DD226290A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-HETEROCYCLOALKYLTHIOPENEM DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung bestimmter 2-Stickstoffheterocycloalkylthio-2-penem-3-carbonsaeure-Verbindungen,brauchbar als antibakterielle Mittel zur Behandlung von Saeugern.Described is a process for the preparation of certain 2-nitrogen heterocycloalkylthio-2-penem-3-carboxylic acid compounds useful as antibacterial agents for the treatment of mammals.

Description

P.C. (PH) 6726/A/AI3P.C. (PH) 6726 / A / AI3

Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclöalkylthiopenem-Process for the preparation of 2-heterocyclic-alkylthiophene

Derivatenderivatives

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung bezieht sich auf eine Familie antibakterieller Mittel mit einem 2-Azetidinon (ß-'Lactam)-Ring. Chemisch sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel identifiziert als 6-c< -Hydroxyethyl-2-subst. -^-penem-B-carbonsäure-Verbindungen.The invention relates to a family of antibacterial agents having a 2-azetidinone (β'-lactam) ring. Chemically, the antibacterial agents of the present invention are identified as 6-c <-hydroxyethyl-2-subst. - ^ - penem-B-carboxylic acid compounds.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Wenngleich bestimmte 2-subst.^-Penem-S-carbonsäure-Verbindungen zuvor bereits offenbart worden sind, besteht weiterhin Bedarf an neuen Verbindungen mit wünschenswerten antibakteriellen therapeutischen Eigenschaften.Although certain 2-substituted-penem-S-carboxylic acid compounds have previously been disclosed, there continues to be a need for new compounds having desirable antibacterial therapeutic properties.

7 η ;. _ Π λ 7 η;. _ Π λ

Ziel und Darlegung des Wesens der ErfindungAim and presentation of the essence of the invention

Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der ForjmelThe present invention is related to a compound of Forjmel

S-RS-R

COOR-COOR

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gerichtet, worin Ror a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R

. -(AIk)-X-R₁ , - (AIk) -XR ₁

ist, worin X Imidazolyl, 1 , 2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist/ R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R_- Wasserstoff oder eine Gruppe, die einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet, ist.wherein X is imidazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl or tetrazolyl / R is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and Alk is alkylene of 1 to 4 carbon atoms and R_ is hydrogen or a Group which forms an in vivo hydrolysable ester.

Unter den Umfang der Erfindung fällt eine Verbindung der FormelThe scope of the invention includes a compound of the formula

S-RS-R

_ IIII

COOR.COOR.

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon/ worin R und R„ wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind,or a pharmaceutically acceptable salt thereof / wherein R and R "are as defined above for compounds of formula I,

Bevorzugte Verbindungen der Formel I und II umfassen solche, worin X Imidazolyl ist/ und besonders bevorzugte Verbindun-Preferred compounds of the formula I and II include those in which X is imidazolyl / and particularly preferred compounds

gen umfassen solche, worin R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, (1-Methylimidazol-2-yl)methyl, (Imidazol-4-yl)methyl oder 1 - (Imidazoll-yl)prop-2-yl ist.those include those wherein R is 2- (imidazol-1-yl) ethyl, (1-methylimidazol-2-yl) methyl, (imidazol-4-yl) methyl or 1- (imidazol-yl) prop-2-yl ,

Von der vorliegenden Erfindung weiter umfaßt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder II und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger aufweist, sowie ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger unter Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II.Also encompassed by the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, and a method of treating a bacterial infection in a mammal by administering an antibacterially effective amount of a compound of Formula I. or II.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind als antibakterielle Mittel brauchbar und sind Derivate des bicyclischen Kerns der FormelThe compounds of formulas I and II are useful as antibacterial agents and are derivatives of the bicyclic nucleus of the formula

NN

4 4

In der vorliegenden Beschreibung wird der Kern der Formel III durch die Bezeichnung "2-Penem" identifiziert, und Ringatome sind numeriert, wie gezeigt. Das Kohlenstoffatom am Ring-Kohlenstoff 6 erhält die Nr. 8. Auch wird in dieser Beschreibung die Abkürzung "PNB" für die p-Nitrobenzylgruppe gebraucht. -In the present specification, the nucleus of formula III is identified by the term "2-penem", and ring atoms are numbered as shown. The carbon atom on the ring carbon 6 is given the number 8. Also in this specification the abbreviation "PNB" is used for the p-nitrobenzyl group. -

Die Beziehung zwischen dem Wasserstoff am Brücken-Kohlenstoff 5 und dem verbleibenden Wasserstoff am Kohlenstoff 6 in Verbindungen mit der Formel I kann entweder eis oder trans sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl Isomere als auch deren Gemische. Das trans-Isomer wird im allgemeinen in pharmazeutischen Anwendungen bevorzugt und das cis-Isomer kann leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden.The relationship between the hydrogen at the bridging carbon 5 and the remaining hydrogen at carbon 6 in compounds of formula I may be either ice or trans. The present invention includes both isomers and mixtures thereof. The trans isomer is generally preferred in pharmaceutical applications, and the cis isomer can be readily converted to the trans isomer.

Im allgemeinen hat der Kohlenstoff 5 die nach der stereochemischen Prelog-Ingold-R,S-Regel mit R bezeichnete absolute Ste-In general, the carbon 5 has the absolute steels designated by the stereochemical Prelog-Ingold R, S rule

reochemie, die in dieser Anmeldung verwendet wird. So wird z. B. eine. Verbindung der Formel II, worin R₂ Wasserstoff und . R 1- (Imidazol-1-yl) prop-2-yl ist, als (5R,.6S) -6-f (R) -1 -Hydroxyethyl7-2-(1-(imidazo 1-1 -yl) prop-2-yl) -thio-3-carboxyl-2-penem bezeichnet.reochemistry used in this application. So z. Legs. A compound of formula II wherein R _{2 is} hydrogen and. R is 1- (imidazol-1-yl) prop-2-yl, as (5R, .6S) -6-f (R) -1-hydroxyethyl 7-2- (1- (imidazo 1-1-yl) prop -2-yl) -thio-3-carboxyl-2-penem.

Wie erkannt werden wird, sind verschiedene optisch aktive Isomere der neuen Verbindungen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche optisch aktiven Isomeren sowie deren Gemische.As will be appreciated, various optically active isomers of the novel compounds are possible. The present invention includes such optically active isomers and mixtures thereof.

Die vorliegende Erfidnung ist auf Penem-Verbindungen gerichtet, " die in 2-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel -S-(AIk)-X-R. substituiert sind. Es wird erkannt werden, daß die von X umfaßten heterocyclischen Gruppen an Alk oder R-, an irgend welchen Imino- oder Methyliden-Stellungen an dem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring hängen können. R^ und (Alk) haben vorzugsweise jeweils unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome und können entweder geradkettig oder .verzweigt sein.The present invention is directed to penem compounds which are substituted in the 2-position by a radical of the general formula -S- (Al k) -XR. It will be appreciated that the heterocyclic groups of X included in X or R At each imino or methylidene position on the five-membered heterocyclic ring, R 1 and (Alk) preferably each independently have 1 to 4 carbon atoms and may be either straight or branched.

Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Penem-Verbindungen, in denen die 3-Carboxylgruppe verestert ist, um eine nichttoxische Estergruppe zu bilden, die in· vivo, d.h. in Säugerblut oder -gewebe hydrolysiert wird, um die entsprechende /' ϊ Penem-3-carbonsäure oder ein Salz, von dieser freizusetzen. Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(AIkoxycarbonyloxy)-ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(AlkoxycarbonyL)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-/AlkoxycarbonyIjamino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-But'yrolacton-4-γΙ, Carboxyalky!carbonyloxymethyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl.The present invention includes those penem compounds in which the 3-carboxyl group is esterified to form a non-toxic ester group which is hydrolyzed in vivo, ie, in mammalian blood or tissue, to the corresponding penic-3-carboxylic acid or a salt to release from it. Typical examples of such readily hydrolyzable ester-forming radicals are alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms , 1- (alkoxycarbonyloxy) -ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyL) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1- (N- / Alkoxycarbony Ij amino) ethyl having 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolactone-4-γΙ, carboxyalkylycarbonyloxymethyl having 4 to 12 carbon atoms or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl-methyl.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R₂ eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, wird die Säure der Formel I oder II (R₂ ist 'Wasserstoff) mit einer Base zu dem entsprechenden Anion umgesetzt. Geeignete Kationen umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Tetraalkylammonium und dergleichen. Das Anion kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von I oder II, z.B. einer wässrigen, Tetrahydrofuran und Natriumbicarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid enthaltenden Lösung, hergestellt werden.For the preparation of compounds of formula I or II wherein R _{2 is} a group which forms an ester which is hydrolyzed in vivo, the acid of formula I or II (R ₂ is hydrogen) with a base to the corresponding anion implemented. Suitable cations include sodium, potassium, calcium, tetraalkylammonium and the like. The anion can be prepared by lyophilizing an aqueous solution of I or II, eg, an aqueous solution containing tetrahydrofuran and sodium bicarbonate or tetrabutylammonium hydroxide.

Das anfallende Anion von I oder II wird mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R^ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei etwa 20 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise 25⁰C, umgesetzt.The resulting anion of I or II is reacted with the corresponding chloride or bromide of R 1 in a reaction inert solvent such as acetone or dimethylformamide at about 20 to about 50 ^° C., preferably 25 ^° C.

Die Verbindungen der Formel I oder II, worin R Wasserstoff ist, oder ein Salz von ihnen können nach den Schemata A - C synthetisiert werden.The compounds of formula I or II wherein R is hydrogen or a salt of them can be synthesized according to schemes A - C.

Wie im Schema A gezeigt, kann eine Verbindung der Formel II nach der Arbeitsweise von Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 2_9, 2899-2909 (1981) aus dem bekannten Dibrompenam der Formel IV hergestellt werden. Das Dibrompenam (V) erfährt eine Austauschreaktion mit t-Buty!magnesiumchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -90 und -40°C, bevorzugt etwa -76⁰C, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran. Andere metallorganische Reagentien können auch verwendet werden. Das anfallende Reaktionsgemisch wird in situ mit dem geeigneten Aldehyd, z.B. Acetaldehyd für das 1-Hydroxyethyl-Derivat, behandelt. Der Aldehyd wird bei zwischen etwa -80 und -60⁰C, bevorzugt etwa -76⁰C für Acetaldehyd, zugesetzt.As shown in Scheme A, a compound of formula II can be prepared according to the procedure of Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 2_9, 2899-2909 (1981) from the known dibromopenam of formula IV. The Dibrompenam (V) undergoes an exchange reaction with t-butyl-magnesium chloride at a temperature between about -90 and -40 ° C, preferably from about -76 ⁰ C, in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran. Other organometallic reagents may also be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with the appropriate aldehyde, for example acetaldehyde for the 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is at between about -80 and -60 ⁰ C, preferably from about -76 ⁰ C for acetaldehyde added.

SCHEMA ASCHEMA A

Brbr

Brbr

/-/ -

'CO₂CH₃ 'CO ₂ CH ₃

IVIV

HOHO

Brbr

CR:CR:

.N.N

'CO₂CH₃ 'CO ₂ CH ₃

CW,CW,

lit»'lit ''

-N-N

VIVI

R₉-SiOR ₉ -SiO

Im i-iIn the i-i

VIIVII

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

R^-SiOR ^ SiO

-"¹I—^ - " ¹ I ^

λ NH λ NH

OAcOAc

R Oi λ NHR Oi λ NH

R₉ R ₉ -S /-S / iO \OK '/'/ 00 OAcOAc / R₉ / R ₉ / CH, / CH, N V N V \/f\ / F YY CO₉CH₃ CO ₉ CH ₃

IX VIIIIX VIII

SCHEMA BSCHEME B

R₉- s ίR ₉ - s ί

S ,S- C-SRS, S-C-SR

.NH.NH

R₉-SiOR ₉ -SiO

! I—! I-

R^JR ^ J

N.N.

ΊοΊο

R₉- SiOR ₉ - SiO

Jil.Jl.l.Jil.Jl.l.

1111

.S-C-S-R.S-C-S-R

Rf*Rf *

IOIO

CCO₂PNBCCO ₂ PNB

XII XIXII XI

CO₂PNBCO ₂ PNB

•sr• sr

N.N.

CO _o PNCO _o PN

PNBPNB

XIIIXIII

XIVXIV

SRSR

XVXV

SCHEMA CSCHEMA C

IXIX

R₉-SiOR ₉ -SiO

.NH.NH

IlIl

-S-C-SR-S-C-SR

-S-C-SE-S-C-SE

-N.-N.

.Cl.cl

CO₂PNBCO ₂ PNB

»«Γ"" Γ

XVIIXVII

R₉-SiOR ₉ -SiO

l·l ·

S US U

S^C-SRS ^ C-SR

.N.N

ο /ο /

XVI12XVI12

CO₂PNB R₉-SiJCO ₂ PNB R ₉ -SiJ

ο·ο ·

XIVXIV

-S-C-SR-S-C-SR

XVI XVI

Das anfallende Bromhydroxypenam V wird hydriert, um den 6-Brom-Substituenten zu entfernen. Ein geeigneter Hydrierkatalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium. Die Reaktion wird in einem protischen Lösungs-mittel, wie 1:1 Methanol/ Wasser oder 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser, bevorzugt 1:1 Methanol/ Wasser,bei einem Druck von etwa 1 bis 4 bar (1 bis 4 at), bevorzugt 4 bar (4 at),und einer Temperatur zwischen etwa 0 und 30 C, bevorzugt etwa 25 C, durchgeführt.The resulting Bromhydroxypenam V is hydrogenated to remove the 6-bromo substituent. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is preferred in a protic solvent, such as 1: 1 methanol / water or 1: 1 tetrahydrofuran / water, preferably 1: 1 methanol / water, at a pressure of about 1 to 4 bar (1 to 4 at) 4 bar (4 at), and a temperature between about 0 and 30 C, preferably about 25 C performed.

Der anfallende Alkohol der Formel VI kann mit einem Trialkylhalogensilan der FormelThe resulting alcohol of the formula VI can be reacted with a trialkylhalosilane of the formula

R₀-Si-QR ₀ -Si-Q

geschützt werden, worin R_q bei jedem Auftreten ein Alkyl mit 1 bis ο Kohlenstoffatomen und Q Chlor, Brom oder Jod ist. So bildet Dimethyl-t-butylchlorsilan in Gegenwart eines Arnin-Protonenakzeptors, wie Imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 5 und 40°C, bevorzugt bei etwa 25 C, eine Trialkylsilyl-Hydroxylschutzgruppe, wie in Formel VII gezeigt.where R _{q is} an alkyl of 1 to o carbon atoms on each occurrence and Q is chlorine, bromine or iodine. Thus, dimethyl-t-butylchlorosilane forms in the presence of an arnine proton acceptor, such as imidazole, in a polar, aprotic solvent, such as Ν, Ν-dimethylformamide, at a temperature in the range between about 5 and 40 ° C., preferably at about 25 ° C. a trialkylsilyl hydroxyl protecting group as shown in Formula VII.

Behandeln von VII mit Quecksilber(II)acetat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C liefert das Olefin VIII.Treating VII with mercury (II) acetate in acetic acid at a temperature of about 90 ° C gives the olefin VIII.

Um das gewünschte Azetidinon IX zu erhalten, wird das Olefin VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -40, bevorzugt bei etwa -76°C, ozoniert. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Alkanöl, wie Methanol, behandelt, um das Azetidinon IX zu ergeben.To obtain the desired azetidinone IX, the olefin VIII is ozonated in a reaction inert solvent such as dichloromethane at a temperature between about -80 and -40, preferably at about -76 ° C. The reaction product is treated with an alkane oil, such as methanol, to give the azetidinone IX.

Wie im Schema B gezeigt, wird eine Verbindung der Formel IX mit Trithiocarbonatsalz der Formel M ' R₁ -S-C (S)-S , worin R₁₁ _As shown in Scheme B, a compound of formula IX with trithiocarbonate salt of the formula M 'R ₁ -SC (S) -S, wherein R ₁₁ _

10 ι ü10 ι ü

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Ethyl,ist und M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, behandelt, unreine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Umwandlung von IX in X erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser, bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 35 C, bevorzugt bei etwa 25°C. Alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl, and M is a metal such as sodium or potassium, treated to obtain impure compound of formula X. This conversion of IX to X is carried out in an organic solvent or water, preferably a mixture of water and dichloromethane, at a temperature in the range of about 0 to 35 C, preferably at about 25 ° C.

Die Verbindung der Formel X wird mit p-Nitrobenzylchlor-oxalat in Gegenwart eines.tert.-Alky!amins kondensiert, worin jedes Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Ethyl-di-isopropylamin, um die Verbindung der.Formel XI zu erhalten. Diese Kondensationsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 bis 2 5°C, bevorzugt bei etwa 10°C.The compound of formula X is condensed with p-nitrobenzyl chloro-oxalate in the presence of a tertiary alkyl amine, wherein each alkyl is e.g. Has 1 to 4 carbon atoms, such as ethyl-di-isopropylamine, to obtain the compound of formula XI. This condensation reaction takes place in a reaction-inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature in the range from about 5 to 2 ° C., preferably at about 10 ° C.

Die anfallende Verbindung der Formel XI wird unter Verwendung eines Trialkylphosphits, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Triethylphosph.it, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Trichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 80°C, bevorzugt bei etwa 60°C, cyclisiert, um das Penem der Formel XII zu erhalten.The resulting compound of formula XI is prepared using a trialkyl phosphite wherein alkyl has 1 to 4 carbon atoms, such as triethylphosphite, in a reaction inert solvent, such as trichloromethane, at a temperature in the range of about 40 to 80 ° C, preferably about 60 ° C, cyclized to obtain the penem of formula XII.

Die.Thiogruppe der Verbindung XII wird zu dem entsprechenden Sulfoxid XIII mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis -30⁰C₁ bevorzugt bei -20°C oxidiert.Die.Thiogruppe the compound XII is added to the corresponding sulfoxide XIII with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid preferentially oxidized in a reaction inert solvent such as dichloromethane, at a temperature in the range of about -10 to -30 ⁰ C ₁ at -20 ° C ,

Das Sulfoxid XIII.wird mit dem Mercaptid der Formel R-S durch Verwendung von z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz, das mit dem Sulfoxid XIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis -50°C, bevorzugt bei etwa -35^CC umgesetzt wird, substituiert". z=rr'.:.- ·The sulfoxide XIII is reacted with the mercaptide of the formula RS by using, for example, the sodium or potassium salt associated with the sulfoxide XIII in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at a temperature in the range of about 35 to -50 ° C , preferably at about -35 ^C C, substituted "z = rr '.

Ausgangs-Mercaptane der Formel R-SH oder Ausgangs-Thioacetate der Formel R-S-C(O)CH₃ sind bekannt oder können nach auf dem Fachgebiet bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Zur Übersicht siehe J. L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, John Wiley & Sons, London 1974, Kapitel 4.Starting mercaptans of the formula R-SH or starting thioacetates of the formula RSC (O) CH ₃ are known or can be prepared by analogy methods known in the art. For review, see JL Wardell, "Preparation of Thiols," The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, John Wiley & Sons, London 1974, Chapter 4.

Mercaptane oder deren Derivate, die erforderlich sind, können aus den entsprechenden Alkoholen, Halogeniden, p-To.luolsulfonaten, Methansulfonaten und dergleichen hergestellt werden. Geeignete Thiol-Derivate, die leicht in Thiole umgewandelt wer-V.--^: den können, umfassen Thioacetate (durch Verseifen) und t-Butylthioether oder p-Methoxybenzylthioether. (durch Behandeln mit Säure oder Quecksilber(II)-Salze).Mercaptans or their derivatives which are required can be prepared from the corresponding alcohols, halides, p-to-toluenesulfonates, methanesulfonates and the like. Suitable thiol-derivatives, which easily converted into thiols who-V ^.--: can include thioacetates (by saponification) and t-Butylthioether or p-Methoxybenzylthioether. (by treatment with acid or mercury (II) salts).

S. auch Volante, Tetrahedron Letters _2_2, 3119-3122 (1981) zur Umwandlung von Alkoholen in Thiole und Thiolester unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Dialkyl-azodicarboxylat in Gegenwart des Alkohols und einer geeigneten Thiolsäure.See also Volante, Tetrahedron Letters 2002, 3119-3122 (1981) for the conversion of alcohols to thiols and thiolesters using triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate in the presence of the alcohol and a suitable thiol acid.

Für Verbindungen der Formel XIV wird die Trialkylsilylgruppe bevorzugt vor der Hydrogenolyse zur Entfernung der Säureschutzgruppe (PNB) entfernt, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten. Die Trialkylsilylgruppe wird mit einem Tetraalkylammoniumfluorid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis 40 C, bevorzugt bei etwa 25°C, entfernt.For compounds of formula XIV, the trialkylsilyl group is preferably removed prior to hydrogenolysis to remove the acid protecting group (PNB) to yield a compound of formula XV. The trialkylsilyl group is removed with a tetraalkylammonium fluoride in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of about 15 to 40 C, preferably at about 25 ° C.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel I oder II erfolgt unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolysereaktion und wird in herkömmlicher Weise für diese Art von Umwandlung durchgeführt. So wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XV unter, einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer kataly tischen Menge eines EdeLmetall-Hydrogenolysekatalysators, wie Palladium-auf-Calciumcarbonat oder Palladium-The conversion of a compound of formula XV into a compound of formula I or II is carried out using a conventional hydrogenolysis reaction and is carried out in a conventional manner for this type of conversion. Thus, a solution of a compound of formula XV under, an atmosphere of hydrogen or hydrogen in admixture with an inert diluent, such as nitrogen or argon, in the presence of a catalytic amount of an EdeLmetall hydrogenolysis catalyst, such as palladium-on-calcium carbonate or palladium

auf-Celite (eine Diatomeenerde)-Katalysator, gerührt oder geschüttelt. Bequeme Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind niedere Alkanole, wie Methanol, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Wasser, und Gemische dieser Lösungsmittel·.. Doch ist es üblich, Bedingungen zu wählen,unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 bar (etwa 0,5on celite (a diatomaceous earth) catalyst, stirred or shaken. Convenient solvents for this hydrogenolysis are lower alkanols, such as methanol, ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane, low molecular weight esters, such as ethyl acetate and butyl acetate, water, and mixtures of these solvents. However, it is customary to choose conditions in which the starting material is soluble is. The hydrogenolysis is usually carried out at room temperature and a pressure of about 0.5 to about 5 bar (about 0.5

2 bis etwa 5 kg/cm ). Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge gleich dem Gewicht des Ausgangsmaterials, vorhanden, wenngleich größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion braucht üblicherweise etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I oder II einfach durch Filtrieren und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. Wenn- Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wird, wird das Produkt häufig als Calciumsalz isoliert, ^ und wenn P-alladium-auf-Ceiite (eine Diatomeenerde) verwendet wird, wird das Produkt oft als NatriumsaLz isoliert.2 to about 5 kg / cm). The catalyst is usually present in an amount of about 10% by weight, based on the starting material, to an amount equal to the weight of the starting material, although larger amounts may be employed. The reaction usually takes about 1 h, after which the compound of formula I or II is recovered simply by filtration and subsequent removal of the solvent in vacuo. When palladium-on-calcium carbonate is used as the catalyst, the product is often isolated as the calcium salt, and when P-alladium-on-carbon (a diatomaceous earth) is used, the product is often isolated as sodium azide.

Die Verbindung der Formel I oder II kann nach herkömmlichen Methoden für ß-Lactam-Verbindungen gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder II durch Säulenchromatographie, Gelfiltration an Sephadex oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.The compound of formula I or II can be purified by conventional methods for β-lactam compounds. For example, a compound of formula I or II can be purified by column chromatography, gel filtration on Sephadex or by recrystallization.

Eine alternative Synthesemethode ist.in Schema C gezeigt. Das Azetidinon der Formel IX wird mit einem Trithiocarbonat der Formel M R-S-C(S)-S", worin M ein Metall,.wie Natrium oder Kalium ist, unter Anwendung der zuvor zur Herstellung von X beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt.An alternative method of synthesis is shown in Scheme C. The azetidinone of formula IX is reacted with a trithiocarbonate of the formula M R-S-C (S) -S "where M is a metal such as sodium or potassium using the procedure previously described for the preparation of X.

Das anfallende Trithiocarbonat XVA wird mit (p-Nitrobenzyloxycarbonyl)(dihydroxy)methan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bevorzugt Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 110 C, bevorzugtThe resulting trithiocarbonate XVA is preferred with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) methane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene, at a temperature in the range of about 25 to 110 ° C

bei etwa 80⁰C, behandelt, um den Alkohol der Formel XVI zu ergeben.at about 80 ^° C, to give the alcohol of formula XVI.

Das entsprechende Chlorid XVII wird aus dem Alkohol XVI durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan ,in Gegenwart eines gehinderten Amins, das als Säure-Akzeptor dient, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 75 C bevorzugt 0°C, hergestellt.The corresponding chloride XVII is prepared from the alcohol XVI by treatment with thionyl chloride in a reaction-inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine serving as an acid acceptor such as 2,6-lutidine at a temperature in the range of about -. 10 to 75 C, preferably 0 ° C, prepared.

Das Chlorid XVII. wird mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tert.-Amins, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur von etwa. 2 5 C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, die durch Rückflußkochen in einem aromatischen Lösungsmittel, -wie Toluol, cyclisiert wird, um das Penem der Formel XIV zu ergeben.The chloride XVII. is reacted with a triarylphosphine such as triphenylphosphine in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as 2,6-lutidine at a temperature of about. 2 5 C to obtain the compound of formula XVIII which is cyclized by refluxing in an aromatic solvent such as toluene to give the penem of formula XIV.

Trithiocarbonatsalze der Formel M^R-S-(C=S)-S werden aus dem geeigneten Mercaptan der Formel R-SH oder durch Behandeln eines Thioacetats der Formel RSC(O)CH₃ mit einem Alkalimetallalkoholat, dann mit Kohlenstoffdisulfid hergestellt.Trithiocarbonate salts of the formula M 1 RS- (C = S) -S are prepared from the appropriate mercaptan of the formula R-SH or by treating a thioacetate of the formula RSC (O) CH ₃ with an alkali metal alcoholate, then carbon disulfide.

Bei Anwendung der zuvor erwähnten Arbeitsweise von Yoshida et al. ist die Stereochemie am Kohlenstoff 6 des Penem sowie die am Kohlenstoff 6 hängende Hydroxyethylgruppe die in Formel II gezeigte. Die prinzipielle Stereochemie des Produkts des Ringschlusses unter Anwendung der Schemata 3 oder C ist die, bei der der Wasserstoff an Penem-Ringstellung 5 trans zum Wasserstoff am Kohlenstoff 6 und in ^-Konfiguration ist.Using the aforementioned procedure of Yoshida et al. is the stereochemistry at the carbon 6 of the penem as well as the hydroxyethyl group attached to the carbon 6 that is shown in formula II. The principal stereochemistry of the product of ring closure using Scheme 3 or C is that in which the hydrogen at penem ring position 5 is trans to the hydrogen at carbon 6 and in the ^ configuration.

Die Verbindungen der Formel I oder II sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze werden als unter den Umfang dieser Erfindung fallend angesehen. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durchThe compounds of the formula I or II are acidic and form salts with basic agents. Such salts are considered to fall within the scope of this invention. These salts can be prepared by standard techniques, e.g. by

Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich im stöchiometrischen Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, Fällen mit Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Eindampfen des. Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die in geeigneter Weise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen, und sie umfassen Ammoniak, organische Amine,.Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine', wie ne-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Qctylamin; sekundäre Amine,- wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin;.tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Ethy !piperidin., N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo/4,3,0/non-5-en; Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliumethylat; Hydride, wie Calciurahydrid und Natriumhydrid.; : Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-ethylhexanoät.Contacting the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, as appropriate. They are then recovered by filtration, precipitation with non-solvent and subsequent filtration, by evaporation of the solvent or in the case of aqueous solutions by lyophilization, as appropriate. Basic agents suitably used in salt formation include both organic and inorganic, and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alcoholates, and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alcoholates. Representative examples of such bases are primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo / 4,3,0 / non-5-ene; Hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; Alcoholates, such as sodium ethylate and potassium ethylate; Hydrides such as calciurahydride and sodium hydride .; : Carbonates, such as potassium carbonate and sodium carbonate; Bicarbonates, such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I oder II sind Natrium-, Kalium-.und Calciumsalze.Preferred salts of the compounds of the formula I or II are sodium, potassium and calcium salts.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der. Formel I oder II sind solche, die frei von wesentlichen nachteiligen Nebenwirkungen bei der Menge üblicher Anwendung sind, und sie umfassen z.B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.The pharmaceutically acceptable salts of. Formula I or II are those which are free from significant adverse side effects in the amount of usual application, and include e.g. the sodium, potassium or calcium salts.

Die antibakterielle Aktivität in vitro der Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze können durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in pg/ml gegenüber einer Viel-The antibacterial activity in vitro of the compounds of the formula I or II and their salts can be determined by measuring their minimum inhibitory concentrations (MIC) in pg / ml compared to a large amount.

zahl von Mikroorganismen nachgewiesen werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et xMicrobiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 6468 (1971)) empfohlene und verwendet Hirn-Herz-Infusions-(BHI)-Agar und die Inoculum-Reproduktionsvorrichtung. Röhren für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inoculum 100-fach verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agar-Oberfläche gebracht; 20 ml BHI-Agar/Platte) . Zwölf 2-fach-Verdünnungen der Testverbindung werden eingesetzt, mit einer Anfangskonzentration des Testwirkstoffs von 200 pg/ml. Einzelkolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37 C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus ist die geringste konzentration der Verbindung, die vollständige Wachstumshemmung, beurteilt mit dem bloßen Auge, hervorzurufen vermag.number of microorganisms. The procedure followed is the Brain Heart Infusion (BHI) recommended and used by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et x Microbiology Scandinav, Supp. 217, Section B: 6468 (1971)). Agar and the inoculum reproductive device. Overnight growth tubes are diluted 100-fold for use as a standard inoculum (20,000 to 10,000 cells in about 0.002 ml are placed on the agar surface, 20 ml BHI agar / plate). Twelve 2-fold dilutions of the test compound are used, with an initial concentration of test drug of 200 pg / ml. Single colonies are not considered when plates are read after 18 h at 37 ° C. The susceptibility (MIC) of the test organism is the lowest concentration of the compound capable of producing complete growth inhibition as judged by the naked eye.

Die Verbindungen der Formel I oder II und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich zur Steuerung von bakteriellen Infektionen durch suszeptible Bakterien in Säugern, den Menschen eingeschlossen, z.B. Infektionen., die durch empfängliche Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden.The compounds of formula I or II and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the control of bacterial infections by susceptible bacteria in mammals, including humans, e.g. Infections caused by susceptible strains of Staphylococcus aureus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös, alleine oder kombiniert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger wird von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen. Das Verhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Penem-Verbindung wird normalerweise im Bereich von etwa 1:10 bis 4:1 liegen. Für orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten- oder Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Falle von Tabletten umfassen verwendbare Trä-The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, i. intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The ratio of active ingredient to carrier will depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage considered. The ratio of the pharmaceutically acceptable carrier to the penem compound will normally be in the range of about 1:10 to 4: 1. For oral administration, the compounds of the invention may be used in the form of tablets, capsules, lozenges or round pastilles, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. In the case of tablets, usable carriers

ger Lactose,- Natriuracitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und gleitfähigmachende Mittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Brauchbare Verdünnungsmittel für Kapseln umfassen Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn für orale Verwendung wässrige Suspensionen erforderlich sind, kann der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden. Für parenteraleVerabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird· geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein,, daß.die Zubereitung isotonisch wird.ger lactose, - Natriuracitrat and salts of phosphoric acid. Various disintegrants, such as starch, and lubricating agents, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are commonly used in tablets. Useful capsule diluents include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient may be combined with emulsifying and suspending agents. Sweetening and / or flavoring agents may be added. For parenteral administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared, and the pH of the solutions is suitably adjusted and buffered. For intravenous use, the total solute concentration should be controlled so that the preparation becomes isotonic.

Der verschreibende Arzt wird die geeignete Dosis für einen vorgegebenen menschlichen Patienten bestimmen., und sie kann mit . dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Natur und Schwere der Symptome variieren. Die Verbindungen der Formel I' oder II werden normalerweise oral, in Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 4CO mgAg Körpergewicht pro Tag verwendet. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.The prescribing physician will determine the appropriate dose for a given human patient, and she can cooperate with. The age, weight and response of the individual patient as well as the nature and severity of the symptoms may vary. The compounds of formula I 'or II are normally used orally, at dosages ranging from about 10 to about 200 mg / kg of body weight per day and parenterally at dosages of about 10 to about 4CO mg of body weight per day. In some cases it may be necessary to use dosages outside these limits.

Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der v/eiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden entweder als Kaliumbrorrtid-Preßlinge (KBr-Preßling) , Nujolaufschlämmungen (Nujol) oder als Lösungen in Chloroform (CHCl-,), Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gemessen, und diagnostische Absorptionsbanden sind entweder in pm oder in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resozanz (NMR)-Spektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSÖ-d,.) oder Gemischen von diesen gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million von Tetra-The following examples and preparations are for illustrative purposes only. Infrared (IR) spectra were measured either as potassium bromide compacts (KBr pellet), nujol slurries (Nujol) or as solutions in chloroform (CHCl-,), methylene chloride (CH ₂ Cl ₂ ) or dimethylsulfoxide (DMSO), and diagnostic absorption bands are given either in pm or in wavenumbers (cm). Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectra were measured for solutions in deuterochloroform (CDCl) or perdeuterodimethylsulfoxide (DMSO-d,) or mixtures thereof, and peak locations are in parts per million of tetra-

methylsilan nach niederem Feld hin ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; ·. b = breit; c = komplex. Die Abkürzungen "ss" und "sss" geben an, daß ein bestimmtes Proton als zwei bzw. drei Singuletts auftrat, aufgrund des Vorliegens von Diastereomeren. In den Beispielen und Herstellungen bedeutet die Abkürzung "PNB" die p-Nitrobenzyl-Gruppe.methylsilane expressed in low field. The following abbreviations for peak forms are used: s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quadruplet; m = multiplet; ·. b = wide; c = complex. The abbreviations "ss" and "sss" indicate that a particular proton occurred as two or three singlets due to the presence of diastereomers. In the Examples and Preparations, the abbreviation "PNB" means the p-nitrobenzyl group.

Beispiel 1example 1

Natrium-(5R,6S)-6-/"(R)-1~hydroxyethyl7-2-/*(imidazol-1-yl)-ethylthiο IJ -2-penem-3-carboxylat Sodium (5R, 6S) -6 - / '(R) -1 ~ hydroxyethyl7-2 - / * (imidazol-1-yl) - ethylthiο IJ -2-penem-3-carboxylate

Eine Suspension von 38 mg 10 % Pailadium-auf-Diatorneenerde in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurde mit 0,01 η wässriger Salzsäurelösung auf einen pH von 7,0 eingestellt. Eine Lösung von 38 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-1-yl)ethylthio-2-penem-3-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml destilliertem Wasser wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff für 75 min hydriert; 38 mg 10 % Pallacium-auf-Diatomeenerde wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und der pH der Suspension mit 0,02 m wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff 75 min hydriert, dann wurde der Katalysator abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der pH der anfallenden wässrigen Lösung wurde auf 7,0 eingestellt und die Lösung"mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann lyophilisiert, was 23 mg (80 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff ergab.A suspension of 38 mg of 10% palladium on diatomaceous earth in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water was adjusted to pH 7.0 with 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution. A solution of 38 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (imidazol-1-yl) ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran and 5 mL of distilled water was added and the resulting mixture hydrogenated at 55 psi of hydrogen for 75 min, 38 mg of 10% pallacium on diatomaceous earth was added to the reaction mixture, and the pH of the suspension was adjusted to 0.02 M aqueous The mixture was hydrogenated at 7.79 bar (55 psi) of hydrogen for 75 min, then the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran, the pH of the resulting aqueous solution became adjusted to 7.0 and the solution "extracted with 25 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was then lyophilized to give 23 mg (80% yield) of the title compound as an amorphous solid.

Das Infrarotspektrum der Titelverbindung als Kaliumbrcmid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,93, 5,6 5 und 6,2 8 um.The infrared spectrum of the title compound as the potassium bromide pellet had absorptions at 2.93, 5.6 5 and 6.2 8 μm.

Das 250 MHz-NMR-Spektrum einer Perdeuterodimethylsulfoxid-The 250 MHz NMR spectrum of a perdeuterodimethylsulfoxide

Lösung der Titelverbindung hat Peaks bei 1,16 (d,3H); 3,2 (m,2H)? 3,54 (m,1H); 3,92 (m,1H); 4,18 (m,2H); 5,54 (s,1H); 6,8 8 (s_f1H); 7,2(s,1H) und 7,6 5 (s,1H) ppm.Solution of the title compound has peaks at 1.16 (d, 3H); 3.2 (m, 2H)? 3.54 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.18 (m, 2H); 5.54 (s, 1H); 6.8 8 (s _f 1H); 7.2 (s, 1H) and 7.6 5 (s, 1H) ppm.

Beispiel 2Example 2

Natrium-(5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-4-yl)-me thy lthio-2-penem- 3- carboxy lat Sodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (imidazol-4-yl) -methylthio-2-penem-3-carboxy lat

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, wobei p-Nitrobenzyl-natrium-(5R, 6S) -6-/(R) -1-6-«:-hydroxyethyl}-2- (imidazo 1-4-yl) me thy lthio-2-penem-3-carboxy lat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um Natrium-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydoxyethyl/-2- ^-imidazolylmethylthio^-penem-S-carboxylat in 38 % Ausbeute zu erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2 , 93, 5,65 und 6,26 um.The procedures of Example 1 were followed, using p-nitrobenzylsodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-6 -:: - hydroxyethyl} -2- (imidazo 1-4-yl) meythene lthio-2-penem-3-carboxy lat was used as the starting material to prepare sodium (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- ^ -imidazolylmethylthio ^ -penem-S-carboxylate in 38 To obtain% yield. The infrared spectrum of the product as a potassium bromide compact had absorptions at 2, 93, 5.65 and 6.26 μm.

Bei Verwendung von p-Nitrobenzyl-(SR,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-'2-/T-(imidazol-1-yl)prop-2-yl7thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial> abgeleitet vom weniger polaren Diastereomeren, wurde das entsprechende Natriumsalz des Produkts der Formel II in 97,5 % Ausbeute erhalten (IR (Nujol-A.ufschlämmung): 5, 65. um) .Using p-nitrobenzyl- (SR, 6S) -6- / (R) -1-hydroxyethyl-2- (T-imidazol-1-yl) prop-2-yl-thio-2-penem-3 -carboxylate as starting material> derived from the less polar diastereomer, the corresponding sodium salt of the product of formula II was obtained in 97.5% yield (IR (Nujol A slurry): 5.65 μm).

Ähnlich wurde bei Verwendung der Verbindung der Formel XV, worin R 1-(Imidazol-1-yl)prop-2-yl ist, als Ausgangsmaterial abgeleitet vom polareren Diastereomeren, das entsprechende Natriumsalz des Produkts der Formel.II in 60 % Ausbeute erhalten (IR (Nujol-Aufschlämmung): 5,66 um).Similarly, when using the compound of formula XV wherein R 1 is 1- (imidazol-1-yl) prop-2-yl, as the starting material derived from the more polar diastereomer, the corresponding sodium salt of the product of formula II was obtained in 60% yield ( IR (Nujol slurry): 5.66 μm).

Beispiel 3Example 3

Calcium-'(5R, 6S)-6-/(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 -methy!imidazo 1-2-yl)methythio-2-penem-3-carboxylat Calcium - '(5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (1-methylimidazo-1, 2-yl) methythio-2-penem-3-carboxylate

Eine Lösung von 0/12 g p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxy-A solution of 0/12 g of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / "(R) -1 -hydroxy-

ethyl/-2-(1-methylimidazol-2-yl)methylthio-2-penem-3-carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 0,12 g 5% Palladium-auf-Calciurncarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, die bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff vorhydriert worden war. Das Gemisch wurde bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff 45 min hydriert, dann wurden 0,12 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat zugesetzt und das Gemisch bei 3,79 bar (55 psi) weitere 60 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran .zu entfernen. Die wässrige .Lösung wurde mit drei 25 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, dann lyophilisiert, w/ was 74 mg (82 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff ergab.ethyl / -2- (1-methylimidazol-2-yl) methylthio-2-penem-3-carboxylate in 15 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water was added to a suspension of 0.12 g of 5% palladium-on-calcium carbonate in 20 ml Water and 10 ml of tetrahydrofuran, which had been prehydrogenated at 3.79 bar (55 psi) of hydrogen. The mixture was hydrogenated at 3.79 bar (55 psi) of hydrogen for 45 min, then 0.12 g of 5% palladium on calcium carbonate was added and the mixture hydrogenated at 3.79 bar (55 psi) for a further 60 min. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The aqueous solution was washed with three 25 ml portions of ethyl acetate, then lyophilized, w / yielding 74 mg (82% yield) of the title compound as an amorphous solid.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-PreßTing hatte Absorptionen bei 2,92, 5,7 und 6,28 um.The infrared spectrum of the title compound as the potassium bromide pressings had absorptions at 2.92, 5.7 and 6.28 μm.

Das 250 MHz-NMR-Spektrum einer Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung der Titelverbindungen hatte-Peaks bei 1,16 (d,3H); 3,55-3,7 (m mit s bei 3 , 64/insgesamt 4H) ; 3,94 (in, 1H);. 4,21 (q,2H); 5,56 (S₇IH); 6,8 (s,1H) und 7,1 (s,1H) ppm.The 250 MHz NMR spectrum of a perdeuterodimethylsulfoxide solution of the title compounds had peaks at 1.16 (d, 3H); 3.55-3.7 (m with s at 3.64 / 4H total); 3.94 (in, 1H); 4.21 (q, 2H); 5.56 (S ₇ IH); 6.8 (s, 1H) and 7.1 (s, 1H) ppm.

Herstellung AProduction A

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-1-yl) ethylthio-2-penem-3 -carboxylat -' p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - / (R) -1-hydroxyethyl / -2- (imidazol-1- yl) ethylthio-2-penem-3-carboxylate - '

Zu einer Lösung von 152 mg (0,258 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-/'(imidazol-1-yl)ethylthio/-2-penem-3-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran wurden 0,15 ml (2,58 mMol) Essigsäure und 0,774 ml (0,774 mMol) einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 24 h Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurden 50 ml Ethylacetat zugesetzt und die anfallende Lösung mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriümchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiern Na-To a solution of 152 mg (0.258 mmol) of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / -2- / '(imidazol-1-yl) ethylthio / -2- penic-3-carboxylate in 7 ml of tetrahydrofuran were added 0.15 ml (2.58 mmol) of acetic acid and 0.774 ml (0.774 mmol) of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 24 hours under nitrogen at room temperature, 50 ml of ethyl acetate were added and the resulting solution was washed with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was over anhydrous Na

triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (152 mg) wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (50 g) unter Eluieren mit 85:15 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 77 mg (63 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben.Triumsulfat dried and concentrated in vacuo. The crude product (152 mg) was purified by column chromatography on silica gel (50 g) eluting with 85:15 ethyl acetate / methanol to give 77 mg (63% yield) of the title compound as an amorphous solid.

Das Infrarot-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der Titelverbindung zeigte Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,58 pm.The infrared spectrum of a dichloromethane solution of the title compound showed absorptions at 5.57, 5.92 and 6.58 pm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,34 (d.,3H); 2,76-3,38 (c,2H); 3,72 (m,1H); 4,24 (m,3H); 5,28 (q,2H); 5,62 (d,1H); 6,93 (m,2H); 7,5 . (d,3H) und 8,13 (d,2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound showed peaks at 1.34 (d, 3H); 2.76-3.38 (c, 2H); 3.72 (m, 1H); 4.24 (m, 3H); 5.28 (q, 2H); 5.62 (d, 1H); 6.93 (m, 2H); 7.5. (d, 3H) and 8,13 (d, 2H) ppm.

Herstellung BProduction B

. Die Arbeitsweisen'der Herstellung A wurden angewandt, um die Verbindung der Formel XV, worin R und die physikalischen . Daten wie in Tabelle I gezeigt sind, aus der entsprechenden Verbindung der Formel XIV zu erhalten. Die Lösungsmittel sind in Klammern .angegeben., The procedures of Preparation A were employed to prepare the compound of Formula XV, wherein R and the physical. Data as shown in Table I are obtained from the corresponding compound of formula XIV. The solvents are given in parentheses.

Tabelle ITable I

Fl . IR . (pm) NMR (ppm) Ausbeute (%) Fl. IR. (pm) NMR (ppm) Yield (%)

(Imidazol-4-yl- 5,57, 5,92 und 1,28 (d,3H);(Imidazol-4-yl-5.57, 5.92 and 1.28 (d, 3H);

methyl 6,56 (CH₉Cl₉) 3,68 (m,1H);methyl 6,56 (CH ₉ Cl ₉ ) 3,68 (m, 1H);

4,2 (c,3H);4.2 (c, 3H);

5,27 (q,2H);5.27 (q, 2H);

5,6 (d,1H);5.6 (d, 1H);

6,98 (s,1H);6.98 (s, 1H);

7,6 (m,3H)7.6 (m, 3H)

und 8,2 (d,2H)and 8.2 (d, 2H)

(CDClJ(CDClJ

(1 -Methyl-imid- 5,6 und 5,92 1 ,7 (d, 3H) ;  (1-methyl-imide-5,6 and 5,92 1, 7 (d, 3H);

azol-2-yl)methyl (Nujol) 3,64 (s,3H) ;azol-2-yl) methyl (nujol) 3.64 (s, 3H);

3,87 (m,1H);3.87 (m, 1H);

4,0 (m,1H); 4,42(q,2H);4.0 (m, 1H); 4.42 (q, 2H);

5,24 (d,1H) ;5,37(q,2H);5.24 (d, 1H); 5.37 (q, 2H);

5,75 (d,lH);6,83(d,1H);5.75 (d, 1H); 6.83 (d, 1H);

7,14 (d,1H);7,7 (d,2H)7.14 (d, 1H); 7.7 (d, 2H)

und 8,24 (d,2H) . (25OxMHz,and 8.24 (d, 2H). (25OxMHz,

EMSO-d,.)EMSO-d ,.)

Tabelle I (Fortsetzung) Table I (continued)

RR IR (um)IR (um) reren Diastereo-other diastereo- NMR(ppm)NMR (ppm) Ausbeute(%)Yield(%) 1-(Imidazol-1-1- (imidazol-1- 5,58, 5,89 und5.58, 5.89 and mer)mer) 1,37 (d,6H);1.37 (d, 6H); 63,563.5 yl)-prop-2-ylyl) prop-2-yl 6,59 (CH₂Cl₂)6.59 (CH ₂ Cl ₂ ) 3,3-4,5 (c,6H);3.3-4.5 (c, 6H); (aus dem we(from the we 5,3 (q,2H); c. co /-j IWI ·5.3 (q, 2H); c. co / -j IWI · niger polarenniger polar —' / —'V. \ ' J- / Jl-I/ /- '/ -'V. \ 'J- / Jl-I / / Diastereaner)Diastereaner) o / OO yii / in j j 6,98 (m,1H);o / OO yii / in jj 6.98 (m, 1H); 7,44 (m) und7.44 (m) and 7,52 (d) (insgesamt7.52 (d) (total 3H) und 8,16 (d,2H).3H) and 8,16 (d, 2H). (CDCl₃) _(CDCl3) 1-(Imidazol-1-1- (imidazol-1- 5,59, 5,9 und5.59, 5.9 and 1,36 (d,6H);1.36 (d, 6H); 39,839.8 yl) -prop-2-ylyl) -prop-2-yl 6,59 (CH₀Cl₀)6.59 (CH ₀ Cl ₀ ) 3,28-4,45 (c,6H);3.28-4.45 (c, 6H); (aus den pola(from the pola 5,28 (q,2H);5.28 (q, 2H); 5,62 (d,1H);5.62 (d, 1H); 6,86 Cm, 1H);6,86 cm, 1H); 6,96 Cm, 1H) ;6,96 cm, 1H); 7,42 (nt) und7.42 (nt) and 7,52 (d) (insgesamt7.52 (d) (total 3H) und 8,12 (d,2H)3H) and 8,12 (d, 2H) (CDCl_n)(CDCl _n )

Herstellung CProduction C

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2- ( (imidazol-1-yl)ethylthio)-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl / -2- (imidazol-1-yl) ethylthio) -2-penem-3-carboxylate

Natriummethylat (228 mg, 4,22 mMol) wurde zu einer Lösung von 715 mg (4,22 mMol) 2-(Imidazolyl)ethylthioacetat in 35 ml wasserfreiem Ethanol, auf -35°C gekühlt, unter Stickstoff gegeben. Nach 65 min bei -35°C wurde eine Lösung von 2,5 g (ca. 4,22 mMol) rohes p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R) -1-t-butyldimethylsil— oxyethyl/-2-ethylsulfiny1-2-penem-3-carboxylat in 35 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden waren, zugegeben. Die anfallende Lösung wurde 7 5 min bei -3 5 C bis -40 C gerührt, dann wurden 0,24 ml (4,22 mMol) Essigsäure zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung wurde mit 75 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,Sodium methylate (228 mg, 4.22 mmol) was added to a solution of 715 mg (4.22 mmol) 2- (imidazolyl) ethyl thioacetate in 35 mL anhydrous ethanol, cooled to -35 ° C, added under nitrogen. After 65 min at -35 ° C, a solution of 2.5 g (about 4.22 mmol) of crude p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl 2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 35 ml of tetrahydrofuran which had been cooled to -50 ° C. The resulting solution was stirred for 7 min at -3 C to -40 C, then 0.24 ml (4.22 mmol) of acetic acid was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed with 75 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution,

75 ml Wasser und 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts (3,08 g) an Siliciumdioxidgel (500 g) unter Eluieren mit. 90:10 Ethylacetat/Methanol ergab 980 mg (39 %) der Titelverbindung als viskoses Harz.Washed 75 ml of water and 75 ml of saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product (3.08 g) on silica gel (500 g) eluting with . 90:10 ethyl acetate / methanol gave 980 mg (39%) of the title compound as a viscous resin.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan hatte Absorptionen bei 5,58, 5,92 und 6,57 um.The IR spectrum of the title compound in dichloromethane had absorptions at 5.58, 5.92 and 6.57 μm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverb indung hatte Peaks bei 0,03 (s,3H); 0,08 (s,3H); 0,8 (s, 9H); 1,23 (d,3H); 2,75-3,4 (c,2H); 3,72 (m,1H); 4,28 (m,3H); 5,3 (q,2H); 5,66 (d,1K); 7,0 (m, 2H); 7,5 (d,3H) und 8,2 (d, 2H) ^:ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.03 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.8 (s, 9H); 1.23 (d, 3H); 2.75-3.4 (c, 2H); 3.72 (m, 1H); 4.28 (m, 3H); 5.3 (q, 2H); 5.66 (d, 1K); 7.0 (m, 2H); 7.5 (d, 3H) and 8.2 (d, 2H) ^: ppm.

Herstellung' DProduction 'D

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyiy-2- (imidazol-4-yl)methylthio ^-penem^-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / "(R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl- 2- (imidazol-4-yl) methylthio ^ -penem ^ -carboxylate

Die Arbeitsweisen der Herstellung C wurden angewandt unter Ersatz von Imidazol-4-ylmethyl-thioacetat als Thioacetat, um die Titeiverbindung in 15 % Ausbeute zu erhalten.The procedures of Preparation C were followed substituting imidazol-4-ylmethylthioacetate as thioacetate to give the title compound in 15% yield.

Das IR-Spektrum einer.Dichlormethanlösung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,58, 5,92 und 6,57 um.The IR spectrum of a dichloromethane solution of the title compound had absorptions at 5.58, 5.92 and 6.57 μm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,02 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,8 (s,9H); 1,22 (d,3H); 3,66 (m,1H); 4,2 (c, 3H); 5,24 (g, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,97 (s,1H); 7,4 (d) und 7,57 (s) (insqes. 3H) und 8,18 (d,2H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.02 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.8 (s, 9H); 1.22 (d, 3H); 3.66 (m, 1H); 4.2 (c, 3H); 5.24 (g, 2H); 5.6 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.4 (d) and 7.57 (s) (3H in total) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Herstellung EProduction E

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl-2-(1-methylimida2ol-2-yl)methylthio-2-penem-3-carboxylat p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl 2- (1-methylimidazol-2-yl) methylthio-2-penem-3-carboxylate

Die Arbeitsweisen der Herstellung C wurden angewandt, unter Ersatz von Natriumethylat statt Natriummethylat und unter Verwendung von i-Methylimidazol-2-ylmethyl-thioacetat als Thioacetat, um die Titelverbindung in 44 % Ausbeute zu erhalten.The procedures of Preparation C were followed substituting sodium ethylate for sodium methylate and using i-methylimidazol-2-ylmethyl thioacetate as thioacetate to give the title compound in 44% yield.

Das IR-Spektrum einer Nujol-Aufschlämmung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,58 und 5,9 pm.The IR spectrum of a Nujol slurry of the title compound had absorptions at 5.58 and 5.9 pm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,03 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,84 ('s,9H); •1,24 (d,3H); 3,56-3,8 (m mit s bei 3,7, insgesamt 4H); 3,95-4,44 (m mit s bei 4,3, insgesamt 3H); 5,24 (q-, 2H); 5,64 (d,1H); 6,8 (d,1H); 6,9 (d,1H); 7,5 (d,2H); 8,1 (d,2H).The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.03 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.84 ('s, 9H); • 1.24 (d, 3H); 3.56-3.8 (m with s at 3.7, total 4H); 3.95-4.44 (m with s at 4.3, total 3H); 5.24 (q-, 2H); 5.64 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.5 (d, 2H); 8.1 (d, 2H).

Herstellung FProduction F

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyidimethylsilyloxyethyl/-2 -e thy 1 su If iny 1-2 -penem- 3 -carboxy lat p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / (R) -1-t-butyidimethylsilyloxyethyl / 2 -yy 1 su If iny1-1-phenem-3-carboxy-lat

Eine Lösung von 970 mg (4,78 mMol,'85 % Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,5 g (4,78 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiIyloxyethyl/-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylat in 125 ml Methylenchlorid, auf -20 C gekühlt, unter einer Stickstof fatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei -20 C gerührt, dann nacheinander mit zwei 70 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im.Vakuum zu einem gelben Schaum der Titelverbindung (2,2 g, 86 % Ausbeute) eingeengt.A solution of 970 mg (4.78 mmol, 85% purity) of m-chloroperbenzoic acid in 25 ml of methylene chloride was added to a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl / 2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 125 ml of methylene chloride, cooled to -20 C, under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours, then washed successively with two 70 ml portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a yellow foam of the title compound (2.2 g, 86% yield).

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,54, .5,86 und 6,53 μΐη. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,06, 0,08, 0,1 und 0,12 (4s, insgesamt 6H); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m,1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m,2H); 5,67 und 5,78 (2d, insgesamt 1H); 7,54 (d, 2H) und 8,18 (d,2H) ppm.The IR spectrum of the title compound as the dichloromethane solution had absorptions at 5.54, 5.85 and 6.53 μΐη. The NMR spectrum of the title compound as a deuterochloroform solution had peaks at 0.06, 0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 6H); 0.8 (s, 9H); 1.12-1.58 (m, 6H); 3.1 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 4.3 (m, 1H); 5.3 (m, 2H); 5.67 and 5.78 (2d, total 1H); 7.54 (d, 2H) and 8.18 (d, 2H) ppm.

Herstellung GProduction G

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyiy-2-ethylthio- 2 -penem-3 - carboxy lat ' p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - / "(R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl- 2-ethylthio-2 -penem-3-carboxy lat '

p-Nitrobenzyioxälylchlorid (5,85 g,.0,024 Mol) wurde zu einem Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -t-Butyldimethylslly.l-oxyethyl7-4-ethylthio(thiccarbonyl)thio-2-oxo-azetidin und 4,8 g (0,048 Mol) Calciumcarbonat in 70 ml Methylenchlorid, auf 10°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Eine Lösung von 4,17 ml (0,024 Mol) Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde mit einer· Geschwindigkeit zugetropft, sodaß die Temperatur-unter T2°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde min bei 1O⁰C gerührt,. dann mit zwei 50 rul~Portionen eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl.eingeengt. Das anfallende rohe . p-Nitrobenzyl-(3-«r-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxo-azetidinyl)oxo-acetat wurde in 300 ml ethanol-freiem Chloroform gelöst,und die anfallende Lösung wurde unter Stickstof f· rückflußgekocht , während eine Lösung von 6,85 ml (0,04 Mol) Triethylphosphit in 50 ml ethanolfreiem Chloroform über 2 h zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 16 h rückflußgekocht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel (800 g) unter · Elution mit 95:5 Toluol/Ethylacetat chromatographiert, um 5,5 g (53 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.p-Nitrobenzyioxoyl chloride (5.85 g, 0.024 mol) was added to a mixture of 7.3 g (0.02 mol) of (5R, 6S) -6 - / (R) -1-t-butyldimethylsilane. oxyethyl 7-4-ethylthio (thicarbonyl) thio-2-oxo-azetidine and 4.8 g (0.048 mol) of calcium carbonate in 70 mL of methylene chloride cooled to 10 ° C under a nitrogen atmosphere A solution of 4.17 mL (0.024 mol ) of diisopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride was added dropwise with a · speed, so that the was temperature under held T2 ° C. the mixture was ,. stirred at 1O ⁰ C min then with two 50 rul ~ washed portions of ice cold water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to a viscous oil, The resulting crude p-nitrobenzyl- (3-r- (R) -t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxo-azetidinyl) oxo-acetate was dissolved in 300 ml of ethanol-free chloroform and the resulting solution was refluxed under nitrogen, while a solution of 6.85 ml (0.04 mol) of triethyl phosphite in 50 ml of ethanol-free Chl oroform was added dropwise over 2 h. The resulting solution was refluxed for 16 h, then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (800 g) eluting with 95: 5 toluene / ethyl acetate to give 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow foam.

Das Infrarotspektrum der Titelverbindung als Dichlormethanlösung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,89 und 6,54 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,07 (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,85 (s,9H); 1,12-1,53 (m,6H); 2,97 (q,2H); 3,7 (m,1H); 4,25 (m,1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d,1H); 7,38 (d,2H).und 8,18 (d,2H) ppm.The infrared spectrum of the title compound as the dichloromethane solution had absorptions at 5.56, 5.89 and 6.54 μm. The NMR spectrum of the title compound as a deuterochloroform solution had peaks at 0.07 (s, 3H); 0.1 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.12-1.53 (m, 6H); 2.97 (q, 2H); 3.7 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.3 (q, 2H); 5.63 (d, 1H); 7.38 (d, 2H). And 8.18 (d, 2H) ppm.

Das NMR-Spektrum der 4-Ethylthio-(thiocarbonyl)thiö-azetidinon-Zwischenstufe als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,06 (S₇OH); 0,8 (s,9H); 1,14-1,62 (m,6H); 3,14-3,63 (m,3H); 4,33 (m,1H); 5,16 (s,2H); 6,7 (d,1H); 7,5 (d,2H) und 8,17. (d, 2H) ppm.The NMR spectrum of the 4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-azetidinone intermediate as a deuterochloroform solution had peaks at 0.06 (S ₇ OH); 0.8 (s, 9H); 1.14-1.62 (m, 6H); 3.14-3.63 (m, 3H); 4.33 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 6.7 (d, 1H); 7.5 (d, 2H) and 8.17. (d, 2H) ppm.

Herstellung HProduction H

3-d-(R)-t-Butyldiinethylsilyloxyethyl-4-ethylthio(thiocarbonyl) thio-2-oxQ-a2etidin 3-d- (R) -t-butyldiynethylsilyloxyethyl-4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxo-a2etidine

Ethanthiol (8,5 ml, 0,115 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,18 g (0,104 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0-5°C gekühlt, gegeben. Nach 15 min wurden 7,73 ml (0,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch 5 5 min bei 0 bis 5°C gerührt. Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) 4-Acetoxy-3-t-butyldiinethylsilyloxyethyl·- 2-azetidinon in 500 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig bei Raumtemperatur für.24 h gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Fraktionen wurden mit zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 ml Portionen gesättigter wässriger Natriuxr.chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Titelprodukt (18 g) wurde an Siliciumdioxidgel (500 g) unter Elution mit 99:1 Chloroforoi/Ethylacetat chromatographiert, um 9,1 g (48 % Ausbeute) des Titel-Trithiocarbonats als gelben Schaum zu ergeben.Ethanethiol (8.5 mL, 0.115 mol) was added to a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 250 mL of water, cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, 7.73 ml (0.12 mol) of carbon disulfide were added and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 5 min. A solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy-3-t-butyldiynethylsilyloxyethyl · 2-azetidinone in 500 mL of methylene chloride was added and the mixture stirred vigorously at room temperature for 24 h. The aqueous phase was separated and extracted with two 150 ml portions of methylene chloride. The combined methylene chloride fractions were washed with two 200 ml portions of water and 200 ml portions of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude title product (18 g) was chromatographed on silica gel (500 g) eluting with 99: 1 chloroforoi / ethyl acetate to give 9.1 g (48% yield) of the title trithiocarbonate as a yellow foam.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethanlösung hatte Absorptionen bei 5,62 und 9,2 pm. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei- 0,08 (s,6H); 0,8 (s,9H); 1,02-1,5 (m,6H); 3,0-3,48 (m, 3H); 4,12 (m,1H); 5,54 (d,1H) und 6,57 (b,1H) ppm.The infrared spectrum of the title compound in dichloromethane solution had absorptions at 5.62 and 9.2 pm. The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 0.08 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 1.02-1.5 (m, 6H); 3.0-3.48 (m, 3H); 4.12 (m, 1H); 5.54 (d, 1H) and 6.57 (b, 1H) ppm.

Herstellung IProduction I

2-(Imidazol-1-yl)ethyl-thioacetat2- (imidazol-1-yl) ethyl thioacetate

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,015 Mol) 2- (Imidazol-1-yl)ethyltosylat und 2,6 g (0,0225 Mol) Kaliumthioacetat in 100 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch würde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gelöst und die Ethylacetatschicht wurde mit ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und-im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 9:1 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 1,0 g (39 % Ausbeute) des Titel-Thioacetats als gelbliches Öl-zu ergeben.A mixture of 4.0 g (0.015 mol) of 2- (imidazol-1-yl) ethyl tosylate and 2.6 g (0.0225 mol) of potassium thioacetate in 100 ml of acetone was refluxed overnight under nitrogen. The reaction mixture would then be filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, and the ethyl acetate layer was washed with ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 9: 1 ethyl acetate / methanol to give 1.0 g (39% yield) of the title thioacetate as a yellowish oil.

Das.NM'R—Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 2,36 (s,3H); 3,17 (t,2H);' 4,08 (t, 2H); 6,9 (d,1H); 6,98 (d,1H) und 7,47 (s,1H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound showed peaks at 2.36 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 6.9 (d, 1H); 6.98 (d, 1H) and 7.47 (s, 1H) ppm.

Herstellung JProduction J

2-(Imidazol-1-yl)ethyl-tosylat2- (imidazol-1-yl) ethyl tosylate

Eine Lösung von 2,24 g (0,02 Mol) 2-(Imidazol-1-yl)-ethanol und 4,88 g (0,04 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, und 3,8 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 3 h bei 0 C, dann über Nacht bei Raum-A solution of 2.24 g (0.02 mol) of 2- (imidazol-1-yl) ethanol and 4.88 g (0.04 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 100 ml of methylene chloride was cooled to 0 ° C under nitrogen and 3.8 g (0.02 mol) of p-toluenesulfonyl chloride were added. The resulting solution was stirred at 0 C for 3 h, then overnight at room temperature.

temperatur gerührt. 100 ml Wasser wurden zugesetzt, und der pH des Gemischs wurde mit 1 η wässriger. Salzsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (4,2 g) der Titelverbindung eingeengt.temperature stirred. 100 ml of water were added and the pH of the mixture became 1 η aqueous. Hydrochloric acid solution adjusted to 7.0. The methylene chloride layer was separated, washed with 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oil (4.2 g) of the title compound.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,42 (s,3H); 4,23 (s,4H); 6,36 (d,1H); 7,0 (d,1H) und 7,16-7,8 (m,5H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.42 (s, 3H); 4.23 (s, 4H); 6.36 (d, 1H); 7.0 (d, 1H) and 7.16-7.8 (m, 5H) ppm.

Herstellung K Imidazol-4-yl-methyl-thioacetatPreparation K Imidazol-4-yl-methyl-thioacetate

Zu einer Lösung von 890 mg (7,8 mMol) Kaliumthioacetat in 30 ml Ethanol wurden 800 mg (5,2 mMol) 4-(Chlormethyl)imidazol-Hydrochlorid gegeben. Das anfallende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden zum Rückstand gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 70 ml gesättigter 'wässriger Natriumbicarbonatlösung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriuinchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxidgel (150 g) unter Elution mit 9:1 Etnylacetat/Methanol chromatographiert, um 300 mg (37% ) des Titel-thioacetats als gelbliches Öl zu ergeben.To a solution of 890 mg (7.8 mmol) of potassium thioacetate in 30 ml of ethanol was added 800 mg (5.2 mmol) of 4- (chloromethyl) imidazole hydrochloride. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was then concentrated to dryness in vacuo. 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the residue. The ethyl acetate layer was separated and washed successively with 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (150 g) eluting with 9: 1 ethyl acetate / methanol to give 300 mg (37%) of the title thioacetate as a yellowish oil.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,32 (s,3H); 4,14 (s,2H); 6,99 (s,1H) und 7,64 (s,1H) ppm.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.32 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 6.99 (s, 1H) and 7.64 (s, 1H) ppm.

- zn -- zn -

Herstellung L (1-Methylimidazol-2-yl)methyl-thioacetatPreparation of L (1-methylimidazol-2-yl) methyl thioacetate

Eine Lösung.von 1,0 g (0,0089 Mol) (1-Methylimidazol-2-yl)-methanol, 4,7 ml Tetrachlorkohlenstoff und 2,93 g (0,011 Mol) Tripheny!phosphin in 35 ml; Chloroform wurde 2 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 C gekühlt, und 2,8 g (0,0089 Mol)'.Tetrabutylammoniumthioacetat wurden zugesetzt und die anfallende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ganze Reaktionsgemisch wurde auf eine Siliciumdioxidgel-Säule (200 g) gebracht. Elution mit 2:1 Methylenchlorid/Aceton lieferte 600 mg Produkt, mit einer Verunreinigung verschmutzt, die durch wiederholte Säulehchromatogräphie an Siliciümdioxidgel (2OO g) entfernt wurde. Elution mit 4:1 Methylenchlorid/Aceton lieferte 0,3 g (20 % Ausbeute) des Titel-Thioacetats als gelbliches Öl.A solution of 1.0 g (0.0089 mol) of (1-methylimidazol-2-yl) -methanol, 4.7 mL of carbon tetrachloride and 2.93 g (0.011 mol) of triphenyl phosphine in 35 mL; Chloroform was refluxed for 2 h under nitrogen. The reaction mixture was then cooled to 25 C and 2.8 g (0.0089 mol) of tetrabutylammonium thioacetate were added and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The whole reaction mixture was placed on a silica gel column (200 g). Elution with 2: 1 methylene chloride / acetone provided 600 mg of product contaminated with an impurity which was removed by repeated column chromatography on silica gel (2,000 g). Elution with 4: 1 methylene chloride / acetone provided 0.3 g (20% yield) of the title thioacetate as a yellowish oil.

Das.'NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,37 (s,3H); 3,58' (s,3H); 4,18 (s,2H); 6,72 (d,iH) und 6,81 (d, 1H) ppm·.The NMR spectrum of a deuterochloroform solution of the title compound had peaks at 2.37 (s, 3H); 3.58 '(s, 3H); 4.18 (s, 2H); 6.72 (d, iH) and 6.81 (d, 1H) ppm.

Herstellung M , Production M ,

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2- (1- (imidazo 1-1-yl) prop-2—yl) thio-2-penem-3-carboxyl.at p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyldimethylsiloxyethyl / -2- (1- (imidazo1-yl) prop-2-yl) thio-2-penem-3 -carboxyl.at

Natriummethylat (36,5 mg, 0,68 mMol) wurde zu einer Lösung von (2-(Methylcarbonvlthio)propyl)imidazol (130 mg, 0,71 mMol) in 7 ml wasserfreiem Ethanol, die auf -35°C unter Stickstoff gekühlt worden war, gegeben. Die anfallende Lösung wurde. 1 h bei -25°C gerührt, dann auf -40⁰C gekühlt.Sodium methylate (36.5 mg, 0.68 mmol) was added to a solution of (2- (methylcarbonylthio) propyl) imidazole (130 mg, 0.71 mmol) in 7 mL of anhydrous ethanol which was cooled to -35 ° C under nitrogen was given. The resulting solution was. Stirred at -25 ° C for 1 h, then cooled to -40 ⁰ C.

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyl-dimethylsilyloxyethyl_7"*2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 7 ml wässerfreiem Tetrahydrofuran, die auf -50⁰C gekühlt wor-A solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- / (R) -1-t-butyl-dimethylsilyloxyethyl_7 "* 2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 7 ml of anhydrous tetrahydrofuran, estimated to be -50 ⁰ C cooled

den war, wurde zugesetzt, und die anfallende Lösung wurde 50 min bei -40 C gerührt. Essigsäure (0,68 mMol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst und die anfallende Lösung mit 30 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an Siliciumdioxidgel (150 g) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 72 mg (18,5 % Ausbeute) des weniger polaren Diastereomeren, 124 mg (31 % Ausbuete) eines Gemischs von Diastereomeren und 7 2 mg (18,5 % Ausbeute) des polareren Diastereomeren zu ergeben.was added and the resulting solution was stirred at -40 C for 50 min. Acetic acid (0.68 mmol) was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (40 ml) and the resulting solution was washed with 30 ml of aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried over anhydrous sodium sulfate and chromatographed on silica gel (150 g) eluting with 95: 5 ethyl acetate / methanol to give 72 mg (18.5% yield) of the less polar diastereomer, 124 mg (31% yield) of a mixture of diastereomers and 7-2 mg (18.5% yield) of the more polar diastereomer.

Weniger polares Diastereomer IR(CH₂Cl₂): 5,57, 5,88 und 6,54 um. Less polar diastereomer IR (CH ₂ Cl ₂ ): 5.57, 5.88 and 6.54 μm.

NMR(CDCl₃): 0,04 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,8-2 (s,9H); 1,23 (d, 3H); 1,3 (d,3H); 3,37-4,46 (c,5H); 5,25 (q, 2H); 5,56 (d,.iH); 6,86 (m,1H); 6,98 (m,1H); 7,42 (m,iH); 7,54 (d,2H) und 3,12 (d,2H) ppm.NMR _(CDCl3): 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.8-2 (s, 9H); 1.23 (d, 3H); 1,3 (d, 3H); 3.37-4.46 (c, 5H); 5.25 (q, 2H); 5.56 (d, .iH); 6.86 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 7.42 (m, iH); 7.54 (d, 2H) and 3.12 (d, 2H) ppm.

Polareres DiastereomerPolarer diastereomer

IR(CH₂Cl₂): 5,58, 5,92 und 6,58 pm.IR (CH ₂ Cl ₂ ): 5.58, 5.92 and 6.58 pm.

NI4R(CDC1₃): 0,05 (s,3H); 0,08 (s,3H); 0,83 (s,9H); 1,26 (d,3H); 1,32 (d,3H); 3,35-4,47 (c,5H); 5,24 (q,2H); 5,58 (d,1H); 6,86 (m,1H); 6,97 (m,1H); 7,4 (m,1H); 7,5 (d,2H) und 8,1 (d,2H) ppm.NI4R (CDC1 ₃ ): 0.05 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.26 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 3.35-4.47 (c, 5H); 5.24 (q, 2H); 5.58 (d, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (d, 2H) and 8.1 (d, 2H) ppm.

Herstellung NProduction N

(2-Methylcarbonylthio) propyl) imidazol(2-methylcarbonylthio) propyl) imidazole

Eine Lösung von 500 mg (1,8 mMol) (2-(p-Methylpheny1-sulfonyloxy)propyl)imidazol und 1,14 g (3,6 mMol) Tetrabuty!ammonium-A solution of 500 mg (1.8 mmol) of (2- (p-methylpheny1-sulfonyloxy) propyl) imidazole and 1.14 g (3.6 mmol) of tetrabutylammonium

thioacetat in 30 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 40 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 40 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (80 g.) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 160 mg der Titelverbindung (48 % Ausbeute) zu ergeben. .thioacetate in 30 ml of acetone was refluxed overnight under nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in 40 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 40 ml of water, 40 ml of saturated sodium chloride aqueous solution, 40 ml of water and 40 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (80 g.) Eluting with 95: 5 ethyl acetate / methanol to give 160 mg of the title compound (48% yield). ,

NMR (CDCl₃): 1,22 (d,3H); 2,32 (s,3H); 3,56-4,27 (c,3H); 6,95 (m,iH); 7,0 (in,1H) und 7,44 (m,1H) ppm.NMR _(CDCl3): 1.22 (d, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.56-4.27 (c, 3H); 6.95 (m, iH); 7.0 (in, 1H) and 7.44 (m, 1H) ppm.

Herstellung 0 (2- (p-Methylphenylsulfonyloxy)propyl)imidazolPreparation 0 (2- (p-Methylphenylsulfonyloxy) propyl) imidazole

p-Toluolsulfonylchlorid (1,9 g, 0,01 Mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 1 -(1-Imidazolyl)-2-propanol (1,26 g, 0,01 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (2,44 g, 0,02 Mol) in 60 ml Methylenchlorid, die unter Stickstoff auf 0°C gekühlt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei O⁰C₇ dann über Nacht bei 25°C gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugesetzt und der pH des anfallenden Gemischs mit/1 η wässriger Salzsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt, mit, 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (200 g) unter Elution mit 9:1 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 1,5 g (54 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.p-Toluenesulfonyl chloride (1.9 g, 0.01 mol) was added portionwise to a solution of 1- (1-imidazolyl) -2-propanol (1.26 g, 0.01 mol) and 4-dimethylaminopyridine (2.44 g, 0.02 mol) in 60 ml of methylene chloride, which had been cooled to 0 ° C under nitrogen. The solution was then stirred overnight at 25 ° C at ⁰ ° C ₇ 30 min. Water (60 ml) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 7.0 with 1N aqueous hydrochloric acid solution. The methylene chloride solution was separated, washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (200 g) eluting with 9: 1 ethyl acetate / methanol to give 1.5 g (54% yield) of the title compound.

NMR (CDCl₃): 1,27 (d,3H); 2,42 (s,3H); 3,97-4,2 (c,3H);NMR _(CDCl3): 1.27 (d, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.97-4.2 (c, 3H);

4,77 (m,1H); 6,75 (m,1H); 7,15 (m,1H); 6,9 (m,1H); 7,2 (d,2H) und 7,6 (d,2H) ppm.4.77 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.2 (d, 2H) and 7.6 (d, 2H) ppm.

Herstellung P (2-Hydroxypropyl) iinidazolPreparation of P (2-hydroxypropyl) iinidazole

Ein Gemisch aus 27,8 g (0,41 Mol)·Imidazol und 41,2 ml (0,48 Mol) Propylencarbonat in 70 ml Toluol wurde 5 h unter einer Stickstoffatmosphäre rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die untere Produktschicht von der Toluolschicht abgetrennt und durch Vakuumdestillation gereinigt. 43,5 g (84 % Ausbeute) Produkt wurden als farblose Flüssigkeit, Sdp. 145-148° (1,8 nan) erhalten.A mixture of 27.8 g (0.41 mol) of imidazole and 41.2 ml (0.48 mol) of propylene carbonate in 70 ml of toluene was refluxed for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled and the lower product layer separated from the toluene layer and purified by vacuum distillation. 43.5 g (84% yield) of product was obtained as a colorless liquid, b.p. 145-148 ° (1.8 nanometers).

Claims (8)

P.C. (PH) 6726/A/AIBP.C. (PH) 6726 / A / AIB Erf inching s an spruchSuccess in claim '1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel '1. Process for the preparation of a compound of the formula ^H? /S^ .SR ^H ? / S ^ .SR HCHC ! 1! 1 .N..N. V COOR₀ V COOR ₀ O 2O 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin ^R or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ^R X Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist,X is imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or tetrazolyl, R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,R. is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, R2 Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet,R 2 is hydrogen or a group that forms an ester, der in vivo hydrolysiert wird, und
Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,which is hydrolyzed in vivo, and
Alk is alkylene of 1 to 4 carbon atoms, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, worin R- eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, hydriert wird.characterized in that a compound of formula I, wherein R- is a carboxylic acid protecting group, is hydrogenated. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß2. The method according to item 1, characterized in that R₂ Wasserstoff und R 1- (Imidazol-1-yl)prop-2-yl oder (Imidazol-4-yl)methyl ist.R _{2 is} hydrogen and R 1- (imidazol-1-yl) prop-2-yl or (imidazol-4-yl) methyl. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl ist.3. The method according to item 1, characterized in that R _{2 is} hydrogen and R 2- (imidazol-1-yl) ethyl. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R (1-Methylimidazo1-2-yl)methyl ist. .4. The method according to item 1, characterized in that R _{2 is} hydrogen and R (1-Methylimidazo1-2-yl) methyl. , 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel5. A process for preparing a compound of the formula TT /S — _*-*-> -n^ >·ΟΛTT / S - _ * - * -> -n ^> · ΟΛ — II- II 0 COOR₂ 0 COOR ₂ oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worinor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein -(AIk)-X-R₁ - (AIk) -XR ₁ X Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist,X is imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or tetrazolyl, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,R is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms, R Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird/ undR is hydrogen or a group which forms an ester which is hydrolyzed in vivo Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,Alk is alkylene of 1 to 4 carbon atoms, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II, worin R₂ eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, hydriert wird.characterized in that a compound of formula II wherein R _{2 is} a carboxylic acid protecting group is hydrogenated. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R_ Wasserstoff und R 1-(Imidazol-1-yl)prop-2-yl oder (Imidazol-4-yl)methyl ist.6. The method according to item 5, characterized in that R_ is hydrogen and R 1- (imidazol-1-yl) prop-2-yl or (imidazol-4-yl) methyl. 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R~ Wasserstoff und R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl ist.7. The method according to item 5, characterized in that R ~ is hydrogen and R 2- (imidazol-1-yl) ethyl. 8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R (1-Methylimida2ol-2-yl)methyl ist.8. The method according to item 5, characterized in that R _{2 is} hydrogen and R (1-Methylimida2ol-2-yl) methyl.