DD159879A5 - Verfahren zur herstellung von gegen blauverfaerbung und chemische zersetzung stabilisierten beta-lactam-antibiotika - Google Patents
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Abstract
Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von gegeen Blaufaerbung und chemische Zersetzung stabilisierten Beta-Lactam-Antibiotika.Das Antibiotikum ist ein Alkalimetallsalz einer 7 Beta-( Alpha-Carboxy-Alpha-arylacetamido)-7 Alpha-methoxy-3-heterocyclo-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsaeure der allgemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyarylgruppe, vorzugsweise eine p-Hydroxyphenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C tief 1-3-Alkoxy, oder C tief 1-3-Alkyl substituiert ist, bedeutet. Het ist eine heterocycolische Gruppe,eine fuenf- oder sechsgliedrige monocyclische Gruppe mit vorzugsweise 3 oder 4Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffheteroatomen,die gegebenenfalls durch einen C tief 1-5-Alkylrest substituiert ist. Als Stabilisator wird ein Zucker oder Zuckeralkohol verwendet. Vorzugsweise wird ein waessriges Gemisch von Antibiotikum und Stabilisator gefriergetrocknet.
Description
Γ ^ ι <s nt / is _ j
20 Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von gegen Blauverfärbung und chemische Zersetzung stabilisierten ß-Lactam-Antibiotika
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem 30 Gebiet der Stabilisierung-von ß-Lactam-Antibiotika gegen
• Blaufärbung und chemische Zersetzung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von gegen Blaufärbung und chemische Zersetzung stabilisierten ß-Lactam-Antibiotika bereitzustellen .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung von ß-Lactam-Antibiotika gegen Blaufärbung und chemische Zersetzung bereitstellen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von gegen' Blaufärbung und chemische Zersetzung stabilisierten ß-Lactam-·Antibiotika, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein Alkalimetallsalz einer. 7ß-(a-Carboxy-a-arylacetamido)-Va-methoxy-S-heterocyclothiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I . ·. .
CH SHet COOH
r zj ι υ D
1 in der Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C.^-Alkoxy oder C, 3~Alkyl substituierte p-Hydroxyarylgruppe und Het eine gegebenenfalls durch C. ^-alkylsubstituierte heterocyclische Gruppe ist, mit einem Zucker oder Zucker-
5 alkohol als Stabilisator versetzt. Besonders bevorzugt ist, ein wäßriges Gemisch des Antibiotikums und des Stabilisators auf Temperaturen unter 0 C abzukühlen und zu gefrieren und sodann das erhaltene Produkt gefrierzutrocknen.*
Gefriergetrocknete Präparate, die ein Alkalimetallsalz eines ß-Lactam-Antibiotikums der angegebenen, allgemeinen. Formel I enthalten, verfärben sich bei 2monatiger Lagerung bei Raumtemperatur oder nach 2tägiger Lagerung bei . 40 C tiefblau-violett. Diese Erscheinung erfordert zumindest die Gegenwart einer p-Hydroxyary!gruppe, einer Seitenkette mit Carboxylgruppe, einer 7a-Methoxygruppe sowie einer. - S-Heterocyclo-thiomethylgruppe im Molekül des ß-Lactam-Antibiotikums. Bisweilen nehmen die Präparete auch eine gelbliche Färbung an. Darüberhinaus sind auch andere Zersetzungsreaktionen zu beobachten, beispielsweise Abspaltung von
'
Kohlendioxid aus der seitenständigen Carboxylgruppe und abnehmende antibakterielle Aktivität. Erfindungsg'emäß wurde festgestellt, daß diese Farberscheinungen und Abbaureaktionen durch bestimmte Zucker und Zuckeralkohole als Stabilisatoren unterdrückt werden können.
.··.._ -':::y: . > . :
In den ß-Lactam-Antibiotika der allgemeinen Formel I bedeutet die Gruppe Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy,. C1-3-AIkOXy oder C._3-Alkyl substituierte p-Hydroxy-
arylgruppe. Bevorzugt ist die p-Hydroxyphenyl- und Halogen-
· : ·" · " . ·
'· p-hydroxypheriy !gruppe. ' ·... - · ··. / ,.'' "' ' ' .· ·'"·
Die Gruppe Het ist eine gegebenenfalls durch-einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substitu- . ierte heterocyclische Gruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe Het eine gegebenenfalls durch einen C_5-Alkylrest substituierte 5- oder 6-gliedrige 3 oder 4 Stickstoff-, Schwefel-
oder Sauerstoffheteroatome enthaltende monocyclische Gruppe. Spezielle Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen sind die Tetrazolyl-/ Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Triazinylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis .5 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Spezielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-,. Äthyl- und Isobuty!gruppe« Das Alkalimetallsalz des Antibiotikums kann das Lithium-, Natriumoder kaliumsalz sein. Es kommen sowohl die Monosalze als auch die Disalze oder deren Gemische in Frage.
Die als Stabilisatoren verwendbaren Zuckeralkohole enthal-. ten gewöhnlich 4 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 6 Kohlenstoff atome im Molekül. Spezielle Beispiele sind Arabit, Dambonit, Dulcit, Inosite, Mannit, Ononit, Pinit, Quercit, Sequoytol, Sorbit, Viburnit, Xylit und Cyclohexanpentole. Als .Zucker kommen Monosaccharide oder Disaccharide in Frage. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Allose, , Altrose, Arabinose, Fructose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Lactose, Lyxose, Maltose, Mannose, Ribose, Ribulose, sedoheptulose , Sorbose, Sucrose, Tagatose, Talose und Xylose. Von diesen ist Mannit besonders wirksam und aus pharmakologischen Gründen bevorzugt._Glucose ist ebenso v/irksam wie Mannit, hat jedoch den Nachteil eines zu hohen Nährwertes und der Erhöhung des Blutzuckerspiegels. Deshalb ist Mannit gegenüber Glucose bevorzugt.
Die ß-Lactam-Antibiotika der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind beispielsweise in den veröffentlichten japani-' sehen Patentanmeldungen- Nr. 133 997/1 "977 ,· 8.4' '987/197S, " ;- " 19 990/1979 und 36 287/1979 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihrer Alkali-'
. metallsalzform kristallisieren gewöhnlich nur schwierig und
wurden in gefriergetrockneter Form zur Lagerung.und für klinische Zwecke verwendet. Nach einer Lagerung von einigen Wochen oder unter beschleunigten Bedingungen entwickelt
r / Λ \ W Ti J U - 6 -
sich eine lange anhaltende dunkelblau-violette Farbe, manchmal begleitet von einer gelbstichig-grauen Farbe.
Ferner erfolgt Decarboxylierung der seitenständigen Carboxylgruppe und es wird das entsprechende decarboxylierte : Produkt gefunden. Nach einer Lagerung innerhalb des vorstehend erwähnten Bereiches kann im Zersetzungsgemisch auch die entsprechende heterocyclische Thiolverbindung durch hochempfindliche Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen werden.
Ohne Zusatz eines Stabilisators fällt die antibakterielle Aktivität der gefriergetrockneten Präparate stark ab. Diese Verschlechterungen werden jedoch gemäß der Erfindung durch . den Zusatz der genannten Zucker oder Zuckeralkohole verhindert oder auf ein Mindestmaß beschränkt. Der Stabilisator.
ist besonders wirkungsvoll, wenn er in innigem Kontakt mit dem ß-Lactam-Antibiotikum steht. Eine nur begrenzte Stabilisierung ist zu beobachten, wenn man das gepulverte Alkalimetallsalz des ß-L.actam-Antibiotikums mit dem gepulvertem • Stabilisator mechanisch vermischt. Vorzugsweise wird daher das Präparat so hergestellt, daß man ein wäßriges Gemisch bzw. eine wäßrige Lösung des Antibiotikums und des Stabilisators herstellt, sodann dieses Gemisch bis zum Gefrierpunkt abkühlt und danach in an sich bekannter Weise gefriertrocknet. .'. . ·. -...
. .... y ν'; : ""' . · · · ' ' ·.' .
Die Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Stabilisatoren zur Unterdrückung der Verfärbung und der Decarboxylierung einer Phenvlraalonyl-Seitenkette in Penicillinen oder Cephalosporinen oder die Unterdrückung der Abspaltung der 'heterocyclischen-Thiolgruppe aus der 3-Stellung des" Cephalosporins, oder von. i-Dethia-i-oxa-3-cephem-Verbindungen ist neu. : : - , . .. ' .·.... .' . . .' .'"
. Im erf.indungsgemäßen Verfahren wird das gefriergetrocknete ^5 Präparat gewöhnlich durch Gefriertrocknen in einem Etagentrockner, durch Sprühgefriertrockriung oder Gefriertrocknung
Γ £ O \
— ΤΙ in kleinen Gefäßen oder Ampullen durchgeführt'. Zu diesem Zweck wird das wäßrige Gemisch auf Temperaturen unterhalb O0C/ z.B. auf -5 bis -80°C abgekühlt und gefroren. Danach wird das gefrorene Material im Hochvakuum gefriergetrocknet. Auf diese Weise wird das im wäßrigen Gemisch bzw. der Lösung enthaltene Wasser entfernt. Die Sublimationswärme kann durch geringe äußere Wärmezufuhr kompensiert werden.
Eine signifikante Unterdrückung der Verfärbung läßt sich beobachten, wenn mindestens 0,05 Gewichtsteile des Stabilisators pro Gewichtsteil des Antibiotikums verwendet werden. Zur Unterdrückung der chemischen Zersetzung werden 0,1 bis 1 Gewichtsteil des Stabilisators'mit 1. Gewichtsteil des Antibiotikums vermischt..
Überschüssige Mengen von mehr als 1·Gewichtsteil des Stabi- lisators sind ebenfalls zur Unterdrückung der Verfärbung geeignet, sie beeinträchtigen jedoch die chemische Stabilität des Antibiotikums, d.h. die Zersetzung des Antibiotikums wird gefördert. Diese Beobachtung läßt den Schluß zu, daß die Wirkung des Stabilisators auf die Verfärbung offensichtlich verschieden ist von der Wirkung der chemischen Stabilisierung. Gute Ergebnisse werden also erhalten, wenn der Stabilisator in einer Menge von 0,1 bis 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil Antibiotikum eingesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Präparate eignen sich beispielsweise zur intravenösen Gabe oder Tropfinfusion, da sie in Wasser leicht löslich sind und sich gut sterilisieren lassen. Die Präparate können auch lange Zeit gelagert, werden. Vorzugsweise werden die Präparate in dicht verschlossenen Behältern kühl, z^B. unterhalb etwa 10°C und unter Ausschluß ' von Feuchtigkeit und Licht und vorzugsweise unter einem· Schutzgas, wie Argon, Stickstoff oder Kohlendioxid, gelagert.
r J 4 1 Il K V Π · · π
V _ 8 _
Das unter sterilen Bedingungen hergestellte Präparat der Erfindung kann in einer Injektionsflüssigkeit, wie destilliertem Wasser, oder physiologischer Kochsalzlösung, die gegebenenfalls noch weitere Zusätze, beispielsweise ein Analge-
"
tikum, enthält, gelöst werden. Die Lösungen können ihtravemös oder intramuskulär zur Bekämpfung bakterieller Infektionen gegeben werden. ·
Aus .Figur i geht die hervorragende Stabilität des nachstehend gemäß Beispiel 1.hergestellten Präparats hervor. Mannit wird als.Stabilisator verwendet. Das Antibiotikum der allgemeinen Formel I liegt als Dinatriumsalz vor. Ar bedeutet in diesem Fall eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 1-Methyl-.5-tetrazolylgruppe. Auf der Ordinate ist der Gehalt an -
Antibiotikumsalz in Prozent des Anfangswertes angegeben. Selbst nach 2-jähriger Lagerung bei 25 C ist die HHK- gegenüber Escherichia coli 7437 ungefähr gleich.
Aus Figur II geht die chemische Stabilisierung des gemäß · . : '
Beispiel .1 hergestellten Präparats hervor. Als Stabilisator wird Mannit verwendet. Auf der Ordinate ist der Gehalt an Decarboxylierungsprodukt in Prozent in Abhängigkeit von der Lagerzeit bei 25°C aufgetragen. Mannit ist ein ausgezeichneter Stabilisator auch gegen Decarboxylierung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Abkürzungen ' haben übliche Bedeutung. Der Prozentgehalt einer Verbindung wird durch hochempfindliche Flüssigkeitschromatographie bestimmt, und mit dem. entsprechenden Anfangswert'verglichen.
• Ausführungsbeispiele: ' · " ·. . . .
B e i s ρ i e .1 1
Eine Lösung von 1,084 g des ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen Formel I, in der Ar die p-Hydroxyphenylgruppe und Het die 1-Methyl-5-tetrazoiylgruppe bedeutet, in Form des Dinatriumsalzes und 0,16 g Mannit in 3 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bei -35 C gefroren.
r L O
Sodann wird unter Hochvakuum das Wasser sublimiert. Es hinterbleibt ein stabiles, gefriergetrocknetes Präparat. '
Bei vierwöchiger Lagerung bei 50 C zeigt eine Kontrollprobe ohne Mannit eine tiefgrau-violette oder gelbstichige Farbe, während das stabilisierte Produkt nicht gefärbt ist. · Nach 6monatiger Lagerung bei 45°C liegen im nicht-stabilisierten Präparat 84,5 % des Antibiotikums, im stabilisierten Präparat 92,6 % .des Antibiotikums vor. Die Decarboxylierung ist also auf die Hälfte vermindert. Nach diesem Zeitraum ist bei dem stabilisierten Präparat eine langsamere Zersetzung zu beobachten. . . . . .. . . .
. ·.,'.'; ·.-.: .-Be i spiel 2 " . ; :...- .. Beispiel· 1 wird mit 0,16 g Xylit bzw. 0,16 g Glucose wiederholt.. Es kann eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung, der Decarboxylierung bzw.-Zersetzung beobachtet werden.
Beispiel 1 ..wird mit 0,5 g Inosit bzw. 0,5 g Fructose wiederholt. Es.kann eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung, der Decarboxylierung bzw. Zersetzung beobachtet werden.
. Beispiel 4
Eine Lösung von i,08 g des ß-Lactam-Antibiotikums der allgemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe und Het eine 1 ,3,4-Thiadiazol~2-~yl-G_ruppe bedeutet, in der Dinatriumsalzforiu und 0,16 g Sorbit in 3 ml destilliertem und. pyrogenfreiem Wasse'r wird in einem Gefäß bis zum Gefrieren •30 .. abgekühlt.' Danach wird das Wasser; unter Hochvakuum -sublimiert. es hinterbleibt ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat.
Nach 4wöchiger Lagerung bei 50°C hat ein Vergleichspräparat ohne Sorbit eine tief grau-violette und gelbstichige '.Farbe entwickelt- während das erfindungsgemäß stabilisierte Präparat praktisch nicht verfärbt ist. Der Gehalt an. Decarboxy-
υ _ 10_
lierungsprodukt fällt stark ab. Nach 6monatiger Lagerung bei Raumtemperatur beträgt der Gehalt an Antibiotikum 90 % gegenüber 84,5 % beim Vergleichspräparat ohne Stabilisator. Bei V7eiterer Lagerung zeigt das erfindungsgemäß stabilisierte Präparat nur eine sehr geringe weitere Zersetzung.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird mit 0,2 g Fructose, 0,5 g Xylit bzw. 0,15 g Mannit anstelle von Sorbit wiederholt, Es erfolgt eine ähnliehe Unterdrückung der Verfärbung, Decarboxylierung bzw. Zersetzung. , " ·. . ··.
: .' ..".' '' ' ' . /. ;.;: ;. '- '/ B e i s ρ i e 1 ': 6 ."· ;· · .·- · ".;:/. : " '.';'-,-Eine Lösung von 1,09 g eines. ß-L.actam-Antibiotikums der all™ gemeinen Formel I, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe
und Het eine _2-Methyl-1.,3,4-thiadiazol-5-yl-Gruppe bedeutet, in Form des Dinatriuirisalzes .und 0,16 g Glucose in 4 ml • destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Gefäß bis zum Gefrieren abgekühlt. Danach wird das Wasser im Hochvakuum sublimiert. Es hinterbleibt ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat. . ;.
Nach 4wöchiger Lagerung bei 50 C hat sich ein •Vergleichspräparat ohne Glucose tiefgrau-violett verfärbt, während das stabilisierte Produkt unverfärbt ist. Im stabilisierten Produkt ist der Gehalt an Decarboxylierungsprodukt signifikant verringert. Nach Smonatiger Lagerung ist die Stabilität des Antibiotikums noch ausgezeichnet. Auch danach wird keine weitere Zersetzung beobachtet. .
.- '" . ·'". ; '/ '' - ' B e i s ρ i e 1 . 7 . '
Beispiel 6 wird mit 0,3 g Fructose, 0,3 g Mannit bzw, 0,1 g Mannose anstelle von 0,16 g Glucose wiederholt. Es ist eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung, Decarboxylierung bzw.. Zersetzung zu beobachten. ' '.. :.
W - 11 -
Eine. Lösung von 100 g des Antibiotikums der allgemeinen Formel -I, in der Ar eine 4-Hydroxy-2-fluorphenylgruppe und Het eine 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl~Gruppe bedeutet, in Form des Dinatriumsalzes und 30 g Sorbit in 250 ml destilliertem und pyrogenfreiem Wasser wird in einem Tablett bis zum Gefrieren abgekühlt und sodann unter Hochvakuum gefriergetrocknet. Das Produkt zeigt die gleiche Stabilität hinsichtlich Verfärbung, Decarboxylierung.und Zersetzung .
wie das Produkt von Beispiel 4. .
Das Produkt wird in ein 300 ml fassendes Gefäß abgefüllt,, mit trockenem Argon gefüllt, dicht verschlossen und 2 Jahre bei 0 C unter Lichtausschluß stehengelassen. Während dieses Zeitraumes zeigt sich nur eine sehr geringe Verschlechterung. Das erhaltene Produkt kann in Wasser für •Injektionszwecke wieder .aufgelöst für klinische Zwecke oder zur Herstellung gefriergetrockneter Ampullenpräparate verwendet werden. : .
; Beispiel 9 . .
Beispiel 8 wird mit 15g Glucose bzw. 25 g Mannit wieder- - holt. Es wird eine ähnliche Unterdrückung der Verfärbung, Decarboxylierung bzw. Zersetzung beobachtet. ;
Beispiel 10
In ähnlicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wird ein stabiles gefriergetrocknetes Präparat des Antibiotikums der allgemeinen Formel I in Form des Dinatriumsalzes ;(latamoxef) .mit -Arabinose', Dulcit, Fructose, Glucose, . Inosit, Maltose, Mannit, Mannose, Sorbit, Sorbose, Xylit bzw. Xylose als Stabilisator hergestellt. Es wird auch nach 5monatiger Lagerung bei 40 C eine gute Unterdrückung der Verfärbung beobachtet. Besonders gute Ergebnisse werden mit
Arabinose, Fructose, Mannit, Sorbit, Sorbose, Xylit und Xylose als Stabilisator erhalten. Maltose zeigte eine schwä
- 12 -
. 1 chere Unterdrückung der Verfärbung. Aus Tabelle I sind die verwendeten Zucker und zusammengestellt, welche das Antibiotikum Jkbbau und Verfärbung schützen.
10 15 20
30 35
| Ver- . such | Stabilisator, 15 Gew.-% | Lagerung | Antibio tikum, % | Decarboxylie rungsprodukt, % | Farbunter drückung |
| 1 | Dulcit | Anfang Ende | 100,00 88,41 | O,75 4,45 | ++ |
| 2 | Inosit | Anfang Ende | 100,00 91,34 | 0,83 4,31 | ++ |
| 3 | Mannit | Anfang Ende | 100,00 89,62 .. | . 0,73 3,82. | |
| 4 | 'Sorbit | Anfang Ende | 100,00 89,42 | 0,80 3,59 | |
| 5 | Xylit : | .Anfang Ende .· | 100,00 88,86 | 0,52 3,76 | +++ |
| 6 | Arabinose | Anfang Ende | 100,00 90,59 | 0,62 2,98 | +++ |
| •7 | Fructose | Anfang Ende | • 100,OO 91,94 | 0,52 3,40 | +++ |
| 8 | Glucose | Anfang Ende | 100,00 92,81 | ' . 0,63 3,67 - | . ++ |
| S | Maltose, | Anfang Ende | 100,00 89,94 | 1,02 4,83 | : + |
| 10 . | Mannose ' '" | Anfang Ende | .100,OO 92,40 | 0,66 3,44 | ++ : |
| U | Sorbose | Anfang1"- Ende | 100,00 91,83 | 0,58 3,35 | +++ |
| 12 | Xylose | Anfang Ende | 100,00. 90,98 | O,94 3,17 | ++4- '; |
| 13 | Kontrolle | Anfang Ende | 100,00 87,12 | 1,21 5,69 · |
Anm.: 1. Gehalt an Antibiotikum und Decarboxylierungsprodukt wurden . - . durch hochenrpfindliche Flussigkei.tschromatographie bestimmt.
2. In der Spalte Farbunterdrückung bedeuten: +++ sehr gut
.·' ;' .'.- ' · .;:-. .' ; " · ··.· ' .; "· · .- ' · ++ gut- . ·.· - ; ·. . ' . ' '' + mäßig
. .'· - schlecht
Claims (2)
- - 14Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von gegen Blaufärbung und chemische Zersetzung stabilisierten ß-Lactam-Antibiotika, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Alkalimetallsalz einer 7ß-(a-Carboxy-a-arylacetamido)-Ta-methoxy-S-heterocyclothiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I' 9CHo ""* ·ArCHCONH : JCOOHin der Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C1 ,.-Alkoxy oder C, --Alkyl-substituierte p-Hydroxyarylgruppe und Het eine gegebenenfalls durch C,5-Alkyl substituierte heterocyclische Gruppe ist, als ß-Lactam-Antibiotikum mit einem Zucker oder Zuckeralkohol als Sta-bilisator versetzt. .
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein wäßriges Gemisch bzw. eine Lösung des Antibiotikums und des Stabilisators auf Temperaturen unter 0 C abkühlt und gefriert und sodann gefriertrocknet. .. . .Hierzu 1 Seite Zeichnungen
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