ₁ or R ₂ and, if desired, a compound which can be obtained in accordance with the method or otherwise is converted into another compound of the formula I, an isomer mixture obtainable in accordance with the process is separated into the components.

Tautomere von Verbindungen der Formel Hb sind beispielsweise Ketotautomere der Formel Y₁-Cf=O)-CH₂-R₂ (lic) von Enolen (Ha; Y₂ = Hydroxy, Y₃ = Wasserstoff) bzw. zu Keteniminen (Ha; Y₁ + Y₂ = Imino, Y₃ = Wasserstoff) tautomere Nitrile der Formel N=C-CH₂-R₂(IId).Tautomers of compounds of the formula Hb are, for example, ketotautomers of the formula Y ₁ -Cf = O) -CH ₂ -R ₂ (lic) of enols (Ha; Y ₂ = hydroxy, Y ₃ = hydrogen) or keteneimines (Ha; Y ₁ + Y ₂ = imino, Y ₃ = hydrogen) tautomeric nitriles of the formula N = C-CH ₂ -R ₂ (IId).

SalzevonVerbindungenllbbzw. ihrer Tautomeren sind beispielsweise Metall-, wie Alkalimetall, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze derselben.SalzevonVerbindungenllbbzw. their tautomers are, for example, metal, such as alkali metal, z. As sodium or potassium salts thereof.

Ein in R₁ überführbarer Rest X₁ ist beispielsweise durch Solvolyse in Carbamoyl, CrQrAlkylcarbamoyl oder Di-C₁-C₇-alkylcarbamoyl R₁ überführbares gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy oder geschütztes Amino bzw. C₁-C₄-Alkylamino, während als in R₂überführbarer Rest X₂ beispielsweise durch Solvolyse in Carbamoyl, CrQrAlkylcarbamoyl oder Di-CrCralkylcarbamoyl überführbares ggf. funktionell abgewandeltes Carboxy in Frage kommt. Derartiges funktionell abgewandeltes Carboxy ist z. B. verestertes Carboxy, wie CrC₇-Alkoxycarbonyl, Cyano, anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl, C₁-C₇-Alkanoyloxy-carbonyl oder CrQt-Alkoxy-carbonyl-oxycarbonyl, oder eine C₁-C₄-AIkOXyiminomethylgruppe der Formel-Cf=NH)-C₁-C₇-AIkOXy.An X ₁ radical convertible into R ₁ is, for example, by solvolysis in carbamoyl, C ₁ -C ₇ -alkylcarbamoyl or di-C ₁ -C ₇ -alkylcarbamoyl R ₁ convertible optionally functionally modified carboxy or protected amino or C ₁ -C ₄ -alkylamino, while as in R ₂ convertible radical X _2, for example, by solvolysis in carbamoyl, CrQrAlkylcarbamoyl or di-CrCralkylcarbamoyl convertible possibly functionally modified carboxy comes into question. Such functionally modified carboxy is z. For example, esterified carboxy, such as CrC ₇ alkoxycarbonyl, cyano, anhydridisiertes carboxy, such as halocarbonyl, C ₁ -C ₇ alkanoyloxy-carbonyl or CrQt-alkoxycarbonyl-oxycarbonyl, or a C ₁ -C ₄ -Akoxyiminomethylgruppe the formula-Cf = NH) -C ₁ -C ₇ -alkoxy.

Geschütztes Amino X₁ bedeutet beispielsweise leicht spaltbares Acylamino, Arylmethylamino^-Cs-CrAlkenylamino, 1-Acyl-alk-1-enyl-amino, Silylamino oder Azido. Unter Acylamino ist beispielsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Aryl, substituiertes CrQrAlkanoylamino, wie Formyl-, Acetyl- oder Propionyl-amino, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetylamino, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, CrQrAlkoxy oder Nitro, substituiertes Benzoyiamino, wfe 4-Chlor-, 4-Methoxy-oder4-Nitrobenzoylamino, CrCrAlkoxycarbonylamino, wie tert-Butyloxycarbonyl-amino, durch gegebenenfalls z. B. C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, Halogen und/oder Nitro aufweisendes Aryl substituiertes Methoxycarbonylamino, wie gegebenenfalls entsprechend substituiertes Benzyloxycarbonyl-, Di- oder Triphenylmethoxycarbonylamino [z. B. A-Nitrobenzyloxylcarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl- oder Bis-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl-amino], Aroylmethoxycarbonylamino, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes Benzoyloxycarbonylamino [z. B. Phenacyloxycarbonylamino], Halogen-C^Cralkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-lodethoxycarbonylamino, oder 2-(trisubstituiertes Silyl)-ethoxycarbonylamino, wie 2-Tri-CrC₇-alkylsilyl-ethoxycarbonylamino oder 2-Tri-arylsilyl-ethoxycarbonylamino [z. B. 2-Trimethylsilyl- oder Tri-phenylsilyl-ethoxycarbonylamino], zu verstehen. Als Arylmethylamino kommt z. B. Mono-, Di- oder Triphenylmethylamino, und als 2-C₃-C₇-Alkenylamino z. B. Allylamino in Betracht. 1-Acyl-prop-i-enylamino stellt z.B. i-CrCrAlkanoyl-prop-i-en-2-ylamino, gegebenenfalls, z.B. durch CrC₇-Alkyl, C₁-C₇-AIkOXy, Halogen oder Nitro, substituiertes 1-Benzoyl-prop-1-en-2-ylamino oder 1-CrC₇-Alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-ylamino, wie 1-Acetyl-prop-i-en-2-yl-oder 1-Ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-ylamino, dar. Entsprechendes gilt für geschütztes C₁-C₄-Al kylamino X₁.Protected amino X ₁ means, for example, easily cleavable acylamino, arylmethylamino-Cs-Cr alkenylamino, 1-acyl-alk-1-enyl-amino, silylamino or azido. By acylamino is, for example, optionally, for example by halogen or aryl, substituted CrQrAlkanoylamino such as formyl, acetyl or propionyl-amino, 2-chloro, 2-bromo, 2,2,2-trifluoro or 2,2,2 Trichloroacetylamino, optionally, e.g. B. by halogen, CrQrAlkoxy or nitro, substituted benzoyiamino, wfe 4-chloro, 4-methoxy or 4-nitrobenzoylamino, CrCrAlkoxycarbonylamino such as tert-butyloxycarbonyl-amino, by optionally z. B. C ₁ -C ₇ alkyl, C ₁ -C ₇ -alkoxy, hydroxy, halogen and / or nitro aryl-substituted methoxycarbonylamino, such as optionally substituted benzyloxycarbonyl-, di- or Triphenylmethoxycarbonylamino [z. B. A- Nitrobenzyloxylcarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl- or bis (4-methoxyphenyl) -methoxycarbonyl-amino], aroylmethoxycarbonylamino, as appropriate, for. B. substituted by halogen, substituted benzoyloxycarbonylamino [z. Phenacyloxycarbonylamino], haloC ^ cralkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloro, 2-bromo or 2-iodoethoxycarbonylamino, or 2- (trisubstituted silyl) -ethoxycarbonylamino, such as 2-triCrC ₇ -alkylsilyl- ethoxycarbonylamino or 2-tri-arylsilylethoxycarbonylamino [e.g. B. 2-trimethylsilyl or tri-phenylsilyl-ethoxycarbonylamino], to understand. As Arylmethylamino comes z. As mono-, di- or Triphenylmethylamino, and as 2-C ₃ -C ₇ alkenylamino z. B. allylamino into consideration. 1-acyl-prop-i-enylamino represents for example i-CrCrAlkanoyl-prop-i-en-2-ylamino, optionally substituted, for example -C ₇ alkyl, C ₁ -C ₇ -alkoxy, halogen or nitro, substituted 1-benzoyl -prop-1-en-2-ylamino or 1-CrC ₇ alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-ylamino such as 1-acetyl-prop-i-en-2-yl or 1-ethoxycarbonyl-propyl 1-en-2-ylamino. The same applies to protected C ₁ -C ₄ -alkylamino X ₁ .

Bevorzugtes geschütztes Amino ist z. B. CrC₇-Alkanoylamino, wie Formyl- oder Acetylamino.Preferred protected amino is z. B. CrC ₇ alkanoylamino, such as formyl or acetylamino.

Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin Χ_Ί bzw. X₂Z. B. für eine CrCrAlkoxy-iminomethylgruppe steht, kann z. B. in Form von Säureadditionssalzen mit Säuren, vorliegen, während Ausgangsverbindungen mit sauren Gruppen (X-, oder X₂ = COOH), Salze mit Basen bilden können. Entsprechend3 Säuren sind beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie C₁-C₇-Alkancarbonsäuren, z. B. Eisessig, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise.entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclische Amine, wie Mono-, Di- bzw. Trihydroxy-CrCralkylamine, Hydroxy-CrCralkyl-CTCralkyl-amine oder wie Polyhydroxy-CrCralkylamine. Cyclische Amine sind z. B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als MOnO-C₁-C₇-alkylamine beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin in Betracht. Entsprechende Hydroxy-CrC₇-alkylamine sind z. B. Mono-, Di- bzw. Triethanolamine, und HydroxyCrCralkyl-CrQralkylamine sind z. B. Ν,Ν-Dimethylamino- oder N,N-Diethylaminoethanol, ferner Glucosamin als Polyhydroxy-CrCralkylamin.The starting material of the formula III, in which Χ _Ί or X ₂ ZB is a CrCrAlkoxy-iminomethylgruppe, z. Example, in the form of acid addition salts with acids, while starting compounds with acidic groups (X- or X ₂ = COOH), can form salts with bases. Corresponding to 3 acids, for example, strong inorganic acids such as mineral acids, eg. As sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, with strong organic carboxylic acids such as C ₁ -C ₇ alkanecarboxylic acids, eg. As glacial acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, eg. Example, oxalic, malonic, maleic or fumaric acid, or as hydroxycarboxylic acids, eg. Example, tartaric acid or citric acid, or with sulfonic acids, such as lower alkane or optionally substituted benzenesulfonic acid, eg. For example, methane or p-toluenesulfonic acid. Suitable salts with bases are, for example, corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically usable transition metal salts, such as zinc or copper salts, or salts with ammonia or organic amines, such as cyclic amines, such as mono-, di- or trihydroxy-CrCralkylamine, hydroxy-CrCralkyl-CTCralkyl- amine or as polyhydroxy-CrCralkylamine. Cyclic amines are for. As morpholine, thiomorpholine, piperidine or pyrrolidine. As MOnO-C ₁ -C ₇ -alkylamine, for example trimethyl or triethylamine into consideration. Corresponding hydroxy-C 1 -C ₇ -alkylamines are, for. As mono-, di- or triethanolamines, and hydroxyCrCralkyl-CrQralkylamine are z. B. Ν, Ν-dimethylamino or N, N-diethylaminoethanol, also glucosamine as polyhydroxy-CrCralkylamin.

Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. in Ab- oder üblicher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -10° bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa 150°C, und, fallsThe reactions described above and below in the variants are carried out in a manner known per se, for. B. in the usual way or in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture thereof, wherein, as needed, with cooling, at room temperature or with heating, for. Example, in a temperature range of about -10 ° to the boiling point of the reaction medium, preferably from about -10 ° to about 150 ° C, and, if

-5- 260 436-5- 260 436

erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet. . '*required, working in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous conditions. , '*

Werden bei den vor- und nachstehend beschriebenen Umsetzungen beispielsweise Basen verwendet, so kommen, sofern nicht abweichend aufgeführt, beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -di-Ci-C₇-alkylamide, -amino-C-i-Cy-alkylamide oder -Ci-Cy-alkylsilylamide, Naphthalinamine, C-i-CrAlkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Aminein Frage. Beispielhaft seien Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -ethylat, Kalium-tert-butylat, -carbonat, Lithiumtriphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethyl-aminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, Pyridin, Benzyl-trimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie 1,8-DIaZa-WCyCIo[B.4.0]undec-7-en (DBU) genannt. Werden bei den vor- und nachstehend beschriebenen Umsetzungen beispielsweise Säuren verwendet, ro kommen, sofern nicht abweichend definiert, beispielsweise anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, organische Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Eisessig, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Weinsäure oder Citronensäure, oder Sulfonsäuren, wie C₁-C₇-AIkBn- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, z. B. Methanoder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht.Come, for example, bases used in the reactions described above and below, so, unless specified otherwise, for example, alkali metal hydroxides, hydrides, amides, alkanolates, carbonates, triphenylmethylides, di-Ci-C ₇ alkylamides, - amino-C 1 -C 6 -alkylamides or C 1 -C 6 -alkylsilylamides, naphthalenamine, C 1 -C 6 -alkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxides and carbocyclic amines in question. Examples which may be mentioned are lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydride, amide, ethylate, potassium tert-butoxide, carbonate, lithium triphenylmethylidene, diisopropylamide, potassium 3- (aminopropyl) amide, bis- (trimethylsilyl) -amide, dimethyl aminonaphthalene, di- or triethylamine, pyridine, benzyltrimethylammonium hydroxide, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,8-DIaZa-WCyClO [B.4.0] undec-7 called (DBU). If, for example, acids are used in the reactions described above and below, they will come, unless otherwise defined, for example, inorganic acids such as mineral acids, eg. As sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, organic carboxylic acids such as lower alkanecarboxylic acids, eg. As glacial acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, eg. Example, oxalic, malonic, maleic or fumaric acid, or as hydroxycarboxylic acids, eg. For example, tartaric acid or citric acid, or sulfonic acids, such as C ₁ -C ₇ -AlkBn- or optionally substituted benzenesulfonic acid, eg. As methane or p-toluenesulfonic acid, into consideration.

Variante a):Option A):

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ma mit Verbindungen der Formel Hb(Y₁ = Di-C^C^AIkylamino, Carbamoyl, C₁-C₇-AIkYlCaTbBmOyI, Di-Ci-Cy-alkylcarbamoyl oder Ci-C₇-Alkyl, Y₂ = Hydroxy bzw. Y-, + Y₂ = Imino, Y₃ jeweils = Wasserstoff) bzw. der Tautomeren der Formeln lic bzw. Hd wird vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriumethylat oder Kalium-tert-butylat, durchgeführt. InThe reaction of compounds of the formula Ma with compounds of the formula Hb (Y ₁ = di-C ₁ -C ₄ -alkylamino, carbamoyl, C ₁ -C ₇ -alkyl, C ₁ -C ₄ -BbMoyl, di-C ₁ -C -alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₇ -alkyl, Y ₂ = hydroxy or Y-, + Y ₂ = imino, Y ₃ each = hydrogen) or the tautomers of the formulas lic or Hd is advantageously in the presence of one of the abovementioned bases, for example an alkali metal alcoholates, for. For example, sodium or potassium tert-butoxide, performed. In

einer bevorzugten Ausführungsform wird als Reaktionsmedium Dimethylsulfoxid verwendet. :. ' ~ '. 'In a preferred embodiment, dimethyl sulfoxide is used as the reaction medium. :. '~'. '

Bei der Reaktion mit Verbindungen der Formel lic gelangt man bevorzugt zu solchen Verbindungen der Formel I, worin R₁ C₁-C₇-AIkYl bedeutet, während bei Verwendung von Verbindungen der Formel Hd Verbindungen der Formel I erhalten werden.In the reaction with compounds of the formula lic, preference is given to those compounds of the formula I in which R _{1 is} C ₁ -C ₇ -alkyl, while compounds of the formula I are obtained when compounds of the formula Hd are used.

worin R₁ Amino bedeutet. ^: wherein R _{1 is} amino. ^:

Die Ausgangsstoffe der Formel Ha können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel-R-HaI (He; Hai = Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod) mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz davon, z. B. mitThe starting materials of the formula Ha can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula R-Hal (He; Hai = halogen, e.g., chlorine, bromine or iodine) with hydrazoic acid or a salt thereof, e.g. B. with

Natriumazid. Ausgangsstoffe der Formeln lib, Hc und Hd sind bekannt. "%','".· ^fe ;Sodium azide. Starting materials of the formulas lib, Hc and Hd are known. "% ','". ^Fe ;

Variante b):Variant b):

Die solvolytische Überführung von X₁ bzw. X₂ in R₁ bzw. R₂ erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse, Ammonolyse oder Aminolyse mit einem Ci-C₇-Alkyl- oder Di-C-i-C₇-alkylamin. Die Solvolyse wird erforderlichenfalls in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Säure oder Base, ferner gegebenenfalls mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, durchgeführt werden.The solvolytic conversion of X ₁ or X ₂ in R ₁ or R ₂ is carried out in a conventional manner by hydrolysis, ammonolysis or aminolysis with a Ci-C ₇ alkyl or di-CiC ₇ alkylamine. The solvolysis will, if necessary, be carried out in the presence of one of the abovementioned acid or base, and optionally also with the aid of a dehydrating agent.

Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Säureanhydride, wie Phosphorpentoxid, Acetylchlorid oder dergleichen, oder Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid.Dehydrating agents are, for example, acid anhydrides, such as phosphorus pentoxide, acetyl chloride or the like, or carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide.

So kann beispielsweise Cyano X₁ bzw. X₂ durch Hydrolyse in Carbamoyl übergeführt werden, während die Ammonolyse bzw. Aminolyse von verestertem oder anhydridisiertem Carboxy X₁ bzw. X₂ zu entsprechendem gegebenenfalls substituiertsm _:>, :· Carbamoyi führt. Femer kann durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxid, ^>r Thus, for example, cyano X ₁ or X ₂ can be converted into carbamoyl by hydrolysis, while the ammonolysis or aminolysis of esterified or anhydridized carboxy X ₁ or X ₂ leads to corresponding unsubstituted or substituted m _:> ,: · carbamoyl. Further, by treatment with a dehydrating agent such as phosphorus pentoxide, ^{> r}

Ammoniumcarboxylat X₁ bzw. X₂ zu Carbamoyl dehydratisiert und die C₁-C₇-Alkoxy-iminomethylgruppe X₁ bzw. X₂, welche vorzugsweise durch Alkoholyse von Cyano in situ erhalten werden kann, unter den Reaktionsbedingungen oder durch Erwärmen in Carbamoyl bzw. C-i-CrAlkylcarbamoyl übergeführt werden. Ebenso kann die Überführung von Carboxy bzw. aktiviertem , Γ Carboxy in gegebenenfalls entsprechend substituiertes Carbamoyl durch Amidierung erfolgen. Die verfahrensgemäße Amidierung wird erforderlichenfalls in Gegenwart eines, insbesondere basischen, Kondensationsmittels ausgeführt, wobei als Basen in erster Linie die dem gewünschten gegebenenfalls substituierten Carbamoyl entsprechenden Amine bzw. Ammoniak, ferner die vorstehend genannten Basen unterstützend verwendet werden. Den Kondensationsmitteln zuzurechnen sind z. B. die bei der Bildung von Amidbindungen üblichen Dehydratisierungsmittel, die insbesondere verwendet werden, wenn X₁ bzw. X₂ Carboxy bedeuten. Dabei können beispielsweise in situ aktivierte Carboxyderivate, insbesondere aktivierte Ester bzw. Anhydride, z. B. der vorstehend aufgeführten Art, gebildet werden. Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, z.B. Ν,Ν'-Diniederalkyl-oder N^'-Dicycloalkyl-carbodiimid, wie Ν,Ν'-Diethyl-, Ν,Ν'-Diisopropyl-oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhaft unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, substituiertes 1-Hydroxy-benzotriazol oder N-Hydroxy-B-norbomen^S-dicarboxamid, Ν,Ν'-Diimidazolcarbonyl, eine geeignete Phosphoryl- bzw. Phosphinverbindung z. B. Diethyiphosphonylcyanid, oder Diphenylphosphonylazid, ein 1-C₁-C₇-Alkyl-2-halogen-pyridiniumhalogenid,z. B. i-Methyl-2-chlor-pyridiniumiodid, oder 1,1'-(Carbonyldioxy)-bisbenzotriazol.Dehydrated ammoniumcarboxylate X ₁ or X ₂ to carbamoyl and the C ₁ -C ₇ alkoxy-iminomethyl group X ₁ or X ₂ , which can preferably be obtained by alcoholysis of cyano in situ, under the reaction conditions or by heating in carbamoyl or Ci-CrAlkylcarbamoyl be converted. Likewise, the conversion of carboxy or activated, Γ carboxy can be carried out in optionally substituted carbamoyl by amidation. If necessary, the amidation according to the invention is carried out in the presence of a, in particular basic, condensing agent, the bases used being in particular the amines or ammonia corresponding to the desired, optionally substituted carbamoyl, and also the abovementioned bases. The condensing agents are z. As the usual in the formation of amide bonds dehydrating agents, which are used in particular when X ₁ and X _{2 are} carboxy. In this case, for example, in situ activated carboxy derivatives, in particular activated esters or anhydrides, for. B. of the type listed above, are formed. Dehydrating agents are for example carbodiimides, for example Ν, Ν'-di-lower alkyl or N ^ '- dicycloalkyl-carbodiimide, such as Ν, Ν'-diethyl, Ν, Ν'-diisopropyl or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, advantageously with the addition of N-hydroxysuccinimide or optionally, for. Example by halogen, lower alkyl or lower alkoxy, substituted 1-hydroxy-benzotriazole or N-hydroxy-B-norbomen ^ S-dicarboxamide, Ν, Ν'-Diimidazolcarbonyl, a suitable phosphoryl or phosphine compound z. Diethyiphosphonyl cyanide, or diphenylphosphonyl azide, a 1-C ₁ -C ₇ alkyl-2-halo-pyridinium halide, e.g. For example, i-methyl-2-chloro-pyridinium iodide, or 1,1 '- (carbonyldioxy) -bisbenzotriazole.

Die Freisetzung der Amino-bzw. C-i-Ci-Alkylaminogruppe erfolgt je nach Art der Aminoschutegruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, wie Hydrolyse, Acidolyse, durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines > Hydrierungskatalysators oder mittels eines Reduktionssystems aus Metall und protonenabspaltendem Mittel, wobei je nach Art der Schutzgruppen verschiedenartige (auch andersartige) sowie selektive Abspaltmethoden angewendet werden können. So kann beispielsweise gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C-|-C₇-Alkanoyl-, gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder C₁-C₇-AlkoxycarbonyIreste durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und 1-C₁-C₇-AIkBnOyI- bzw. 1-Ci-C₇-Alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-ylreste durch säurekatalysierte Hydrolyse abgespalten werden.The release of the amino or. Ci-Ci-Alkylaminogruppe takes place depending on the nature of Aminoschutegruppe in a conventional manner, for example by solvolysis, such as hydrolysis, acidolysis, by reduction, for example by hydrogenolysis in the presence of a> hydrogenation catalyst or by means of a reduction system of metal and proton-releasing agent, wherein, depending on Type of protecting groups various (and different) and selective Abspaltmethoden can be applied. For example, optionally substituted by halogen C- | -C ₇ alkanoyl, optionally substituted benzoyl or C ₁ -C ₇ -AlkoxycarbonyIreste by hydrolysis, preferably in the presence of a base and 1-C ₁ -C ₇ -AIkBnOyI- or 1-Ci-C ₇ -alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl residues are cleaved by acid-catalyzed hydrolysis.

Entsprechende bevorzugte Reste sind beispielweise Formyl, Acetyl, 2-Brom-, 2-Jodr.-Ä?3,2-Trichloracetyl, Benzcyl, 4-' Nitrobenzoyl, Ethoxycarbonyl, 1-Acetyl-prop-1-en-2-yl oder i-Ethoxy-prop-i-en-2-yi. . . . - · ·Corresponding preferred radicals are, for example, formyl, acetyl, 2-bromo, 2-iodo-3,2-trichloroacetyl, benzyl, 4-nitrobenzoyl, ethoxycarbonyl, 1-acetyl-prop-1-en-2-yl or i-ethoxy-prop-i-en-2-yl. , , , - · ·

Die Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Wasser, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer die Hydrolyse unterstützenden Säure oder Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels und/ oder unter Kühlen oder Erwärmen gearbeitet wird.The hydrolysis takes place in a manner known per se with the aid of water, advantageously in the presence of an acid or base which supports the hydrolysis, if appropriate in the presence of an inert solvent or diluent and / or under cooling or heating.

Als Säuren eignen sich beispielsweise die vorstehend aufgeführten Protonsäuren, während als Basen die vorstehend aufgeführten, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide bzw. -carbonate verwendet werden können, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxid, Natrium-oder Kaliumcarbonat.Suitable acids are, for example, the abovementioned protic acids, while the abovementioned, in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, such as sodium, potassium or calcium hydroxide, sodium or potassium carbonate, may be used as bases.

Durch Acidolyse spaltbare Aminoschutzgruppen sind beispielsweise C₁-C₇-AIkOXyCarbonyl,Arylmethoxycarbonyl, Halogen-C₂-Cy-alkoxy-carbonyl, 1-C-i-C-rAlkanoyl- oder i-^-Cy-Alkoxycarbonyl-prop-i-en^-yl, in erster Linie tert-Butyloxy-, Diphenylmethoxycarbonyl, 1-Acetyl- oder i-Ethoxycarbonyl-prop-i-en-2-yl.Acidolysable amino-protecting groups are, for example, C ₁ -C ₇ -alkoxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, halo-C ₂ -C ₁ -alkoxycarbonyl, C ₁ -C 18 -alkanoyl or C ₁ -C ₆ -alkoxycarbonyl-prop-1-yl-yl , primarily tert-butyloxy, diphenylmethoxycarbonyl, 1-acetyl or i-ethoxycarbonyl-prop-i-en-2-yl.

Bei der acidolytischen Spaltung werden in der Regel z. B. starke Protonsäuren verwendet, wie Mineralsäuren, z. B. die Halogenwasserstoffsäuren Chlor-, Brom- oder lodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, gegebenenfalls geeignet substituierte C^Gi-Alkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, Eisessig oder Trifluoressigsäure, Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonsäuren, z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonsäure, oder Gemische derselben, wie Bromwasserstoff/Eisessig-Gemische.In the acidolytic cleavage z. B. strong protic acids used, such as mineral acids, eg. As the hydrogen halides hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, perchloric acid, optionally suitably substituted C ^ Gi alkanecarboxylic acids, such as formic acid, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid, sulfonic acids, such as optionally substituted phenylsulfonic, z. B. p-bromophenyl or p-toluenesulfonic acid, or mixtures thereof, such as hydrogen bromide / glacial acetic acid mixtures.

Als hydrogenolytisch spaltbare Aminoschutzgruppen kommen beispielsweise gegebenenfalls substituierte 1-Phenyl-Ci-C₄-alkoxy-carbonyl, Arylmethyl oder 2-C3-C₇-Alkenyl, in erster Linie Benzyloxycarbonyl, Benzyl oder Allyl, in Betracht. Als Hydrierungskatalysatoren kommen z. B. Elemente der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente oder deren Derivate in Betracht, wie Palladium, Platin, Platinoxid, Ruthenium, Rhodium, Tris(triphenylphosphin)-rhodium-l-halogenid, z. B. -chlorid, oder Raney-Nickel, die gegebenenfalls auf einem Trägermaterial, wie Aktivkohle, Alkalimetallcarbonat bzw. -sulfat oder einem Kieselgel, aufgezogen sind.As a hydrogenolytically-cleavable amino-substituted _{1-phenyl-Ci-C4-alkoxy-carbonyl,} arylmethyl or 2-C3-C are, for example optionally ₇ alkenyl, primarily benzyloxycarbonyl, benzyl or allyl, into consideration. As hydrogenation catalysts come z. B. elements of the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements or their derivatives into consideration, such as palladium, platinum, platinum oxide, ruthenium, rhodium, tris (triphenylphosphine) rhodium-l-halide, z. For example, chloride, or Raney nickel, optionally on a support material, such as activated carbon, alkali metal carbonate or sulfate or a silica gel, are grown.

Als Aminoschutzgruppen, die mittels eines Reduktionssystems aus Metall und protonenabspaltendem Mittel abgespalten werden, sind beispielsweise i-Phenyl-C-i-Ct-alkoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl oder 2-Halogen-C1-C7-alkoxycarbonyl, in erster Linie (4-Nitro-)-Benzyloxycarbonyl, 2-lod- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, zu nennen. Der Metallbestandteil des metallischen Reduktionssystems ist beispielsweise ein unedles Metall, wie Alkali-oder Erdalkalimetall, z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder Übergangsmetall, z.B. Zink, Zinn/Eisen oder Titan, während als Protonen-abspaltendes Mittel, z. B. Protonensäuren der vorstehend genannten Art, wie Salz- oder Essigsäure, C-i-Cy-Alkanole, wie Ethanol, und/oder Amine bzw. Ammoniak in Frage kommen. Solche Systeme sind beispielsweise Natrium/Ammoniak, Zink/Salz- oder Essigsäure oder Zink/Ethanol.As amino-protecting groups which are cleaved off by means of a reduction system of metal and proton-releasing agent, for example, i-phenyl-Ci-Ct-alkoxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl or 2-halo-C1-C7-alkoxycarbonyl, primarily (4-nitro -) - benzyloxycarbonyl , 2-iodo- or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl. The metal component of the metallic reduction system is, for example, a non-noble metal such as alkali or alkaline earth metal, e.g. Lithium, sodium, potassium, magnesium or calcium, or transition metal, e.g. Zinc, tin / iron or titanium, while as proton-releasing agent, for. As protic acids of the aforementioned type, such as hydrochloric or acetic acid, C-i-Cy alkanols, such as ethanol, and / or amines or ammonia come into question. Such systems are for example sodium / ammonia, zinc / salt or acetic acid or zinc / ethanol.

Gegebenenfalls substituiertes i-Phenyl-C-i-C^alkoxycarbonyl, insbesonders 4-Nitrobenzylcarbonyl, kann ferner z. B. mit einem Dithionit, wie Natriumdithionit, 1-Aroyl-methoxycarbonyl, insbesondere Phenacyloxycarbonyl, und 2-Halogen-C2-C₇-alkanoyl z.B. mit Hilfe eines nucleophilen Reagens, wie einem Thiolat, z.B. Natriumthiophenolat, oder Thioharnstoff und Base und sich anschließender Hydrolyse, und 2-C3-C₇-Alkenyl, insbesondere Allyl oder But-2-enyl, mit Hilfe eines Rhodium(lll)halogenids, wie Rhodium(lll)chlorid, gespalten werden.Optionally substituted i-phenyl-CiC ^ alkoxycarbonyl, in particular 4-nitrobenzylcarbonyl, may further z. Example, with a dithionite, such as sodium dithionite, 1-aroyl-methoxycarbonyl, in particular phenacyloxycarbonyl, and 2-halo-C 2 -C ₇ alkanoyl, for example with the aid of a nucleophilic reagent such as a thiolate, for example Natriumthiophenolat, or thiourea and base and subsequent hydrolysis, and 2-C3-C ₇ alkenyl, especially allyl or but-2-enyl, by means of a rhodium (III) halide such as rhodium (III) chloride, are cleaved.

Das Ausgangsmaterial der Formel III kann z. B. in Analogie zur Variante a) hergestellt werden. So geht man beispielsweise von Verbindungen der Formlen R-N₃ (Na) aus und setzt diese mit einer Verbindung der Formel Xi-X-X₂ (lila), worin X die Gruppe -CH₂-CO-oder-C=C-bedeutet, z. B. in Gegenwarteiner Base, oder mit einer Verbindung der Formel NC-CH₂-X₂ (1Mb), z.B. in Gegenwart einer Base, um.The starting material of formula III may, for. B. in analogy to variant a) are produced. Thus, for example, starting from compounds of the formulas RN ₃ (Na) and sets them with a compound of formula Xi-XX ₂ (purple), wherein X is the group -CH ₂ -CO-or-C = C-, z. In the presence of a base, or with a compound of the formula NC-CH ₂ -X ₂ (1Mb), for example in the presence of a base.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen. Eine erfindungsgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.The invention also relates to the novel compounds obtainable by the above process variants. An inventively or otherwise obtainable compound of formula I can be converted in a conventional manner into another compound of formula I.

Enthalten die Verbindungen der Formel (I) ungesättigte Reste R, können diese in an sich bekannter Weise in gesättigte Reste überführt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z. B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z. B. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z. B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100at. und bei Temperaturen zwischen etwa —80°C bis etwa 200⁰C, vor allem zwischen Raumtemperatur und etwa 100⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem C₁-C₇-Alkanol, z. B. Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einem Ether, z. B. Dioxan, oder einer Cr-CrAlkancarbonsäure, z.B. Essigsäure.If the compounds of the formula (I) contain unsaturated radicals R, they can be converted into saturated radicals in a manner known per se. Thus, for example, the hydrogenation of multiple bonds by catalytic hydrogenation in the presence of hydrogenation catalysts, wherein z. B. precious metals or their derivatives, for. As oxides, are suitable, such as nickel, Raney nickel, palladium, platinum oxide, optionally on support materials, for. B. on carbon or calcium carbonate, can be raised. The hydrogenation may preferably be at pressures between 1 and about 100at. and at temperatures between about -80 ° C to about 200 ⁰ C, especially between room temperature and about 100 ⁰ C are performed. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as water, a C ₁ -C ₇ alkanol, e.g. For example, ethanol, isopropanol or n-butanol, an ether, for. As dioxane, or a Cr-CrAlkancarbonsäure, for example acetic acid.

Primäres Amino R₁ sowie primäres Amino als Bestandteil von Carbamoyl R₁ und/oder R₂ kann in Mono- oder Di-Ci-C₇-alkylamino übergeführt werden. Die C₁-C₇-Alkylierung erfolgt z. B. mit einem reaktiven Ester eines Ci-C₇-alkandiols wie einem Ci-C₇-Alkylhalogenid, z. B. -bromid oder -iodid, Ci-C₇-alkylsulfonat, z. B. -methansulfonat oder -p-toluolsulfonat, oder einem Di-C₁-C₇-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft eines Phasentransfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallamide, -hydride oder -alkoholate, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriummethanolat, erforderlich sein können. Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.Primary amino R ₁ and primary amino as a constituent of carbamoyl R ₁ and / or R ₂ can be converted into mono- or di-C 1 -C ₇ -alkylamino. The C ₁ -C ₇ alkylation takes place for. Example, with a reactive ester of a Ci-C ₇ -alkandiols such as a Ci-C ₇ -alkyl halide, z. For example, bromide or iodide, Ci-C ₇ alkyl sulfonate, z. For example, methanesulfonate or p-toluenesulfonate, or a di-C ₁ -C ₇ -alkylsulfate, e.g. Example, dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, such as in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, and advantageously a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide or benzyltrimethylammonium chloride, while more basic condensation agents, such as alkali metal amides, hydrides or alcoholates, eg. As sodium amide, sodium hydride or sodium methoxide, may be required. The novel compounds may also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization.

Die neuen Verbindungen könnende nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoff atome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.The novel compounds may be chosen according to the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or as mixtures thereof, for. Example, depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as mixtures of isomers, such as racemates, diastereoisomeric mixtures or racemate mixtures.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomereSalze,z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z. B. Wein- oder Apfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaftisoliert man das wirksamere Enantiomere.Resulting Racematgemische can be separated due to the physico-chemical differences of the components in a known manner in the pure isomers or racemates separately, for example by fractional crystallization. Obtained racemates can be further resolved by known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds, e.g. using chiral crown ether, wherein only one enantiomer is complexed, or by conversion to diastereomeric salts, e.g. by reacting a basic excipient racemate with an optically active acid such as carboxylic acid, e.g. As tartaric or malic acid, or sulfonic acid, eg. B. camphorsulfonic acid, and separation of the thus obtained diastereomer mixture, for. Due to their different solubilities, into the diastereomers from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable means. Advantageously, one isolates the more effective enantiomer.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one proceeds from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and performs the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen R, Ri und R₂ die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable. Novel starting materials which have been specially developed for the preparation of the compounds of the invention, their use and processes for their preparation also form an object of the invention, wherein the variables R, Ri and R _{2 have} the meanings given for the respective preferred compound groups of the formula I.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere als pharmakologische, in erster Linie antikonvulsiv wirksame, Wirksubstanzen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Antikonvulsiva, z. B. zur Behandlung von Epilepsie, verwenden. Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention also relates to the use of the compounds of the formula (I), in particular as pharmacological, primarily anticonvulsively active, active substances. They can be used, preferably in the form of pharmaceutically acceptable preparations, in a process for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the animal or human body, in particular as anticonvulsants, for. For the treatment of epilepsy. The invention also relates to pharmaceutical preparations containing the compounds of the invention as active ingredients, and to processes for their preparation.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen ferner rektalen, und parenteralen sowie topischen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.The pharmaceutical compositions of the present invention containing the compound of the present invention are those for enteral, such as oral, rectal, parenteral, and topical administration to warm-blooded animals, wherein the pharmacologically active ingredient is contained alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier , The daily dosage of the drug depends on the age and the individual condition as well as on the mode of administration.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10% bis etwa 100%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60 %, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen Verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferne Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxmethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fließ-, Regulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.The new pharmaceutical preparations contain z. From about 10% to about 100%, preferably from about 20% to about 60%, of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention for enteral or parenteral administration are e.g. As such in dosage unit forms, such as dragees, tablets, capsules or suppositories, further ampoules. These are in a conventional manner, for. B. by conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization process. Thus, one can obtain pharmaceutical preparations for oral use by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and the mixture or granules, if desired or necessary, processed after addition of suitable excipients to tablets or dragee cores. Suitable carriers are in particular fillers, such as sugars, for. As lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, eg. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, remote binders such as starch pastes, using corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, if desired, disintegrants such as the abovementioned starches, further carboxymethyl starch, crosslinked Polyvinyl pyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow, regulators and lubricants, e.g. For example, silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, wherein u. a. concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the preparation of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. The tablets or dragee coatings may contain dyes or pigments, e.g. As for the identification or labeling of different doses of active ingredients, be attached.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatine capsules, as well as soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules may contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in admixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being added.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwassecstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwässerstoffe in Frage.As rectally applicable pharmaceutical preparations come z. As suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository mass z. As natural or synthetic triglycerides, Paraffinkohlenwassecstoffe, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules containing a combination of the active ingredient with a basic bulking agent may also be used. As basic materials come z. For example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or Paraffinkohlenwässerstoffe in question.

Zur parenteralen Verbindung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose. Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 100mg bis etwa 3000 mg, vorteilhaft in mehreren Teildosen, zu veranschlagen.For the parenteral compound are primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, whereby suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides used or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing agents, e.g. B. sodium carboxymethylcellulose. Sorbitol and / or dextran and optionally also stabilizers. The dosage of the active ingredient depends on the species of warm-blooded animals, the age and the individual condition as well as the mode of administration. Normally, an approximately daily dose of about 100 mg to about 3000 mg, preferably in several divided doses, should be estimated for a warm-blooded animal weighing about 75 kg when administered orally.

Ausführungsbeispieleembodiments

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden und Druck in Pa angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees centigrade and pressure in Pa.

Beispiel 1: Zu einer Mischung von 14,1 g (10OmM) 4-Azidoheptan, 12,6g (15OmM) Cyanacetamid und 50ml Dimethyisulfoxid gibt man eine warme Lösung von 2,3g (10OmM) Natrium in 50ml absolutem Alkohol. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 300 ml Eiswasser und neutralisiert mit konz. Salzsäure. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation ausEssigester-Toluol erhält man so 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. .181-183°CExample 1 To a mixture of 14.1 g (10OmM) of 4-azidoheptane, 12.6 g (15OmM) cyanacetamide and 50 ml Dimethyisulfoxid is added a warm solution of 2.3 g (10OmM) of sodium in 50 ml of absolute alcohol. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, diluted with 300 ml of ice water and neutralized with conc. Hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and washed several times with water. Recrystallization from ethyl acetate-toluene thus gives 5-amino-1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, m.p. 181-183 ° C

IH₂ IH ₂

Beispiel 2: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von Cyanessigsäure-. monomethylamid das5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-I^S-triazol-^carbonsäuremethylamid vom Smp. 151-153°C.Example 2: In an analogous manner as described in Example 1 is obtained using Cyanessigsäure-. monomethylamide das5-amino-1- (4-heptyl) -1H-I ^ S-triazole-carboxylic acid methylamide, mp. 151-153 ° C.

Beispiel 3: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von Cyanessigsäure-dimethylamid das 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazoi-4.-carbonsäure-dimethylamid vom Smp. 91-92°C.Example 3: In an analogous manner as described in Example 1 is obtained using cyanoacetic acid dimethylamide, the 5-amino-1- (4-heptyl) -1 H-1,2,3-triazoi-4-carboxylic acid dimethylamide of Mp. 91-92 ° C.

Beispiel 4: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 1-Azidoheptan das 5-Amino-1-heptyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 197-198⁰C.Example 4: In an analogous manner as described in Example 1, using 1-azidoheptane, the 5-amino-1-heptyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, mp. 197-198 ⁰ C. ,

Beispiel 5: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 3-Azidopentan das 5-Amino-1 -(3-pentyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 153-155⁰C.Example 5: In a manner analogous to that described in Example 1, the 3-azidopentane is used to give 5-amino-1- (3-pentyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, mp 153 -155 ⁰ C.

Beispiel 6: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 5-Azido-nonan das 5-Amino-1 -(5-nonyO-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 169-171⁰C.Example 6: In a manner analogous to that described in Example 1, using 5-azido-nonane, the 5-amino-1- (5-nonyO-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide of the mp. 169-171 ⁰ C.

Beispiel 7: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 4-Azido-heptadien-1,6 das 5-Amino-1-(hepta-1,6-dien-4-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 140-142⁰C.Example 7: In a manner analogous to that described in Example 1 using 4-azido-heptadiene-1,6, the 5-amino-1- (hepta-1,6-dien-4-yl) -1H-1 is obtained , 2,3-triazole-4-carboxamide, mp. 140-142 ⁰ C.

Beispiel 8: In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 2-Azidopropan das 5-Amino-1 -(2-propyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 205-207⁰C.Example 8: The 5-amino-1- (2-propyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, mp 205, is obtained in a manner analogous to that described in Example 1 using 2-azidopropane -207 ⁰ C.

Beispiel 9: 8,5g (6OmM) 4-Azido-heptan, 5,0g (6OmM) Tetrolsäureamid und 10ml Dioxan werden bei Badtemperatur 13O⁰C 18 Stunden zum schwachen Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 50 ml Wasser saugt man das ausgefallene Produktgemisch ab.Example 9: 8.5 g (6OmM) of 4-azido-heptane, 5.0 g (6OmM) of tetrolic acid amide and 10 ml of dioxane are heated at low bath temperature 13O ⁰ C for 18 hours to low reflux. After cooling and dilution with 50 ml of water, the precipitated product mixture is filtered off with suction.

Durch Chromatographie an Kieselgei mit Toluol-Essigester Gemischen erhält man aus der ersten Fraktion das 1-(4-Heptyl)-5-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 124-126°C.By chromatography on kieselgei with toluene-ethyl acetate mixtures obtained from the first fraction, the 1- (4-heptyl) -5-methyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, mp 124-126 ° C. ,

Beispiel 10: 225g (1 Mol) 1-(4-Heptyl)-5-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure, 500ml Toluol, 262g (2,2 Mol) Thionylchlorid undExample 10: 225 g (1 mol) of 1- (4-heptyl) -5-methyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid, 500 ml of toluene, 262 g (2.2 mol) of thionyl chloride and

1 ml Dimethylformamid werden 5 Stunden am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum bei 7O⁰C vollständig eingedampft. Das rohe Säurechlorid löst man in 11 Cyclohexan und tropft diese Lösung unter gutem rühren zu 11 eisgekühltem konzentriertem wäßrigem Ammoniak. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 1-(4-Heptyl)-5-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid vom Smp. 124—126°C. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:1 ml of dimethylformamide are refluxed for 5 hours and then completely evaporated at 7O ⁰ C in vacuo. The crude acid chloride is dissolved in 11% cyclohexane, and this solution is added dropwise, while stirring well, to ice-cooled concentrated aqueous ammonia. The precipitated product is filtered off, washed with water and recrystallized after drying from benzene-cyclohexane. This gives the 1- (4-heptyl) -5-methyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, mp. 124-126 ° C. The starting material can be prepared as follows:

Zu einer Lösung von 37g (1,6 Mol) Natrium in 11 abs. Alkohol gibt man eine Mischung von 208g (1,6 Mol) Acetessigsäureethylesterund 113g (0,8 Mol) 4-Azido-heptan und kocht während 48 Stunden am Rückfluß. Dann tropft man 0,81To a solution of 37 g (1.6 mol) of sodium in 11 abs. Alcohol is added to a mixture of 208 g (1.6 mol) of ethyl acetoacetate and 113 g (0.8 mol) of 4-azido-heptane and refluxed for 48 hours. Then you drip 0.81

2 η wäßrige Natronlauge zu und hält weitere 2 Stunden am Rückfluß. Nach Abdestillation von 11 Alkohol verdünnt man den Rückstand mit 1,51 Wasser, klärt die Lösung durch Filtration mit Entfärbungskohle und stellt mit 0,41 konzentrierter Salzsäure sauer. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80⁰C erhält man so die 1-(4-Heptyl)-5-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure vom Smp. 129—131⁰C.2 η aqueous sodium hydroxide solution and keeps for a further 2 hours at reflux. After distilling off 11 alcohol, the residue is diluted with 1.51 of water, the solution is clarified by filtration with decolorizing carbon and acidified with 0.41 concentrated hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and washed several times with water. After drying at 80 ⁰ C is obtained as the 1- (4-heptyl) -5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid, mp. 129-131 ⁰ C.

Beispiel 11: 11,3g (4OmM) 1-(4-Heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester löst man in 200ml 4nmethanolischem Ammoniak und heizt im verschlossenen Gefäß 16 Stunden auf 70⁰C. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Benzol-Petrolether und erhält so das 1-(4-Heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4,5-biscarboxamid vom Smp. 133-135 °C.Example 11: 11.3 g (40 mmol) of 1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylic acid dimethyl ester are dissolved in 200 ml of 4N methanolic ammonia and heated in a sealed vessel for 16 hours to 70 ⁰ C. After evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from benzene-petroleum ether and so yield the 1- (4-heptyl) -1 H-1,2,3-triazole-4,5-biscarboxamid of mp. 133-135 ° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared as follows:

7,05g (5OmM) 4-Azidoheptan und 7,1 g (5OmM) Acetylendicarbonsäuredimethylester werden in 100ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen auf eine Säule mit 150g Kieselgel aufgezogen. Man eluiert mit Benzol-Essigester 4:1 und erhält so den 1-(4-Heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4,5-dicarbonsäLire-drrnethylester als farblose Flüssigkeit. Er wird ohne weitere Reinigung in der Ammonolyse eingesetzt.7.05 g (5OmM) of 4-azidoheptane and 7.1 g (5OmM) Acetylendicarbonsäuredimethylester are refluxed in 100 ml of benzene for 8 hours and grown after cooling on a column with 150 g of silica gel. It is eluted with benzene-ethyl acetate 4: 1 to give the 1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarbonsäLire-drrnethylester as a colorless liquid. It is used without further purification in the ammonolysis.

Beispiel 12: 12g (5OmM) 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäuremethylamid löst man in gemischtem Anhydrid aus 35ml Acetanhydrid und 35 ml wasserfreier Ameisensäure und läßt 15 Stünden bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdampfen der flüchtigen Teile löst man den Rückstand in 130 ml 1 η-Natronlauge und tropft bei Raumtemperatur während 30 Minuten 8,1 g (64mM) Dimethylsulfat zu. Man rührt noch 1 Stunde nach und saugt das ausgefallene Produkt ab. Nach Umkristallisation aus verdünntem Ethanol erhält man das 1-(4-Heptyl)-5-methylamino-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäuremethylamid vom Smp. 88-90⁰C.EXAMPLE 12 12 g (50 mM) of 5-amino-1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid methylamide are dissolved in mixed anhydride from 35 ml of acetic anhydride and 35 ml of anhydrous formic acid and left to stand for 15 hours stir at room temperature. After evaporation of the volatile parts, the residue is dissolved in 130 ml of 1N sodium hydroxide solution and added dropwise at room temperature for 30 minutes 8.1 g (64mM) of dimethyl sulfate. The mixture is stirred for 1 hour and filtered off the precipitated product. After recrystallization from dilute ethanol to give the 1- (4-heptyl) -5-methylamino-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid methylamide, mp. 88-90 ⁰ C.

Beispiel 13: Tabletten, enthaltend je 50 mg des Wirkstoffs, z. B. 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-I^S-triazol^-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden.Example 13: Tablets containing 50 mg each of the active ingredient, e.g. 5-amino-1- (4-heptyl) -1H-1S-triazole-carboxamide can be prepared as follows.

Zusammensetzung (10000 Tabletten)Composition (10000 tablets)

Wirkstoff 500,0 gActive ingredient 500.0 g

Lactose 500,0 gLactose 500.0 g

Kartoffelstärke 352,0 gPotato starch 352.0 g

Gelatine 8,0gGelatin 8.0g

Talk 60,0gTalc 60.0g

Magnesiumstearat 10,0gMagnesium Stearate 10.0g

Siliciumdioxid (hochdisper.) 20,0gSilica (highly dispersed) 20.0g

Ethanol q.s.Ethanol q.s.

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat unddas hochdisperse Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.The active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of gelatin and granulated through a sieve. After drying, the remainder of the potato starch, talc, magnesium stearate and fumed silica are mixed and the mixture is compressed into 145.0 mg weight tablets and 50.0 mg active ingredient, which may optionally be provided with partial scores for finer dosage adjustment ,

Beispiel 14: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg des Wirkstoff, z.B. 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden:Example 14: Lacquered tablets containing in each case 100 mg of the active ingredient, e.g. 5-amino-1- (4-heptyl) -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide can be prepared as follows:

Zusammensetzung (für 1 000 Tabletten)Composition (for 1 000 tablets)

Wirkstoff 100,00 gActive ingredient 100.00 g

Lactose 100,00 gLactose 100.00 g

Maisstärke 70,00gCornstarch 70,00g

Talk 8,50gTalc 8,50g

Calciumstearat 1,50gCalcium stearate 1.50g

Hydroxypropyl-methylcellulose 2,36gHydroxypropyl methylcellulose 2.36g

Schellack 0,64gShellac 0.64g

Wasser q.s.Water q.s.

Methylenchlorid q.s.Methylene chloride q.s.

Der Wirkstoff, die Lactose und 40g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen) befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearatwerdenzugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283mg.The active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed and moistened with granules of paste made from 15 g of corn starch and water (with heating). The granules are dried, the remainder of the corn starch, the talc and the calcium stearate are added and mixed with the granules. The mixture is compressed into tablets (weight: 280 mg) and coated with a solution of the hydroxypropylmethylcellulose and the shellac in methylene chloride; Final weight of the coated tablet: 283mg.

Beispiel 15: In analoger Weise wie in den Beispielen 13 und 14 beschrieben können auch Tabletten bzw. Lacktabletten enthaltend eine andere Verbindung gemäß der Beispiele 1-12 hergestellt werden.Example 15 Tablets or lacquer tablets containing another compound according to Examples 1-12 can also be prepared analogously to Examples 13 and 14.

Claims (18)

(D, R₁^ ⁴R₂ (D, R ₁ ^ ⁴ R ₂ worin R einen aliphatischen Rest bedeutet, R₁ Amino, C^C^Alkylamino, Di-Cr-C₄-Alkylannino, Carbamoyl, CHw-Alkylcarbamoyl, Di-Cr-Cralkyl-carbamoyl oder C₁-C₇-AIkYl bedeutet und R₂ Carbanoyl, C₁-C₇-Alkylcarbamoyl oder Di-C-i-C^alkyl-carbamoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel R-N₃ (Il a) mit einer Verbindung der Formelwherein R is an aliphatic radical, R _{1 is} amino, C ^ C ^ alkylamino, di-C ₁ -C ₄ -alkylannino, carbamoyl, CW-alkylcarbamoyl, di-C ₁ -C ₆ -cycloalkylcarbamoyl or C ₁ -C ₇ -alkyl and R is ₂ Carbanoyl, C ₁ -C ₇ alkylcarbamoyl or di-CiC alkyl-carbamoyl, characterized in that
a) a compound of the formula RN ₃ (IIa) with a compound of the formula L Ϊ, ^(llbl L Ϊ, ^(llbl worin Yi D₁-C₁-C₄-AIkYIaITMnO, Carbamoyl, Ci-C₇-Alkylcarbamoyl, D^C^Cy-Alkylcarbamoyl oder C₁-C₇-AIkYl bedeutet und Y₂ Hydroxy und Y₃ Wasserstoff bedeutet oder Y₂ und Y₃ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, oder worin Y₁ und Y₂ gemeinsam Imino darstellen und Y₃ Wasserstoff ist, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel 'wherein Yi D ₁ C ₁ -C ₄ -AIkYIaITMnO, carbamoyl, Ci-C ₇ alkylcarbamoyl, D ^ C ^ Cy-alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₇ -alkyl and Y ₂ is hydroxy and Y ₃ is hydrogen or Y ₂ and Y ₃ together represent an additional bond, or in which Y ₁ and Y ₂ together represent imino and Y _{3 is} hydrogen, or reacts with a tautomer and / or salt thereof or b) in a compound of the formula ' (III)(III) oder'einem Salz davon, worin X₁ einen in R-i überführbaren Rest bedeutet und X₂ einen in R₂ überführbaren Rest oder R₂ bedeutet oder worin X₁ für R₁ steht und X₂ einen in R₂ überführbaren Rest oder R₂ bedeutet oder worin X₁ für R₁ steht und X₂ einen in R₂ überführbaren Rest bedeutet, X₁ und/oder X₂ in R₁ bzw. R₂ überführt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.oder'einem salt thereof, wherein X ₁ represents a convertible to Ri radical and X ₂ is a radical that can be converted into R ₂ radical or R _2, or wherein X ₁ is R ₁ and X ₂ is a radical that can be converted into R ₂ radical or R _2, or wherein X _{1 is} R ₁ and X _{2 is} a radical convertible into R ₂ , X ₁ and / or X _{2 is converted} into R ₁ or R ₂ and, if desired, a method according to or otherwise available compound in another compound of formula I. transferred, a mixture of isomers available in the components separated into the components. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ausgangsstoff der Formel Il b, worin Y₁ Carbamoyl, d-Cy-Alkylcarbamoyl, Di-C₁-C₄-AIkYlCaTbOmYl oder C₁-C₇-AIkYl und Y₂ Hydroxy bedeutet bzw. Y-i und Y₂ gemeinsam Imino darstellen und Y₃ jeweils Wasserstoff bedeutet, in dertautomeren Keto- bzw. Nitrilform der Formeln Y₁-Cf=O)-CH₂-R₂ (HC) bzw. NsC-CH₂-R₂ (lld) einsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that a starting material of the formula II b, wherein Y ₁ carbamoyl, d-Cy-alkylcarbamoyl, di-C ₁ -C ₄ -AlkYlCaTbOmYl or C ₁ -C ₇ -Alkyl and Y ₂ Or Yi and Y ₂ together represent imino and Y _{3 is in} each case hydrogen, in the tautomeric keto or nitrile form of the formulas Y ₁ -Cf = O) -CH ₂ -R ₂ (HC) or NsC-CH ₂ - R ₂ (lld) is used. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung der Formel I, worin R über ein sekundäres C-Atom gebundenes C₅-Ci₀-AIkYl bzw. C5-C₁₀-Alkenyl, welches eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, bedeutet, R-i Amino, Ci-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₄-Alkylamino, Carbamoyl, C-i-C^Alkylcarbamoyl, Di-C-i-C^alkyl-carbamoyl oder C₁-C₄-A^yI bedeutet und R₂ Carbamoyl, C-i-CrAlkylcarbamoyl oder Di-C^C^alkyl-carbamoyl bedeutet, herstellt. .3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that compound of formula I, wherein R is bonded via a secondary carbon atom C ₅ -Ci ₀ -AIkYl or C5-C ₁₀ alkenyl, which has one or two double bonds R 1 represents amino, C ₁ -C ₄ -alkylamino, di-C ₁ -C ₄ -alkylamino, carbamoyl, C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl, C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkyl, and R ₂ Carbamoyl, Ci-CrAlkylcarbamoyl or di-C ^ C ^ alkyl-carbamoyl. , 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R über ein sekundäres C-Atom gebundenes C₅-C₁₀-AIkYl bzw. Cs-C-io-Alkenyl, welches eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, bedeutet, R₁ Amino, Carbamoyl, C-i-C^Alkylcarbamoyl, Di-C-i-C^alkyl-carbamoyl oder C₁-C₄-AIkYl bedeutet und R₂ Carbamoyl, C-i-C^Alkylcarbamoyl oder Di-C-i-Q-alkyl-carbamoyl bedeutet, herstellt.4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one compound according to claim 1 of the formula I, wherein R is bonded via a secondary carbon atom C ₅ -C ₁₀ -Alkyl or Cs-C-io-alkenyl, which is a or two double bonds, R ₁ signifies amino, carbamoyl, C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl, C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkyl and R ₂ denotes carbamoyl, C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl or C ₁ -C ₄ -alkylcarbamoyl , manufactures. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung der Formel I, worin R über ein sekundäres C-Atom gebundenes C₅-C₈-AIkYi bzw. Cs-Cs-Alkenyl mit einer oder zwei Doppelbindungen bedeutet, R-i Amino, Carbamoyl oder Ci-C₄-Alkyl bedeutet und R₂ Carbamoyl, C-i-C^Alkylcarbamoyl oder Di-C'i-Q-alkylcarbamoyl bedeutet, herstellt.5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that compound of formula I, wherein R is bonded via a secondary carbon atom C ₅ -C ₈ -AIkYi or Cs-Cs-alkenyl having one or two double bonds, Ri Amino, carbamoyl or Ci-C ₄ alkyl and R ₂ carbamoyl, CiC ^ alkylcarbamoyl or di-C'i-Q-alkylcarbamoyl means prepared. 6. Verfahren.gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung der Formel I, worin R 1-n-Propyl-n-butyl oder 1-Allyl-3-butenyl bedeutet, R₁ Amino, Carbamoyl oderCi-Q-Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet und R₂ Carbamoyl ist, herstellt.6. Verfahren.gemäß according to claim 1 or 2, characterized in that compound of formula I, wherein R 1 is n-propyl-n-butyl or 1-allyl-3-butenyl, R _{1 is} amino, carbamoyl or Ci-Q- Alkyl, in particular methyl, and R _{2 is} carbamoyl, produces. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin R₁ Amino und R₂ Carbamoyl ist, herstellt.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that one produces compounds of formula I, wherein R _{1 is} amino and R _{2 is} carbamoyl. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß man5-Amino-1-(4-heptyl)-i H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (4-heptyl) -i H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäuremethylamid herstellt.9. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (4-heptyl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid methylamide. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-(4-heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäuredimethylamid herstellt.10. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (4-heptyl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid dimethylamide. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-heptyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.11. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1-heptyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-(3-pentyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.12. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (3-pentyl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 13. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-(5-nonyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.13. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (5-nonyl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 14. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-(hepta-1,6-dien-4-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.14. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1- (hepta-1,6-dien-4-yl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 15. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1 -(2-propyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.15. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 5-amino-1 - (2-propyl) -1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 16. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Heptyl)-5-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid herstellt.16. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one produces 1- (4-heptyl) -5-methyl-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide. 17. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Heptyl)-1 H-1,2,3-triazol-4,5-biscarboxamid herstellt.17. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one produces 1- (4-heptyl) -1 H-1,2,3-triazole-4,5-biscarboxamide. 18. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Heptyl)-5-methylamino-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonsäuremethylamid herstellt.18. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one prepares 1- (4-heptyl) -5-methylamino-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid methylamide.