DD202162A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6-7,7a 4h-thieno (3,2-c) pyridinons-(2) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6-7,7a 4h-thieno (3,2-c) pyridinons-(2) Download PDF

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DD202162A5
DD202162A5 DD81235204A DD23520481A DD202162A5 DD 202162 A5 DD202162 A5 DD 202162A5 DD 81235204 A DD81235204 A DD 81235204A DD 23520481 A DD23520481 A DD 23520481A DD 202162 A5 DD202162 A5 DD 202162A5
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formula
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thieno
tetrahydro
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DD81235204A
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Robert Boigegrain
Jean-Pierre Maffrand
Norio Suzuki
Kiuichi Matsubayashi
Shinichiro Ashida
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Sanofi Sa
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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridonons-(2) der Formel I, in der R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal oder eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt; R' Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe darstellt und n gleich null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Saeuren, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der folgenden Formel II, in der R, R' und n die oben definierten sind, in Loesung in einem Essigsaeure/Bromwasserstoffsaeure-Gemisch mit einer Wasserstoffsuperoxidloesung behandelt wird; b) das am Ende der Etappe a) gewonnene bromierte Derivat mit folgender Formel III in einem traegen wasserfreien Loesungsmittel in eine Organomagnesiumverbindung verwandelt wird; dann die gewonnene Magnesiumverbindung mit t-Butylperbenzoat kondensiert wird, um die Verbindung der folgenden Formel IV zu erhalten und c) die oben gewonnene Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel I durch Erhitzen bei Temperaturen zwischen 80 und 180 Grad C in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Saeure umgewandelt wird.

Description

18.6.82
235204 0~ή~ Ap CO7D/235 204/0
60 020 11
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6, 7,7a 4H-thieno (3,2-c)pyridinons-(2)
Anwendungegebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-5,6,7»7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinonen-(2) der Formel:
(CHR')n - R (I)
in der R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal oder eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt; R* Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe darstellt; und η null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie ihre Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Diese Verbindungen, die die Thrombozytenaggregation hemmende und antithrombotische Eigenschaften haben, sind Gegenstand einer weiteren Patentanmeldung, die durch den Anmelder erfolgte,, Sie sind darüber hinaus in einer allgemeinen Formel enthalten, die in den FR-PS Hr. 7 303 503 und Nr. 7 524 486 in ihrer folgenden tautomeren Form beansprucht wird
.(CHRMn - R
2 3 5 2 O L O -2 - * f °11/39
Id,d«o2
Jedoch wird keines dieser Produkte spezifisch beschrieben.
Dem Artikel in J. Am. Chem· Soc, Bd. 72, Dezember 1950, S. 5543 - 5546 zufolge ist ein Herstellungsverfahren des Thienol-(2)-ausgehend von Bromo-2-thiophen über eine Magnesiumverbindung bekannt. Bei diesem Verfahren wird die liagnesiumverbindung in Alkohol durch Oxidation mit Hilfe von Sauerstoff in Gegenwart von Isopropyl-magnesium-bromid in der Lösung der magnesiumhaltlgen Verbindung umgewandelt, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten zu vermeiden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten, insbesondere einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7a 4H-Thieno (3,2-c) pyridinons-(2) in hoher Reinheit und ohne unerwünschte Nebenprodukte.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsstoffe und einfache Heaktionsschritte aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet also ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben beschriebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der folgenden Formel II
N-(CHR')nH
/. IUU Jn
5 20 4 O - 3 - 60 020 11/39
18.6.82
in der R, R' und η die oben definierten sind, in Lösung in einem Essigsäure/Bromwasserstoffsäure-Gemisch, mit einer Wasserstoffsuperoxidlösung behandelt wird;
b) daß das am Ende der Etappe a) gewonnene bromierte Derivat, das folgende Formel III hat:
N-(CHR*)*R (III),
I I
Il I I
Br.
in einem tragen wasserfreien Lösungsmittel in eine Organomagnesiumverbindung umgewandelt wird; dann die gewonnene Magnesiumverbindung mit t-Butyl-perbenzoat kondensiert wird, um die Verbindung der folgenden Formel IV
CH3
zu erhalten und daß
c) die oben gewonnene Verbindung der Formel IV durch Erhitzen bei Temperaturen zwischen 80 und 180 0C in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es folglich möglich, die Oxidation der Magnesiumzwischenverbindung durch Sauerstoff, die in der früheren Technik beschrieben wird, zu vermeiden.
23520a 0
- 4 - 60. 020 11/39
18o6.82
Das Essigsäure/Broniwasserstoffsäure-Gemisch liegt vorzugsweise in den Grenzen von 50/50 bis 80/20,
Die in der Etappe a) verwendete Bromwasserstoffsäure ist vorzugsweise 48 %ige Säure und die Essigsäure ist vorzugsweise rein» Das Wasserstoffsuperoxid wird in Form einer wäßrigen alkoholischen Lösung z· B. einer 30 %igen Wasserstoffsuperoxid-Methanollb'sung verwendet.
Im Verlauf der Etappe b) wird ein träges Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gleichzeitig zur Herstellung der Organomagnesiumverbindung und zur späteren Kondensation der gewonnenen Magnesiumverbindung mit t-Butyl-perbenzoat verwendet. Das Organomagnesiumderivat wird auf herkömmliche Weise, z. B. mit Hilfe von metallischem Magnesium und einem Alkylhalogenid wie Isopropylbromid in wasserfreiem Medium hergestellte Die Magnesiumverbindung wird vor ihrer Kondensation mit dem t-Butylperbenzoat nicht aus dem Medium isoliert»
Während der Etappe c) wird eine anorganische oder organische Säure, z. B. p-Toluensulfonsäure, zugesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
Q/. IUH 4QQ<)*fH
235204 0
60 020 11/39 18.6.82
N-(CHR
H202/HBr
(III)
(I)
H"
CH3 -C-O
N-(CHROnR
(IV)
1) Mg
2) C6H5COOOt C4H9
N-(CHR«)nR
(V)
Die Ausgangsprodukte der Formel (II) wurden nach in der Fachliteratur beschriebenen Verfahren, z. B. nach den in den bereits erwähnten FR-PS 7 303 503 und FR-PS 7 524 486 beschriebenen Verfahren hergestellt·
Ausfuhrungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
(Chloro-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2), der Formel (I) (R = 2-Cl-CgH.; R' = H; η = 1) Derivat Nr« 1
Es wird tropfenweise ein Gemisch aus 30 %igem Wasserstoffsuperoxid und Methanol (3 cnr/10 cnr) einer auf 0 0C abgekühlten Lösung von 2,63 g (Chloro-2-benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin in 10 cur Essigsäure und 6 cnr 40 %iger Bromwasserstoffsäure zugesetzt.
Nach beendeter Zugabe wird 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt, es wird eine Natriumhydrosulfitlösung, dann eine Sodalösung zugesetzt und mit einem Benzen-Chloroform-Gemisch
2 3 5 2 U 4 U 18.6.82
extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert· Dem Piltrat wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zugesetzt, und es wird unter Vakuum eingeengt. Die Umkristallisation des festen Rückstands in Ethanol liefert 2,0 g flache^ beigefarbene Kristalle Bromo-2-(cj|^Loro-2-benzyl)-5 tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridinchlorhydrat (P : Zersetzung bei 180 0C).
Ein Gemisch aus einer freien Base (1,075 g), aus Magnesium (0,19 g), Isopropylbromid (0,57 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 cm ) wird 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung werden 1,5 g Tertiobutyl-perbenzoat zugesetzt, es wird 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Ganze wird auf eine wäßrige Lösung von Natriumeitrat und Soda gegossen und mit Benzen extrahiert» Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird über einer Kieselerdesäule chromatographisch gereinigt. Es werden 0,25 g eines gelben Öls gewonnen. 100 mg dieser Substanz und ίήό mg Paratoluensulfonsäure werden 9 min bei 150 0C erhitzt. Nach rascher Abkühlung wird das Medium auf ein Puffergemisch Phosphat 0,15 M (pH 5»5) Butylalkohol (20 cm-3/20 cnr) gegossen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck dekantiert. Die chromatographisehe Reinigung des Rückstandes über der Kieselerdesäule führt zu (Chloro-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2). P = 73 - 74,5 0C (Ethanol).
Oxalat; P = 168 - 170 0C (Ethanol); IR (KBr) : ^ CO * 1660 cm"1 (breit)
Chlorhydrat, Hemihydrat: P = Zersetzung bei 180 0C (Ausfällung in Aceton)
2WWL1982*Ü18233
- 7 - 60 020 11/39
18.6,82
Base; F = 73 - 74,5 0G (Ethanol), RMN (CDCl3); 7,1 - 7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H); 4,3 - 4,7 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 1,5 4,2 (m, 6H).
Beispiel 2
Benzyl-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2) der Formel (I) (R = CgH5; R« = H; η = 1) Derivat Nr. 2 Eb wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von Benzyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin herge· stellt·
Maleat; Beigefarbene Kristalle, F = 132 - 134 0C (Isopropanol), IR (KBr) : CO : I68O cm"1
Bases RMN (CDCl3) : 7,5 (m, 5H); 5,90 (s, 1H); 3,60 (s, 2H).
Beispiel 3
(Chloro-4 benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridonon-(2)-der Formel (I) (R = 4-Cl-CgH4; R· = H; η = 1) Derivat Nr. 3
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von (Chlor-4 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Maleat: Beigefarbene Kristalle, F= 158 - I60 0C (Ethanol) IR (KBr) s Jf CO = 1680 cm"1
Base; RMN (CDCl3) : 7,30 (m, 4H); 6,0 (s, 1H); 3,50 (s, 2H).
Beispiel 4
(Methyl-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2) der Formel (I) (R = 2-CH3-C6H4-; Rf =^H; η = 1) Derivat Nr. 4
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von (Methy1-2 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt·
IUM
235204 0 -°- £Γ«
Oxalat; Beigefarbene Kristalle; F = 195 - 197 0C (Methanol) IR (KBr) : f CO = I69O cm""1
Base: RMN (CDCl3) : 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, 1H); 3,55 (s, 2H) 2,30 (b, 3H).
Beispiel 5
/TChloro-2 phenyl)-1 ethyl7-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-o) pyridinon-(2) der Formel (I) (R = 2 Cl-C6H4; R^=CH3; η = 1) Derivat Nr. 5
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von /TChloro-2 phenyl)-1 ethyl7-5> tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyrodin hergestellt
Chlorhydrat; Gelbe Kristalle, P= 14Ο - 142 0C, IR (KBr) :
·{ CO = 1690 cm"1
Base: RMN (CDCl3) : 7,30 (m, 4H); 6,05 und 5,95 (2s, 1H) (2 Diastereoisomere) :
Beispiel 6
/TChlor-2 phenyl)-1 propyl7-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2) der Formel (I), (R = 2-Cl-C6H4; R« = C2Hc; η = 1) Derivat Nr. 6
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von /TChloro-2 phenyl)-1 propyl7-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt,
Chlorhydrat; Beigefarbene Kristalle, P = 124 - 126 0C IR (KBr) : ^ CO = 1690 cm"1
Base: RMN (CDCl3) : 7,30 (m, 4H); 6,05 und 5,90 (2s, 1H) (2 Diastereoisomere)
Beispiel 7
(Cyano-2 benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridonon-(2) der Formel (I), (R = 2-CN-C6H4; R» * H, η = 1) Derivat Nr. 1
_ - 9 - 60 020 11/39
235 20 4 0 18·6·82
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von (Cyano-2 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Oxalat; Beigefarbene Kristalle, F = 176 - 178 0C (Acetoniktril) IR (KBr) : ^ CO : 1700 cm"1; ^ CN : 2210 cm"1 Base; RMN (CDCl3) : 7,50 (m, 4H); 6,00 (s, 1H); 3,80 (s, 2H)
Beispiel 8
(JSTitro-2 benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2) der Formel (I) (R = 2-NO3-C6H4; R· = H; η = 1) Derivat Nr, 8
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von (Nitro-2 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Oxalat: Beigefarbene Kristalle; F = 186 - 188 0C (Isopropanol-Ethanol) RI : ^ CO = 1685 cm"1 Base: RM (CDCl3) : 7,50 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 3,90 (s, 2H).
Beispiel 9
(Bromo-2 benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridonon-(2) der Formel (I) (R = 2-Br-CgH.; R* = H; η = 1) Derivat Nr0 9
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von (Bromo-2 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Oxalat; Beigefarbene Kristalle, F= 151 - 153 0C (Isopropanol) IR (KBr) j tf CO = 1690 cm""1
Baset (CDCl3) : 7,30 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 3,75 (s, 2H).
Die RMN-Spektren des Protons wurden an dem Hitachi-Perkin-Elmer R-24A-Gerät realisiert, die chemischen Verschiebungen sind in ppm im Vergleich zu TMS als interner Bezug ausgedrückt·

Claims (7)

  1. 2OCOH/ A -10~ 6o °20 11/39
    J D L U k U 18.6.82
    Erfindungsansρruch
    1. Verfahren zur Herstellung der Derivate des Tetrahydro-5, 6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyrodinon-(2) der Formel
    (CHR»)n - R
    in der R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal oder eine niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe darstellt; R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe darstellt und η gleich null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie ihrer Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß a) eine Verbindung der folgenden Formel II
    (CHRMn - R
    in der R, R1 und η wie oben definiert sind, in Lösung in einem Essigsäure/Bromwasserstoffsäure-Gemisch mit einer Wasserstoffsuperoxidlösung behandelt wird;
    b) daß das am Ende der Etappe a) gewonnene bromierte Derivat mit folgender Formel III
    (CHR·V - R
    Br ^-—VS/^"" (III)
    t\% mn
    20 a 0 - "- 60 020 11/39
  2. 18.6.82
    in einem trägen, wasserfreien Lösungsmittel in eine
    Organomagnesiumverbindung umgewandelt wird,
    dann die gewonnene Magnesiumverbindung mit t-Butyl-perbenzoat kondensiert wird, um die Verbindung der folgenden Formel IV zu erhalten
    (CHRMn - R
    c) die oben gewonnene Verbindung der Formel IV in eine
    Verbindung der Formel I durch Erhitzen bei Temperaturen zwischen 80 und 180 0C in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt wird.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Wasserstoffsuperoxidlösung eine wäßrige alkoholische
    Lösung, z. B. eine 30 %ige Wasserstoffsuperoxid-Methanollösung ist.
  3. 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Essigsäure/Bromwasserstoffsäure-Gemisch in den Grenzen zwischen 50/50 bis 80/20 liegt.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das im Verlauf der Etappe b) verwendete träge Lösungsmittel wasserfreies Tetrahydrofuran ist«
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die in der Etappe b) hergestellte Organomagnesiumverbindung durch die Wirkung von metallischem Magnesium und einem Alky!halogenid wie Isopropyl-
    2UÜR. 1982*018233
    - 12 - 60 020 11/39
    235 20/. 0
    bromid in wasserfreiem Medium gewonnen wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensationsreaktion mit dem t-Butyl-perbenzoat im Verlauf der Etappe b) in dem gleichen Reaktionsgefäß wie dem für die Herstellung der
    Magnesiumverbindung verwendeten und ohne Isolierung der letzteren realisiert wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die im Verlauf der Etappe c) verwendete Säure p-Touluensulfonsäure ist.
    IkIU ΛΙΛ O Cl
    :t\ α α ο % a
DD81235204A 1980-11-28 1981-11-27 Verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6-7,7a 4h-thieno (3,2-c) pyridinons-(2) DD202162A5 (de)

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