DD231352A5 - Verfahren zur herstellung tricyclischer verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thioxanthenderivate sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen inhibieren die Monoaminoxidase und koennen zur Therapie und Prophylaxe einer Vielzahl von Krankheiten, insbesondere bei Depressionen, verwendet werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung „

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung medizinisch wertvoller Verbindungen sowie die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Monoaminoxidase (MAO) ist ein Gehirnenzym, von dem angenommen wird, daß es für die intraneuronale Katalyse der Oxidation von biogenen Amin-Neurotransmittern zu inaktiven Formen verantwortlich ist. Es wird verstanden, daß es in zwei unabhängigen Enzymen auftritt, die normalerweise als MAO-A und MAO-B bezeichnet werden (White and Glassman, J. Neurochem. , _29, Seiten 987-997 (1977) und Tipton et al., "Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors", Beckman and Riederer, Herausgeber, Mod. Probl. Pharmacopsychiat., 19, Seiten 15-30, Karger, Basel (1983)). Es wurde gefunden, daß die MAO-Inhibierung die Neurotransmitter-Konzentration im Gehirn steigert. MAO-Inhibitoren werden therapeutisch bei der Behandlung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen eingesetzt, insbesondere bei Depression, speziell bei Angstzuständen, Zwangsneurosen oder Appetit-Störungen. Jedoch besitzen viele bekannte MAO-Inhibitoren, wie Phenelzin, einen unerwünschten Nebeneffekt, der mit der Verdauung von Nahrung oder Getränken verbunden ist, die Tyramin enthalten, wie beispielsweise bestimmte Käsesorten. Wenn ein Patient, der einen herkömmlichen MAO-Inhibitor erhält, ein Tyramin enthaltendes Produkt verdaut, so kann sein Blutdruck erhöht werden, gegebenenfalls auf ein gefährliches Maß. Derartige Patienten werden demzufolge angewiesen, bestimmte Nahrungsmittel zu vermeiden.

Von M. Harfenist, J. Med. Chem. 23_ (1980) , Seiten 825-827

wird eine Verbindung 3-Acetamidothioxanthen-9-on-10,10-dioxid beschrieben (nachfolgend als die bekannte Verbindung bezeichnet), die eine MAO-Inhibitionswirksamkeit aufweist. Jedoch ist die bekannte Verbindung ein Arylamidderivat und es ist bekannt, daß viele Arylamine und Arylamide, wie auch Verbindungen, die durch Metabolismus dorthin überführt werden, eine deutliche Karzinogenität aufweisen (vgl. z.B. Charles C. Irving, Aromatic Amines and Azo Dyes, in Proc. 2nd FDA Symp. on strutural Correlates of Carcinogenesis and Mutagenesis, US Naval Academy, 1977, Seiten 136 ff.). Allgemein neigen Arylamide und ihre Derivate zur Bewirkung von Knochenmarkdepression, Methämoglobin-Bildung und anderen toxischen Effekten. Darüber hinaus ist die bekannte Substanz strukturell verwandt mit dem karzinogenen 2-Acetylaminofluoren. Derartige Toxizität ist besonders unerwünscht in Verbindungen, die wahrscheinlich über lange Zeiträume wiederholt verabfolgt werden, wie es normalerweise für die Verhinderung oder Linderung der Symptome chronischer Geistesgestörtheit verausgesetzt wird. Die bekannte Verbindung hat auch eine schwache Wirkung bei Tiermodellen gezeigt, die Voraussagen treffen über die antidepressdve Wirkung bei Menschen.

Andere Thioxanthen-9-on-10,10-dioxidderivate sind ebenfalls als therapeutische Mittel bekannt, z.B. aus der Beschreibung in den ÜS-PSen 4 091 108 und 3 905 989 und in der GB-PS 1 458 185 (im weiteren bezeichnet als "Hodson und Batchelor-Beschreibungen"). Jedoch wurden die Verbindungen der letzteren Klasse lediglich als antiallergische Mittel beschrieben und es findet sich kein Hinweis darauf, daß sie eine wertvolle MAO-Inhibitionsfähigkeit aufweisen. Eingeschlossen in dieser Klasse ist die Verbindung 3-Carbamoyl-7-methylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid.

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die bessere pharmakologische Eigenschaften aufweisen, ohne die bei den bekannten Verbindungen auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen zu besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Verbindungen gemäß Formel I nach der unten angegebenen Definition eine unerwartet überlegene Wirksamkeit relativ zu der Wirksamkeit der bekannten Verbindung aufweisen, wenn sie in einem Test auf antidepressive Wirksamkeit untersucht werden. Da ferner viele der Verbindungen nach Formel I keine Arylamine oder Arylamide sind, tragen sie nicht ein derartiges potentielles Risiko der Karzinogenität und anderer toxischer Wirkungen.

Somit schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin η für 0, 1 oder 2 steht,

12 einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere Rest ausgewählt ist unter Carbamoyl, N-C₁ .-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C₁ .-Alkylcarbamoyl, Carbamimidoyl, N -C, ^-Alkyl-

2 1

carbamimidoyl, N -C₁ .-Alkylcarbamimidoyl, N -C₁ .-Alkyl-

2 11

N -C_1-4-Alkylcarbamimidoyl, N ,N -Di-C_1-4-Alkylcarbamimidoyl, N¹,N¹-Di-C₁_₄-Alkyl-N²-C₁_₄-Alkylcarbamimidoyl, Tetrazol-5-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere C,₄-Alkylreste) und Imidazolin-2-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere C,₄-Alkylreste) und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die

4 von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, Resten OR (worin

R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C₁_₄~Alkyl und Hydroxy-C, ₄-alkyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet) , Amino-C..,-alkylamino und Morpholino;

1 2

mit der Maßgabe, daß sofern R Carbamoyl ist, R für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder Methyl ist, oder

1 2 3

sofern R der Rest 2-Methyltetrazol-5-yl ist und R und R beide Wasserstoffatome sind, η gleich 0 oder 1 ist, und

sofern R eine unsubstituierte Tetrazol-5-yl-Gruppe ist,

2 3

R ein Wasserstoffatom ist und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und tert.-Butyl, n gleich 1 ist.

Eingeschlossen in die Bedeutung der Verbindungen nach Formel I sind die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Somit soll jede Bezugnahme auf eine oder mehrere Verbindungen nach Formel I, sofern der Context nichts anderes verlangt, in gleicher Weise als eine Bezugnahme auf die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen betrachtet werden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Pro-Drugs und Metaboliten der Verbindungen nach Formel I und deren physiologisch unbedenkliche Salze. Mit dem Begriff "Pro-Drugs" werden diejenigen Verbindungen bezeichnet, die in vivo metabolisiert werden, um eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon zu bilden. Mit dem Begriff "Metabolit" wird jegliche Verbindung bezeichnet, die direkt oder indirekt aus dem Metabolismus in vivo einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon resultiert.

Bestimmte Thioxanthen-9-one und deren 1Ö-Oxide und 10,10-Dioxide, die als antiallergische Mittel bezeichnet werden, sind in der GB-PS 1 458 185 und in den US-PSen 4 091 108 und 3 905 989 beschrieben (im weiteren als "Batchelor and Hodson-Beschreibungen" bezeichnet). Es wurde nun gefunden, daß wie die Verbindungen nach Formel I, einige der Verbindungen, die in den Batchelor and Hodson-Beschreibungen erwähnt sind, ebenfalls in unerwarteter Weise vorteilhafte ΜΆΟ-Α-Inhibitoren sind. Die zuvor erwähnten Verbindungen und die Verbindungen nach Formel I bilden zusammen eine Klasse von Verbindungen der Formel I' und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze. In Formel I¹

(I¹)

ist η gleich O, 1 oder 2,

1 2 einer der Reste R und R ist Wasserstoff und der andere ist ausgewählt unter Carbamoyl, N-C, --Alkylcarbamoyl,

1 NjN-Di-C₁ .-Alkylcarbamoyl, Carbamimidoyl, N-C₁ .-Alkyl-

- Jf - <ΰ

2 1

carbamimidoyl, N -C₁ .-Alkylcarbamimidoyl, N -C₁ .-Alkyl-

2 i-* 11

N -C₁_₄-Alkylcarbamimidoyl, N ,N -Di-C· .-Alkylcarbamimidoyl , N¹,N¹-Di-C₁_₄-Alkyl-N²-C₁_₄-Alkylcarbamimidoyl, Tetrazol-5-yl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C₁_₄~Alkylresten) und Imidazolin-2-yl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren -C₁ .-Alkylresten), und

R ist ausgewählt unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die

4 von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, Resten OR (worin

R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, C._₄-Alkyl und Hydroxy-C_1-.-alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in R-³ und R die Zahl 4 nicht überschreitet) Amino-C.. .-alkylamino und Morpholino,

1 2 3

mit der Maßgabe, daß sofern R Carbamoyl ist und R und R beide Wasserstoffatome sind, η gleich 0 oder 1 ist.

Eingeschlossen in dem Bereich der Verbindungen nach Formel I ' sind auch die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. Insbesondere können die letzteren Salze und ebenfalls die pharmakologisch verträglichen Salze von Verbindungen der Formel I die Säureadditionssalze von

1 2

Verbindungen sein, worin einer der Reste R und R einen

1 2

Carbamimidoyl-, N -C₁ .-Alkylcarbamimidoyl-, N -C, .-Alkyl-

1 2

carbamimidoyl-, N -C-^-Alkyl-N -C₁ .-alkylcarbamimidoyl-,

N¹,N¹-Di-C. ^-Alkylcarbamimidoyl-, N ,^-Di-C. _₄~Alkyl-N²-C_1-.-alkylcarbamimidoyl- oder einen gegebenenfalls alky-

lierten imidazolin-2-yl-Rest darstellt und/oder R einen

cc

Rest der Formel NR R , einen Amino-C. ,-alkylaminorest oder einen Morpholinorest bedeutet, beispielsweise diejenigen Salze, die von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-

säure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Milchsäure und Tartarsäure abgeleitet sind.

In den Formeln I und I¹ können diese Gruppen, sofern R und/oder R eine gesättigte oder ungesättigte C, ,-aliphatische Kohlenwasserstoff-Einheit ist, unabhängig voneinander ausgewählt sein unter beispielsweise C, ,-Alkyl, C₂_,-Alkenyl und C-.^-Alkinylresten.

Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen nach Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, R einen Imidazolin-2-ylrest oder einen N-C₁_^-Alkylcarbamoylrest (insbesondere N-Methylcarbamoyl) darstellt und R einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist unter C, ,-Alkyl (insbesondere Isopropyl), Mono- oder Di-C, ,-Alkylamino und Morpholino, und physiologisch unbedenkliche Salze davon.

Andere Unterklassen der Verbindungen nach Formel I und deren physilogisch unbedenkliche Salze umfassen diejenigen Verbindungen, worin

(i) R für Wasserstoff steht,

(ii) R² für Wasserstoff steht,

1 2 (iii) einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest ausgewählt ist unter Carbamoyl, N-C, ,-Alkylcarbamoyl/ Carbamimidoyl, N -C, ,-Alkylcarbamimidoyl und Imidazolin-2-yl, und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die,1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,

4 4 Resten OR (worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), Halogen, Resten der Formel -NR R

-JT-

- O

(worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C-.-Alkyl und Hydroxy-C, ,-alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet), -C₁ ,-Alkylamino und Morpholino,

mit der Maßgabe, daß sofern η gleich 2 ist und R ein Wasserstoffatom darstellt,

(a) R nicht Carbamoyl ist, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und gegebenenfalls

(b) R nicht N-Methylcarbamoyl ist, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, und

1 2

(iv) einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ein Tetrazol-5-ylrest ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere C, ^-Alkylreste substituiert ist und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome

4 4 enthalten, Resten OR (worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter C. .-Alkyl und Hydroxy-C. .-alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet), Amino-C, .-alkylamino und Morpholino,

mit der wahlweisen Maßgabe, daß

1 2

sofern R unsubstituiertes Tetrazol-5-yl ist, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und tert.-Butyl, η gleich 1 ist, und

- MT-

- ier- β -

sofern R¹ der Rest 2-Methyltetrazol-5-yl ist und R² und R beide Wasserstoffatome bedeuten, η gleich 0 oder 1 ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls der Formel I¹ umfassen die folgenden Verbindungen und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Hydrochloride und Dihydrochloride;

A. 3-(2-Imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-i0,10-dioxid,

B. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

C. 2-Ethoxy-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

D. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-propoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

E. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

F. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

G. 3-(2-Imidazolin-2-yl)-V-propylthioxanthen-g-on-i0,10-dioxid,

H. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-isopropylthioxanthen-9-on-10,10-

dioxid, I. 2-Ethylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-

10,10-dioxid, J. 2-Dimethylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-

10,10-dioxid, K. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-(propylamine)thioxanthen-9-on-

10,10-dioxid, L. 2-(N-Ethylmethylamino)-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-

9-on-10,10-dioxid, M. 2-Allylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-

10,10-dioxid, N. 2-(2-Aminoethylamino)-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

O. 6- (2-Imidazolin-2-yl) -^-morpholinothioxanthen-iJ-on-

10,10-dioxid, P. 2-Chlor-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid,

Q. N-Ethylcarbamoyl-7-propoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid, R. V-Isopropyl-N-methylcarbamoylthioxanthen^-on-IO ,10-dioxid,

S. S-N-Methylcarbamoylthioxanthen^-on-IO, 1 0-dioxid, T. 7-Isopropyl-S-(2-methyl)-2H-tetrazol-5-yl)thioxanthen-

9-on-10,10-dioxid, U. 3- (2-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioxanthen-9-on-10,10-

dioxid, V. 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid.

Besonders bevorzugt ist S-N-Methylcarbamoylthioxanthen-gon-10,10-dioxid. Ein Metabolit der letzteren Verbindung ist 3-Carboxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid, welches als Thioxanthen-9-on-10,1O-dioxid-3-carbonsäure bekannt ist.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls eine gute MAO-Inhibitionswirksamkeit, während sie keine wesentliche blutdruckerhöhende Aktivität mit oral aufgenommenem Tyramin erzeugen.

Somit schafft die vorliegende Erfindung ferner eine Verbindung der Formel I' gemäß der voranstehenden Definition oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon und schafft ferner Pro-Drugs und Metaboliten davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung von Monoaminoxidase-A in einem Säugetier, wie beim Menschen, wobei das Verfahren die Verabfolgung der Verbindung, des Salzes oder der Pro-Drug in hinreichenden Mengen an den Menschen vorsieht, um die Monoaminoxidase-A zu inhibieren.

- yt - M-

Die Erfindung schafft ferner eine Verbindung der Formel I¹ gemäß der voranstehenden Definition oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Pro-Drugs und Metaboliten davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Geisteserkrankungen bei Säugetieren, wie beispielsweise beim Menschen, wobei das Verfahren die Verabfolgung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung, des Salzes oder der Pro-Drug an das Säugetier umfaßt.

In einem derartigen Verfahren kann die Geisteserkrankung beispielsweise die folgende Krankheit sein:

(a) Depression, insbesondere durch Angstzustände charakterisierte Depression oder Zwangsneurosen oder eine atypische Depression, z.B. begleitet von einer Persönlichkeitsstörung,

(b) Zwangszustände, und

(c) Angstzustände, z.B. die beispielsweise in ihrer akuten Phase von panischen Anfällen begleitet sind,

(d) bestimmte Appetit-Unregelmäßigkeiten, 'z.B. Bulimie oder Appetitlosigkeit.

Die Verbindungen der Formel I' und deren physiologisch verträgliche Salze und deren Pro-Drugs können beispielsweise auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabfolgt werden. Allgemein kann die Verbindung in einer Dosierung im Bereich von 2 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag verabfolgt werden, wenn auch die genaue Dosierung natürlich von einer Anzahl klinischer Faktoren abhängt, wie beispielsweise der Art (d.h. Mensch oder Tier), dem Alter des Patienten, dem zu behandelnden Zustand und seines Schweregrades. Zur Verabfolgung der Verbindungen auf oralem Wege kann eine Dosiseinheit von 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise 5 bis 40, z.B. etwa 10 mg pro kg pro Tag verwendet werden, während für die Verabfolgung

- yar-

auf parenteralem Wege, insbesondere intravenös, eine Dosierungseinheit von 0,2 bis 10 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise 1 bis 5, z.B. etwa 2 mg pro kg pro Tag allgemein bevorzugt ist. Die Verbindung kann intravenös durch Infusion verabfolgt werden, wobei gewünschtenfalls in diesem Falle eine Dosierungsgeschwindigkeit von beispielsweise 1 bis 4 mg/min verwendet werden kann.

Die Verbindungen nach Formel I¹, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze und die Pro-Drugs werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Formulierungen verabfolgt.

Somit schafft die vorliegende Erfindung ferner pharmazeutisch verträgliche Formulierungen, die als einen aktiven Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen nach Formel I¹ (gemäß der obigen Definition) oder physiologisch verträgliche Salze davon oder Pro-Drugs davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten ent- . halten. Die pharmazeutischen Formulierungen können zur oralen, parenteralen (insbesondere intravenösen)' oder rektalen Verabfolgung angepaßt sein.

Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform dargereicht werden und können nach einem der in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren umfassen den Schritt der Einbringung des aktiven Bestandteils in eine Assoziation mit dem Träger, der ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten kann. Allgemein werden die Formulierungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil einheitlich und innig mit den flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden in Zusammenhang gebracht wird und dann, sofern dies erforderlich ist, das Produkt geformt wird.

Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten darge-

boten werden, wie als Kapseln, Caehets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten, oder als Pulver oder Granalien, als Lösung oder als eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-öl-Flüssigemulsion.

Eine Tablette kann hergestellt werden durch Kompression oder Formpressen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie als Pulver oder als Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem gleitendmachenden oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel in einer geeigneten Maschine. Formgepreßte Tabletten können hergestellt werden durch Formpressen eines Gemisches aus der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingeschnitten sein und können so formuliert sein, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung · des aktiven Bestandteils darin zur Verfügung stellen.

Formulierungen zur rektalen Verabfolgung können als ein Suppositorium mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargeboten werden.

Formulierungen, die für die parenterale Verabfolgung geeignet sind, umfassen wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffermittel, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, und wässrige oder nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel umfassen können. Diese Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Multidosis-Behältern, beispielsweise in verschlossenen Ampullen und

Fläschchen dargeboten werden, und sie können in gefriergetrocknetem Zustand (lyophilisiert) gelagert werden, wobei unmittelbar vor dem Einsatz lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, erforderlich ist. Sofort einsetzbare Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilem Pulver, Granalien und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.

Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine Tagesdosis oder eine Einheits-Tages-Unterdosis, wie sie zuvor genannt wurde oder eine zweckmäßige Fraktion davon, von einem aktiven Bestandteil enthalten.

Es soll verstanden werden, daß zusätzlich zu den oben speziell erwähnten Bestandteilen die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel umfassen können, die auf diesem Gebiet üblich sind, wobei die Art der Formulierung berücksichtigt wird, wie beispielsweise diejenigen Formulierungen, die für die orale Verabfolgung geeignet sind, Geschmacksstoffe enthalten können.

Die Verbindungen nach Formel I' und deren physiologisch verträglichen Salze können nach einem.beliebigen Verfahren zur Synthese von Verbindungen ähnlicher und analoger Struktur synthetisiert werden, beispielsweise gemäß den Beschreibungen von Batchelor und Hodson, und insbesondere nach den weiter unten beschriebenen Verfahren.

So wird nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' (gemäß der voranstehenden Definition) und deren physiologisch verträglichen Salzen zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II

(ID

(worin R und η "der voranstehenden Definition entsprechen

7 8 und einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und

1 2

der andere ein Vorläufer für einen Rest R bzw. R ist gemäß der voranstehenden Definition) mit einem Mittel oder

7 8 Mitteln, die eine überführung der Reste R oder R zu der

gewünschten Gruppe R oder

oder R geeignetenfalls bewirken,

b) Oxidation einer Verbindung der Formel III

(III)

(worin R -R und η der obigen Definition entsprechen und

R ein Methylenrest oder ein Rest der Formel VOH ist).

Wenn es zweckmäßig is^kann entweder in dem obigen Verfahren (a) und (b) die Reaktantenverbindung der Formel II oder III in Form eines geeigneten Salzes davon zur Verfügung gestellt werden. Die obigen Verfahren können, falls dies zweckmäßig ist, auch einen der folgenden wahlweisen Schritte umfassen:

(i) Überführung der erhaltenen Verbindung der Formel I¹ oder des Salzes davon oder eines Vorläufers davon in

ein physiologisch verträgliches Salz davon.

(ii) Sofern der Rest R in der erhaltenen Verbindung der Formel I¹ ein verdrängbarer Rest ist, wie beispielsweise ein Halogenatom, wie Fluor, überführung der Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I¹, worin R ein Rest OR oder -NR R gemäß Definition ist oder eine Amino-C., ^-alkylaminogruppe durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkoxid oder einer Aminoverbindung, beispielsweise NaOCH₃ oder HN(CH₃) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Es wird anerkannt, daß ähnliche Verdrängungen auch in verschiedenen Stufen der Herstellung von Verbindungen der Formel I¹ bewirkt werden können

(iii) Zu einem zweckmäßigen Punkt in einem Syntheseweg zu einer Verbindung der Formel I' der Schutz einer oder mehrerer funktioneller Gruppen (beispielsweise Überführung der zentralen Carbonylgruppe zu einer Ketalgruppe) und in einem späteren oder abschließenden Schritt, Abziehen des Schutzes, um die gewünschte Gruppe wieder herzustellen.

Wo in einer Verbindung der Formel I¹ oder eines physiologisch verträglichen.Salzes davon η gleich 0 oder 1 ist, Steigerung der Oxidationsstufe des Schwefelatoms, um so eine entsprechende Verbindung oder ein Salz zu bilden, worin η gleich 1 oder 2 ist. Ebenfalls wird geschätzt, daß die Oxidation des Schwefelatoms an jeder geeigneten Stufe der Herstellung durchgeführt werden kann.

(v) Wo in einer Verbindung der Formel I oder eines phy-

1 2 siologisch verträglichen Salzes davon R oder R

- ys -

Ί T '

eine unsubstituierte Carbaxnoylgruppe oder Carbamimidoylgruppe darstellt., Alkylierung der Gruppe, um eine

1 2 entsprechende Verbindung zu bilden, worin R oder R , je nach Zweckmäßigkeit, einen N-C₁ ,-Alkylcarbamoyl-,

Ν,Ν-Di-C^_4-Alkylcarbamoy1-, N -C._₄-Alkylcarbamimidoyl-, N²-C. .-Alkylcarbamimidoyl-, N¹-C_{1 4}-Alkyl-N²-C .,^alkylcarbamimidoyl-, N ,N -Di-C_1-4-Alkylcarbamimidoyl- oder N¹,N¹-Di-C₁_₄-Alkyl-N²-C₁_₄-alkylcarbamimidoylrest darstellt. Eine derartige Alkylierung kann nach einem der dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkyl-(z.B. Methyl-)halogenid, beispielsweise dem Jodid. Ein spezielles Beispiel für diese Umwandlung ist die Umwandlung einer Carbamoylgruppe in eine N-C₁_₄~Alkylcarbamoylgruppe, beispielsweise N-Methylcarbamoyl.

(vi) Wo in einer Verbindung der Formel I¹ oder eines physio-

1 2 logisch verträglichen Salzes davon R oder R einen unsubstituierten Tetrazol-5-ylrest darstellt, die Alkylierung der Gruppe, um eine entsprechende Verbindung

1 2 zu bilden, worin R oder R , je nach Zweckmäßigkeit, eine C-_₄-Alkyltetrazol-5-ylgruppe darstellen. Eine derartige Alkylierung kann nach Verfahren durchgeführt werden, die in der wahlweisen Stufe (v) oben beschrieben wurden.

Zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I', worin

1 2 einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der

andere einen Carbamoyl-, N-C₁_₄~Alkylcarbamoy1- oder N,N-Di-C₁_.-alkylcarbamoylresc darstellt, kann das obige Verfahren (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel II um-

7 8 fassen, worin einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest ein geeignetes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Reagentien, welche dazu dienen, die Aminierung des Carbonylderivats zu bewir-

- JL9—

ken. So kann beispielsweise in dem Falle, in dem der Rest R

oder R eine aktivierte Carbonylgruppe darstellt, wie einen Ester oder ein Säurechlorid, die Verbindung der Formel II mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkyl- oder Dialkylamin umgesetzt werden, wie beispielsweise mit Methylamin, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen. Wenn das Carbonylderivat die Carboxygruppe ist, so kann die Verbindung der Formel II mit einem Reagens behandelt werden, welches dazu dient, die Bildung einer entsprechenden aktivierten Säure zu bewirken, in Gegenwart von oder gefolgt von der Umsetzung mit einem entsprechenden Reagens gemäß obiger Beschreibung bezüglich der Reaktionen mit Estern und Säurechloriden.

Das Reagens, welches dazu dient, die Bildung der entsprechenden aktivierten Säure zu bewirken, kann Schwefeloxychlorid, ein Phosphorhalogenid, wie Phosphortri- oder -pentachlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, wie das Oxychlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, ein Alkyl-(z.B. Ethyl·-)chlorformiat oder ein anderes geeignetes Mittel, welches dem Fachmann auf diesem Gebiet zugänglich ist, sein. Eine Liste derartiger Reagentien erscheint in Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15, 1, Seite 29. Zweckmäßigerweise kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, wie Dimethylformamid. Alternativ dazu kann die Reaktion durch Umsetzung mit einer geeigneten schwachen oder flüchtigen Base durchgeführt werden, wie mit Methylamin, vorzugsweise durch Erhitzen. Eine derartige Reaktion kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem ein Strom Methylamin verwendet wird oder Methylamin in situ in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels eingesetzt wird.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I¹, worin einer

1 2 der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der andere

- 2-er-

1 Rest ein Carbamimidoyl-> N -C, ,-Alkylcarbamimidoyl-,

N²-C₁_,-Alkylcarbamimidoyl-, N¹-C ₄-Alkyl-N²-C, ,-alkyl-

11 1 T

carbamimidoyl-, N ,N -Di-C ,-alkylcarbamimidoyl-, N ,N -

Di-C, ₄-älkyl-N -C, ^alkylcarbamimidoyl-, oder ein wahlweise alkylierter Imidazolin-2-ylrest ist, kann die Vorläufergruppe eine Cyanogruppe sein.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I', worin

1 2 einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der andere Rest wahlweise eine alkylierte Tetrazol-5-ylgruppe ist, kann im Verfahren (a) die Verbindung der Formel II mit Stickstoffwasserstoffsäure als Vorläufer umgesetzt werden und die Reaktionsbedingungen können beispielsweise derart sein, wie sie in den Beschreibungen von Batchelor und Hodson angegeben sind.

Im Verfahren (b) kann die Oxidation·durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure mit einer organischen Persäure , wie meta-Chlorbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Dichlorethan oder mit einer anorganischen Persäure durchgeführt werden. Alternative Oxidationsmittel zur Verwendung in dieser Stufe des Verfahrens umfassen Ozon und Alkalimetallpermanganate. Wenn die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, ist ein Kronenether vorzugsweise eingeschlossen, um die Lösung des Produktes zu gewährleisten. Andere geeignete anorganische Oxidationsmittel umfassen Alkalimetallchromate und -dichromate in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Essigsäure. Wenn es ebenfalls gewünscht wird, die Schwefeloxidation gemäß der obigen Wahl (iv) durchzuführen und dies nicht gleichzeitig iuit der Oxidation des 9-OH-Restes in Verfahren (b) bewirkt wird, so kann sie durchgeführt werden durch Vermischen mit einer katalytischen Menge einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, z.B. dem tert.-Butoxid, wodurch

die Luftoxidation gefördert wird.

Ausfüiirung'sbeispiele Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1_

Referenz-Herstellung - 3-N-Methylcarbamoylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid

345,2 g (1,2 Mol) 3-Carboxy-10,1O-dioxothioxanthon wurden mit 1,5 kg SOCI2 versetzt und das Gemisch wurde über Nacht

ri 1

unter Rückfluß erhitzt, um die 3-Carboxygruppe in die entsprechende 3-Carbonylchlorid zu überführen, d.h. in das Säurechlorid. Weitere 500 g SOCl₂ wurden zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für einen weiteren Tag fortgesetzt. Überschüssiges SOCl₂ wurde unter vermindertem Druck (Wasserabsauger) entfernt. Der Rückstand wurde vorsichtig unter Kühlung und Rühren in 1500 g kalter 70 %-iger wässriger NH₂CH₃ eingegeben und wurde für 2 Tage gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wässriger NaHCO₃ gewaschen und getrocknet, um einen festen Rückstand mit einem Gewicht von 3 28 g zurückzulassen. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei weitere 200 g des Säure-Ausgangsmaterials verwendet wurden.

Die erhaltenen Feststoffe wurden in NaHCO₃-Lösung gewaschen, filtriert und umkristallisiert aus einem Gemisch von EtOH und DMSO durch Zugabe von Wasser. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt, bis es trübe wurde, erwärmt, bis sich eine Lösung wieder einstellte, und gekühlt, um zusätzliches Produkt zu ergeben. Weitere Umkristallisation ergab S-N-Methylcarbamoylthioxanthen-iJ-on-i 0 ,1 0-dioxid, Schmelzpunkt 223-225⁰C, TLC über Silkagel (CHCl₃: Aceton/9:1) ein Punkt R_f 0,49.

Analyse für C1q	.H11NO4S:	H 3,68 N 4,65	(Verbindung	A)
berechnet:	C 59,79	H 3,71 N 4,62.
gefunden:	C 59,74	ρ i e 1 2
	B e i s	3-(2-Imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-1O,10-
	dioxid

13,5 g (0,05 Mol) S-Cyanothioxanthen-g-on-i0,10-dioxid wurden mit Ethylendiamin, 6,0 g (0,1 Mol) und Natriummethoxid 0,5 g (0,01 Mol) in 100 ml Methanol versetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 3 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert und der Feststoff wurde mit zwei 50 ml-Portionen Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 3-(2-Imidazolin-2-yl)thiocanthen-9-on-10,10-dioxid in einer Ausbeute von 11,0 g als helle orange-farbene Kristalle zu ergeben, Schmelzpunkt 241-242°C.

Analyse für C₁₆H₁₂N₂O₃S:

berechnet: C 61,52 H 3,87 N 8,97 gefunden: C 61,52 H 3,78 N 8,78.

Beispiel 3 bis 6

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt mit den entsprechenden Cyano-(Nitril)-Ausgangsmaterialien, die nach den Verfahren hergestellt waren, die in der Beschreibung von Hodson und Batchelor beschrieben sind.

3. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung F), Schmelzpunkt 285-287⁰C.

- ,2-3

4. 3-(2-Imidazolin-2-yl)-7-propylthioxanthen-9-on-1O,10-dioxid (Verbindung G), Schmelzpunkt 200°C.

. 6- (2-Imidazolin-2-yl) ^-isopropyl-iJ-thioxanthen-iJ-on-10,10-dioxid (Verbindung H), Schmelzpunkt 202⁰C.

6. 2-Chlor-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-i0,10-dioxid (Verbindung P), Schmelzpunkt 250-252°C.

Beispiel 7

6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung B)

a) 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthencarbonsäure

Das in den Beschreibungen von Hodson und Batchelor dargestellte Verfahren wurde verwendet zur Kondensation von 19,2 g (0,15 Mol) 4-Fluorthiophenol mit 26,0 g (0,15 Mol) 2,4-Dicyanonitrobenzol in DMF in Gegenwart von NaH, um 35 g 2,4-Dicyano-4'-fluordiphenylsulfid zu ergeben. 34 g (0,13 Mol) dieses Sulfids wurden unter Rückfluß in einer KOH-Lösung erhitzt, um die Cyanogruppen zu hydrolysieren zu den entsprechenden Carbonsäuregruppen. Die erhaltene Disäureverbindung wurde in H₂SO. durch Erhitzen auf 80°C für 1 Stunde cyclisiert und das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen, um die 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthencarbonsäure in Form gelber Kristalle auszufällen. Dieses Material wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet, um 22,2 g der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 352⁰C zu ergeben.

Analyse für C₁₄H₇FO₃S:

berechnet: C 61,31. H 2,57 gefunden: C 61,05 H 2,59.

b) 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthencarbonsäure-10,10-dioxid

256,78 g (0,936 Mol) 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthencarbonsäure in 4,8 1 Eisessig wurden mit 528 ml 30 %-iger H₂O₂ bei 75⁰C versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, sodann wurden weitere 125 ml H₃O₂ dem Gemisch zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 10 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O (2 1) verdünnt,.auf 1O⁰C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 3x11 H₂O gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 3 25-33O⁰C; TLC über Silikagel (Butanol!Essigsäure:Wasser/5:4:1), R_f = 0,69.

Analyse für C₁₄H₇FO₅S:

berechnet: C 54,91 H 2,30 S 10,47 gefunden: C 54,96 H 2,34 S 10,47.

c) 7-Methoxy-9-oxothioxanthen-3-carbonsäure-10,10-dioxid

15 g (0,049 Mol) 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthencarbonsäure-10,10-dioxid wurden in HMPA (Hexamethylphosphorsäureamid) (300 ml) gelöst und dazu wurden 6,75 g (0,13 Mol) Natriummethoxid in 225 ml HMPA zugegeben. Die Lösung wurde bei 150⁰C für 2 bis 5 Stunden gerührt und wurde sodann in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, auf 1,5 1 verdünnt und über Nacht gekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch von EtOH, DMSO und H₂O umkristallisiert, um 6,4 g 7-Methoxy-9-oxothioxanthen-3-carbonsäure-10,10-dioxid in Form eines orange-farbenen Pulvers, Schmelzpunkt 300-305⁰C.zu ergeben,' TLC auf Silikagel (Ethanol), R- = 0,74.

Analyse für C	1	5H10	O6S	,60	H	3	,17
berechnet:		C	56	,63	H	3	,21.
gefunden:		C	56

d) S-Cyano-V-methoxy-g-oxothioxanthen-i0,10-dioxid

Eine Lösung von 7-Methoxy-9-oxothioxanthen-3-carbonsäure-10,10-dioxid, 6 g (0,019 Mol), in 35 ml Thionylchlorid wurde für 2,75 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in konzentrierter NH₄OH für 1,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,8 g des Amids zu ergeben. Das Amid wurde einer gekühlten (0°) Lösung von Thionylchlorid, 11 ml in 36 ml DMF, zugesetzt und das Gemisch wurde bei 0 bis 1O⁰C für 1 Stunde gerührt, anschließend für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingegossen und der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet (5,2 g); TLC über Silikagel (Hexan/Ethylacetat: 7/2), R_f = 0,59.

e) 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid

5,0 g (0,017 Mol) 6-Cyano-2-methoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid wurden mit 10,8 g (0,18 Mol) Ethylendiamin und 0,098 g (0,002 Mol) Natriummethoxid in 70 ml Methanol versetzt und das Gemisch wurde für 70,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde sodann in 4 00 ml Eiswasser eingegossen und der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, sodann aus Ethanol, DMSO und H₃O umkristallisiert, um 1,1 g 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-methoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 222-224⁰C zur Verfügung zu stel-

lan; TLC über Silikagel (Ethanol), R_f = 0,44.

Analyse für C₁₇H₁₄N₂O₄S:

berechnet: C 59,64 H 4,12 N 8,18 gefunden: C 59,83 H 4,29 N 8,36.

Beispiele 8 und 9

Die Verbindungen dieser beiden Beispiele wurden aus 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthen-carbonsäure-10,10-dioxid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 6 hergestellt.

8. 2-Ethoxy-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-i0,10-dioxid (Verbindung C), Schmelzpunkt 278-279⁰C (Zersetzung) . "

9. 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-propoxythioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung D), Schmelzpunkt 157-160⁰C (Zersetzung) .

Beispiel 10

6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung E)

a) 7-Fluor-9-oxothioxanthen-3-carboxamid-10,10-dioxid

Ein Gemisch von 7-Fluor-9-oxo-3-thioxanthen-carbonsäure-10,10-dioxid (vgl. Beispiel 6), 34,0 g (0,11 Mol) und 130,9 g (1,10 Mol) Thionylchlorid wurde 2,0 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 1 ml Dimethylformamid wurde dem Gemisch zugesetzt, wobei sich eine Lösung ergab, die über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und ein gelber kristalliner Feststoff, 27,85 g, wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Ein Teil des Säurechlorids, 5,0 g, wurde in 50 ml konzentrierter NH.OH eingegeben und auf einem Dampfbad für 0,5 Stunden erhitzt. Der Feststoff wurde

filtriert und mit H₃O und Aceton gewaschen, um 3,82 g des Amids zu ergeben. Eine geringe Menge des Amids wurde aus DMF:MeOH/75:25 umkristallisiert, um 0,3 g eines hellen kristallinen 7-Fluor-9-oxothioxanthen-3-carboxamid-10,10-dioxids, Schmelzpunkt 307-310⁰C zu ergeben. TLC (CHCl₃/Me0H/9/1), R_f = 0,45.

Analyse für C₁₄HgFNO₄S:

berechnet: C 55,08 H 2,64 N 4,59 S 10,50 gefunden: C 55,13 H 2,66 N 4,61 S 10,57.

b) 6-Cyano-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid

Thionylchlorid (75 g) wurde auf 5⁰C abgekühlt und DMF (150 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die Temperatur wurde unterhalb von 10⁰C gehalten. Das oben in a) hergestellte Amid, 19,1 g (0,06 Mol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und sodann 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in 1 Liter Eis eingegossen und anschließend filtriert. Der Feststoff wurde mit 2 χ 3 00 ml H₃O gewaschen und getrocknet. Das Nitril wurde in heißer Essigsäure (800 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch ein Celit-Bett filtriert. Die Lösung wurde gekühlt und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 14,48 g 6-Cyano-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 260-262⁰C zu ergeben; TLC über Silikagel (Butanol:Essigsäure:H-O/ 5:4:1), R_f = 0,82.

Analyse fur C1	41V	ΓΝΟ	3S:	H	2,	1	1	N	4	,88	S	1	1	,16
berechnet:	C	58	,54	H	2,	1	4	N	4	,81	S	1	1	,20.
gefunden:	C	58	,61

- 57—

c) 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid

Ein Gemisch von 5,2 g (0,02 Mol) 6-Cyano-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid, 1,2 g (0,02 Mol) Ethylendiamin und 0,08 g (0,0015 Mol) Natriummethoxid in 76 ml Methanol wurde 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Zusätzliche 1,2 g (0,02 Mol) Ethylendiamin wurden zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 5 Tage fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Eis eingegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol, DMSO und H-O umkristallisiert; es wurden 2,6 g 6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-fluorthioxanthen-9-on-10,10-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 248-249⁰C erhalten; TLC über Silikagel (Triethylamin, Ethanol, Hexan/1:1:2), R_f = 0,8.

Analyse für C	5Hr	,FN	2°3£	p	H	3	,36	N	8	,48
berechnet:	C	58	,18		H	3	,49	N	8	,60.
gefunden:	C	57	,88	i	e	1	11
	B	e	i s

2-Dimethylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-on-10,1O-dioxid-dihydrochlorid (Verbindung J)

a) 6-Cyano-2-dimethylamino-thioxanthen-9-on-10,10-dioxid

30 g (0,1 Mol) 7-Fluor-9-oxothioxanthen-3-carbonitril-10,10-dioxid (diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß dem obigen Beispiel 6d) wurde mit 400 ml wasserfreiem Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das überschüssige Amin verdampft war. Der Rückstand wurde gesammelt und mit Ether gewaschen, um 39,3 g des Rohproduktes zu ergeben. Eine geringe Menge an 6-Cyano-2-dimethylamino-

thioxanthen-9-on-iO,1O-dioxid wurde aus DMSO umkristallisiert, um 2,4 g roter Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 291-294⁰C zu ergeben; TLC über Silikagel (Hexan:EtOAc/3:2), R_f = 0,45.

Analyse fur C1	6Hi:	>N	2	O3S:	H	3	,87	N	8	,97
berechnet:	C	6	1	,53	H	3	,92	N	8	,93.
gefunden:	C	6	1	,49

b) 2-Dimethylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,1O-dioxid-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 2,0 g (0,006 Mol) 6-Cyano-2-dimethylaminothioxanthen-9-on-10,10-dioxid, 3 g (0,05 Mol) Ethylendiamin und 0,1 g (0,002 Mol) Natriummethoxid in 3 0 ml Methanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in H₂O eingegossen und der erhaltene Niederschlag wurde in siedender 1N HCl gelöst. Diese Lösung wurde gekühlt und das Dihydrochloridsalz wurde filtriert und umkristallisiert aus 95 %-igem Ethanol, um 0,3 g 2-Dimethylamiiio-6-(2-imidazolin-2-yl) thioxanthen-9-on-10,1O-dioxid-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 330-335⁰C (Zersetzung) zu ergeben; TLC über Silikagel (Ethylacetat:Ethanol:Essigsäure/80:15:5), R_f = 0,4.

Analyse für C₁₈H₁₇N₃O₃S^HCIi

berechnet: C 50,47 H 4,47 N 9,81 gefunden: C 50,25 H 4,37 N 9,70.

Beispiele 12 bis 17

Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden nach dem Verfahren des obigen Beispiels 10 hergestellt, wobei die entsprechende Aminoverbindung anstelle von Dimethylamin eingesetzt wurde.

12. 2-Ethylamino-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-1O,1O-dioxid-hydrochlorid (Verbindung I), Schmelzpunkt 284-286⁰C (Zersetzung).

13. .6-(2-Imidazolin-2-yl)-2-(propylamino)thioxanthen-9-

on-10,10-dioxid (Verbindung K), Schmelzpunkt 105-107°C (Zersetzung).

14. 2-(N-Ethylmethylamino)-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,1O-dioxid-hydrochlorid (Verbindung L), Schmelzpunkt oberhalb von 300⁰C.

15. 2-Allylamino-6-(2-Imidazolin-2-yl)-thioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung M), Schmelzpunkt 176,5 bis 177,5°C.

16. 6-(2-Imidazolin-2-yl)^-morpholinothioxanthen-g-on-

10,10-dioxid-isothionat (Verbindung O), Schmelzpunkt 186-188⁰C.

17. 2-(2-Aminoethylamino)-6-(2-imidazolin-2-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid-dihydrochlorid (Verbindung N), Schmelzpunkt 278-282⁰C (Zersetzung).

Beispiel 18

S-Ethylcarbamoyl^-propoxythioxanthen-g-on-10 ,10-dioxid (Verbindung Q)

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7c hergestellt, woran sich das Referenz-Verfahren nach Beispiel 1 anschloß, Schmelzpunkt 183-185°C.

Beispiel 19

7-Isopropy1-3-methylcarbamoylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung-R)

Die Titelverbindung wurde nach dem Referenz-Verfahren ge-

maß Beispiel 1 aus der entsprechenden Säure nach den Verfahren hergestellt, die in den Beschreibungen von Hodson und Batchelor beschrieben sind, Schmelzpunkt 203-205⁰C.

Beispiel 20

Herstellung von 3-N-Methylcarbamoylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung S)

Zu 345,2 g (1,2 Mol) 3-Carboxy-10,10-dioxothioxanthon wurden 1,5 kg SOCl₂ zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Weitere 500 g SOCl₂ wurden zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für einen weiteren Tag fortgesetzt, überschüssiges SOCl₂ wurde unter vermindertem Druck (Wasserabsauger) entfernt. Der Rückstand wurde vorsichtig unter Kühlen und Rühren in 1500 g kalter 70 %-iger wässriger NH₂CH₃ eingegeben und für 2 Tage gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit wässriger NaHCO₃ gewaschen und getrocknet, um einen festen Rückstand mit einem Gewicht von 3 28 g zu hinterlassen. Das Verfahren wurde wiederholt, wobei weitere 20 0 g Säure als Ausgangsmaterial eingesetzt wurden.

Die erhaltenen Feststoffe wurden in NaHCO^-Lösung gewaschen, filtriert und aus EtOH, DMSO und Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt, bis es trübe wurde, und zur Lösung erhitzt. Weitere Umkristallisation ergab einen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 223-225⁰C. TLC (CHCl₃:Aceton/9:1) ein Punkt, R_f = 0,49.

Analyse:	C 59	,79	H	3,	68 N 4,	65
berechnet:	C 59	,74	H	3,	71 N 4,	62.
gefunden:	wurde	durch		NMR	bestätigt	•
Die Struktur

- 3A

Beispiel 21

-S-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl·)-thioxanthen-9-on-IO,10-dioxid (Verbindung T)

Zu 7,0 g (0,02 Mol) 7-Isopropyl-3-(tetrazol-5-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid (hergestellt nach den Verfahren von Hodson und Batchelor) wurde 1,0 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,08 Mol) in 50 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, sodann wurden 29,6 g (0,21 Mol) CH₃J zugegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche 4,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in H₂O eingegossen und der gelbe Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und dann umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol, DMSO und H-O, um 5,0 g gelber Kristalle von 7-Isopropyl-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)thioxanthen-9-on-IO, 1 0-dioxid mit dem Schmelzpunkt 219-221⁰C zur Verfügung zu stellen; TLC über Silikagel (Hexan:Ethylacetat/ 4:1), R_f = 0,21.

Analyse für C.gH .N.O.S:

berechnet:	C	58,	r68 H	4,38	N 15,21	0,1	0-dioxid	(Verbindung U)
gefunden:	C	58,	r71 H	4,41	N 15,17.
		B	eis	pie!	L 22
3-(2-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioxanthen-
9-on-1

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 10 der US-PS 3 905 989 beschriebenen Verfahren hergestellt, der Schmelzpunkt betrug 204-205⁰C.

Beispiel 23

3-(i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thioxanthen-9-on-10,10-dioxid (Verbindung V)

Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu derjenigen im obigen Beispiel 2 hergestellt, der Schmelzpunkt betrug 270-271⁰C.

In den folgenden Formulierungsbeispielen kann der "aktive Bestandteil" eine beliebige Verbindung der Formel I¹ gemäß der vorher erwähnten Definition sein oder ein physiologisch verträgliches Salz davon (oder eine Pro-Drug davon), beispielsweise S-N-Methylcarbamoylthioxanthen-Q-on-i0,10-dioxid.

Beispiel

100 mg druckbeschichtete Tablette	100 mg
Kern Aktiver Bestandteil	25 mg
Stärke B.P.	2 mg
Magnesiumstearat B.P.	3 20 mg
Beschichtung Lactose B.P.	50 mg
Stärke B.P.	6 mg
Gelatine B.P.	4 mg
Magnesiumstearat B.P.

Der aktive Bestandteile und die Stärke wurden mit Wasser granuliert und getrocknet. Magnesiumstearat wurde zu den getrockneten Granalien zugegeben. Lactose und Stärke wurden mit einer wässrigen 10 %-igen Gewicht/Volumen-Lösung von Gelatine granuliert und getrocknet. Magnesiumstearat wurde den getrockneten Granalien zugegeben. Der granulierte Kern wurde mit der granulierten Beschichtung in einer herkömmlichen Kompressions-Formpreßmaschine verpreßt.

Beispiel B

200 mg-Kapsel

Aktiver Bestandteil 200 mg Lactose B.P. 200 mg

Talk B.P. 40 mg

Der aktive Bestandteil, Lactose und Talk wurden in ein inniges Gemisch miteinander gebracht und 440 mg des erhaltenen Gemisches wurden in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 eingebracht.

Beispiel

100 mg-Kapsel

Aktiver Bestandteil 100 mg

Lactose 100 mg

Maisstärke 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, bis sie homogen vorlagen und 310 mg des erhaltenen Gemisches wurden in jede Hartgelatinekapsel eingefüllt.

500 mg-Tablette

Beispiel D

Aktiver Bestandteil	500 mg
Maisstärke	100 mg
Mikrokristalline
Cellulose	75 mg
Magnesiumstearat	10 mg

granuliertes Polyvinylpyrrolidon

10 % Gewicht/Volumen in 50 % Gewicht/Volumen wässrigem Ethanol

Der aktive Bestandteil, Maisstärke und mikrokristalline Cellulose wurden zusammen vermischt und mit dem alkoholischen Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die erhaltenen Granalien wurden getrocknet und verpreßt, um Tabletten zu ergeben, wobei jede Tablette ein Gewicht von etwa 690 mg aufwies.

Der aktive Bestandteil wurde in dem Ansatz von Wasser gelöst und sodann auf das Volumen aufgefüllt und durch Filtrieren sterilisiert. Die erhaltene Lösung wurde in Ampullen unter aseptischen Bedingungen verteilt.

Beispiel E Suppositorien

Aktiver Bestandteil 200 mg Suppositorium-Base 1,8 mg

Der aktive Bestandteil in feiner pulverförmiger Form wurde in einer kleinen Menge der geschmolzenem Suppositoriums-Base bei 50⁰C dispergiert. Die Dispersion wurde in den Gesamtansatz der Base bei derselben Temperatur eingebracht, auf 4 2 bis 45⁰C abgekühlt, in geeignete 2 g fassende Suppositorium-Formen eingegossen und bei 15-20⁰C absetzen gelassen. Suppositorium-Basen waren Massa Esterinum C und Witten H-Suppositoriumverbindung.

Beispiel F

Dispergierbare Tablette

Pro Tablette

Aktiver Bestandteil 200,00 mg Maisstärke 40,00 mg

Primojel (Handelsname: Natriumstarkeglycollat 125 μπι-Pulver) ) 50,00 mg

Dicalciumphosphat-di- 50,00 mg hydrat

Natriumcarboxymethyl-

cellulose 2,00 mg

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,25 mg

Natriumsaccharin 5,00 mg

Mikrokristalline Cellulose 50,00 mg

Magnesiumstearat 3,00 mg

400,25 mg

Der aktive Bestandteil, die Hälfte der Maisstärke, das Primojel und Dicalciumphosphat wurden zusammen vermischt und sodann mit einer Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose, Dioctylnatriumsulfosuccinat und Natriumsaccharin in einem geeigneten Volumen 50 %igen Ethylalkohols granuliert. Die Granalien wurden getrocknet, die verbleibende Maisstärke, die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat wurden eingemischt und das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, wovon jede ein Gewicht von 400,25 mg aufweist.

Biologische Aktivität

I. Monoamin-Oxidase-Inhibition - In vitro-Inhibition A. In vitro-Inhibition

MAO wurde untersucht mit /^!!/-Serotonin (0,2 mM, 5 Ci/Mol) und /"14c7-ß-Phenethylamin (10 μΜ, 3 Ci/ Mol) als Substrate in einer Doppelmarkierungsprobe (White and Glassman, J. Neurochem. 29, Seiten 987 bis 997 (1977)) .

Für Untersuchungen des kinetischen Mechanischmus der Inhibition wurde das obige Verfahren verwendet mit der Ausnahme, daß ein einziges Substrat (Serotonin oder Tyramin) über einen 10-fachen Konzentra tionsbereich, der die K -Konzentration einschloß,

variiert .wurde. Die MAO-Aktivität wurde in. Abwesenheit und in Gegenwart der Testverbindung bei jeder Substratkonzentration in doppelten Proben bestimmt.

Die MAO-Aktivität wurde in Abwesenheit und in Gegenwart der Testverbindung bei jeder Substratkonzentration bestimmt. Tabelle I unten faßt die I-Q-Werte zusammen, die für bestimmte der bevorzugten Verbindungen nach Formel I gefunden wurden. Zum Vergleich ist der Wert ebenfalls angegeben für die bekannte Verbindung (bezeichnet als KC).

TABELLE I	(in vitro)
Inhibition von MAO-A	50(x 10"6M)
Verbindung I	0,05
H	0,02
J	0,04
L	0,012
0	0,20
E	0,05
S	0,06
KC

Die Verbindung S entwickelte eine wirksame selektive Inhibition von MAO-A, welches kompetitiv gegen die Substrate, Serotonin oder Tyramin war, K. = 0,016 μΜ mit Serotonin als Substrat.

B. In vivo-Inhibition

Zur Bestimmung der MAO-Inhibition in Gehirnen und Lebern von Ratten, die mit reversiblen Inhibitoren vorbehandelt waren, ist es erforderlich, ein Probenverfahren zu verwenden, welches die Verdünnung des Inhibitors minimiert. So wurden hohe Konzentrationen von Gehirngewebe-Homogenisäten für sehr kurze Inkubationszeiten inkubiert. Für Ge-

hirnproben wurde das anfängliche Gewebe dreifach in jeder Probe verdünnt. Aufgrund der sehr hohen MAO-Aktivität in Leber-Homogenisaten war eine weitere Verdünnung des Gewebes erforderlich, um verläßliche Daten zu erhalten. In diesem Falle wurden drei unterschiedliche Homogenisatkonzentrationen untersucht und die prozentuale Inhibition wurde extrapoliert auf die Gewebeverdünnung Null. Die Substratkonzentrationen waren nicht sättigend, wurden jedoch ausgesucht relativ zu den K_m~Werten für Serotonin und Phenethylamin, um eine Abschätzung von MAO-A bzw. -B zu ergeben.

Gehirne von vorbehandelten männlichen Sprague-Dawley-Ratten (getötet 3 Stunden nach der oralen Dosierung) wurden homogenisiert in einem Puffer, der aus 0,1 M Kaliumphosphat und 5 % Sucrose (pH 7,4) bestand bei einem 1:1-Gewebegewicht/Puffervolumen-Verhältnis homogenisiert, wobei ein motorbetriebener Teflon/Glas-Homogenisator verwendet wurde. MAO-A und -B wurden bestimmt durch Inkubation von 100 μΐ Gewebe-Homogenisat mit 50 μΐ eines doppelmarkierten Substratgemisches, um Endkonzentrationen von 0,4 mM (5 Ci/Mol) von /3H7-Serotonin und 20 μΜ (3 Ci/Mol) /Ί 4C/-ß-Phenethylamin zu ergeben. Für Blindproben wurden 100 μΐ-Portionen Homogenisat vorinkubiert bei 37⁰C mit Pargylin (4 mM) vor der Substratzugabe. Die Inkubationen dauerten 30 Sekunden bei 37⁰C. Probegemische wurden sodann acidifiziert und Produkte wie in der oben beschriebenen in vitro-Methode extrahiert. Lebergewebe wurde homogenisiert in dem oben genannten Phosphat-Sucrose-Puffer bei einem 1:5" Gewebegewicht/Puffervolumen-Verhältnis. Portionen (5, 10 und 50 μΐ) jedes Homogenisats wurde mit 50 μΐ des obigen doppelmarkierten Substratgemisches in einem gesamten Proben-

volumen von 150 μΐ 0/067 M Kaliumphosphat bei einem pH-Wert 7,4 untersucht. Die Blindproben umfaßten die gleichen Mengen des Homogenisats, welches mit 4 mM Parglyin für 15 Minuten bei 37⁰C vorinkubiert worden war. Nach Zugabe von Substraten wurden die Gemische für 20 Sekunden bei 37°C inkubiert, acidifiziert und die Produkte wurden gemäß obiger Beschreibung extrahiert. Die prozentuale Inhibition für jedes Leberhomogenisat wurde erhalten durch Auftragung der prozentualen Inhibition gegen den reziproken Wert der Gewebekonzentration und Extrapolation zurück auf die Null-Verdünnung.

Für die erfindungsgemäße Verbindung wurden die folgenden Ergebnisse 3 Stunden nach der oralen Dosierung erhalten:

Dosis Prozentuale Inhibition von MAO-A

fcng/kg Gehirn Leber

p.o.)

79	1 5
94	i 4
92	+ 4

12,5 37 +_ 16

25 49 +_ 10 50 78+2

Die ED_0n-Werte für die bekannte Verbindung und Verbindung S wurden beide zu 50 mg/kg p.o. für das Gehirn ermittelt. Es bestand keine wesentliche Inhibition von MAO-B in einem der Gewebe. In anderen Experimenten mit der erfindungsgemäßen Verbindung für eine orale Dosis von 50 mg/kg wurde gefunden, daß die Inhibition maximal innerhalb von 3 bis 7 Stunden ansteigt und 2 4 Stunden nach der Dosierung vernachlässigbar ist, wodurch die Reversibilität der in vivo-Inhibition angezeigt wird.

II. Einwirkungen auf die Blutdruck-Ansprache auf orales Tyramin

Die Verbindung S wurde untersucht hinsichtlich ihrer

Effekte auf die blutdruckerhöhende Ansprache, die durch Tyramin in einem bei Bewußtsein befindlichen, nicht beruhigten Ratten-Modell induziert wurden. Das Verfahren umfaßt die direkte Messung des arteriellen Blutdrucks aus einer Kanüle, die in die Carotid-Arterie implantiert ist und durch einen kleinen Einschnitt in der Rückseite des Halses nach außen gelegt ist. Peak-Änderungen in der Pressor-Ansprache im Anschluß an Tyramin-Verabfolgung (p.o.) in Tieren, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung (p.o.) vorbehandelt waren, wurden mit den Änderungen verglichen, die bei Tieren gesehen werden, die mit dem MAO-Inhibitor, Phenelzin (p.o.) vorbehandelt waren, und mit Kontrolltieren (mit Wasser behandelt).

Zum Vergleich der Einwirkungen bei äquipotenten Dosierungen, die hinsichtlich ihrer antidepressiven Aktivität relevant sind, wurden Verbindung S oder Phenelzin in einer einzigen oralen Dosis gegeben, die etwa 80 % Inhibition von Gehirn-MAO-A zur Zeit der Tyramin-Verabfolgung erzeugte. Unter diesen Bedingungen wurde die MAO-A der Leber um 90 % oder mehr inhibiert.

Die mit dem Träger behandelten Ratten zeigten Blutdrucksteigerungen bei relativ hohen Dosen an Tyramin oberhalb von 27 mg/kg. Phenelzin-Vorbehandlung steigerte die Ansprechbarkeit gegenüber Tyramin 3- bis 10-fach, während Verbindung S keine statistisch bedeutsame Steigerung in der Pressor-Ansprache auf Tyramin bewirkte, mit Ausnahme von hohen oralen Dosen von 90 mg/kg Tyramin.

III · Aktivität in einem Tiermodell, welches für die antidepressive Aktivität eine Vorhersage liefert - Verhinderung der von Tetrabenazin-induzierten Sedation bei Mäusen Charles River CD-1 männliche Mäuse (18-22 g) wurden

oral mit verschiedenen Dosen der bekannten Verbindung, Verbindung S oder dem Referenz-Standard, Phenelzin, 60 Minuten, 3 Stunden oder 5 Stunden vor der Injektion von Tetrabenazin (35 mg/kg i.p.) vorbehandelt. Diese Dosis an Tetrabenazin bewirkte, daß 90 bis 100 % der behandelten Mäuse bewegungslos blieben mit deutlicher Lidlähmung (Blepharoptosis) selbst wenn sie in eine neue Umgebung gesetzt wurden. 30 Minuten nach der Injektion von Tetrabenazin wurde jede Maus nach einer willkürlichen Skala von einer der vier nach Vernier et al. bewertet (in 1st Hahnemann Symp. on Psychosomatic Medicine, J.H. Nodin and J.H. Moyer Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1962, Seiten 683-690) hinsichtlich der Unterdrückung des Erkundungsverhaltens (1-4) und des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Lidlähmung (1-4). Die Bewertungen wurden überführt in eine prozentuale Bewertung der erhaltenen Ergebnisse durch Mäuse, welche Amitriptylin vor der Tetrabenazin-Verabfolgung erhalten hatten. Die Rektaltemperatur wurde ebenso 30 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabfolgung bestimmt.

90 Minuten nach der oralen Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde eine dosis-abhängige Verhinderung der Tetrabenazin-induzierten Sedation erhalten. Die orale ED__Q zur Verhinderung der durch Tetrabenazin induzierten Sedation zu dieser Zeitdauer betrug 4 9 _+ 10 mg/kg. Die ED₅₀-Werte, die 3 und 5 Stunden nach der Behandlung mit Verbindung S erhalten wurden, waren im wesentlichen die gleichen, die nach 90 Minuten gefunden wurden. Für die bekannte'Verbindung wurde ein ED₁-Q durch 100 mg/kg p.o. nicht erreicht. Jedoch wurde der ED₅Q-Wert als 200 mg/kg abgeschätzt. Zum Vergleich hatte Phenelzin einen oralen ED-Q-Wert von 16 +_ 1 mg/kg.

- AZ - ψή

IV. Toxizität

Mit Ausnahme einer mäßigen Hypothermie in Mäusen bei 1000 mg/kg p.o. traten bei Ratten oder Mäusen keine offenkundigen Symptome bei akuten Dosen bis zu 1000 mg/kg p.o. auf. Somit ist der pharmakologische Index (Verhältnis der Dosis, bei der kein sichtbares Symptom auftritt zu ED-q für wirksame antidepressive Aktivität) >20 in Mäusen und >10 in Ratten bei akuter oraler Dosierung. Keine Todesfälle traten bei Ratten oder Mäusen nach akuten i.p.-Dosen von bis zu 1000 mg/kg auf. Mäßige Hypothermie und Nachlassen der Muskelspannkraft wurden bei 500 bis 1000 mg/kg i.p. beobachtet.

Claims (9)

-H3L- Erf indung sanspruch

1 2

sofern R der Rest 2-Methyltetrazol-5-yl ist und R und R beide für Wasserstoff stehen, η gleich O oder 1 ist.

-JIf-

1 3

(b) R nicht N-Methylcarbamoyl ist, wenn R für Wasserstoff steht.

1 2

einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist unter Carbamoyl, N-C₁ .-Alkylcarbamoyl, Carbamimidoyl, N -C._.-Alkylcarbamimidoyl und Imidazolin-2-yl, und

der Rest R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

1 2

Rest R Wasserstoff ist, R einen Imidazolin-2-ylrest oder einen N-C₁ /-Alkylcarbamoylrest darstellt (insbe-

1 2
worin R oder R einen C...-Alkyltetrazol-5-ylrest darstellt.

1 2
davon der Rest R oder R einen unsubstituierten Tetrazol-5-ylrest darstellt, die Alkylierung des Restes zur Bildung einer entsprechenden Verbindung,

1 2 \ **

amimidoyl-, N -C₁ ,-Alkyl-N -C₁ ,-alkylcarbamimi-11 !-ι ι-**

doyl-, N ,N -Di-C₁_₄-alkylcarbamimidoyl- oder

II 7

N ,N -Di-C₁_₄-Alkyl-N^-C₁_₄-alkylcarbamimidoylrest

darstellt, und

(v) sofern in einer Verbindung der allgemeinen Formel

(I) oder in einem physiologisch verträglichen Salz

1 2

den Verbindung, worin R oder R einen N-C, .-Alkylcarbamoyl-, N,N-Di-C₁ .-alkylcarbamoyl-,

I 2

N -C₁ «-Alkylcarbamimidoyl-, N -C₁ ,-Alkylcarb-

1 2

sofern R unsubstituiertes Tetrazol-5-yl ist, R für Wasserstoff steht und R unter Wasserstoff> Chlor, Methyl, Ethyl und tert.-Butyl ausgewählt ist, η gleich 1 ist,

dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der Formel II

(II)

(worin -R und η der voranstehenden Definition ent-

1 2

sofern R für 2-Methyltetrazol-5-yl steht und R und

1 2

mit der Maßgabe, daß sofern R Carbamoyl ist, R Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder Methyl ist oder

1 1 2

Di-C₁_₄-alkylcarbamimidoyl, N ,N -Di-C₁_₄~alkyl-N C₁ .-alkylcarbamimidoyl, Tetrazol-5-yl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere C_,-Alkylreste substituiert) und Imidazolin-2-yl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere C_ .-Alkylreste substituiert), und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten Kohlenwasserstoff-Einheiten mit 1 bis 4

1 2 11

doyl, N-C₁ ,-Alkyl-N -C₁ ,-alkylcarbamimidoyl, N ,N-

1 2

N -C₁ ,-Alkylcarbamimidoyl, N -C₁ ,-Alkylcarbamimi-

1 2
einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom ist und der andere ausgewählt ist unter Carbanoyl/ N-C, ,-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C, .-alkylcarbamoyl, Carbamimidoyl,

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin η für 0, 1 oder 2 steht,

2
und R Wasserstoff ist und der andere ein Tetrazol-5-ylrest ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere CL.-Alkylreste substituiert ist, und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,

2 mit der Maßgabe, daß sofern η gleich 2 ist und R für Wasserstoff steht,

(a) R nicht Carbamoyl ist, wenn R gleich Wasserstoff oder Methyl ist, und

2. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet , daß es ein oder mehrere der folgenden wahlweisen zusätzlichen Stufen aufweist:

(i) sofern der Rest R in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) ein verdrängbarer Rest ist, wie beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. Fluor, die überführung der Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I¹), worin R ein Rest OR oder -NR R gemäß Definition ist oder ein Amino-C, .-alkylaminorest, durch Umsetzung mit einer entsprechenden Alkoxid- oder Aminoverbindung, beispielsweise mit NaOCH₃ oder HN(CH₃) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise in Gegenwart einer Base;

(ii) an einem geeigneten Punkt eines Syntheseweges zu einer Verbindung der Formel (I) den Schutz einer oder mehrerer funktioneller Gruppen (beispielsweise die Überführung der zentralen Carbonylgruppe in eine Ketalgruppe) und in einem späteren oder letzten Schritt die Umwandlung der Schutzgruppe, um die gewünschte Gruppe wieder herzustellen;

(iii) sofern in einer Verbindung der Formel (I) oder in einem physiologisch verträglichen Salz davon η gleich 0 oder 1 ist, die Erhöhung des Oxidationszustandes des Schwefelatoms, um so eine

- Mir -

entsprechende Verbindung bzw. ein Salz zu bilden, worin η gleich 1 oder 2, oder 2 ist;

(iv) sofern in einer Verbindung der Formel (I) oder in einem physiologisch verträglichen Salz davon der Rest R oder R einen unsubstituierten Carbamoyl- oder Carbamimidoylrest darstellt, die Alkylierung des Restes zur Bildung einer entsprechen-

3 sondere N-Methylcarbamoyl) und R einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von C_1-.-Alkyl (insbesondere Isopro pyl), Mono- oder Di-C, .-alkylamino oder Morpholino ausgewählt ist. -

3. Verfahren nach Punkt 1 (a), enthaltend eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin einer der Reste

8

R und R Wasserstoff ist und der andere ein geeignetes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Reagentien, die dazu dienen, die Aminierung des Carbonylderivats zu bewirken.

3 '
R beide Wasserstoffatome sind, η gleich 0 oder 1 ist,

4 ' 4
Resten OR (worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter C₁ .-Alkyl und HydrOXy-C_1-4-alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet), Amino-C._₄~alkylamino und Morpholino,

mit der Maßgabe, daß sofern R ein unsubstituiertes

? 3

Tetrazol-5-yl ist, R für Wasserstoff steht und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und tert.-Butyl, η gleich 1 ist, und

4 4
enthalten, Resten OR (worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter C, ,-Alkyl und Hydroxy-C..-alkyl, mit der

Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet), Amino-C.,,-alkylamino und Morpholino,

4. Verfahren nach Punkt 3, worin das Carbonylderivat die Carboxygruppe ist und die Verbindung der Formel (II) mit einem Reagens behandelt werden kann, welches dazu dient, die Bildung der entsprechenden aktivierten Säure zu bewirken, in Gegenwart von oder gefolgt von der Um-

Setzung mit einem entsprechenden Reagens.

4 4 Kohlenstoffatomen, Resten OR (worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff und gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Einheiten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Halogen, Resten der Formel -NR R (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, C.^-Alkyl und Hydroxy -C₁_,-alkyl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in R und R die Zahl 4 nicht überschreitet), Amino-C,₄-alkylamino und Morpholino,

5. Verfahren nach Punkt 1 (b) , worin die Oxidation durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure mit einer organischen Persäure, wie meta-Chlorbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel oder mit einer anorganischen Persäure bewirkt wird.

6. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, worin in der Verbindung der Formel (I) oder in dem physiologisch verträglichen Salz davon, die so hergestellt sind, der

7. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, worin in der Verbindung der Formel (I) oder in einem physiologisch verträglichen Salz davon, die so hergestellt sind,

7 8 dazu dienen, die Umwandlung des Restes R oder R

12

in den gewünschten Rest R oder R zu bewirken, sofern dies zweckmäßig ist, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

(worin R bis R und η der obigen Definition ent-

g
sprechen und R ein Methylenrest oder ein Rest der Formel >0H ist), oxidiert wird

und gegebenenfalls die so gebildete Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Salz davon umgewandelt wird.

7 8 sprechen, und einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ein Vorläufer für einen Rest R

bzw. R gemäß der voranstehenden Definition ist) mit einem Mittel oder Mitteln umgesetzt wird, die

8. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, worin in der Verbindung der Formel (I) oder in dem so hergestellten physiologisch verträglichen Salz einer der Reste R

9. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, worin die so hergestellte Verbindung der Formel (I) 3-N-Methylcarbamoylthioxanthen-9-on-10,10-dioxid ist.