DD233843A5 - Verfahren zur herstellung neuer heterozylischer verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen Verbindungen, die fuer die Behandlung von ZNS-Stoerungen wie z. B. Epilepsie geeignet sind und die allgemeine Formel (III) haben, worin R5 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclopropylmethyl und R7 an der 6- oder 5-Stellung des Phenylrings gebundenen Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuartiger Verbindungen, die zur Behandlung von ZNS-Störungen geeignet sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Die US-PS 4819485 offenbart unter anderem, daß Verbindungen der Formel (I):

(D

worin R¹ Wasserstoff oder Ci_y-Alkyi, R^{1 a} C_1-3-AIkYl oder Allyl und R² und R^2a beide ein Halogen bedeuten, gegen Kokzidioinfektionen aktiv sind. Im besonderen werden die Verbindungen offenbart, worin R¹ Wasserstoff, R^1a Methyl, R^2a Chlor und R² Fluor oder Chlor bedeutet und die entsprechenden Verbindungen, worin R¹ und R^1a beide Methyl bedeuten. Die US-PS 3 862189 offenbart unter anderem, daß Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R^{1 a} Wasserstoff oder ^-,j-Alkyl und R² und R^2a beide Halogen bedeuten, gegen Angina pectoris oder zur Erweiterung der Bronchien wirksam sind. Allerdings werden für solche Verbindungen keine spezifischen Beispiele angeführt, obwohl die Verbindung, in der NR¹R^{1 a} eine Aminogruppe ist und der Phenylring an den Meta- und ParaStellungen durch Chlor disubstituiert ist, am Beispiel dargestellt wird. Die DE-OS 2264727 offenbart, daß Verbindungen der Formel (II):

(II)

worin R³ und R⁴ Halogen bedeuten, gegen Kokzidien aktiv sind. Im speziellen werden Verbindungen, in denen R³ Chlor und R⁴ oder Fluor bedeuten, offenbart.

Man hat kürzlich festgestellt, daß eine Gruppe neuartiger 9-Benzylpurine wirksam bei der Behandlung von ZNS-Störungen, wie z. B. psychiatrischen oder neurologischen Störungen, sind. Besonders geeignet sind sie als Krampflöser, wie man sie zur Behandlung von Epilepsie verwendet. Darüber hinaus sind Verbindungen dieser Erfindung gegen Psychosen aktiv. Allerdings scheinen die vorliegenden Verbindungen bei der in vivo Behandlung von Kokzidiose kaum oder nicht aktiv zu sein. Die Bezeichnung „Epilepsien" ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe chronischer Störungen im Zentralnervensystem (ZNS), denen das Auftreten plötzlicher und vorübergehender Episoden (Krampfanfälle) abnormer Phänomene motorischen (Krampf), sensorischen, autonomischen oder psychischen Ursprungs gemeinsam ist. Beinahe immer stehen die Krampfanfälle in Wechselbeziehung mit abnormen und übermäßigen EEG-Entladungen.

Da epileptische Anfälle bei gefährdeten Patienten ohne Vorwarnung auftreten, kann vorbeugende Behandlung nur durch ständige Gaben eines wirksamen Medikaments erfolgen. Dies stellt hohe Ansprüche an die Qualität des Medikaments; das heißt, es sollte frei oder relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen sein, was die Abwesenheit chronischer Toxizität erfordert. Von den vielen Medikamenten, die man in der Medizin zur Behandlung von Epilepsien verwendet (siehe z.B. das von Julius A.Vida herausgegebene Werk „Anticonvulsants", Academic Press, 1977 und Goodman und Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics", 6. Auflage, Seite 448 bis 474, auf die hier Bezug genommen wird), ist die Verbindung 5,5-Diphenylhydantoin (Phenytoin), die in der Medizin zu diesem Zweck erstmals 1938 zum Einsatz kam, trotz ihrer vielen Nachteile noch immer das meistverwendete Medikament.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):

(III)

oder ein Säureadditionssalz davon, worm R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; R⁶ Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclopropylmethyl und R⁷ an die 6- oder 5-Stellung des Phenylrings gebundenen Wasserstoff oder Chlor bedeutet.

Geeigneterweise wählt man die Gruppe NR⁵R⁶ aus Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, Cyclopropylmethylamino, N-methylcyclopropylamino, N-methyläthylamino, Cyclopentylamino, Hydroxymethylamino, Methoxymethylamino und N-methoxymethyl-N-methylamino

aus.

einer bevorzugten Erscheinungsform dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV) gebildet

(IV)

der ein Säureadditionssalz davon, worin R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.

ssonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) sind solche, in denen R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind oder R⁵ Wasserstoff id R⁶ Methyl ist.

j den bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung gehören:

-(2-Fluorbenzyl)—6-methylamino-9H-purin,

-Dimethylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-Cyclopropylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-Äthylamino-9~(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-isopropylamino-9H-purin,

-Cyclopropylmethylarnino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methylcyclopropylamino)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methyläthylamino)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-propylamino-9H-purin,

-Diäthylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-Cyclopentylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin,

-Cyclopropylamino-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-purin,

-(2,6-Difluorbenzyl)-6-dimethylamino-9H-purin,

-(2,5-Difluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin,

-Amino—9-(2-fluorbenzyl)-9H-purjn,

-Amino-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-purin,

-Amino-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-hydroxymethylamino-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)—6-(N-methoxymethyl-N-methylamino)-9H-purin,

-(2-Fluorbenzyl)-6-Methoyxymethylamino-9H-purin

nd deren Säureadditonssalze.

ieeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (III) können sowohl aus organischen als auch aus anorganischen äuren gebildet werden. In Normalfall sind solche Säureadditionssalze pharmazeutisch akzeptabel.

u den bevorzugten Salzen gehören solche, die ausfolgenden Säuren gebildet werden: Salzsäure, Schwefelsäure, itronensäure, Isothionsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, ixalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Lactobionsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und enzolsulfonsäure.

lese Erfindung schafft auch die Voraussetzungen für die erste medizinische Anwendung einer Verbindung der Formel (III) oder ines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze wie oben definiert. Bevorzugt wird sie zur Behandlung von ZNS-Störungen, dabei esonders der Epilepsie, beim Menschen eingesetzt. Die Verbindungen dieser Erfindung entwickeln phenythoinähnliche iktivität und sind besonders wirksam bei Grand-mal-Epilepsie.

harmazeutische Mischungsansätze enthalten eine Verbindung der Formel (111) in Beimischung mit einem pharmazeutisch kzeptablen Träger.

lie in den Zusammensetzungen vorhandenen pharmazeutisch akzeptablen Träger sind Stoffe, die zum Zweck der Verabreichung es Medikaments empfohlen werden. Diese können flüssig oder fest sein, sind ansonsten inert oder medizinisch akzeptabel und ind mit den aktiven Wirkstoffen kompatibel.

liese pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, als Zäpfchen, oder äußerlich in Form von Tinkturen, Creme der Pulver verabreicht werden, wobei man allerdings orale oder parenterale Verabreichung bevorzugt.

iei der oralen Zuführung enthalten die feinen Pulver oder Körnchen ein Streck-, Dispergier- oder grenzflächenaktives Mittel und werden in Form von flüssiger Arznei, in Wasser oder Sirup aufgelöst, im trockenen Zustand in Form von Kapseln oder Briefchen, ι nichtwäßriger Suspension, wobei Suspensionsmittel enthalten sein können, bzw. in Suspension in Wasser oder Sirup erabreicht. Falls erwünscht oder notwendig, kann man außerdem Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierung, !uspension. Verdickung oder Emulgierung zusetzen.

iei parenteraler Zuführung, verabreicht man die Verbindungen beispielweise in sterilen wäßrigen Injektionslösungen, die kntioxidations- oder Puffermittelenthalten können.

Vie oben ausgeführt, kann man die freie Base oder eines ihrer Salze in Reinform ohne Zusatz anderer Derivate verabreichen. In liesem Fall bevorzugt man als Darreichungsform Kapseln oder Briefchen.

Des weiteren kann man die aktive Verbindung in Reinform in wirksamer Einheitsdosierung darreichen, z.B. in Tablettenform.

An anderen Verbindungen können medizinisch inerte Bestandteile enthalten sein, z. B. feste oder flüssige Streckmittel wie Milchzucker, Stärke oder Kalziumphosphat für Tabletten oder Kapseln, Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln, Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel wie Talkum oder Magnesiumstearat, Geliermittel wie Kolloidton, Verdicker wie Tragacantgummi oder Natriumalginat sowie andere therapeutisch akzeptable Zusatzstoffe wie Anfeuchter, Konservierungs-, Puffer und Antioxidationsmittel, die in solchen Mischungsansätzen als Trägerstoffe nützlich sind.

Tabletten oder andere Darreichungsformen in gesonderten Einheiten können die Verbindung der Formel (III) in einer Menge enthalten, die in einer solchen Dosierung wirksam ist, oder auch ein Mehrfaches davon. Sie können Einheiten zwischen 5 und 500mg enthalten, im allgemeinen zwischen etwa 10 bis 250mg.

Die pharmazeutischen Zubereitungen werden dürcFdie Beimischung einer Verbindung der Formel (III) mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff hergestellt. Herkömmliche pharmazeutische Exzipienten können nach Bedarf zugesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung schafft die Voraussetzung für ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Störungen — insbesondere Epilepsie — bei Säugern durch Verabreichung einer ungiftigen, therapeutisch aktiven Menge einer Verbindung der Forme! (Ill), eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, oder einer wie oben definierten Zubereitung.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Sauger um einen Menschen.

Ehe eine Behandlung einsetzt, wird man bei dem fraglichen Sauger im allgemeinen eine ZNS-Störung — insbesondere Epilepsie — festgestellt haben.

Die Erfindung schafft also die Voraussetzung für ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie beim Menschen, bei dem einem Patienten, der diese Substanz benötigt, eine ungiftige, therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (III), eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder einer der oben beschriebenen Zubereitungen verabreicht werden.

Wie oben angesprochen, sind die Verbindungen der Formel (III) im allgemeinen zur Behandlung von solchen Störungen beim Menschen oder Tier geeignet und können wahlweise oral, parenteral (einschließlich subkutan, interdermal, intramuskulär und intravenös) oder rektal verabreicht werden. Die Menge der wirksamen Dosis einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, darunter, welcher Säuger behandelt wird (z. B. Katze, Hund oder Mensch), um welche Art von Epilepsie es sich handelt (etwa Grand-Mal, HerdanfäMe und psychomotorische Krämpfe), der Schwere des zu behandelnden Zustande und der Darreichungsform, wobei letztendlich die Entscheidung beim behandelnden Arzt liegt. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie kann sich der Arzt von Veränderungen im Allgemeinzustand des Patienten im Verlauf der Behandlung leiten lassen.

Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 0,3 bis 15mg pro Kilogramm Körpergewichteines menschlichen oder tierischen Patienten bei einer Gabe von dreimal täglich, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 7 mg pro Kilogramm Körpergewicht und im Idealfall im Bereich von 1 bis 2mg pro Kilogramm Körpergewicht.

Bei einem Durchschnittsmenschen mit 70kg Körpergewicht betrüge die Dosis bei 1,0mg/kg 70mg. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Gewichte wie das Chlorhydrat der Formel (III) berechnet. Für andere Salze wären die Zahlen proportional zu ändern. Vorzugsweise sollte man die gewünschte Dosis in zwei bis vier Unterdosen in entsprechenden Zeitabständen über den Tag verteilt verabreichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), das aus folgenden Schritten besteht:

1. Reaktion eines Amins HNR⁵R⁶ mit einer Verbindung der Forme! (V):

worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe bedeutet; 2. Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl) mit einer Verbindung der Formel (VII):

XCH₂

(VII)

worin R⁵, R⁶, R⁷ und X wie oben definiert sind. Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII):

(VIII)

worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert und X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkylthio oder eine Aralkylthiogruppe bedeuten, vorausgesetzt, mindestens eines von X¹ und X² ist kein Wasserstoff. Zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (111), in der R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl ist, wobei mindestens eines von R⁵ und R⁶ kein Wasserstoff ist, der Reduktion einer Verbindung der Formel (IX);

(IX)

worin R⁷ wie oben definiert ist; Y² eine Gruppe R⁶, -(CH₂Jn SR⁸ oder COR⁹ ist, worin R⁸ C^₁₀-Ar/!, C₁^-Alky! oder Cv₁₀-Arylalkyl ist, η = 1-3 und R⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Methyl oder Äthyl und Y³ eine Gruppe R⁵, -(CH₂Im SR^8a oder -COR¹⁰ ist, worin m 1 oder2, R^C-^-Alkyl und R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist, vorausgesetzt, Y² ist nicht R⁶ wenn Y³ eine Gruppe R⁵

Zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (111), worin R⁵ Wasserstoff und R⁶ Methyl, Äthyl oder Propyl ist, der basisch katalysierten Umlagerung einer Verbindung der Formel (X) oder ihres tautomerischen Salzes (Xl):

Hal

NH

(X)

worin R¹¹ Methyl, Äthyl oder Propyl sein kann und R⁷ wie oben definiert ist. 6. Zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (III), worin R⁵ Wasserstoff ist, (i) der basisch katalysierten Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XII):

(XI)

(XII)

worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und R¹² Wasserstoff, Ci-io-Alkyl, C6_₁₀-Aryl oder Ci__u-Arylalkyl ist und (ii) Reduktion einer Verbindung der Formel (XIII):

^ 13"

(XIII)

worin R⁷ wie oben definiert, R¹³ eine Ci-4-Dialkylaminogruppe und R¹⁴ Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl oder Cyclopropylgruppe ist

Bedarfsweise Umwandlung einer Verbindung der Formel (IM) in eine andere Verbindung der Formel (111). j1):

ie Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einem monosubstituierten oder disubstituierten Amin kann in irgendeinem seigneten Lösungsmittel erfolgen, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie C-i^-Alkanol, Wasser oder Azetonitril. Io angemessen, kann das Amin auch als Zusatzlösungsmittel verwendet werden.

ie Reaktion erfolgt bei gemäßigten Temperaturen, z.B. 0-180⁰C, geeigneterweise zwischen 15-120°Cund am einfachsten bei mmertemperatur.

j geeigneten austretenden Gruppen gehören Halogen, C₁-S-Alkylthio C^io-Arylthio, C₇_i2-Aralkylthio oder C^-Alkyl, Phenyl, enzyl, Phenäthyl oder Napthylmethyl, substituiertes Sulfonyl oder Sulfinyl. Zu den bevorzugten austretenden Gruppen gehören alogene wie z. B. Chlor, C-i-e-AIkylthio, C^o-Aralthio, C₇__1z-Aralkylthio oder substituiertes Sulfonyl, erbindungen der Formel (V) lassen sich durch eine Behandlung der Verbindung der Formel (XIV) herstellen:

(XIV)

/orin X und R⁷ wie oben definiert sind mit einem Ci-4-Alkylorthoforrnat, z. B. in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators /ie Äthansulfonsäure unter ähnlichen Bedingungen, wie sie in derU.S.PS 3,936,454 beschrieben sind oder auch aus einer erbindung der Formel (XV):

(XV)

ach Verfahren, die in Fachkreisen bekannt sind, z. B. J.Amer.Chem.Soc, 83 633 (1961). Verbindungen der Formel (XIV) lassen ich geeigneterweise durch die Reaktion eines angemessenen substituierten Benzylamins mit 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin nterden in der U.S. PS 3,862,189 beschriebenen Bedingungen herstellen.

lie Reaktion der Verbindungen der Formel (Vl) mit Verbindungen der Formel (VII) führt man am besten in dipolaren, rotonenfreien Lösungsmitteln durch, wie B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Anwesenheit einer Base wie aliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Metallalkoxiden, wie in der U. S. PS 3,936,454 beschrieben. Die Reaktion luft bei Temperaturen zwischen 25 und 180°C ab, geeigneterweise im Bereich 50-150°C und am besten zwischen 50 und 100°C.

ür die austretende Gruppe X ist Halogen, eine Ci^t-Alkyl- ₀₍jer C_7H2-Aralkylsulfonatgruppe, z. B. Mesyloxy oder Tosyloxy, eeignet.

'erbindungen der Formel (Vl) lassen sich durch Synthese nach den in Fused Pyrimidines, Teil Il von J. H. Lister, Wiley Interscience 971, Kapitel 8 beschriebenen Verfahren herstellen.

)ie Reduktion einer Verbindung de: Formel (VIII) läßt sich geeigneterweise durch Behandlung mit Raney-Nickel in einer vlkanollösung bei erhöhten Temperaturen zwischen etwa 50-100⁰C oder Hydrogenolyse über einem Jbergangsmetallkatalysator wie Palladium oder Raney-Nickel durchführen. Die katalytische Hydrierung erfolgt geeigneterweise τ einem polarisierten Lösungsmittel wie z. B. einem Alkanol, bedarfsweise in Anwesenheit eines Alkanoatsalzes wie Jatriumacetat, oder in einer organischen oder mineralischen Säure — vorzugsweise einer wässrigen Säure, Eisessig-oder ialzsäure — bei gemäßigter Temperatur im Bereich zwischen 0 und 100⁰C, am günstigsten bei Zimmertemperatur.

'erbindungen der Formel (VIII) lassen sich geeigneterweise durch eine Reaktion der Verbindung der Formel (VIIIA) herstellen

(VIIIA)

worin X, X¹, X² und R⁷ wie oben definiert sind mit einem angemessen substituierten Amin unter Bedingungen, die denen für die obige Verfahrensvariante 1) ähnlich sind. Verbindungen der Formel (VIIIA) stellt man geeigneterweise aus Verbindungen der Formel (VIIIB) her

(VIIIB)

unter Bedingungen, die analog zu denen für die oben definierte Verfahrensvariante 2) sind.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (IX), worin Y² und/oder Y³-COR⁹-und/oder-COR¹⁰-Gruppen sind, erfolgt geeigneterweise in Anwesenheit eines Hydridreduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid. So eine Reaktion erfolgt günstigerweise bei erhöhten Temperaturen in einer inerten Lösung wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan. Wenn Y³ und/oder Y² -(CH₂JnSR⁸ sind, erfolgt die Reduktion geeigneterweise durch Reaktion mit Raney-Nickel in einem polaren Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen oder, wenn η = 1, durch Reaktion mit einem komplexen Hydrid wie Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Glycoläther.

Verbindungen der Formel (IX), worin Y² und/oder Y³ COR⁹- und/oder COR¹⁰-Gruppen sind, können durch Acylierung der geeigneten Verbindung der Formel (III), worin von R⁵ und R⁶ entweder eines oder beide Wasserstoff sind, nach in Fachkreisen bekannten Verfahren hergestellt werden. Acylierung läßt sich z. B. bewirken, wenn man die geeignete Karbonsäure oder eines ihrer aktivierten Derivate, wie Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, verwendet.

Verbindungen der Formel (IX), worin Y² und/oder Y³-CH₂SR⁸ und/oder-CH₂SR^8a sind, lassen sich geeigneterweise durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) hersteilen, worin eines oder beide von R⁵ und R⁶ Wasserstoff oder Wasserstoff mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylthiol in Anwesenheit von Formaldehyd sind.

Die Umlagerung von Verbindungen der Formel (X) oder (Xl) findet geeigneterweise in wässriger, alkanolischer oder wässriger alkanolischer Lösung statt, geeigneterweise in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid und im Temperaturbereich von bis 10O⁰C, günstigerweise 15 bis 80°C und vorzugsweise Zimmertemperatur. Fachleuten ist eine solche Umlagerung als Dimroth-Umlagerung bekannt und ist in Fused Pyrimidines Teil II, J. H. Lister, Wiley Interscience 1971, Seiten 313-16 und der Deutschen Patentanmeldung 2836373 beschrieben. Verbindungen der Formeln (X) und (Xl) lassen sich günstigerweise hersteilen, indem man eine Verbindung der Formel (III), worin R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind) mit einem Alkylierungsmittel in einem polaren Lösungsmittel reagieren läßt. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100°C und günstigerweise bei Umgebungstemperatur. Das Alkylierungsmittel ist geeigneterweise ein Alkylhalid,Alkylbenzolsulfonat oder Tosylat, ein Alkylsulfat oder günstigerweise ein Alkylhalid. Das Lösungsmittel ist geeigneterweise ein polares protonenfreies Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die Hydrolyse von Amiden der Formel (XIl) läßt sich geeigneterweise durchführen, indem man sie mit wässriger Base wie z. B.

Natriumhydroxid, Alkoxid oder eint-m Amin reagieren läßt, geeigneterweise in Anwesenheit eines weiteren organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 15O⁰C, vorzugsweise 20 bis 100⁰C. Amide der Formel (XII) lassen sich geeigneterweise aus Verbindungen der Formel (III) herstellen und zwar nach in Fachkreisen bekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxidation einer Verbindung der Formel (II), worin R⁵ Methyl ist.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (XlII) läßt sich geeigneterweise durch eine Redaktion mit Natriumborhydrid oder einem anderen Metallhydridreaktionsmittel in einem polaren Lösungsmittel wie Alkanol oder einem dipolaren protonenfreien Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid durchführen und zwar bei Temperaturen, die geeigneterweise im Bereich 50 bis 200⁰C und günstigerweise zwischen 100 und 150⁰C liegen (siehe zum Beispiel U.S. PS 4361699). Amidine der Formel (XIII) lassen sich geeigneterweise aus Verbindungen der Formel (111) (R⁵=R⁶=H) unter in Fachkreisen bekannten Bedingungen herstellen, siehe

z. B. Europäische Patentanmeldung Nr. 82305072.9.

ι den bedarfsweisen Umwandlungen einer Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung dergleichen Formel gehören m Beispiel die Umbildung in eine Verbindung der Formel (IX) und anschließende Reduktion wie in der obigen :rfahrensvariante 4) beschrieben oder Alkylierung zu einer Verbindung der Formel (X) oder (Xl) gefolgt von der in der jrfahrensvariante 5) beschriebenen Dimroth-Umlagerung. Wenn man eine Alkylgruppe aus der 6-Aminofunktion entfernen ill, läßt sich das geeigneterweise durch Oxidation einer N-Alkylgruppe in eine N-Acylgruppe zur Ausbildung eines Amids der >rmel (XII), gefolgt von Hydrolyse wie oben in der Verfahrensvariante 6i) beschrieben, erreichen.

ill man eine Verbindung der Formel (III), worin R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind, N-alkylieren, erreicht man das zum Beispiel, dem man das Amin mit dem Acetal eines Amids wie Dimethylformamid-dimethylacetal reagieren läßt und eine Verbindung ir Formel (XIII) erhält, gefolgt von einer Reduktion wie in der Verfahrensvariante 6ii) beschrieben.

s Alternative kann man die Verbindung der Formel (III), worin R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind, nach bekannten Verfahren reduktiv kylieren oder einer Aktivierung/Alkylierung/Hydrolyse-Reaktionsfolge unterziehen. Typisch für eine solche Reaktionsfolge ist e Ausbildung eines Amids oder Sulfonamide, z. B. durch die Reaktion mit einem geeigneten Derivat von Essigsäure, Methan-, :han oder Toluolsulfonsäure, gefolgt von Alkylierung in Anwesenheit einer Base wie Natrium-, Kaliumcarbonat oder atriumhydrid und anschließender Hydrolyse des Acylderivats, was eine Verbindung der Formel (III) mit einer onosubstituierten Aminogruppe in der 6-Stellung ergibt.

j weiteren bedarfsweisen Umstellungen gehören Hydroxymethylierung der6-Aminogruppe, z.B. durch Behandlung einer jrbindung der Formel (III), worin R⁶ Wasserstoff ist, mit Formaldehyd, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Das ltsprechende Methoxymethylderivat kann wiederum durch Reaktion der Hydroxymethylverbindung mit Methanol in starker 3ure,z. B. konzentrierter Salzsäure, hergestellt werden. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des Methoxymethylderivats ist äs Erhitzen der entsprechenden unsubstituierten oder monosubstituierten Aminogruppe mit Formaldehyd. Diese Reaktion folgt geeigneterweise bei etwa 5O⁰C in Anwesenheit einer Base, wie z. B. verdünntem Natriumhydroxid.

eue Zwischenglieder der Formeln (V) und (VIII)-(XIII) bilden eine weitere Erscheinungsform der vorliegenden Erfindung.

usführungsbeispiele:

nhand folgender Beispiele wird die Erfindung näher erläutert; sie ist aber nicht darauf beschränkt.

äispiel 1:9-(2-FluorbenzyI)-6-methyIamino-9H-purin

0 5-Amino—4-chlor-6-(2-fluorbenzylamino)pyrimidin

ne Mischung aus5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (12,6g, 76,8mmol), 2-Fluorbenzylamin (96%; 10,0g, 76,7 mmol), 1-Butanol 50ml) undTriäthylamin (8,0g, 79,2mmol) wurde 24 Stunden unter Rühren bei Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde sgekühlt, bis sich ein Feststoff bildete, der dann auf einem Buchner-Trichter gesammelt und mit Cyclohexan gewaschen wurde.

ie weißen Festkörper wurden in Wasser (50 ml) dispergiert, gesammelt und ergaben nach dem Trocknen 15,97g (82% der neorie) 5-Amino-4-chlor-6-(2-fluorbenzylamino)pyrimidin, mp 218-221 °C. Rekristallisation eines Anteils aus Äthanol ergab e Analysenprobe, mp 220-223⁰C.

ementaranalyse:

srechnetfür C₁₁H₁₀CIFN₄(MW 252,68): C, 52,28; H, 3,99; N, 22,17

efunden: C, 52,39; H, 3,99; N, 22,07.

-C: Äthylacetat-Cyclohexan (1:2)

!) 6-Ch!or-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin

ne Mischung aus 5-Amino-4-chlor-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin (12,55g, 49,7mml), Triäthylorthoformat (100ml) und thansulfonsäure (90mg) wurde bei Umgebungstemperaturen 41 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum itationsverdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst, ächeinander mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml), Wasser (4 x 50 ml), Lauge (50ml) gewaschen und dann mit lagnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Rest rotationsverdampft, der gesammelt und mit /clohexan gewaschen wurde. Es ergaben sich 12,41 g (95% der Theorie) 6-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, mp 96-98°C.

ekristallisation aus Cyclohexanäthylacetat ergab die Analysenprobe, mp 97-99°C.

lementaranalyse:

erechnet für C₁₂H₈CIFN₄ (MW 262,67): C, 54,87; H, 3,07; N, 21,33

efunden: C, 54,96, H, 3,04, N, 21,15

LC: Äthylacetat-Cyclohexan (1:2)

I) 9-(2-F!uorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

ine Lösung aus 6-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (5,00g, 19,0mmol),Äthanol (40ml) und 40% wässriges Monomethylamin OmI) wurde bei Umgebungstemperatur fünfzehn Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch einer otationsverdampfung unterzogen, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser (70 ml) dispergiert nd die Festoffe gesammelt. Rekristallisation aus Äthylacetat (Norite) ergab 2,86g (58% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-iethyiamino-9H-purin, mp 151-153°C.

lementaranalyse:

erechnet für C₁₃H₁₂FN₅ (MW 257,27): C, 60,69; H, 4,70; N, 27,22

iefunden: C, 60,83; H, 4,67; N, 27,25

LC: Äthylacetat

3) 9-(2-FIuorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin Chlorhydrat

iner Lösung aus9-(2-F!uorbenzyl)-6-rnethylamino-9H-purin (36,0g, 140 mmol) in warmem Äthanol (500 ml) wurde 12 M alzsäure (15ml) in Äthanol (50ml) beigegeben. Das daraus entstandene Gemisch wurde im Vakuum einer otationsverdampfung unterzogen, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der weiße Rückstand wurde aus Äthanol-Wasser skristallisiert und ergab 37,11 g (90% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin Chlorhydrat, mp 255-259°C /orherige Benetzung bei etwa 245⁰C).

lementaranalyse: · .

erechnet für C₁₃H₁₂FN₅HCI (MW 293,735): C, 53,15; H, 4,46; N, 23,84

iefunden: C, 53,17; H, 4,51; N, 23,83

LC: Äthylacetat-Äthanol (20:3)

Beispiele 2-14

Die Verbindungen der Beispiele 2-14 wurden unter Verwendung entsprechend substituierter Ausgangsstoffe in einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 1 genau analog ist.

Beispiel Verbindung MP,^CC

2. 6-Dimethylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin 137-139

3. 6-Cyclopropylamino-9-(2-Fluorbenzyl)-9H-purin 133-134

4. 6-Äthylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin 143-143.5

5. 9-(2-Fluorbenzyl)-6-isopropylamino-9H-purin 98-100

6. 6-Cyclopropylmethylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin Chlorhydrat 199-201

7. 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methylcyclopropylamino)-9H-purin 100-103

8. 9-{2-Fluorbenzyl)-6-(N-methyläthylamino)9H-purin Chlorhydrat 153-156

9. 9-(2-Fluorbenzyl)-6-propylamino-9H-purin Chlorhydrat 200-204

10. 6-Diäthy!amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, Chlorhydrat 168-171

11. 6-Cyclopentylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin Chlorhydrat 160-163

12. 6-Cyclopropy!amino-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-purin Chlorhydrat 237-240

13. 9-(2,6-Diiluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin Chlorhydrat 282-285

14. 9-(2,6-Difluorbenzyl)-6-dimethylamino-9H-purin Chlorhydrat 220-225

Beispiel 15: 9-(2,5-Difluorbenzyl)S-methylarnino-9H-purin

(A) 6-Chlor-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-purin

Ein Gemisch aus6-Chlorpurin¹ (5,00g, 32,3mmol), Dimethylsulfoxid (75ml), wasserfreies Kaliumcarbonat (5,00g, 36,2mmol) und 2,5-Difluorbenzylbromid (hergestellt auf herkömmliche Art³ aus 2,5-Difluortoluol und N-Bromsuccinimid) (6,47 g, 31,2mmol) wurde bei Umgebungstemperatur 39 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde von den festen Stoffen abdekantiert, in Eiswassergegossen und mit Essigsäure (0,5 ml) zu pH 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4 χ 100ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte mit Wasser (5 χ 50ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50ml) aufgelöst und Silica Gel (50g) zugesetzt (40—63/u.m, 230-400 Mesh, E. Merck Nr. 9385). Dieses Gemisch wurde im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen und die Feststoffrückstände auf eine im Verhältnis 1:1 mit Äthylacetat und Cyclohexan äquilibrierte Säule aus Silica Gel 60 (40-63μπη, 230-400 Mesh, E. Merck Nr. 9385) aufgebracht. Die Säule wurde unter Einsatz der „Blitzchromatographie Technik"² mit Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 1:2 eluiert. Die Fraktionen mit der höheren R_f Hauptkomponente wurden kombiniert, im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen und ergaben 3,50g (40% der Theorie) 6-Chlor-9-(2,5-difluorbenzyl)9H-purin, das in derTLC-Analyse nur einen einzigen Fleck aufwies.

1 J. A. Montgomery, J. Amer. Chem. Soc, 78,1928 (1956).

2 W.C.Still, M. Kahn und A.Mitra, J. Org. Chem.,43,2923 (1978).

3 C.Djerassi, Chem. Rev., 43,271 (1948). ·

(B) 9-2,5-Difluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin Chlorhydrat

Eine Lösung aus 6-Chlor-9-(2,5-Difluorbenzyl)-9H-purin (3,50g, 12,5mmol), Äthanol (50ml) und 40% wässriges Monomethylamin (20ml) wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung der flüchtigen Stoffe einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der Rückstand wurde in H₂O (70 ml) dispergiert und die Feststoffe gesammelt. Diesem, in warmem Äthanol (50ml) aufgelösten Produkt, wurde 12 M Salzsäure (15 ml) in Äthanol (5 ml) zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde zur Entfernung der flüchtigen Stoffe einer Rotationsverdampfung im Vakuum unterworfen. Der weiße Rückstand wurde aus Äthanol-Wasser rekristallisiert und ergab 2,62 (67% der Theorie) 9-(2,5-Difluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin Chlorhydrat, mp 265-268°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₃H₁₁F₂N₅HCI (MW311,727): C, 50,08; H,3,88; N, 22,47

Gefunden: C, 50,17, H, 3,90, N, 22,43

TLC: Äthylacetat-Äthanol (20:3)

Beispiel 16: 6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)SH-purin

Einer Lösung aus6-Cyclopropylamino-9-(2-fluorbenzyl-9H-purin (5,00g, 17,6mmol), 0,5 N Natriumacetat pH 4 Puffer (100ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Brom (2 ml) zugesetzt. Nach zehn Minuten wurde eine weitere Portion Brom (2 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt. Dann wurde Natriumsulfitaufschlämmung (12g) in Wasser zugesetzt, um das überschüssige Brom zu reduzieren. Die Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 400ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte mit Lauge gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der Rückstand wurde mit dem Produkt einer anderen Reaktion auf 6-Cyclopropylamino-9-(2-fhJorbenzyl)-9H-purin (6,20g, 21,9 mmol) kombiniüi ι und in Methanol aufgelöst. Diese Lösung wurde Silica Gel 60 (20g; 40-63μ, 230-400 Mesh, E.Merck Nr. 9385) zugesetzt und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Die Feststoffrückstände wurden auf eine mit 1 % Methanol in Chloroform äquilibrierte Säule (20cm χ 40cm) Silica Gel 60 (40-63μm, 230-400 Mesh, E. Merck Nr.9385)aufgebracht. Dann wurde die Säule nacheinander mit 1 % Methanol in Dichlormethan (2 liter), 2% Methanol in Dichlormethan (1 liter) und schließlich 3% Methanol in Dichlormethan mit der „Blitzchromatographie Technik"² eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert, im Vakuum einer Rotatlonsverdampfung unterzogen, aus Äthanol rekristallisiert und ergaben 5,00g (52% der Theorie) 6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, mp 237,5-238,50

Elementaranalyse:

Berechnet für CN₁₂H₁₀FN₅ (MW 243,25): C, 59,25, H, 4,14, N, 28,79 Gefunden: C, 59,11, H, 4,01, N, 28,78 TLC: MethanohDichlormethan (1:9)

iispiel 17 — Pharmakologische Aktivität

Krampflösende Wirkung bei Ratten.

e krampflösende Wirkung gewisser Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde durch den Standard-MaximalektroschockTest (MES), den L. A.Woodbury und V.D.Davenport in Arch. Int. Pharmacodyn., 1952,92,97 beschreiben ästimmt

irbindungen der Formel (III) . MES ED₅₀ (mg/kg)

R⁵ R⁶ R⁷ i.p. p.o.

I	H	CH3	H	1.7 ±0.4	2.5 ±0.4
)	CH3	CH3	H	8.8 ±1.7	—
!	H	Cyclopropyl	H	5.0 ±0.4	7.8 ±0.8
I	H	C2H5	H	4.9 ±0.5	—
j	H	CH(CH3J2	H	5.8 ±0.6	—
3	H	Cyclopropylmethyl	H	4.3 ± 0.9	6.3 ±1.0
	CH3	H	6.8 ±0.8	—
3	CH3	C2H5	H	2.9 ±0.3	6.0 ±0.5
3	H	C3H7	H	5.1 ±0.5	4.6+1.0
5	C2H5	C2H5	H	4.2 ± 0.5	5.9 ±0.6
I	H	Cyclopentyl	H	8.0 ±1.0	—
ι	H	Cyclopropyl	6-F	4.0	12.5
3	H	CH3	6-F	2.0	—
i	CH3	CH3	6-F	2.2 ± 0.2	3.8 ±0.6
5 .	H.. ·	. ... CH3	5-F	4.0 ±0.6	7.0+1.0
3	H	H	H	2.4 ±0.6	2.2 ± 0.4
7	H	H	6-F	9.0	—
3	H	H	5-F	5.0	—
3	H	CH2OH	H	4.0	—
3	CH3	CH2OCH3	H	5.0	—
1	H	CH2OCH3	H	(17%at 6.25 mg/kg)
henytoin(Diiantin)				10±2	20 ±3

i) Antikokzidiale Aktivität

ie in vivo Aktivität von zwei Verbindungen dieser Erfindung und einer in der U.S. PS 4189485 offenbarten Verbindung wurde auf imeriatenellamitder in dem Europäischen Patent Nr.0021293 offenbarten Methode bestimmt.

R⁵ R⁶ R⁷ Konzentration Eimeria

(ppm) tenella

aufgeklärt

H CH₃ F 400 2/5

CH₃ CH₃ F 400 0/5

-CH₃ CH₃ Cl 400 5/5

ii) LD₅₀: Die Verbindung hat einen ungefähren LD₅₀ von 1 000 mg/kg (p.o.) bei Ratten. leispiel 18: 6-Amino-9(2-fiuorbenzyl)-9H-purin

in Gemisch aus6-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (10,00g, 38,07 mmol) und ammoniakgesättiges Äthanol (300 ml) in einem ilasbeschichteten Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl wurde 48 Stunden lang erhitzt (120°C). Das Reaktionsgemisch wurde bgekühlt und die Feststoffe auf einem Buchner-Trichter gesammelt. Die Rekristallisation aus Äthanol ergab 7,11 g (76% der 'heorie) 6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, mp 243-245°C.

ilementaranalyse:

ierechnet für C₁₂H₁₀FN₅ (MW 243,25): C, 59,25; H, 4,14; N, 28,79

Befunden: C, 59,19, H, 4,15; N, 28,76

'LC: Äthylacetat

Seispiel 19: 9-2(Fluorbenzyl)-6-methyIamino-9H-purin

η eine gerührte Dispersion Natriumhydrid (60,2% Dispersion in Mineralöl — 0,129 g, 3,23 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid 10ml) wurde 6-Methylaminopurin/4/ (0,442g, 2,96mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Jmgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann setzte man 2-Fluorbenzylbromid (98%—0,575g, 2,98 mmol) zu und rührte iie Lösung 24 Stunden lang. Die Mischung wurde mit Wasser (100ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 χ 25ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (5 x 20ml) gewaschen, durch Glaswolle gefiltert und im Vakuum einer totationsverdampfung unterzogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (25ml) aufgelöst und Silica Gel 60 (15g; 40—63/zm, 230-400 Mesh, E. Merck Nr. 9385) zugesetzt. Dieses Gemisch unterzog man einer Rotationsverdampfung im Vakuum und brachte die Feststoffrückstände auf eine mit Äthylacetat äquilibriete Silica 60 Gelsäule auf. Die Säule wurde mit der ,Blitzchromatographie Technik"² mit Äthylacetat eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombinier; und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Dabei ergab sich eine Produktmenge von 0,340 g (44% der Theorie), mp 145-148°C. Diese Feststoffe wurden in wenigen Millilitern Äthylacetat dispergiert und gesammelt. Es ergaben sich 0,170g (22% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methytamino-9H-purin, mp 150-152°C, welches mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war

4 G.B.Elion, E.Burgi und G.H.Hitchings, J. Am. Chem. Soc.,74411 (1952)

Beispiel 20: 9-{2-Fiuorberizyl)-6-meihyIamino-9H-purin

(A) 6,8-Dichlor-9-(2-fluorbenzyl)9H-purin

Ein Gemisch von δ,δ-ϋΐΰΙιΙοΓ-ΘΗ-ρυπη/δ/ (3,0g, 15,9mrnol), 2-Fluorbenzylbromid (3,0g, 15,9mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (3,3g, 23,9 mmol) und Dimethylformamid (30ml) wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Die dunkle Lösung wurde mit Wasser (400ml) verdünnt und mit Athylacetat (6 x 100ml} extrahiert. Dann kombinierte man die Äthylacetatextrakte, trocknete sie mit Magnesiumsulfat und setzte sie Silica Gel 60 zu (40-63μηη, Ε. Merck, Nr. 9385). Dieses Gemisch wurde im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen und die Feststoffrückstände auf eine mit Athylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 äquilibrierte Säule (5cm χ 20cm) Silica Ge! 60 (40-63μΐη, E. Merck Nr.9385) aufgetragen. Die Säule wurde mit der „Blitzchromatographie Technik'72/ mit Athylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert.

Man kombinierte die entsprechenden Fraktionen, unterzog sie einer Rotationsverdampfung im Vakuum, rekristallisierte den weißen Rückstand aus dem Hexan und erhielt 2,1 g (45% der Theorie) 6,8-Dichlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, mp 104-105⁰C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₂H₇Cl₂FN₄ (MW 297,12): C 48,51; H, 2,37; N, 18,86

Gefunden: C,48,53; H, 2,39, N, 18,86

TLC: Äthylacetat:Hexane (1:2)

5 R. K. Robins, J. Am. Chem. Soc.,80, 6671 (1958)

(B) 8-Chlor-9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

Ein Gemisch aus 6,8-Dichlor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (1,50g, 5,04mmol), 40% wässriges Methylamin (5ml) und Äthanol (15ml) wurde in einem geschlossenen Kolben bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stoffen aus einer ähnlichen Reaktion (1,5mmol Maßstab) kombiniert und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der Feststoffrückstand wurde in Athylacetat: Methanol aufgelöst, Silica Gel 60 (40-63/xm, E. Merck Nr.9385) zugesetzt und im Vakuum einer erneuten Rotationsverdampfung unterzogen. Die trockenen Feststoffe wurden auf eine mit Athylacetat und Hexan im Verhältnis 1:3äquilibrierten Säule (5cm x 25cm) aus Silica Gel 60 (40-63/zm, E. Merck Nr.9385) aufgetragen. Diese Säule wurde dann mitÄthylacelat: Hexan 1:3, unter Verwendung der „BlitzchromatographieTechnik'72/, eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Die Rekristallisation des weißen Feststoffs aus Athylacetat — Hexan ergab 0,80g (42%derTheorie) 8-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)~6-methylamino-9H-purin, mp 181,5-182^CC

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₃H₁₁CIFN₅ (MW 291,72): C, 53,53, H, 3,80; N, 24,01 Gefunden: C, 53,41; H, 3,84, N, 23,93 TLC: Athylacetat.

(C) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

Ein Gemisch aus8-Chlor-9-(2-fluorbenzyl)-6-methylamino—9H-purin (0,200g, 0,69mmol), wasserfreiem Natriumacetat (0,125g, 1,52 mmol), 5% Palladium auf Kohle (30 mg) und Äthanol (25ml) wurde in Anwesenheit von Wasserstoff bei 2-3 Atmosphären Druck 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und die Filtrate im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der weiße Rückstand wurde in Athylacetat (50 ml) aufgelöst, mit Wasser (3 χ 20ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Als nächstes wurde die Äthylacetatlösung einer Rotationsverdampfung unterzogen und der Rückstand aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert. Man erhielt 0,103g (58% der Theorie) 9-(Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin, mp 152,5-154°C, welches mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.

Beispie! 21: 9-(2-Fiuorbenzy!)—6-methylarriino-9H-purin

(A) 2,6-Bis-methylthio-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin

Ein Gemisch aus2,6-Bis-methylthio-9H-purin/6/ (3,20g, 15,1 mmol), 2-F!uorbenzylbromid (3,14g, 16,6mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (2,5g, 18,3 mmol) und Dimethylformamid (20ml) wurde 66 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthyacetat (4 x 100 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert, mit Wasser (25 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Das übrigbleibende Öl wurde in Athylacetat aufgelöst, Silica Gel 60 (40-63^m, E. Merck Nr.9385) zugesetzt und im Vakuum einer Rotationsverdampfung ausgesetzt. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden auf eine mit Äthylacetat-Hexan im Verhältnis 1:4 äquilibrierte Säule aus Silica Gel 60 (40-63μΐη, E. Merck Nr. 9385) aufgebracht und die Säule mit der „Blitzchromatographie Technik"/2/ eluiert. Die Fraktionen mit der Hauptkomponente wurden kombiniert und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Die Rekristallisation aus Äthylacetat-Hexan ergab 2,20 g (45% der Theorie) 2,6-Bis-Methylthio-9-(2-fluorbenzyl)-9Hpurin, mp 110,0-110,5⁰C

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₄H₁₃FN₄S₂ (MW 320,41): C, 52,48; H, 4,09; N, 17,49 Gefundsn: C, 52,54; H, 4,11; N, 17,49 TLC: Äthylacetat-Hexan (1:2)

6 C.W.NoellundR.K.RobinsJ. Am. Chem. Soc, 81, 5997(1959)

(B) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-2-methylthio-9H-purin

Eine Lösung aus2,6-Bis-methylthio-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (1,50g, 4,68mmol), 40% wässrigem Methylamin (30ml) und Wasser (20 ml) wurde in einem 200ml Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl bei 130⁰C 4 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde einer Rotationsverdampfung im Vakuum unterzogen und die Feststoffrückstände aus Äthylacetat-Cyclohexan rekristallisiert. Man erhielt 0,84g (59%derTheorie)9-(2-fluorbenzyl)—6-methylamino-2-methylthio-9H-purin,mp 154-155°C

ementaranalyse:

Brechnet für C₁₄H₁₅FN₆S (MW 302,357): C, 55,61, H, 4,33; N, 23,16

efunden: C, 55,18; H, 4,69, N, 22,83

LC: Methanol-Dichlormethan (1:9)

:) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

in Gemisch aus 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-2-methylthio-9H-purin (0,100g, 0,31 mmol), Raney-Nickel Katalysator Ig) und Äthanol (10 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gefiltert und der Katalysator mit thanol (75ml) und Wasser (75ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschanteile wurden kombiniert und im Vakuum einer otationsverdampfung unterzogen. Der weiße Rückstand wurde aus Äthylacetat-Cyclohexan rekristallisiert und ergab 0,033g H % der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin, mp 153-154°C, welches mit dem in Beispiel 1 hergestellten rodukt identisch war.

eispiel 22: 9-{2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

\) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-formamid)-9H-purin

iner eiskalten Lösung aus wasserfreier Ameisensäure (5ml), Essigsäureanhydrid (10 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde -Dimethylaminopyridin (0,75g, 6,17mmol) in kleinen Portionen zugesetzt. Dann ließ man sich die Lösung in einer tickstoffatmosphäre unter Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmen und setzte der gerührten Lösung 6-Amino-9-(2-uorbenzyl)-9H-purin (1,50g, 6,17 mmol) zu. Nach 66 Stunden wurde die Lösung mit Dichlormethan (400 ml) verdünnt, mit /asser (50ml), 5% Natriumbicarbonat (50ml) und Wasser (50ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Dann setzte man die äsung im Vakuum einer Rotationsverdampfung aus und rekristallisierte den Rückstand aus Äthylacetat-Hexan. Dabei ergaben ch 1,50g (90% derTheorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-formamid-9H-purin, mp 201-202⁰C.

lementaranalyse:

erechnetfür C₁₃H₁₀FN₅O (MW 271,26): C, 57,56, H, 3,72; N, 25,82

efunden: C, 57,55; H, 3,74; N, 25,82

LC: Äthylacetat-Hexane (1:2)

5) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methy!amino-9H-purin

iner gerührten Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,040 g, 1,05 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Stickstoff stzte man eine Aufschlämmung aus9-(2-Fluorbenzyl)-6-formamid-9H-purin (0,203g, 0,75mmol) in Tetrahydrofuran (20ml)

j. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperaturen 20 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

lan ließ die Reaktion abkühlen, schreckte sie mit Wasser (3ml) und 1N Natriumhydroxid (5ml) ab und rührte sie 30 Minuten mg. Dann wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt und mit Wasser (20 ml) und Äthanol (20 ml) gewaschen. Die Filtrate und ie Waschflüssigkeiten wurden kombiniert und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Dann wurde der Rückstand ι Äthylacetat (150 ml) aufgelöst, mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum einer otationsverdampfung ausgesetzt. Der weiße Rückstand wurde aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert und ergab 0,039g (20% er Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6~methylamino-9H-purin, mp 151-153°C, welches mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt ientisch war.

eispiel 23: 9-(2-FiuorbenzyI)-6-methyiamino-9H-purin

M 6-Phenylthiomethylamino-9-(2-fluorbenzyl)9H-purin

in Gemisch aus 6-Amino-9-(fluorbenzyl)-9H-purin (0,510g, 2,10mmol), Äthanol (15ml), Benzolthiol (0,93g, 8,48 mmol) und /äßrigem Formaldehyd (36-38% in Wasser, 1 ml) wurde unter Rühren 23 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Gemische /urden im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterworfen und der Rückstand in 50ml Dichlormethan aufgelöst. Diese ösung wurde 15g Silica Gel 60 (40-63 μιη, E. Merck Nr. 9385) zugesetzt und bis zur Trockenheit verdampft. Die Feststoffe wurden uf eine mitÄthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1 äquilibriete Säule aus Silica Gel 60 aufgebracht. Dann eluierte man die iäule mit der „Blitzchromatographie Technik"/2/ mit Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 2:1. Die entsprechenden raktionen wurden kombiniert und eingedampft. Dabei entstand ein Öl, das unter Cyclohexan kristallisierte.

iekristallisation aus Cyclohexan-Äthylacetat ergab 0,307g (40% derTheorie) 6-Phenylthiomethylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-iurin, mp 135-135,5°C.

!lementaranalyse:

ierechnet für C₁₉H₁₆FN₆S (MW 365,42): C, 62,44; H, 4,41; N, 19,17

befunden: C, 62,33; H, 4,46; N, 19,16

"LC: Äthylacetat-Cyclohexan (1:1)

B) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

!ine Lösung aus6-Phenylthiomeihylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (0,275g, 0,75mmol), Natriumborhydrid (0,072g, !,Ommol) und 1,2-Dimetho>:yäthan (25 ml) wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch vur^emit Methanol (10ml), Aceton (3ml) und Essigsäure (0,5ml) verdünnt. Die flüchtigen Beste "dteile wurden durch totationsverdampfung im Vakuum entfernt. Dann wurde der Rückstand in Äthylacetat (150 ml) aufgelöst, mit Wasser (30 ml), 5% vlatriumhydrogencarbonat (2 χ 20ml), wieder mit Wasser (20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum einer ^otationsverdampfung unterzogen. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Cyclohexan rekristallisiert und ergab 0,107 g (55% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin, mp 154-155⁰C, welches mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt dentisch war.

3eispie! 24: 9-(2-F!uorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

A) 9-(2-Fluorbenzyl)-1-methy!adeniumjodid

Ein Gemisch aus 6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (1,00g, 4,12mmoi), Methyijodid (1 ml) und Dimethylformamid (10ml)· wurde im Dunklen bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthanol (40 ml) /erdünnt und 3 Stunden lang gerührt. Die weißen Feststoffe wurden auf einem Buchner-Trichter gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Rekristallisation aus Wasser ergab 0,98g (62% derTheorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-1-methyladeniumjodid, mp 290⁰C

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₃H₁₃FN₅I (MW 385,18): C, 40,53; H, 3,40; N, 18,18

Gefunden: C, 40,49; H, 3,41; N, 18,10

TLC: Äthylacetat

(B) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

Ein Gemisch aus9-(2-Fiuorbenzyl)-1-methyladeniümjodid (0,20g, 0,52mmol) und 10% Natriumhydroxid in Methanol (60ml) wurde bei Umgebungstemperatur zweieinhalb Tage lang gerührt. Zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde die Reaktion einer Rotationsverdampfung unterzogen. Dann wurde der Rückstand in Eiswasser (100ml) dispergiert und 2 Stunden lang gerührt. Die weißen Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei ergaben sich 0,11 g (83% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin, mp 151-153⁰C, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt

identisch war. _.

Beispiel 25: 9-(2-Huorbenzyl)-6-rnethy!a!?nno-9H-pur!n

(A) 9-(2-Fluorbenzyl-6-(!\!-methylformamid-9H-purin

Eine Lösung aus 6-Dimethylamino-9—(2-fluorbenzyl)-9H-purin (1,0g, 3,68mmol) in 50% wäßriger Essigsäure (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Im Abstand von 20 Minuten wurden drei Portionen Kaliumpermanganat (0,582g, 3,68mmol; 0,290g, 1,84mmol und 0,290g, 1,84mmol) zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wurde der dunkle Schlamm mit Methanol (60 ml) verdünnt, durch ein Celite 545 Kissen gefiltert und einer Rotationsverdampfung im Vakuum unterzogen. Der dunkle Rückstand wurde mit Äthylacetat ausgelaugt und zu einer hellgelben Lösung filtriert, die Silica Gel 60 (40-63/Am, E. Merck Nr.9385) zugesetzt wurde. Dieses Gemisch wurde einer Rotationsverdampfung im Vakuum unterzogen und die Feststoffrückstände auf eine mit Äthylacetat äquilibrierte Säule (2,5 cm x 20 cm) aus Silica Gel 60 (40-63μιη, Ε. Merck Nr. 9385) aufgebracht. Diese Säule wurde mit Äthylacetat unter Verwendung der „Blitzchromatographie Technik'72/eluiert, die ensprechenden Fraktionen kombiniert und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Der weiße Feststoffrückstand wurde aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert und ergab 0,282g (27% derTheorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methylformamid)-9H-purin, mp 142,5-143,5⁰C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₄H₁₂FN₆O (MW 285,28): C, 58,94; H, 4,24; N, 24,55

Gefunden: C, 58,84; H, 4,26; N, 24,50

(B) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

Eine Lösung aus9-(2-FluorbenzylMMN-methylformamid)-9H-purin (0,20g, 0,70mmol), Methanol (10ml) und 1N wäßriges Natriumhydroxid (5ml) wurde bei Umgebungstemperatur zweieinhalb Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung derflüchtigen Bestandteile einer Rotationsverdampfung unterzogen, der Rückstand in Wasser (10ml) dispergiert und 15 Stundenlang gerührt. Die weißen Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat-Cyclohexan rekristallisiert. Dabei ergaben sich 0,156g (86% derTheorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamin-9H-purin, mp 153-154°C, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.

Beispiel 2S: 9-(2-F!uorbenzyl)-6-methy!amino-SH-purin

(A) 6-(Dimethylaminomethylenamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin

Ein Gemisch aus 6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (2,00 g, 8,22 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (30ml) wurde unter Rühren einem einstündigen Rückfluß ausgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, die weißen Feststoffe gesammelt und mit Cyclohexan gewaschen. Dabei ergaben sich 1,80g (73% derTheorie) 6-(Dimethylaminomethylenamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, mp210-212°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₅H₁₅FN₆ (MW 298,32): C, 60,39; H, 5,07; N, 28,17

Gefunden: C, 6.0,29; H, 5,11; N, 28,09

TLC: Äthanol-Äthylacetat (1:3)

(B) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

Eine Lösung aus6-(Dimethylaminomethylenamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (0,150g, 0,50mmol), Dimethylsulfoxid (6ml), Methanol (sechsTropfen) und Natriumborhydrid (0,045g, 1,19 mmol) wurde erhitzt und 2 Stunden lang bei 100⁰C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abgekühlt, mit Eiswasser (25 ml) verdünnt und in einem Eisbad eine Stunde lang gerührt. Die weißen Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Rekristallisation aus Äthylacetat-Cyclohexan ergab 0,084g (65% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin, mp 151-153°C, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.

Beispiele 27 und 28

Die Verbindungen der Beispiele 27 und 28 wurden nach einem analogen wie für Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel Verbindung. . . m.p. (⁰C)

27 6-Amino-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-purin Chlorhydrat 276-280 (eff.)

28 6-Amino-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-purin Chlorhydrat 298-301 (eff.)

Beispiel 29: 9-{2-Fluorbenzyl)—6-hydroxymethylamäno-9H-purin

Ein Gemisch aus 6-Amino-9-(3-fluorbenzy!)-9H-purin (0,847g, 3,48 mmol), wäßrigem Formaldehyd (36-38%; 0,282g, 3,48mmol), 1 N wäßriges Natriumhydroxid (fünf Tropfen) und Tetrahydrofuran (3,0ml) bei Umgebungstemperatur wurde 21 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen und der Rückstand in Wasser (5ml) aufgeschlämmt. Dabei ergab sich eine Produktmenge von 0,802g (84% derTheorie), mp 12O⁰C (wiederverfestigt und wieder geschmolzen bei 222°C). Rekristallisation aus Äthylacetat/Hexan ergab die Analysenprobe 9-(2-Fluorbenzyl)-6-hydroxymethylamino-9H-purin, die mit6-Amino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin (etwa 0,030eq) und Bis-(9-(2-fluorbenzyl)-9H-purinylamino)-methan (etwa 0,119 eq) verunreinigt war.

ementaranalyse:

srechnet für C₁₃H₁₂FN₅0,0,030 (C₁₂Hi₀FN₅) · 0,119 (C_2SH₂₀F₂N₁₀) · 0,2 H₂O (MW 299,797): C, 57,03; H, 4,43; N, 25,81 efunden: C, 57,06; H, 4,45; N, 25,61

PLC: Supelco C₁ Umkehrphasensäule, 0,01 M NH₄H₂PO₄ in H₂0/Methanol (65:35), UV-Nachweis bei 256nm

äispiel 30: 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methoxymethyl-N-methylamino)-9H—purin η Gemisch aus 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin (5,0g, 19,4mmol), Natriumhydroxid (0,80g, 20mmol), Wasser ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zurAuflösung der Feststoffe erhitzt. Die gerührte Reaktionsmischung wurde auf 25°C ^gekühlt und wäßriges Formaldehyd (36-38%; 10 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt und dann weitere )ml wäßriges Formaldehyd zugesetzt: Die Reaktion wurde auf 50^cC erhitzt, zehn Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten id dann über eineinhalb Stunden auf 25⁰C abgekühlt. Anschließend gab man weiteres Natriumhydroxid (0,50g, 12,5mmol) zu id setzte das Rühren 5 Stunden lang fort. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 12-N-Salzsäureauf 7 eingestellt, ann wurden die flüchtigen Stoffe einer Rotationsverdampfung im Vakuum unterzogen. Dabei ergab sich ein öliges Gemisch Dn 6,2g aus9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin und 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methoxymethyl)-N-methylamino)-H-purin. Das Öl wurde mit dem Produkt einer ähnlichen Reaktion kombiniert (insgesamt 7,9 g) und in einer Lösung aus glzsäure (12 N; 20ml) in Methanol (100ml) aufgelöst. Nach einer Stunde wurde die Reaktion gefiltert und mit einer Lösung aus aliumhydroxid (87%; 2g, 30,3mmol) in Methanol (10ml) neutralisiert. Diese Lösung wurde im Vakuum einer otationsverdampfung ausgesetzt, das zurückbleibende Öl in Äthylacetat aufgelöst und Silica Gel 60 (E. Merck, Nr.9385,40-3/xm) zugesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum einer Rotationsverdampfung ausgesetzt und die Feststoffrückstände auf eine lit Äthylacetat: Hexan im Verhältnis 1:1 äquilibrierte Säule (5cm x 20 cm) aus Silica Gel 60 (E. Merck, Nr.9385,40-63 ^m) jfgebracht. Die Säule wurde mit der „Blitzchromatographie Technik" (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem., 43 2923, 378) mitÄthylacetat:Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert, im Vakuum einer otationsverdampfung unterzogen und der Ölrückstand aus Pentan kristallisiert. Dabei ergaben sich 2,4g (23% derTheorie) -(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methoxymethyl-N-methylamino)-9H-purin, mp64,5~65,0°C. lementaranalyse:

erechnet für C₁₅H₁₆FN₆O (MW 301,328): C, 56,79%, H, 5,35%, N, 23,24% efunden: C, 53,84%, H, 5,36%, N, 23,20% LC: Äthylacetat

eispiel31: 9-(2-Fluorbenzy!)-6-methoxymethylamino-9H-purin

ι eine gerührte Mischung aus9-(2-Fluorbenzyl)-6-hydroxymethylamino-9H-purin (3,0g, 11,0mmol) und Methanol (60ml) urde12N Salzsäure (2,0 ml) eingeführt. Nach einer Stunde wurde die Lösung durch tropfenweise Zuführung einer Lösung aus aliumhydroxid (87%; 2,0g, 30,3mmol) in Methanol (TOmI) neutralisiert. Die Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die ntstandenen Feststoffe durch Filtration gesammelt. Die Filtrate wurden im Vakuum einer Rotationsverdampfung zum Erhalt ines Feststoffes unterzogen. Die kombinierten Feststoffe wurden in Äthylacetat aufgelöst, Silica Gel 60 (E. Merck Nr. 9385, 3-63/am) beigegeben und im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen. Die Feststoffe wurden auf eine mit einem :1-Gemisch aus Äthylacetat/Hexan äquilibrierte Säule (5cm χ 20cm) aus Silica Gel 60 (E. Merck Nr.9385,40-63Mm) ufgebracht und mit der „Blitzchromatographie Technik" (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra., J. Org. Chem., 43,2923; 1978) eluiert. ie entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert, im Vakuum einer Rotationsverdampfung unterzogen und aus Äthylacetatexan rekristallisiert. Dabei ergaben sich 2,1 g (66,4% der Theorie) 9-(2-Fluorbenzyl)6-methoxy-rnethy!-amino-9H-purin, mp 51,0-151,5°C. Rekristallisation aus Methanol ergab 1,4g (44,4% derTheorie) der Analyseprobe, mp 151,0-151,5°C. lementaranalyse:

erechnet für C₁₄H₁₄FN₆O (MW 287,301): C, 58,53; H, 4,91; N, 24,38 iefunden: C, 58,44; H, 4,96; N, 24,36 LC: Äthylacetat

ieispiel 32: Tablette

-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin

:hlorhydrat 25 mg

/!aisstärke 45 mg

Olyvinylpyrrolidon 6 mg

itearinsäure 12 mg

/lagnesiumstearat 2 mg

/lilchzucker q.s. bis 300 mg

)as9~(2-Fluorbenzyl)-6-methy!amino-9H-purin Chlorhydrat wurde fein gemahlen und gründlich mit den pulverisierten ixzipienten Milchzuckerund Maisstärke vermischt. Die Pulver wurden zur Körnchenbildung mit einer Lösung aus 'oiyvinylpyrrolidon in gereinigtem Wasser und mit denatuiertem Alkohol benetzt. Dann wurden die Körnchen getrocknet und nit der pulverisierten Stearinsäure und dem Magnesiumstearat vermischt. Die Zubereitung wurde dann in Tabletten von jeweils itwa 300mg Gewicht gepreßt.

η den Beispielen 33 bis 36 ist der aktive Wirkstoff 9-(2-F!uorbenzyl)-6-methy!amino-9H-purin Chlorhydrat

Seispiel 33: Kapsel

Aktiver Wirkstoff 25 mg

i/laisstärke 45 mg

Stearinsäure 12 mg

Milchzucker q.s.-

Derfein gemahlene aktive Wirkstoff wurde mit den pulverisierten Exzipienten Milchzucker, Maisstärke und Stearinsäure vermischt und in hartschalige Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 34: Zäpfchen

Aktiver Wirkstoff 25 mg

Kakaobutter 1975 mg

Die Kakaobutter wurde bis zum Schmelzpunkt erhitzt und der aktive Wirkstoff durch gründliches Mischen dispergiert. Dann wurde die Masse zu Zäpfchen mit einem Stückgewicht von etwa 2000 mg geformt.

Beispiel 35: Injektion

Aktiver Wirkstoff 25 mg

Natriumchlorid 0,9%

Konservierungsmittel 0,1 %

Salzsäure oder Natriumhydroxid nach Bedarf

zurpH Einstellung

Injektionsflüssigkeit q. s. bis 2-3 ml

Der aktive Wirkstoff, das Natriumchlorid und das Konservierungsmittel wurden in einem Teil der Injektionsflüssigkeit aufgelöst. Dann glich man den pH-Wert mit Salzsäure oder Natriumhydroxid an und mit Wasser zum Erhalt der Injektionsflüssigkeit bis zum gewünschten Volumen auf. Anschließend wurde die Lösung durch Filtrierung durch eine 0,22 Micrometer-Membran sterilisiert und aseptisch in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 36: Sirup

Aktiver Wirkstoff 15 mg

Glyzerin 500 mg

Saccharose 3500 mg

Geschmacksstoff q.s.

Farbstoff q.s.

Konservierungsmittel 0,1 %

Gereinigtes Wasser q.s. bis5ml

Der aktive Wirkstoff und die Saccharose wurden in dem Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers aufgelöst. In einem anderen Teil heißen gereinigten Wassers löste man das Konservierungsmittel auf und setzte dann den Farbstoff zu, der sich ebenfalls auflöste. Ehe man den Geschmacksstoff beigab, wurden die beiden Lösungen vermischt und abgekühlt. Anschließend füllte man bis zum gewünschten Volumen gereinigtes Wasser auf vermischte den Sirup gründlich.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; R⁶ Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclopropylmethyl und R⁷ an die 6- oder 5-Stellung des Phenylrings gebundener Wasserstoff oder Fluor ist, gekennzeichnet dadurch, daß obiges Verfahren aus folgenden Schritten besteht:
   a) Reaktion eines Amins HNR⁵R⁶ mit einer Verbindung der Formel (V):

   X: ·

   (V)

   worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe bedeutet; b) Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl) mit einer Verbindung der Formel (VII):

   XCH,

   f/

   Nl)

   (VII)

   worin R^s, R⁶, R⁷ und X wie oben definiert sind,
   c) Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII):

   (VIII)

   worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert und X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, C₁^- Alkylthio oder eine Alkylthiogruppe bedeuten, vorausgesetzt, mindestens eines von X¹ und X² ist kein Wasserstoff; d) zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (III), in der R⁵ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl ist, wobei mindestens eines von R⁵ und R⁶ kein Wasserstoff ist, Reduktion einer Verbindung der Formel (IX):

   (IX)

   worin R⁷ wie oben definiert ist; Y² eine Gruppe R⁶,-(CH₂In SR⁸ oder COR⁹ ist, worin R⁸ Ce-₁₀-Aryl, C^-Alkyl oder C₁-I₀-Arylalkyl ist, η = 1-3 und R⁹ Wasserstoff, Cyclopropyl, Methyl oder Äthyl und Y³ eine Gruppe R⁵,-(CH₂)m SR^8a oder-COR¹⁰ ist, worin m 1 oder 2, R⁸⁸C₁-^-AI kyl und R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist, vorausgesetzt, Y² ist nicht R⁶ wenn Y³ eine Gruppe R⁵ ist; e) zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (III), worin R⁵ Wasserstoff und R⁶ Methyl, Äthyl oder Propyl ist, der basisch katalysierten Umlagerung einer Verbindung der Formel (X) oder ihres tautomeren Salzes (Xl)

   Hai'

   (X)

   (XI)

   worin R¹¹ Methyl, Äthyl oder Propyl und R⁷ wie oben definiert ist;

   f) zur Ausbildung einer Verbindung der Formel (III), worin R⁶ Wasserstoff ist.

   (XII)

   worin R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und R¹² Wasserstoff, Ci_io-Alkyl, C6_₁₀-Aryl oder Ci_₁₄-Arylalkyl ist und (ii) Reduktion einer Verbindung der Formel (XIII):

   (XIII)

   worin R⁷ wie oben definiert, R¹³ eine Ci^-Dialkylaminogruppe und R¹⁴ Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl oder Cyclopropylgruppe ist;

   sowie danach der bedarfsweisen Umwandlung einer Verbindung der Formel 111 in eine andere Verbindung der Formel I 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Hersteilung einer Verbindung der Formel (IN a):

   (ΠΙΑ)

   oder eines Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß R^6a Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet und R⁵ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):

   (IV)

   oder eines Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind.

   Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Säureadditionssalzes davon,

   gekennzeichnet dadurch, daß R⁵ und R⁶ beide Wasserstoff sind, oder R⁵ Wasserstoff und R⁶ Methyl ist. , Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine aus folgender Gruppe ausgewählte Verbindung:

   9-(2-Fluorbenzyl)-&-methylamino-9H-purin, 6-Dimethylaminc—9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 6-Cyclopropylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 6-Äthylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-isopropylamino-9H-purin, 6-Cyclopropylmethylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methylcyclopropylamino)-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methyläthylamino)-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-propylamino—9H-purin, 6-Diäthylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 6-Cyclopentylamino-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, 6-Cyclopropylamino-9-(2,6-difluorbenzyl)-9H-purin, 9-(2,6-Difluorbenzyl)-6-dimethylamino-9H-purin, 9-(2,5-Difluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin,

   6-Amino-9-(2-fluorbenzy!)-9H-purin, 6-Amino-9-(2,6-dif!uorbenzyl)-9H-purin, 6-Amino-9-(2,5-difluorbenzyl)-9H-purin,

   9-(2-Fluorbenzyl)-6-hydroxymethylarnino-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-(N-methoxymethyl-N-methylamino)-9H-purin, 9-(2-Fluorbenzyl)-6-Methoxymethylamino—9H-purin

   und deren Säureadditionssalze herstellt. i. Verfahren gemäß Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man 9-(2-Fluorbenzyl)-6-methylamino-9H-purin oder ein

   Säureadditionssalz davon herstellt. '. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 6-Amino-9-(2-Fluorbenzyl)-9H-purin oder ein

   Säureadditionssalz davon herstellt.