DD256329A5 - PROCESS FOR PREPARING TRIPEPTIDE DERIVATIVES - Google Patents
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- DD256329A5 DD256329A5 DD30257087A DD30257087A DD256329A5 DD 256329 A5 DD256329 A5 DD 256329A5 DD 30257087 A DD30257087 A DD 30257087A DD 30257087 A DD30257087 A DD 30257087A DD 256329 A5 DD256329 A5 DD 256329A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten. Die Tripeptidderivate werden durch die Formel (I) dargestellt, worin R1 eine Alkylgruppe, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenyl-niedrige-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthyl- oder Naphthyl-Niedrigalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische- oder heterocyclische-niedrige-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeuten, R3 eine Gruppe der Formeln (a) und (b), worineinen Benzol- oder Cycloalkanring, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Benzylgruppe, p 0 oder 1, q 1, 2 oder 3 und X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert sein kann, und Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen einen Heterocyclus bilden,W eine Einfachbindung, O oder NH,T eine Einfachbindung, S oder S undOm 2 oder 3 bedeuten, oder ihre Salze. Diese Verbindungen finden als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, Verwendung. Formeln (I), (a) und (b)The invention relates to a process for the preparation of tripeptide derivatives. The tripeptide derivatives are represented by formula (I) wherein R 1 is an alkyl group, cycloalkyl or cycloalkyl alkyl group, an optionally substituted phenyl or phenyl lower alkyl group, an optionally substituted naphthyl or naphthyl lower alkyl group, an optionally substituted heterocyclic or R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, R 3 is a group of the formulas (a) and (b), where a benzene or cycloalkane ring, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, p is 0 or 1, q is 1, 2 or 3 and X is an optionally substituted phenyl group, a cycloalkyl group or a cycloalkyl group which may be fused to a benzene ring, and Y is a hydrogen atom or an alkyl group, or wherein X and Y together with the nitrogen and carbon atoms is a heterocycle W is a single bond, O or NH, T is a single bond, S or S and Om 2 or 3, or their salts. These compounds find use as drugs, especially as hypotensive agents. Formulas (I), (a) and (b)
Description
?H2 ?°0H (1-2)? H 2? 0H (1-2)
worin R12-W"-eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyloxy- oderCyclopentyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, welche gegebenenfalls durch Hydroxy in der4-Stellung des Benzol rings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls durch Halogen oder Niedrigalkyl substituiert sein kann, bedeutet und R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydroindolylgruppe bedeutet, oder eines seiner Salze hergestellt wird.wherein R 12 -W "is a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyloxy or cyclopentyloxy group, a phenyl group which may optionally be substituted at the 2- or 4-position by a substituent selected from lower alkoxy and hydroxy, a phenethyloxy group optionally substituted may be substituted by hydroxy in the 4-position of the benzene, or a pyridyl group which may optionally be substituted by halogen or lower alkyl, and R 31 is a 2 (S) -carboxyindolinyl or 2-carboxy (2S, 3aS, 7aS) octahydroindolyl group or one of its salts is prepared.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2Sa,3aS,7aS)-1-(N2-Pyridiylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyi)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-Pyridylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that (2Sa, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -pyridiylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyi) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid or 1- (N 2- pyridylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid or one of its salts.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Nikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2-(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.8. The method according to claim 6, characterized in that (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (nicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid or 1- (N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2- (S) -carboxylic acid or one of its salts is prepared.
9. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-oder4-Hydroxy- oder 2- oder 4-Ci_3-alkoxysubstituiertes-benzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-[N2-(2- oder 4-Hydroxy- oder 2- oder 4-C1_3-alkoxysubstituiertes-benzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2-(S)-carbonsäure hergestellt wird.9. The method according to claim 6, characterized in that (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2- or 4-hydroxy or 2- or 4-Ci_ 3 -alkoxysubstituiertes-benzoyl) -L-lysyl- y D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid or 1- [N2 - (2- or 4-hydroxy- or 2- or 4-C 1 _ 3 alkoxy-substituted benzoyl) -L-lysyl-yD glutamyl] indoline-2- (S) -carboxylic acid.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder 1-(N2-(-4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.10. The method according to claim 9, characterized in that (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid or 1- (N 2 - (- 4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid or a salt thereof.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, bei der die Konfiguration des Kohlenstoff atoms in der α-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils L ist, die Konfiguration des Kohlenstoff atoms in der α-Stellung des Glutaminsäure-Molekülteils D ist und die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das-COOR4 in der Gruppe R3 gebunden ist, S ist.11. The method according to claim 1, characterized in that a compound is prepared in which the configuration of the carbon atom in the α-position of the basic amino acid molecule portion L, the configuration of the carbon atom in the α position of the glutamic acid moiety D is and the configuration of the carbon atom to which -COOR 4 in the group R 3 is attached is S.
12. Verfahren nach Anspruch 1 ^gekennzeichnetdadurch, daß (2S,3aS,7aS)-1 -(N2-Nikotinoyl)-L-lysyl-<y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.12. The method according to claim 1 ^ characterized in that (2S, 3aS, 7aS) -1 - (N 2 -nicotinoyl) -L-lysyl <yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid or one of its salts will be produced.
13. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß (2 S,3 aS,7 aS)-1 -[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure oder eines ihrer Salze hergestellt wird.13. The method according to claim 11, characterized in that (2 S, 3 aS, 7 aS) -1 - [N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2 Carboxylic acid or one of its salts is produced.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten derfolgenden FormelThe invention relates to a process for the preparation of tripeptide derivatives. In particular, it relates to a process for the preparation of tripeptide derivatives of the following formula
CH2 COOR2 CH 2 COOR 2
-W-CO-NH-Ch-CG-NK-CIHCH-W-CO-NH-CH-CG-NK-CIHCH
worin R1 eine C1^0-Alkylgruppe, eine C^-Cycloalkyl- oder Cs-y-Cycloalkyl-niedrige-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylniedrige-Alkylgruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl- oder Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe, worin der Naphthalinring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine heterocyclische- oder heterocyclische-niedrigeAlkylgruppe, worin der Heterocyclus ein gesättigter oder ungesättigter 5-oder 6gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, und gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann und der weiter an einen Benzolring kondensiert sein kann, oder eine lmidazolylvinylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-I0-Al kyl gruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R3 eine Gruppe der Formel j .A-wherein R 1 is a C 1 ^ 0 alkyl group, a C ^ cycloalkyl or Cs-y-cycloalkyl-lower alkyl group, a phenyl or Phenylniedrige-alkyl group, wherein the benzene ring is optionally substituted by a substituent selected from halogen, lower Lower alkoxy, phenyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, di (lower alkyl) amino and hydroxy, a naphthyl or naphthyl lower alkyl group, wherein the naphthalene ring is optionally substituted by a substituent selected from halo, lower alkyl, lower alkoxy and hydroxy, a heterocyclic or heterocyclic-lower alkyl group, wherein the heterocycle is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a heteroatom, and optionally substituted by a substituent selected from halogen, lower alkyl, Lower alkoxy, amino, di (lower alkyl) amino, hydroxy, oxo and a saturated 5- or 6-membered nitrogen f containing a heterocyclic group, which may be further fused to a benzene ring, or an imidazolylvinyl group, R 2 is a hydrogen atom, a C 1 -ol- 0 alkyl group or a benzyl group, R 3 is a group of formula j .a
(a)(A)
(CH2) (CH2) oder -N-CH-COOR4 (CH 2 ) (CH 2 ) or -N-CH-COOR 4
H-COOR, (b)H-COOR, (b)
w°rin/___\e'nen Benz0'"' Cyclopentan- oder Cyclohexanring bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Ci_10-AI kyl gruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, pOoder 1 bedeutet, w means ° rin / ___ \ e 'nen Benz0' '' cyclopentane or cyclohexane ring, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group -AI CI_ 10 or represents a benzyl, pOoder is 1,
q 1,2 oder 3 bedeutet undq means 1,2 or 3 and
X eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Ct-a-Cycloalkylgruppe oder eine C^-Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher einX represents a phenyl group which may be optionally substituted by a substituent selected from halogen, lower alkoxy and hydroxy, a Ct-α-cycloalkyl group or a C 1-6 cycloalkyl group fused to a benzene ring, and Y represents a hydrogen atom or a lower one Alkyl group or wherein X and Y together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle, which
Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann, W eine Einfachbindung, -0- oder-NH- bedeutet, T eine Einfachbindung, -S- oder-S- bedeutet undNitrogen, oxygen or sulfur atom, W represents a single bond, -O- or -NH-, T represents a single bond, -S- or -S- and
0 .0.
m 2 oder 3 bedeutet, und ihre Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel.m is 2 or 3, and their salts. The invention further relates to the use of these compounds as medicaments, in particular as hypotensive agents.
G.M.Ksanderetal. beschreiben 1-(L-Lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäureund 1-(N2,NB-Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure als inhibitoren für ein Enzym, das Angiotensin umwandelt (ACE), als Verbindungen, die strukturell den obigen Tripeptidderivaten der Formel (I) ähnlich sind (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, Bd. 28, Nr. 11, S. 1606-1611). In dieser Veröffentlichung wird angegeben, daß diese bekannten Verbindungen eine in-vitro-lnhibieru'ng von ACE zeigen. Die Untersuchungen der Anmelderin haben jedoch gezeigt, daß bei in-vivo-Tests mit Ratten diese bekannten Verbindungen keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung nach oraler Verabreichung zeigen.GMKsanderetal. describe 1- (L-lysyl-yD-glutamyl) -indoline-2 (S) -carboxylic acid and 1- (N 2 , N B -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid as inhibitors of an enzyme that converts angiotensin (ACE), as compounds structurally similar to the above tripeptide derivatives of the formula (I) (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, Vol. 28, No. 11, pp. 1606-1611) , It is stated in this publication that these known compounds show an in vitro inhibition of ACE. However, Applicant's studies have shown that in in vivo rat assays these known compounds do not show a significant hypotensive effect after oral administration.
Die Tripeptidderivate der Formel (I), die gemäß der Erfindung zur Verfugung gestellt werden, sind neue Verbindungen, welche sich von den obigen bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden, insofern, daß die Aminogruppe in der N2-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils durch einen spezifischen Substituenten monosubstituiert ist und daß die Aminogruppe in der N6-Stellung unsubstituiertist. Es war weiterhin aufgrund der obigen bekannten Verbindungen nicht vorhersehbar, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) oder ihre Salze, die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, nicht nur eine ACE-inhibierende Aktivität aufweisen, sondern ebenfalls eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität bei oraler Verabreichung im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen zeigen. Dementsprechend können die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre Salze als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, verwendet werden.The tripeptide derivatives of the formula (I) provided according to the invention are novel compounds structurally different from the above known compounds in that the amino group in the N 2 position of the basic amino acid moiety is replaced by a specific one Substituent is monosubstituted and that the amino group is unsubstituted in the N 6 position. Furthermore, it has not been foreseen from the above known compounds that the tripeptide derivatives of the formula (I) or their salts provided according to the invention not only have an ACE inhibitory activity but also an excellent antihypertensive activity by oral administration in contrast to the known compounds show. Accordingly, the tripeptide derivatives of the formula (I) prepared according to the invention and their salts can be used as medicaments, in particular as hypotensive agents.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten zur Verfügung zu stellen, welche als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, verwendet werden können.The aim of the invention is to provide a process for the preparation of tripeptide derivatives which can be used as medicaments, in particular as hypotensive agents.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tripeptidderivaten, welche blutdrucksenkende Wirkung haben. Der Ausdruck „niedrig", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen zur Beschreibung einer Gruppe oder einer Verbindung verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe oder die Verbindung, die so bezeichnet wird, nicht mehr als 5, bevorzugt nicht mehr als 3, Kohlenstoffatome enthält.The invention relates to a process for the preparation of tripeptide derivatives which have hypotensive activity. The term "lower" as used in the present specification and the appended claims to describe a group or compound means that the group or compound so designated is not more than 5, preferably not more than Contains 3, carbon atoms.
-5- 256 239-5- 256 239
Die Alky !gruppe kann geradlinig oder verzweigt sein. Beispielefür die „Ci_iO-Alky !gruppe" sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyi, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Als „niedrige Alkylgruppe" sind Methyl und EthylThe alkyl group may be straight or branched. Examples of the "Ci_i O -Alky! Group" are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-hexyl, n-octyl and n-decyl "Lower alkyl group" are methyl and ethyl
bevorzugt. Beispiele für „niedrige Alkoxygruppen" sind Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy und n-Pentyloxy.prefers. Examples of "lower alkoxy groups" are methoxy, ethoxy, tert-butoxy and n-pentyloxy.
Beispiele fü^C^y-Cycloalkylgruppen" sind Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Beispiele für die ,,C^7-Cycloalkyl-niedrigen-Alkylgruppen" sind Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl und Cycloheptylmethyl.Examples of the C 1-8 cycloalkyl groups are cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl Examples of the C 1-7 cycloalkyl-lower alkyl groups are cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and cycloheptylmethyl.
Beispiele für „Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Spezifische Beispiele fürExamples of "halogen" are fluorine, chlorine, bromine and iodine, chlorine and fluorine are preferred
„Di(niedrigalkyl)amino" sind Dimethylamine, Diethylamino und Methylethylamino."Di (lower alkyl) amino" are dimethylamines, diethylamino and methylethylamino.
Beispiele für die „Phenyl-niedrige-Alkylgruppe" sind Benzyl und Phenethyl. Der Benzolring in den „Phenyl-" und „Phenylniedrigen-Alkylgruppen" kann gegebenenfalls mit 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte Phenyl- und Phenyl-niedrige-Alkylgruppen sind 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 2-Methyl-6-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Methyl benzyl,Examples of the "phenyl-lower-alkyl group" are benzyl and phenethyl The benzene ring in the "phenyl" and "phenyl-lower alkyl groups" may optionally be substituted by 1 to 4, preferably 1 to 3, substituents selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy , Phenyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, di (lower alkyl) amino and hydroxy. Examples of substituted phenyl and phenyl-lower alkyl groups are 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 2-methylphenyl, 4- isopropylphenyl, 2-methyl-6-hydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxy-4-hydroxyphenyl, 3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl, 4-phenylphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3-amino 4-hydroxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 4-chlorobenzyl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl,
2-Methylbenzyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Phenylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl und 4-Hydroxyphenethyl.2-methylbenzyl, 4-methoxyphenethyl, 4-phenylbenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl and 4-hydroxyphenethyl.
Beispiele für die „Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe" sind a-Naphthylmethyl und a-Naphthylethyl, und der Naphthalinring in der „Naphthylgruppe" und „Naphthyl-niedrigen-Alkylgruppe" kann gegebenenfalls durch 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte „Naphthyl-" und „Naphthyl-niedrige-Alkyl-gruppen" sind 3-Hydroxynaphthalin-2-yl, e-Hydroxynaphthalin^-yl.S-Methylnaphthalin-i-yl-Examples of the "naphthyl-lower-alkyl group" are a-naphthylmethyl and a-naphthylethyl, and the naphthalene ring in the "naphthyl group" and "naphthyl-lower-alkyl group" may optionally be selected from 1 to 3, preferably 1 or 2, substituents Examples of substituted "naphthyl" and "naphthyl-lower-alkyl groups" are 3-hydroxynaphthalen-2-yl, e-hydroxynaphthalene -yl-S-methylnaphthalene-i -yl
methyl und 6-Methoxynaphthalin-i-yl-ethyl.methyl and 6-methoxynaphthalen-i-yl-ethyl.
Die „gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe", welche ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, kann beispielsweise 1 bis 3 derartige Heteroatome enthalten, und spezifische Beispiele sind 2-Furyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Pyrazinyl. Beispiele für die „heterocyclische-niedrige-The "saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group" containing a nitrogen, oxygen or sulfur atom as the hetero atom may contain, for example, 1 to 3 such heteroatoms, and specific examples are 2-furyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyridyl , 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl and 2-pyrazinyl Examples of the "heterocyclic-lower"
Alkylgruppe" sind 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylmethyl und Morpholinoethyl.Alkyl group "are 2-pyridylethyl, 3-pyridylmethyl and morpholinoethyl.
Der Heterocyclus, der in diesen „heterocyclischen" und „heterocyclisch-niedrigen-Alkylgruppen" verwendet wird, kann gegebenenfalls mit 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe (Beispiele für diese Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe sind 1-Pyrrolidinyl und Morpholino), substituiert sein.The heterocycle used in these "heterocyclic" and "heterocyclic-lower-alkyl groups" may optionally contain from 1 to 3, preferably 1 to 2, substituents selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, di (lower alkyl) amino, Hydroxy, oxo and a saturated 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (examples of these nitrogen-containing heterocyclic group are 1-pyrrolidinyl and morpholino) substituted.
Beispiele solcher substituierten heterocyclischen oder heterocyclischen-niedrigen-Alkylgruppen sind 2-Chlorpyridin-5-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-Methoxypyridin-5-yl, 2-Ethoxypyridin-5-yl, 2-n-Propyloxypyridin-5-yl, 2-lsopropoxypyridin-5-yl, 2-Aminopyridin-5-yl, 2-Dimethylaminopyridin-5-yl, 2-Hydroxypyridin-5-yl, 2-Pyrrolidon-5-yl, 2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl, 2-Morpholinopyridin-5-yl, 3-Hydroxypyridin-2-yl-methyl, 3-Methoxypyridin-2-yl-methyl, 2-Chlorpyridin-6-ytmethyl und 2-Methylpyridin-6-yl-methyl. Ein Benzolring kann gegebenenfalls an den obigen Heterocyclus kondensiert sein. Beispielefür einen solchen kondensierten Ring sind Chinolin-S-yUndolin^-yl.Thianaphthen^-yljChinoxalin-Examples of such substituted heterocyclic or heterocyclic-lower alkyl groups are 2-chloropyridin-5-yl, 2-chloropyridin-3-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 2-methoxypyridin-5-yl, 2-ethoxypyridin-5-yl , 2-n-propyloxypyridin-5-yl, 2-isopropoxypyridin-5-yl, 2-aminopyridin-5-yl, 2-dimethylaminopyridin-5-yl, 2-hydroxypyridin-5-yl, 2-pyrrolidon-5-yl , 2-pyrrolidinylpyridin-5-yl, 2-morpholinopyridin-5-yl, 3-hydroxypyridin-2-ylmethyl, 3-methoxypyridin-2-ylmethyl, 2-chloropyridin-6-ytmethyl and 2-methylpyridine-6 yl-methyl. A benzene ring may optionally be fused to the above heterocycle. Examples of such a fused ring are quinoline-S-y-indolin-1-yl.-thiazine-naphthene-1-yl-quinoxaline.
2-yl und lsochinolin-2-yl.2-yl and isoquinolin-2-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (a) als die Gruppe R3 in der Formel (I) sind 2(S)-Carboxyindolinyl, 2-Specific examples of the group of the formula (a) as the group R 3 in the formula (I) are 2 (S) -carboxyindolinyl, 2
Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indolyl, "!^,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure^-yl und Cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-2-yl.Carboxy (2S, 3aS, 7aS) octahydro-indolyl, "'^, S ^ -tetrahydroisoquinoline-S-carboxylic acid ^ -yl and cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid 2-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (b) als die Gruppe R3 sind N-(4-Methoxyphenyl)alanino, L-Prolino, N-Specific examples of the group of the formula (b) as the group R 3 are N- (4-methoxyphenyl) alanino, L-prolino, N-
Cyclooctylglycino, N-Cyclopentylglycino und Thiazolidin^-carbonsäure-S-yl.Cyclooctylglycino, N-cyclopentylglycino and thiazolidine -carboxylic acid-S-yl.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet W bevorzugt eine Einfachbindung oder-O- und T bedeutet bevorzugt eine Einfachbindung. Allgemein sind bevorzugt sowohl R2 als auch R4 Wasserstoffatome. Bevorzugt bedeutet R3 die Gruppe derIn the general formula (I), W is preferably a single bond or -O- and T is preferably a single bond. Generally, both R 2 and R 4 are preferably hydrogen atoms. Preferably, R 3 is the group of
Formel (a), worin /" ""N. einen Benzol-oder Cyclohexanring bedeutet,.pO bedeutet und qi bedeutet.Formula (a) in which / "" "N. means a benzene or cyclohexane ring,. PO means and qi means.
Eirje bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten (I), die erfindungsgemäß hergestellt wird, wird durch die folgende FormelA preferred group of tripeptide derivatives (I) prepared according to the invention is represented by the following formula
CH2 COOH (M) CH 2 COOH (M)
J. J. _ __ d YY _ __ d
dargestellt, worin Rn —W- eine C^-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyloxy-, Cyclohexylmethyloxy- oder Cyclohexylethyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Substituent), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Substituent), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Methylendioxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Pydridylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 2- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy, Methyl und Dimethylamino, eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe, worin der Pyridinring gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 3- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Methoxy und Hydroxy, eine 2-lndolinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Chinolylgruppe oder eine 4-lmidazolylvinylgruppe bedeutet, R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indolylgruppe bedeutet und m 2 oder 3 bedeutet. Eine besondere bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt wird, sind Tripeptidderivate der folgenden Formel.wherein Rn -W- represents a C 1-6 cycloalkyl, C 1-4 cycloalkyloxy, cyclohexylmethyloxy or cyclohexylethyloxy group, a phenyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents (preferably 1 substituent) selected from lower alkoxy, halogen and hydroxy a benzyloxy or phenethyloxy group in which the benzene ring may optionally be substituted by 1 to 4 substituents (preferably 1 substituent) selected from lower alkoxy, methylenedioxy and hydroxy, a pyridyl group which may optionally be substituted, preferably in the 2- or 6-position, by a substituent selected from halogen, lower alkoxy, methyl and dimethylamino, a pyridylmethyloxy or pyridylethyloxy group, wherein the pyridine ring may optionally be substituted, preferably at the 3- or 6-position, by a substituent selected from methoxy and hydroxy, a 2-indolinyl, 2-pyrrolidinyl, 2-pyrazinyl, 2-furyl, 2-thienyl or 3-quinolyl group or a 4-lmidazolylvinylgruppe, R 31 represents a 2 (S) -Carboxyindolinyl- or 2-carboxy (2S, 3aS, 7aS) octahydro-indolyl group and m is 2 or 3. A particularly preferred group of tripeptide derivatives of formula (I) prepared according to the invention are tripeptide derivatives of the following formula.
(1-2)(1-2)
worin R12-W"-eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyioxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy) und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, welche gegebenenfalls durch Hydroxy in der 4-Stellung des Benzolrings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 6-Stellung durch Halogen (bevorzugt Chlor) oder Niedrigalkoxy substituiert sein kann, bedeutet und R31 eine 2(S)-Carboxyindolinyl- oder 2-Carboxy-wherein R 12 -W "is a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyloxy or cyclopentyloxy group, a phenyl group which may optionally be substituted in the 2- or 4-position by a substituent selected from lower alkoxy (especially methoxy) and hydroxy, a phenethyloxy group which may be optionally substituted by hydroxy in the 4-position of the benzene ring, or a pyridyl group which may optionally be substituted at the 2- or 6-position by halogen (preferably chlorine) or lower alkoxy, and R 31 is a 2 (S) -carboxyindolinyl or 2-carboxy
(2S,3aS,7aS)octahydro-indolylgruppe bedeutet, und ihre Salze.(2S, 3aS, 7aS) octahydro-indolyl group, and their salts.
Die Tripeptidderivate (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, besitzen eine Aminogruppe und wenn R2 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, ebenfalls eine Carboxylgruppe (oder mehrere Carboxylgruppen). Somit bilden sie mit verschiedenen Säuren, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure und Essigsäure, Salze oder sie können in Form dieser SaUe, wie als Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze oder als basische Salze von Aminosäuren, vorliegen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sindThe tripeptide derivatives (I) prepared according to the invention have an amino group and when R 2 and / or R 4 are hydrogen, also a carboxyl group (or more carboxyl groups). Thus, they form salts with various acids, for example, with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and with organic acids such as trifluoroacetic acid and acetic acid, or may be in the form of these acids such as sodium, potassium, calcium and ammonium salts as basic salts of amino acids. The pharmaceutically acceptable salts are
bevorzugt.prefers.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) können ebenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, wie als Solvat mit Dioxan, vorliegen, und es soll bemerkt werden, daß die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate ebenfalls die Hydrate und SolvateThe tripeptide derivatives (I) prepared according to the invention may also be present in the form of hydrates or solvates, such as solvate with dioxane, and it should be noted that the tripeptide derivatives of the invention also contain the hydrates and solvates
mit umfassen.with include.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) besitzen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, d. h. die Kohlenstoffatome in der α-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils und die Kohlenstoffatome in der α-Stellung des Glutaminsäure-Molekülteils. Dementsprechend liegen die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) als Stereoisomere oder als stereoisomeres Gemisch vor. Diese sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt.The tripeptide derivatives (I) prepared according to the invention have at least two asymmetric carbon atoms, ie. H. the carbon atoms in the α-position of the basic amino acid moiety and the carbon atoms in the α-position of the glutamic acid moiety. Accordingly, the tripeptide derivatives (I) according to the invention are present as stereoisomers or as a stereoisomeric mixture. These are also included in the present invention.
Bevorzugt ist die Konfiguration des a-Kohlenstoffatoms des basischen Aminosäure-Molekülteils L und des a-Kohlenstoffatoms des Glutaminsäure-Molekülteils D. Wenn das Kohlenstoffatom, an das die-C00R4-Gruppe in R3 gebunden ist, asymmetrisch ist,Preferred is the configuration of the a carbon of the basic amino acid moiety L and the a carbon of the glutamic acid moiety D. When the carbon atom to which the -CO R 4 group in R 3 is attached is asymmetric,
ist seine Konfiguration bevorzugt ähnlich der der Aminosäure des L-Typs.its configuration is preferably similar to that of the L-type amino acid.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Tripeptidderivate der Formel (I) sind im folgenden angegeben:Specific examples of tripeptide derivatives of the formula (I) prepared according to the invention are given below:
1-[N2-CyclobutyIcarbonyl-L-lysyI-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohecyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,1- [N 2 -cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S [2 -Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl N] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid 2 -Cyclopentyloxycarbonyl-L, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 3aS, 7aS) -1- -lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclohecyloxycarbonyl -L-lysyl-7-D-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole 2-carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-yD glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 -benzoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 Benzoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-chlorobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid , (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-brombenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-5-bromobenzoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid,
1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, HN^Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^iSt-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(4-Methoxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-gutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure,1- [N 2 - (benzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (benzyloxycarbonyl) -L-lysyl- yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, HN ^ phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-indoline-i-st-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (phenethyloxycarbonyl) -L -lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 - (4-methoxyphenethyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-gutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 - (3,4-methylenedioxybenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid,
(2 S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxyphenethyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid,
1-[N2-NikotinoyI-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,1- [N 2 -nicotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -nitotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydroxyacetamide 1H-indole-2-carboxylic acid,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure-Mononatriumsalz,(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-y D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid monosodium salt,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Pyridin-2-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyI]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 HHndol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2-S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-lsopropyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methylpyridin-5-yl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(2-Dimethylaminopyridin-5-yl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(2-Pyridinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-((3-Methoxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, HNMlS-Hydroxypyridin^-ylimethoxycarbonyO-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^Sl-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(lndolin-2(S)-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, i-tL-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyUindolin^fSJ-carbonsäure,(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -isothicotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - ( Pyridine-2-carbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-chloronicotinoyl) -L-lysyl yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-methoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-yl carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-ethoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2-S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-n-propyloxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6 -lsopropyloxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-methylpyridin-5-yl) -L-lysyl -yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 - (2-dimethylaminopyridin-5-yl) -L-lysyl-yD-glutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 - (2-pyridinethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 - ((3-methoxypyridin-2-yl) -methoxycarb onyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, HNMIS-hydroxypyridine-1-ylylmethoxycarbonyO-L-lysyl-yD-glutamyl-indoline-1-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [ N 2 - (indoline-2 (S) -carbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, i-tL-prolyl-L-lysyl-yD-glutamyUindoline ^ fSJ-carboxylic acid .
HD-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^fSl-carbonsäure,HD-prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin ^ fSl-carboxylic acid,
1-[N2-Pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, 1-[N2-(2-Furoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,2aS,7aS)-1-[N2-(2-Thiophencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure,1- [N 2 -pyrazinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, 1- [N 2 - (2-furoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S. ) -carboxylic acid, (2S, 2aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-thiophenecarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid,
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Chinolincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-(4-lmidazolylpropenoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Benzyloxycarbonyl)-L-ornithyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und (2S,3aS,7aS)-1-[N-Bezyloxycarbonyl)-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäuresulfoxid.(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3-quinolincarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 - (4-imidazolylpropenoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (benzyloxycarbonyl) -L-ornithyl-yD-glutamyl] octahydro-1H -indole-2-carboxylic acid and (2S, 3aS, 7aS) -1- [N-benzyloxycarbonyl] -S- (3-aminopropyl) -L-cysteinyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-one carbonsäuresulfoxid.
Unter den Tripeptidderivaten der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt. 1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[n2-Benzoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, HN^Phenethyloxycarbonyll-L-lysyl-y-D-gutamyllindolin^lSl-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, 1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure, (2 S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-Monoatriumsalz, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-carbonsäure, (^S^aSJaSt-i-tN^Pyridin^-carbonyO-L-lysyl-y-D-glutamylJoctahydro-i H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure, (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-lsopropyloxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure. Bevorzugt unter den Tripeptidderivaten der Formel (I-2) sind solche, worin Ri2-W"-eine Phenylgruppe, die durch Hydroxy oder CT_3-Alkoxy in der 2- oder 4-Stellung substituiert ist, bedeutet und R31 2(S)-Carboxyindolinyl oder 2-Carboxy-(2S,3aS,7aS)octahydroindolyl bedeutet. Verbindungen, worin R12-W"-ein 4-Hydroxyphenyl bedeutet, sind besonders bevorzugt, und (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-gutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und (2S,3aS,7aS)-1-[N2-Nikotinoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure sind am meisten bevorzugt. Die Tripeptidderivate der Formel (I) können hergestellt werden, indem man (a) eine Verbindung der folgenden Formel ( Among the tripeptide derivatives of the formula (I), the following compounds are particularly preferred. 1- [N 2 -cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] - octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [ N 2 -cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 -cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -cyclopentyloxycarbonyl-L -lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [n 2 -benzoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -benzoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-methoxybenzoyl) - L-lysyl-yD-glutamyl] -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydroxy 1H-indole-2-carboxylic acid, HN ^ phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-y D-gutamyl-indoline-1-L-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (phenethyloxycarbonyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl) -L-lysyl-y D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-YD glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -nicotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-yD-gutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid monosodium salt, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -lsonikotinoyl- L-lysyl-yD-gutamyl] octahydro-1H-indole-carboxylic acid, (^ S ^ aSjaSt-i-tN ^ pyridine) -carbonylo-L-lysyl-yD-glutamyl-octahydro-iH-indole-2-carboxylic acid, ( 2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-chloronicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-methoxynikotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-ethoxynicotinoyl) -L-] lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6- n-propyloxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-isopropyloxynicotinoyl) -L-lysyl-yD- glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid. Preferred among the tripeptide derivatives of the formula (I-2) are those in which Ri 2-W "is a phenyl group which is substituted by hydroxy or C T _ 3 -alkoxy in the 2- or 4-position, and R 31 2 ( S) -carboxyindolinyl or 2-carboxy- (2S, 3aS, 7aS) octahydroindolyl, compounds in which R 12 -W "is a 4-hydroxyphenyl are particularly preferred, and (2S, 3aS, 7aS) -1- [ N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-gutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -nicotinoyl-L-lysyl-7- D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid are most preferred. The tripeptide derivatives of the formula (I) can be prepared by reacting (a) a compound of the following formula (
T-(CHn^-NH-R,-T- (CH n ^ -NH-R, -
?H2 CD? H 2 CD
wobei R1, W, T und m die oben gegebenen Definitionen besitzen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe davon mit einer Verbindung der folgenden Formelwherein R 1 , W, T and m have the definitions given above and R 5 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group, or a reactive derivative of the carboxyl group thereof with a compound of the following formula
COOR2 COOR 2
worin R2 und R3 die gleiche Definition wie oben gegeben besitzen, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt oder (b) indem man eine Verbindung der folgenden Formelwherein R 2 and R 3 have the same definition as given above, or an acid addition salt thereof, or (b) by reacting a compound of the following formula
R1-W-COOH % (IV)R 1 -W-COOH % (IV)
worin R1 und W die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel % wherein R 1 and W have the definitions given above, or a reactive derivative thereof at the carboxyl group with a compound of the following formula %
CH2 COOR2 (V) CH 2 COOR 2 (V)
worin R2, R3, R5, T und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt oder (c) eine Verbindung der folgenden Formeljwherein R 2 , R 3 , R 5 , T and m have the definitions given above, or an acid addition salt thereof, or (c) a compound of the following formula
* (Vl) * (Vl)
worin R1, R2, R5, T, W und m die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, oder einem reaktiven Derivat davon in der Carboxylgruppe oder einem intramolekularen Anhydrid davon mit einer Verbindung der folgenden Formelwherein R 1 , R 2 , R 5, T, W and m are as defined above, or a reactive derivative thereof in the carboxyl group or an intramolecular anhydride thereof with a compound represented by the following formula
R3-H , (VII)R 3 -H, (VII)
worin R3 die zuvor gegebene Definition besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe, welche aus der resultierenden Verbindung auftreten kann, entfernt und/oder die Verbindung in ein Salzwherein R 3 has the previously given definition, or an acid addition salt thereof, and optionally the protective group, which may occur from the resulting compound, removed and / or the compound in a salt
überführt.transferred.
Die Reaktionen, die bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) verwendet werden, sind Peptid-Bildungsreaktionen und können nach an sich bekannten Verfahren, die bei der Synthese von Peptiden Verwendung finden, durchgeführt werden (vgl.The reactions used in process variants (a), (b) and (c) are peptide-forming reactions and can be carried out according to methods known per se which are used in the synthesis of peptides (cf.
beispielsweise Methoden der Organischen Chemie [herausgegeben von Houben-Weyl], Bd. 15, Teil !,Teil Il [1974]). Wenn die Carbonsäureverbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) in freie Carbonsäureform mit den Aminverbindungen der Formeln (III),For example, Methods of Organic Chemistry [edited by Houben-Weyl], Vol. 15, Part !, Part Il [1974]). When the carboxylic acid compounds of the formulas (II), (IV) and (VI) are in free carboxylic acid form with the amine compounds of the formulas (III),
(V) und (VII) umgesetzt werden, werden die Reaktionen zweckdienlich in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, i-Ethyl-S-O-dimethylaminopropyOcarbodiimid-hydrochlorid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid oder Diethylcyanophosphat, durchgeführt. Wird ein Carbodiimid als Kondensationsmittel verwendet, kann 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-B-norbornen^^-dicarboximid beispielsweise(V) and (VII), the reactions are conveniently carried out in the presence of a condensing agent such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, i-ethyl-S-O-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide or diethyl cyanophosphate. When a carbodiimide is used as a condensing agent, for example, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxy-B-norbornene ^^ dicarboximide may be used
gegebenenfalls zu dem Reaktionssystem zur Inhibierung der Racemisierung zugegeben werden.optionally added to the reaction system for inhibiting racemization.
Anstelle der Verwendung eines solchen Kondensationsmittels können die Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) in Form ihrer reaktiven Derivate an der Carboxylgruppe mit den Aminverbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) umgesetzt werden.Instead of using such a condensing agent, the compounds of the formulas (II), (IV) and (VI) can be reacted in the form of their reactive derivatives on the carboxyl group with the amine compounds of the formulas (III), (V) and (VII).
Beispiele für reaktive Derivate von Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (Vl) sind die Säurehalogenide, die Säureazide, dieExamples of reactive derivatives of compounds of formulas (II), (IV) and (VI) are the acid halides, the acid azides, the
gemischten Säureanhydride, die aktiven Ester und die aktiven Amide.mixed acid anhydrides, the active esters and the active amides.
Die Reaktionen bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) werden normalerweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur vonn -40 bis 4O0C durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Acetonitril, Ethanol, Methanol oder Wasser. Ein solches Lösungsmittel kann einzeln verwendet werden oder man kann ein Gemisch von Lösungsmitteln verwenden.The reactions in the process variants (a), (b) and (c) are usually carried out in a solvent at a temperature vonn -40 to 4O 0 C. Examples of solvents which can be used are tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, acetonitrile, ethanol, methanol or water. Such a solvent may be used singly or a mixture of solvents may be used.
Wenn als Nebenprodukt e.ine Säure auftritt oder wenn die Verbindungen der Formeln (HI), (V) und (VII) Säureadditionssalze sind oder wenn die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) eine freie Carbonsäuregruppe enthalten, wird die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie eines Säureakzeptors, durchgeführt. Ein Beispiel für eine Base, die verwendet werden kann, ist ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin,When an acid is by-product or when the compounds of formulas (HI), (V) and (VII) are acid addition salts or when the compounds of formulas (III), (V) and (VII) contain a free carboxylic acid group the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as an acid acceptor. An example of a base that can be used is an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium bicarbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine,
Pyridin oder4-Dimethylaminopyridin.Pyridine or 4-dimethylaminopyridine.
In den obigen Reaktionen können die Ausgangsverbindungen, in denen die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe geschützt ist, so verwendet werden, wie es auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich ist. Alle Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese bekannt sind, können zum Schutz der Amino- oder Carboxylgruppe verwendet werden, aber sie sollten bevorzugt entsprechend dem Zweck ausgewählt werden (vgl. Methoden der Organischen Chemie, wie oben zitiert).In the above reactions, the starting compounds in which the amino group or the carboxyl group is protected can be used as usual in the field of peptide synthesis. Any protecting groups known in the art of peptide synthesis can be used to protect the amino or carboxyl group, but they should preferably be selected according to the purpose (see Methods of Organic Chemistry, cited above).
BenzyloxycarbonyLtert.-Butoxycarbonyl und3-Nitro-2-pyridinsulfenyl können als Beispiele für Amino-Schutzgruppen R5 erwähnt werden. Nach der Reaktion können die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise entfernt werden. Beispielsweise können niedrige Alkylester und Aralkylester als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe durch Hydrolyse unter Verwendung verdünnter Alkalien, beispielsweise 1~2 N-NaOH oder KOH, entfernt werden. Eine Benzyloxycarbonylgruppe oder die Benzylgruppe eines Benzylesters kann zweckdienlich durch katalytische Reduktion in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle oder Palladium-Aktivkohle-Ammoniumformiat oder durch die Einwirkung von HBr-Essigsäure entfernt werden. Eine tert-Butoxycarbonylgruppeoderdietert.-Butoxygruppeeinestert.-Butoxyesters kann durch die Einwirkung einer starken Säure, wieBenzyloxycarbonyLtert.-butoxycarbonyl and 3-nitro-2-pyridinesulfenyl may be mentioned as examples of amino-protecting groups R 5 . After the reaction, the protective groups can be removed in a manner known per se. For example, lower alkyl esters and aralkyl esters as protecting groups for the carboxyl group may be removed by hydrolysis using dilute alkalis, for example, 1 ~ 2N NaOH or KOH. A benzyloxycarbonyl group or the benzyl group of a benzyl ester can be conveniently removed by catalytic reduction in the presence of palladium on carbon or palladium activated carbon ammonium formate or by the action of HBr acetic acid. A tert-butoxycarbonyl group-di-tert-butoxy group esterified butoxy ester may be removed by the action of a strong acid, such as
Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung entfernt werden.Trifluoroacetic acid, be removed at room temperature or with ice cooling.
Die, wie oben beschrieben, erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) können gegebenenfalls in die oben erwähntenThe tripeptide derivatives (I) prepared according to the invention, as described above, may optionally be mentioned in the above-mentioned
Salze in an sich bekannter Weise überführt werden.Salts are transferred in a conventional manner.
Die Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Extraktion, Konzentrierung, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulen-Chromatographie, Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie oder mit einem lonen-Austauscherharz, in geeigneter Kombination isoliert und gereinigtThe tripeptide derivatives (I) or their salts prepared as described above can be synthesized by methods known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, high performance liquid chromatography or ion exchange resin isolated and purified in a suitable combination
werden.become.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze besitzen ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, und sie sind nützlich, um cardiovaskulare Krankheiten, wie Bluthochdruck undThe tripeptide derivatives (I) or their salts prepared according to the invention have excellent pharmacological activities, in particular hypotensive action, and are useful for cardiovascular diseases such as hypertension and
kongestives Herzversagen, zu verhindern und zu behandeln.congestive heart failure, prevent and treat.
Die ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität der Tripeptidderivate (I) oder ihrer Salze, die erfindungsgemäß hergestellt werden, kann durch den folgenden in-vivo-blutdrucksenkenden Aktivitätstest unter Verwendung von renalen Ratten mit Bluthochdruck gezeigt werden. Die Ergebnisse eines in-vitro-ACE-lnhibierungsaktivitätstests werden im folgenden ebenfallsThe excellent antihypertensive activity of the tripeptide derivatives (I) or their salts prepared according to the invention can be demonstrated by the following in vivo hypotensive activity test using renal hypertensive rats. The results of an in vitro ACE inhibition activity assay will also be discussed below
angegeben.specified.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt) werden der Konstriktion der linken renalen Arterie mit einer Silberklammer (Innendurchmesser: 0,22 mm) unter mäßiger Etheranästhesie unterworfen. Die rechte Niere und die renale Arterie werden intakt gelassen. Ungefähr 6 bis 10 Wochen nach dem Abklipsen werden die Ratten, die einen Blutdruck über etwa 180 mmHg zeigen, verwendet. Diese behandelten Ratten werden als Zwei-Nieren-renale Bluthochdruck-Ratten des Goldblatt-Typs bezeichnet, und man nimmt an, daß sie ein typisches Modell für einen Renin-Angiotensin-abhängigen Bluthochdruck sind.Male Sprague-Dawley rats (5 weeks old) are subjected to constriction of the left renal artery with a silver clip (internal diameter: 0.22 mm) under moderate ether anesthesia. The right kidney and the renal artery are left intact. About 6 to 10 weeks after unclipping, the rats, which show a blood pressure over about 180 mmHg, are used. These treated rats are referred to as gold leaf type two-renal renal hypertensive rats and are believed to be a typical model of renin-angiotensin-dependent hypertension.
Der Bluthochdruck wurde mit dem Schwanz-Blutdruckmanschettenverfahren gemessen, wobei ein programmiertes Elektro-Sphygmomanometer (PE-300, Narco Biosystem, USA) verwendet wurde. Die Messung erfolgte nach dem Erwärmen bei 38°C während 10 Minuten in einer Erwärmungsbox.Hypertension was measured by the tail blood pressure cuff method using a programmed electrosphygmomanometer (PE-300, Narco Biosystem, USA). The measurement was carried out after heating at 38 ° C for 10 minutes in a heating box.
Die blutdrucksenkende Aktivität der Testverbindungen wird nach einfacher oraler Verabreichung in renalen Ratten mit Bluthochdruck (3 bis 5 Ratten/Gruppe) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.The hypotensive activity of the test compounds is determined after simple oral administration in renal hypertensive rats (3 to 5 rats / group). The results are listed in Table I.
In-vitro-ACE-lnhibierungsaktivitätIn vitro ACE lnhibierungsaktivität
Das Versuchsmedium enthielt eine ACE-Präparation (Kaninchenlunge), synthetisches Substrat (Hippuryl-L-histidyl-L-leucin 5 mM), NaCI (30OmM) und Phosphat-Puffer (10OmM, pH 8,3). Es wurde auf ein Endvolumen von 0,300 ml vermischt und bei 370C während 30 Minuten in Anwesenheit oder Abwesenheit der Testverbindungen inkubiert. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 300μ,11 N HCI wird die gebildete Hippursäure mit 2 Volumen Ethylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Ethylacetats wird destilliertes Wasser zugegeben. Die Hippursäure wird aus ihrer Absorption bei 228 nm mittels eines Spektrophotometers (Hitachi 100-41) bestimmt.The test medium contained an ACE preparation (rabbit lung), synthetic substrate (Hippuryl-L-histidyl-L-leucine 5 mM), NaCl (30 mM) and phosphate buffer (10 mM, pH 8.3). It was mixed to a final volume of 0.300 ml and incubated at 37 0 C for 30 minutes in the presence or absence of test compounds. After completion of the reaction by addition of 300 .mu.l, 11 N HCl, the hippuric acid formed is extracted with 2 volumes of ethyl acetate. After evaporation of the ethyl acetate, distilled water is added. The hippuric acid is determined from its absorbance at 228 nm using a spectrophotometer (Hitachi 100-41).
Der Grad der ACE-Inhibierung wird aus den Aktivitäten mit und ohne Testverbindungen kalkuliert. Der IC60-Wert (molare Konzentration, die für eine 50%ige Inhibierung der ACE-Aktivität erforderlich ist) wird aus der obigen Dosis-Inhibierungskurve erhalten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.The degree of ACE inhibition is calculated from the activities with and without test compounds. The IC 60 value (molar concentration required for 50% inhibition of ACE activity) is obtained from the above dose-inhibition curve. The results are given in the following Table I.
T-(CH0^-NH0 ι 2 τα 2T- (CH 0 ^ -NH 0 ι 2 τα 2
CH2 COOR2 CH 2 COOR 2
- fortgesetzt -- continued -
NJ UI CDNJ UI CD
TABELLE I (Fortsetzung)TABLE I (continued)
- fortgesetzt -- continued -
TÄBET.T.F. I (Fortsetzung)TÄBET.T.F. I (continued)
- fortgesetzt -- continued -
TABEIIE I (Fortsetzung)TABEIIE I (continued)
- fortgesetzt -- continued -
ω ro coω ro co
- fortgesetzt -- continued -
N) UI O)N) UI O)
TABELLE I (Fortsetzung) TABLE I (continued)
- fortgesetzt -- continued -
N) Ul O)N) Ul O)
EIiIE I (Fortsetzung)EIIE I (continued)
*1 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg erhalten.* 1 The values are obtained after oral administration at a dose of 10 mg / kg.
*2 Die Verbindungen werden in Journal of Medicinal Chemistry, 2§(11) , 1606-1611(1985) beschrieben.* 2 The compounds are described in Journal of Medicinal Chemistry, 2§ (11), 1606-1611 (1985).
*3 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg erhalten.* 3 The values are obtained after oral administration at a dose of 30 mg / kg.
Keine blutdrucksenkende Wirkung wird nicht nur nach 9 Stunden nach der Verabreichung, sondern ebenfalls nach 1, 3, 5, 7 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung, festgestellt.No hypotensive effect is noted not only after 9 hours after administration but also at 1, 3, 5, 7 and 24 hours after the oral administration.
Toxizitättoxicity
Männliche Mäuse des STD-ddy-Stamms, die etwa 22 bis 25g wiegen, werden verwendet. Es wurde festgestellt, daß die oralen LD50-WeIIe der Testverbindungen (Beispiele 15 und 51) in Mäusen nicht mehr als 3000 mg/kg Körpergewicht betragen. DieseMale mice of the STD-ddy strain weighing about 22 to 25 g are used. It has been found that the oral LD 50 values of the test compounds (Examples 15 and 51) in mice are not more than 3000 mg / kg of body weight. These
Ergebnisse zeigen, daß die Toxizitäten der Verbindungen sehr schwach sind.Results show that the toxicities of the compounds are very weak.
Aus den zuvor erwähnten Versuchsergebnissen geht hervor, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität mit langer Dauer und schwacher Toxizität zeigen und daß sie daher als Arzneimittel für die Behandlung des Bluthochdruckes und von cardiovaskularen Krankheiten, wie kongestivemIt is apparent from the aforementioned experimental results that the tripeptide derivatives of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts exhibit excellent blood pressure lowering activity of long duration and low toxicity and, therefore, they are useful as medicines for the treatment of hypertension and cardiovascular diseases such as congestive heart disease
Herzversagen, verwendet werden können.Heart failure, can be used.
Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) kann oral, parenteral oder intrarektal sein, sie werden jedoch bevorzugt oral verabreicht. Die Dosis der Tripeptidderivate der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze hängt von der Art der blutdrucksenkenden aktiven Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand und dem Körpergewicht, dem Alter, etc. des Patienten ab. Die Dosis beträgt im allgemeinen 0,001 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt 0,01 bis 3,0mg/kg pro Tag. Da das erfindungsgemäß hergestellte aktive Tripeptidderivat (I) eine langdauernde Wirkung zeigt, reicht es aus, das Arzneimittel ein- oder zweimal täglich in den gesamten Dosismengen, wie angegeben, zuThe route of administration of the tripeptide derivatives (I) according to the invention may be oral, parenteral or intrarectal, but they are preferably administered orally. The dose of the tripeptide derivatives of formula (I) or one of their pharmaceutically acceptable salts depends on the nature of the hypotensive active compound, the route of administration, the condition and body weight, age, etc. of the patient. The dose is generally 0.001 to 5.0 mg / kg of body weight per day, preferably 0.01 to 3.0 mg / kg per day. Since the active tripeptide derivative (I) prepared according to the present invention has a long-lasting effect, it suffices to add the drug once or twice daily in the entire dose amounts as indicated
verabreichen.administer.
Normalerweise wird das erfindungsgemäß hergestellte Tripeptidderivat der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze dem Patienten in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine therapeutisch wirksameNormally, the tripeptide derivative of the formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts prepared according to the invention is administered to the patient in the form of a pharmaceutical preparation which is a therapeutically active
und nichttoxische Menge einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einand non-toxic amount of such a compound and a pharmaceutically acceptable carrier or carrier
Verdünnungsmittel enthält. Die pharmazeutische Zubereitung wird hergestellt, indem man das Tripeptidderivat der Formel (I) oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind solche, welche normalerweise für die Zubereitung von Pharmazeutika verwendet werden und die mit dem Tripeptidderivat der Formel (I) oder einem seiner Salze nicht reagieren. Spezifische BeispieleContains diluent. The pharmaceutical preparation is prepared by mixing the tripeptide derivative of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable carriers or diluents are those which are normally used for the preparation of pharmaceuticals and which do not react with the tripeptide derivative of the formula (I) or one of its salts. Specific examples
solcher Träger sind Lactose, Stärke, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,such carriers are lactose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose,
Calciumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Acacia, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Titandioxid, Sorbitan-Fettsäureester, Glyceride gesättigter Fettsäuren, Macrogol, Propylenglykol und Wasser. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in verschiedenen Dosisformen, wie in Tabletten, Kapseln, als Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suppositorien und Injektionen vorliegen, welche in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die flüssigen Präparationen können in solchen Formen vorliegen, daß sie in Wasser oder anderen geeigneten Trägern gerade vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet werden. Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Zubereitungen .Calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, gelatin, acacia, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, titanium dioxide, sorbitan fatty acid esters, saturated fatty acid glycerides, macrogol, propylene glycol and water. The pharmaceutical preparations can be in various dosage forms, such as in tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, suppositories and injections, which are formulated in a manner known per se. The liquid preparations may be in such forms that they are dissolved or suspended in water or other suitable carrier just prior to use. The tablets can be coated in a manner known per se. Optionally, the pharmaceutical preparations.
Geschmacksmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Salze, um die Zubereitung isotopisch zu machen, etc.Flavorings, flavorings, preservatives, buffers, salts to make the preparation isotopic, etc.
enthalten.contain.
Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen mindestens 0,5%, bevorzugt 1 bis 60%, erfindungsgemäßes Tripeptidderivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz als aktiven Bestandteil. Die Zubereitung kann ebenfalls andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie ein diuretisches Mittel, beispielsweise Hydrochlorthiazid, Triamteren,Normally, the pharmaceutical preparations contain at least 0.5%, preferably 1 to 60%, tripeptide derivative of the invention or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. The preparation may also contain other therapeutically active compounds, such as a diuretic, for example hydrochlorothiazide, triamterene,
Spironolacton, Furosemid, etc., enthalten.Spironolactone, furosemide, etc., included.
In der zuletzt erwähnten pharmazeutischen Zubereitung kann die Menge an verwendetem diuretischem Mittel beispielsweise 25 bis 50mg Hydrochlorthiazid, 50 bis 100mg Triamteren, 50 bis 100mg Spironolacton und 10 bis 160mg Furosemid, jeweils pro 5In the last-mentioned pharmaceutical preparation, the amount of diuretic agent used may be, for example, 25 to 50 mg of hydrochlorothiazide, 50 to 100 mg of triamterene, 50 to 100 mg of spironolactone and 10 to 160 mg of furosemide, each per 5
bis 10mg Tripeptidderivat der Formel (I) betragen. Man kann in diesen Zubereitungen die gleichen Träger undto 10 mg tripeptide derivative of formula (I). You can in these preparations, the same carrier and
Verdünnungsmittel, wie oben beschrieben, verwenden, und die Zubereitung kann in Form von irgendeiner der obenUse diluents as described above, and the preparation may take the form of any of the above
beschriebenen Dosisformen vorliegen.present dosage forms are present.
Das Tripeptidderivat (I) und das u retische Mittel können dem Patienten in jeder der oben beschriebenen Dosisformen verabreichtThe tripeptide derivative (I) and the urease agent may be administered to the patient in any of the dosage forms described above
werden.become.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.The following embodiments illustrate the invention.
1-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure:1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid:
Ethyl-1-(01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (welches im folgenden als „Diester A" bezeichnet wird, 1,5g), 1,97g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 0,99g i-Ethyl-S-ß-dimethylaminopropyll-carbodiimid-hydrochlorid (welches im folgenden als wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid bezeichnet wird) werden über Nacht bei Raumtemperatur in Methylenchlorid unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 10%iger Zitronensäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisation aus η-Hexan und anschließender Filtration ergibt 2,7g EthyM-fN^benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat. Ein aliquoter Teil (2,3g) dieses Produkts wird in einem Gemisch ausDioxan und Wasser gelöst und 10 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (2,5cm Durchmesser und 40 cm Länge) von CHP20P (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 75 bis 150μ,Γη) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30% —» 50% Gradient) als Eluierungsmittel Chromatographien. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,6g 1-(N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure mit einem Fp. von 121 bis 1290C (Zersetzung) erhält.Ethyl 1- (0 1 -ethyl-y-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylate (which will be referred to as "Diester A", 1.5 g), 1.97 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 - t-butoxycarbonyl-L-lysine and 0.99 g of i-ethyl-S-β-dimethylaminopropyllarbodiimide hydrochloride (hereinafter referred to as water-soluble carbodiimide hydrochloride) are reacted overnight at room temperature in methylene chloride with stirring washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and 10% citric acid, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform), recrystallization from η-hexane followed by filtration 2.7 g of EthyM-fN ^ benzyloxycarbonyl-N, t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O 1 -ethyl-yD-glutamyl) -indoline-2 (S) -carboxylate An aliquot (2.3 g) of this product is prepared in a Mixture of dioxane and water dissolved and 10 ml of 1 N NaOH are added. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 h. The reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid, diluted with water and then extracted with chloroform. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is applied to a column (2.5 cm in diameter and 40 cm in length) of CHP20P (a product of Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 75 to 150μ, η) using acetonitrile / water (30% → 50% gradient ) as eluent chromatographies. The fractions containing the desired product are collected and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from ether / n-hexane and collected by filtration to give 1.6 g of 1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -indolin-2 (S) - carboxylic acid having a melting point of 121 to 129 0 C (decomposition).
Trifluoressigsäure(20ml)werdenzu 1,1 g dieses Produktes unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wird 15 min gerührt und dann zur Trockne bei verringertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 0% —» 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem DruckTrifluoroacetic acid (20 ml) is added to 1.1 g of this product under ice-cooling, and the mixture is stirred for 15 minutes and then concentrated to dryness under reduced pressure at room temperature. The residue is purified by column chromatography (CHP20P column, 0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The desired fractions are at reduced pressure
konzentriert, und die Konzentrierung wird beendigt, wenn sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Der Rückstand wird gekühlt undconcentrated, and the concentration is terminated when crystals begin to separate. The residue is cooled and
die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 0,68g der Titelverbindung.the precipitated crystals are filtered off. 0.68 g of the title compound are obtained.
Fp.: 190 bis 2040C (Zersetzung)Mp: 190 to 204 ° C. (decomposition)
Hg7: -78,5° (1 N NaOH)Hg 7 : -78.5 ° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C28H34N4O8 · 1,25H2O:Elemental analysis for C28H34N4O8 · 1.25H 2 O:
berechnet(%): C: 58,27; H: 6,38; N: 9,71 gefunden (%): C: 58,51; H: 6,48; N: 9,92calculated (%): C: 58.27; H: 6.38; N: 9.71 found (%): C: 58.51; H: 6.48; N: 9.92
Ausführungsbeispiele 2 bis 7Exemplary embodiments 2 to 7
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert: HN^IBenzyloxycarbonyl-L-ornithinyll-Y-D-glutamyllindolin^SJ-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 2): Fp.: 204 bis 211 °C (Zersetzung) H2,7:-79,0° (1NNaOH)In the same manner as described in Example 1, the following compounds are synthesized: HN 1 -benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-YD-glutamyl-indoline-SJ-carboxylic acid (Example 2): m.p .: 204 to 211 ° C (decomposition) H 2 , 7 : -79.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H32N4O8 · 1,25H2O:Elemental analysis for C27H32N4O8 · 1.25H 2 O:
berechnet(%): C: 57,59; H: 6,18; N: 9,95 gefunden (%): C: 57,58; H: 6,10; N: 9,81 1-(N2-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 3):calculated (%): C: 57.59; H: 6,18; N: 9.95 found (%): C: 57,58; H: 6.10; N, 9.81-1- (N, 2- phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 3):
Fp.:199bis204°CFp.:199bis204°C
Hg6: -82,1° (1NNaOH)Hg 6 : -82.1 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C2SH36N4Os-1,5H2O:Elemental analysis for C 2 SH 36 N 4 Os-1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41 gefunden (%): C: 58,25; H: 6,82; N: 9,31 1-(N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 4):calculated (%): C: 58.48; H: 6.60; N: 9.41 found (%): C: 58.25; H: 6.82; N: 9.31 1- (N 2 -Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-y D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 4):
Fp.: 197 bis 2050CMp: 197 to 205 ° C
[α\1Ί\ -85,3° (1NNaOH) [α \ 1 Ί \ -85,3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4Oe · 1,75H2O:Elemental analysis for C 27 H 38 N 4 Oe · 1.75H 2 O:
berechnet(%): C: 56,09; H: 7,24; N: 9,69 gefunden (%): C: 56,15; H:7,59; N: 9,84 !-(N^Methyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyljindolin^lSl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 5):calculated (%): C: 56.09; H: 7.24; N: 9.69 found (%): C: 56.15; H: 7.59; N, 9.84! - (N, N-Methyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-indolin-1-L-carboxylic acid (Embodiment 5):
Hg8: -86,8° (1NNaOH) ' 'Hg 8 : -86.8 ° (1N NaOH) ''
Elementaranalyse für C29H36N4Og · 2H2O:Elemental analysis for C 29 H 36 N 4 Og · 2H 2 O:
berechnete/,): C:51,36; H:6,43; N: 10,90 gefunden (%): C: 51,36; H: 6,66; N: 10,89 i-iN^n-Octyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOindolin^fSl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 6):calculated /,): C: 51.36; H: 6.43; N: 10.90 found (%): C: 51.36; H: 6.66; N, 10.89 i-iN-n-octyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-indoline-f-sicarboxylic acid (Embodiment 6):
Fp.: 199 bis 202°CMp: 199 to 202 ° C
[α]2,8: -82,3° (1 N NaOH)[α] 2, 8: -82.3 ° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C2SH44N4O8 · 2,5H2O:Elemental analysis for C 2 SH 44 N 4 O 8 .2.5H 2 O:
berechnet(%): C: 56,02; H: 7,94; N: 9,01 gefunden (%): C: 56,29; H: 7,98; N: 9,13 1-(N2-Cycloheptyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 7):calculated (%): C: 56.02; H: 7.94; N: 9.01 found (%): C: 56.29; H: 7.98; N: 9,13 1- (N 2 -cycloheptyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Embodiment 7):
Fp.:190bis195°CFp.:190bis195°C
Hg5:-84,6° (1NNaOH)Hg 5 : -84.6 ° (1N NaOH)
ElementaranalysefürC28H4oN4Oe 1,75H2O:Elemental analysis for C 2 8H4oN 4 Oe 1.75H 2 O:
berechnet(%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46 gefunden (%): C: 56,68; H: 7,46; N: 9,39calculated (%): C: 56.79; H: 7.40; N: 9.46 found (%): C: 56.68; H: 7.46; N: 9,39
1-[N2-(2-Furoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure:1- [N 2 - (2-furoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid:
2-Furancarbonsäure (2,0g), 2,26g N-Hydroxysuccinimid und 3,76g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden über Nacht bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (abgekürzt THF)/Methylenchlorid zugerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,8g N-(2-Furoyloxy)succinimid (Fp.: 126 bis 127°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,79g des entstehenden Succinimidsund 2,0g N6-BenHyloxycarbonyl-L-lysin inTHF/Wasser gibt man 2,9g Triethylamin, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird bei verringertem Druck verdampft, und der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 30 —» 60% Acetonitril/ Wassergradient) gereinigt, wobei man 2,3g N2-(2-Furoyl)-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysin, Hg5: -4,6° (Methanol)) erhält. Ein Aliquot (1,35g) dieses Produktes und 1,0g des Diesters A werden in Methylenchlorid gelöst und 0,66g des Wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ' Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der2-Furancarboxylic acid (2.0 g), 2.26 g of N-hydroxysuccinimide and 3.76 g of water-soluble carbodiimide hydrochloride are stirred overnight at room temperature in tetrahydrofuran (abbreviated THF) / methylene chloride. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from isopropanol to obtain 2.8 g of N- (2-furoyloxy) succinimide (mp 126-127 ° C). To a solution of 1.79 g of the resulting succinimide and 2.0 g of N 6 -BenHyloxycarbonyl-L-lysine in THF / water is added 2.9 g of triethylamine, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The THF is evaporated under reduced pressure, and the pH of the remaining solution is adjusted to 2 to 3 with 10% hydrochloric acid. Then it is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (CHP20P column, 30 → 60% acetonitrile / water gradient) to give 2.3 g of N 2 - (2-furoyl) -N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysine, Hg 5 : -4, 6 ° (methanol)). An aliquot (1.35 g) of this product and 1.0 g of the diester A are dissolved in methylene chloride and 0.66 g of the water-soluble carbodiimide hydrochloride are added. The mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is washed successively with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The
Rückstand wird ausEther/Ethanol repräzipitiert, wobei man 1,8g Ethyl-1-[N2-2-furoyl)-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O1-ethyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 120 bis 123°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,65g des entstehenden Ethylesters in Dioxan gibt man 6,85 ml 1 N NaOH, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wird dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethyiacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,50g 1-[N2-(2-Furoyl)-N6-bezyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^fSl-carbonsäure erhält. Zu einer Methanollösung von 1,35g dieses Produktes gibt man 0,35g Ammoniumformiat und 0,4g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 h gerührt. Der Katalysator wird entfernt, und das Methanol wird bei verringertem Druck eingedampft. Ethyiacetat wird dann zugegeben und das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% —> 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man eine Fraktion, welche etwa 70% des gewünschten Produktes enthält, erhält. Die Fraktion wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus ODS-Q3 [ein Produkt von Wako Pure Chemical Co., Ltd] mit einem Durchmesser von 4cm und einer Länge von 30cm; Acetonitrii/1%Trifluoressigsäure = 1/9) gereinigt, wobei man 0,65g eines Pulvers erhält. Das Pulver wird weiter an einer Säule aus CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und dann wird bei verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhält. [α]2,5: -67,1° (1NNaOH) Elementaranalyse für C25H30N4O3 · 2,25H2O: berechnetet: C: 54,10; H: 6,27; N: 10,09 gefunden(%): C: 54,16; H: 6,17; ; N: 9,98Residue is reprecipitated from ether / ethanol to give 1.8 g of ethyl 1- [N 2 -2-furoyl) -N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O 1 -ethyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) - carboxylate (mp. 120 to 123 ° C) receives. To a solution of 1.65 g of the resulting ethyl ester in dioxane is added 6.85 ml of 1 N NaOH and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is then acidified with 10% hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from petroleum ether / ethyl acetate and collected by filtration to give 1.50 g of 1- [N 2 - (2-furoyl) -N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-indolino-1-f-carboxylic acid. To a methanol solution of 1.35 g of this product is added 0.35 g of ammonium formate and 0.4 g of 10% palladium on charcoal, and the mixture is stirred at room temperature for 7 hours. The catalyst is removed and the methanol is evaporated at reduced pressure. Ethyiacetate is then added and the mixture is extracted with 10% hydrochloric acid. The extract is chromatographed on a column of CHP20P using acetonitrile / water (0% -> 60% gradient) as eluent to give a fraction containing about 70% of the desired product. The fraction is purified by column chromatography (a column of ODS-Q3 [a product of Wako Pure Chemical Co., Ltd.] having a diameter of 4 cm and a length of 30 cm, acetonitrile / 1% trifluoroacetic acid = 1/9), wherein 0 , 65g of a powder receives. The powder is further chromatographed on a column of CHP20P (0% → 60% acetonitrile / water gradient) and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water and lyophilized to give 0.3 g of the title compound. [α] 2 , 5 : -67.1 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 25 H 30 N 4 O 3 · 2.25H 2 O: calculated: C: 54.10; H: 6.27; N: 10.09 found (%): C: 54.16; H: 6,17; ; N: 9,98
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 8 beschrieben, wird 1-(L-Prolyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäureIn the same manner as described in Example 8, 1- (L-prolyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid
hergestellt.manufactured.
[a]2,6: -99,1"(1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH36N5O7 · 3,5H2O:[a] 2 , 6 : -99.1 "(1NNaOH) Elemental analysis for C 2 SH 36 N 5 O 7 .3.5H 2 O:
berechnet (%): C: 51,71; H: 7,29; N: 12,06 gefunden(%): C: 51,48; H: 7,31; N: 12,02calculated (%): C: 51.71; H: 7.29; N: 12.06 found (%): C: 51.48; H: 7.31; N: 12.02
1-{N2-[3-(4-lmidazolyl)-propenoyl]-L-lysyl-7-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure:1- {N 2 - [3- (4-imidazolyl) propenoyl] -L-lysyl-7-D-glutamyl} indoline-2 (S) -carboxylic acid:
Ammoniumformiat (0,56g) und 0,4g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zu einer Ethanollösung von 2,1 g Ethyl-1-[N2-benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (vgl. Ausführungsbeispiel 1) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert. Ethyiacetat wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,7 g Ethyl-1-(N6-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 114 bis 117°C) erhält. Zu einer Lösung von 1,4g des Produktes und 0,4g Urocansäurein Dimethylformamid (abgekürzt DMF)/Methylenchlorid gibt man 1,17g des wasserlöslichen Carbodiimidhydrochlorids, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung kristallisiert und abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Ether/ Ethanol ausgefällt, wobei man 1,4g eines Pulvers erhält. Es wird durch Silicag'el-Säulenchromatographie (Methanol/ Chloroform = 1/9) gereinigt, wobei man 1,0g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,9 g) des entstehenden Pulvers wird in 20 ml Dioxan gelöst und 3,8 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt, mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung auf 5 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, wobei man 0,65g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,55g) dieses Pulvers wird zusammen mit 20ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen während 30min stehengelassen und dann wird die Trifluoressigsäure bei verringertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% —> 30% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und die erhaltenen gereinigten Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,33g der Titelverbindung erhält. [α]2,5:-43,1° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C26H32N6O7 3H2O: berechnet(%): C: 52,52; H: 6,44; N: 14,13 gefunden (%): C: 52,38; H: 6,50; N: 14,14Ammonium formate (0.56 g) and 0.4 g of 10% palladium on charcoal are added to an ethanol solution of 2.1 g of ethyl 1- [N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O 1 ethyl-yl-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylate (see Example 1), and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The catalyst is filtered off and the mother liquor is concentrated under reduced pressure. Ethyiacetate is added to the residue, and the mixture is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate to give 1.7 g of ethyl 1- (N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O 1 -ethyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylate (mp.: 114-117 ° C). To a solution of 1.4 g of the product and 0.4 g of urocanic acid in dimethylformamide (abbreviated DMF) / methylene chloride are added 1.17 g of the water-soluble carbodiimide hydrochloride, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is crystallized in saturated aqueous sodium bicarbonate solution and filtered off. The crystals are washed with water and precipitated from ether / ethanol to give 1.4 g of a powder. It is purified by silica gel column chromatography (methanol / chloroform = 1/9) to obtain 1.0 g of a powder. An aliquot (0.9 g) of the resulting powder is dissolved in 20 ml of dioxane and 3.8 ml of 1N NaOH are added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, neutralized with aqueous potassium hydrogen sulfate solution and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in water. The pH of the solution is adjusted to 5 with aqueous potassium bisulfate solution and then chromatographed on a column of CHP20P (0% → 60% acetonitrile / water gradient) to give 0.65 g of a powder. An aliquot (0.55 g) of this powder is allowed to stand together with 20 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling for 30 minutes and then the trifluoroacetic acid is evaporated off under reduced pressure at room temperature. The residue is purified on a column of CHP20P - chromatographed and the purified fractions obtained are concentrated (0%> 30% acetonitrile / water). The residue is lyophilized to give 0.33 g of the title compound. [α] 2, 5: -43.1 ° (1 N NaOH) Elemental analysis for C 26 H 32 N 6 O 7 3H 2 O: Calculated (%): C: 52.52; H: 6.44; N: 14.13 found (%): C: 52.38; H: 6.50; N: 14,14
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Benzyloxycarboxyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -benzyloxycarboxyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (15,8 g) wird zu einer Methylenchloridlösung, welche 24,5g N-Benzyloxycarbonyl-O^ethyl-D-glutaminsäure, 17,5g Ethyl-(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-2-carboxylat-hydrochlorid und 7,58g Triethylamin enthält, gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 34,1 g einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in 400ml Ethanol gelöst und 3g von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Während das Gemisch bei Raumtemperatur geführt wird, werden 12gAmmoniumformiatindrei unterschiedlichen Teilen zugegeben. Nach 1 h wird der Katalysator abfiltriert, und das.Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und'mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 23,5 g Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(01-ethyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylat (welches im folgenden als „Diester B" bezeichnet wird) als ölige Substanz erhält. Ein aliquoter Teil (23 g) des Diesters B wird in 150 ml Ethanol gelöst, und 21 Om11 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 5,5h gerührt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0%—»30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,31 g des Produktes erhält. Die ungenügend gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und erneut durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0%-» 30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 8,70g des Produktes erhält. Diese Produkte werden vereinigt, wobei man 15,01 g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure(Fp. 191 bis 192°C) erhält. Zu einer wäßrigen Lösung von 2g des entstehenden Produktsund 2,68 ml Triethylamin gibt man 40ml THF. Unter Rühren werden 3,06g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 10% Zitronensäure vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,96g eines Pulvers erhält. Ein Aliquot (3,46g) dieses Produkts wird in 35 ml Trifluoressigsäure während 20 min unter Eiskühlung stehengelassen und dann zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 mit Natriumbicarbonat eingestellt und dann wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0% —* 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,6g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält. H2,6: -40,0° (1NNaOH) The water-soluble carbodiimide hydrochloride (15.8 g) is added to a methylene chloride solution containing 24.5 g of N-benzyloxycarbonyl-O-ethyl-D-glutamic acid, 17.5 g of ethyl (2S, 3aS, 7aS) -octahydro-1H-indole 2-carboxylate hydrochloride and 7.58 g of triethylamine, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water, 10% hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 34.1 g of an oily substance. The oily substance is dissolved in 400 ml of ethanol and 3 g of 10% palladium-on-charcoal are added. While maintaining the mixture at room temperature, 12 g of ammonium formate are added to three different parts. After 1 h, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water and washed with ethyl acetate. The aqueous layer is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to give 23.5 g of ethyl (2S, 3aS, 7aS) -1- (0 1 -ethyl-yD-glutamyl) -octahydro-1H-indole 2-carboxylate (hereinafter referred to as "Diester B") is obtained as an oily substance An aliquot (23 g) of diester B is dissolved in 150 ml of ethanol and 21% Om11N NaOH are added Stirred at room temperature for 5.5 h, acidified with hydrochloric acid and concentrated at reduced pressure The residual solution is purified by column chromatography (a CHP20P, 0% → 30% acetonitrile / water gradient column) The purified fractions are concentrated to dryness under reduced pressure to give 6.31 g of the product The insufficiently purified fractions are concentrated to dryness under reduced pressure The residue is dissolved in water, neutralized with sodium bicarbonate and redissolved by column chromatography (a column of CHP20P; 0% -> 30% acetonitrile / water gradient) to give 8.70 g of the product. These products are combined to give 15.01 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (mp 191 to 192 ° C). To an aqueous solution of 2 g of the resulting product and 2.68 ml of triethylamine are added 40 ml of THF. With stirring, 3.06 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine N-hydroxysuccinimide ester are added. The mixture is stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The remaining solution is mixed with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 3.96 g of a powder. An aliquot (3.46 g) of this product is allowed to stand in 35 ml of trifluoroacetic acid for 20 minutes under ice-cooling and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water, the pH is adjusted to 4 with sodium bicarbonate and then purified by column chromatography (a column of CHP20P; 0% - * 60% acetonitrile / water gradient). The desired fractions are concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.6 g of the title compound as a white powder. H 2 , 6 : -40.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40NM4O8 1,75H2O: berechnet (%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46 gefunden (%): C: 56,88; H: 7,47; N: 9,33Elemental analysis for C 28 H 40 NM 4 O 8 1.75H 2 O: calculated (%): C, 56.79; H: 7.40; N: 9.46 found (%): C: 56.88; H: 7.47; N: 9,33
Auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 11 beschrieben, wird N-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-N-(4-In the same way as described in Example 11, N- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -N- (4-
methoxyphenyl)alanin hergestellt.methoxyphenyl) alanine.
[α]2,8: -12,0° (1NNaOH)[α] 2 , 8 : -12.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C2gH3aN4O9 1H2O:Elemental analysis for C2gH3aN 4 O9 1H 2 O:
berechnet(%): C: 57,61; H: 6,67; N: 9,27 gefunden(%): C: 57,33; H: 6,74; N: 9,24calculated (%): C: 57.61; H: 6.67; N: 9.27 found (%): C: 57.33; H: 6.74; N: 9,24
Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat: In 20ml Methylenchlorid werden 1,81 g N2-Benzyloxycarbonyl-N5-t-butoxycarbonyl-L-ornithin und 1,75g des Diesters B gelöst und 1,04g des wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,2g einer viskosen öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (3,0g) der öligen Substanz wird in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit Eiskühlung während 15 min stehengelassen. Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,2 geiner viskosen öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in Ethanol gelöst und 3 ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min unjter Eiskühlung gerührt. Die Lösung wird mit 3 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,60g der Titelverbindung als weißes Pulver erhältEthyl (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylate: In 20 ml of methylene chloride are added 1.81 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 5 -t-butoxycarbonyl-L-ornithine and 1.75 g of diester B are dissolved and 1.04 g of the water-soluble carbodiimide hydrochloride are added to the solution. The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed successively with 10% citric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 3.2 g of a viscous oily substance. An aliquot (3.0 g) of the oily substance is dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid and allowed to stand with ice-cooling for 15 minutes. Trifluoroacetic acid is evaporated off under reduced pressure. The residue is mixed with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 1.2 g of a viscous oily substance. The oily substance is dissolved in ethanol and 3 ml of 1 N NaOH are added. The mixture is stirred for 30 minutes with ice-cooling. The solution is mixed with 3 ml of 1 N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (a column of CHP20P; 0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The purified fractions are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is lyophilized to give 0.60 g of the title compound as a white powder
[α]2,5: -46,0° (Ethanol) Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,5H2O: berechnet (%): C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31 gefunden (%): C: 57,74; H: 7,33; N: 9,29[α] 2 , 5 : -46.0 ° (ethanol) Elemental analysis for C 29 H 42 N 4 O 8 · 1.5H 2 O: calculated (%): C: 57.89; H: 7.54; N: 9.31 found (%): C: 57.74; H: 7,33; N: 9.29
Ausführungsbeispiel 14Embodiment 14
^,SaSJaSJ-HN^Benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-y-D-glutamyOoctahydro-IH-indol-a-carbonsäure:^, SaSJaSJ-HN ^ Benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl-y-D-glutamyOoctahydro-IH-indol-a-carboxylic acid:
Die Endverbindung (0,5g), hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 13, wird in Ethanol gelöst und 5ml 1 N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt und 5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben.The final compound (0.5 g) prepared according to Working Example 13 is dissolved in ethanol and 5 ml of 1N NaOH are added. The mixture is stirred at room temperature for 3 h and 5 ml of 1N hydrochloric acid are added.
Das Gemisch wird dann bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% —> 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,30g derTiteiverbindung als weißes Pulver erhält.The mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue is chromatographed on a column of CHP20P (0% → 60% acetonitrile / water gradient). The purified fractions are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is lyophilized to give 0.30 g of the titer compound as a white powder.
[α]2,6: -39,4° (1 N NaOH) Elementaranalyse für 027H38N4O3 · 2H2O:[α] 2 , 6 : -39.4 ° (1 N NaOH) Elemental Analysis for 027H 38 N 4 O 3 .2H 2 O:
berechnete): C: 55,66; H: 7,27; N: 9,62 gefunden (%): C: 55,39; H:7,08; N: 9,49calculated): C: 55.66; H: 7.27; N: 9.62 found (%): C: 55.39; H: 7.08; N: 9.49
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinbyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure: Verfahren a)(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Nikotinbyl-L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid: Method a)
Zu einem Gemisch aus 20mlTHFund3ml Wasser gibt man 4,42 g N6-Benzyloxycarbonyl-N2-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester, 2,89g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (vgl. Ausführungsbeispiel 11) und 2,6ml Triethylamin, und das Gemisch wird 5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 5,19g des Rückstandes erhält. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0% ->60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die entstehenden Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 4,7g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-N2-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (2,27 g) des Produkts wird in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und 15 min unter Eiskühlung stehengelassen und anschließend zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P(0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,15g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure als glasartige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,0g) dieser glasartigen Substanz wird in einem Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gelöst, und 0,5ml Triethylamin und 0,39g N-(Nikotinoyloxy)succinimid werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Die entstehende glasartige Substanz wird in 25 ml Ethanol gelöst und 0,6g Ammoniumformiat und 0,3 g 10%igesPalladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge wird zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% —» 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,5g derTiteiverbindung erhält. [α]2,8: -27,2° (H2O)To a mixture of 20 ml of THF and 3 ml of water are added 4.42 g of N 6 -benzyloxycarbonyl-N 2 -t-butoxycarbonyl-L-lysine N-hydroxysuccinimide ester, 2.89 g (2 S, 3a S, 7 a S) -1- (y D -glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (See Embodiment 11) and 2.6 ml of triethylamine, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is mixed with aqueous saturated sodium chloride solution and washed with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5.19 g of the residue. The residue is purified by column chromatography (a column of CHP20P; 0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The resulting fractions are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in dioxane / water and lyophilized to give 4,7g (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 6 -benzyloxycarbonyl-N 2 -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -octahydroxy. 1H-indole-2-carboxylic acid. An aliquot (2.27 g) of the product is dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid and allowed to stand for 15 minutes under ice-cooling and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water, the pH is adjusted to 4 and then chromatographed on a column of CHP20P (0% → 50% acetonitrile / water gradient). The desired fractions are concentrated at reduced pressure to give 1.15 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid as a glassy Receives substance. An aliquot (1.0 g) of this glassy substance is dissolved in a mixture of Ν, Ν-dimethylformamide and tetrahydrofuran, and 0.5 ml of triethylamine and 0.39 g of N- (nicotinoyloxy) succinimide are added, and the mixture is left overnight at room temperature touched. Dilute hydrochloric acid is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting glassy substance is dissolved in 25 ml of ethanol and 0.6 g of ammonium formate and 0.3 g of 10% palladium on charcoal are added. The mixture is stirred at room temperature for 3 h. The catalyst is filtered off, the mother liquor is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of CHP20P (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The desired fractions are concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is lyophilized to give 0.5 g of the title compound. [α] 2 , 8 : -27.2 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C26H37N5O7 · 2,25H2O: berechnet(%): C:54,58; H: 7,31; N: 12,24 gefunden (%): C: 54,62; H: 7,25; N: 12,20 Verfahren b)Elemental analysis for C 26 H 37 N 5 O 7 · 2.25H 2 O: Calculated (%): C: 54.58; H: 7.31; N: 12.24 found (%): C: 54.62; H: 7.25; N: 12.20 method b)
D-Glutaminsäure (18g) und 31,75g Natriumcarbonat werden in 200ml Wasser gelöst und dann werden 37,5g N-Carboethoxyphthalamid unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur während 4h gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Die Lösung wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und über Nacht bei 40C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 33,2g N-Phthaloyl-D-glutaminsäure (Fp.162 bis 1640C) erhält. Ein Aliquot (30g) dieser Verbindung wird zu 90ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird bei 55°C gerührt, bis es sich aufgelöst hat. Unmittelbar nach der Auflösung wird die Lösung gekühlt und 150ml wasserfreies Ether/n-Hexan (2:1) werden zugegeben. Diese ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 18,2g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid (Fp. 203 bis 2060C) erhält. (2S,3aS,7aS)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (6,13g) wird in 40ml Pyridin gelöst und 9,39g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus einer geringen Menge an Ethylacetat kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 13,1 g (2S,3aS,7aS)-1-(N-Phthaloxyl)-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-darbonsäure (Fp. 194 bis 198°C) erhält. Die entstehende Verbindung wird in 200 ml Ethanol gelöst und 6,13 g Hydrazinmonohydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 60 ml Wasser werden zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit 12 N Chlorwasserstoffsäure auf 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von HF-20 (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit70%igem Methanol eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,13g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Fp. 191 bis 1920C) erhält. Ein aliquoter Teil (1,8g) dieser Verbindung und 1,28g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf -100C gekühlt, und unter Rühren werden 2,1 g N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N-carbonsäureanhydrid zugegeben. DasD-glutamic acid (18 g) and 31.75 g of sodium carbonate are dissolved in 200 ml of water and then 37.5 g of N-carboethoxyphthalamide are added with ice-cooling. The mixture is then stirred at room temperature for 4 h. The insoluble material is removed by filtration. The solution is acidified with 6 N hydrochloric acid and allowed to stand overnight at 4 0 C. The precipitated crystals are filtered off, washed with cold water and dried to give 33.2 g of N-phthaloyl-D-glutamic acid (mp. 162 to 164 0 C). An aliquot (30 g) of this compound is added to 90 ml of acetic anhydride and the mixture is stirred at 55 ° C until it has dissolved. Immediately after dissolution, the solution is cooled and 150 ml of anhydrous ether / n-hexane (2: 1) are added. These precipitated crystals are filtered off to obtain 18.2 g of N-phthaloyl-D-glutamic anhydride (mp 203 to 206 0 C). (2S, 3aS, 7aS) -Octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (6.13g) is dissolved in 40ml of pyridine and 9.39g of N-phthaloyl-D-glutamic anhydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 2 h. Ethyl acetate is added to the reaction mixture and the mixture is washed successively with diluted hydrochloric acid and aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is evaporated and the residue is crystallized from a small amount of ethyl acetate. The crystals are filtered off, washed with ether and dried to give 13.1 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N-phthaloxyl) -yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-darbonic acid (mp 194 to 198 ° C). The resulting compound is dissolved in 200 ml of ethanol and 6.13 g of hydrazine monohydrate are added. The mixture is stirred overnight at room temperature and 60 ml of water are added. The pH of the solution is adjusted to 4 to 5 with 12 N hydrochloric acid and the precipitate is filtered off. The mother liquor is concentrated. The residue is chromatographed on a column of HF-20 (a product of Mitsubishi Chemical Co., Ltd.). The column is washed with water and eluted with 70% methanol. The fractions containing the desired product are concentrated under reduced pressure to give 6.13g (2S, 3aS, 7aS) -1- (yD-glutamyl) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (m.p. 192 0 C). An aliquot (1.8 g) of this compound and 1.28 g of sodium carbonate are dissolved in a mixture of 40 ml of acetonitrile and 30 ml of water. The solution is cooled to -10 0 C, and with stirring, 2.1 g of N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysine N-carboxylic acid anhydride are added. The
Gemisch wird bei -1OX während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in zwei Schichten geteilt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril gewaschen und 200ml Ethanol werden zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert und an einer Säule von CHP20P(0%—» 60 %Acetonitril/Wassergradient)chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,9 g (2S,3aS,7aS)-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOoctahydro-i H-indol-2-carbonsäure erhält. Dieses Produkt wird in 30 ml Ethanol gelöst und 0,9g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% -> 30% Acetonitril/Wassergradient) Chromatographien. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 1,05g (2S,3aS,7aS)-1-(L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Md0: -5,4"(H2O) erhält. Ein Aliquot (1,0 g) der entstehenden Carbonsäure und 0,46g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 1OmITHF und 30ml Wasser unter heftigem Rühren und Eiskühlen gelöst. 0,39g Nikotinoylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der pH-Wert wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die Lösung wird an einer Säule von CHP20P (0% —» 60% Acetonitril/ Wassergradient) chromatographiert. Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,15g der Titelverbindung erhält. Verfahren c) Mixture is stirred at -1OX for 2 h. The reaction mixture is divided into two layers. The aqueous layer is washed with cold acetonitrile and 200 ml of ethanol are added. The precipitate is filtered off. The mother liquor is concentrated and chromatographed on a column of CHP20P (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.9 g (2S, 3aS, 7aS) - (N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamic-octahydro-iH-indole). This product is dissolved in 30 ml of ethanol and 0.9 g of ammonium formate and 0.5 g of 10% palladium on charcoal are added, the mixture is stirred overnight at room temperature, the catalyst is filtered off and the mother liquor becomes The residue is chromatographed on a column of CHP20P (0% → 30% acetonitrile / water gradient) The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure The residue is lyophilized to obtain 1.05 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Md 0 : -5.4 "(H 2 O) Aliquot (1.0 g) of the resulting carboxylic acid and 0.46 g of sodium carbonate are dissolved in a mixture of 10 MITHF and 30ml of water with vigorous stirring and ice cooling dissolved. 0.39 g of nicotinoyl chloride hydrochloride are added. The mixture is stirred for a further 2 h. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the pH is adjusted to 2 to 3 with dilute hydrochloric acid. The solution is chromatographed on a column of CHP20P (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). Fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure and lyophilized to give 0.15 g of the title compound. Method c)
Ein Gemisch aus 5,0 g D-Glutaminsäure und 7,1g Natriumcarbonat wird in einem Gemisch aus 170 ml Wasser und 200 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung aus 11 g N^Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N^carbonsäureanhydrid in Acetonitril wird bei -T0°C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2h bei — 100C gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril . gewaschen, neutralisiert und. bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man 6,3g N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäure (Fp. 149 bis 15O0C) erhält. Ein Aliquot (6,0g) dieses Produktes und 3,0g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 40 ml THF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wird eine THF-Lösung von 3,2g N-(Nikotinoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird auf 2 eingestellt, und dann wird diese einer CHP20P-Säulenchromatographie (0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,8g N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäure erhält. Ein Aliquot (4,0g) dieses Produkts wird in Essigsäureanhydrid (100ml) während 2h gerührt und zurTrockene bei verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur konzentriert, und der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 3,5g grob gereinigtes N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäureanhydrid erhält. Das entstehende Anhydrid (3,5g) wird zu einer Lösung von 1,2g (2S,3aS,7aS)Octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure in 15ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2h gerührt). Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird auf 2 eingestellt. Die Lösung wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,3 g (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-N6-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält. Diese Verbindung wird in 25 ml Ethanol gelöst und 1,2 g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und lyophilisiert, wobei man 0,8g des gleichen Endprodukts, wie bei dem Verfahren a) oben, erhält.A mixture of 5.0 g of D-glutamic acid and 7.1 g of sodium carbonate is dissolved in a mixture of 170 ml of water and 200 ml of acetonitrile, and a solution of 11 g of N ^ benzyloxycarbonyl-L-lysine-N, carboxylic acid anhydride in acetonitrile is added -T0 ° C added with stirring. The mixture is stirred at -10.degree. C. for a further 2 h. The aqueous layer is washed with cold acetonitrile. washed, neutralized and. concentrated at reduced pressure. The residue was purified by CHP20P column chromatography (0% -> 50% acetonitrile / water)., And recrystallized from dilute alcohol to give 6.3 g N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutamic acid (mp 149 to 15O 0 C ) receives. An aliquot (6.0 g) of this product and 3.0 g of sodium carbonate are dissolved in a mixture of 100 ml of water and 40 ml of THF, and while stirring with ice-cooling, a THF solution of 3.2 g of N- (nicotinoyloxy) succinimide is added. The mixture is stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture is neutralized and concentrated under reduced pressure. The pH of the remaining solution is adjusted to 2 and then subjected to CHP20P column chromatography (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 4.8 g of N 2 -nicotinoyl-N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutamic acid. An aliquot (4.0 g) of this product is stirred in acetic anhydride (100 ml) for 2 hours and concentrated to dryness under reduced pressure at low temperature, and the residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride. The solution is washed with water and dried, and the solvent is evaporated to obtain 3.5 g of crude N 2 -nitotinoyl-N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutamic anhydride. The resulting anhydride (3.5 g) is added to a solution of 1.2 g (2S, 3aS, 7aS) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid in 15 mL of pyridine, and the mixture is stirred at room temperature for 2 h). The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure at room temperature. The residue is dissolved in water and the pH of the solution is adjusted to 2. The solution is subjected to CHP20P column chromatography (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.3 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -nicotinoyl-N 6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD- glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid. This compound is dissolved in 25 ml of ethanol and 1.2 g of ammonium formate and 0.5 g of 10% palladium on charcoal are added. The mixture is stirred at room temperature for 3 h. The catalyst is filtered off and the mother liquor is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by CHP20P column chromatography (0% → 60% acetonitrile / water gradient) and lyophilized to give 0.8 g of the same final product as in method a) above.
Ausführungsbeispiele 16 bis 22Exemplary embodiments 16 to 22
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 15 [Verfahren a)] beschrieben,The following compounds are described in the same manner as in Embodiment 15 [Method a)],
synthetisiert.synthesized.
1-(N2-Cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 16):1- (N 2 -cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 16):
Fp.: 186 bis 1910CMp .: 186 to 191 0 C
IaW: -84,4° (1 N NaOH) IaW: -84.4 ° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O8 · 1,5H2O: ,Elemental analysis for C28H40N4O8 · 1.5H 2 O:
berechnet (%): C: 57,23; H: 7,38; N: 9,53calculated (%): C: 57.23; H: 7,38; N: 9.53
gefunden (%): C: 57,33; H: 7,67; N: 9,64 . · .. .found (%): C: 57.33; H: 7.67; N: 9,64. · ...
1-(D-Prolyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 17):1- (D-prolyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 17):
Fp: 209 bis 2160C (Zersetzung) Hg0:-66,3° (1NNaOH)Mp: 209-216 0 C (decomposition) Hg 0: -66.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C2SH35N5O7 · 3,5H2O:Elemental analysis for C 2 SH 35 N 5 O 7 .3.5H 2 O:
berechnet(%): C: 51,71; H:7,29; N: 12,06".calculated (%): C: 51.71; H: 7.29; N: 12.06 ".
gefunden (%): C: 51,58; H: 7,40; N: 12,08Found (%): C: 51.58; H: 7.40; N: 12.08
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 18):(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -cyclobutanecarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 18):
[α]2,3: -46,8° (1NNaOH)[α] 2 , 3 : -46.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C25H40N5O7 · 2H2O · 0,25C4H8O2:Elemental analysis for C 25 H 40 N 5 O 7 .2H 2 O. 0.25C 4 H 8 O 2 :
berechnet (%): C: 55,11; H: 8,18; N: 9,89 gefunden (%):. C: 55,16; H: 7,98; N: 9,78 1-(L-Pyroglutamyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 19):calculated (%): C: 55.11; H: 8,18; N: 9.89 found (%) :. C: 55.16; H: 7.98; N: 9.78 1- (L-pyroglutamyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 19):
[α]2,5: -81,9° (1NNaOH)[α] 2 , 5 : -81.9 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C25H33N5O8 25H2O:Elemental analysis for C 25 H 33 N 5 O 8 25H 2 O:
berechnet (%): C: 50,88; H:6,75; N: 11,87calculated (%): C: 50.88; H: 6.75; N: 11,87
gefunden(%): C:50,85; H:6,56; N: 11,96 .Found (%): C: 50.85; H: 6.56; N: 11,96.
teS^aSJaSl-HN^iPyridin^-carbonyO-L-lyxyl-y-D-glutamylloctahydro-i H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 20):teS ^ aSJaSl-HN ^ iPyridine ^ -carbonyO-L-lyxyl-y-D-glutamyl-octahydro-iH-indole-2-carboxylic acid (Example 20):
Wg5:-19,2"(H2O)Wg 5 : -19.2 "(H 2 O)
ElementaranalysefürC26H37N5O7 - 1,7H2O:Elemental analysis for C26H37N 5 O 7 - 1.7H 2 O:
berechnet(%): C:55,45; H:7,25; N: 12,44 gefunden (%): C: 55,74; H: 7,05; N: 12,42calculated (%): C: 55.45; H: 7.25; N: 12.44 found (%): C: 55.74; H: 7.05; N: 12,42
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 21):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-methoxybenzoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 21):
[a]g6:-15,2"(H2O) [a] g 6 : -15.2 "(H 2 O)
Elementaranalyse für C28H40N4Os : 3,5H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 Os: 3.5H 2 O:
berechnet(%): C:53,92; H:7,60; N:8,98 gefunden (%): C: 53,77; H: 7,33; N: 9,13calculated (%): C: 53.92; H: 7.60; N: 8.98 found (%): C: 53.77; H: 7,33; N: 9,13
C2S,3aS,7aS)-1-(N2Nikotinoyl-D-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 22):C2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -nitotinoyl-D-lysyl-yD-glutamyl) -octahydro-1-H-indole-2-carboxylic acid (Example 22):
[a]g8: -26,5° (1NNaOH)[a] g 8 : -26.5 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C26H37N6O7 · 2,25H2O:Elemental analysis for C 26 H 37 N 6 O 7 · 2.25H 2 O:
berechnet(%): C:54,58; H:7,31; N: 12,24 gefunden(%): C:54,37; H:7,39; N: 12,29calculated (%): C: 54.58; H: 7.31; N: 12.24 found (%): C: 54.37; H: 7.39; N: 12.29
(2S,3aS,7aS)-1-tN2-Benzylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1-tN 2 -Benzylcarbamoyl) -L-lysyl-y D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
In 5ml Pyridin löst man 0,56g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 0,14g Benzylisocyanat werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,66g eines Pulvers erhält. In 15 ml Methanol löst man 0,65g des entstehenden Pulvers und 0,3g Ammoniumformiat und 0,1 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 60°C während 40 min gerührt. Der Katalysator wird entfernt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -> 50% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,109g der Titelverbindung erhältIn 5 ml of pyridine is dissolved 0.56 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and 0.14 g of benzyl isocyanate are added. The mixture is stirred overnight at room temperature. A sodium bicarbonate solution is added and the mixture is washed with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine and dried and concentrated under reduced pressure to obtain 0.66 g of a powder. In 15 ml of methanol are dissolved 0.65 g of the resulting powder and 0.3 g of ammonium formate and 0.1 g of 10% palladium on charcoal are added. The mixture is stirred at 60 ° C for 40 min. The catalyst is removed and the solvent is evaporated. The residue is subjected to CHP20P column chromatography (0% -> 50% acetonitrile / water) subjected. The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is lyophilized to give 0.109 g of the title compound
IaW: -32,0° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C28H41N5O7 · 2H2O: berechnet(%): C:56,46; H:7,61; N: 11,76 gefunden(%): C:56,39; H:7,32; N: 11,41 IaW: -32.0 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C28H41N 5 O 7 .2H 2 O: calculated (%): C: 56.46; H: 7.61; N: 11.76 found (%): C: 56.39; H: 7.32; N: 11,41
Ausführungsbeispiele 24 bis 25Exemplary embodiments 24 to 25
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 23 beschrieben, synthetisiert.The following compounds are synthesized in a similar manner as described in Example 23.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Cyclohexylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 24):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -Cyclohexylcarbamoyl) -L-lysyl-y D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 24):
[a]g9:-31,1"(1NNa0H)[a] g 9 : -31.1 "(1NNa0H)
Elementaranalyse für C27H45N6O7 · 1,25H2O 0,25C4H8O2:Elemental analysis for C 27 H 45 N 6 O 7 · 1.25H 2 O 0.25C 4 H 8 O 2 :
berechnet(%): C:56,41; H:8,37; N: 11,75 gefunden (%): C: 56,23; H: 8,07; N: 11,67calculated (%): C: 56.41; H: 8.37; N: 11.75 found (%): C: 56.23; H: 8.07; N: 11.67
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Phenylcarbamoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 25):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -phenylcarbamoyl] -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 25):
[a]g2:-42,0° (1NNaOH)[a] g 2 : -42.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H39N5O7 · 1,5H2O:Elemental analysis for C 27 H 39 N 5 O 7 .1.5H 2 O:
berechnete/«): C:56,63; H:7,39; N: 12,23 gefunden (%): C: 56,80; H: 7,23; N: 12,03calculated / «): C: 56.63; H: 7.39; N: 12.23 found (%): C: 56.80; H: 7.23; N: 12.03
Ausführungsbeispiel 26Embodiment 26
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
Ν,Ν'-Disuccinimylcarbonat (5,12g), 2,44g Phenethylalkohol und 0,49g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 3,5g N-fPhenethyloxycarbonyloxyisuccinimid (Fp. 69 bis72°C) erhält. N6-t-Butoxycarbonyl-L-lysin (2,53g) wird in einem Gemisch aus 30ml Acetonitril und 50ml 5%igem Kaliumcarbonat gelöst und 2,9g N-fPhenethyloxycarbonyloxyJsuccinimid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,5g N6-t-Butoxycarbonyl-N2-phenethyloxycarbonyl-L-lysin als ölige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,26g) der öligen Substanz und N,N'-Disuccinimidylcarbonat werden in Ethylacetat 3 h gerührt, und dann wird eine Ethylacetatlösung, welche 1,0g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 0,256g Pyridin enthält, zugegeben und das Gemisch wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknetund bei verringertem Druck zurTrockene konzentriert. Der Rückstand wird in 20ml Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur 20min stehengelassen und danach zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0%—> 60% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhält.Ν, Ν'-Disuccinimyl carbonate (5.12 g), 2.44 g of phenethyl alcohol and 0.49 g of 4-dimethylaminopyridine are stirred in methylene chloride for 3 days. The reaction mixture is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from ether. The crystals are filtered off to give 3.5 g of N-f-phenethyloxycarbonyloxyisuccinimide (mp 69-72 ° C). N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine (2.53 g) is dissolved in a mixture of 30 ml of acetonitrile and 50 ml of 5% potassium carbonate and 2.9 g of N-f-phenethyloxycarbonyloxy-succinimide are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture is washed with chloroform. The aqueous layer is acidified with 10% citric acid and then extracted with chloroform. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to give 4.5 g of N 6 -t-butoxycarbonyl-N 2 -phenethyloxycarbonyl-L-lysine as an oily substance. An aliquot (1.26 g) of the oily substance and N, N'-disuccinimidyl carbonate are stirred in ethyl acetate for 3 hours, and then an ethyl acetate solution containing 1.0 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (yD-glutamyl) octahydro 1 H-indole-2-carboxylic acid and 0.256 g of pyridine, and the mixture is extracted with 5% sodium bicarbonate solution. The extract is acidified with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, allowed to stand at room temperature for 20 minutes and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to CHP20P column chromatography (0% → 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in dioxane / water and lyophilized to give 0.3 g of the title compound.
Eiementaranaiyse für C29H42N4O8 · 2H2O · 0,25C4H8O2: berechnet(%): C: 56,95; H: 7,65; N: 8,85 gefunden (%): C: 56,92; H: 7,87; N: 8,64Eiementaranaiyse for C 29 H 42 N 4 O 8 · 2H 2 O · 0.25C 4 H 8 O 2: Calculated (%): C: 56.95; H: 7.65; N: 8.85 found (%): C: 56.92; H: 7.87; N: 8.64
Ausführungsbeispiel 27Embodiment 27
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -benzoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
(1) Natriumcarbonat (2,0g) wird in 10 ml Wasser gelöst und 4,83g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-Glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure wird zugegeben. Nachdem sich eine Lösung gebildet hat, werden 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 7,46g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester allmählich zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 9,17g {2S,3aS,7aS)-1-{N2-Benzyloxycarbonyl-Ne-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.(1) Dissolve sodium carbonate (2.0 g) in 10 ml of water and add 4.83 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid. After a solution has formed, 40 ml of tetrahydrofuran are added. With vigorous stirring, 7.46 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine N-hydroxysuccinimide ester are gradually added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is semi-concentrated, acidified with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to give 9.17 g of {2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 -benzyloxycarbonyl-N e -t-butoxycarbonyl- L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid.
(2) Ein Aliquot (6,2g) der entstehenden Carbonsäure wird in 60 ml Ethanol gelöst und 1,0g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Unter Rühren werden 2,5 g Ammoniumformiat nach und nach zugegeben. Das Gemisch wird 4 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockene konzentriert und Ethylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben. Das entstehende Pulver wird abfiltriert, wobei man 3,9g (2S,3aS,7aS)-1-(N6-t-Butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.(2) An aliquot (6.2 g) of the resulting carboxylic acid is dissolved in 60 ml of ethanol and 1.0 g of 10% palladium on charcoal is added. With stirring, 2.5 g of ammonium formate are added little by little. The mixture is stirred for 4 h. The catalyst is filtered off. The mother liquor is concentrated to dryness and ethyl acetate is added to the residue. The resulting powder is filtered off to give 3.9 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid.
(3) Ein Aliquot (1,0g) der entstehenden Carbonsäure wird in 7 ml Wasser gelöst und 0,55g Natriumbicarbonat und 12 ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,46g N-Benzoyloxysuccinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert.(3) An aliquot (1.0 g) of the resulting carboxylic acid is dissolved in 7 ml of water and 0.55 g of sodium bicarbonate and 12 ml of THF are added. With vigorous stirring, 0.46 g of N-benzoyloxysuccinimide are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is semi-concentrated, acidified with 10% citric acid and extracted with methylene chloride. The organic layer is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
(4) Zu dem Rückstand gibt man 20ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung und das Gemisch wird 15min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung vonAcetonitril/Wasser(0%-> 50% Gradient) Chromatographien. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,50g der Titelverbindung erhält.(4) To the residue are added 20 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling, and the mixture is stirred for 15 minutes. The trifluoroacetic acid is evaporated at reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of CHP20P using acetonitrile / water (0% → 50% gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is lyophilized to give 0.50 g of the title compound.
Mg5: -23,1"(H2O)Mg 5 : -23.1 "(H 2 O)
Elementaranalyse für C27H33N4O7 2,25H2O: berechnet(%): C: 56,78; H:7,50; N: 9,81 gefunden (%): C: 56,91; H: 7,29; N: 10,03Elemental analysis for C 27 H 33 N 4 O 7 2.25H 2 O: calculated (%): C, 56.78; H: 7.50; N: 9.81 found (%): C: 56.91; H: 7.29; N: 10.03
Ausführungsbeispiele 28 bis 50Exemplary embodiments 28 to 50
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 27 beschrieben, synthetisiert.The following compounds are synthesized in the same manner as described in Embodiment 27.
1-[N2-(4-MethoxyphenyIethoxycarbonyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 28):1- [N 2 - (4-methoxyphenylethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 28):
Fp.: 197 bis 2020CMp .: 197 to 202 ° C
Hd1:-74,2° (1NNaOH)Hd 1 : -74.2 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C30H37N4O9 · H2O:Elemental analysis for C 30 H 37 N 4 O 9 .H 2 O:
berechnet(%): C: 58,53; H: 6,39; N: 9,10 gefunden (%): C: 58,53; H: 6,43; N: 9,14calculated (%): C: 58.53; H: 6.39; N: 9.10 found (%): C: 58.53; H: 6.43; N: 9,14
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-lsonikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 29):(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -lsonikotinoyl-L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 29):
Mg5: -29,8° (H2O)Mg 5 : -29.8 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C26H37N5O7 · 2,5H2O:Elemental analysis for C 26 H 37 N 5 O 7 .2.5H 2 O:
berechnet(%): C: 54,16; H: 7,34; N: 12,15 gefunden (%): C: 54,25; H: 7,06; N: 12,23calculated (%): C: 54.16; H: 7.34; N: 12.15 found (%): C: 54.25; H: 7.06; N: 12.23
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg5: -37,1° (H2O)Hg 5 : -37.1 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C26H42N4O8- 1,5H2O:Elemental analysis for C 26 H 42 N 4 O 8 - 1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 55,21; H: 8,02; N: 9,90 gefunden (%): C: 55,05; H: 7,77; N: 10,05calculated (%): C: 55.21; H: 8.02; N: 9.90 found (%): C: 55.05; H: 7.77; N: 10.05
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 31):(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl - yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 31):
Hg5:-31,9° (H2O)Hg 5 : -31.9 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C27H44N4O8 1,75H2O:Elemental analysis for C 27 H 44 N 4 O 8 1.75H 2 O:
berechnet(%): C: 55,51; H:8,20; N: 9,59 gefunden (%): C: 55,53; H: 8,42; N: 9,55calculated (%): C: 55.51; H: 8.20; N: 9.59 found (%): C: 55.53; H: 8.42; N: 9.55
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Cyclobutyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (cyclobutyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg5: -40,7° (H2O)Hg 5 : -40.7 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C2SH40N4O8 · 2H2O:Elemental analysis for C 2 SH 40 N 4 O 8 .2H 2 O:
berechnet(%): C:53,56; H:7,91; N:9,99 gefunden (%): C: 53,57; H: 7,60; N: 9,93 1-(N2-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 33):calculated (%): C: 53.56; H: 7.91; N: 9.99 found (%): C: 53.57; H: 7.60; N, 9.93 1- (N 2 -cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 33):
Fp.: 197 bis 2040CMp .: 197 to 204 ° C
[a]g7: -84,0° (1 N NaOH)[a] g 7 : -84.0 ° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C25H34N4O8- 1,75H2O:Elemental analysis for C 25 H 34 N 4 O 8 - 1.75H 2 O:
berechnet (%): C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78 gefunden (%): C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53 1-(N2-Cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 34):calculated (%): C: 54.49; H: 7,12; N: 9.78 found (%): C: 54.67; H: 7.40; N: 9.53 1- (N 2 -Cyclohexylethoxycarbonyl-L-lysyl-y D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 34):
Fp.: 192 bis 1950CMp: 192 to 195 0 C
Hg':-78,8° (1NNaOH)Hg ': - 78.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalysefür C2SH42N4O8 · 1,5H2O:Elemental analysis for C 2 SH 42 N 4 O 8 · 1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31 gefunden (%): C: 57,82; H: 7,74; N: 9,36 1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 35):calculated (%): C: 57.89; H: 7.54; N: 9.31 found (%): C: 57.82; H: 7.74; N: 9.36 1- (N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-y D-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 35):
Fp.: 218 bis 222°CMp .: 218 to 222 ° C
Hg1:-66,5° (1NNaOH)Hg 1 : -66.5 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse fürC26H3iN5O7 2,25H2O:Elemental analysis for C 26 H 3 iN 5 O 7 2.25H 2 O:
berechnet(%): C:55,16; H:6,32; N: 12,37 gefunden (%): C: 55,24; H: 6,57; N: 12,24 1-(N2-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 36):calculated (%): C: 55.16; H: 6.32; N: 12.37 found (%): C: 55.24; H: 6.57; N: 12,24 1- (N 2 -cyclobutanecarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 36):
Fp.: 209 bis 215°CMp: 209 to 215 ° C
Hg4: -96,6° (1 N NaOH)Hg 4 : -96.6 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für 025H34N4O7 · 1,5H2O:Elemental analysis for 025H 34 N 4 O 7 .1.5H 2 O:
berechnet(%): C:56,70; H:7,04; N: 10,58 gefunden (%): C: 56,64; H: 7,06; N: 10,46 1-(N2-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyi-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 37):calculated (%): C: 56.70; H: 7.04; N: 10.58 found (%): C: 56.64; H: 7.06; 10.46 1- (N-L-2 -Cyclopentyloxycarbonyl lysyi-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 37): N:
Fp.: 198 bis 2030CMp: 198 to 203 ° C
Hg4: -79,3° (1 N NaOH)Hg 4 : -79.3 ° (1 N NaOH)
Elementaranalyse für C26H36N4O8 · 2,25H2O:Elemental analysis for C 26 H 36 N 4 O 8 · 2.25H 2 O:
berechnete/o): C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78 gefunden (%): C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53 1-[N2-(2-Pyridinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]-indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 38):calculated / o): C: 54.49; H: 7,12; N: 9.78 found (%): C: 54.67; H: 7.40; N, 9.53-1- [N 2 - (2-pyridinethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] -indoline-2 (S) -carboxylic acid (Working Example 38):
Hg8: -69,3° (1NNaOH)Hg 8 : -69.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H35N5O8 · 2,25H2O:Elemental analysis for C 28 H 35 N 5 O 8 · 2.25H 2 O:
berechnet(%): C: 55,12; H: 6,53; N: 11,48 gefunden (%): C:54,91; H:6,37; N: 11,33 1-(N2-Benzoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 39):calculated (%): C: 55.12; H: 6.53; N: 11.48 found (%): C: 54.91; H: 6.37; N: 11.33 1- (N 2 -benzoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 39):
Fp.: 202 bis 2080CMp .: 202 to 208 ° C
Hg4: -77,2° (1 N NaOH)Hg 4 : -77.2 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H32N4O7 · 2H2O:Elemental analysis for C 27 H 32 N 4 O 7 .2H 2 O:
berechnet(%): C: 57,85; H: 6,47; N: 9,99 gefunden (%): C: 57,97; H: 6,32; N: 10,20calculated (%): C: 57.85; H: 6.47; N: 9.99 found (%): C: 57.97; H: 6.32; N: 10,20
1-[N2-(4-Morpholinethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 40):1- [N 2 - (4-morpholinethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 40):
Hg5: -57,4° (1N NaOH)Hg 5 : -57.4 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H35N5O8- 2,25H2O:Elemental analysis for C 27 H 35 N 5 O 8 - 2.25H 2 O:
berechnet(%): C:48,57; H: 7,40; N: 10,49 gefunden(%): C:48,70; H:7,23; N: 10,45 i-fN^O-Pyridinmethoxycarbonyli-L-lysyl-y-D-glutamyll-indolin^iSJ-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 41):calculated (%): C: 48.57; H: 7.40; N: 10.49 found (%): C: 48.70; H, 7.23; N: 10.45 i-fN 4 -O-pyridinemethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-indoline-i-S-y-carboxylic acid (Working Example 41):
Hg5:-64,2"(1NNaOH)Hg 5 : -64.2 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H33N5O8 · 2,75H2O:Elemental Analysis for C 27 H 33 N 5 O 8 .2.75H 2 O:
berechnet (%): C: 53,59; H: 6,41; N: 11,57 gefunden (%): C: 53,41; H: 6,14; N: 11,56calculated (%): C: 53.59; H: 6.41; N: 11.57 found (%): C: 53.41; H: 6,14; N: 11.56
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-chlorobenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg2: -30,8° (1NNaOH)Hg 2 : -30.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H39CIN4O8 · 1,5H2O:Elemental analysis for C 28 H 39 CIN 4 O 8 · 1.5H 2 O:
berechnet (%): C: 54,06; H: 6,81; N: 9,01; Cl: 5,70 gefunden (%): C: 53,95; H: 6,65; N: 8,80; Cl: 5,56 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 43):calculated (%): C: 54.06; H: 6.81; N: 9.01; Cl: 5.70 found (%): C: 53.95; H: 6.65; N: 8.80; Cl: 5.56 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-methylbenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 43):
Hg2:-31,9° (1NNaOH)Hg 2 : -31.9 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,75H2O:Elemental analysis for C 29 H 42 N 4 O 8 · 1.75H 2 O:
berechnet.(%): C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24 gefunden (%): C: 57,37; H: 7,51; N: 9,07calculated (%): C: 57.46; H: 7.57; N: 9.24 found (%): C: 57.37; H: 7.51; N: 9.07
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-chlorobenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg2:-32,8° (1NNaOH)Hg 2 : -32.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H39CIN4O8 1,25H2O:Elemental analysis for C 28 H 39 CIN 4 O 8 1.25H 2 O:
berechnet(%): C: 54,45; H: 6,77; N: 9,07; Cl: 5,74 gefunden (%): C: 54,55; H: 6,81; N: 8,90; Cl: 5,60 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyI-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 45):calculated (%): C: 54.45; H: 6.77; N: 9.07; Cl: 5.74 Found (%): C: 54.55; H: 6.81; N: 8.90; Cl: 5.60 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-methylbenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 45):
Hg2:-35,8° (1NNaOH)Hg 2 : -35.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H42N4O8 · 1,75H2O:Elemental analysis for C29H42N4O8 · 1.75H 2 O:
berechnet(%): C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24 gefunden (%): C: 57,68; H: 7,63; N: 9,01calculated (%): C: 57.46; H: 7.57; N: 9.24 found (%): C: 57.68; H: 7.63; N: 9.01
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Fluorbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-fluorobenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
[all2: -32,5° (1NNaOH) [all 2 : -32.5 ° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C28H39FN4O8 · 1,5H2O · 0,5C4H8O2:Elemental analysis for C 28 H 39 FN 4 O 8 · 1.5H 2 O · 0.5C 4 H 8 O 2 :
berechnet(%): C: 55,46; H: 7,14; N: 8,62; F: 2,92 gefunden (%): C: 55,63; H: 7,08; N: 8,54; F: 3,01calculated (%): C: 55.46; H: 7.14; N: 8.62; F: 2.92 found (%): C: 55.63; H: 7.08; N: 8.54; F: 3.01
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(a-Naphthylmethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (a -naphthylmethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 47):(Embodiment 47):
{a\l2: -36,3° (1 N NaOH) {a \ l 2 : -36.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C32H42N4O8 · 1,5H2O · 0,25C4H8O2:Elemental analysis for C 32 H 42 N 4 O 8 .1.5H 2 O. 0.25C 4 H 8 O 2 :
berechnet (%): C: 60,08; H: 7,18; N: 8,49 gefunden (%): C: 59,78; H: 7,41; N: 8,37calculated (%): C: 60.08; H: 7,18; N: 8.49 found (%): C: 59.78; H: 7.41; N: 8.37
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(a-Naphthylethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2'Carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (a -naphthylethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2'-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 48):(Embodiment 48):
[äff: -38,8° (1NNaOH) [e ff: -38.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C33H44N4O8 · 2H2O · 0,5C4H8O2:Elemental analysis for C 33 H 44 N 4 O 8 · 2H 2 O · 0.5C 4 H 8 O 2:
berechnet(%): C: 59,64; H: 7,44; N: 7,95 gefunden (%): C: 59,87; H: 7,17; N: 7,91calculated (%): C: 59.64; H: 7.44; N: 7.95 found (%): C: 59.87; H: 7:17; N: 7.91
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Phenylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-phenylbenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 49):(Embodiment 49):
[a]g7:-39,1° (1NNaOH)[a] g 7 : -39.1 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C34H44N4O8 · 1,5H2O · 0,5C4H8O2:Elemental analysis for C 34 H 44 N 4 O 8 .1.5H 2 O. 0.5C 4 H 8 O 2 :
berechnet(%): C: 61,09; H: 7,26; N: 7,92 gefunden (%): C: 61,23; N: 7,26; N: 7,85calculated (%): C: 61.09; H: 7.26; N: 7.92 found (%): C: 61.23; N: 7.26; N: 7.85
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Phenoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiele 50):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (phenoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Embodiments 50):
[α]2,9:-17,7° (1NNaOH)[α] 2 , 9 : -17.7 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O3 · 1 H2O · 0,5C4H8O2:Elemental analysis for C 27 H 38 N 4 O 3 .1H 2 O .0.5C 4 H 8 O 2 :
berechnet(%): C: 57,22; H: 7,29; N: 9,20 gefunden (%): C: 56,95; H: 7,13; N: 9,49calculated (%): C: 57.22; H: 7.29; N: 9.20 found (%): C: 56.95; H: 7,13; N: 9.49
(2 S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
In 5ml Wasser werden 1,30g (2S,3aS,7aS)-1-[Ne-Benzyloxycarbqnyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure gelöst und 0,25g Natriumcarbonat und 10ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,7g N-(4-Hydroxybenzoyloxy)succinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (2,5cm Durchmesser und 40cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30%-»70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6g Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 25%igemHBr/AcOH(1 OmI) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Dann werden 100 ml Ether zugegeben, und der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert und an einer Säule von CHP20P (2,5 cm Durchmesser und 40cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%-> 40% Gradient) chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,3g der Titelverbindung erhältIn 5 ml of water 1.30 g (2S, 3aS, 7aS) -1- [N e -Benzyloxycarbqnyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) octahydro-1 are dissolved H-indole-2-carboxylic acid and 0.25 g of sodium carbonate and 10 ml of tetrahydrofuran are added. With vigorous stirring, 0.7 g of N- (4-hydroxybenzoyloxy) succinimide are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, acidified with 10% citric acid and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of CHP20P (2.5 cm diameter and 40 cm in length) using acetonitrile / water (30% → 70% gradient) as eluent. The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.6 g of residue. The residue is dissolved in 25% HBr / AcOH (1 OmI) and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Then, 100 ml of ether are added and the resulting white precipitate is filtered off and chromatographed on a column of CHP20P (2.5 cm diameter and 40 cm in length) using acetonitrile / water (0% → 40% gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is lyophilized to give 0.3 g of the title compound
[α]§7:-17,4· (H2O)[α] § 7 : -17.4 · (H 2 O)
Elementaranalyse für C27H38N4O8 1,5H2O: berechnet (%): C: 56,53; H: 7,20; N: 9,77 gefunden (%): C: 56,71; H: 7,09; N: 9,95Elemental analysis for C 27 H 38 N 4 O 8 1.5H 2 O: calculated (%): C: 56.53; H: 7.20; N: 9.77 found (%): C: 56.71; H: 7.09; N: 9,95
Ausführungsbeispiele 52 bis 67Exemplary embodiments 52 to 67
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 51 beschrieben, synthetisiert.The following compounds are synthesized in the same manner as described in Embodiment 51.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Thiophencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-carbonsäure (Ausführungsbeispiei 52):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-thiophenecarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-carboxylic acid (Embodiment 52):
Hg6: -23,1° (H2O)Hg 6 : -23.1 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C25H36N4O7S · H2O:Elemental analysis for C 25 H 36 N 4 O 7 S · H 2 O:
berechnet(%): C: 54,14; H: 6,91; N: 10,10; S: 5,78 gefunden(%): C: 54,09; H:6,74; N: 10,14; S: 5,99calculated (%): C: 54.14; H: 6.91; N: 10,10; S: 5.78 found (%): C: 54.09; H: 6.74; N: 10.14; S: 5.99
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Chinolincarbonyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 53):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3-Quinolincarbonyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 53):
[a]§4: -25,8° (1NNaOH)[a] § 4 : -25,8 ° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C30H39N5O7 · 2H2O:Elemental analysis for C 30 H 39 N 5 O 7 .2H 2 O:
berechnet(%): C: 58,33; H: 7,02; N: 11,34 gefunden (%): C: 58,46; H: 7,30; N: 11,24calculated (%): C: 58.33; H: 7.02; N: 11.34 found (%): C: 58.46; H: 7.30; N: 11.24
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 54):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-chloronicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 54):
Mg6:-42,6" (H2O) "Mg 6 : -42.6 "(H 2 O)"
Elementaranalyse für C26H38CIN5O7 · 1,5H2O:Elemental analysis for C 26 H 38 CIN 5 O 7 · 1.5H 2 O:
berechnet (%): C: 52,66; H: 6,63; N: 11,81; Cl: 5,98 gefunden (%): C: 52,75; H: 6,68; N: 11,76; Cl: 5,89calculated (%): C: 52.66; H: 6.63; N: 11.81; Cl: 5.98 found (%): C: 52.75; H: 6.68; N: 11.76; Cl: 5.89
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 55):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-chlorobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 55):
[«]g5:-25,9° (1NNaOH)[«] G 5 : -25.9 ° (1NNaOH)
Elementaranalyse für C27H37CIN4O7 · 1,5H2O:Elemental analysis for C27H37CIN4O7 · 1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 54,77; H: 6,81; N: 9,46; Cl: 5,99 gefunden (%): C: 55,07; H: 7,09; N: 9,26; Cl: 5,79calculated (%): C: 54.77; H: 6.81; N: 9.46; Cl: 5.99 found (%): C: 55.07; H: 7.09; N: 9,26; Cl: 5.79
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(lndolin-2(S)-carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 56):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (indoline-2 (S) -carbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 56):
[a]D s: -64,3° (1NNaOH)[a] D s : -64.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H4IN6O9 · 2,25H2O:Elemental analysis for C 29 H 4 IN 6 O 9 · 2.25H 2 O:
berechnet(%): C: 56,90; H: 7,47; N: 11,44 gefunden (%): C: 56,99; H: 7,61; N: 11,15calculated (%): C: 56.90; H: 7.47; N: 11.44 found (%): C: 56.99; H: 7.61; N: 11.15
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Thianapthencarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-thianapthenecarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Md6: -16,5° (1NNaOH)Md 6 : -16.5 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H38N4O7S · 2H2O:Elemental analysis for C 29 H 38 N 4 O 7 S · 2H 2 O:
berechnet (%): C: 55,93; H: 6,80; N: 9,00; S: 5,15 gefunden (%): C: 56,08; H: 6,63; N: 8,87; S: 4,94calculated (%): C: 55.93; H: 6.80; N: 9.00; S: 5.15 found (%): C: 56.08; H: 6.63; N: 8.87; S: 4.94
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Chinoxalincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 58):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-quinoxalinecarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 58):
[α]2,6: -15,3° (1NNaOH)[α] 2 , 6 : -15.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H33N6O7 · 1,25H2O:Elemental analysis for C 29 H 33 N 6 O 7 · 1.25H 2 O:
berechnet!0/«): C:57,56; H:6,75; N: 13,89 gefunden (%): C: 57,48; H: 7,00; N: 13,96calculated! 0 / «): C: 57,56; H: 6.75; N: 13.89 found (%): C: 57.48; H: 7.00; N: 13.96
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-lsochinolincarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 59):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-isoquinolcarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 59):
[a]2,6:-51,8"(1NNaOH)[a] 2 , 6 : -51.8 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C30H39N5O7 · 1 H2O:Elemental analysis for C 30 H 39 N 5 O 7 · 1 H 2 O:
berechnete/«): C:60,09; H:6,89; N: 11,68 gefunden(%): C: 59,89; H: 6,66; N: 11,61calculated / «): C: 60.09; H: 6.89; N: 11.68 found (%): C: 59.89; H: 6.66; N: 11.61
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 60):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-methoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 60):
Hg7: -18,0° (H2O)Hg 7 : -18.0 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C27H39N5Os 1,5H2O:Elemental analysis for C 27 H 39 N 5 Os 1.5H 2 O:
berechnete/«): C:55,09; H:7,19; N: 11,90 gefunden (%): C: 55,09; H:7,44; N: 11,77calculated / «): C: 55.09; H: 7.19; N: 11.90 found (%): C: 55.09; H: 7.44; N: 11,77
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 61):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-ethoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 61):
Mg7:-16,4"(H2O)Mg 7 : -16.4 "(H 2 O)
Elementaranalyse für C28H41N5O8 2H2O:Elemental analysis for C 28 H 41 N 5 O 8 2H 2 O:
berechnet(%): C:54,98; H:7,42; N: 11,45 gefunden (%): C: 55,00; H: 7,70; N: 11,27calculated (%): C: 54.98; H: 7.42; N: 11.45 found (%): C: 55.00; H: 7.70; N: 11.27
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 62):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-chloronicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 62):
Mg7:-21,4° (H2O)Mg 7 : -21.4 ° (H 2 O)
Elementaranalyse für C26H36CIN5O7 · 2H2O:Elemental analysis for C 26 H 36 CIN 5 O 7 · 2H 2 O:
berechnet (%): C: 51,87; H:6,70; N: 11,63; Cl: 5,89 gefunden (%): C: 51,78; H:6,44; N: 11,86; Cl: 6,05calculated (%): C: 51.87; H: 6.70; N: 11.63; Cl: 5.89 found (%): C: 51.78; H: 6.44; N: 11.86; Cl: 6.05
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxybenzoyi)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 63):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1-H-indole-2-carboxylic acid (Example 63):
Mg3:-21,0° (H2O)Mg 3 : -21.0 ° (H 2 O)
Elementaranalyse C27H38N4O8 · 1,25H2O:Elemental Analysis C 27 H 38 N 4 O 8 · 1.25H 2 O:
berechnet(%): C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84 gefunden (%): C: 56,83; H: 7,26; N: 9,89calculated (%): C: 56.98; H: 7:17; N: 9.84 found (%): C: 56.83; H: 7.26; N: 9,89
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-n-Propoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 64):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-n-propoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 64):
Hg1: -25,1° (1NNaOH)Hg 1 : -25.1 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H43N5O8 1,5H2O:Elemental analysis for C 29 H 43 N 5 O 8 1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 56,48; H: 7,52; N: 11,36 gefunden(%): C:56,56; H:7,22; N: 11,36calculated (%): C: 56.48; H: 7.52; N: 11.36 found (%): C: 56.56; H: 7.22; N: 11.36
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-i-Propoxynikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 65):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-i-Propoxynicotinoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 65):
Hg1:-26,4"(1NNaOH)Hg 1 : -26.4 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C29H43N5Os · 2H2O:Elemental analysis for C 29 H 43 N 5 Os · 2H 2 O:
berechnet(%): C:55,67; H:7,57; N: 11,19 gefunden (%): C: 55,41; H: 7,80; N: 11,05calculated (%): C: 55.67; H: 7.57; N: 11.19 found (%): C: 55.41; H: 7.80; N: 11.05
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 66):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 66):
Hd1: -29,8"(1NNaOH)Hd 1 : -29.8 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O8 1,25H2O:Elemental analysis for C 27 H 38 N 4 O 8 1.25H 2 O:
berechnet (%): C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84 gefunden (%): C: 57,07; H: 7,16; N: 9,79 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-1):calculated (%): C: 56.98; H: 7:17; N: 9.84 found (%): C: 57.07; H: 7,16; N, 9.79 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxy-3-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 67 -1):
Hd8: -17,9"(H2O)Hd 8 : -17.9 "(H 2 O)
Elementaranalyse für C28H40N4O9 · 2H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 O 9 .2H 2 O:
berechnete/«): C: 54,89; H:7,24; N:9,14calculated / «): C: 54.89; H: 7.24; N: 9.14
gefunden (%): C: 54,95; H: 7,26; N: 9,04found (%): C: 54.95; H: 7.26; N: 9.04
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-2):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 67-2):
Hg1: -40,0° (1NNaOH)Hg 1 : -40.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O9 · 3,25H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 O 9 .3.25H 2 O:
berechnet (%): C: 52,95; H: 7,38; N: 8,82 gefunden (%): C: 52,86; H: 7,07; N: 8,97calculated (%): C: 52.95; H: 7,38; N: 8.82 found (%): C: 52.86; H: 7.07; N: 8.97
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-4-methylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-4-methylbenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 67-3):(Embodiment 67-3):
Hg5: +37,4° (1NNaOH)Hg 5 : + 37.4 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4O8 1 H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 O 8 1 H 2 O:
berechnet(%): C: 58,12; H: 7,32; N: 9,68 gefunden (%): C: 57,92; H: 7,12; N: 9,46calculated (%): C: 58.12; H: 7.32; N: 9.68 found (%): C: 57.92; H: 7,12; N: 9.46
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(6-Hydroxy-/3-naphthoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (6-hydroxy- / 3-naphthoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hd1: -2,8° (1NNaOH)Hd 1 : -2.8 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C3iH40N4O8 · 2,5H2O:Elemental analysis for C 3 iH 40 N 4 O 8 .2.5H 2 O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73 gefunden (%): C: 57,90; H: 7,09; N: 8,58calculated (%): C: 58.02; H: 7.07; N: 8.73 found (%): C: 57.90; H: 7.09; N: 8,58
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3,5-Dimethyloxy-4-hydroxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3,5-Dimethyloxy-4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 67-5):(Embodiment 67-5):
Hg6:-4,1° (1NNaOH)Hg 6 : -4.1 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C2SH42N4O1O · 2,5H2O:Elemental analysis for C 2 SH 42 N 4 O 1 O.2.5H 2 O:
berechnet(%): C: 53,45; H: 7,27; N: 8,60 gefunden (%): C: 53,57; H: 7,24; N: 8,77calculated (%): C: 53.45; H: 7.27; N: 8.60 found (%): C: 53.57; H: 7.24; N: 8.77
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(3-Hydroxy-2-naphthoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (3-hydroxy-2-naphthoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 67-
H0 6:+15,6° (1NNaOH)H 0 6 : + 15.6 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C31H40N4O8 · 2,5H2O:Elemental analysis for C 31 H 40 N 4 O 8 · 2.5H 2 O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73 gefunden (0Z0): C: 57,82; H: 6,74; N: 8,47calculated (%): C: 58.02; H: 7.07; N: 8.73 found ( 0 Z 0 ): C: 57.82; H: 6.74; N: 8.47
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
(Ausführungsbeispiel 67-7):(Embodiment 67-7):
Hg6: +22,1° (1NNaOH)Hg 6 : + 22.1 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4Og · 1,5H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 Og · 1.5H 2 O:
berechnet (%): C: 55,71; H: 7,18; N: 9,28 gefunden (%): C: 55,56; H: 7,09; N: 9,31 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxy-3-aminobenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-8):calculated (%): C: 55.71; H: 7,18; N: 9.28 found (%): C: 55.56; H: 7.09; N, 9.31 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxy-3-aminobenzoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid ( Example 67-8):
HD e:-15,3"(H2O)H D e : -15.3 "(H 2 O)
Elementaranalyse für C27H39N5O8 · 1,75H2O:Elemental analysis for C 27 H 39 N 5 O 8 · 1.75H 2 O:
berechnet(%): C: 54,67; H: 7,22; N: 11,81 gefunden(%): C: 54,81; H:7,31; N: 11,79calculated (%): C: 54.67; H: 7.22; N: 11.81 (%) found: C: 54.81; H: 7.31; N: 11.79
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-brombenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-5-bromobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg6:+10,8"(1NNaOH)Hg 6 : +10.8 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H37N4O8Br · 1,75H2O:Elemental analysis for C 27 H 37 N 4 O 8 Br 1.75H 2 O:
berechnet(%): C:49,36; H: 6,21; N: 8,53; Br: 12,16 gefunden (%): C:49,42; H:6,25; N: 8,50; Br: 12,01 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-methylbenzoyl)-L-lysyl--y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-10):calculated (%): C: 49.36; H: 6.21; N: 8.53; Br: 12.16 found (%): C: 49.42; H: 6.25; N: 8.50; Br: 12.01 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-5-methylbenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 67-10):
Hg8: +23,2° (1 N NaOH)Hg 8 : + 23.2 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C30H42N4Og 1,25H2O:Elemental analysis for C 30 H 42 N 4 Og 1.25H 2 O:
berechnet (%): C: 57,63; H: 7,17; N: 8,96 gefunden (%): C: 57,51; H: 7,20; N: 8,88 (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-6-methylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 67-11):calculated (%): C: 57.63; H: 7:17; N: 8.96 found (%): C: 57.51; H: 7.20; N, 8.88 (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-6-methylbenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 67 -11):
Hg8: + 45,2" (1 N NaOH)Hg 8 : + 45.2 "(1N NaOH)
Elementaranalyse für C30H42N4O9 · 1,5H2O:Elemental analysis for C 30 H 42 N 4 O 9 · 1.5H 2 O:
berechnet (%): C: 57,22; H: 7,20; N: 8,90 gefunden (%): C: 57,18; H: 7,25; N: 8,81calculated (%): C: 57.22; H: 7.20; N: 8.90 found (%): C: 57.18; H: 7.25; N: 8.81
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-4-chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
Hg0:+29,3° (1NNaOH)Hg 0 : + 29.3 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H37CIN4O8- 1,5H2O:Elemental analysis for C 27 H 37 CIN 4 O 8 - 1.5H 2 O:
berechnet(%): C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83 gefunden (%): C: 53,41; H: 6,72; N: 9,18; Cl: 5,79calculated (%): C: 53.33; H: 6.63; N: 9,21; Cl: 5.83 found (%): C: 53.41; H: 6.72; N: 9,18; Cl: 5.79
(2S, 3aS,7aS)-1-[N2-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (2-hydroxy-5-chlorobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example
[a]g°: +17,2° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H37CIN4O8- 1,5H2O: berechnete/«): C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83 gefunden (%): C:53,21; H:6,75; N:9,23; ,Cl: 5,65[a] g °: + 17.2 ° (1NNaOH) Elemental analysis for C 27 H 37 CIN 4 O 8 - 1.5H 2 O: calculated / «): C: 53.33; H: 6.63; N: 9,21; Cl: 5.83 (%) found: C: 53.21; H: 6.75; N: 9.23; , Cl: 5.65
i-iN^Pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyD-indolin^iSl-carbonsäure:-iN i ^ Pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyD-indoline ^ ISL-carboxylic acid:
(1) Pyrazinonsäure (0,26g) wird in einem Gemisch aus 3ml Dimethylformamid und 20ml Methylenchlorid gelöst und 1,1g Ethyl-i-iN^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O'-ethyl-y-D-glutamyDindolin^Sl-carboxylat und 0,84g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (2% Methanol/Chloroform) unterworfen, wobei man 0,8g Ethyl-1-(N6-t-butoxycarbonyl-N2-pyrazinoyl-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamylJindolin^lSt-carboxylat als viskose ölige Substanz erhält.(1) Pyrazinonic acid (0.26 g) is dissolved in a mixture of 3 ml of dimethylformamide and 20 ml of methylene chloride and 1.1 g of ethyl-i-iN-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O'-ethyl-y-D-glutamyl-dindoline-S-1-carboxylate and 0.84 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform) to give 0.8 g of ethyl 1- (N 6 -t-butoxycarbonyl-N 2 -pyrazinoyl-L-lysyl-O-ethyl-y-D-glutamyl-indoline L-carboxylate as a viscous oily substance.
(2) Die bei (1) erhaltene Verbindung (0,8g) wird in Dioxan gelöst und 3,5 ml 1 N NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und an einer Säule von CHP20 P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%-> 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat repräzipitiert. Durch Filtration erhält man 0,55g 1-(N6-t-Butoxycarbonyl-N2-pyrazinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-indolin-2(S)-carbonsäure.(2) The compound (0.8 g) obtained in (1) is dissolved in dioxane and 3.5 ml of 1 N NaOH is added. The mixture is stirred with ice-cooling for 1.5 h. The reaction mixture is concentrated, acidified with 10% citric acid and chromatographed on a column of CHP20 P using acetonitrile / water (0% → 60% gradient) as eluent. The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is re-precipitated from petroleum ether / ethyl acetate. Filtration gives 0.55 g of 1- (N 6 -t-butoxycarbonyl-N 2 -pyrazinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -indoline-2 (S) -carboxylic acid.
(3) Trifluoressigsäure (10ml) wird zu einem Aliquot (0,45g) der Endverbindung, erhalten gemäß (2) oben, zugegeben und das Gemisch wird unter Eiskühlung 20 min gerührt. Trifluoressigsäure wird verdampft und der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0%—» 30% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,27 g der Titelverbindung erhält.(3) Trifluoroacetic acid (10 ml) is added to an aliquot (0.45 g) of the end compound obtained in (2) above, and the mixture is stirred under ice-cooling for 20 minutes. Trifluoroacetic acid is evaporated and the residue is chromatographed on a column of CHP20P using acetonitrile / water (0% → 30% gradient) as eluent. The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is lyophilized to give 0.27 g of the title compound.
[α]2,5: -74,4° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH30N6O7 · 2,5H2O: berechnete): C:52,53; H:6,17; N: 14,70 gefunden (%): C: 52,52; H: 6,27; N: 14,54[α] 2 , 5 : -74.4 ° (1N NaOH) elemental analysis for C 2 SH 30 N 6 O 7 .2.5H 2 O: calculated): C: 52.53; H: 6.17; N: 14.70 found (%): C: 52.52; H: 6.27; N: 14.54
Mononatrium-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carboxylat:Monosodium (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -nikotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylate:
In 5ml Wasser löst man 0,57g (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Ni-kotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (vgl.In 5 ml of water, 0.57 g (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Ni-kotinoyl-L-lysyl-yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid are dissolved (cf.
Ausführungsbeispiel 15) und 1 ml 1 N NaOH wird zugegeben. Die entstehende wäßrige Lösung wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% —> 20% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,25g derExample 15) and 1 ml of 1N NaOH is added. The resulting aqueous solution is subjected to CHP20P column chromatography (0% -> 20% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is lyophilized, with 0.25 g of the
Titelverbindung erhält. [α]2,6: -24,6° (H2O)Title compound receives. [α] 2 , 6 : -24.6 ° (H 2 O)
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure:(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 -methoxybenzoyl] -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid:
(1) O-Anisinsäure (1,0g), N-Hydroxysuccinimid (0,76g) und wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid (1,39g) werden in Methylenchlorid (15ml) gelöst und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,47g N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid (Fp. 180 bis 182°C) erhält.(1) O-anisic acid (1.0 g), N-hydroxysuccinimide (0.76 g) and water-soluble carbodiimide hydrochloride (1.39 g) are dissolved in methylene chloride (15 ml), and the solution is stirred at room temperature overnight. The precipitate is filtered off. The mother liquor is concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopropanol to give 1.47 g of N- (2-methoxybenzoyloxy) succinimide (mp 180-182 ° C).
(2S,3aS,7aS)-1-(N6-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure wird in 6ml Wasser gelöst und Natriumcarbonat und 10ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren wird N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20 P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30%->70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,0g(2S,3aS,7aS)-1-[N6-Benzyloxycarbonyl-N2-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält.(2S, 3aS, 7aS) -1- (N6 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) is dissolved in 6ml water octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and sodium carbonate and 10 ml of THF are added. With vigorous stirring, N- (2-methoxybenzoyloxy) succinimide is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is acidified with 10% citric acid and extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of CHP20P using acetonitrile / water (30% → 70% gradient) as eluent. The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.0 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 6 -benzyloxycarbonyl-N 2 - (2-methoxybenzoyl) -L-lysyl- yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid.
(2) In 10ml Ethanol löst man 1,0g (2S,3aS,7aS)-1-[N6-Benzyloxycarbonyl-N2-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure und 1,18g Cyclohexen und 0,2g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 6O0C während 2 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulench'romatQgraphie(0%-> 50% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,34g der Titelverbindung erhält.(2) In 10 ml of ethanol is dissolved 1.0 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 6 -benzyloxycarbonyl-N 2 - (2-methoxybenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole 2-carboxylic acid and 1.18 g of cyclohexene and 0.2 g of 10% palladium on charcoal are added. The mixture is stirred at 6O 0 C for 2 h. The catalyst is filtered off and the mother liquor is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to CHP20P column chromatography (0% → 50% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated under reduced pressure. The residue is lyophilized to give 0.34 g of the title compound.
[α]2,5: -14,9° (H2O) Elementaranalyse für C28H40N4O8-2H2O: berechnet(%): C: 56,36; H:7,43; N: 9,39 gefunden (%): C: 56,63; H: 7,18; N: 9,33[α] 2 , 5 : -14.9 ° (H 2 O) Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 O 8 -2H 2 O: calculated (%): C: 56.36; H: 7.43; N: 9.39 found (%): C: 56.63; H: 7,18; N: 9,33
Ausführungsbeispiele 71 bis 73Exemplary embodiments 71 to 73
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 70 beschrieben, synthetisiert.The following compounds are synthesized in the same manner as described in Embodiment 70.
1-(N2-Cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)ihdolin-2(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 71):1- (N 2 -cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) -indoline-2 (S) -carboxylic acid (Example 71):
Fp:207bis212°C H2,6: -90,3° (1 N NaOH) Elemtaranalyse für 027H38N4O7 2 H2O:Mp: 207 to 212 ° CH 2 , 6 : -90.3 ° (1 N NaOH) elemental analysis for 027H 38 N 4 O 7 2 H 2 O:
berechnete): C: 57,23; H: 7,47; N: 9,89 gefunden (%): C: 57,42; H: 7,52; N: 9,94calculated): C: 57.23; H: 7.47; N: 9.89 found (%): C: 57.42; H: 7.52; N: 9,94
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Phenylbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 72):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-phenylbenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 72):
Hg6: -11,6° (1NNaOH) Elementaranalyse für C33H42N4O7-1,5H2O-0,5C8O2:Hg 6: -11.6 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 33 H 42 N 4 O 7 -1,5H 2 O 0.5C 8 O 2:
berechnete): C: 62,02; H: 7,29; N: 8,27 gefunden (%): C: 61,98; H: 7,15; N: 8,35calculated): C: 62.02; H: 7.29; N: 8.27 found (%): C: 61.98; H: 7.15; N: 8.35
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Fluorbenzoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyi]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 73):(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-fluorobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (Example 73):
Hg9:-31,8° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H37N4O7F 2H2O:Hg 9 : -31.8 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 27 H 37 N 4 O 7 F 2 H 2 O:
berechnet(%): C: 55,47; H: 7,07; N: 9,58; F: 3,25 gefunden%: C: 55,59; H: 7,36; N: 9,46; F: 3,03calculated (%): C: 55.47; H: 7.07; N: 9.58; F: 3.25% found: C: 55.59; H: 7,36; N: 9.46; F: 3.03
HNMS^-Methylendioxybenzyloxycarbonylt-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin^lS^carbonsäure:HNMS ^ -Methylendioxybenzyloxycarbonylt-L-lysyl-y-D-glutamyllindolin ^ lS ^ carboxylic acid:
2,5g N2-t-Butoxycarbonyl-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysin und 2,2g Ethyl-i-IO'-ethyl-y-D-glutamyOindolin^fSl-carboxylat werden in Methylenchlorid gelöst und 2,0g i-Ethyl-S-O-dimethylaminopropyO-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben.2.5 g of N 2 -t-butoxycarbonyl-N 6 - (3-nitro-2-pyridinesulfenyl) -L-lysine and 2.2 g of ethyl-i-IO'-ethyl-yD-glutamyl-indoline-1-f-carboxylate are dissolved in methylene chloride and 2.0 g of i-ethyl-S-dimethylaminopropyl O-carbodiimide hydrochloride are added.
Das Gemisch, wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,6g Ethyl-1-[N2-t-butoxycarbonyl-1-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-01-ethyl-y-D-The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 5% aqueous potassium hydrogensulfate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol to give 3.6 g of ethyl 1- [N 2 -t-butoxycarbonyl-1-N 6 - (3-nitro-2-pyridinesulfenyl) -L-lysyl-O 1 -ethyl-yD-
glutamyl]indolin-2 (S)-carboxylat erhält.glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylate.
Ia]I7: -28,2° (Dimethylformamid) Ia] I 7 : -28.2 ° (dimethylformamide)
3,5g dieses Esters werden mit30mlTrifluoressigsäure unter Eiskühlung während 30 min gerührt. Trifluoressigsäure wird eingedampft und Ethylacetat und 5%iges Kaliumcarbonat werden zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt. Die organische Schicht wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Ethanol Umkristallisiert, wobei man 2,6g Ethyl-i-IN^O-nitro^-pyridinsulfenyD-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamyllindolin^ (S)-carboxylat, Fp. 95 bis 102 0C, erhält.3.5 g of this ester are stirred with 30 ml of trifluoroacetic acid while cooling with ice for 30 min. Trifluoroacetic acid is evaporated and ethyl acetate and 5% potassium carbonate are added to the residue. The mixture is shaken vigorously. The organic layer is washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ether / ethanol to give 2.6 g of ethyl i-N, N-nitro-pyridine sulfenyl-D-L-lysyl-O-ethyl-y-D-glutamyl-indoline (S) -carboxylate, m.p. 95-102 0 C, receives.
[α]": -39,6° (Dimethylformamid)[α] ": -39.6 ° (dimethylformamide)
Ein Aliquot (1,0g) des entstehenden Esters wird in 30ml Methylenchlorid gelöst und 0,21g N-Methylmorpholin und 1,07g N-p^-lviethylendioxybenzyloxycarbonyloxyisuccinimid werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol/Methanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g Ethyl-1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-01-ethyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat erhält.An aliquot (1.0 g) of the resulting ester is dissolved in 30 ml of methylene chloride and 0.21 g of N-methylmorpholine and 1.07 g of Np 1 -Vi-diethylenedioxybenzyloxycarbonyloxyisuccinimide are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 5% aqueous potassium hydrogensulfate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol / methanol to give 1.1 g of ethyl 1- [N 2 - (3,4-methylenedioxybenzyloxycarbonyl) -N 6 - (3-nitro-2-pyridinesulfenyl) -L-lysyl-O 1 -ethyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylate.
Fp.: 130 bis 1350C Hg7: -23,2° (Dimethylformamid)M.p .: 130 to 135 0 C Hg 7: -23.2 ° (dimethylformamide)
Ein Aliquot (1,0 g) dieses Produkts wird wie bei der zweiten Stufe von Ausführungsbeispiel 68 aufgearbeitet, wobei man 0,8 g 1-[N2-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N6-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäureAn aliquot (1.0 g) of this product is worked up as in the second step of Example 68, yielding 0.8 g of 1- [N 2 - (3,4-methylenedioxybenzyloxycarbonyl) -N 6 - (3-nitro-2 -pyridinsulfenyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid
erhält.receives.
Fp.: 100 bis 11O0C Hg7:-70,5° (1NNaOH)Mp: 100 to 11O 0 C Hg 7 : -70.5 ° (1N NaOH)
Ein Aliquot (0,74g) des Produkts wird in 10 ml Dioxan gelöst und 10 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 450C während 4h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und konzentriert und der Rückstand wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der CHP20P-Säulenchromatographie (0%—» 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, und die ausgefallenen KristalleAn aliquot (0.74 g) of the product is dissolved in 10 ml of dioxane and 10 ml of 0.5 N hydrochloric acid are added. The mixture is stirred at 45 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is neutralized and concentrated, and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid and subjected to CHP20P column chromatography (0% -> 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated and the precipitated crystals
werden abfiltriert, wobei man 45 mg der Titelverbindung erhält.are filtered off to give 45 mg of the title compound.
Fp.: 198 bis 202 0C Hg7:-67,3° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2gH34N4O10· 2H2O:M.p .: 198-202 0 C Hg 7: -67.3 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 2 gH 34 N 4 O 10 .2H 2 O:
berechnet!0/,): C: 54,88; H: 6,04; N: 8,83 gefundene): C: 55,16; H: 6,14; N: 8,83calculated! 0 /,): C: 54.88; H: 6.04; N: 8.83 found): C: 55.16; H: 6,14; N: 8.83
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl-L-cysteinyl-y-D-glutamyl[octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure: L-Cysteinhydrochloridhydrat (13g) wird in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und 2 N NaOH werden zugegeben. Während die Lösung bei einem pH-Wert von 10 gehalten wird, werden 16g 3-(t-Butoxycarbonylamino)-propylbromid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4h gerührt. Nach der Neutralisation wird das Reaktionsgemisch zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 15%igem Ammoniak gelöst und der(2S, 3aS, 7aS) -1- [N-Benzyloxycarbonyl-S- (3-aminopropyl-L-cysteinyl-yD-glutamyl [octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid: L-cysteine hydrochloride hydrate (13g) is obtained in a A mixture of 100 ml of ethanol and 50 ml of water is dissolved and 2N NaOH is added while the solution is kept at pH 10, 16 g of 3- (t-butoxycarbonylamino) -propylbromide are added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours After neutralization, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 15% ammonia and the
CHP20P-Säulenchromatographie(0%->30%Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 10,3g S-iS-t-ButoxycarbonylaminopropyO-L-cystein erhält (Fp. 193°C [Zersetzung]). Ein Aliquot (3,0g) dieses Produkts wird in Wasser/ THF-Lösung, welche 3,0g Kaliumcarbonat enthält, gelöst und unter heftigem Rühren werden 2,76g Benzyloxycarbonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether gewaschen, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,8g N-Benzyloxycarbonyl-S'-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cystein als Öl erhält. Das Dicyclohexylaminsalz dieser Verbindung besitzt einen Fp. von 125 bis 1270C. Ein Aliquot (1,76g) des öligen Produkts wird in 20 ml Acetonitril gelöst und 0,43 g N-Hydroxysuccinimid und 0,77 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und Chloroform wird zu der Mutterlauge gegeben. Das Gemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,2g eines Pulvers erhält. Natriumbicarbonat (0,6g) und 1,07g (2S,3aS,7aS)-1-(y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure werden in einem Gemisch aus 24ml THF und 12ml Wasser gelöst, und 2,2g des obigen Pulvers werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und derCHP20P-Säulenchromatographie (30%—ä-70%Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6g (2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (0,58g) dieses Produkts wird, wie in der vierten Stufe von Ausführungsbeispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 0,33g der Titelverbindung erhältSubjected to CHP20P column chromatography (0% → 30% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals are filtered off to give 10.3 g of S-iS-t-butoxycarbonylaminopropyl O-L-cysteine (mp 193 ° C [decomposition]). An aliquot (3.0 g) of this product is dissolved in water / THF solution containing 3.0 g of potassium carbonate and 2.76 g of benzyloxycarbonyl chloride are added with vigorous stirring. The mixture is stirred at room temperature for 3h. The reaction mixture is washed with ether, acidified with 10% citric acid and extracted with chloroform. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.8 g of N-benzyloxycarbonyl-S '- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl) -L-cysteine as an oil. The dicyclohexylamine salt of this compound had a melting point. 125-127 0 C. An aliquot (1.76 g) of the oily product is dissolved in 20 ml acetonitrile and 0.43 g of N-hydroxysuccinimide and 0.77 g of N, N-dicyclohexylcarbodiimide given to the solution. The mixture is stirred for 2 hours. The precipitate is filtered off and chloroform is added to the mother liquor. The mixture is washed successively with saturated aqueous sodium carbonate solution and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 2.2 g of a powder. Sodium bicarbonate (0.6g) and 1.07g (2S, 3aS, 7aS) -1- (yD-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid are dissolved in a mixture of 24ml THF and 12ml water, and 2, 2 g of the above powder are added to the solution. The mixture is stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture is neutralized and concentrated under reduced pressure. The residue is acidified with 5% aqueous potassium bisulfate solution and subjected to CHP20P column chromatography (30% -18% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated under reduced pressure to give 0.6 g of (2S, 3aS, 7aS) -1- [N-benzyloxycarbonyl-S- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl) -L-cysteinyl-yD glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid. An aliquot (0.58 g) of this product is worked up as described in the fourth step of Example 27 to give 0.33 g of the title compound
[α]2,7: -26,7° (H2O)[α] 2 , 7 : -26.7 ° (H 2 O)
ElementaranalysefürC28H4oN408S· 1 H2O: berechnet(%): C: 55,07; H: 6,93; N: 9,17; S: 5,25 gefunden (%): C: 55,00; H: 6,78; N: 9,16; S: 5,47Elemental Analysis for C 2 8H4oN 4 08S · 1 H 2 O: Calcd. (%): C: 55.07; H: 6.93; N: 9,17; S: 5.25 found (%): C: 55.00; H: 6.78; N: 9,16; S: 5,47
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-(2S, 3aS, 7aS) -1- [N-Benzyloxycarbonyl-S- (3-aminopropyl) -L-cysteinyl-y-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
sulfoxid:sulfoxide:
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (0,5g) (vgl. Ausführungsbeispiel 75) wird in Methylenchlorid gelöst und 0,16g m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (30%—»70% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen.(2S, 3aS, 7aS) -1- [N-Benzyloxycarbonyl-S- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl) -L-cysteinyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (0.5g) (cf. Embodiment 75) is dissolved in methylene chloride and 0.16 g of m-chloroperbenzoic acid are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to CHP20P column chromatography (30% -> 70% acetonitrile / water gradient).
Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,33 g eines Rückstands erhält. Der Rückstand wird, wie bei der vierten Stufe von Ausführungsbeispiel 27 beschrieben,The fractions containing the desired product are concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.33 g of a residue. The residue is, as described in the fourth stage of embodiment 27,
aufgearbeitet, wobei man 0,23g der Titelverbindung erhält.worked up to give 0.23 g of the title compound.
[α]2,4: -28,0° (1NNaOH)[α] 2 , 4 : -28.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C28H40N4OeS · 2H2O:Elemental analysis for C 28 H 40 N 4 OeS · 2H 2 O:
berech net (%): C: 52,16; H: 6,88; N: 8,69; S: 4,97 .»calculated (%): C: 52.16; H: 6.88; N: 8.69; S: 4.97. »
gefunden (%): C: 52,29; H: 6,97; N: 8,82; S: 4,65found (%): C: 52.29; H: 6.97; N: 8.82; S: 4.65
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminoethyl)-L-cysteinyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure-(2S, 3aS, 7aS) -1- [N-Benzyloxycarbonyl-S- (2-aminoethyl) -L-cysteinyl-y-D-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
sulfoxid:sulfoxide:
Die"Titelverbindung wird auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 76 beschrieben, synthetisiert.The title compound is synthesized in the same manner as described in Embodiment 76.
[α]2,3: -34,0° (1NNaOH)[α] 2 , 3 : -34.0 ° (1N NaOH)
Elementaranalyse für C27H38N4O9S · 1 H2O:Elemental analysis for C 27 H 38 N 4 O 9 S · 1 H 2 O:
berechnet%: C: 52,93; H: 6,58; N: 9,14; S: 5,23 gefunden0/=: C: 52,60; H: 6,61; N: 9,29; S: 5,52calculated%: C: 52.93; H: 6.58; N: 9,14; S: 5.23 found 0 / =: C: 52.60; H: 6.61; N: 9,29; S: 5.52
1-N2-Benzylcarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-L-prolin:1-N 2 -Benzylcarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-L-proline:
Natriumcarbonat (1,8g) und 2,97g a-Ethyl-D-glutamat werden in WasseVgelöst und eine THF-Lösung von 8,9g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 8,5g N^Benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O^ethyl-D-glutaminsäure (Fp. 71 bis 73Ό erhält. Ein Aliquot (1,3g) der Verbindung, 0,46g L-Prolinmethylesterhydrochlorid, 0,28g N-Methylmorpholin und 0,51 g N-Hydroxybenzotriazol werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlen werden 0,53g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 30min gerührt und dann weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,Sodium carbonate (1.8 g) and 2.97 g of α-ethyl-D-glutamate are dissolved in water and a THF solution of 8.9 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine N-hydroxysuccinimide ester is added , The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is acidified with 5% aqueous potassium bisulfate solution to a pH of 2 to 3 and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution and aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from ether / petroleum ether. The crystals are filtered off to give 8.5 g of N, N-benzyloxycarbonyl-N, t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O-ethyl-D-glutamic acid (mp 71 to 73), an aliquot (1.3 g) of the compound , 46g of L-proline methyl ester hydrochloride, 0.28g of N-methylmorpholine and 0.51g of N-hydroxybenzotriazole are dissolved in methylene chloride Under ice-cooling, 0.53g of water-soluble carbodiimide hydrochloride is added to the solution The mixture is stirred for 30min and then further at room temperature overnight The resulting solution is washed successively with 5% aqueous potassium bisulfate solution, aqueous sodium bicarbonate solution and water,
getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man eine ölige Substanz erhält Die ölige Substanz wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (40% -»100% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 1,4g Produkt erhält. Das Produkt wird in Dioxan gelöst und 6,5ml 1 N NaOH werden unter Kühlen zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2 bis 3 eingestellt und dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert. Trifluoressigsäure (10ml) wird zu dem Rückstand zugegeben und unter Eiskühlung wird das Gemisch 30min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampft und der Rückstand wird der CHP20 P-Säulenchromatographie (0%—> 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,68g der Titelverbindung erhält. Hg5: -45,5° (1 N NaOH) Elementaranalyse für C24H34N4O8 · H2O: berechnet(%): C: 54,95; H: 6,92; N: 10,68 gefunden(%): C: 54,87; H: 6,74; N: 10,88and dried to dryness at reduced pressure to give an oily substance. The oily substance is purified by CHP20P column chromatography (40% -> 100% acetonitrile / water gradient) to give 1.4 g of product. The product is dissolved in dioxane and 6.5 ml of 1 N NaOH are added with cooling. The mixture is stirred at room temperature. After the reaction, the pH of the reaction mixture is adjusted to 2 to 3 and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. Trifluoroacetic acid (10 ml) is added to the residue, and under ice-cooling, the mixture is stirred for 30 minutes. The trifluoroacetic acid is evaporated at reduced pressure and the residue is subjected to CHP20 P column chromatography (0% → 60% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are concentrated to dryness and lyophilized to yield 0.68 g of the title compound. Hg 5: -45.5 ° (1 N NaOH) Elemental analysis for C 24 H 34 N 4 O 8 · H 2 O: Calculated (%): C: 54.95; H: 6.92; N: 10.68 found (%): C: 54.87; H: 6.74; N: 10,88
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 78 beschrieben, synthetisiert.The following compounds are synthesized in the same manner as described in Embodiment 78.
2-[N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 79):2- [N 2 -Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3 (S) -carboxylic acid (Example 79):
Hg5:-11,9° (1NNaOH) Elementaranalyse für C2SH36N4Os-1,5H2O:Hg 5 : -11.9 ° (1N NaOH) Elemental Analysis for C 2 SH 36 N 4 Os-1.5H 2 O:
berechnet^): C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41 gefunden (%): C: 58,32; H: 6,71; N: 9,03 N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-n-cyclooctylglycin (Ausführungsbeispiel 80):calculated ^): C: 58.48; H: 6.60; N: 9.41 found (%): C: 58.32; H: 6.71; N: 9.03 N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-n-cyclooctylglycine (Example 80):
Hg5:-16,0° (1NNaOH) Elementaranalyse für C29H44N4O8- 1,25H2O:Hg 5 : -16.0 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 29 H 44 N 4 O 8 - 1.25H 2 O:
berechnet(%): C:58,13; H:7,82; N:9,35 gefunden (%): C: 57,88; H: 7,76; N: 9,21calculated (%): C: 58.13; H: 7.82; N: 9.35 found (%): C: 57,88; H: 7.76; N: 9,21
2-(N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)-cisendo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 81):2- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) cisendo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid (Example 81):
Hg7:-10,7° (1NNaOH) Elementaranalyse für C27H39N4O8-0,75H2O:Hg 7 : -10.7 ° (1N NaOH) Elemental analysis for C 27 H 39 N 4 O 8 -0.75H 2 O:
berechnet(%): C:57,90; H:7,11; N: 10,00 gefunden (%): C: 57,81; H: 7,08; N: 9,90 N2-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl--y-D-glutamyl-N-cyclopentylglycin (Ausführungsbeispiel 82):calculated (%): C: 57.90; H: 7.11; N: 10.00 found (%): C: 57.81; H: 7.08; N, 9.90N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-N-cyclopentylglycine (Example 82):
Hg6:-14,2° (1NNaOH) Elementaranalyse für C26H38N4O8- 0,5H2O:Hg 6 : -14.2 ° (1N NaOH) Elemental Analysis for C 26 H 38 N 4 O 8 - 0.5H 2 O:
berechnet(%): C: 57,45; H: 7,23; N: 10,31 gefunden(%): C: 57,33; H:7,24; N: 10,06 S-fN^Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyOthiazolidin^fRl-carbonsäure (Ausführungsbeispiel 83):calculated (%): C: 57.45; H: 7.23; N: 10.31 found (%): C: 57.33; H: 7.24; N, 10.06 S-fN-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamic-o-thiazolidine-1-fluoro-carboxylic acid (Example 83):
Hg7:-11,2°(1NNa0H) Elementaranalyse für C23H32N4O8S · 0,5 H2O · C4H8O2:Hg 7: -11.2 ° (1NNa0H) Elemental analysis for C 23 H 32 N 4 O 8 S · 0.5 H 2 O • C 4 H 8 O 2:
berechnet(%): C: 52,16; H: 6,55; N: 9,01; S: 5,16 gefunden (%): C: 52,01; H: 6,86; N: 8,79; S: 5,33calculated (%): C: 52.16; H: 6.55; N: 9.01; S: 5.16 found (%): C: 52.01; H: 6.86; N: 8.79; S: 5.33
Ethyl-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat:Ethyl 1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylate:
Ethyl-indolin-2(S)-carboxylat-hydrochlorid (11,6g), 5,2g Triethylamin und 19g a-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamat werden in 150ml Methylenchlorid gelöst und 15,6g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 16,0g Ethyl-1-(N-benzyloxycarbonyl-01-benzyl-y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat(Fp. 114 bis 1160C) erhält.Ethyl indoline-2 (S) -carboxylate hydrochloride (11.6 g), 5.2 g of triethylamine and 19 g of α-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamate are dissolved in 150 ml of methylene chloride and 15.6 g of water-soluble carbodiimide hydrochloride are added , The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is washed successively with 10% hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution, and dried. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol / ether to give 16.0 g of ethyl 1- (N-benzyloxycarbonyl-O 1 -benzyl-yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylate (mp 116 0 C) receives.
Ein Aliquot (5,0g) dieses Esters wird in einem Gemisch aus 100ml Methanol und 30ml Wasser suspendiert und 5 ml Essigsäure, 4,6g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wird bei 500C während 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Der pH-Wert der Mutterlauge wird auf 7 eingestellt und dann wird konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird abgekühlt. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Wasser (1/1) umkristallisiert, wobei man 2,2g Ethyl-1-(y-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (Fp. 197 bis 2000C, Zersetzung) erhält. Ein Aliquot (2,0g) dieses Esters und 0,66g Natriumcarbonat werden in 25 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 3,3g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester in 25 ml THF wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wird verdampft und eine 5%ige wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung wird zugegeben. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 3,3g Ethyl-1-(N2-benzyloxycarbonyl-N^t-butoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyljindolin^fSlcarboxylat erhält. Ein Aliquot (0,7g) dieses Esters wird mit 10ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung während 20min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zurTrockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% -» 50% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert und die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, wobei man 0,34g der Titelverbindung erhält.An aliquot (5.0 g) of this ester is suspended in a mixture of 100 ml of methanol and 30 ml of water, and 5 ml of acetic acid, 4.6 g of ammonium formate and 0.5 g of 10% palladium on charcoal are added to the suspension. The mixture is stirred at 50 ° C. for 1 h. The catalyst is filtered off. The pH of the mother liquor is adjusted to 7 and then concentrated. The remaining solution is cooled. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol / water (1/1), whereby 2.2 g of ethyl 1- (yD-glutamyl) indoline-2 (S) -carboxylate (mp. 197 to 200 0 C, decomposition) receives. An aliquot (2.0 g) of this ester and 0.66 g of sodium carbonate are dissolved in 25 ml of water and a solution of 3.3 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine N-hydroxysuccinimide ester in 25 ml of THF is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. Tetrahydrofuran is evaporated and a 5% aqueous potassium bisulfate solution is added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol / ether to yield 3.3 g of ethyl 1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-N, t-butoxycarbonyl-L-lysyl-yD-glutamyl-indolino-5-carboxylate.) An aliquot (0.7 g The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is subjected to CHP20P column chromatography (0% → 50% acetonitrile / water gradient). The fractions containing the desired product are subjected to stirring under ice cooling with 10 ml trifluoroacetic acid are concentrated and the precipitated crystals are filtered off to give 0.34 g of the title compound.
Fp.: 188 bis 191 °CMp: 188 to 191 ° C
Ia]I6: -63,9° (DMF) Ia] I 6 : -63.9 ° (DMF)
Elementaranalyse für C30H38N4O8 · 1,75H2O:Elemental analysis for C 30 H 38 N 4 O 8 · 1.75H 2 O:
berechnet(%): C:58,67; H:6,81; N:9,12 gefunden (%): C: 58,71; H: 6,84; N: 9,40calculated (%): C: 58.67; H: 6.81; N: 9.12 found (%): C: 58.71; H: 6.84; N: 9.40
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise, wie in Ausführungsbeispiel 84 beschrieben, synthetisiert. Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N2-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat: Elementaranalyse für C30H44N4O8 · 1,75H2O: berechnet(%): C:58,10; H:7,72; N:9,03 gefunden (%): C: 58,07; H: 7,49; N: 8,98The following compound is synthesized in the same manner as described in Embodiment 84. Ethyl (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylate: Elemental analysis for C 30 H 44 N 4 O 8 x 1 , 75H 2 O: calculated (%): C: 58.10; H: 7.72; N: 9.03 found (%): C: 58.07; H: 7.49; N: 8,98
i-IN^Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O^ethyl-y-D-glutamylHndolin^fSl-carbonsäure:i-IN ^ -benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O ^ ethyl-y-D-glutamylHndolin ^ fSl-carboxylic acid:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (4,3g), 4,0g i-Benzyloxycarbonyl-indolin^SJ-carbonsäure, 1,2gt-Butanol und 1,05g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid unter Eiskühlung während 2 h bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man4,4gt-Butyl-1-benzyloxycarbonyl-indolin-2(S)-carboxylat alsÖI erhält. Der entstehende Ester (4,0g) wird in einem Gemisch aus t-Butanol, Dioxan und Methanol gelöst und 5,7g Ammoniumformiat und 0,5g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird 6h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft. Wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 1,3g Oxalsäure vermischt und aus Ether/Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,9gt-Butyl-indolin-2(S)-carboxylatoxalat (Fp. 123 bis 1250C) erhält. Eine Methylenchloridlösung von 2,6g t-Butyl-indolin-2(S)-carboxylat, 3,7g a-Ethyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamat und 3,8g wasserlöslichem Carbodiimid-hydrochlorid wird bei Raumtemperatur 4h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus n-Hexan/Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,0g t-Butyl-1-(N-benzyloxycarbonyl-O'-ethyl-y-D-glutamyDindolin^fSl-carboxylat erhält. Dieses Produkt wird in Ethanol gelöst und 2,6g Ammoniumformiat und 1,0g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 2,6g einer öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (2,4g) der öligen Substanz, 2,67 g N2-Benzyloxycarbonyl-N6-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 2,08g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid werden in Methylenchlorid 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 4,7 g einer glasartigen Substanz erhält. Ein Aliquot (0,7g) der glasartigen Substanz wird mit 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung 10 min gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, wobei man 0,24g der Titelverbindung erhältThe water-soluble carbodiimide hydrochloride (4.3 g), 4.0 g of i-benzyloxycarbonyl-indoline-SJ-carboxylic acid, 1,2-g-butanol and 1.05 g of 4-dimethylaminopyridine are stirred in methylene chloride under ice-cooling for 2 hours at room temperature overnight. The reaction mixture is washed successively with 10% citric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is evaporated and the residue is purified by silica gel column chromatography to give 4,4'-butyl-1-benzyloxycarbonyl-indoline-2 (S) -carboxylate as oil. The resulting ester (4.0 g) is dissolved in a mixture of t-butanol, dioxane and methanol, and 5.7 g of ammonium formate and 0.5 g of 10% palladium on charcoal are added. The mixture is stirred for 6 h at room temperature. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. Aqueous sodium bicarbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is evaporated. The residue is mixed with 1.3 g of oxalic acid and recrystallized from ether / isopropanol to -carboxylatoxalat 3,9gt-butyl indoline-2 (S) (mp. 123 to 125 0 C) is obtained. A methylene chloride solution of 2.6 g of t-butyl-indoline-2 (S) -carboxylate, 3.7 g of α-ethyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamate and 3.8 g of water-soluble carbodiimide hydrochloride is stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture is washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution, 5% aqueous potassium hydrogensulfate solution and dried. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from n-hexane / ethanol to give 4.0 g of t-butyl-1- (N-benzyloxycarbonyl-O-ethyl-yD-glutamyl-dindoline) -fSl-carboxylate Ethanol is dissolved and 2.6 g of ammonium formate and 1.0 g of 10% palladium on charcoal are added, the mixture is stirred at room temperature for 6 hours, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated The residue is mixed with an aqueous sodium bicarbonate solution and The organic layer is washed with water and dried The solvent is evaporated to give 2.6 g of an oily substance An aliquot (2.4 g) of the oily substance, 2.67 g of N 2 -benzyloxycarbonyl-N 6 -t-butoxycarbonyl-L-lysine and 2.08 g of water-soluble carbodiimide hydrochloride are stirred in methylene chloride for 2 h., The reaction mixture is washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution and a 5% aqueous Washed and dried potassium bisulfate solution. The solvent is evaporated to give 4.7 g of a glassy substance. An aliquot (0.7 g) of the glassy substance is stirred with 10 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling for 10 minutes. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is subjected to CHP20P column chromatography. The fractions containing the desired product are concentrated to give 0.24 g of the title compound
Fp.: 207 bis 212°C Hg6:-3,2° (DMF)Mp: 207-212 ° C Hg 6 : -3.2 ° (DMF)
Elementaranalyse für C30H38N4O8 · 0,75H2O: berechnet(%): C: 60,44; H: 6,68; N: 9,40 gefunden (%): C: 60,63; H: 6,54; N: 9,43Elemental analysis for C 30 H 38 N 4 O 8 .0.75H 2 O: calculated (%): C: 60.44; H: 6.68; N: 9.40 found (%): C: 60.63; H: 6.54; N: 9.43
pro 1000 Tablettenper 1000 tablets
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure 25 g(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid 25 g
Maisstärke 28 gCornstarch 28 g
Lactose 60 gLactose 60 g
Mikrokristalline Cellulose 30gMicrocrystalline cellulose 30g
Hydroxypropylcellulose 5 gHydroxypropyl cellulose 5 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 1gLight anhydrous silica 1g
Magnesiumstearat 1gMagnesium stearate 1g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten, die je 150 mg wiegen, nach einem an sich bekannten Verfahren verpreßt. Die Tabletten werden dann mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, Titandioxid und Sorbitan-Fettsäureesterin an sich bekannter Weise überzogen. Man erhält 1000 beschichtete Tabletten.The above components are mixed, granulated and compressed into 1000 tablets, each weighing 150 mg, according to a per se known method. The tablets are then coated with hydroxypropylmethylcellulose, talc, titania and sorbitan fatty acid esters in a manner known per se. 1000 coated tablets are obtained.
pro 1000 Tablettenper 1000 tablets
(2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl)octahydro-1H-indoi-2-carbonsäure 100g(2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Nikotinoyl-L-lysyl-7-D-glutamyl) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid 100g
Maisstärke 66 gCorn starch 66 g
Lactose 50 gLactose 50 g
Mikrokristalline Cellulose 30 gMicrocrystalline cellulose 30 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 2 gLight anhydrous silicic acid 2 g
Magnesiumstearat > 2 gMagnesium stearate> 2 g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und in 1000 Kapseln nach einem an sich bekannten Verfahren abgefüllt.The above components are mixed, granulated and filled into 1000 capsules by a per se known method.
Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in den Ausführungsbeispielen 87 und 88 beschrieben, ausgenommen, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-7-D-glutamyl]octahydro-1H-indol72-carbonsäure anstelle von (2S,3aS,7aS)-1-(N2-Nikotinoyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl)octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure verwendet wurde. Es werden so Tabletten und Kapseln hergestellt.The same procedure is followed as described in Examples 87 and 88, except that (2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxybenzoyl) -L-lysyl-7-D-glutamyl] octahydro 1H-indol72-carboxylic acid instead of (2S, 3aS, 7aS) -1- (N 2 -Nikotinoyl) -L-lysyl-y D-glutamyl) octahydro-1 was used H-indole-2-carboxylic acid. This produces tablets and capsules.
Die folgenden Verbindungen können wie in den vorherigen Beispielen synthetisiert werden.The following compounds can be synthesized as in the previous examples.
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-Hydroxyphenylethoxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-hydroxyphenylethoxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 26).Embodiment 26).
!-{N^KB-Hydroxypyridin^-yOmethoxycarbonyll-L-lysyl-y-D-glutamylJindolin^tSl-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel! - {N ^ KB-hydroxypyridine ^ -yOmethoxycarbonyl-L-lysyl-y-D-glutamyl-indoline-t-chlorocarboxylic acid (as in embodiment
1-{N2-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel1- {N 2 - [(5-Methoxypyridin-2-yl) methoxycarbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} indoline-2 (S) -carboxylic acid (as in Example
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 - [(3-chloropyridin-2-yl) methoxycarbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 27).Embodiment 27).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(3-Methylpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 - [(3-Methylpyridin-2-yl) methoxycarbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 27).Embodiment 27).
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(Cyclopentylcarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (cyclopentylcarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in embodiment
(2S,3aS,7aS)-1-[N2-(4-iso-Propylbenzyloxycarbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl]octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- [N 2 - (4-iso-propylbenzyloxycarbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 51).Embodiment 51).
1-[N2-(4-Dimethylaminobenzoyi)-L-lysyl-y-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 51).1- [N 2 - (4-Dimethylaminobenzoyl) -L-lysyl-yD-glutamyl] indoline-2 (S) -carboxylic acid (as in Example 51).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Methylpyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure(wiein(2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 - [(2-Methylpyridin-5-yl) carbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as described in U.S. Pat
Ausführungsbeispiel 15).Embodiment 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Hydroxypyridin-5-yl)carbonyl)-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 - [(2-hydroxypyridin-5-yl) carbonyl) -L-lysyl-yD-glutamyl} octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 15).Embodiment 15).
1-{N2-[(2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl)carbonyl]L-lysyl-y-D-glutamyl}indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 15).1- {N 2 - [(2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl) carbonyl] L-lysyl-yD-glutamyl} indole-2-carboxylic acid (as in Example 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N2-[(2-Morpholinylpyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}octahydro-1 H-indol-2-carbonsäure (wie in(2S, 3aS, 7aS) -1- {N 2 - [(2-Morpholinylpyridin-5-yl) carbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (as in
Ausführungsbeispiel 15).Embodiment 15).
1-{N2-[(2-Dimethylaminopyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-y-D-glutamyl}indol-2-carbonsäure (wie in Ausführungsbeispiel 15).1- {N 2 - [(2-Dimethylaminopyridin-5-yl) carbonyl] -L-lysyl-yD-glutamyl} indole-2-carboxylic acid (as in Example 15).
Claims (6)
ΑΧ YR 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a benzyl group, R 3 represents a group of the formula
ΑΧ Y
oder eines seiner Salze, gekennzeichnet dadurch, daß manand m is 2 or 3,
or one of its salts, characterized in that
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD30257087A DD256329A5 (en) | 1986-05-09 | 1987-05-08 | PROCESS FOR PREPARING TRIPEPTIDE DERIVATIVES |
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1987
- 1987-05-06 ZA ZA873226A patent/ZA873226B/en unknown
- 1987-05-08 DD DD30257087A patent/DD256329A5/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA873226B (en) | 1988-04-27 |
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