DD224037A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF RADIOIUS MONOSUBSTITUTED BROMTYRAMINYL HERZGLYCOSIDES - Google Patents
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Abstract
Es ist das Ziel der Erfindung, ein von leicht zugaenglichen Materialien ausgehendes und einfach durchzufuehrendes Verfahren zur Herstellung von mit Radioiod monosubstituierten Herzglykosidderivaten zu entwickeln. Dabei wird Tyramin durch Umsetzung mit Dioxandibromid mit guten Ausbeuten in wasserfreier Loesung zu Bromtyramin umgesetzt und diese Verbindung unter schonenden Bedingungen mit Herzglykosiddialdehyden durch Reduktion mit NaBH4 stabil zu Bromtyraminylherzglykosiden verknuepft. Letztere Verbindungen werden mit Radioiodid zu den durch Radioiod monosubstituierten Derivaten umgesetzt. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten radiojodierten Herzglykosidderivate dienen als laengere Zeit verwendbare Tracer in Radioimmunoassays zur Bestimmung von Herzglykosiden.It is the object of the invention to develop a process starting from easily accessible materials and easy to carry out for the preparation of radioiodine monosubstituted cardiac glycoside derivatives. Here, tyramine is converted by reaction with dioxandibromide with good yields in anhydrous solution to bromotyramine and this compound under gentle conditions with Herzglykosiddialdehyden by reduction with NaBH4 stably linked to Bromtyraminylherzglykosiden. The latter compounds are reacted with radioiodide to the radioiodine monosubstituted derivatives. The radioiodinated cardiac glycoside derivatives prepared by the process according to the invention serve as tracers which can be used for a long time in radioimmunoassays for the determination of cardiac glycosides.
Description
Herzglykoside besitzen als Arzneimittel großes Interesse. Zur Bestimmung kleiner Mengen in biologischem Material werden mit Vorteil Radioimmunoassays verwendet. Für die Radioimmunoassays werden mit Radioisotopen markierte Herzglykoside als Tracer benötigt, wobei mit Radioiod markierte Herzglykosidderivate wegen der zu erreichenden hohen spezifischen Aktivitäten und der leichten Nachweisbarkeit des Radioiods häufig angewendet werden. Die Erfindung ermöglicht die Hersteilung besonders stabiler, mit Radioiod monosubstituierter Herzglykosidderivate als Tracer für entsprechende Radioimmunoassays.Cardiac glycosides are of great interest as drugs. For the determination of small amounts in biological material radioimmunoassays are advantageously used. The radioimmunoassays require radioisotope-labeled cardiac glycosides as tracers, with cardiac glycoside derivatives labeled with radioiodine frequently used because of the high specific activities to be achieved and the ready detectability of the radioiodine. The invention makes it possible to prepare particularly stable cardio-glycoside derivatives monosubstituted with radioiodine as tracers for corresponding radioimmunoassays.
Die meisten zur Bestimmung herzwirksamer Glykoside in Radioimmunoassays mit Radioiod markierten Tracer enthalten zwei oder mehrere Atome Radioiod im Molekül. Bei derZerstrahlung eines solchen Moleküls entstehen radioaktive Spaltprodukte, die die Verwendbarkeit der Tracer auf einen kurzen Zeitraum begrenzen. Nur ein Atom Radioiod enthaltende Tracer bilden bei der Zerstrahlung des Moleküls keine radioaktiven Spaltprodukte und sind deshalb längere Zeit verwendbar.Most radioiodine radioiodine-labeled tracers for the detection of cardiac glycosides contain two or more atoms of radioiodine in the molecule. The radiation of such a molecule produces radioactive fission products that limit the usability of the tracers to a short period of time. Only one atom of radioiodine containing tracers do not form radioactive fission products upon irradiation of the molecule and are therefore usable for a long time.
Die Herstellung von mit Radioiod monosubstituierten Verbindungen wurde bereits beschrieben. So wurde über die Synthese mono-1Z5l-markierter 2-Hydroxyphenylalkylderivate von Herzglykosiden in der DE-OS 2514106 berichtet.The preparation of radioiodine monosubstituted compounds has already been described. For example, the synthesis of monocyl-1Z5I -labeled 2-hydroxyphenylalkyl derivatives of cardiac glycosides has been reported in DE-OS 2514106.
Auch wurde die Herstellung von für Radioimmunoassays geeigneten monoradiojodierten phenolischen Estern, Säuren und Aminen beschrieben, wobei auch die Herstellung von monoradiojodiertem Digoxin-3-fluorotyrosinmethylester erwähnt wird (US-PS 4120867).The preparation of suitable for radioimmunoassays monoradiojodierten phenolic esters, acids and amines has also been described, wherein the preparation of monoradiojodiertem digoxin-3-fluorotyrosinmethylester is mentioned (US-PS 4120867).
Für die Herstellung von Bromtyramin wurde von Tolkacev et al.. Zur. Obsch. Chim. 28,3320 (1958) das Mischen von Tyramin mit Dioxandibromid und von Maicolm-Lawes und Massay, Chem. Commun 1980,221 die Umsetzung von Tyramin mit trägerfreiem Radiobrom in der Gasphase beschrieben. Die reduktive Kopplung von Herzglykosidaldehyden mit Tyramin unter Verwendung von NaBH3CN beschrieben Roder und Focken, J. Labelled Comp. Radiopharmaceuticals 15,197 (1978).For the preparation of bromotyramine, Tolkacev et al. Obsch. Chim. 28,3320 (1958), the mixing of tyramine with dioxandibromide and Maicolm-Lawes and Massay, Chem. Commun 1980,221 the reaction of tyramine with carrier-free radio bombromic in the gas phase described. The reductive coupling of cardiac glycoside aldehydes with tyramine using NaBH 3 CN has been described by Roder and Focken, J. Labeled Comp. Radiopharmaceuticals 15, 1997 (1978).
Diese Verfahren haben folgende Nachteile:These methods have the following disadvantages:
1. Die Herstellung von Bromtyramin durch Mischen von Tyramin und Dioxandibromid ergibt fehlende oder niedrige Ausbeuten. Die Umsetzung von Tyramin mit gasförmigem Brom ist experimentell aufwendig und nur für die Herstellung sehr kleiner Mengen von 0,1 bisT mg geeignet.1. The preparation of bromotyramine by mixing tyramine and dioxan dibromide gives absent or low yields. The reaction of tyramine with gaseous bromine is experimentally complicated and suitable only for the production of very small amounts of 0.1 to T mg.
2. Bei der Bindung von 2-Hydroxyphenylalkylderivaten an Herzglykoside wird ein nur schwer zugängliches Ausgangsmaterial benutzt.2. In the binding of 2-hydroxyphenylalkyl derivatives to cardiac glycosides, a starting material which is difficult to access is used.
3. Bei der reduktiven Verknüpfung von Herzglykosidderivaten und Tyramin unter Verwendung von NaBH3CN ist ein nachfolgendes Ansäuern des Reaktionsansatzes notwendig, wodurch nur geringe Ausbeuten erreicht werden können.3. In the reductive linkage of cardiac glycoside derivatives and tyramine using NaBH 3 CN subsequent acidification of the reaction mixture is necessary, whereby only low yields can be achieved.
Es ist das Ziel der Erfindung, ein allgemein anwendbares, mit guten Ausbeuten arbeitendes Verfahren zur Herstellung von mit Radioiod monomarkierten Herzglykosidderivaten zu entwickeln.It is the object of the invention to develop a generally applicable, high yielding process for the preparation of radioiodinated cardiac glycoside derivatives.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von mit Radioiod monomarkierten Herzglykosidderivaten zu entwickein, die für Radioimmunoassays geeignet sind, keine Zerstrahlung des Moleküls erfahrenThe object of the invention is to develop a process for the preparation of radioiodine-labeled cardiac glycoside derivatives which are suitable for radioimmunoassays, do not undergo radiation of the molecule
und eine längere Verwendbarkeit zulassen.and allow for longer usability.
Erfindungsgemäß wird hierfür Bromtyramin gemäß Formel I in einem einfachen Verfahren aus den leicht zugänglichen Ausgangsprodukten Tyramin und Dioxandibromid durch Umsetzung in einem wasserfreien Lösungsmittel hergestellt. Als Lösungsmittel wird ein niederer Alkohol eingesetzt, wobei vorteilhaft Methanol oder Ethanol Verwendung finden. Das Bromtyramin wird mit einem nach bekannten Verfahren hergestellten Herzglykosiddialdehyd in leicht alkalischem Medium von vorzugsweise pH 9 bis 9,5 umgesetzt, wobei erfindungsgemäß NaBH4 als Reduktionsmittel benutzt und die gebildeten stabilen Bromtyraminylherzglykoside ohne Zersetzung aus leicht alkalischer Lösung durch Ausschütteln, beispielsweise mit einer Chlorofofm-Methanol-Mischung, vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden.According to the invention, bromotyramine according to formula I is prepared in a simple process from the readily available starting materials tyramine and dioxan dibromide by reaction in an anhydrous solvent. The solvent used is a lower alcohol, methanol or ethanol advantageously being used. The bromotyramine is reacted with a Herzglykosiddialdehyd prepared by known methods in a slightly alkaline medium of preferably pH 9 to 9.5, wherein according to the invention NaBH 4 used as a reducing agent and the stable Bromtyraminylherzglykoside formed without decomposition from slightly alkaline solution by shaking, for example with a Chlorofofm- Methanol mixture, are separated from the reaction mixture.
-2- 256 158-2- 256 158
Die Bromtyraminylherzglykoside entsprechen der allgemeinen Formel Il bzw. Formel III, worin R1 = H, R2 = H das Bromtyraminyldigitoxin oder ft, = H, R2 = OH das Bromtyraminylgitoxin oder R1 = OH, R2 = H das Bromtyraminyldigoxin bedeuten.The Bromtyraminylherzglykoside correspond to the general formula II or formula III, wherein R 1 = H, R 2 = H the Bromtyraminyldigitoxin or ft, = H, R 2 = OH the Bromtyraminylgitoxin or R 1 = OH, R 2 = H is the Bromtyraminyldigoxin.
Oa bei der Umsetzung neben den gewünschten Bromtyraminylherzglykosiden Verbindungen entstehen, die zwei Bromtyraminylreste pro Herzglykosidmolekül enthalten, ist eine Abtrennung der Bromtyraminylherzglykoside durch Dünnschichtchromatographie oder durch ein-anderes bekanntes Verfahren notwendig.Oa in the reaction in addition to the desired Bromtyraminylherzglykosiden arise compounds containing two Bromtyraminylreste per Herzglykosidmolekül, a separation of Bromtyraminylherzglykoside by thin layer chromatography or by another-known method is necessary.
Die Bromtyraminylherzglykoside werden anschließend erfindungsgemäß mit Radioiod monosubstituierten Derivaten umgesetzt, die nach chromatographischer Abtrennung direkt als Tracer in Herzglykosid-Radioimmunoassays verwendet werden können.The Bromtyraminylherzglykoside are then reacted according to the invention with radioiodine monosubstituted derivatives, which can be used directly after chromatographic separation as a tracer in cardiac glycoside radioimmunoassays.
Die Radioiod-Bromtyraminylherzglykoside entsprechen der allgemeinen Forme) ll-a bzw. Formel lll-a, worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und der Stern (*) die Markierung mit einem Radioiod, das 125I oder 131I sein kann, anzeigt.The radioiodo-bromotyraminyl-Herzglykoside correspond to the general formula (II) a or formula III-a, wherein R 1 and R 2 have the meanings given and the asterisk (*) the labeling with a radioiodine, which may be 125 I or 131 I, displays.
Nachfolgende Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die dazu angegebenen speziellen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken.The following examples illustrate the invention, wherein the specific conditions indicated thereto do not limit the invention.
Herstellung von Bromtyramin-HCI.Preparation of bromotyramine HCl.
1 mMol Tyramin-HCI (173,6mg) wird mit 5ml wasserfreiem Methanol versetzt. Dazu wird eine Lösung von 1 mMol Dioxandibromid (223,8mg) in wasserfreiem Methanol langsam zugetropft. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert.1 mmol of tyramine-HCl (173.6 mg) is mixed with 5 ml of anhydrous methanol. For this purpose, a solution of 1 mmol Dioxandibromid (223.8mg) in anhydrous methanol is slowly added dropwise. The mixture is kept for 12 hours at room temperature and then evaporated. The residue is recrystallized from ethanol / ether.
Ausbeute berechnet auf Tyramin-HCI 90% d.Th.Yield calculated on tyramine-HCl 90% of theory
Identifizierung:Identification:
Schmelzpunkt: 162-164°CMelting point: 162-164 ° C
Analyse: Brom: ber.: 31 %gef.: 30,3%Analysis: Bromine: calc .: 31% yield: 30.3%
DC: Kieselgel G, Det. Ninhydrin-RLTLC: silica gel G, Det. Ninhydrin RL
LM: BuOH/Eisessig/Wasser 40/10/50 (Oberph.) Rx = 0,91LM: BuOH / glacial acetic acid / water 40/10/50 (Uph.) R x = 0.91
PrOH/Bzl./NH3 60/20/20 Rx = 1,14PrOH / Bzl. / NH 3 60/20/20 R x = 1.14
(Standard Tyramin-HCI)(Standard tyramine HCl)
Herstellung von Bromtyraminyldigitoxin, Bromtyraminylgitoxin bzw. Bromtyraminyldigoxin.Preparation of Bromotyraminyldigitoxin, Bromotyraminylgitoxin or Bromotyraminyldigoxin.
1 g Digitoxin, Gitoxin bzw. Digoxin wird in 80ml einer Mischung von Chloroform/Ethanol 3:1 gelöst. Der Lösung werden 10mi einer 10%igen wäßrigen NalO4-Lösung zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde stehengelassen. Das ausgefallene NaIO3 wird durch Filtration abgetrennt. Die Lösung wird im Vakuum bei 500C konzentriert und mit Chloroform extrahiert.1 g digitoxin, gitoxin or digoxin is dissolved in 80 ml of a mixture of chloroform / ethanol 3: 1. 10mi of a 10% aqueous NalO 4 solution is added to the solution. The mixture is allowed to stand at room temperature for one hour. The precipitated NaIO 3 is separated by filtration. The solution is concentrated in vacuo at 50 ° C. and extracted with chloroform.
Der Chioroformauszug wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum wird Digitoxin-, Gitoxin- bzw. Digoxindialdehyd erhalten.The chloroform extract is washed with water and dried over Na 2 SO 4 . Evaporation in vacuo gives digitoxin, gitoxin or digoxindialdehyde.
Ausbeute berechnet auf Digitoxin, Gitoxin bzw. Digoxin ca. 90% d.Th.Yield calculated on digitoxin, gitoxin or digoxin about 90% of theory
Identifizierung:Identification:
DC: LM: CHCI3/Aceton 1/-1 (v:v)TLC: LM: CHCl 3 / acetone 1 / -1 (v: v)
Rx: 1,30-1,40R x : 1.30-1.40
(Standard Digoxin)(Standard digoxin)
0,6mMol (151 mg) Bromtyramin-HCI werden in 10ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mittels 5%iger K2CO3-Lösung auf pH 9,5 eingestellt, mit einer Lösung von 0,1 mMol Digitoxindialdehyd (76,3mg), Gitoxindialdehyd (77,9mg) bzw. Digoxindialdehyd (77,9 mg) in 20 ml Ethanol versetzt und erneut auf pH 9,0 bis 9,5 eingestellt.0.6 mmol (151 mg) of bromotyramine HCl are dissolved in 10 ml of water. The solution is adjusted to pH 9.5 using 5% K 2 CO 3 solution, with a solution of 0.1 mmol digitoxindialdehyde (76.3 mg), gitoxindialdehyde (77.9 mg) or digoxindialdehyde (77.9 mg). in 20 ml of ethanol and adjusted again to pH 9.0 to 9.5.
Nach zwei Stunden werden 4mg NaBH4 in 5ml Wasser zugesetzt. Die Lösung läßt man 72 Stunden rühren und dampft anschließend im Vakuum bei 50°C ein. Der Rückstand wird mehrfach mit 0,5ml CHCI3ZMeOH 1/1 (v:v) aufgenommen und durch präparative DC gereinigtAfter two hours, 4 mg of NaBH 4 in 5 ml of water are added. The solution is allowed to stir for 72 hours and then evaporated in vacuo at 50 ° C. The residue is taken up several times with 0.5 ml CHCl 3 ZMeOH 1/1 (v: v) and purified by preparative TLC
Adsorptionsschicht: Kieselgel G: 0,5 mm LM: Ethylacetat/MeOH/Wasser 80/5/5 Adsorption layer: silica gel G: 0.5 mm LM: ethyl acetate / MeOH / water 80/5/5
Nach dem Eintrocknen der Platten wird der Rand mit p-Nitranilin-RL besprüht. Nach dem Eintrocknen des Reagenzes lassen sich bei Rf = 0,37 - 0,53 bzw. Rf = 0,62 - 0,74 charakteristische Flecke beobachten. Der Bereich mit dem kleineren RrWert wird zunächst mit 50ml CHCI3/MeOH 1/1 und danach nochmals mit 25ml CHCI3/MeOH 1/1 eluiert. Die vereinigten Überstände werden im Vakuum eingeengt und anschließend mit Ethanol aufgenommen. Ausbeute berechnet auf Digitoxindialdehyd, Gitoxindialdehyd bzw. Digoxindialdehyd 17%, 15% bzw. 19% d.Th. Bromtyraminyldigitoxin: C49H72NO12Br (MG 946) Analyse C H in BrAfter the plates have dried, the rim is sprayed with p-nitraniline RL. After the reagent has dried, characteristic spots can be observed at Rf = 0.37-0.53 or R f = 0.62-0.74. The region with the smaller R r value is first eluted with 50 ml CHCl 3 / MeOH 1/1 and then again with 25 ml CHCl 3 / MeOH 1/1. The combined supernatants are concentrated in vacuo and then taken up with ethanol. Yield calculated on digitoxindialdehyde, gitoxindialdehyde or digoxindialdehyde 17%, 15% and 19% of theory, respectively. Bromtyraminyldigitoxin: C 49 H 72 NO 12 Br (MW 946) Analysis in CH Br
-з- 256 158-z- 256 158
p-Nitranilin-RL:p-nitroaniline-RL:
Vorratslösung: 0,7g p-Nitraniiin sind in 9ml kone. Salzsäure zu lösen. Die Lösung wird mit Wasser auf 100ml verdünnt. S,prühlösung: 4ml der Vorratslösung werden unter Eiskühlung tropfenweise mit 5ml 1%iger wäßriger Natriumnitritlösung versetzt und dann mit Eiswasser auf 100ml aufgefüllt.Stock solution: 0,7g p-Nitraniiin are in 9ml kone. Dissolve hydrochloric acid. The solution is diluted to 100ml with water. S, prühlösung: 4ml of the stock solution are added dropwise with ice cooling 5ml of 1% aqueous sodium nitrite solution and then made up to 100ml with ice water.
Herstellung von mit 125I monosubstituiertem Bromtyraminyldigitoxin, Bromtyraminylgitoxin bzw. Bromtyraminyldigoxin.Preparation of 125 I monosubstituted Bromtyraminyldigitoxin, Bromtyraminylgitoxin or Bromtyraminyldigoxin.
Ca. 1 nMol Bromtyraminyldigitoxin (ca. 0,96/xg), Bromtyraminylgitoxin (ca. 0,98/ng) bzw. Bromtyraminyldigoxin (ca. 0,98,ng) in 100μΙ Phosphatpuffer pH 7,5 werden zu 10μΙ (etwa 1 mCi) trägerfreiem Na125I hinzugesetzt. Die Mischung wird mit 20μ\ Chloramin-T-RL (0,5g/l Phosphatpuffer pH 7,5) versetzt. Nach 1 bis 2 Minuten wird die Reaktion durch Zusatz von 20/xl Na2S2O5-RL (0,15g/l Phosphatpuffer pH 7,5) beendet.Approximately 0.9mg / g bromotyraminylgitoxin (about 0.98 / ng) or bromotyraminyldigoxin (about 0.98, ng) in 100μΙ phosphate buffer pH 7.5 become 10μΙ (about 1 mCi) carrier-free Na 125 I added. The mixture is treated with 20 μ \ chloramine-T-RL (0.5g / l phosphate buffer pH 7.5). After 1 to 2 minutes, the reaction is terminated by the addition of 20 / xl Na 2 S 2 O 5 -RL (0.15 g / l phosphate buffer pH 7.5).
Die Reinigung des Tracers erfolgt über eine DEAE-Sephadex-A-25-Säule (10 χ 0,8cm). Als Elutionsmittel wird destilliertes Wasser verwendet. Fraktionen von 1,0 ml werden gesammelt und deren Radioaktivität bestimmt.The tracer is purified on a DEAE Sephadex A-25 column (10 χ 0.8 cm). The eluent used is distilled water. 1.0 ml fractions are collected and their radioactivity determined.
Die Fraktionen, die den Tracer enthalten (etwa Fraktionsnummer 2 bis 7), werden vereinigt und mit Methanol auf 375ml (Digitoxin-Radioimmunoassay)bzw. 500 ml (Gitoxin-RIA oder Digoxin-RIA) aufgefüllt. Es werden Tracer mit einer spezifischen Radioaktivität >250Ci/mMol erhalten. Die Reinheit des Tracers wird dünnschichtchromatographisch (Silufol®, Lauf mittel:The fractions containing the tracer (such as fraction numbers 2 to 7) are combined and reconstituted with methanol to 375 ml (Digitoxin Radioimmunoassay) resp. 500 ml (Gitoxin RIA or digoxin RIA). Tracers with a specific radioactivity> 250 Ci / mmol are obtained. The purity of the tracer is determined by thin-layer chromatography (Silufol®, run medium:
LM1: СНСІз/Methanol (9:1), Rf = 0,50 - 0,65LM1: СНСІз / methanol (9: 1), R f = 0.50 - 0.65
LM2: Hexan/Ethylacetat/Methanol (15:75:10; + 2,2 % H2O, Rf = 0,55 - 0,70 LM3: CHjClj/Methanol (93,5:6,5; g/g), Rf = 0,70 - 0,80 Detektion: Radioscanner) überprüft. Der Rf-Wert muß dem der nicht radioaktiv markierten Verbindungen entsprechen. Die Radioaktivität muß nahezu vollständig im angegebenen RrBereich konzentriert sein.LM2: hexane / ethyl acetate / methanol (15:75:10 + 2.2% H 2 O, R f = 0.55-.70 LM3: CHjClj / methanol (93.5: 6.5 g / g ), R f = 0.70 - 0.80 detection: Radioscanner). The Rf value must correspond to that of the non-radioactively labeled compounds. The radioactivity must be almost completely concentrated in the indicated R r range.
Phosphatpuffer (pH 7,5):Phosphate buffer (pH 7.5):
Lösung A: 11,876g Na2HPO4/!Solution A: 11.876 g Na 2 HPO 4 /!
Lösung B: 9,078g KH2PO4/!Solution B: 9.078 g KH 2 PO 4 /!
14,8 ml Lösung A und 85,2 ml Lösung B werden gemischt. Die Mischung hat einen pH-Wert von 7,5.14.8 ml solution A and 85.2 ml solution B are mixed. The mixture has a pH of 7.5.
Claims (3)
9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Radioiodierung 12Slodid bzw. 131lodid verwendet wird.Bromotyraminyldigitoxin, -gitoxin or -digoxin can be used.
9. The method according to points 1 to 3 and 6, characterized in that is used for radioiodination 12S iodide or 131 iodide.
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DD25615883A DD224037A1 (en) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF RADIOIUS MONOSUBSTITUTED BROMTYRAMINYL HERZGLYCOSIDES |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105849117A (en) * | 2013-08-29 | 2016-08-10 | 耶达研究及发展有限公司 | Selective inhibitors of Alpha 2 isoform of Na,K-ATPase and use for reduction of intra-ocular pressure |
US11077128B2 (en) | 2015-07-19 | 2021-08-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Selective inhibitors of Alpha2-containing isoforms of Na,K-ATPase and use thereof for reduction of intraocular pressure |
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1983
- 1983-11-01 DD DD25615883A patent/DD224037A1/en unknown
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