DD257426A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,5-BENZOTHIAZEPINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,5-BENZOTHIAZEPINE DERIVATIVES Download PDFInfo
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-Derivaten mit blutdrucksenkender und coronar- und cerebralgefaesserweiternder Wirkung sowie Hemmung der Aggregation der Thrombozyten der allgemeinen Formel (I), in der R1 einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihren Salzen. Formel (I)A process for the preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives having antihypertensive and coronary and cerebral vasodilator activity and inhibiting aggregation of platelets of general formula (I) wherein R 1 is lower alkyl, R 2 is hydrogen or lower alkanoyl and X 1 is hydrogen or a lower alkyl radical, and their salts. Formula (I)
Description
(II)(II)
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, alkyliert, ii) wenn der Rest X2 eine Schutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe abspaltet, iii) wenn der Rest R3 einen niederen Alkanoylrest bedeutet, gegebenenfalls diesen Rest abspaltetin which R 3 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl radical and X 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an amino-protecting group, alkylated, ii) when the radical X 2 is a protective group, cleaves this protective group, iii) when the radical R 3 a lower alkanoyl radical, optionally cleaving this radical
iv) gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure in das Salz überführt.iv) optionally converting the product obtained by reaction with an acid in the salt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung mit einem niederen Alkanol bei 0 bis 40CC in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels durchgeführt wird,2. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation is carried out with a lower alkanol at 0 to 40 C C in the presence of a dehydrating agent,
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung mit einem niederen Alkylsulfat, niederen Alkylsulfonat oder niederen Alkylhalogenid bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart einer Base und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation is carried out with a lower alkyl sulfate, lower alkyl sulfonate or lower alkyl halide at a temperature of 0 ° C to the reflux temperature in the presence of a base and in an inert solvent.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung mit einer quartären niederen Alkylammoniumverbindung, einer niederen Alkylsulfonium- oder sulfoxoniumverbindung oder einer niederen Alkylselenoniumverbindung bei einer Temperatur von 1O0C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt wird.4. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation is carried out with a quaternary lower alkylammonium compound, a lower alkylsulfonium or sulfoxonium compound or a lower Alkylselenoniumverbindung at a temperature of 1O 0 C to the reflux temperature.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung mit einem niederen Diazoalkan bei 0 bis 40°C, vorzugsweise bei 20 bis 3O0C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that the alkylation is carried out with a lower diazoalkane at 0 to 40 ° C, preferably at 20 to 30 0 C, in an inert solvent.
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung und cerebralgefäß-und herzkranzgefäßerweiternder Wirkung sowie die Thrombozyten-Aggregation hemmender Wirkung.The application of the present invention is in the field of drugs with hypotensive action and cerebral vascular and coronary vasodilator effect as well as the platelet aggregation inhibitory effect.
Aus der US-PS 3562257 sind Benzothiazepin-Derivate bekannt, einschließlich y-Chlor-i.ö-benzothiazepin-Derivate, wie2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy(oder-acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5 H)-on. Diese Benzothiazepin-Derivate sind Antidepressiva, Tranquilizer und/oder sie haben herzkranzgefäßerweiternde Wirkung.Benzothiazepine derivatives are known from US-PS 3562257, including γ-chloro-i.δ-benzothiazepine derivatives such as 2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy (or acetoxy) -5- [2- (dimethylamino) ethyl] -7-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4- (5H) -one. These benzothiazepine derivatives are antidepressants, tranquilizers and / or they have coronary vasodilator activity.
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die blutdrucksenkende Wirkung und cerebralgefäß- und herzkranzgefäßerweiternde Wirkung haben, sowie solche Arzneistoffe bereitzustellen, die die Thrombozyten-Aggregation hemmeniThe object of the invention is to provide novel drugs which have antihypertensive activity and cerebral vascular and coronary vasodilating action, as well as to provide those drugs which inhibit platelet aggregation
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die blutdrucksenkende Wirkung und cerebralgefäß- und herzkranzgefäßerweitende Wirkung haben und die die Thrombozyten-Aggregation hemmen.The invention has for its object to provide new drugs that have hypotensive effect and cerebral vascular and coronary vessel dilating effect and inhibit platelet aggregation.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-Dervaten der allgemeinen FormelThe invention thus relates to a process for the preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives of the general formula
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I 0 .CH3 C Il 2 C Il ζ Ν C^I 0 .CH 3 C Il 2 C Il ζ Ν C ^
in der R1 einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il,in which R 1 is a lower alkyl radical, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl radical and X 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and their salts, which are characterized in that a compound of the general formula II,
(II)(II)
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt, alkyliert, wenn X2 eine Amino-Schutzgruppe ist, diese Schutzgruppe abspaltet, wenn R3 einen niederen Alkanoylrest bedeutet, gegebenenfalls diesen Rest abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch Umsetzung mit einem niederen aliphatischen Alkohol bei Temperaturen von 0 bis 4O0C in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels durchgeführt. Vorzugsweise wird als Alkylierungsmittel ein niederes Alkylsulfat, ein niederes Alkylsulfonat oder ein niederes Alkylhalogenid verwendet und die Alkylierung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Alkylierung mit einer quartären Nieder-alkylammoniumverbindung, einer Nieder-alkyl-sulfonium- oder Sulfoxoniumverbindung oder einer Nieder-alkylselenoniumverbindung bei Temperaturen zwischen 10°C und der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Alkylierung kann auch vorzugsweise mit einem niederen Diazoalken bei Temperaturen von 0 bis 400C, insbesondere 20 bis 300C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. .wherein R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group and X 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino-protecting group, when X 2 is an amino-protecting group, this protecting group is alkylated when R 3 is a lower alkanoyl group, optionally splits off this residue and, if appropriate, converts the compound obtained into a salt. The alkylation is preferably carried out by reaction with a lower aliphatic alcohol at temperatures of 0 to 40 0 C in the presence of a dehydrating agent. The alkylating agent used is preferably a lower alkyl sulfate, a lower alkyl sulfonate or a lower alkyl halide, and the alkylation is carried out at temperatures between 0 ° C. and the reflux temperature. The reaction is preferably carried out in the presence of a base and in an inert solvent. Preferably, the alkylation is carried out with a lower alkyl quaternary ammonium compound, a lower alkyl sulfonium or sulfoxonium compound or a lower alkyl selenonium compound at temperatures between 10 ° C and the reflux temperature. The alkylation can also be carried out preferably with a lower diazoalkene at temperatures of 0 to 40 0 C, in particular 20 to 30 0 C, in an inert solvent. ,
Im Vergleich zu den bekannten Verbindungen haben die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 einen niederen Alkylrest bedeutet, eine stärkere blutdrucksenkende und cerebral- oder herzkranzgefäßerweiternde Wirkung. Sie eigneh sich daher besser zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hochdruck, cerebralen Erkrankungen, wie cerebralen Gefäßspasmen oder Hirninfarkt, ferner zur Behandlung von Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Arrhythmie oder Myocardinfarkt. Andererseits zeigen erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der.X1 ein Wasserstoffatom bedeutet, Hemmung bei der Thrombozyten-Aggregation. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen, wie Hirninfarkt, vorübergehender cerebraler Ischämie, Koronarthrombosen (Myocardinfarkt), Lungenembolie, Embolie der peripheren Gefäße, Thromboangiitis und/oder anderen Thrombosen, wie sie z. B. nach Austausch der Herzklappen auftreten können.In comparison to the known compounds have the inventively prepared compounds of general formula I in which X 1 represents a lower alkyl group, a stronger hypotensive and cerebral or herzkranzgefäßerweiternde effect. It is therefore more suitable for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, cerebral diseases such as cerebral vascular spasms or cerebral infarction, and for the treatment of cardiac diseases such as angina pectoris, arrhythmia or myocardial infarction. On the other hand, compounds of the general formula I which can be prepared according to the invention, in which X 1 denotes a hydrogen atom, show inhibition in platelet aggregation. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic diseases, such as cerebral infarction, transient cerebral ischemia, coronary thrombosis (myocardial infarction), pulmonary embolism, peripheral blood vessel embolism, thromboangiitis and / or other thromboses, as described, for. B. can occur after replacement of the heart valves.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel folgendermaßen hergestellt werden: i) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,According to the invention, the compounds of the general formula can be prepared as follows: i) alkylation of a compound of the general formula II,
(II)(II)
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet.in which R 3 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl radical and X 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an amino-protecting group.
ii) Wenn der Rest X2 eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, wird diese Schutzgruppe abgespalten, iii) Wenn der Rest R3 einen niederen Alkanoylrest bedeutet, kann er gegebenenfalls abgespalten werden und iv) gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt in ein Salz überführt werden.ii) When the radical X 2 is an amino-protecting group, this protective group is cleaved, iii) If the radical R 3 is a lower alkanoyl radical, it can optionally be eliminated and iv) if appropriate, the product obtained can be converted into a salt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können die verschiedensten Amino-Schutzgruppen verwendet werden. Spezielle Beispiele für diese Gruppen sind unsubstituierte oder substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, unsubstituierte oder substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, ß, ß, ß-Trichloräthoxycarbonyl- oder Jodäthoxycarbonylgruppe, und unsubstituierte oder substituierte Phenyl-nieder-Alkylgruppen, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe. Die Alkylierung kann erfindungsgemäß mit einem niederen Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für niedere Alkylierungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, niedere Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, niedere Alkylester von Aikyl- oder Arylsulfonaten, wie Toluolsulfonsäuremethylester, Methansulfonsäuremethylester und 2-Oxo-i ,3-propandisulfonsäuredimethylester, niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid und Methylbromid, quartäre Nieder-Alkyl-Ammoniumverbindungen, wie Trimethylphenylammoniumhydroxid, niedere Alkylsulfonium- oder -sulfoxoniumverbindungen, wie Trimethylsulfoniumhydroxid und Trimethylsulfoxoniumjodid, niedere Alkylselenoniumverbindungen, wie Trimethylselenoniumhydroxid, und niedere Diazoalkane, wie Diazomethan.In the process according to the invention, a wide variety of amino-protecting groups can be used. Specific examples of these groups are unsubstituted or substituted benzyloxycarbonyl groups such as the benzyloxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group, unsubstituted or substituted lower alkoxycarbonyl groups such as the tert-butoxycarbonyl, β, β, β-trichloroethoxycarbonyl or iodoethoxycarbonyl group, and unsubstituted or substituted phenyl lower alkyl groups such as the benzyl, p-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl group. The alkylation can be carried out according to the invention with a lower alkylating agent. Examples of lower alkylating agents are lower aliphatic alcohols, lower alkyl sulfates such as dimethyl sulfate, lower alkyl esters of alkyl or aryl sulfonates such as toluenesulfonate, methanesulfonate and 2-oxo-i, 3-propandisulfonsäuredimethylester, lower alkyl halides such as methyl iodide and methyl bromide, lower alkyl quaternary Ammonium compounds such as trimethylphenylammonium hydroxide, lower alkylsulfonium or sulfoxonium compounds such as trimethylsulfonium hydroxide and trimethylsulfoxonium iodide, lower alkylselenonium compounds such as trimethylselenonium hydroxide, and lower diazoalkanes such as diazomethane.
Bei Verwendung von niederen aliphatischen Alkoholen als Alkylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels durchgeführt. Spezielle Beispiele für wasserabspaltende Mittel sind Dicyclohexylcarbodiimid ' oder ein Gemisch aus Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthyl.ester. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von O bis 40°C durchgeführt.When using lower aliphatic alcohols as alkylating agents, the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent. Specific examples of dehydrating agents are dicyclohexylcarbodiimide or a mixture of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate. Preferably, the reaction is carried out at temperatures of from 0 to 40 ° C.
Bei Verwendung von niederen Alkylsulfaten, niederen Alkylestem von Alkyl- oder Arylsulfonaten oder niederen Alkylhalogeniden als Alkylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalimetalloxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride oder -alkoxide, und organische Basen, wie Äthyldiisopropylamin. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O0C unter Rückflußtemperaturen, insbesondere bejJemperaturen von 10 bis 400C in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Azetonitril, Methanol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators, wieTetrabutylammoniumfluorid, durchgeführt, Bei Verwendung von quartärenNieder-alkylammoniumverbindungen, Nieder-alkylsulfonium- oder -sulfoxoniumverbindungen oder Nieder-alkylselenoniumverbindungen als Alkylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1O0C und der Rückflußtemperatur, insbesondere bei Temperaturen von etwa 50 bis 1000C entweder in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Dioxan, Methanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.When using lower alkyl sulfates, lower alkyl esters of alkyl or aryl sulfonates or lower alkyl halides as alkylating agents, the reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of suitable bases are inorganic bases such as alkali metal oxides, carbonates, bicarbonates, hydrides or alkoxides, and organic bases such as ethyldiisopropylamine. Preferably, the reaction at temperatures between 0 0 C under reflux temperatures, in particular bejJemperaturen of 10 to 40 0 C in an inert solvent such as acetone, acetonitrile, methanol, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide performed. Preferably the reaction is in the presence of a phase transfer catalyst, wieTetrabutylammoniumfluorid, carried out when using quartärenNieder-alkylammonium, lower alkyl sulfonium or -sulfoxoniumverbindungen or low-alkylselenoniumverbindungen as the alkylating agent, the reaction is preferably performed at temperatures between 1O 0 C and the reflux temperature, especially at temperatures of about 50 to 100 0 C carried out either in an inert solvent or without solvent. Examples of suitable solvents are toluene, dioxane, methanol, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
Bei Verwendung eines niederen Diazolalkans als Alkylierungsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 4O0C, insbesondere 20 bis 300C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und deren Gemische. Wenn der Rest R3 der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il ein niederer Alkanoylrest ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Fluoborsäure oder Kieselgel durchgeführt. Bei der Durchführung der Alkylierungsreaktion ist es besonders bevorzugt, wenn ein niederes Alkylsulfat, ein niederes Alkylsulfonat oder ein niederes Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, wenn der Rest X2 der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il ein Wasserstoffatom und R3 einen niederen Alkanoylrest bedeutet. Wenn dagegen sowohl der Rest X2 als auch der Rest R3 der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il ein Wasserstoff atom ist, wird vorzugsweise eine quartäre Nieder-alkylammoniumverbindung, eine Nieder-alkylsulfonium- oder sulfoxoniumverbindung oder eine Nieder-alkylselenoniumverbindung oder ein Nieder-diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet.When using a lower Diazolalkans as alkylating agent, the reaction is preferably carried out at temperatures of 0 to 40 0 C, in particular 20 to 30 0 C, in an inert solvent. Examples of suitable solvents are dioxane, tetrahydrofuran, methanol and mixtures thereof. When the radical R 3 of the starting compounds of the general formula II is a lower alkanoyl radical, the reaction is preferably carried out in the presence of fluoboric acid or silica gel. In carrying out the alkylation reaction, it is particularly preferable that a lower alkyl sulfate, a lower alkyl sulfonate or a lower alkyl halide is used as the alkylating agent when the X 2 group of the starting compounds of the general formula II is a hydrogen atom and R 3 is a lower alkanoyl group. On the other hand, when both X 2 and R 3 of the starting compounds of the general formula II are hydrogen, it is preferable to use a lower alkyl quaternary ammonium compound, a lower alkylsulfonium or sulfoxonium compound or a lower alkylselenonium compound or a lower diazoalkane Alkylating agent used.
Wenn der Rest X2 des erhaltenen Produkts eine Amino-Schutzgruppe darstellt, wird diese Schutzgruppe in üblicherweise abgespalten. Beispielsweise kann eine unsubstituierte oder substituierte Benzyloxycarbonylgruppe oder eine unsubstituierte Nieder-alkoxycarbonylgruppe durch Behandlung mit einer Säure, wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe eine substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe durch Behandlung mit Zink in einem Lösungsmittel abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-nieder-alkylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe abgespalten werden, indem man sie zunächst durch eine andere Schutzgruppe, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, ersetzt, die leicht mit einer Säure abspaltbar ist, und sodann die letztgenannte Gruppe auf die vorstehend geschilderte Weise abspaltet. Die Substitution der unsubstitierten oder substituierten Phenyl-nieder-alkylgruppe durch eine Benzyloxycarbonylgruppe wird vorzugsweise durch Behandlung des Produkts, d. h. der Verbindung, deren Iminogruppe durch die unsubstituierte oder substituierte Phenyl-nieder-alkylgruppe geschützt ist, mit einem Benzyloxycarbonylhalogenid, wie Benzyloxycarbonylchlorid, bei Temperaturen von 50 bis 1300C in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.When the radical X 2 of the product obtained represents an amino-protecting group, this protecting group is usually split off. For example, an unsubstituted or substituted benzyloxycarbonyl group or an unsubstituted lower alkoxycarbonyl group can be cleaved by treatment with an acid such as hydrogen bromide, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in a solvent. When the protecting group is a substituted lower alkoxycarbonyl group, this group can be cleaved by treatment with zinc in a solvent. When the protecting group is an unsubstituted or substituted phenyl-lower alkyl group, this group may be cleaved by first reacting it with another protecting group, e.g. As a benzyloxycarbonyl, replaced, which is easily cleavable with an acid, and then splits off the latter group in the manner described above. Substitution of the unsubstituted or substituted phenyl-lower alkyl group with a benzyloxycarbonyl group is preferably carried out by treating the product, ie the compound whose imino group is protected by the unsubstituted or substituted phenyl-lower alkyl group, with a benzyloxycarbonyl halide such as benzyloxycarbonyl chloride at temperatures of 50 to 130 0 C are carried out in a solvent.
Wenn der Rest R3 ein niederer Alkanoylrest ist, kann die Schutzgruppe und der niedere Alkanoylrest gleichzeitig abgespalten werden. Die Schutzgruppe kann aber auch ohne Abspaltung des niederen Alkanoylrestes abgespalten we/den. Diese Umsetzungen lassen sich durch Änderung der Reaktionsbedingungen, z. B. die Menge der Reagentien, die Reaktionszeit und/ oder das Lösungsmittel steuern.When the group R 3 is a lower alkanoyl group, the protective group and the lower alkanoyl group can be simultaneously cleaved off. However, the protective group can also be cleaved off without cleavage of the lower alkanoyl radical. These reactions can be achieved by changing the reaction conditions, eg. B. control the amount of reagents, the reaction time and / or the solvent.
Gegebenenfalls können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.Optionally, the compounds of general formula I obtained can be converted by treatment with an acid into the corresponding salts. Examples of the acids usable for salt formation are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, perchloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid and methanesulfonic acid.
Da die vorstehend beschriebenen Reaktionen ohne Razemisierung verlaufen, können bei Verwendung eines optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel Il die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optisch aktiver Form erhalten werden.Since the reactions described above proceed without racemization, when using an optically active isomer of the compounds of general formula II, the compounds of general formula I can be obtained in optically active form.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: 3-(4-Benzoyloxyphenyl)-glycidsäuremethylester wird mit 5-Chlor-2-aminothiophenol zum 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder dessen Salz umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III.The starting compounds of the general formula II can be prepared, for example, as follows: Methyl 3- (4-benzoyloxyphenyl) glycidate is converted with 5-chloro-2-aminothiophenol to 2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-8-chloro-2,3 dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one or its salt. This compound is reacted with a compound of general formula III.
' CH3 ' CH 3
Y-CH2CH2N^ . („ι,Y-CH 2 CH 2 N →. ( "Ι,
in der Y ein Halogenatom und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt.in which Y is a halogen atom and X 2 have the abovementioned meaning, or its salt is converted into a compound of the general formula IV.
CH2CH2 CH 2 CH 2
X2 hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Benzylgruppe wird sodann abgespalten und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des erhaltenen Produkts in der 3-Stellung des Benzodiazepinrings in eine Nieder-alkanoyloxygruppe umgewandelt vor oder nach Abspaltung der Benzylgruppe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können in Form von zwei Diastereoisomeren (z. B. eis und trans) oder vier optischen Isomeren (z. B. ( + )-cis, (+)-trans und (-)-trans) aufgrund der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und deren Gemische. Von den Isomeren sind die cis-lsomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe besonders bevorzugt.X 2 has the meaning given above. The benzyl group is then cleaved off and optionally the hydroxyl group of the product obtained in the 3-position of the benzodiazepine ring is converted into a lower alkanoyloxy group before or after cleavage of the benzyl group. The compounds of the general formula I and the starting compounds of the general formula II may be in the form of two diastereoisomers (eg, ice and trans) or four optical isomers (eg (+) - cis, (+) - trans and ( -) - trans) due to the two asymmetric carbon atoms. The invention includes all isomers and mixtures thereof. Of the isomers, the cis-isomers of the compounds of general formula I are particularly preferred as drugs.
690mg (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 20ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird beiRaumtemperatur mit 78mg Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wird eine Lösung von 245mg Dimethylsulfat in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird dasReaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 509mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on690 mg (+) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine -4 (5H) -one are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is added at room temperature with 78 mg sodium hydride (as a 60% dispersion in mineral oil) and stirred for 30 minutes at the same temperature. Then a solution of 245 mg of dimethyl sulfate in 10 ml of dimethylformamide is added. The mixture is stirred for a further hour at room temperature. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. Yield 509 mg (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepine-4 (5H) -one
F. 122bis124°C(Zers.) F. 122 to 124 ° C (decomp.)
"C (C = 0,85, Methanol)"C (C = 0.85, methanol)
Beispiele 2 bis 4 .Examples 2 to 4.
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 zu den nachstehend in Tabelle I aufgeführten Verbindungen umgesetzt.The corresponding starting compounds are reacted in the same manner as in Example 1 to the compounds listed below in Table I.
Ό CH3 CH2CH2N.< ( Π ) XX2 3CH 3 CH 2 CH 2 N. <(Π) X X 2
I 0 CH3 CH2CH2N <f (I) X'I 0 CH 3 CH 2 CH 2 N <f (I) X '
(R1 , χ' und χ2= -CH3, R3=(R 1 , χ 'and χ 2 = -CH 3 , R 3 =
Beisp. Nr.Example no.
optische Aktivität Eigenschaftenoptical activity properties
-H-H
cis-(-)cis - (-)
F.121-123°C(Zers.) [a§°-142,7°C(C = 1,04Methanol)F.121-123 ° C (dec.) [A ° ° -142.7 ° C (C = 1.04Methanol)
210mg (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-amino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 250mg Kaliumcarbonat und 140mg Dimethylsulfat werden in 5ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtratwird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Benzol/Äthylacetat 4:1) gereinigt. Das Eluat wird eingedampft, durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maieat überführt und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläthetumkristallisiert. Ausbeute 212mg (+)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat. , .210mg (+) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N -methyl-amino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine -4 (5H) -one, 250 mg of potassium carbonate and 140 mg of dimethyl sulfate are dissolved in 5 ml of methanol. The solution is stirred for 12 hours at room temperature. Then insoluble substances are filtered off. The filtrate is evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase benzene / ethyl acetate 4: 1). The eluate is evaporated, converted by reaction with maleic acid in the Maieat and crystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield: 212 mg (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepin-4 (5H) -one maleate. ,.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produkts sind mit denen des Produkts von Beispiel 3 identisch.The physicochemical properties of the product are identical to those of the product of Example 3.
(a) (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise zum (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N,-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on umgesetzt. Mit Perchlorsäure wird das Perchlorat hergestellt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 161 bis 163°C unter Zersetzung schmilzt.(a) (-) - Cis-2- (4-Hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 5-benzothiazepine-4 (5H) -one is converted to (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N, -benzyl-N -methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one. With perchloric acid, the perchlorate is produced, which melts after decomposition from ethanol at 161 to 163 ° C with decomposition.
[a]g°-76,40C(C = 0,589, Methanol)[a] g ° C -76.4 0 (C = 0.589, methanol)
(b) 4,3g des in Stufe (a) erhaltenen Produkts werden in 50 ml Benzol aufgelöst und unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb 15 Minuten wird eine Lösung von 4,55g Benzyloxycarbonylchlorid in 10 ml Benzol eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol und 50ml 5%iger Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden4,76g (-)-cis-2-(4-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on erhalten.(b) 4.3 g of the product obtained in step (a) are dissolved in 50 ml of benzene and heated to reflux. Within 15 minutes, a solution of 4.55g Benzyloxycarbonylchlorid is added dropwise in 10 ml of benzene. The mixture is refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature and evaporated. The residue is mixed with 30 ml of ethanol and 50 ml of 5% sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. There are added 4.76 g of (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one.
IRvSaS'3 (cm"1): 3510,1695,1660 [a]g° -133,30C (C-= 0,582, Methanol)IRvSaS ' 3 (cm -1 ): 3510.1695.1660 [a] g ° -133.3 0 C (C = 0.582, methanol)
(c) 1,07g des in Stufe (b) erhaltenen Produkts werden in 2 ml Benzol gelöst und mit 1,7ml einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird Diäthyläther zugegeben und die Fällung abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die Fällung wird hierauf mit Wasser und Benzol versetzt und das Gemisch mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 0,47g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-(5H)-on vom F. 142 bis 145°C.(c) Dissolve 1.07 g of the product obtained in step (b) in 2 ml of benzene and add 1.7 ml of a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then diethyl ether is added and the precipitate is filtered off and washed with diethyl ether. The precipitate is then treated with water and benzene and the mixture is made alkaline with potassium carbonate. The benzene solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is mixed with diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. Yield 0.47 g (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-methylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepine (5H) -one, mp 142-145 ° C.
[a]g°-147,70C(C = 0,814, Chloroform)[a] g -147.7 ° C 0 (C = 0.814, chloroform)
Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 164 bis 167°C unter Zersetzung.The fumarate melts after recrystallization from ethanol at 164 to 167 ° C with decomposition.
Beispiele 7 bis 9Examples 7 to 9
(a) Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (a) zu den nachstehend in Tabelle Il aufgeführten Verbindungen umgesetzt.(a) The corresponding starting compounds are reacted in the same manner as in Example 6 (a) to the compounds listed below in Table II.
(Π ) (R1= -CH3, X2= -CH2C6H5)(Π) (R 1 = -CH 3 , X 2 = -CH 2 C 6 H 5 )
(b) Die Produkte der Formel V werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (b) zu den nachstehend in Tabelle III aufgeführten Verbindungen umgesetzt.(b) The products of formula V are reacted in the same manner as in Example 6 (b) to the compounds listed in Table III below.
CH2CH2NCH 2 CH 2 N
(V-a)(V-a)
NCH,-// \) N CH, - // \)
OR3 OR 3
I 0 ,CH3 CH2CH2NI 0, CH 3 CH 2 CH 2 N
(V-b)(V-b)
^COOCH--/7 ^^ COOCH - / 7 ^
(R1= -CH3)(R 1 = -CH 3 )
Anm.: *' Nach der Umsetzung wird der Rückstand nicht mit einem Gemisch aus Äthanol und Natronlauge behandelt.Note: After the reaction, the residue is not treated with a mixture of ethanol and caustic soda.
(c) die Produkte (V-b) werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (c) zu den nachstehend in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen umgesetzt.(c) the products (V-b) are reacted in the same manner as in Example 6 (c) to the compounds listed below in Table IV.
O .CH3 CH2CH2N CO .CH 3 CH 2 CH 2 NC
(V-b)(V-b)
XOOCHXOOCH
(I-a) (R1= -CH3, R2= -H1 R3= -H oder-COCHj)(Ia) (R 1 = -CH 3 , R 2 = -H 1 R 3 = -H or -COCHj)
BeispEx
Nr. No.
Verbindung (I-a) optische AktivitätCompound (I-a) optical activity
Eigenschaftenproperties
Hydrochlorid 0,5 HydratHydrochloride 0.5 hydrate
(umkristallisiert aus einem(recrystallized from a
Gemisch von Äthanol undMixture of ethanol and
Diäthyläther) .Diethyl ether).
F. 137-14O0CF. 137-14O 0 C
[a]§° +83,4 °C (C = 0,415, Methanol)[a] ° ° + 83.4 ° C (C = 0.415, methanol)
cis-(-)cis - (-)
identisch mitdem Produkt von Beispiel 6 (c)identical to the product of Example 6 (c)
identisch mitdem Produkt von Beispiel 7 (c)identical to the product of Example 7 (c)
(a) 450mg (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 20ml Toluol gelöst und bei 8O0C miteiner Lösung von 490mg Benzyloxycarbonylchlorid in 10ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml 5%iger Natronlauge und 10 ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) verwendet. Es werden 410mg (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on erhalten.(a) 450mg (-) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one are dissolved in 20 ml toluene and treated at 8O 0 C with a solution of 490mg of benzyloxycarbonyl chloride in 10ml of toluene. The mixture is stirred at 8O 0 C for 5 hours. After completion of the reaction, the solvent is distilled off. The residue is mixed with 10 ml of 5% sodium hydroxide solution and 10 ml of methanol and stirred for 2 hours at room temperature. Thereafter, the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel. The eluent used is a mixture of chloroform and methanol (9: 1). There are 410mg (-) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 , 5-benzothiazepine-4 (5 H) -one obtained.
(b) Ein Gemisch von 410mg des in Stufe (a) erhaltenen Produkts, 340mg Kaliumcarbonat, 170mg Methyljodid und 10ml Methanol wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit 10%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 315mg (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on.(b) A mixture of 410 mg of the product obtained in step (a), 340 mg of potassium carbonate, 170 mg of methyl iodide and 10 ml of methanol is stirred for 40 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated and the residue taken up in ethyl acetate. The solution is washed with 10% sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. Yield 315 mg (-) - cis -2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produkts sind identisch mit dem Produkt von Beispiel 6 (b).The physicochemical properties of this product are identical to the product of Example 6 (b).
(c) Das in Stufe (b) erhaltene Produkt wird auf die in Beispiel 6 (c) beschriebene Weise zum (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlort-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on umgesetzt.(c) The product obtained in step (b) is converted in the manner described in Example 6 (c) to (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-methylamino ) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one.
(a) (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wird auf die in Beispiel 8 (b) beschriebene Weise zum (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxy-carbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on umgesetzt.(a) (-) - Cis-2- (4-Hydroxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 5-benzothiazepine-4 (5H) -one is converted to (-) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N -benzyloxy) in the manner described in Example 8 (b) -carbonyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one.
[a]£° -106,00C (C = 0,50, Chloroform)[a] £ 0 ° C -106.0 (C = 0.50, chloroform)
(b) Das in Stufe (a) erhaltene Produkt wird auf die in Beispiel 10 (b) beschriebene Weise zum (-)-cis-2-(4-Methoxy-phenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on umgesetzt.(b) The product obtained in step (a) is converted in the manner described in Example 10 (b) to (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N -benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one.
(c) 37,5g des in Stufe (b) erhaltenen Produkts und 75ml einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure sowie 95ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung miteinander vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene(c) 37.5 g of the product obtained in step (b) and 75 ml of a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid and 95 ml of dichloromethane are mixed together under ice-cooling. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. After completion of the reaction, dichloromethane is distilled off and the residue is treated with diethyl ether. The resulting
Fällung wird mit Diäthyläther gewaschen. Danach wird die Fällung in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Umsetzung mit Oxalsäure in das Oxalat überführt, das aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 18,7 g (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat vom F. 174bis176°C.Precipitation is washed with diethyl ether. Thereafter, the precipitate is dissolved in water. The solution is neutralized with potassium carbonate and extracted with diethyl ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is converted by reaction with oxalic acid in the oxalate, which is recrystallized from methanol. Yield 18.7 g of (-) - cis -2- (4-methoxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N-methylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5 benzothiazepine-4 (5H) -one oxalate, mp 174-176 ° C.
[cc] 1° -74,2°C (C = 0,814, Methanol) [cc] 1 ° -74.2 ° C (C = 0.814, methanol)
Eine Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 46mg Natrium und 4,5ml Methanol, wird mit 645mg Trimethylammoniumtosylat versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das Filtratwird zu einer Lösung von 570mg (-)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in 20ml Toluol gegeben. Danach wird das Methanol abdestilliert und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Chloroform:Äthanol = 95:5). Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 275mg (-)-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-On.A solution of sodium methylate, prepared from 46mg sodium and 4.5ml methanol, is added with 645mg trimethylammonium tosylate. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Insoluble substances are filtered off and the filtrate is added to a solution of 570 mg of (-) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2, 3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 20 ml of toluene. Thereafter, the methanol is distilled off and the solution is heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture is evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase chloroform: ethanol = 95: 5). The product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. Yield 275 mg (-) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N -methylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine 4 (5H) -On.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produkts sind identisch mit dem gemäß Beispiel 6 (c) hergestellten Produkt. Herstellung der Ausgangsverbindungen: Präparat 1 'The physico-chemical properties of this product are identical to the product prepared according to Example 6 (c). Preparation of the Starting Compounds: Preparation 1 '
(a) Ein Gemisch von (±)-trans-3-(4-Benzyloxyphenyl)-glycid-säuremethylester und 5-Chlor-2-aminothiophenol wird 16 Stunden auf 16O0C erhitzt. Sodann wird die Reaktionslösung mit (S)-N-(2-Naphthalinsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonylchlorid und Pyridin versetzt. Das Gemisch wird gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel Benzol:Äthylacetat = 4:1) in das (+Hsomerunddas (-)-lsomer getrennt. Nach der Trennung werden die Isomeren jeweils mit Kaliumcarbonat, Wasser und Methanol versetzt, und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Produkte werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden die (+)- und (-)-lsomeren von cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Vs Äthylacetat erhalten.(a) A mixture of (±) -trans-3- (4-benzyloxyphenyl) -glycidic acid methyl ester and 5-chloro-2-aminothiophenol is heated to 16O 0 C for 16 hours. Then, the reaction solution is added with (S) -N- (2-naphthalenesulfonyl) -pyrrolidine-2-carbonyl chloride and pyridine. The mixture is stirred. After completion of the reaction, the product is separated by chromatography on silica gel (solvent benzene: ethyl acetate = 4: 1) in the (+ Hsomerunddas (-) - isomer After separation, the isomers are added in each case with potassium carbonate, water and methanol, and the mixture The product is recrystallized from ethyl acetate to give the (+) and (-) isomers of cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one Vs ethyl acetate.
(+(-Isomer 1A Äthylacetat:(+ (- isomer 1 A ethyl acetate:
[α]§° -74,20C (C = 1,00, Dimethylformamid)[α] -74.2 ° § 0 C (C = 1.00, dimethylformamide)
(-)-lsomer 1/5 Äthylacetat:(-) - isomer 1/5 ethyl acetate:
[a\l° -75,O0C (C = 1,00, Dimethylformamid) [a \ l -75 °, 0 ° C (C = 1.00, dimethylformamide)
(b) Ein Gemisch von (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 2(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid, Kaliumcarbonat, Aceton, Äthylacetat und Wasser wird unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung werden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Umsetzung mit Oxalsäure in das Oxalat überführt, das aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es wird das (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalatvom F. 108 bis 115°C erhalten.(b) A mixture of (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one, 2 (N -Benzyl-N-methylamino) -ethyl chloride hydrochloride, potassium carbonate, acetone, ethyl acetate and water is heated under reflux. After completion of the reaction, insoluble substances are filtered off. The filtrate is evaporated. The residue is converted by reaction with oxalic acid in the oxalate, which is recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. It is the (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 , 5-benzothiazepine-4 (5H) -one oxalate obtained from mp 108-115 ° C.
[a]§° +85,80C (C = 1,00, Methanol)[a] § ° +85.8 0 C (C = 1.00, methanol)
(c) Das Produkt von Stufe (b) in Form der freien Base wird in Pyridin gelöst und mit einer Lösung von Acetylchlorid in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Sodann wird die Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Oxalat überführt und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat vom F. 173 bis 1750C erhalten.(c) The product of step (b) in the form of the free base is dissolved in pyridine and treated with a solution of acetyl chloride in dichloromethane. The mixture is stirred. After completion of the reaction, the mixture is evaporated and the residue dissolved in ethyl acetate. The solution is washed with water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water. The solution is then dried and evaporated. The residue is converted into the oxalate and recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. It is the (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 , 5-benzothiazepine-4 (5H) -one oxalate, mp 173-175 0 C.
Ia]I0 +78,40C (C = 1,00, Methanol) (-)-cis Isomer-oxalat, F. 172 bis 1750C Ia] I 0 +78.4 0 C (C = 1.00, methanol) (-) - cis isomer oxalate, mp 172-175 0 C
(d) Das in Stufe (c) erhaltene Produkt wird als freie Base.in Toluol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Lösungsmittel Chloroform:Äthylacetat = 95:5). Das gereinigte Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Es wird das(+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on erhalten.(d) The product obtained in step (c) is dissolved as the free base in toluene and treated dropwise with a solution of benzyloxycarbonyl chloride in toluene. The mixture is heated and stirred. After completion of the reaction, the solvent is distilled off. The residue is purified by chromatography on silica gel (solvent chloroform: ethyl acetate = 95: 5). The purified product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. It becomes the (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1 , 5-benzothiazepine-4 (5H) -one obtained.
Ia]I0 +79,00C (C = 1,00, Chloroform) Ia] I 0 +79.0 0 C (C = 1.00, chloroform)
(-)-lsomer,(-) - isomer,
Hg0-79,2°C (C = 1,00, Chloroform)Hg 0 -79.2 ° C (C = 1.00, chloroform)
(e) Das in Stufe (d) erhaltene Produkt wird in Äthylacetat gelöst und unter Kühlung mit einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Es wird die entsprechende freie Base erhalten, die mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und das gereinigte Produkt in das Oxalat überführt. Es wird das (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalatvom F. 186 bis 1890C erhalten.(E) The product obtained in step (d) is dissolved in ethyl acetate and treated with cooling with a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid. After completion of the reaction, the solvent is distilled off. The residue is washed with diethyl ether and neutralized with concentrated aqueous ammonia solution. The corresponding free base is obtained, which is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel and the purified product is converted to the oxalate. It becomes the (+) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N-methylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine -4 (5H) -one oxalatvom F. 186 get to 189 0 C.
Ia]I0 +81,2°C (C = 0,50, Methanol) (-)-cis-lsomer, F. 187 bis 189°C, [αψ -81,60C (C = 0,50, Methanol) Ia] I 0 + 81.2 ° C (C = 0.50, methanol) (-) - cis-isomer, mp 187-189 ° C, [αψ 0 -81.6 C (C = 0.50, methanol)
(aT(P+)r-ds-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5 H)-on wird auf die in Präparat 1 (d) beschriebene Weise zum (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-ben2yloxycarbonyl-N-methylamino)-äthyll-8^hlor-2,3-dihydro-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on vom F. 94 bis 96°C umgesetzt.(aT ( P +) r -ds-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N-benzyl-N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepine-4 (5 H) -one is converted to the (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N -benzyloxycarbonyl-N-methylamino) -ethyl-8,3-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one of mp. 94-96 ° C.
[a]o° +126,00C (C = 1,00, Chloroform) [a] o ° C 0 +126.0 (C = 1.00, chloroform)
(-)-cis-lsomer, F. 93 bis 950C,(-) - cis-isomer, m.p. 93-95 0 C,
[α]2,0 -125,6°C (C = 1,00, Chloroform)[α] 2 , 0 -125.6 ° C (C = 1.00, chloroform)
(b) Das Produkt von Stufe (a) wird auf die gleiche Weise wie in Präparat 1 (e) umgesetzt. Die erhaltene freie Base wird in das entsprechende 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat umgewandelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das (+)-cis- 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-t2-(N-methylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-2-(4- hydroxybenzoyl)-benzoat-3/2hydratvom F. 124bis127°C; [α]2,0 +198,10C (C = 0,120, Methanol) (-)-cis-lsomer2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat3/2hydrat, F. 124 bis 127°C; [α]2,0 -197,5°C (C = 0,120, Methanol)(b) The product of step (a) is reacted in the same manner as in Preparation 1 (e). The resulting free base is converted to the corresponding 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate and recrystallized from aqueous ethanol. The (+) - cis- 2- (4-hydroxyphenyl) -3-hydroxy-5-t2- (N-methylamino) -ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine is obtained. 4 (5H) -one-2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate- 3 / 2hydrate from mp 124 to 127 ° C; [α] 2 , 0 +198.1 0 C (C = 0.120, methanol) (-) - cis-isomer 2- (4-hydroxybenzoyl) -benzoate 3 /2-hydrate, mp 124-127 ° C; [α] 2 , 0 -197.5 ° C (C = 0.120, methanol)
Präparat 3Preparation 3
(a) (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und2-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid werden auf die in Präparat 1 (b) beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält das (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N,N-dimethyiamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalatvom F. 148bis151°C(Zers.).(a) (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one and 2- (N, N-) Dimethylamino) -ethyl chloride hydrochloride are reacted in the manner described in Preparation 1 (b). The (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-hydroxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5 is obtained benzothiazepine-4 (5H) -one oxalate from F. 148 to 151 ° C (dec.).
M2,0 +94,00C (C = 1,00, Methanol) (-)-cis-lsomer-oxalat; F. 149 bis 1520C (Zers.) [a]2,0-94,20C(C= 1,00, Methanol)M 2 , 0 +94.0 0 C (C = 1.00, methanol) (-) - cis isomer oxalate; F. 149 to 152 0 C (dec.) [A] 2 0 0 -94.2 C (C = 1.00, methanol)
(b) Ein Gemisch des in Stufe (a) erhaltenen Produkts als freie Base, Essigsäureanhydrid und Pyridin wird erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in das Oxalat überführt, das aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält das (+)-cis-2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on V2 oxalat vom F. 168 bis 1720C (Zers.). [α]2,0 +78,40C (C = 1,00, Methanol)(b) A mixture of the product obtained in the step (a) as the free base, acetic anhydride and pyridine is heated and stirred. After completion of the reaction, the solvent is distilled off and the residue is converted into the oxalate, which is recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. The (+) - cis-2- (4-benzyloxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5 is obtained -benzothiazepin-4 (5H) -one V2 oxalate, melting 168-172 0 C (dec.). [α] 2 , 0 +78.4 0 C (C = 1.00, methanol)
(-)-cis-lsomer V2 oxalat; F. 168 bis 1710C (Zers.) [all0 -78,8°C (C = 1,00, Methanol)(-) - cis-isomer V2 oxalate; F. 168-171 0 C (dec.) [All 0 -78.8 ° C (C = 1.00, methanol)
(c) Das in Stufe (b) erhaltene Produkt wird als freie Base in Essigsäure gelöst und unter Kühlen und Rühren mit einer 25%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die erhaltene freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Oxalat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das (+)-cis-2-(4-Hydroxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on oxalat · H2O vom F. 142 bis 149X; [a]l° +79,2°C (C = 0,50, Methanol)(c) The product obtained in step (b) is dissolved as the free base in acetic acid and treated with cooling and stirring with a 25% solution of hydrogen bromide in acetic acid. After completion of the reaction, the solvent is distilled off. The residue is washed with diethyl ether and neutralized with concentrated aqueous ammonia solution. The resulting free base is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is converted into the oxalate and recrystallized from ethanol. The (+) - cis-2- (4-hydroxyphenyl) -3-acetoxy-5- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -8-chloro-2,3-dihydro-1,5 is obtained benzothiazepine-4 (5H) -one oxalate · H 2 O, mp 142-149X; [a] l ° + 79.2 ° C (C = 0.50, methanol)
(-)-cis-lsomer-oxalat · H2O, F. 143 bis 1490C; [a]g°-78,30C (C = 0,50, Methanol) Präparate 4 bis 6(-) - cis-isomer oxalate · H 2 O, mp 143-149 0 C; [a] g ° C -78.3 0 (C = 0.50, methanol) Preparations 4 to 6
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden auf die gleiche Weise wie in Präparat 3 (c) zu den nachstehend in Tabelle VThe corresponding starting compounds are synthesized in the same manner as in Preparation 3 (c) to those shown in Table V below
aufgeführten Verbindungen umgesetzt.reacted compounds listed.
O- CHO- CH
(IV)(IV)
Präpprep
Nr. No.
Verbindung (H)Connection (H)
X2 X 2
optische Aktivitätoptical activity
Eigenschaftenproperties
2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat (umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Diisopropyläther), F. 165-17O0C (Zers.); [α]2,0 +79,8 0C (C = 1,00, Methanol)2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate (recrystallized from a mixture of acetone and diisopropyl ether), mp 165-17O 0 C (dec.); [α] 2 , 0 +79.8 0 C (C = 1.00, methanol)
-H-H
XH3 XH 3
cis-(-)cis - (-)
2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate
(umkristallisiert aus einem Gemisch(recrystallized from a mixture
von Aceton und Diisopropyläther),of acetone and diisopropyl ether),
F.166-170°C(Zers.);F.166-170 ° C (dec.);
[α]2,0 -80,1 X (C = 1,00, Methanol)[α] 2 , 0 -80.1 X (C = 1.00, methanol)
-H-H
cis-(-)cis - (-)
Oxalat (umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther),Oxalate (recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether),
F. 130-135 0C (Zers.); Mg0 -97,5°C (C = 0,50, Methanol)F. 130-135 0 C (Zers.); Mg 0 -97.5 ° C (C = 0.50, methanol)
V2 Oxalat-H2OV2 oxalate H 2 O
(umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther).(recrystallized from a mixture of acetone and diethyl ether).
F:iO3-113°C(Zers.); [a]2,0 +78,40C (C = 1,00, Methanol)F: iO3-113 ° C (dec.); [a] 2 , 0 +78.4 0 C (C = 1.00, methanol)
-COCH3 -COCH 3
-CH2C6H5 -CH 2 C 6 H 5
cis-(-)cis - (-)
V2 Oxalat -H2OV 2 oxalate -H 2 O
(umkristallisiert aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther), F.103-114°C(Zers.); [α]2,0 -78,8 0C (C = 1,00, Methanol)(recrystallized from a mixture of acetone and diethyl ether), mp. 103-114 ° C (dec.); [α] 2 0 0 -78.8 C (C = 1.00, methanol)
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