DD202578A5 - Verfahren zur herstellung von bisestern von methandiol mit acetoniden von ampicillin oder amoxicillin und penicillansaeure 1,1-dioxid - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bisestern von Methandiol Acetoniden von Ampicillin oder Amoxillin und Penicillansäure-1,1-dioxid für die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit besonders breitem Spektrum antibakterieller Aktivität in Säugetieren und ungewöhnlich langer Halbwertzeit. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin YH oder OH ist und die Amid-Seitenkette von D-a-Aminophenylessigsäure stammt. Formel I
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Bisester von Methandiol, worin eine der Hydroxygruppen des Methandiols mit Hetacillin (oder dem p-Hydroxy-Analogon davon) und die andere Hydroxygruppe des Methandiols mit Penicillansäure-1,1-dioxid verestert ist. Diese Verbindungen haben besonderen Wert in Säugetieren als orale antibakterie.lle Mittel gegenüber Penicillinase-erzeugenden Bakterien. Sie werden aus dem Verdauungstrakt wirksam absorbiert. Nach der Absorption werden sie umgewandelt und liefern ungewöhnlich lang anhaltende Serumgehalte an Ampicillin/Amoxicillin und Penicillansäure-1 ,1-dioxid. Letzteres verstärkt durch seine Penicillinase-Hemmaktivität die Aktivität des ersteren gegenüber Penicillinase-erzeugenden Bakterien.·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Acetonid-Derivate von früher in der GB-PS 2 044 255 und in der US-PS 4 244 951 beschriebenen Verbindungen, ünerwarteterweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stark erhöhte Serum-Halbwertzeit von Ampicillin/Amoxicillin und Penicillansäure-1 ,1-dioxid im Vergleich zu den in diesen Druckschriften offenbarten Stammverbindungen.
Hetacillin (und dessen p-Hydroxy-Analogon) sind in der Literatur beschrieben worden {Handcastle et al., J. Org. Chem. 31, S. 897-899 (1966); Long et al., J. Chem. Soc. (C), S. 1920-1922 (1971)). Ester von Hetacillin (und des p-Hydroxy-Analogons) sind auch als besonders brauchbar für orale Verabreichung beschrieben worden (von Daehne, US-PS 3 954 735, vgl. auch Sleezer et al., US-PS 4 185 015), aber diese Verbindungen sind nicht als ß-Lactamase-Inhibitoren bekannt.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf antibakterielle Breitbandmittel der Formel
CH3 CH3
CH
N-
(D
O O \ /
CH,
CH,
O' Il υ
und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, worin Y H oder OH ist und die Imidazolidinon-Seitenkette von der D-Form von a-Aminophenylessigsäure stammt. Wenn Y H ist, ist die Verbindung der Bisester von Hetacillin (Acetonid von Ampicillin) und Penicillansäure-1,1-dioxid mit Methandiol.
Wenn Y OH ist, ist die Verbindung der Bisester des Acetonids von Amoxicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll solche Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. umfassen.
Alte.rnativmethoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im einzelnen hier angegeben. Das bevorzugte Verfahren, weil es direkt ist und hohe Ausbeuten liefert, besteht in der Umsetzung von Aceton mit dem Methandiol-Bisester von Ampicillin (oder Amoxicillin) und Penicillansäure-1 ,1-dioxid.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zum Behandeln von Infektionen durch empfindliche Bakterien in Säugern mit der Verbindung alleine, im Gemisch mit anderen antibakteriellen Substanzen und/oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln. Der bevorzugte Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Verbindungen ist oral, da sie vom Verdauungstrakt von Säugern wirksam absorbiert werden. Nach der Absorption werden sie in Ampicillin (oder Amoxicillin) und Penicillansäure-1,1-dioxid umgewandelt, und die Folge ist eine verlängerte Serum-Halbwertzeit dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Imidazolidinon-Verbindungen sind nach einer Reihe von Alternativverfahren leicht herzustellen.
Das bevorzugte Verfahren ist wie folgt:
(ID
Verbindungen der Formel (II) läßt man einfach in Aceton stehen, bis die Reaktion praktisch beendet ist, und der Aceton-Überschuß wird durch Verdampfen entfernt. Als Quelle , für die Acetonbrücke kann ein Acetonketal (z.B. 2,2-Dime thoxypropan) oder ein Enoläther oder ein Esterderivat von Aceton (z.B. 2-Methoxypropen oder 2-Acetoxypropen) verwendet werden, vorausgesetzt, ein saurer Katalysator ist zugegen..Die Temperatur ist unkritisch, 0-5 0 C reichen völlig aus; bequemerweise werden Raumtemperaturen angewandt.
Bei einem zweiten Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen eines Carboxylatsalzes der Formel
CH.
'COOM
mit einer Verbindung der Formel
0 0 V
"H
N-
3 ''C-O-CH2-X
(IV)
hergestellt, worin Y wie zuvor definiert ist, M ein ein Carboxylatsalz bildendes Kation und X eine gut austretende Gruppe ist, z.B. Chlor, Brom, Jod, (C.-C.)Alkylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy. Eine Reihe von Kationen kann zur Bildung des Carboxylats in der Verbindung der Formel III verwendet werden, aber Salze, die gewöhnlich verwendet werden, umfassen Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Barium'salz.e, tert.-Aminsalze, wie von Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N,N'-Dimethylpiperazin und 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV erfolgt gewöhnlich durch
Zusammenbringen der Reaktionskomponenten in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 80 C, vorzugsweise von 25 bis 500C. Die Verbindungen der Formel III und IV werden gewöhnlich in praktisch äquimolaren Mengen zusammengebracht, aber ein Überschuß eines Reagens, z.B. bis zu einem 10-fachen Überschuß, kann eingesetzt werden. Eine große Anzahl von Lösungsmitteln kann verwendet werden, gewöhnlich ist es aber vorteilhaft, ein verhältnismäßig polares Lösungsmittel zu verwenden, da dies die Umsetzung beschleunigt. Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol, die die Acetonidgruppe solvolysieren können, werden vorzugsweise vermieden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Aceton. Letzteres ist das bevorzugte Lösungsmittel, wenn ein guaternäres Ammoniumsalz bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird. Die Umsetzungszeit variiert mit einer Reihe .von Faktoren, bei etwa 25°C werden aber gewöhnlich Reaktionszeiten von mehreren Stunden, z.B. 12 bis 24 h, angewandt. Wenn X Chlor oder Brom ist, ist es zuweilen von Vorteil, bis zu etwa 1 Mol-Äquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen, was die Umsetzung beschleunigt.
Die Verbindung der Formel I wird in herkömmlicher Weise isoliert. Wenn ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, ist es gewöhnlich ausreichend, einfach das' Reaktionsmedium mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu verdünnen. Das verdünnte Reaktionsgemisch wird mit Salzlösung und Wasser extrahiert, getrocknet und das Produkt durch Lösungsmittelverdampfen gewonnen. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet wird, genügt es gewöhnlich, die Verdünnungsstufe wegzulassen.
Bei einer Abwandlung des vorstehenden Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird eine Verbindung der Formel
(V)
mit einer Verbindung der Formel
CH-
'C-O-CH0-X
(VI)
worin M und X wie zuvor definiert sind, umgesetzt. Die Reak tionsbedingungen für die Umsetzung von (V) und (VI) sind . wie oben für die Reaktion von (III) und (IV) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannte Antibiotika, die nach den veröffentlichten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden aus den Verbindungen der Formel V durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel X-CH2 -X' hergestellt, worin X und X1 jeweils gut austretende Gruppen sind, z.B. Chlor, Brom, Jod, Alkylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder Chlorsulfonyloxy. Die gleichen Bedingungen, die zuvor für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V beschrieben wurden, werden für diese Reaktion angewandt, mit der Ausnahme, daß es vorzuziehen ist, einen Oberschuß der Verbindung der Formel X-CH2-X1 (z.B. einen vierfachen Überschuß) zu verwenden.
Ähnlich werden die Verbindungen der Formel VI durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel X-CH2-X1 hergestellt, worin X und X' jeweils wie zuvor definiert sind. Die angewandten Bedingungen sind die gleichen wie die zuvor für die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel X-CH2-X1 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel I) werden in wässrigen Systemen zu Verbindungen der Formel II hydrolysiert. So bieten die alternativen Wege zu den Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, auch einen alternativen Syntheseweg zu den Verbindungen der Formel II.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen der freien Basenform mit einem Mol-Äquivalent der Säure, wie der oben definierten, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt (d.h. in einem solchen, das nicht zur Hydrolyse oder Solvolyse des Acetonids oder des Methandiolbisesters führt). Aceton eignet sich besonders gut als Lösungsmittel für diesen Zweck. Wenn das Salz nicht direkt ausfällt, wird es durch Einengen und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie Hexan oder Äther, isoliert.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in vivo antibakterielle Aktivität in Säugern, und diese Aktivität kann durch Standardtechniken für Penicillinverbindungen demonstriert werden. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel I Mäusen verabreicht, in denen akute Infektionen durch intraperitoneale Beimpfung mit einer standardisierten Kultur eines pathogenen Bakteriums ausgelöst worden sind. Die Schwere der Infektion ist so standardisiert, daß die Mäuse das 1- bis 10-fache der LD erhalten (LD QQ ist die Mindestimpfmenge, die erforderlich ist, um zu^rlässig 100 % der Kontrollmäuse zu töten). Am Ende des Tests wird die Aktivität der Verbindung
durch Zählen der Anzahl der Überlebenden ermittelt, die das Bakterium überstanden haben und auch die Verbindung der Formel I erhalten haben. Die Verbindungen der Formel I können sowohl oral (ρ.ο.) als auch subkutan (s.c.) verabreicht werden.
Die in vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen macht sie für die Kontrolle von Bakterieninfektionen bei Säugern, den Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch parenteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen sind bei der Kontrolle von durch empfindliche Bakterien im Menschen verursachten Infektionen brauchbar. Eine. Verbindung der Formel I bricht zu Ampicillin (oder Amoxicillin) und Penicillansäure-1,1-dioxid nach Verabreichung an einen Säuger sowohl auf oralem als auch parenteralem Wege auseinander. Penicillansäure-1,1-dioxid wirkt dann als ein ß-Lactamase-Inhibitor und verstärkt die antibakterielle Wirksamkeit des Ampicillins (oder Amoxicillins), z.B. gegenüber. Penicillinase produzierenden Stämmen von Staphylococcus aureus oder Escherichia coli.
Zur Bestimmung, ob ein besonderer Stamm von Staphylococcus aureus oder Escherichia coli gegenüber einer Verbindung der Formel I empfindlich ist, kann der früher.beschriebene in vivo-Test angewandt werden. Andererseits kann die Mindesthemmkonzentration (MHK) eines 1:1-Gemischs von Ampicillin (oder Amoxicillin) und Penicillansäure-1,1-dioxid gemessen werden. Die MHK-Werte können nach der vom International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 (1971)) empfohlenen Arbeitsweise gemessen werden, die Hirn-Herz-Infusionsagar (BHI) und die Inokulumreduplizierende Vorrichtung anwendet. Röhrchen für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inokulum
H (20.000 bis 10.000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die
ι. i\mt ^qα ο* η /iHQ a
Agaroberflache gebracht; 20 ml BHI-Agar/Platte) auf das 100-fache verdünnt. 12 Zweifachverdünnungen der Testverbindung werden eingesetzt, wobei die Anfangskonzentration des Testwirkstoffs 200 ug/ml ist. Einzelkolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37°C ausgewertet werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen vermag, beurteilt mit dem bloßen Auge.
Da die Aufgabe der Erfindung darin besteht, eine einzige, gut absorbierende Quelle für Ampicillin/Amoxicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid im Serum zu schaffen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dahingehend ausgewertet, die Serumgehalte an diesen abgeleiteten Verbindungen in Versuchstieren, wie Laborratten, zu bestimmen. Die Ergebnisse der Serumgehalte in nüchternen Ratten nach oraler Verabreichung von 20 mg/kg 6'-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl)-penicillanoyloxymethylpenicillanat-i,1-dioxid (I, Y=H) sind in Tabelle I wiedergegeben. Bei diesem Test wurde 6'-(2-Amino-2-phenylacetaraido)penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid (II, Y=H) bei gleicher oraler Dosierung als Kontrolle verwendet. Der Blutgehalt an Ampicillin wurde nach Standardplatten-Biotestmethoden unter Verwendung von Sarcina lutea 07A001 auf Vermehrungsagar bestimmt. Zur Bestimmung von Penicillansäure-1,1-dioxid wurde Pasturella 59B010 auf MH-Agar verwendet. Es ist zu erkennen, daß eine etwa 50%ige Verbesserung der Halbwertzeit der Verbindung I (Y=H) gegenüber der Verbindung II (Y=H) vorliegt.
Tabelle I Serumgehalte (ug/ml) nach oraler Dosierung
von 20 mg/kg an nüchterne Ratten
Verbindung I (Y=H) | Penicillansäure- 1,1-dioxid | Verbindung | II (Y=H) | |
Zeit (min) | Ampicillin | 1,04 | Ampicillin | Penicillansäure- 1,1-dioxid |
15 | 1,46 | 1,27 | 3,01 | 1,80 |
30 | 1,42 | 0,75 | 2,60 | 2,07 |
60 | 0,88 | 0,40 | 1,09 | 0,62 |
90 | 0,57 | 0,24 | 0,50 | 0,16 |
120 | 0,45 | 0,14 | 0,35 | 0,09 |
180 | 0,26 | 0,06 | 0,14 | 0,04 |
240 | 0,11 | 49,1 | 0,06 | 0,03 |
Halbwert zeit (min) 60,7 | 39,25 | 35,60 |
Wenn eine erfindungsgemäße antibakterielle Verbindung in einem Säuger, insbesondere dem Menschen, verwendet wird, kann die Verbindung alleine verabreicht werden, oder sie kann mit anderen antibiotischen Substanzen und/oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern gemischt werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Grundlage des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgewählt. Kommt z.B. die bevorzugte orale Verabreichung in Betracht, kann eine erfindungsgemäße antibakterielle Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten- oder Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. gemäß· pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger hängt natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie den in Betracht gezogenen Dosierungen ab. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen
-12- I1 y y w w · *
gewöhnlich verwendete Träger Lactose, Natriumcitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiurnstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünner Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 2.000 bis 4.000. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung benötigt werden, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden.
Wie bereits angegeben, sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen für den Menschen von Nutzen, und die Tagesdosis weicht nicht wesentlich von anderen klinisch verwendeten Penicillanantibiotika ab. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten bestimmen, und dies ,wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral und parenteral in Dosierungen im Bereich von etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich in unterteilten Dosen, eingesetzt. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieses Beispiels beschränkt ist.
6'-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-1-yl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid (I, Y = H) .
Methode A
β'-(2-Amino-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethylpenicillanat-1 ,1-dioxid {II, Y = H; 594 mg, 1 mMo.1) wurde in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt. Nach 66 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt, was eine praktisch quantitative Ausbeute des Titelprodukts lieferte (Schmp. 115-125° (Zers.); PNMR (CDCl3) 6: 1,3-1,7 (18 H; drei Paare gem.-Dimethyl-Gruppen), 3,4 (2 H; C-6 CH2), 4,2-4,7 (5 H; C-3, C-7, C-3', C-61 und C-7' CH), 5,5 (1 H, Seitenketten-CH), 5,8 (2 H, -OCH2O) und 2,3 (5 H, Aromaten) ppm).
Unter den gleichen Bedingungen wird 6'-[2-Amino-2-(phydroxyphenyl)acetamido]penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid (II, Y = OH) in 6'-[2,2-Dimethyl-4-(p-hydroxyphenyl)-5-imidazolidinon-i-yl)penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid (I, Y = OH) umgewandelt.
Methode B
Kaliumhetacillin (III, Y=H, M = K; 214 mg, 0,5 mMol) wurde in 5 ml Dimethylformamid suspendiert. Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid (IV, X=J; BE-PS 883 299; 187 mg, 0,5 mMol) wurde in einer Menge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt (worauf vollständige Lösung eintrat), dann mit 100 ml Äthylacetat abgeschreckt, nacheinander mit 50 ml Salzlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der anfallende ölige Rückstand wurde unter einem
Strom trockenen Stickstoffs zum Titelprodukt, einem trockenen Pulver (190 mg, 6 0 %) getrocknet, identifiziert durch die Identität des PNMR-Spektrums und der dünnschichtchromatographischen Mobilität (Kieselgel, 95:5 Methylenchlorid/
/ säure Methanol, Phosphormolybdäryspray/Wärme) mit denen des nach der obigen Methode A hergestellten gleichen Produkts.
Claims (3)
- P.C. (CH) 6358/6359Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Y-(ι)worin Y H oder OH ist. und die Amid-Seitenkette von D-a-Aminophenylessigsäure stammt, gekennzeichnet dadurch,a) eine Verbindung der FormelΓ"Η . -N- X-OCH,0 0X7(II)·η -λ η . η #ι η Q ηmit Aceton,
b) ein Carboxylatsalz der Formel^Oι rHNN, CH3 CH3-N''H0'CH3 CH3'COOMmit einer Verbindung der Formel0 \ /"Ή p^(III)(IV)CH3 CH3'C-O-CH0-XI« aworin M Natrium, Kalium, Calcium, Barium, tert.-Ammoniumι und X Chlor, Brom, Jod, (C^-C4)Alkansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy ist, oder
c) ein Carboxylatsalz der FormelO O1N"•HCH-CH.'COOM(V)mit einer Verbindung der Formel/ I rCH3 CK3/7-N'H_J CH3'C-O-CH0-XIt ^-(VI)umgesetzt wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für Y in der Bedeutung H durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für Y in der Bedeutung OH durchgeführt wird.
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