DD299185A5 - AZA-CONNECTIONS - Google Patents

Abstract

Azabenzimidazol-Verbindungen der Formel * worin eine oder zwei der Variablen Z1, Z2, Z3 und Z4 fuer N und die anderen fuer C(R) stehen, wobei R Halogen, Acyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet oder R fuer ZR steht, worin Z fuer eine Bindung oder fuer O, S(O)m oder NH steht, R Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert ist und der gegebenenfalls durch O oder S(O)m unterbrochen ist, bedeutet und der Index m jeweils fuer 0,1 oder 2 steht, R1 einen gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R2 fuer die Gruppe der Formel (I a) steht, in der alk einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R3 COOH, SO3H, Halogenalkansulfonylamino, PO2H2, PO3H2 oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ring A und B unabhaengig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, einen gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituierten, gegebenenfalls durch O unterbrochenen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gegebenenfalls durch einen aliphatischen Alkohol verethertes Hydroxy oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform, sind in an sich bekannter Weise herstellbar und koennen beispielsweise als Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden. Formeln (I) und (I a){Azabenzimidazol-Verbindungen; Arzneimittelwirkstoffe; Herstellung; Verwendung}Azabenzimidazole compounds of the formula * wherein one or two of the variables Z1, Z2, Z3 and Z4 are N and the others are C (R), where R is halogen, acyl, optionally esterified or amidated carboxy or 5-tetrazolyl or R is Z is Z, wherein Z is a bond or O, S (O) m or NH, R is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy, optionally substituted amino or optionally esterified or amidated carboxy and optionally substituted by O or S (O) m is interrupted, and the subscript m is in each case 0.1 or 2, R 1 is an aliphatic hydrocarbon radical which is optionally substituted by halogen or hydroxyl or a cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical and R 2 is the group of the formula (I a) in which alk is a divalent aliphatic hydrocarbon radical, R3 is COOH, SO3H, haloalkanesulfonylamino, PO 2H2, PO3H2 or 5-tetrazolyl and either ring A and B independently of one another by halogen, an optionally substituted by hydroxy or halogen, optionally interrupted by O, aliphatic hydrocarbon radical, optionally etherified by an aliphatic alcohol hydroxy or optionally esterified or amidated carboxy are substituted or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B optionally substituted as indicated immediately above, in free form or in salt form, can be prepared in a conventional manner and can be used for example as active pharmaceutical ingredients. Formulas (I) and (I a) {Azabenzimidazole Compounds; Active pharmaceutical ingredients; manufacture; Use}

Description

Die Erfindung betrifft Azabenzimidazol-Verbindungen der FormelThe invention relates to azabenzimidazole compounds of the formula

(D.(D.

worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Acyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet oder R für-Z-R' steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(O)_n, oder NH steht, R' Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert ist und der gegebenenfalls durch O oder S(O)_n, unterbrochen ist, bedeutet und der Index m jeweils für 0,1 oder 2 steht, R₁ einen gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohkriwas^rstoffrest bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formelwherein one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), where R is halogen, acyl, optionally esterified or amidated carboxy or 5-tetrazolyl, or R is -ZR where Z is a bond or O, S (O) _n , or NH, R 'is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical which is optionally substituted by halogen, hydroxy, optionally substituted amino or optionally esterified or amidated carboxy and which is optionally interrupted by O or S (O) _n , and the subscript m is each 0.1 or 2, R _{1 is} an optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted aliphatic hydrocarbon radical or a cycloaliphatic or araliphatic Kohkriwas ^ rstoffrest and R ₂ for the group of the formula

(la)(La)

steht, in der alk einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R₃ COOH, SO₃H, Halogenalkansulfonylamino, PO₂H₂, PO₃H₂ oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, einen gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituierten, gegebenenfalls durch O unterbrochenen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gegebenenfalls durch einen aliphatischen Alkohol verethertes Hydroxy oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, enthaltend eine solche Verbindung I in freior Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.in which alk is a divalent aliphatic hydrocarbon radical, R _{3 is} COOH, SO ₃ H, haloalkanesulfonylamino, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ or 5-tetrazolyl and either the rings A and B independently of one another by halogen, optionally substituted by hydroxy or halogen, optionally interrupted by O, aliphatic hydrocarbon radical, optionally etherified by an aliphatic alcohol hydroxy or optionally esterified or amidated carboxy or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B is optionally substituted as indicated immediately above in free form or in salt form, a process for the preparation of these compounds, the use of these compounds and pharmaceutical preparations containing such a compound I in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Weisen die Verbindungen I mindestens oin basisches Zentrum auf, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierten Ct-C^AIkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Bernstein-,The compounds of the formula I can be present as, in particular pharmaceutically acceptable, salts. If the compounds I have at least one basic center, they can form acid addition salts. These are, for example, with strong inorganic acids such as mineral acids, eg. For example, sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid, with strong organic carboxylic acids, as appropriate, for. B. by halogen, substituted Ct-C ^ Alkancarbonsäuren, z. As acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, eg. Oxalic, malonic, amber,

Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, z. B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder wie Benzoesäura, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierten C,-CVAIkan- oder Arylsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die Verbindungen I mit mindestens einer aciden Gruppe (beispielsweise COOH oder 5-Tetrazolyl) Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium·, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomofpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, z. B. Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethyl-propyl-amin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, z. B. Mono-, Di- oder Triethanolamin. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, die beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen eingesetzt werden.Maleic, fumaric, phthalic or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acids, e.g. As ascorbic, glycolic, lactic, malic, tartaric or citric acid, such as amino acids, eg. As aspartic or glutamic acid, or as benzoic acid, or with organic sulfonic acids, as appropriate, for. Example, by halogen, substituted C, -CVAIkan- or arylsulfonic, z. As methane or p-toluenesulfonic acid formed. Corresponding acid addition salts can also be formed with an optionally additionally present basic center. Further, the compounds I having at least one acidic group (for example, COOH or 5-tetrazolyl) may form salts with bases. Suitable salts with bases are, for example, metal salts, such as alkali or alkaline earth metal salts, for. Sodium, potassium or magnesium salts, or salts with ammonia or an organic amine such as morpholine, thiomofpholine, piperidine, pyrrolidine, a mono-, di- or tri-lower alkylamine, e.g. For example, ethyl, tert-butyl, diethyl, diisopropyl, triethyl, tributyl or dimethyl-propyl-amine, or a mono-, di- or Trihydroxyniederalkylamin, z. As mono-, di- or triethanolamine. Furthermore, corresponding internal salts can be formed. Also included are unsuitable for pharmaceutical uses salts which are used for example for the isolation or purification of free compounds I or their pharmaceutically acceptable salts.

Acyl bedeutet insbesondere Niederalkanoyl.Acyl is especially lower alkanoyl.

Verestertes Carboxy bedeutet beispielsweise Carboxy, welches durch einen aliphatischen Alkohol verestert ist, der sich von einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ableitet, wie von Niederalkyl, Niederalkenyl oder in zweiter Linie Niederalkinyl, welcher gegebenenfalls durch O unterbrochen ist, wie von Niederalkoxy-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkinyl.For example, esterified carboxy means carboxy esterified by an aliphatic alcohol derived from an aliphatic hydrocarbon radical, such as lower alkyl, lower alkenyl, or secondarily lower alkynyl optionally interrupted by O, such as lower alkoxy-lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl.

Beispielhaft seien Niederalkoxy-, Niederalkenylcxy- und Niederalkoxyniederalkoxy-carbonyl genannt.Examples include lower alkoxy, Niederalkenylcxy- and Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl called.

Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kchlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl oder Phenyl-niederalkyl,-niederalkenyl oder -niederalkinyl, unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch O unterbrochen ist, wie Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederalkylen, disubstituiert ist.Amidated carboxy is, for example, carbamoyl in which the amino group is optionally mono- or disubstituted by an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or phenyl-lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, or by a divalent aliphatic hydrocarbon radical, optionally interrupted by O, such as lower alkylene or Niederalkylenoxyniederalkylen is disubstituted.

Substituiertes Amino ist beispielsweise durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, Niedaralkenyl, Niederalkinyl oder Phenyl-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkinyl, unabhängig voneinander mono- oder disubstituiertes oder durch einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwassorstoffrest, der gegebenenfalls durch O unterbrochen ist, wie Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederaikv len, disubstituiertes Amino. Als Beispiele seien Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Phenylniederalkyl-, Phenylniederalkenyl-, Phenylniederalkinyl-, Diniederalkyl-, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl- und Di(phenylniederalkyl)amino genannt.Substituted amino, for example, by an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as lower alkyl, niedaralkenyl, lower alkynyl or phenyl-lower alkyl, -niederalkenyl or -niederalkinyl, independently mono- or disubstituted or by a divalent aliphatic hydrocarbon radical, optionally interrupted by O, such as lower alkylene or Niederalkylenoxyniederaikv len, disubstituted amino. Examples which may be mentioned are lower-alkyl, lower-alkenyl, lower-alkynyl, phenyl-lower-alkyl, phenyl-lower-alkenyl, phenyl-lower-alkynyl, lower-alkyl, N-lower-alkyl-N-phenyl-lower alkyl and di (phenyl-lower-alkyl) -amino.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstofföl iai Lelapials.vcicc Nicdcra'.ky'. Nindnralkenyl oder in zweiter Linie Niederalkiny!.An aliphatic hydrocarbon oil iai Lelapials.vcicc Nicdcra'.ky '. Nindnralkenyl or secondarily Niederalkiny !.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch O unterbrochen ist, ist insbesondere Niederalkoxy-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkinyl oder Niederalkenyloxy-niederalkyl, -niedaralkenyl oder -niederalkinyl, während ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch S(OL unterbrochen ist, insbesondere Niederalkylthio-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkinyl, Ni jderalkan-sulfinylniederalkyl oder -sulfonylniederalkyl, Niederalkenyl-thioniederalkyl, -sulfinylniederalkyl oder -sulfonylniederalkyl oder Niederalkinyl-thioniederalkyl, -sulfinylniederalkyl oder -sulfonylniederalkyl ist.An aliphatic hydrocarbon radical interrupted by O is especially lower alkoxy-lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl or lower alkenyloxy-lower alkyl, lower aralkenyl or lower alkynyl, while an aliphatic hydrocarbon radical interrupted by S (OL, especially lower alkylthio-lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, lower alkylalkynylsulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl, lower alkenylthione-lower alkyl, -sulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl or lower alkynyl-thio-lower alkyl, -sulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl.

Ein durch Halogen oder Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Halogen-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkinyl oder Hydroxy-niederalkyl, -niederalkenyl oder -niederalkiny!.A halogenated or hydroxy-substituted aliphatic hydrocarbon radical is, for example, halo-lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl or hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl.

Ein durch Halogen oder Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrost, der durch O oder S(0)_m unterbrochen ist, ist ein entsprechender vorstehend angegebener Rest, der durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.A halogenated or hydroxy-substituted aliphatic hydrocarbon radical interrupted by O or S (O) _m is a corresponding radical indicated above substituted by halogen or hydroxy.

Ein durch gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls veresterte« oder amidiertes Carboxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch O oder S(O)_n, unterbrochen ist, ist ein entsprechender vorstehend angegebener Rest, der durch Amino, vorstehend angegebenes substituiertes Amino, Carboxy, vorstehend angegebenes verestertes Carboxy oder vorstehend angegebenes amidiertes Carboxy substituiert ist.A substituted by optionally substituted amino or optionally esterified «or amidated carboxy-substituted aliphatic hydrocarbon radical, optionally interrupted by O or S (O) _n , is a corresponding radical indicated above, substituted by amino, substituted amino, carboxy, abovementioned esterified carboxy or above-mentioned amidated carboxy is substituted.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Cycloalkyl oder in zweiter Linie Cycloalkenyl.A cycloaliphatic hydrocarbon radical is, for example, cycloalkyl or secondarily cycloalkenyl.

Als araliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenyl-niederalkenyl und -niederalkinyl in Frage.Suitable araliphatic hydrocarbon radicals are in particular phenyl-lower alkyl, furthermore phenyl-lower alkenyl and -niederalkinyl in question.

Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere Niederalkylen oder Niederalkenylen, wobei im Falle von alkdas C-Atom, von dem die Doppelbindung ausgeht, insbesondere nicht mit dem N-Atom des Azabenzimidazolrings verknüpft ist; alk bedeutet in erster Linie Methylen.A divalent aliphatic hydrocarbon radical is in particular lower alkylene or lower alkenylene, wherein in the case of alkdas C atom from which the double bond originates, in particular is not linked to the N atom of the Azabenzimidazolrings; alk primarily means methylene.

Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch O unterbrochen ist, ist insbesondere Niederalkylenoxyniederalkylen.A divalent aliphatic hydrocarbon radical interrupted by O is especially lower alkyleneoxy-lower alkylene.

Mit einem aliphatischen Alkohol verethertes Hydroxy ist insbesondere Niederalkoxy oder Nioderalkenyloxy.Hydroxy etherified with an aliphatic alcohol is especially lower alkoxy or Nioderalkenyloxy.

Vor- und nachstehend sind ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Substituenten in erster Linie nicht über ein C-Atom, von dem eine Mehrfachbindung ausgeht, mit einem aromatischen Rest verknüpft.Above and below, unsaturated aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic substituents are primarily not linked to an aromatic radical via a C atom from which a multiple bond originates.

Phenyl bedeutet jeweils unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach, z. B. zwei oder dreifach, z. B. durch (einen) Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, "Frifluormethyl und Hydroxy, substituiertes Phenyl.Each phenyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted, z. B. two or three times, z. B. by (a) substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen, "Frifluormethyl and hydroxy, substituted phenyl.

Die Ringe A und B bilden einen Biphenylylrest, wobei entsprechendes 4-Biphenylyl b- vorzugt ist.Rings A and B form a biphenylyl radical, with corresponding 4-biphenylyl b being preferred.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern nicht abweichend definiert, folgende Bedeutungen:Unless otherwise defined, the general terms used above and below have the following meanings:

Der Ausdruck „Nieder" bedeutet, daß entsprechende Gruppen und Verbindungen jeweils insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome enthalten.The term "lower" means that corresponding groups and compounds in each case in particular contain up to and with 7, preferably up to and including 4, carbon atoms.

Halogen ist insbesondere Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom, und umfaßt ferner Iod.Halogen is especially halogen with an atomic number up to and including 35, d. H. Fluorine, chlorine or bromine, and further includes iodine.

Halooenalkansulfonylamino bedeutet insbesondere Halogen-C₁-C₇-alkansulfonylamino und ist z.B. Trifluormethan-, Difluormethan-, 1,1,2-Trifluorethan- oder Heptafluorpropan-sulfonylamino. Bevorzugt ist Halogen-Ci-C^alkansulfonylamino.Halooenalkanesulfonylamino is in particular halogeno-C ₁ -C ₇ -alkanesulfonylamino and is, for example, trifluoromethane, difluoromethane, 1,1,2-trifluoroethane or heptafluoropropane-sulfonylamino. Preferably, halo-Ci-C ^ alkansulfonylamino.

Niederalkanoyl bedeutet insbesondere Ci-C₇-Alkanoyl und ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt isi Cj-Cs-Aikanuyi.Lower alkanoyl is in particular C 1 -C ₇ -alkanoyl and is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or pivaloyl. Isi Cj-Cs-Aikanuyi is preferred.

Niederalky I ist insbesondere C,-C₇-Alkyl, d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Buty I, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder ein entsprechender Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Bevorzugt ist C,-C<-Alkyl.Niederalky I is in particular C, -C ₇ alkyl, ie methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl I, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or a corresponding pentyl, hexyl or heptyl. Preferred is C, -C <alkyl.

Niederalkenyl bedeutet insbesondere C₃-C₇-Alkenyl und ist z.B. Propen-2-yl, Allyl oder But-1-en-3-yl, -i-en-4-yl, -2-en-1-yl oder -2-en-2-yl. Bevorzugt ist Cj-CVAIkenyl.Lower alkenyl is in particular C ₃ -C ₇ -alkenyl and is, for example, propen-2-yl, allyl or but-1-en-3-yl, -i-en-4-yl, -2-en-1-yl or 2-en-2-yl. Preferably, Cj-CVAIkenyl.

Niederalkinyl ist insbesondere C₃-C₇-Alkinyl und bedeutet vorzugsweise Propargyl.Lower alkynyl is in particular C ₃ -C ₇ -alkynyl and is preferably propargyl.

Niederalkoxy ist insbesondere C,-C₇-Alkoxy d.h. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sok.-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder entsprechendes Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. Bevorzugt ist C,-C₄-Alkoxy. Niederalkoxyniederalkyl bedeutet insbesondere Ct-C^AIkoxy-C-C^alkyl, wie 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(n-Propyloxylethyl oder Ethoxymethyl.Lower alkoxy is especially C, -C ₇ alkoxy ie methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sok-butyloxy, tert-butyloxy or corresponding pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy. Preferred is C, -C ₄ alkoxy. Lower alkoxy-lower alkyl is in particular C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (n-propyloxyethyl or ethoxymethyl.

Niederalkoxy-niederalkenyl bzw. -niederalkinyl bedeutet insbesondere Ci-C₄-Alkoxy-C;-C5-alkenyl bzw. -alkinyl. Niederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere C,-C₇-Alkoxycarbonyl und ist z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy- oder Neopentyloxy-carbonyl. Bevorzugt ist Ci-Gt-Alkoxycarbonyl.Lower alkoxy-lower alkenyl or -niederalkinyl means in particular C 1 -C ₄ -alkoxy-C 1 -C 5 -alkenyl or -alkynyl. Lower alkoxycarbonyl is in particular C, -C ₇ -alkoxycarbonyl and is, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or neopentyloxycarbonyl. Preference is given to Ci-Gt-alkoxycarbonyl.

Niederalkenyloxy bedeutet insbesondere Cj-Ci-Alkenyloxy und ist z. B. Allyloxy, But-2-en-1-yloxy oder But-3-en-i-yloxy. Bevorzugt ist Cj-^-Alkenyloxy.Lower alkenyloxy is in particular Cj-Ci-alkenyloxy and is z. Allyloxy, but-2-en-1-yloxy or but-3-en-i-yloxy. Preferably, Cj - ^ - alkenyloxy.

Niederalkenyloxycarbonyl bedeutet insbesondoreCj-Cs-Alkenyloxycarbonyl, vorzugsweise Allyloxycarbonyl, während Niederalkinyloxycarbonyl insbesondere Cj-Cs-Alkinyloxycarbonyl, wie Propargyloxycarbonyl, bedeute-. Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere Ci-CWMkoxy-Ci-C^alkoxycarbonyI, vorzugsweise Ethoxyethoxycarbonyl, Methoxyethoxycarbonyl oder Isopropyloxyethoxycarbonyl.Lower alkenyloxycarbonyl is especially Cj-Cs alkenyloxycarbonyl, preferably allyloxycarbonyl, while lower alkynyloxycarbonyl means especially Cj-Cs alkynyloxycarbonyl such as propargyloxycarbonyl. Lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl is especially Ci-CWMkoxy-Ci-C ^ alkoxycarbonyI, preferably ethoxyethoxycarbonyl, methoxyethoxycarbonyl or isopropyloxyethoxycarbonyl.

Halogenniederalkyl bedeutet insbesondere Halogen-Ci-C^alkyl, wie Trifluormethyl, 1,1,2-Ti ifluor-2-chlor-ethyl, Chlormethyl oder n-Heptafluorpropyl.Halo-lower alkyl means, in particular, halo-C 1 -C 4 -alkyl, such as trifluoromethyl, 1,1,2-tifluoro-2-chloro-ethyl, chloromethyl or n-heptafluoropropyl.

Halogennioderalkenyl bedeutet insbesondere Halogen-Cr-Ce-alkenyl, wie 3-Chlorallyl. Halogenniederalkinyl ist insbesondere Halogen-C₃-C₅-alkinyl, wie 3-Chlorpropargyl.Halogennioderalkenyl is in particular halogen-Cr-Ce-alkenyl, such as 3-chloroallyl. Halo-lower alkynyl is in particular halo-C ₃ -C ₅ -alkynyl, such as 3-chloropropargyl.

Hydroxyniederalkyl bedeutet insbesondere Hydroxy-Ci-C^alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl. Hydroxyniederalkenyl bedeutet insbesondere Hydroxy-C₃-CB-alkenyl, wie 3-Hydroxyallyl. Hydroxyniederalkinyl bedeutet insbesondere Hydroxy-Cr-C^alkinyl, wie 3-Hydroxypropargyl.Hydroxyniederalkyl means in particular hydroxy-Ci-C ^ alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl. Hydroxy-lower alkenyl is in particular hydroxy-C ₃ -CB-alkenyl, such as 3-hydroxyallyl. Hydroxy-lower alkynyl is in particular hydroxy-C 1 -C 4 -alkynyl, such as 3-hydroxypropargyl.

Phenylniederalkyl ist insbesondere Phenyl-Ci-C^alkyl und bedeutet vorzugswaise Benzyl oder 1- oder 2-Phenethyl, während Phenyiiiioderalkenyl bzw. Phenylniederalkinyl insbesondere Phenyl-C3-C₅-alkenyl bzw. -alkinyl bedeuten, insbesondere 3-Phenylallyl oder 3-Phenylpropargyl.Phenyl-lower alkyl is in particular phenyl-C 1 -C 4 -alkyl and is preferably benzyl or 1- or 2-phenethyl, while phenyl-alkenyl or phenyl-lower alkynyl, in particular phenyl-C ₃ -C ₅ -alkenyl or -alkynyl, in particular 3-phenylallyl or 3-phenyl-propargyl ,

Niederalkylen bedeutet insbesondere C₂-C₇-AIkVlOn, ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet insbesondere Ethylen, 1,3-Propylen,' 4-Butylen, 1,2-Propylen, 2-Methyl-l,3-propylen odet 2,2-Dimethyl-1,3-propylen. Bevorzugt ist Cr-Cs-Alkylen. Niederalkylenamino bedeutet insbesondere C₂-C7-Alkylenarpino, ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet insbesondere Ethylenamino, 1,3-Propylenamino, 1,4-Butyleramino, 1,2-Propylenamino, 2-Methyl-1,3-propylenamino oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylenamino. Bevorzugt ist C₂-C₆-Alkylenamino.Lower alkyl especially C ₂ -C ₇ -AlkVlOn, is straight-chain or branched and is in particular ethylene, 1,3-propylene, '4-butylene, 1,2-propylene, 2-methyl-l, 3-propylene or 2,2 dimethyl-1,3-propylene. Preference is given to Cr-Cs-alkylene. Lower alkylene amino particularly denotes C ₂ -C 7 -alkylene arpino, is straight-chain or branched, and in particular denotes ethyleneamino, 1,3-propyleneamino, 1,4-butyleramino, 1,2-propyleneamino, 2-methyl-1,3-propyleneamino or 2,2 dimethyl-1,3-propylenamino. Preference is given to C ₂ -C ₆ -alkylene amino.

Niederalkylenoxyniedoralkylen bedeutet insbesondere C^Q-A'kylenoxy-Cj-C^alkylen, vorzugsweise Ethylenoxyethylen. Niederalkylenoxyniederalkylenamino bedeutet insbesondere Cj-C^Alkylenoxy-Ci-C^alkylenamino, vorzugsweise Ethylenoxyethylenamino.Lower alkyleneoxy-nichloroalkylene in particular denotes C 1 -C 3 -alkylenoxy-C 1 -C 4 -alkylene, preferably ethyleneoxyethylene. Lower alkyleneoxy-lower alkylene amino is in particular C 1 -C 4 -alkyleneoxy-C 1 -C 4 -alkyleneamino, preferably ethyleneoxyethyleneamino.

Niederalkylamino bedeutet insbesondere C]-C₇-Alkylamino und ist z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-amino. Bevorzugt ist C,-C₄-Alkylamino.Lower alkylamino is in particular C] -C ₇ -alkylamino and is, for. For example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl amino. Preference is given to C 1 -C ₄ -alkylamino.

Niederalkenylamino bedeutet vorzugsweise Qs-C^AIkenylamino, wie Allyl- oder Methallyl-amino. Nioderalkinylamino bedeutet vorzugsweise C_:i-C₆-Alkinylamino, wie Propargylamino.Lower alkenylamino is preferably Qs-C 1-4 alkenylamino, such as allyl or methallyl-amino. Nioderalkinylamino is preferably C _i -C ₆ -alkynylamino, such as propargylamino.

Phenylniederalkylamino bedeutet vorzuqswe.se Phenvl-C,-C₄-alkylamino, insbesondere Benzyl- oder 1 - oder 2-Phenylethylamino.Phenyl-lower alkylamino means vorzuqswe.se Phenvl-C, -C ₄ alkylamino, in particular benzyl or 1- or 2-phenylethylamino.

Phenylniederalkenylamino bedeutet vorzugsweise Phenyl-C3-C₅-alkenylamino, insbesondere Phenylallylamino oder 3-Phenylmethallyiamino.Phenyl-lower alkenylamino is preferably phenyl-C ₃ -C ₅ -alkenylamino, in particular phenylallylamino or 3-phenylmethallyiamino.

Phenylniederalkinylamino bedeutet vorzugsweise Phenyi-Ca-C^-alkinylamino, insbesondere Phenylpropargylamino. Diniederalkylamino bedeutet insbesondere Di-C₁-C₄-alkylamino, wie Dimethyl-, Diethyl-, Di(n-propyl)-, Methyl-propyl-, Methylethyl-, Methyl-butyl- oder Dibutyl-amino.Phenyl-lower alkynylamino is preferably phenyl-C 1 -C 4 -alkynylamino, especially phenylpropargylamino. Diniederalkylamino means in particular di-C ₁ -C ₄ -alkylamino, such as dimethyl, diethyl, di (n-propyl) -, methyl-propyl, methylethyl, methyl-butyl or dibutyl-amino.

N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino bedeutet insbesondere N-C₎-C₄-Alkyl-N-phenyl-Ci-C₄-alkyl-amino, vorzugsweise meiliyl-bonzyi-amino oder Ethyl-benzyl-amino.N-lower-alkyl-N-phenyl-lower-alkyl-amino means in particular NC ₎ -C ₄ -alkyl-N-phenyl-Ci-C ₄ -alkyl-amino, preferably meiliyl-bonzyi-amino or ethyl-benzyl-amino.

Di(phenylniederalkyl)amino bedeutet insbesondere Di(phenyl-C,-C₄-alkyl)amino, vorzugsweise Dibenzylamino. Niederalkenyloxyniederalkyl bedeutet insbesondere Cj-C5-Alkenyloxy-C)-C₄-alkyl, wie 2-Allyloxyethyl, und Niederalkenyloxyniederalkenyl bzw. -niederalkinyl bedeutet insbesondere Ca-Cs-Alkenyloxy-Ca-Ct-alkenyl bzw. -alkinyl. Niederalkylthio-niederalkenyl bzw. -niederalkinyl bedeutet insbesondere Ci-C₄-Alkylthio-C3-CB-alkenyl bzw. -alkinyl. Niederalkylthioniederalkyl bedeutet insbesondere C,-C₄-Alkylthio-C,-C₄-alkyl, wie Ethylthiomethyl, 2-Ethylthioethyl, 2-Methylthioethyl oder 2-lsopropylthioethyl, während als Niederalkan-sulfinylniederalkyl bzw. -sulfonylniederalkyl insbesondere entsprechende C,-C₄-Alkan-sulfinyl-C,-C,-alkylreste bzw. -sulfonyl-C,-C₄-alkylreste in Frage kommen. Niederalkenylthioniederalkyl ist insbesondere C₃-C₅-Alkenylthio-C,-C₄-alkyl, wie 1-Allylthioethyl oderS-Allylthiopropyl, während Niederalkenyl-sulfinylniederalkyl bzw. -sulfonylniederalkyl insbesondere Cr-CB-Alkenyl-sulfinyl-Ci-C^alkyl bzw. -sulfonyl-Ci-Cralkyl bedeutet.Di (phenyl-lower alkyl) amino is in particular di (phenyl-C, -C ₄ -alkyl) amino, preferably dibenzylamino. Lower alkenyloxy lower alkyl means in particular C 1 -C 5 alkenyloxyC) C ₄ alkyl, such as 2-allyloxyethyl, and lower alkenyloxy lower alkenyl or lower alkynyl, in particular, denotes Ca-Cs-alkenyloxy-Ca-Ct-alkenyl or -alkynyl. Lower alkylthio-lower alkenyl or -niederalkinyl means in particular C 1 -C ₄ -alkylthio-C ₃ -C 16 -alkenyl or -alkynyl. Lower alkylthio-lower alkyl is in particular C 1 -C ₄ -alkylthio-C 1 -C ₄ -alkyl, such as ethylthiomethyl, 2-ethylthioethyl, 2-methylthioethyl or 2-isopropylthioethyl, while as lower alkane-sulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl, in particular corresponding C, -C ₄ Alkane-sulfinyl-C, -C, -alkyl radicals or -sulfonyl-C, -C ₄ -alkyl radicals in question. Lower alkenylthio-lower alkyl is in particular C ₃ -C ₅ -alkenylthio-C, -C ₄ -alkyl, such as 1-allylthioethyl or S-allylthiopropyl, while lower alkenyl-sulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl in particular Cr-CB-alkenyl-sulfinyl-C 1 -C ₄ -alkyl or . -sulfonyl-Ci-cralkyl means.

Niederalkinylthioniederalkyl ist insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio-C,-C₄-alkyl, wie 2-Propargy!thioethyl oder 3-Propargylthiopropyl, während Niederalkinyl-sulfinylniederalkyl bzw. -sulfonylniederalkyl insbesondere Cr-Cs-Alkinyl-sulfinyl-C,-C₄-alkyl bzw. -sulfonyl-Ci-C^alkyl bedeutet.Lower alkynylthio-lower alkyl is in particular C ₃ -C ₆ -alkynylthio-C 1 -C ₄ -alkyl, such as 2-propargylthioethyl or 3-propargylthiopropyl, while lower alkynylsulfinyl-lower alkyl or -sulfonyl-lower alkyl, more particularly C ₁ -C 8 -alkynyl-sulfinyl-C, C ₄ alkyl or -sulfonyl-Ci-C ^ alkyl.

Cycloalkyl ist insbesondere C3-C₇-Cycloa!kyl, d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.Cycloalkyl is in particular C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, ie cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Preferred are cyclopentyl and cyclohexyl.

Cycloalkenyl ist insbesondere C₃-C₇-Cycloalkenyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopent-2-enyl oder -3-enyl oder Cyclohex-2-enyloder-3-enyl.Cycloalkenyl is in particular C ₃ -C ₇ -cycloalkenyl and is preferably cyclopent-2-enyl or -3-enyl or cyclohex-2-enyl-3-enyl.

Niederalkenylen ist insbesondere C3-Cs-Alkenylen und bedeute; z. B. But-2-en-1,4-ylen.Lower alkenylene is in particular C3-Cs-alkenylene and mean; z. B. but-2-en-1,4-ylene.

Niederaikoxynieder-alkenyloxycarbonyl bzw. -alkinyloxycarbonyl ist insbesondere Ct-C^AIkoxy-Cj-Cs-alkenyloxycarbonyl bzw. -alkinyloxycarbonyl.Niederaikoxynieder alkenyloxycarbonyl or -alkinyloxycarbonyl is in particular Ct-C ^ Alkoxy-Cj-Cs-alkenyloxycarbonyl or -alkinyloxycarbonyl.

Ausgedehnte pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die Verbindungen I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze z. B. ausgeprägte Angiotensin-ll-antagonisierende Eigenschaften aufweisen.Extensive pharmacological studies have shown that the compounds I and their pharmaceutically acceptable salts z. B. have pronounced angiotensin II antagonizing properties.

Bekanntlich hat Angiotensin-Il starke vasokonstriktorische Eigenschaften und stimuliert außerdem die Aldosteronsekretion und bewirkt somit eine deutliche Natrium/Wasser-Retention. Die Folge der Angiotensin-Il-Aktivität manifestiert sich unter anderem in einer Erhöhung des Blutdrucks.It is known that angiotensin-II has strong vasoconstrictive properties and also stimulates aldosterone secretion and thus causes a marked sodium / water retention. The consequence of angiotensin II activity manifests itself, inter alia, in an increase in blood pressure.

Die Bedeutung von Angiotensin-Il-Antagonisten besteht darin, durch kompetitive Hemmung der Bindung von Angiotenttin-Il an die Rezeptoren die durch Angiotensin-Il bewirkten vasokonstriktorischen und die Aldosteronsekretion-stimulierenden Effekte zu unterdrücken.The importance of angiotensin II antagonists is to suppress by competitive inhibition of the binding of angiotensin-II to the receptors caused by angiotensin-II vasoconstrictive and the aldosterone secretion-stimulating effects.

Die Angiotensin-ll-antagonisierenden Eigenschaften eier Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze können im Angiotensin-Il-Bindungstöst erfaßt werden. Dabei werden glatte Muskelzellen der Ratte aus homogenisierter Rattenaorta verwendet. Das feste Zentrifugat wird in 5OmM Tris-Puffer (pH7,4) unter Einsatz von Peptidaseinhibitoren suspendiert. Die Proben werden 60 Minuten bei 25°C mit ¹²⁵l-Angiotensin-ll (0,175 nM) und einer variierenden Konzentration an Angiotensin-Il oder an Testsubstanz inkubiert. Die Inkubation wird dann durch Zugabe von mit eiskaltem Phosphat gepuffertem Kochsalz beendet und es wird durch Whatman GF/F Filter filtriert. Die Filter werden mit einem Gamma-Zähler gezählt. Aus der Dosis-Wirkungs-Kurve werden die ICso-Werte bestimmt. Für die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze werden IC₆₀-Werte ab etwa 1OnM ermittelt.The angiotensin II antagonizing properties of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be detected in angiotensin II binding residues. Smooth rat muscle cells from homogenized rat aorta are used. The solid centrifugate is suspended in 50 mM Tris buffer (pH 7.4) using peptidase inhibitors. The samples are incubated for 60 minutes at 25 ° C with ¹²⁵ L angiotensin II (0.175 nM) and a varying concentration of angiotensin II or test substance. The incubation is then terminated by the addition of ice-cold phosphate buffered saline and filtered through Whatman GF / F filters. The filters are counted with a gamma counter. The IC50 values are determined from the dose-response curve. For the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts IC ₆₀ values are determined from about 1OnM.

Zur Bestimmung der Angiotensin-Il induzierten Vasokonstriktion können Untersuchungen an dem isolierten Kaninchen-Aortaring herangezogen werden. Hierzu werden von jeder Brust Aortaringe präpariert und zwischen 2 parallelen Klammern bei einer anfänglich bestehenden Spannung von 2g fixiert. Anschließend werden die Ringe bei 37°C in 20ml eines Gewebebades getaucht und mit einem Gemisch aus 35% O₂ und 5% CO₂ begast. Die isometrischen Reaktionen werden gemessen. In 20minütigen Intervallen werden die Ringe abwechselnd mit 1OnM Angiotensin-Il (Hypertensin-CIBA) und 5nM Noradrenalinchlorid stimuliert. Anschließend werden die Ringe mit ausgewählten Konzentrationen der Testsubstanzen vor der Behandlung mit den Agonisten inkugiert. Die Daten werden mit einem Buxco Digitalcomputer analysiert. Die Konzentrationen, die eine 50%ige Hemmung der Anfangskontrollwerte bewirken, werden als IC₆₀-WeHe angegeben. Für die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze werden ICBo-Werte ab etwa 5 nM bestimmt. Daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze durch Angiotensin-Il induzierten Bluthochdruck reduzieren können, kann im Testmodell der normotensiven, narkotisierten Ratte verifiziert werden. Nach Kalibration der Präparationen mit jeweils 0,9% NaCI (1 ml/kg i.V.), Noradrenalin (1 μg/kg i.V.) bzw. Angiotensin-Il (0,3Mg/kg i.v.) werden steigende Dosen (3-6) der Testsubstanz durch Bolusinjektion intravenös injiziert, worauf nach je der Dosis in 5 Minuten-Intervallen Angiotensin-Il bzw. Noradrenalin appliziert wird. Der Blutdruck wird direkt in der Halsschlagader gemessen und mit einem On-Iine-Datenerfassungssystem aufgezeichnet (Buxco). Die Spezifität des Angiotensin-Il-Antagonismus wird angezeigt durch die selektive Hemmung des von Angiotensin-Il, nicht aber des durch Noradrenalin hervorgerufenen Druckeffektes. In diesem Testmodell zeigen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze ab einer Dosis von eiwa 0,3mg/kg i.v. einen hemmenden Effekt.To determine angiotensin-II-induced vasoconstriction, studies on isolated rabbit aortic ring can be used. For this purpose, aortic rings are prepared from each breast and fixed between 2 parallel clamps at an initial tension of 2 g. The rings are then immersed at 37 ° C in 20 ml of a tissue bath and gassed with a mixture of 35% O ₂ and 5% CO ₂ . The isometric reactions are measured. At 20 minute intervals, the rings are alternately stimulated with 1OnM angiotensin II (hypertensin CIBA) and 5 nM norepinephrine chloride. Subsequently, the rings are incubated with selected concentrations of the test substances prior to treatment with the agonists. The data is analyzed with a Buxco digital computer. Concentrations causing 50% inhibition of the initial control values are reported as IC ₆₀ %. For the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts ICBo values are determined from about 5 nM. That the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can reduce angiotensin II induced hypertension can be verified in the test model of normotensive, anesthetized rat. After calibration of the preparations with 0.9% NaCl (1 ml / kg iV), norepinephrine (1 μg / kg iV) and angiotensin-II (0.3 mg / kg iv) increasing doses (3-6) of the test substance are used injected intravenously by bolus injection followed by angiotensin II or norepinephrine at 5-minute intervals. Blood pressure is measured directly in the carotid artery and recorded using an on-line data acquisition system (Buxco). The specificity of angiotensin II antagonism is indicated by the selective inhibition of the angiotensin-II but not noradrenaline-induced pressure effect. In this test model, the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts show an inhibitory effect from a dose of about 0.3 mg / kg iv.

Auch im Testmodell der renalen hypertensiven Ratte kann die antihypertensive Aktivität der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze manifestiert werden. Bei männlichen Ratten wird durch Verengung einer renalen Arterie gemäß der Goldblatt-Methode Bluthochdruck erzeugt. Den Ratten werden mittels einer Magensonde Dosen der Testsubstanz verabreicht. Kontrolltiere erhalten ein äquivalentes Volumen an Lösungsmittel. Blutdruck und Herzschlag werden indirekt an wachen Tieren nach der Schwanzklemm-Methode von Gerold et al. (HeIv. F'hyslol. Acta 24 [1966], 58) vor Verabreichung der Testsubstanz bzw. des Lösungsmittels sowie während des Verlaufs der Experimente in Intervallen gemessen. Der ausgeprägte antihypertensive Effekt kann ab einer Dosis von etwa 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden.Also in the renal hypertensive rat test model, the antihypertensive activity of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be manifested. In male rats hypertension is produced by narrowing a renal artery according to the gold leaf method. Rats are dosed with the test substance by gavage. Control animals receive an equivalent volume of solvent. Blood pressure and heartbeat are detected indirectly in conscious animals by the tail-clamp method of Gerold et al. (HeIv.F'hyslol.Acta 24 [1966], 58) before administration of the test substance or solvent and during the course of the experiments at intervals. The pronounced antihypertensive effect can be observed from a dose of about 30 mg / kg p. o. be demonstrated.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaen Salze z. B. als Wirkstoffe in Antihypertensiva verwendet werden, welche z. B. zur Behandlung von Bluthochdruck sowie von Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Ein Erfindungsgegenstand ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel i und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln und zur therapeutischen Behandlung von Bluthochdruck sowie von Herzinsuffizienz. Bei der Herstellung der Arzneimittel ist auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.Accordingly, the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable salts z. B. be used as active ingredients in antihypertensives, which z. B. used for the treatment of hypertension and heart failure. An object of the invention is therefore the use of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of corresponding medicaments and for the therapeutic treatment of hypertension and cardiac insufficiency. The manufacture of the drugs also includes the commercial preparation of the active substances.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z_u Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, welches gegebenenfalls durch einen Alkohol verestert ist, der sich von Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Nied ^rnlkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl oder Niederalkoxyniederalkinyl ableitet, Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl oder Plionylniederalkinyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist, oder 5-Tetrazolyl bedeutet oder R für -Z-R' steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(O)_m oder NH steht, R' Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, durch Hydroxy, durch Amino, welches gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend in der Definition der Aminogruppe des Carbamoylrestes R angegeben substituiert ist, durch Carboxy, welches gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben verestert ist, oder durch Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkinyl, Niederalkenyloxyniederalkyl, Niederalkenyloxyiiiederalkenyl, NiederalkenyloxynierJeralkinyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylthioniederalkenyl, Niederalkylthioniederalkinyl, Niederalkansulfinylniederalkyi, Niederalkansulfonylniederalkyl, Niederalkenylthioniederalkyl, Niederalkenylsulfinylniederalkyl, Niederalkenylsulfonylnioderalkyl, Niederalkinylthioniederalkyl, Niederalkinylsulfinylniederalkyl oder Niederalkinylsulfonylniederalkyl bedeutet und der Index m für 0,1 oder 2 steht, Ri jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, jeweils 0- bisThe invention relates in particular to compounds of the formula I in which one or two of the variables Z _u Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), where R is halogen, lower alkanoyl, carboxy which is optionally substituted by an alcohol is esterified, which is derived from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower ^r nlkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl or Niederalkoxyniederalkinyl, carbamoyl in which the amino group is optionally substituted by lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl or Plionylniederalkinyl mono- independently or di-substituted, or by lower alkylene or Lower alkyleneoxy-lower alkylene is disubstituted, or 5-tetrazolyl or R is -ZR ', where Z is a bond or O, S (O) _m or NH, R' is hydrogen or in each case optionally by halogen, by hydroxy, by amino, which optionally as defined immediately above in the definition of the amino group of the carbamo ylrestes R is substituted by carboxy which is optionally esterified as immediately above, or by carbamoyl in which the amino group is optionally substituted as indicated immediately above, substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkenyloxy , NiederalkenyloxynierJeralkinyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylthioniederalkenyl, Niederalkylthioniederalkinyl, Niederalkansulfinylniederalkyi, Niederalkansulfonylniederalkyl, Niederalkenylthioniederalkyl, Niederalkenylsulfinylniederalkyl, Niederalkenylsulfonylnioderalkyl, Niederalkinylthioniederalkyl, Niederalkinylsulfinylniederalkyl or Niederalkinylsulfonylniederalkyl and the subscript m is 0,1 or 2, Ri being optionally substituted by halogen or hydroxy substituted lower alkyl, lower alkenyl or lower , each 0 to

7-gliedriges Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederaikenyl oder Phenylniederalkinyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel la steht, in der alk Niederalkylen oder Niederalkylen bedeutet, Ra COOH, SO₃H, Halogenniederalkansulfonylamino, PO₂H₂, PO₃H₂ oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedoralkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niedoralkoxyniederalkinyl, Niederalkenyloxyniederalkyl, Niedaralkenyloxyniederalkenyl oder Niederalkenyloxyniederalkinyl, durch Hydroxy, durch Niederalkoxy, durch Nisderalkenyloxy, durch Carboxy, welches gegebenenfalls durch einen Alkohol verestert ist, der sich von Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyi, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl oder Niederalkoxyniederalkinyl ableitet, oder durch Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederaikenyl oder Phenylniederalkinyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist, substituiert sind oder der Ring Λ durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform.7-membered cycloalkyl or cycloalkenyl, phenyl-lower alkyl, Phenylniederaikenyl or Phenylniederalkinyl and R _{2 is} the group of formula la, in which alk is lower alkylene or lower alkylene, Ra COOH, SO ₃ H, halo-lower alkanesulfonylamino, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ or 5-tetrazolyl and either the rings A and B independently of one another are optionally halogen, lower alkynyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkoxymethylene, lower alkenyloxy, lower alkenyloxy, lower alkenyloxy, lower alkoxy, lower hydroxy, lower alkoxy, by nisderalkenyloxy, by carboxy optionally esterified by an alcohol derived from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl or lower alkoxy-lower alkynyl, or by carbamoyl in which di e is optionally substituted by lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkynyl mono- or disubstituted independently or disubstituted by lower alkylene or Niederalkylenoxyniederalkylen, or the ring Λ is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B optionally as indicated immediately above is substituted, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I₁ worin eine oder zwei dor^v ariablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbon /I, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenylniederalkyl unabhängig voneinander mono-oder disubstituiert oder durch Niederalkylen disubstituiert ist, oder R für-Z-R'steht, worin Z für eine Bindung oder für O steht und R' Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, durch Hydroxy, durch Amino, welches gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenylniederalkyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylon disubstituiert ist, durch Carboxy, durch Niederalkoxycarbonyl oder durch Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl bedeutet, Rt jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl oder Niederalkenyl, 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel la steht, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy, durch Carboxy oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert sind, in freier Form oder in Salzform. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Carbamoyl oder 5-Tetrazolyl bedeutet oder R für-Z-R'steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(O)_n, oder NH steht, m für 0,1 oder 2 steht und R' Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Amino substituiertes Niederalkyl bedeutet, R₁ Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I a steht, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy, durch Carboxy oder durch Niedsralkoxycarbonyl substituiert sind, in freier Form oder in SalzformThe invention relates in particular to compounds of the formula I ₁ in which one or two dor ^v ariablen Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), where R is halogen, lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbon / I. Lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl, carbamoyl in which the amino group is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl or phenyl-lower alkyl or disubstituted by lower alkylene, or R is -Z-R ', where Z is a bond or O and R' is hydrogen or each optionally substituted by halo, by hydroxy, by amino which is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl or phenyl-lower alkyl or disubstituted by lower alkyl, by lower carboxy, lower alkoxycarbonyl or lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl substituted lower alkyl or lower alkoxy lower alkyl, Rt is optionally substituted by halogen or hydroxy substituted lower alkyl or lower alkenyl, 3- to 7-membered cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of the formula la in which alk is lower alkylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B independently of one another by halogen, by optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted lower alkyl, by lower alkoxy, by carboxy or by lower alkoxycarbonyl, in free form or in salt form. The invention relates in particular to compounds of the formula I in which one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), where R is halogen, lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, optionally Lower alkyl mono- or disubstituted carbamoyl or 5-tetrazolyl or R is -Z-R ', wherein Z is a bond or O, S (O) _n , or NH, m is 0.1 or 2 and R is R _{1 is} lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, lower haloalkyl, 3- to 7-membered cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of formula Ia in which alk is lower alkylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B are independently of one another optionally substituted by halogen, optionally by halogen or hydroxy-substituted lower alkyl, by lower alkoxy, by carboxy or by Niedsra lkoxycarbonyl, in free form or in salt form

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R₂ für die Gruppe der FormelThe invention relates in particular to compounds of the formula I in which R _{2 is} the group of the formula

/7V-/7\/ 7V- / 7 \

alk·alk ·

(Ib)(Ib)

R₃ R ₃

steht, in freier Form oder in Salzform.stands, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R₁ Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel Ib steht, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), where R is hydrogen, halogen, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl, R _{1 is} lower alkyl, lower alkenyl, Hydroxiliederalkyl, halo-lower alkyl, 3- to 7-membered cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of formula Ib, in which alk is lower alkylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and either the rings A and B are independently optionally substituted by halogen, lower alkyl, haloloweralkyl, loweralkoxy, carboxy or loweralkoxycarbonyl, or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B is optionally substituted as immediately above, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R₂ für die Gruppe der Formel I a oder Ib steht und alk Methylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which R _{2 is} the group of the formula Ia or Ib and alk is methylene, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, wenn eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für CH stehen, insbesondere stehen Z₁, Z₂ und Z₃ für CH und Z₄ für N, Ri Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Propyl oder η-Butyl, Niederalkenyl, insbesondere mit 3 bis und mit 5 C-Atomen, wie Propen-2-yl oder But-2-en-1-yl, oder Halogenniederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen und Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie n-Heptafluorpropyl, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I b steht, in der alk Methylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl ist und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder in zweiter Linie durch Halogen, insbesondere mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Niederalkoxy, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.The invention relates in the first place to compounds of the formula I when one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are CH, in particular Z ₁ , Z ₂ and Z _{3 are} CH and Z ₄ for N, R 1 denotes lower alkyl, in particular having up to and including 4 C atoms, such as propyl or η-butyl, lower alkenyl, in particular having 3 to and having 5 C atoms, such as propen-2-yl or but-2-ene 1-yl, or halo-lower alkyl, in particular having bis and with 4 C-atoms and halogen having an atomic number up to and including 35, such as n-heptafluoropropyl, and R _{2 represents} the group of the formula I b, in which alk is methylene , R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B are independently unsubstituted or secondarily by halogen, in particular having an atomic number up to and including 35, such as chlorine, lower alkyl, especially up to and with 4 C atoms, such as Methyl, or lower alkoxy, in particular substituted with bis and with 4 C-atoms, such as methoxy, in free form or in salt shape.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für CH stehen oder worin insbesondere eine der Variablen Z₂, Z₃ und Z₄ für N und Z₁ und die anderen der Variablen Z₂, Z₃ und Z₄ für C(R), insbesondere CH, stehen oder worin Z₁ und Z₃ für C(R), insbesondere CH, und Z₂ und Z₄ für N stehen, in freier Form oder in Salzform.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are CH or in which in particular one of the variables Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 is} N and Z ₁ and the other variables Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} C (R), in particular CH, or Z ₁ and Z _{3 are} C (R), in particular CH, and Z ₂ and Z _{4 are} N standing, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Z₁, Z₂ und Z₃ für CH und Z₄ für N oder Z₁ und Z₃ für CH und Z₃ und Z₄ für N stehen, R₁ Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Propyl oder η-Butyl, Niedoralkenyl,The invention relates in the first place to compounds of the formula I in which Z ₁ , Z ₂ and Z _{3 are} CH and Z _{4 is} N or Z ₁ and Z _{3 is} CH and Z ₃ and Z _{4 is} N, R _{1 is} lower alkyl, in particular with bis and with 4 C atoms, such as propyl or η-butyl, niedoralkenyl,

insbesondere mit 3 bis und mit 5 C-Atomen, wie Propen-2-yl oder But-2-en-1-yl, oder Halogenniederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen und Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie n-Heptafluorpropyl, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I b steht, In der alk Methylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl ist und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder in zweiter Linie durch Halogen, insbesondere mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4C-Atomen, wie Methyl, oder Niederalkoxy, insbesondere mit bis und mit 4 C Omen, wie Methoxy, substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.in particular with 3 to and with 5 C atoms, such as propen-2-yl or but-2-en-1-yl, or lower haloalkyl, in particular with up to and with 4 C atoms and halogen with an atomic number up to and including 35, such as n-heptafluoropropyl, and R _{2 is} the group of formula I b, In the alk is methyl, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B are independently unsubstituted or secondarily by halogen, especially with an atomic number up to and including 35, such as chlorine, lower alkyl, especially with up to and with 4C atoms, such as methyl, or lower alkoxy, especially with up to and with 4C omen, such as methoxy, substituted, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Zi, Z₂ und Z₃ für CH stehen, Z₄ für N steht, Ri Cs-C^AIkyl, wie Propyl oder η-Butyl, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel Ib steht, in der alk Methylen bedeutet, R₃ 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert sind, in freier Form oder in Salzform.The invention relates primarily to compounds of the formula I wherein Zi, Z ₂ and Z _{3 are} CH, Z _{4 is} N, Ri is Cs-C ^ alkyl, such as propyl or η-butyl, and R _{2 is} the group of the formula Ib in which alk is methylene, R _{3 is} 5-tetrazolyl and the rings A and B are unsubstituted, in free form or in salt form.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform.The invention relates in particular to the novel compounds of the formula I mentioned in the examples in free form or in salt form.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung istein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, z. B.Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I and their salts, for. B.

dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that

a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula

(Ha)(Ha)

H oder ein Salz davon mit einer Verbindung der FormelH or a salt thereof with a compound of the formula

X₁-R₂ (lib)X ₁ -R ₂ (lib)

oder einem Salz davon, worin Xi reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formelor a salt thereof, wherein Xi is reactive esterified hydroxy, or b) in a compound of the formula

(IH)(IH)

oder einem Salz davon, worin X₂ einen in die Variable R₃ überführbaren Rest bedeutet, X₂ in die Variable R₃ überführt oder c) eine Verbindung der Formel, X ₂ transferred or a salt thereof, wherein X ₂ R is in the variable ₃ can be converted into the variable radical R ₃ or c) a compound of formula

(IV)(IV)

oder ein Salz davon cyclisiert und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I in freier Form oder in Salzform in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.or a salt thereof is cyclized and in each case, if desired, a compound of the formula I according to the invention or in the form of a salt is converted into another compound of the formula I, a mixture of isomers obtainable according to the process is isolated and the desired isomer is isolated and / or a free compound of the formula I obtainable in accordance with the process is converted into a salt or a salt obtainable in accordance with the process of a compound of the formula I into the free compound of the formula I or into another salt.

Salze von Ausgangsmaterialien, die mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, sind entsprechende Säureadditionssalze, während Salze von Ausgangsstoffen, die mindestens eine acide Gruppe aufweisen. Salze mit Basen sind, jeweils wie in Zusammenhang mit entsprechenden Salzen von Verbindungen der Formel I vorstehend aufgeführt.Salts of starting materials having at least one basic center are corresponding acid addition salts, while salts of starting materials having at least one acidic group. Salts with bases are listed above, as in connection with corresponding salts of compounds of the formula I above.

Reaktionsfähiges verestertes Hyroxy Xi ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z. B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituiertes C₁-C₇-Alkansulfonyloxy, z.B.Reactive esterified Hyroxy Xi is especially hydroxy esterified with a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, for example halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halosulfonyloxy, e.g. For example, fluorosulfonyloxy, optionally, z. B. by halogen, substituted C ₁ -C ₇ alkanesulfonyloxy, for example

Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, Cs-Cj-Cycloalkansulfonyloxy, z. B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z. B.Methane or trifluoromethanesulfonyloxy, Cs-Cj cycloalkanesulfonyloxy, e.g. B. cyclohexanesulfonyloxy, or optionally, for. B.

durch Ci-Cv-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy. z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyloxy.by Ci-Cv-alkyl or halogen, substituted benzenesulfonyloxy. z. For example, p-bromophenyl or p-toluene-sulfonyloxy.

In die Variable R₃ überführbare Reste X₂ sind beispielsweise Cyano, Mercapto, Halogen, die Gruppe -N₂^A", in der A" ein von einer Säure abgeleitetes Anion bedeutet, Amino, funktionell Derivate von COOH, SO₃H, PO₃H₂ und PO₂H₂ und N-geschütztes 5-Tetrazolyl.Examples of radicals X _{2 which} can be converted into the variable R ₃ are, for example, cyano, mercapto, halogen, the group -N ₂ → A ", in which A" denotes an anion derived from an acid, amino, functional derivatives of COOH, SO ₃ H, PO ₃ H ₂ and PO ₂ H ₂ and N-protected 5-tetrazolyl.

Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B.The reactions described above and below in the variants are carried out in a manner known per se, for. B.

in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches dui selben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereichin Ab- or usually in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture dui same, wherein, as required, with cooling, at room temperature or with heating, for. B. in a temperature range

von etwa -80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -1O⁰C bis etwa +200⁰C, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer lnertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.from about -80 ° C to the boiling temperature of the reaction medium, preferably from about -1O ⁰ C to about +200 ⁰ C, and, if necessary, working in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous conditions.

Variante a):Option A):

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Il a mit Verbindungen der Formel Il b erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer Base.The reaction of compounds of the formula IIa with compounds of the formula IIb is advantageously carried out in the presence of a base.

Als Basen kommen insbesondere Alkalimetall-hydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, •diniederalkylamide, -aminoalkylamide oder -niederalkylsilylamide, Naphthylamine, Di- und Tri-niederalkyiamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide, sowie carbocyclische Amine in Betracht. Beispielhaft seien Natrium-hydroxid, -hydrid, •amid, -(m)ethylat, Kalium-tert.-butylat, -carbonat, Lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, Dimethylaminonaphthalin, Di- und Triethylamin, Diisopropyl-eihyl-amin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 1,5-Diazabicyclo[43.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-on (DBU) genannt.Suitable bases include, in particular, alkali metal hydroxides, hydrides, amides, alkanolates, carbonates, triphenylmethylidene, lower alkylamides, aminoalkylamides or lower alkylsilylamides, naphthylamines, di- and tri-lower alkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxides, and carbocyclic amines consideration. Examples which may be mentioned are sodium hydroxide, hydride, amide, (m) ethoxide, potassium tert-butoxide, carbonate, lithium triphenylmethylid, diisopropylamide, dimethylaminonaphthalene, di- and triethylamine, diisopropyl-ethylamine, N- Methylpiperidine, pyridine, benzyltrimethylammonium hydroxide, 1,5-diazabicyclo [43.0] non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-one (DBU).

X₁ bedeutet vorzugsweise Halogen, wio Chlor oder Brom, oder Sulfonyloxy, wie C,-C₇-Alkan-, z. B. Methan sulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Ci-C₇-Alkyl, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy.X ₁ is preferably halogen, wio is chlorine or bromine, or sulfonyloxy, such as C, -C ₇ alkane, z. As methane sulfonyloxy, or optionally, for example by Ci-C ₇ alkyl, substituted benzenesulfonyloxy, for example p-toluenesulfonyloxy.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel Il a geht man in an sich bekannter Weise beispielsweise von Verbindungen der FormelTo prepare the starting compounds of the formula IIa, the procedure is carried out in a manner known per se, for example of compounds of the formula

(lic)(Lic)

aus und setzt diese unter Erwärmen mit Verbindungen der Formel Ri-COOH (lld) um.and reacts with heating with compounds of the formula Ri-COOH (lld).

Das Ausgangsmaterial der Formel Hb ist bekannt oder kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting material of the formula Hb is known or can be prepared in a manner known per se.

Variante b):Variant b):

In 5-Tetrazolyl R₃ überführbare Riste X₂ sind beispielsweise Cyano und N-geschütztes 5-Tetrazolyl.For example, cyano and N-protected 5-tetrazolyl can be converted into 5-tetrazolyl R ₃ convertible X ₂ .

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ 5-Tetrazolyl bedeutet, geht man beis pielsweise vom Ausgangsmaterial der Formel III aus, worin X₂ Cyano bedeutet, und setzt dieses mit einem Azid, z. B. mit HN₃ odor insbesondere einem Salz, wie Alkalimetallsalz, davon oder mit einem Organozinnazid, wie Triniederalkyl- oder Triarylzinnazid, um. Bevorzugte Azide sind beispielsweise Natrium- und Kaliumazid sowie Tri-C,-C4-alkyl-, z.B. Triethyl- oder Tributyl-zinnazid, und Triphenylzinnaz'd.For the preparation of compounds of the formula I in which R _{3 is} 5-tetrazolyl, the procedure starts from the starting material of the formula III in which X _{2 is} cyano, and this is reacted with an azide, for. B. with HN ₃ odor, in particular a salt, such as alkali metal salt thereof, or with an organotin azide, such as tri-lower alkyl or triaryltin. Preferred azides are, for example, sodium and potassium azide and tri-C, C4-alkyl, for example triethyl or tributyl-tin azide, and Triphenylzinnaz'd.

Als Schutzgruppen von N-geschütztem 5-Tetrazolyl kommen die üblicherweise in der Tetrazolchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Niederalkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthiomethyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxy-ethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schuugruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden. So wird z. B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z. B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oderTributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z. B. durch Hydrolyse, beispielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z. B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloy-methyl und Phenacyl z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.Suitable protecting groups of N-protected 5-tetrazolyl are the protective groups customarily used in tetrazole chemistry, in particular triphenylmethyl, if appropriate, e.g. Substituted by nitro, substituted benzyl, such as 4-nitrobenzyl, lower alkoxymethyl, such as methoxy or ethoxymethyl, lower alkylthiomethyl, such as methylthiomethyl, and 2-cyanoethyl, further Niederalkoxyniederalkoxymethyl, such as 2-methoxy-ethoxymethyl, benzyloxymethyl and phenacyl. The cleavage of the Schuugruppen takes place in accordance with known methods. So z. Example, triphenylmethyl usually by hydrolysis, especially in the presence of an acid, or hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, 4-nitrobenzyl z. B. by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, methoxy or ethoxy-methyl z. By treating with a tri-lower alkyl such as triethyl or tri-butyl tin bromide, methylthiomethyl e.g. by treatment with trifluoroacetic acid, 2-cyanoethyl z. B. by hydrolysis, for example with sodium hydroxide, 2-methoxyethoxymethyl z. By hydrolysis, e.g. with hydrochloric acid, and benzyloy-methyl and phenacyl z. B. cleaved by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.

Ein in SO₃H R₃ überführbarer Rest X₂ ist beispielsweise die Mercaptogruppe. Eine solche Gruppe aufweisende Ausgangsverbindungen der Formel III werden beispielsweise durch an sich bekannte Oxidationsverfahren zu solchen Verbindungen der Formel I oxidiert, worin R₃ SO₃H ist. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z. B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfon-säuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoe-säure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in Betracht. Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der Vl. Nebengruppe, z. B. Molybdän- oder Wolfram-oxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa HOO⁰C, durchgeführt.A radical X _{2 which} can be converted into SO ₃ HR ₃ is, for example, the mercapto group. Starting compounds of the formula III having such a group are oxidized, for example by known oxidation processes, to give those compounds of the formula I in which R _{3 is} SO ₃ H. Examples of suitable oxidizing agents are inorganic peracids, such as peracids of mineral acids, eg. For example, periodic acid or persulfuric acid, organic peracids, such as percarboxylic or persulfonic acids, such as perameisen-, peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid or p-Toluolpersulfonsäure, or mixtures of hydrogen peroxide and acids, for example mixtures of hydrogen peroxide and acetic acid, in consideration. Frequently, the oxidation is carried out in the presence of suitable catalysts, suitable acids as catalysts, such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, or transition metal oxides, such as oxides of elements of Vl. Subgroup, z. As molybdenum or tungsten oxide, are mentioned. The oxidation is carried out under mild conditions, for example at temperatures of about -50 ⁰ C to about HOO ⁰ C.

Unter einer in PO₃H₂ R₃ überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Gruppe-N₂ ⁺ A" zu verstehen, wobei A~ für ein Anion eine Säure, wie Mineralsäure, steht. Entsprechende Diazoniumverbindungen werden beispielsweise ii; an sich bekannter Weise mit einem P(lll)-Halogenid, wie PCI₃ oder PBr₃, umgesetzt und hydrolytisch aufgearbeitet, wobei solche Verbindungen der Formel I erhältlich sind, worin R₃ PO₃H₂ ist.A group which can be converted into PO ₃ H ₂ R ₃ is, for example, a group -N ₂ ⁺ A ", where A ~ is an acid, such as mineral acid, for example: corresponding diazonium compounds are, for example, ii; P (III) halide, such as PCI ₃ or PBr ₃ , reacted and worked up by hydrolysis, wherein such compounds of formula I are available, wherein R _{3 is} PO ₃ H ₂ .

Verbindungen I, worin R₃ PO₂H₂ ist, erhält man z.B. durch in üblicher Weise erfolgende Umwandlung von X₂ in einer Verbindung III, worin X₂ ein funktionelles Derivat von PO₂H₂ ist, in PO₂H₂.Compounds I in which R _{3 is} PO ₂ H ₂ are obtained, for example, by conversion of X ₂ in a conventional manner into a compound III in which X _{2 is} a functional derivative of PO ₂ H ₂ in PO ₂ H ₂ .

Als in Halogenalkansulfonylamino R₃ überführbarer Rest X₂ kommt beispielsweise Amino in Frage. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₃ Halogenalkansulfonylamino bedeutet, setzt m an beispielsweise entsprechende Aniline mit einer üblicherweise reaktionsfähig veresterten Halogenalkansulfonsäure um, wobei gegebenenfalls in Gegenwart einer Base gearbeitet wird. Die bevorzugte reaktionsfähig veresterte Halogenalkansulfonsäure ist das entsprechende Halogenid, wie Chlorid oder Bromid.As in Halogenalkansulfonylamino R ₃ convertible radical X ₂ is for example amino in question. For the preparation of compounds of the formula I in which R _{3 is} haloalkanesulfonylamino, m is reacted, for example, with corresponding anilines having a usually reactively esterified haloalkanesulfonic acid, if appropriate in the presence of a base. The preferred reactively esterified haloalkanesulfonic acid is the corresponding halide, such as chloride or bromide.

Ein in COOH R₃ überführbarer Rest X₂ steht beispielsweise für funktionell abgewandetes Carboxy, wie Cyano, verestertes oder amidiertes Carboxy, Hydroxymethyl oder Formyl.A radical X ₂ which can be converted into COOH R ₃ is, for example, functionally remote carboxy, such as cyano, esterified or amidated carboxy, hydroxymethyl or formyl.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebonenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy. Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol, wie Methanol,Esterified carboxy, for example, with a gegebonenfalls substituted aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohol esterified carboxy. An aliphatic alcohol is, for example, a lower alkanol, such as methanol,

Ethanol, n-Propanol, lsopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol oder tert.-Butanol, während als cycloaliphatischer Alkohol beispielsweise ein 3- bis Sgliedriges Cycloalkanol., wie Cyclo-pentanol, -hexanol oder -heptanol, in Frage kommt. Ein aromatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenol oder ein heterocyclischer Alkohol, welche jeweils substituiert sein können, insbesondere Hydroxypyridin, z. B. 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridin.Ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol or tert-butanol, while as a cycloaliphatic alcohol, for example, a 3- to Sgliedriges cycloalkanol, such as cyclo-pentanol, hexanol or heptanol, in question. An aromatic alcohol is, for example, a phenol or a heterocyclic alcohol, each of which may be substituted, in particular hydroxypyridine, e.g. B. 2-, 3- or 4-hydroxypyridine.

Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, durch Hydroxy, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch 4- bis 7gliedriges Alkylen oder 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-Oxa- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl. Als Beispiele sind Carbamoyl, N-Mono- oder N₁N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diethyl- und Ν,Ν-Dipropyl-carbamoyl, Pyrrolidino- und Piperidinocarbonyl, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- und Thiomorpholino-carbonyl, Anilinocarbonyl und durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbonyl zu nennen.Amidated carboxy is, for example, carbamoyl, monosubstituted by hydroxy, amino or optionally substituted phenyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or carbamoyl disubstituted by 4- to 7-membered alkylene or 3-aza-, 3-lower alkylaza-, 3-oxa- or 3-thiaalkylene , Examples include carbamoyl, N-mono- or N-di-lower alkylcarbamoyl ₁ N, such as N-methyl-, N-ethyl-, N, N-dimethyl, Ν, Ν-diethyl and Ν, Ν-dipropyl-carbamoyl, pyrrolidino - And piperidinocarbonyl, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino and thiomorpholino-carbonyl, anilinocarbonyl and by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen-substituted anilinocarbonyl.

Bevorzugtes funktionell abgewandeltes Carboxy ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, und Cyano.Preferred functionally modified carboxy is, for example, lower alkoxycarbonyl, such as methoxy or ethoxycarbonyl, and cyano.

Verbindungen der Formel I, worin R₃ Carboxy ist, können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel III, worin X₂ Cyano oder verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Base, oder, ausgehend von Verbindungen der Formel III, worin X2 Hydroxymethyl oder Formyl bedeutet, durch Oxidation hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie in einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, einem Keton, ζ. B. Aceton, einem Ether, ζ. B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z. B. Pyridin, oder in Wasser, oder in sinem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa +150⁰C. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise oxidierende Übergangsmetallverbindungen, insbesondere solche mit Elementen der I., Vl. oder VII. Nebengruppe, in Frage. Als Beispiele seien genannt: Silberverbindungen, wie Silber-nitrat, -oxid und -picolinat, Chromverbindungen, wie Chromtrioxid und Kaliumdichromat, und Manganverbindungen, wie Kalium-, Tetrabutylammonium- und Benzyltriethylammonium-perrnanganat. Weitere Oxidationsmittal sind beispielsweise geeignete Verbindungen mit Elementen der IV. Hauptgruppe, wie Bleidioxid, oder Halogen-Sauerstoff-Vorbindungen, wie Natriumiodat oder Kaliumperiodat.Compounds of formula I in which R _{3 is} carboxy, for example, starting from compounds of formula III, wherein X _{2 is} cyano or esterified or amidated carboxy, by hydrolysis, in particular in the presence of a base, or, starting from compounds of formula III, wherein X2 hydroxymethyl or formyl means to be produced by oxidation. The oxidation takes place, for example, in an inert solvent, such as in a lower alkanecarboxylic acid, for example acetic acid, a ketone, ζ. Acetone, an ether, ζ. For example, tetrahydrofuran, a heterocyclic aromatic, z. As pyridine, or in water, or in a mixture thereof, if necessary, with cooling or heating, for. B. in a temperature range from about 0 ° C to about +150 ⁰ C. As the oxidizing agent, for example, oxidizing transition metal compounds, in particular those with elements of I., Vl. or VII. subgroup, in question. Examples include: silver compounds such as silver nitrate, oxide and picolinate, chromium compounds such as chromium trioxide and potassium dichromate, and manganese compounds such as potassium, tetrabutylammonium and benzyltriethylammonium perrnanganate. Further oxidizing agents are, for example, suitable compounds with elements of IV. Main group, such as lead dioxide, or halogen-oxygen Vorbindungen, such as sodium or potassium periodate.

Vorzugsweise eignet sich die Variante b) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin die Variablen Bedeutungen haben, die von ungesättigten Resten verschieden sind.Preferably, variant b) is suitable for the preparation of those compounds of the formula I in which the variables have meanings which are different from unsaturated radicals.

Das Ausgangsmaterial der Formel III ist beispielsweise zugänglich, indem man von Verbindungen der Formel Il a ausgeht und diese in Analogie zur Variante a) mit einer Verbindung der FormelThe starting material of the formula III is accessible, for example, starting from compounds of the formula IIa and these in analogy to the variant a) with a compound of the formula

(HIa),(IIIa)

worin X₁ und X₂ die vorstehend aufgeführten Bedeutungen haben, umsetzt.wherein X ₁ and X _{2 have} the meanings given above, is reacted.

Verbindungen der Formel III a sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.Compounds of the formula IIIa are known or can be prepared by methods known per se.

Variante c):Variant c):

Diese Variante eignet sirh insbesondere für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin Ra 5-Tetrazolyl bedeutet. Die Cyclisierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 70°C bis etwa 200⁰C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineral- odor Carbonsäure, z. B. von Essigsäure.This variant is particularly suitable for the preparation of those compounds of the formula I in which R a is 5-tetrazolyl. The cyclization is carried out in a conventional manner, for example with heating, for. Example, in a temperature range of about 70 ° C to about 200 ⁰ C, preferably at reflux temperature of the solvent system, optionally in the presence of an acid such as a mineral odor carboxylic acid, eg. As of acetic acid.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV ist unter Anwendung üblicher Methoden zugänglich, beispielsweise durch umsetzung einer Verbindung der FormelThe starting material of the formula IV is accessible using conventional methods, for example by reacting a compound of the formula

(IVa),(IVa)

worin X₃ Halogen, wie Chlor, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H₂N-R₂ (IV b), an die sich im nächsten Reaktionsschrl'.i eine gegebenenfalls durch Basen katalysierte N-Acylierung mit einer Verbindung der Formel HOOC-Ri (lld) oder einem reaktionsfähigen Säurederivat, insbesondere einem Säurehalogenid, davon, anschließt. Die so erhältlichen Verbindungen der Formelin which X ₃ denotes halogen, such as chlorine, with a compound of the formula H ₂ NR ₂ (IV b), to which an optionally base-catalyzed N-acylation with a compound of the formula HOOC-Ri (in the next reaction formula) lld) or a reactive acid derivative, in particular an acid halide thereof, followed. The compounds of the formula obtainable in this way

(IVc)(IVc)

können anschließend, beispielsweise durch Hydrierung, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel IV reduziert werden. Eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel i überiühri werden.can then be reduced, for example by hydrogenation, to the corresponding compounds of formula IV. A compound of the formula I which can be obtained in accordance with the method or in another manner can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.

Eine Hydroxy aufweisende Verbindung der Formel I kann z. B. nach an sich bekannten Mothocien verethert werden. Die Veretherung kann z. B. mit einem Alkohol, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, oder einem reaktionsfähigen Ester desselben erfolgen. Als reaktionsfähige Ester der gewünschten Alkohole kommen beispielsweise solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren in Frage, wie entsprechende Halogenide, Sulfate, Niederalkansulfonate oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonate, z. B. Chloride, Bromide, Iodide oder Methan-, Benzol- oder p-Toluol-sulfonate, in Betracht. Die Veretherung kann z. B. in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetall-hydrids, -hydroxids oder -ccarbonats oder eines basischen Amins, erfolgen. Umgekehrt können entsprechende Ether, wie Niederalkoxyverbindungen, z. B. mittels starker Säuren, win Mineralsäuren, z. B. Brom- oder lod-wasserstoffsäure, din vorteilhaft in Form von Pyridiniumhalogeniden vorliegen können, odor mittels Lewissuren, z. B. Halogeniden von Elementen der III. Hauptgruppe oder der entspi echenden Nebengruppen, gespalten werden. Diese Umsetzungen können, falls erforderlich, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis etwa +100⁰C, in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, unter! lertgas und/oder unter Druck und gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt werden.A hydroxy-containing compound of formula I may, for. B. be etherified according to known Mothocien. The etherification can z. Example, with an alcohol, such as an optionally substituted lower alkanol, or a reactive ester thereof. Suitable reactive esters of the desired alcohols are for example those with strong inorganic or organic acids in question, such as corresponding halides, sulfates, Niederalkansulfonate or optionally substituted benzenesulfonates, eg. As chlorides, bromides, iodides or methane, benzene or p-toluene sulfonates, into consideration. The etherification can z. In the presence of a base, e.g. As an alkali metal hydride, hydroxide or carbonate or a basic amine, take place. Conversely, corresponding ethers, such as lower alkoxy compounds, for. B. by strong acids, win mineral acids, eg. For example, bromine or iodine hydrochloric acid, din may advantageously be in the form of pyridinium halides, odor by means of Lewis acids, for. B. halides of elements of the III. Main group or the corresponding subgroups. These reactions may, if necessary, with cooling or heating, for. B. in a temperature range of about -20 ⁰ C to about +100 ⁰ C, in the presence or absence of a solvent or diluent, under! Lert gas and / or under pressure and optionally carried out in a closed vessel.

Falls ein aromatischer Strukturbestandteil durch Niederalkylthio substituiert ist, kann man dieses auf übliche Weise zu entsprechendem Niederalkan-sulflnyl oder -sulfonyl oxidieren. Als geeignetes Oxidationsmittel für die Oxidation zur Sulfoxidstufe kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z. B. Periodsäura oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfonsäuren, z. B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig-, Perbenzoe- oder p-Toluolpersulfon-säure, orler Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z. B. Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in Betracht. Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der Vl. Nebengruppe, z. B. Molybdän- oder Wolframoxid, zu nennen siM. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -5O⁰C bis otwa +100⁰C, durchgeführt. Die weitere Oxidation zur Sulfonstufe kann man mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff bei tiefen Temperaturen entsprechend durchführen, ebenso wie die direkte Oxidation von Niederalkylthio zu Niederalkansulfonyl. Jedoch setzt man hierbei üblicherweise das Oxidationsmittel im Überschuß ein.If an aromatic structural component is substituted by lower alkylthio, it can be oxidized in the usual way to corresponding lower alkanesulphinyl or -sulphonyl. Suitable oxidizing agents for the oxidation to the sulfoxide are, for example, inorganic peracids, such as peracids of mineral acids, eg. As periodic acid or persulfuric acid, organic peracids such as percarboxylic or persulfonic acids, eg. As perameisen-, peracetic, trifluoroperacetic, perbenzoic or p-Toluolpersulfon-acid, orler mixtures of hydrogen peroxide and acids, eg. As mixtures of hydrogen peroxide and acetic acid, into consideration. Frequently, the oxidation is carried out in the presence of suitable catalysts, suitable acids as catalysts, such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, or transition metal oxides, such as oxides of elements of Vl. Subgroup, z. For example, molybdenum or tungsten oxide, called siM. The oxidation is carried out under mild conditions, eg. B. at temperatures of about -5O ⁰ C to otwa +100 ⁰ C performed. The further oxidation to the sulfone can be carried out accordingly with dinitrogen tetroxide as a catalyst in the presence of oxygen at low temperatures, as well as the direct oxidation of Niederalkylthio to Niederalkansulfonyl. However, this usually involves the use of the oxidizing agent in excess.

Weist eine der Variablen Amino auf, können entsprechende Verbindungen I in an sich bekannter Weise N-(ar)alkyliert werden; ebenso können Carbamoyl bzw. Carbamoyl aufweisende Reste N-(ar)alkyliert worden. Die (Ar-) Alkylierung erfolgt z. B. mit einem (Aryl-)C,-C₇-Alkyl-halogenid, z. B. -bromid oder -iodid, (Aryl-)C,-C₇-Alkansulfonat, z. B. mit Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder einem Di-Ci-Cy-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators, wie von Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall-amide, -hydride oder -alkoholate, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethanolat, erforderlich sein können.If one of the variables has amino, corresponding compounds I can be N- (ar) alkylated in a manner known per se; also carbamoyl or carbamoyl containing radicals N- (ar) alkylated. The (Ar) alkylation takes place for. B. with an (aryl) C, -C ₇ alkyl halide, z. B. bromide or iodide, (aryl) C, -C ₇ alkanesulfonate, z. As with methanesulfonate or p-toluenesulfonate, or a di-Ci-Cy-alkyl sulfate, for. Example, dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, such as in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, and advantageously in the presence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide or benzyltrimethylammonium chloride, while more basic condensing agents, such as alkali metal amides, hydrides or alcoholates, eg , As sodium amide, sodium hydride or sodium ethoxide, may be required.

In Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe aufweisen, kann man eine solche Gruppe, z.B. mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart eines basiscchen Mittels oder einer, sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, in eine freie Carboxygruppe überführen.In compounds of the formula I which have as substituents an esterified or amidated carboxy group, such a group, e.g. by hydrolysis, e.g. in the presence of a base agent or an acidic agent, such as a mineral acid, into a free carboxy group.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die als SubstMuenten eine Carboxygruppe aufweisen (insbesondere, sofern R₃ von Carboxy verschieden ist), diese, z. B. durch Behandeln mi<. einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines geeigneten Veresterungsmittels, wie eines sauren Reagens, z. B. einer anorganischen oder organischen Säure oder einer Lewissäure, z. B. von Zinkchlorid, oder eines wasserbindenden Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimide, wie von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einem Diazoreagens, wie mit einem Diazoniederaikan, z. B. Diazomethan, in eine veresterte Carboxygruppe überführen. Diese kann man auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin die Carboxygruppe in freier Form oder in Salz-, wie Ammonium- oder Metall-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumoder Kalium-salzform vorliegt, mit einem C,-C₇-Alkylhalogenid, z. B. Methyl- oder Ethyl-bromid oder -iodid, oder einem organischen Sulfonsäureester, wie einem entsprechenden C,-C₇-Alkylester, z. B. Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäuremethylester oder -ethylester, behandelt.Furthermore, in compounds of the formula I which have a carboxy group as substuents (in particular, if R _{3 is} different from carboxy), these, for. B. by treating mi <. an alcohol, such as a lower alkanol, in the presence of a suitable esterifying agent, such as an acidic reagent, e.g. As an inorganic or organic acid or a Lewis acid, for. Example of zinc chloride, or a water-binding condensing agent, for. A carbodiimide, such as NjN'-dicyclohexylcarbodiimide, or by treatment with a diazo reagent, such as a diazonium derivative, e.g. As diazomethane, convert into an esterified carboxy group. This can also be obtained if compounds of the formula I in which the carboxy group is present in free form or in salt, such as ammonium or metal, for example alkali metal, such as sodium or potassium salt form, with a C, -C ₇ - Alkyl halide, e.g. For example, methyl or ethyl bromide or iodide, or an organic sulfonic acid ester, such as a corresponding C, -C ₇ alkyl esters, z. For example, methanesulfonic acid or p-Toluolsulfonsäuremethylester or ethyl ester.

Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, üblicherweise mit einem höheren als dem der veresterten Carboxygruppe im Ausgangsmaterial entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Umesterungsmittels, wie eines basischen Mittels, z. B. eines Alkalimetali-Ci-C7-alkanoats, -CH^alkanolats oder -cyanids, wie von Natrium-acetat, -metanoalt. -ethanolat, -tert.-butanolat oder -cyanid, oder eines geeigneten sauren Mittels, gegebenenfalls unter Entfernung des entstehenden Alkohols, z. B. durch Destillation, in andere Esterverbindunpen der Formel I umwandeln. Man kann auch von entsprechenden, sogenannten aktivierten Estern der Formel I ausgehen, die als Substituenten eine aktivierte veresterte Carboxygruppe aufweisen (siehe unten), und diese durch Behandeln mit einem C,-C₇-Alkanol in einen anderen Ester umwandeln. Man kann in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten die Carboxygruppe enthalten, diese auch zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid (auch ein gemishtes Anhydrid), ein Säure-halogenid, z. B. -chlorid (z. B. durch Behandeln mit einem Thionyl-halogenid, z. B. -chlorid), ein Anhydrid mit einem Ameisensäure-ester, z. B. -Ci-C7-alkylester (z. B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Ammonium- oder Alkalimetallsalzes, mit einem Halogen-, wie Chlorameisensäureester, wie C^Cy-Alkylester), oder einen aktivierten Ester, wie Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, z. B. 4-Nitro-phenyl-, oder Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-ester (z. B. durch Behandeln mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie von tyN'-Dicyclohexylcarbodiimid) überführen, und ein solches reaktionsfähiges Derivat dann mit einem Amin umsetzen und so zu Amidverbindungen der Formel I gelangen, die als Substituenten eine amidierte Carboxygruppe aufweisen. Dabei kann man diese direkt oder über Zwischenverbindungen erhalten; so kann man z. B. einen aktivierten Ester, wie einen 4-Nitrophenylester, einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe zuerst mit einem 1-unsubstituierten Imidazol umsetzen und die so entstandene 1-lmidazolylcarbonylverbindung mit einem Amin in Reaktion bringen. Man kann aber auch andere, nicht-aktivierte Ester, wie Ci-Cy-Alkylester, von Verbindungen der Formel I mit Aminen zur Reaktion bringen.Compounds of the formula I which have as substituents an esterified carboxy group can be obtained by transesterification, for example by treatment with an alcohol, usually with a higher than that of the esterified carboxy group in the starting material corresponding alcohol, in the presence of a suitable transesterifying agent, such as a basic agent, z. Example, an alkali metal Ci-C7-alkanoate, -CH ^ alkanolats or cyanide, such as sodium acetate, -metanoalt. -ethanolate, tert-butanolate or cyanide, or a suitable acidic agent, optionally with removal of the resulting alcohol, e.g. B. by distillation, into other Esterverbindunpen the formula I. It is also possible to start with corresponding, so-called activated esters of the formula I which have as substituents an activated esterified carboxy group (see below), and convert these into another ester by treatment with a C 1 -C ₇ -alkanol. In compounds of formula I, which contain as substituents the carboxy group, these also first in a reactive derivative such as an anhydride (also a mixed anhydride), an acid halide, for. Chloride (e.g., by treatment with a thionyl halide, e.g., chloride), an anhydride with a formic acid ester, e.g. C 1 -C 7 alkyl esters (e.g., by treating a salt, such as an ammonium or alkali metal salt, with a halo, such as chloroformate, such as C 1 -C 4 alkyl ester), or an activated ester, such as cyanomethyl, Nitrophenyl, e.g. 4-nitro-phenyl or polyhalophenyl, eg pentachlorophenyl, esters (e.g., by treatment with an appropriate hydroxy compound in the presence of a suitable condensing agent, such as from tyN'-dicyclohexylcarbodiimide) and then such a reactive derivative react an amine and thus obtain amide compounds of the formula I, which have as substituents an amidated carboxy group. This can be obtained directly or via intermediates; so you can z. For example, an activated ester such as a 4-nitrophenyl ester, a compound of formula I having a carboxy group, first reacted with a 1-unsubstituted imidazole and the resulting 1-imidazolylcarbonyl compound is reacted with an amine. However, it is also possible to react other non-activated esters, such as C 1 -C 6 -alkyl esters, of compounds of the formula I with amines.

-14- 29S185-14- 29S185

Weist ein aromatischer Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, z. B. mit Brom, Hypobromsäure, einem Acylhyprobromit oder einer anderen organischen Bromverbindung, z. B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydratoin oder2,4A6-Tetrabrom-2,5-cyclohexandien-1-on, durch Brom oder mit elementarem Chlor, z. B. in einen halogenieren Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und unter Kühlen, z. B. bis auf etwa -10°C, durch Chlor.Has an aromatic ring as a substituent on a hydrogen atom, it can be replaced by a halogenating agent in the usual way by a halogen atom, for. With bromine, hypobromous acid, an acylhyprobromite or other organic bromine compound, e.g. N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, pyridinium perbromide, dioxane dibromide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydratoin or 2,4A6-tetrabromo-2,5-cyclohexanedien-1-one, by bromine or by elemental Chlorine, z. In a halogenated hydrocarbon such as chloroform, and with cooling, e.g. B. to about -10 ° C, by chlorine.

Enthält ein aromatischer Ring eine Amir gruppe, so kann diese in üblicher Weise diazotiert werden, z. B. durch Behandeln mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer geeigneten Protonsäuro, z. B. einer Mineralsäure, wobei die Reaktionstemperatur vorteilhaft unter etwa 5°C gehalten wird. Die so erhältliche, in Salzform vorliegende Diazoniumgruppe kann man nach üblichen Verfahren beispielsweise wie folgt substituiert^: durch die Hydroxygruppe analog der Phenolverkochung in Gegenwart von Wasser; durch eine Alkoxygruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Alkohol, wobei Energie zugeführt werden muß; durch das Flüoratom analog der Schiemann-Reaktion bei der Thermolyse von entsprechenden Diazoniumtetrafluorboraten; oder durch Chlor, Brom, Iod oder die Cyanogruppe analog der Sandmeyer-Reaktion durch Umsetzung mit entsprechenden Cu(l)-Salzen, zunächst unter Kühlen, z. B. auf unter etwa 5°C, und anschließendem Erhitzen, z.B. auf etwa 6O⁰C bis etwa 15O⁰C.If an aromatic ring contains an amir group, this can be diazotized in a customary manner, eg. B. by treatment with a nitrite, z. For example, sodium nitrite, in the presence of a suitable Protonsäuro, z. As a mineral acid, wherein the reaction temperature is advantageously maintained below about 5 ° C. The diazonium group which can be obtained in salt form can be substituted by conventional methods, for example, as follows: ## STR1 ## by the hydroxyl group analogously to the phenol boiling in the presence of water; by an alkoxy group by treatment with a corresponding alcohol, wherein energy must be supplied; by the Flüoratom analogous to the Schiemann reaction in the thermolysis of corresponding Diazoniumtetrafluorboraten; or by chlorine, bromine, iodine or the cyano group analogous to the Sandmeyer reaction by reaction with appropriate Cu (l) salts, initially with cooling, z. B. to below about 5 ° C, and then heating, for example to about 6O ⁰ C to about 15O ⁰ C.

Enthalten die Verbindungen der Formel I ungesättigte Resto, wie Niederalkenyl oder Niederalkinylgruppen, können diese in an sich bekannter Weise in gesättigte Reste überführt werden. Go erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalystoren, wobei hierfür z. B. Nickel, wie Raney-Nickel, sowie Edelmetalle oder deren Derivate, z. B. Oxide, geeignet sind, wie Palladium oder Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z. B. auf Kohle oder Calciumcai bonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 10Oat und bei Temperaturen zwischen etwa -80⁰C und etwa +200⁰C, vor allem zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Niederalkanol, z. B. Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einem Ether, z. B. Dioxan, oder einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure.Contain the compounds of formula I unsaturated Resto, such as lower alkenyl or lower alkynyl groups, these can be converted in a conventional manner into saturated radicals. Go, for example, the hydrogenation of multiple bonds by catalytic hydrogenation in the presence of hydrogenation catalysts, for this z. As nickel, such as Raney nickel, and precious metals or their derivatives, for. As oxides are suitable, such as palladium or platinum oxide, optionally on support materials, for. B. on coal or Calciumcai carbonate can be reared. The hydrogenation may preferably carried out at pressures between about 1 and about 10Oat and at temperatures between about -80 ⁰ C to about +200 ⁰ C, in particular between room temperature and about 100 ° C, are carried out. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as water, a lower alkanol, e.g. For example, ethanol, isopropanol or n-butanol, an ether, for. As dioxane, or a lower alkanecarboxylic acid, for example acetic acid.

Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin R Halogen, wie Chlor, bedeutet, Halogen durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Amin, einem Alkohll oder einem Mercaptan gegen entsprechendes -Z-R' ausgetauscht werden, Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.Furthermore, in compounds of the formula I in which R is halogen, such as chlorine, halogen can be exchanged for the corresponding -Z-R 'by reaction with an optionally substituted amine, an alcohol or a mercaptan. The invention relates in particular to the processes described in the examples.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I übet führt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens.Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. Thus, for example, acid addition salts of compounds of the formula I are obtained by treatment with a suitable acid or a suitable ion exchange reagent. Salts of compounds I can be carried out in the usual way in the free compounds I, acid addition salts z. By treating with a suitable basic agent or a suitable ion exchange reagent.

Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden. Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.Salts of compounds I can be converted in a manner known per se into other salts of compounds I. Depending on the procedure or reaction conditions, the compounds I can be obtained with salt-forming, in particular basic properties, in free form or in the form of salts.

Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.As a result of the close relationship between the compound I in free form and in the form of their salts, the above salts and the free compound I are to be understood in advance and subsequently under the free compound I or its salts.

Die Verbindungen i einschließlich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, z. B. zur Kristallisation verwendete, Lösungsmittel einschließen.The compounds i, including their salts of salt-forming compounds, may also be obtained in the form of their hydrates and / or others, e.g. B. used for crystallization, include solvents.

Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. je nach Anzahl, absoluter und relativer Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereomete, oder als Isomerengemische, wie Enantiomerengemische, z.B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.The compounds I and their salts may, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof, for. Depending on the number, absolute and relative configuration of the asymmetric carbon atoms as pure isomers, such as antipodes and / or diastereomers, or as mixtures of isomers, such as mixtures of enantiomers, e.g. Racemates, diastereomer mixtures or racemate mixtures are present.

E^rhaltene Diastereomerengemische und Raccematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Enantiomerengemische, wie Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, z. B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z. B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z. B. Wein- oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.E ^r hold diastereomer and Raccematgemische can be separated in a known manner in the pure diastereomers or racemates due to the physico-chemical differences of the constituents, for example by fractional crystallization. Resulting mixtures of enantiomers, such as racemates, can be resolved into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds , z. Example, using chiral crown ether, wherein only one enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, eg. By reacting a basic end-product racemate with an optically active acid such as carboxylic acid, e.g. As tartaric or malic acid, or sulfonic acid, eg. B. camphorsulfonic acid, and separation of the thus obtained diastereomer mixture, for. Due to their different solubilities, into the diastereomers from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable means. Advantageously, one isolates the more effective enantiomer.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one proceeds from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and performs the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen Z_u Z₂. Z₃, Z₄, R_t und R₂ die für die Verbindungen I angegebenen Bedeutungen haben. Insbesondere sind Verbindungen der Formel III, in freier Form oder in Salzform, worin X₂ Cyano bedeutet, als Ausgangsmaterial bevorzugt.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials and intermediates which lead to the compounds I described at the outset as being particularly valuable. New starting materials and intermediates for the preparation of the compounds I, their use and a process for their preparation also form an object of the invention, wherein the variables Z _u Z ₂ . Z ₃ , Z ₄ , R _t and R _{2 have} the meanings given for the compounds I. In particular, compounds of the formula III, in free form or in salt form, in which X _{2 is} cyano, are preferred as starting material.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutisc. en Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Antihypertensiva, verwendet werden.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can, preferably in the form of pharmaceutically acceptable preparations, in a method for prophylactic and / or therapeutic. treatment of the animal or human body, in particular as antihypertensives.

Die Erfindung betrifft daher gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen oder parentera'en Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hiifsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 0,1 % bis 100%, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffon kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hiifsstoffen, zu Tabletten odqr Dragoe-Kernen verarbeitet.The invention therefore also relates to pharmaceutical preparations containing a compound I in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, and a process for their preparation. These pharmaceutical preparations are those for enteral, such as oral, further rectal or parenteral administration to warm-blooded animals, wherein the pharmacological active ingredient is contained alone or together with customary pharmaceutical additives. The pharmaceutical preparations contain z. From about 0.1% to 100%, preferably from about 1% to about 60%, of the active ingredient. Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms such as dragees, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules. These are in a conventional manner, for. Example by means of conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization process. Thus, one can obtain pharmaceutical preparations for oral use by combining the active ingredient with solid Trägerstoffon, optionally granulating a mixture obtained, and the mixture or granules, if desired or necessary after addition of suitable Hiifsstoffen, processed into tablets or dragoe cores.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphst oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylceüulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervsrnetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragoe-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen vorsehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragoe-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.Suitable carriers are in particular fillers, such as sugars, for. As lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, eg. B. tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starch paste, using z. Corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants such as the above-mentioned starches, furthermore carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, like sodium alginate. Auxiliaries are primarily flow regulators and lubricants, eg. For example, silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragoe cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, where u. a. concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the preparation of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate. The tablets or dragoe coatings may contain dyes or pigments, e.g. As for the identification or labeling of different doses of active ingredients, be attached.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmittßln, wie Talk oder Magnosiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatin capsules and soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules may contain the active ingredient in the form of granules, eg. B. in admixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or Gleitmittßln, such as talc or magnosium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being added.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poiyethylenglykole und höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Poiyethylenglykole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wässerlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder V ehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäi., ige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethy.'cellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Im No. r.alfall ist für einen etwa 75 kg schweren Patienten bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 10mg bis etwa 250mg zu veranschlagen.As rectally applicable pharmaceutical preparations come z. As suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository base are z. As natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols and higher alkenols. Furthermore, gelatin rectal capsules containing a combination of the active ingredient with a basic bulking agent may also be used. As basic materials there are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols and paraffin hydrocarbons in question. For parenteral administration are primarily aqueous solutions of an active ingredient in aqueous form, for. As a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, wherein suitable lipophilic solvent or V ehikel such as fatty oils, eg. As sesame oil, or synthetic fatty acid esters, eg. Ethyl oleate or triglycerides, or wäi., Injection suspensions, which viscosity-increasing substances, eg. B. Natriumcarboxymethy.'cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers. The dosage of the active ingredient may depend on various factors, such as the mode of administration, species of warm-blooded animals, age and / or individual condition. In No. r.alfall is estimated for an approximately 75 kg patient with oral administration, an approximate daily dose of about 10mg to about 250mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius angegebon.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

Die Nomenklatur der den Verbindungen I zugrundliegenden Azabenzimidazol-Grundgerüste leitet sich von der entsprechenden Bezeichnung gemäß „Ring Systems Handbook", Ring Systems File I, der American Chemical Society, 1988 Edition, ab; insbesondere wird auf die RF-Nummern 8280,8264,8285,8293,8334 und 8335 verwiesen.The nomenclature of the azabenzimidazole backbones underlying compounds I is derived from the corresponding designation of Ring Systems Handbook, Ring Systems File I of the American Chemical Society, 1988 Edition, and more particularly RF-Numbers 8280, 868, 8285 , 8293, 8334 and 8335.

Beispiel 1example 1

2-(n-Butyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (700mg, 1,91 mmol) undTributylzinnazid (1,27g, 3,82 mmol) in o-Xyiol (20ml) werden während 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von CH₂CI₂/CH₃OH/NH₃ (5/3/1 ;30ml) während 30 Minuten gerührt. Nach erneutem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel 60,40-63 pm, CH2CI2/CH· / NH₃ = 160/10/1) aufgetrennt und das Produkt aus Essigester umkristalliüiert. Man erhält so weiße Kristalle von 2-(n-Butyl)-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Smp.: 139" [Zers.]).2- (n -Butyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (700 mg, 1.91 mmol) and tributyltin azide (1.27 g, 3.82 mmol ) in o-xyiol (20 ml) are stirred at reflux for 24 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is stirred in a mixture of CH ₂ Cl ₂ / CH ₃ OH / NH ₃ (5/3/1; 30 ml) for 30 minutes. After renewed evaporation in vacuo, the residue is separated by flash chromatography (silica gel 60.40-63 pm, CH 2 Cl 2 / CH x / NH ₃ = 160/10/1) and the product is recrystallized from ethyl acetate. White crystals of 2- (n-butyl) -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (m.p. : 139 "[Zers.]).

CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃

Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:

a) 2,3-Diaminopyridin (7,7g, 70,56 mmol) und Valeriansäure (16,6ml, 141,1 mmol) worden während 20 Stunden bei 160⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Essigester gelöst und die Lösung mit gesättigter NaHCOa- ^ur>d gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und abfiltriert. Es verbleiben leicht bräunliche Kristalle von 2-(n-Butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Smp.: 87-89"C).a) 2,3-diaminopyridine (7.7 g, 70.56 mmol) and valeric acid (16,6ml, 141.1 mmol) was stirred for 20 hours at 160 ⁰ C. After cooling, the reaction mixture is dissolved in Essigester and the solution washed with saturated NaHCOa- ^ur> d saturated NaCl solution, dried (Na ₂ SO ₄₎ and evaporated in vacuo. The residue is suspended in diethyl ether and filtered off. There remain slightly brownish crystals of 2- (n-butyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (mp. 87-89 "C).

b) Zu einer Lösung von 2-(n-Butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,75g, 10 mmol) in Dimethylformamid (10ml) wird NaH (80% in Weißöl, 300mg, 10 mmol) portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Lösung von 4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl (2,72g, 10 mmol) in Dimethylformamid (25ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester versetzt und das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel 60,40-63μΓη, CH₂CI₂ZCH₃OH = 95/5) ergibt 2-(n-Butyl)-3-(2^--cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, welches direkt weiterverarbeitet wird.b) To a solution of 2- (n-butyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (1.75 g, 10 mmol) in dimethylformamide (10 mL) is added NaH (80% in white oil, 300 mg, 10 mmol ) was added in portions at room temperature. After completion of the addition, stirring is continued for 30 minutes at room temperature and then a solution of 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl (2.72 g, 10 mmol) in dimethylformamide (25 ml) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is combined with ethyl acetate and the mixture is washed twice with water, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated in vacuo. Flash chromatography (silica gel 60.40-63μΓη, CH ₂ Cl ₂ ZCH ₃ OH = 95/5) gives 2- (n-butyl) -3- (2 ^- cyano-biphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine, which is processed directly.

Beispiel 2Example 2

Ausgehend von 2-(n-Propyl)-3-(2' oyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin und Tributylzinnazid erhält man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-(n-Propyl)-3-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (weiße Kristalle vom Smp. 161⁰C [Zers.l aus Isopropanol/Essigester).Starting from 2- (n-propyl) -3- (2'-oyobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine and tributyltin azide, in the manner described in Example 1, 2- (n-) propyl) -3- [2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (white crystals, mp 161 ⁰ C [Zers.l. from isopropanol / ethyl acetate).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

a) Durch Umsetzung von 2,3-Diaminopyridin mit Buttersäure wird in der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise 2-(n-Propyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Hexan umkristallisien (Smp.: 97-99Ό.a) By reacting 2,3-diaminopyridine with butyric acid, 2- (n-propyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine is prepared in the manner described in Example 1 a). The crude product is recrystallized from ethyl acetate / hexane (mp. 97-99Ό.

b) Durch Alkylierung von 2-(n-Propyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl in der in Beispiel 1 b) beschriebenen Weise erhält man 2-(n-Fropyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imida<:o[4,5-blpyridin, welches durch Flash-Chromatographie (Kieselgel 60,40-63 pm, Essigester/Hexan - 1/1) gereinigt wird, als Öl. Dieses wird direkt weiterverarbeitet.b) By alkylation of 2- (n-propyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine with 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl in the manner described in Example 1 b), 2- (n- Fropyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imida <: o [4,5-blipyridine, which is purified by flash chromatography (silica gel 60.40-63 μm, ethyl acetate / hexane - 1/1 ), as an oil. This will be processed directly.

Beispiel 3Example 3

Ausgehend von 2-(n-Butyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo-|4,5-c]pyridin und Tributylzinnazid erhält man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-(n-Butyl)-3-{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyi-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (weiße Kristalle vom Smp. 12O⁰C [Zers.) aus Ethanol/Diethylether).Starting from 2- (n-butyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo | 4,5-c] pyridine and tributyltin azide, in the manner described in Example 1, 2- (n Butyl) -3- {2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyi-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-c] pyridine (white crystals of mp 12O ⁰ C [Dec. from ethanol / diethyl ether).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

a) Durch Umsetzung von 3,4-Diaminopyridin mit Valeriansäure wird in dor in Beispiel 1 a) beschriebenen Woise 2-(n-Butyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin hergestellt, welches direkt weiterverarbeitet wird.a) By reacting 3,4-diaminopyridine with valeric acid, 2- (n-butyl) -3H-imidazo [4,5-c] pyridine, which is directly further processed, is prepared in toluene described in Example 1 a).

b) Durch Alkylierung von 2-(n-Butyl)-3H-imidazo(4,5-c]pyridin mit 4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyi in der ir Beispiel 1 b) beschriebenen Weise entsteht ein Gemisch von 2-(n-Butyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-<;]pyr:din und 2-{n-Butyl)-1-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-1H-irnidazo[4,5-c]pyridin, welches mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel 60, 40-63 μιη, CH₂CIjZCH₃OH = 98/2) in die einzelnen Komponenten aufgetrennt wird. Die gewünschte Komponente wird direkt weiterverarbeitet.b) By alkylation of 2- (n-butyl) -3H-imidazo (4,5-c) pyridine with 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl in the manner described in Example 1 b), a mixture of 2- (n-butyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5- <;] pyr: din and 2- {n-butyl) -1- (2'-cyanobiphenyl- 4-ylmethyl) -1H-iridazo [4,5-c] pyridine, which is separated by flash chromatography (silica gel 60, 40-63 μιη, CH ₂ CljZCH ₃ OH = 98/2) into the individual components. The desired component is processed directly.

Beispiel 4Example 4

Ausgehend von 2-(n-Butyl)-1 -(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-1 H-imidazo-[4,5-c]pyridin (Beispiel 3b)) und Tributylzinnazid erhält man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-(n-Butyl)-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-1H-imiclazo(4,5-c]pyridin (weiße Kristalle vom Smp. 179°C (Zers.) aus Ethanol/Essigester).Starting from 2- (n-butyl) -1- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5-c] pyridine (Example 3b)) and tributyltin azide are obtained in the in Example 1 described 2- (n-butyl) -1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imiclazo (4,5-c] pyridine (white crystals of mp. 179 ° C (dec.) From ethanol / ethyl acetate).

CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃

Beispiel 5Example 5

Ausgehend von 2-(n-Heptafluorpropyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und Tributylzinnazid erhält man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-(n-Heptafluorpropyl)-3-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin (Smp.: 120-121⁰C [aus Essigester/Cyclohexan]).Starting from 2- (n-heptafluoropropyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine and tributyltin azide, in the manner described in Example 1, 2- (n-) heptafluoropropyl) -3- [2 '- (1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (m.p .: 120-121 ⁰ C [from Essigester / cyclohexane]).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

a) Durch Umsetzung von 2,3-Diaminopyridin mit Perfluorbuttersäure wird in der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise 2-(n-Heptafluorpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin hergestellt (Smp.: 203-204°C (aus Essigester/Hexan]).a) By reacting 2,3-diaminopyridine with perfluorobutyric acid, 2- (n-heptafluoropropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine is prepared in the manner described in Example 1 a) (mp 203-204 ° C (from ethyl acetate / hexane]).

b) Durch Alkylierung von 2-(n-Heptafluorpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit 4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl in der in Beispiel 1 b) beschriebenen Weise und Flash-Chromatographie (Kieselgel 60,40-63pm, Hexan/Essigester - 4/1) erhält man 2-(n-Heptafluorpropyl)-3-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo|4,5-b]pyridin, welches direkt weiterverarbeitet wird.b) By alkylation of 2- (n-heptafluoropropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine with 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl in the manner described in Example 1 b) and flash chromatography (silica gel 60.40-63pm, hexane / ethyl acetate - 4/1) gives 2- (n-heptafluoropropyl) -3- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo | 4,5-b] pyridine, which is processed directly.

Beispiel 6Example 6

Ausgehend von 8-(n-Butyl)-9-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-9H-purin und Tributylzinnazid arhäit man in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise 8-(n-Butyl)-9-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-9H-purin (Smp.: 155⁰C (Zers.]; aus Essigester).Starting from 8- (n-butyl) -9- (2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl) -9H-purine and tributyltin azide arhäit one in the manner described in Example 1 8- (n-butyl) -9- [2 ' - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -9H-purine (m.p .: 155 ⁰ C (dec]; from Essigester)..

NHNH

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

a) Durch Um Setzung von 4,5-Diaminopyrimidin mit Valeriansäure wird in der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise 8-(n-Butyl)-9H-purin hergestellt, welches direkt weiterverarbeitet wird.a) By reaction of 4,5-diaminopyrimidine with valeric acid 8- (n-butyl) -9H-purine is prepared in the manner described in Example 1 a), which is further processed directly.

b) Durch Alky lierung von 8-(n-Butyl)-9H-purin mit 4-Brommethyl-2'-cyano-biphenyl in der in Beispiel 1 b) beschriebenen Weise und Flash-Chromatographie (Kieselgel 60,40-63Mm, CH₂CIjZCH₃OH = 95/5) erhält man 8-(n-Butyl)-9-(2'-cyanobiphenyl-4-y!methyl)-9H-purin, welches direkt weiterverarbeitet wird.b) By alkylation of 8- (n-butyl) -9H-purine with 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl in the manner described in Example 1 b) and flash chromatography (silica gel 60.40-63 μm, CH ₂ CIjZCH ₃ OH = 95/5) gives 8- (n-butyl) -9- (2'-cyanobiphenyl-4-y! Methyl) -9H-purine, which is processed directly.

Beispiel 7Example 7

In analoger WeLo, wie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, kann man herstellen:In analogous WeLo, as described in one of the preceding examples, it is possible to prepare:

2-(n-Butyl)-1-[2' (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo(4,5-b]pyrazin, 6-(n-Butyl)-7-I2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-7H-imidazo[4,5-c]pyridazin, 2-(n-Butyl)-1-l2'-!1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyll-1H-imidazoI4,5-d]pyridazin,2- (n-butyl) -1- [2 '(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo (4,5-b] pyrazine, 6- (n-butyl) -7 -I2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -7H-imidazo [4,5-c] pyridazine, 2- (n-butyl) -1-l2' -! 1H-tetrazole 5-yl) biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazoI4,5-d] pyridazine,

8-(n-Butyl)-7-i2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-7H-purin, 2-(n-Butyl)-1 -|2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyll-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-I(E)-But-1-en-1-vl]-3-(2'-(1H-totrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazo(4,5-b]-pyridin, 2-I(E)-Propen-1-yl|-3-|2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-bl-pyridin, 2-(n-Butyl)-3-|2'-c<uboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(n-Propyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo(4,5-b]pyridin, 2-(n-HeptafluoropiOpyl)-3-I2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(n-Butyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(n-Butyl)-1-l2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyll-1H-imidazo(4,5-c]pyr;din, 8-(n-Butyl)-9-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyll-9H-purin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin, 6-(n-Butyl)-7-(2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-7H-imidazo[4,5-c]pyridazin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin, 6-(n-Butyl)-5-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-5H-imidazo[4,G-c]pyridazin, 8-(n-Butyl)-7-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-7H-purin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[(E)-But-1-en-1-yl]-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyll-3H-imidazol4,5-b)-pyridin, und 2-((E)-Propen-1-yll-3-[2'-carboxybiphenyl-4-y!methyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin.8- (n-Butyl) -7-i2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -7H-purine, 2- (n -butyl) -1 - | 2' - (1H tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyll-1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2-I (E) -but-1-en-1-vl] -3- (2'- (1H-Totrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl) -3H-imidazo (4,5-b] -pyridine, 2-I (E) -propen-1-yl | -3- | 2 '- ( 1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-bl-pyridine, 2- (n-butyl) -3- | 2'-c <uboxybiphenyl-4-ylmethyl] - 3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-propyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo (4,5-b] pyridine, 2- (n-) Heptafluoropiopropyl) -3-I2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-butyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3H- imidazo [4,5-c] pyridine, 2- (n-butyl) -1-l2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl-1 H -imidazo (4,5-c] pyr; din, 8- (n -butyl) -9- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyll-9H-purine, 2- (n-butyl) -1- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyrazine, 6- (n-butyl) -7- (2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethyl] -7H-imidazo [4,5-c] pyridazine, 2- (n-butyl) -1- [2'-carboxybiphenyl-4 -ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-d] pyridazine, 6- (n -butyl) -5- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -5H-imidazo [4, Gc] pyridazine, 8- (n-butyl) -7- [2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethyl] -7H-purine, 2 - (n-butyl) -1- [2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2 - [(E) -but-1-en-1-yl] - 3- [2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethyl-3 H -imidazole-4,5-b) pyridine, and 2 - ((E) -propen-1-yl-3- [2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethyl ] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine.

Beispiel 8Example 8

Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff, z. B. 2-(n-Butyl)-3-I2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyr din, können wie folgt hergestellt werden:Tablets each containing 50 mg of active ingredient, eg. B. 2- (n-butyl) -3 -I2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, can be prepared as follows :

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten):Composition (for 10000 tablets):

Wirkstoffactive substance 500,0 g500.0 g Lactoselactose 500,0 g500.0 g Kartoffelstärkepotato starch 352,0 g352.0 g Gelatinegelatin 8,0 g8.0 g Talktalc 60,0 g60.0 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 10,0 g10.0 g Siliciumdioxid (hochdispers)Silica (highly dispersed) 20,0 g20.0 g Ethanolethanol q.s.q.s.

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und des hochdisperse Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosiorung versehen sein können.The active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of gelatin and granulated through a sieve. After drying, the remainder of the potato starch, talc, magnesium stearate and fumed silica are mixed and the mixture is compressed to 145.0 mg weight tablets and 50.0 mg active ingredient, optionally with partial scores for finer adjustment of dosing can.

BeispieleExamples

Lacktabletten, enthaltend je 100mg Wirkstoff,:.. B. 2-(n-Butyl)-3-[?.'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b)pyridin, können wie folgt hergestellt werden:Lacquered tablets, containing in each case 100 mg of active ingredient,: B. 2- (n-butyl) -3 - [... '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5 -b) pyridine, can be prepared as follows:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):Composition (for 1000 tablets):

Wirkstoffactive substance 100,00 g100.00 g Lactoselactose 100,00 g100.00 g Maisstärkecorn starch 70,00 g70.00 g Talktalc 8,50 g8.50 g Calciumstearatcalcium stearate 1,50 g1.50 g Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 2,36 g2.36 g Schellackshellac 0,64 g0.64 g Wasserwater q.s.q.s. Dichlormethandichloromethane q.s.q.s.

Der Wirkstoff, die Lactose und 40g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 'I5g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wild getrocknet, dor Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermisch';. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktablette: 283mg).The active ingredient, the lactose and 40 g of the maize starch are mixed and moistened with a paste made from 15 g corn starch and water (with heating) and granulated. The granules are dried wild, the remainder of the corn starch, the talc and the calcium stearate are added and mixed with the granules'; The mixture is compressed into tablets (weight: 280 mg) and this is coated with a solution of the hydroxypropylmethylcellulose and the shellac in dichloromethane (final weight of the coated tablet: 283 mg).

Beispiel 10Example 10

In analoger Weise, wie in den Beispielen 8 und 9 benchriebbn, könn&n auch Tabletten und Lacktabletten, enthiiltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung dar Formel I, z.B. gemäß einem der Beispiele 1 bis 7, hergestellt werden.Analogously as in Examples 8 and 9, tablets and coated tablets containing another compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I, e.g. according to one of Examples 1 to 7, are produced.

Claims (32)

worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Acyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Teirazolyl bedeutet oder R für-Z-R' steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(0)_m oder NH steht, R' Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebene, falls durch Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert ist und der gegebenenfalls durch O oder S(O)₀₁ unterbrochen ist, bedeutet und der Index m jeweils für 0,1 oder 2 steht, R₁ einen gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formelwherein one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), wherein R is halogen, acyl, optionally esterified or amidated carboxy or 5-Teirazolyl or R is -ZR in which Z is a bond or O, S (0) _m or NH, R 'is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical which is substituted, if substituted by halogen, hydroxy, optionally substituted amino or optionally esterified or amidated carboxy, and is optionally interrupted by O or S (O) ₀₁ , and the subscript m is each 0.1 or 2, R _{1 is} an optionally substituted by halogen or hydroxy aliphatic hydrocarbon radical or a cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical and R ₂ for the Group of formula alkalk (la)(La) steht, in der alk einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R₃ COOH, SO₃H, Halogenalkansulfonylamino, PO₂H₂, PO₃H₂ oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, einen gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituierten, gegebenenfalls durch O unterbrochenen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gegebenenfalls durch einen aliphatischen Alkohol verethertes Hydroxy oder jegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform.in which alk is a divalent aliphatic hydrocarbon radical, R _{3 is} COOH, SO ₃ H, haloalkanesulfonylamino, PO ₂ H ₂ , PO ₃ H ₂ or 5-tetrazolyl and either the rings A and B independently of one another by halogen, optionally substituted by hydroxy or halogen, optionally interrupted by O, aliphatic hydrocarbon radical, optionally etherified by an aliphatic alcohol hydroxy or optionally esterified or amidated carboxy or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B is optionally substituted as immediately above , in free form or in salt form. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel l,worineineoderzweiderVariablenZi,Z₂,Z₃und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, welches gegebenenfalls durch einen Alkohol verestert ist, der sich von Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl oder Niederalkoxyniederalkinyl ableitet, Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist, oder 5-Tetrazolyl bedeutet oder R für-Z-R' steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(O)_moder NH steht, R'Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, durch Hydroxy, durch Amino, welches gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend in der Definition der Aminogruppe des Carbamoylrestes R angegeben substituiert ist, durch Carboxy, welches gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben verestert ist, oder durch Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegobenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkinyl, Niederalkenyloxyniederalkyl, Niederalkenyloxyniederalkenyl, Niederalkenyloxyniederalkinyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylthioniederalkenyl, Niederalkylthioniederalkinyl, Niederalkansulfinylniederalkyl, Niederalkansulfonylniederalkyl, Niederalkenylthioniederalkyl, Niederalkenylsulfinylniederaikyl,Niederalkenylsulfonylniederalkyl, Niederalkinylthioniederalkyl, Niederalkinylsulfinylniederalkyl oder Niederalkinylsulfonylniederalkyl bedeutet und der Index m für 0,1 oder 2 steht, R₁ jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, jeweils 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I a steht, in der alk Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, R₃ A compound according to claim 1 of formula I, wherein one or two of the variables Zi, Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R) wherein R is halogen, lower alkanoyl, carboxy optionally esterified by an alcohol other than Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower allyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, where the amino group is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl or phenyl-lower alkynyl or disubstituted by lower alkyl or lower alkyleneoxy-lower alkyl, or 5-tetrazolyl or R is -ZR ', where Z is a bond or O, S (O) _m or NH, R' hydrogen or in each case optionally by halogen, by hydroxy, by amino which is optionally as immediately above in the definition the amino group of the carbamoyl radical R indicated substi substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxy And lower alkylthio-lower alkyl, lower alkylthio-lower-alkenyl, lower-alkanesulfinyl-lower alkanesulfinyl-lower alkyl, lower alkanesulfonyl-lower alkyl, lower alkenylthione-lower alkyl, lower alkenylsulfinyl-lower alkyl, lower alkenylsulfonyl-lower alkyl, lower alkynylthio-lower alkyl, lower alkynylsulfinyl-lower alkyl or lower alkynylsulfonyl-lower alkyl and the subscript m is 0.1 or 2; each R ₁ is optionally halogen, hydroxy substituted lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, respectively 3- to 7-membered cycloalkyl or cycloalkenyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl or phenyl-lower alkynyl and R _{2 represents} the group of the formula Ia in which alk is lower-alkylene or lower-alkenylene, R ₃ COOH, SO₃H, Halogenniederalkansulfonylamino, PO2H2, i^J0₃H₂ odor 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkinyl, Niederalkenyloxyniederalkyl, NiederalkenyloxyniederalkenyloderNiederalkenyloxyniederalkinyl, durch Hydroxy, durch Niederalkoxy, durch Niederalkenyloxy, durch Carboxy, welches gegebenenfalls durch einen Alkohol verestert ist, der sich von Niederalkyl, Niederalkunyl, Niederalkinyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl oder Niederalkoxyniederalkinyl ableitet, oder durch Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen oder Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist, substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform.COOH, SO ₃ H, halo-lower alkanesulfonylamino, PO ₂ H ₂ , i ^J 0 ₃ H ₂ or 5-tetrazolyl, and either the rings A and B independently of one another optionally substituted by halogen, by lower or lower alkynyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkynyl, Lower alkoxy lower alkenyl, lower alkoxy lower alkynyl, lower alkenyloxy lower alkyl, lower alkenyloxy lower alkenyl or lower alkenyloxy lower alkynyl, by hydroxy, by lower alkoxy, by lower alkenyloxy, by carboxy optionally esterified by an alcohol derived from lower alkyl, lower alkynyl, lower alkynyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl or lower alkoxy lower alkynyl, or carbamoyl in which the amino group is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl or phenyl-lower alkynyl independently or by lower alkylene or Lower alkyleneoxyniederalkylen is disubstituted, substituted or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B is optionally substituted as immediately above indicated, in free form or in salt form. 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylrnethyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[(E)-But-1-8n-1-yl]-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,oder 2-[(E)-Propen-1-yl]-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, jeweils in freier Form oder in Salzform.2- (n -Butyl) -1- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2 - [(E) -but-1-8n-1-yl] -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3 H -imidazo [4,5-b] pyridine, or 2 - [(E) -propen-1-yl] -3- [2'-carboxybiphenyl-4 -ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, each in free or salt form. 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin,2- (n-butyl) -1- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyrazine, 3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel !,worin eineoderzweiderVariablenZ₁,Z₂,Z₃und Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, in welchem die Aminogruppe gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenylniederalkyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen disubstituiert ist, oder R für-Z-R' steht, worin Zfür eine Bindung oder für O steht und R'Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, durch Hydroxy, durch Amino, welches gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenylniederalkyl unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert oder durch Niederalkylen disubstituiert ist, durch Carboxy, durch Niederalkoxycarbonyl oder durch Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl bedeutet, R₁ jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl oder Niederalkenyl, 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I a steht, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy, durch Carboxy oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.A compound according to claim 1 of formula I, wherein one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R), wherein R is halogen, lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, in in which the amino group is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl or phenyl-lower alkyl or disubstituted by lower alkylene, or R is -ZR ', where Z is a bond or O and R' is hydrogen or in each case optionally by halogen, by hydroxy Amino which is optionally mono- or disubstituted by lower alkyl or phenyl-lower alkyl or disubstituted by lower alkylene, lower alkyl or lower alkoxy-lower alkyl substituted by lower alkoxycarbonyl or lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl, R _{1 is} each optionally halogen or hydroxy-substituted lower alkyl or lower alkenyl, 3 to 7-membered cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of formula Ia in which alk is lower alkylene, R ₃ COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B independently of one another optionally by halogen, by optionally halogen or hydroxy substituted lower alkyl, substituted by lower alkoxy, by carboxy or by lower alkoxycarbonyl, in free form or in salt form. 4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z4 für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Carbamoyl odei 5-Tetrazolyl bedeutet oder R für-Z-R' steht, worin Z für eine Bindung oder für O, S(0)_moder NH steht, m für 0,1 oder 2 steht und R' Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Amino substituiertes Niederalkyl bedeutet, R₁ Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Halogennioderalkyl, 3- bis 7gliadriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I a steht, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und E unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, durch gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Niederalkyl, durch Niederalkoxy, durch Carboxy oder durch Niederalkoxycarbonyl substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.A compound according to claim 1 of formula I wherein one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are C (R) wherein R is halo, lower alkanoyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, optionally by lower alkyl mono- or disubstituted carbamoyl or 5-tetrazolyl or R is -ZR 'wherein Z is a bond or O, S (0) _m or NH, m is 0.1 or 2 and R' is hydrogen or optionally halogen, hydroxy or amino-substituted lower alkyl, R _{1 is} lower alkyl, lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, halogeno-neralkyl, 3-7gliadriges cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of formula Ia, in which alk is lower alkylene, R ₃ COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and E independently of one another optionally substituted by halogen, optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted lower alkyl, by lower alkoxy, by carboxy or lower alkoxycarbonyl substituted, in free form or in salt form. 5. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I, worin R₂ für die Gruppe der Formel5. A compound according to any one of claims 1 to 4 of formula I, wherein R _{2 is} the group of formula (Ib)(Ib) R₃ R ₃ steht, in freier Form oder in Salzform.stands, in free form or in salt form. 6-(n-Butyl)-742'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-7H-imidazo[4,5-c]pyridazin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-iH-imidazo[4,5-d]pyrida2in,6- (n -butyl) -742'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -7H-imidazo [4,5-c] pyridazine, 2- (n -butyl) -1- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -ih-imidazo [4,5-d] pyrida2in, e-ln-ButyD-B^'-carboxybiphenyl^-ylrnethylj-BH-imidazoK^-clpyridazin, 8-(n-Butyl)-7-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-7H-purin,e-ln-ButyD-B ^ '- carboxybiphenyl ^ -yl-methyl-BH-imidazoK ^ -clpyridazine, 8- (n-butyl) -7- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -7H-purine, 6. Eine Verbindung gemäß Anspruch iderFormel !,worineineoderzweiderVariablenZ^Z^Zsund Z₄ für N und die anderen für C(R) stehen, wobei R Wasserstoff, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, R₁ Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, 3- bis 7gliedriges Cycloalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I b steht,, in der alk Niederalkylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl bedeutet und entweder die Ringe A und BA compound according to claim 1, wherein one or two of the variables Z 1, Z ₂ and Z _{4 are} N and the others are C (R) wherein R is hydrogen, halogen, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl, haloloweralkyl, hydroxyloweralkyl or loweralkoxy, R _{1 is} loweralkyl , Lower alkenyl, hydroxy lower alkyl, halo-lower alkyl, 3- to 7-membered cycloalkyl or phenyl-lower alkyl and R _{2 is} the group of formula I b in which alk is lower alkylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and either the rings A and B unabhängig voneinander gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl substituiert sind oder der Ring A durch 5-Tetrazolyl substituiert ist und der Ring B gegebenenfalls wie unmittelbar vorstehend angegeben substituiert ist, in freier Form oder in Salzform.independently of each other are optionally substituted by halogen, lower alkyl, haloloweralkyl, loweralkoxy, carboxy or loweralkoxycarbonyl, or the ring A is substituted by 5-tetrazolyl and the ring B is optionally substituted as indicated immediately above, in free or salt form. 7. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 der Formel I₁ worin R₂ für die Gruppe der Formel I a und I b steht und alk Methylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.7. A compound according to any one of claims 1 to 6 of formula I ₁ wherein R _{2 is} the group of formula I a and I b and alk is methylene, in free form or in salt form. 8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 derFormel l,worineineoderzweiderVariablenZ₁₍Z2,Z3und Z₄ für N ι<nd die anderen für CH stehen, insbesondere stehen Z₁, Z₂ und Z₃ für CH und Z₄ für N, R₁ Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkenyl, insbesondere mit 3 bis und mit 5 C-Atomen, oder Halogenniederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen und Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel Ib steht, in der alk Methylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl ist und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder in zweiter Linie durch Halogen, insbesondere mit einer Atomnummer bis und mit 35, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, oder Niederalkoxy, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.8. A compound according to claim 1 of formula l, ₁ worineineoderzweiderVariablenZ _(Z2, Z3und Z ₄ N ι <nd the others are CH, and in particular, Z _1, Z ₂ and Z ₃ is CH, and Z ₄ is N, R ₁ is lower alkyl , in particular with up to and with 4 C atoms, lower alkenyl, in particular with 3 to and with 5 C atoms, or lower haloalkyl, in particular with up to and with 4 C atoms and halogen with an atomic number up to and including 35, and R ₂ is the group of the formula Ib, in which alk is methylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B are independently unsubstituted or secondarily by halogen, in particular having an atomic number to and with 35, lower alkyl, in particular are substituted with bis and with 4 C-atoms, or lower alkoxy, in particular with up to and with 4 C-atoms, in free form or in salt form. 9. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 der Formel I, worin eine oder zwei der Variablen Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ für N und die anderen für CH stehen oder worin insbesondere eine der Variablen Z₂, Z₃ und Z₄ für N und Z₁ und die anderen der Variablen Z₂, Z₃ und Z₄ für C(R), insbesondere CH, stehen oderworin Z₁ und Z_;}für C(R), insbesondere CH, und Z₂ und Z₄für N stehen, in freier Form oder in Salzform.9. A compound according to any one of claims 1 to 8 of the formula I, wherein one or two of the variables Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z _{4 are} N and the others are CH or in which in particular one of the variables Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ for N and Z ₁ and the other of the variables Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ for C (R), in particular CH, or wherein Z ₁ and Z _{;} represent} C (R), in particular CH, and Z ₂ and Z ₄ stand for N, in free form or in salt form. 10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 derFormel I, worin Z₁, Z₂ und Z₃ für CH und Z₄ für N OdBrZ₁ und Z₃ für CH und Z₂ und Z₄ für N stehen, R₁ Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkenyl, insbesondere mit 3 bis und mit 5 C-Atomen, oder Halogenniederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen und Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I b steht, in der alk Methylen bedeutet, R₃ COOH oder 5-Tetrazolyl ist und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder in zweiter Linie durch Halogen, insbesondere mit einer Atornnummer bis und mit 35, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, oder Niederalkoxy, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, substituiert sind, in freier Form oder in Salzform.10. A compound according to claim 1 of the formula I, wherein Z ₁ , Z ₂ and Z _{3 are} CH and Z _{4 is} N is OdBrZ ₁ and Z _{3 is} CH and Z ₂ and Z _{4 is} N, R _{1 is} lower alkyl, in particular with bis and with 4 C atoms, lower alkenyl, in particular with 3 to and with 5 C atoms, or halo-lower alkyl, in particular with up to and with 4 C atoms and halogen with an atomic number up to and including 35, and R _{2 represents} the group of Formula I b, in which alk is methylene, R _{3 is} COOH or 5-tetrazolyl and the rings A and B are independently unsubstituted or secondarily by halogen, in particular with an atom number up to and with 35, lower alkyl, in particular with bis and with 4 C atoms, or lower alkoxy, in particular with up to and with 4 C atoms, in free form or in salt form. 11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin Z₁, Z₂ und Z₃ für CH stehen, Z₄ für N steht, R₁ C₃-C₄-AIkYl, bedeutet und R₂ für die Gruppe der Formel I b steht, in der alk Methylen bedeutet, R₃ 5-Tetrazolyl bedeutet und die Ringe A und B unsubstituiert sind, in freier Form oder in Salzform.11. A compound according to claim 1 of the formula I in which Z ₁ , Z ₂ and Z _{3 are} CH, Z _{4 is} N, R _{1 is} C ₃ -C ₄ -alkyl, and R _{2 is} the group of the formula I. b is in which alk is methylene, R _{3 is} 5-tetrazolyl and the rings A and B are unsubstituted, in free form or in salt form. 12. 2-(n-Butyl)-3-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, in freier Form oder in Salzform.12. 2- (n-butyl) -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, in free form or in salt form. 13. 2-(n-Propyl)-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, in freier Form oder in Salzform.13. 2- (n -propyl) -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, in free form or in salt form , 14. 2-(n-Butyl)-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, in freier Form oder in Salzform.14. 2- (n-Butyl) -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-c] pyridine, in free form or in salt form , 15. 2-(n-Butyl)-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin, in freier Form oder in Salzform.15. 2- (n-Butyl) -1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-c] pyridine, in free form or in salt form , 16. 2-(n-Heptafluorpropyl)-3-[2'-(1H-tetrazol-5-y!)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,in freier Form oder in Salzform.16. 2- (n-Heptafluoropropyl) -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, in free form or in salt form. 17. 8-(n-Butyl)-9-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyi-4-ylmethyl]-9H-purin, in freier Form oder in Salzform.17. 8- (n-Butyl) -9- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyi-4-ylmethyl] -9H-purine, in free form or in salt form. 18. 2-(n-Butyl)-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyi]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin, e-in-ButyD^-I^'-ilH-tetrazol-ö-yDbiphenyl^-ylmethylj^H-imidazoi^ö-clpyridazin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmeihyij-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin, 6-(n-Butyl)-5-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridazin, 8-(n-Butyl)-7-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-7H-purin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-[(E)-But-1-en-1-yl]-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-((E)-Propen-1-yll-3-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethylJ-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(n-Butyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(n-Propyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 2-(n-Heptafluoropropyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-b)pyridin, 2-(n-Butyl)-3-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(n-Butyl)-1-[2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin,18. 2- (n-Butyl) -1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyrazine, e-in-ButyD ^ -I ^ '- ilH-tetrazol-6-yDbiphenyl ^ -ylmethyl-1H-imidazo ^ δ-clpyridazine, 2- (n-butyl) -1- [2' - (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4 -ylmethyl-1H-imidazo [4,5-d] pyridazine, 6- (n -butyl) -5- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -5 H -imidazo [4 , 5-c] pyridazine, 8- (n-butyl) -7- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -7H-purine, 2- (n-butyl) -1 - [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2 - [(E) -but-1-en-1-yl] -3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2 - ((E) -propen-1-yl-3 [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-butyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl ] -3 H -imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-propyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3 H -imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-propyl) -3- n-heptafluoropropyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 2- (n-butyl) -3- [2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl] 3H-imidazo [4,5-c] pyridine, 2- (n-butyl) -1- [2'-carboxybi phenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazo [4,5-c] pyridine, S-tn-ButyD-S-U'-carboxybiphenyM-ylmethyil-QH-purin,S-tn-ButyD-S-U 'carboxybiphenyM-ylmethyil-QH-purine, 19. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.19. A compound according to any one of claims 1 to 18, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use in a method for the therapeutic treatment of the human or animal body. 20. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis S und 12 bis 18, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.20. A compound according to any one of claims 4 to S and 12 to 18, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use in a method for the therapeutic treatment of the human or animal body. 21. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendung als Antihypertensivum.21. A compound according to any one of claims 1 to 20, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use as an antihypertensive agent. 22. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6,12 bis 18 und 20, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Anwendurg als Antihypertensivum.22. A compound according to any one of claims 4 to 6, 12 to 18 and 20, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use as an antihypertensive agent. 23. Ein pharmazeutisches Präparat, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, gegebenenfalls neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.23. A pharmaceutical preparation, as active ingredient comprising a compound according to any one of claims 1 to 22, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, optionally in addition to conventional pharmaceutical excipients. 24. Ein pharmazeutisches Präparat, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6,12 bis 18,20 und 22, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, gegebenenfalls neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.24. A pharmaceutical preparation, as active ingredient comprising a compound according to any one of claims 4 to 6,12 to 18,20 and 22, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, optionally in addition to conventional pharmaceutical excipients. 25. Ein antihypertensiv wirksames pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß man einen antihypertensiv wirksamen Wirkstoff wählt.25. An antihypertensive effective pharmaceutical preparation according to claim 23 or 24, characterized in that one selects an antihypertensive active ingredient. 26. Ein antihypertensiv wirksames pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man einen antihypertensiv wirksamen Wirkstoff wählt.26. An antihypertensive effective pharmaceutical preparation according to claim 24, characterized in that one selects an antihypertensive active ingredient. 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 der Formel I, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, daß man27. A process for the preparation of a compound according to any one of claims 1 to 18 of the formula I, in free form or in salt form, characterized in that a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula (Ha)(Ha) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formelor a salt thereof with a compound of the formula X₁-R₂ (lib)X ₁ -R ₂ (lib) oder einem Salz davon, worin X₁ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formelor a salt thereof, wherein X _{1 represents} reactive esterified hydroxy, or b) in a compound of the formula (III)(III) oder einem Salz davon, worin X₂ einen in die Variable R₃ überführbaren Rest bedeutet, X₂ in die Variable R-, überführt oderor a salt thereof, wherein X _{2 is} a radical convertible into the variable R ₃ , X ₂ into the variable R-, converted or c) eine Verbindung der Formel NH₂Oc) a compound of the formula NH ₂ O. IlIl Z₄ Z ₄ (IV)(IV) oder ein Salz davon cyclisiert und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I in freier Form oder in Salzform in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.or a salt thereof is cyclized and in each case, if desired, a compound of the formula I according to the invention or in the form of a salt is converted into another compound of the formula I, a mixture of isomers obtainable according to the process is isolated and the desired isomer is isolated and / or a free compound of the formula I obtainable in accordance with the process is converted into a salt or a salt obtainable in accordance with the process of a compound of the formula I into the free compound of the formula I or into another salt. 28. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff, gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.28. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 23 to 26, characterized in that the active ingredient, optionally with the addition of customary pharmaceutical excipients, processed into a pharmaceutical preparation. 29. Verfahren gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines antihypertensiv wirksamen pharmazeutischen Präparats gemäß Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß man einen antihypertensiv wirksamen Wirkstoff wählt.29. The method according to claim 28 for the preparation of an antihypertensive active pharmaceutical preparation according to claim 25 or 26, characterized in that one selects an antihypertensive active ingredient. 30. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats.30. Use of a compound according to any one of claims 1 to 22, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the preparation of a pharmaceutical preparation. 31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats auf nicht-chemischem Wege.31. Use of a compound according to any one of claims 1 to 22, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the preparation of a pharmaceutical preparation by non-chemical means. 32. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 30 oder 31 zur Herstellung eines Antihypertensivums.32. Use of a compound according to claim 30 or 31 for the preparation of an antihypertensivum.