DD157256A5 - Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form von n-2-(6-methoxy)benzothiazolyl-n'-phenyl-harnstoff - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff. Die Erfindung fuehrt zu einer neuen kristtalinen Form von Frentizol, die von mutagenen Verunreinigungen praktisch frei ist, eine geringe Schuettdichte aufweist und weniger elektrostatisch und besser freifliessend ist als die bekannten kristallinen Formen. Erfindungsgemaess wird zur Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren kristallinen Anhydratform (Form VI) der obrigen Verbindung eine kristalline Monohydratform (Form III) von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenylharnstoff durch Erwaermen dehydratisiert.

Description

Verfahren zur Herstellung einer -neuen kristallinen Form von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N¹-phenyl-harnstoff, allgemeiner Freiname Frentizol, wird derzeit als Immunregulans hauptsächlich für die Behandlung von Lupus erythema tosis (Zehrrose, Schmetterlingsflechte) klinisch untersucht. Frühe Untersuchungen des für klinische Versuche hergestellten Arzneimittels führten zur Feststellung der Tatsache, daß 2-Amino-6-methoxybenzothiazQl, eine nach dem Arnes-Test mutagene· Verbindung, als Verunreinigung in einer Konzentration von etwa 1300 ppm enthalten ist. Das Arzneimittelfür die klinischen Versuche lag in Form eines Anhydrats (Form I) vor und war nach dem in US-PS 4 088 angegebenen Verfahren hergestellt worden, wobei 2-Amino-6-methoxybenzothiazol und Phenylisocyanat miteinander umgesetzt werden und anschließend der gebildete Harnstoff aus Aceton umkristallisiert wird. Außer ihres Gehalts an einer mutagenen Verunreinigung sind die faserartigen Kristalle des Anhydrats (Form 1) sperrig, elektrostatisch und schwierig zu vermählen oder in Kapseln abzufüllen oder in andersartige Darreichungsformen zu bringen.

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218 9 2 2

Außerdem bekannt ist Anhydrat-Frentizol Form II mit den gleichen Nachteilen für die Verwendung wie Form I.

In der US-PS 4 088 768 sind Monohydrate nicht angegeben. Bei der Herstellung der neuen Form IV, die ein Anhydrat ist, aus dem Monohydrat, Form III, sollte man erwarten, daß die Form I oder II gebildet wird. Dies ist jedoch nicht der Fall. Form IV als ein Anhydrat ist eine neue kristalline Form.

Ziel del Erfindung '

Die Erfindung führt zu einer neuen kristallinen Form von Frentizol, die von mutagenen Verunreinigungen praktisch frei ist, eine geringere Schüttdichte aufweist und weniger elektrostatisch und besser freifließend ist als die bekannten kristallinen Formen.

des Wesens dex Erfindung;

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Anhydrats (Form IV) von Frentizol, das bei Verwendung von Kupferstrahlung lambda = 1,5418 das folgende Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsspektrum zeigt, wobei d die Gitter- oder Netzebenenabstände und 1/I₁ die relativen Intensitäten bedeuten: .

18 922

"d" Wert run (A)

1,588	(15,88)
0,838	(8,38)
0,564	(5,64)
0,524	(5,24)
0,498	(4,98)
0,475	(4,75)
0,448	(4,48)
0,429	(4,29)
0,403	(4,03)
0,374	(3,74)
0,363	(3,63)
0,353	(3,53)
0,346	(3,46)
0,335	(3,35)
0,323	(3,23)
0,310	(3,10)
0,275	(2,75)
0,260	(2,60)
0,238	(2,38)
0,216	(2,16)
0,199	(1,99)
0,185	(1,85)
0,182	(1,82)

100 4

.8

39. 43 78 43 29 14 6

11 4 4 8 2 1 1

dadurch gekennzeichnet, daß eine kristalline Form des Monohydrats (Form III) von N-2-(6-Methoxy)-benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff durch Erwärmen dehyratisiert wird.

218 9 2 2 - ⁴ -

Das Monohydrat von Frentizol (Form III) verliert beim Stehen bei Zimmertemperatur in einer Atmosphäre mit weniger als 30 % relativer Feuchtigkeit langsam Wasser unter Bildung des Anhydrats (Form IV). Durch etwa 4-stündiges Erwärmen auf etwa 80 ⁰G im Vakuum wird die Form III praktisch vollständig in die Form IV übergeführt. Durch Umkristallisieren des Anhydrats aus Wasser/Aceton oder einem anderen teilweise wäßrigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird Monohydrat (Form III) in Form von Kristallen gebildet.

Form III (Ausgangsmaterial) wird aus Form I durch Auflösen der letzteren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und Zugabe von Wasser hergestellt. Die Umwandlung kann bei Zimmertemperatur erfolgen.

Das Anhydrat (Form IV) ist von dem mutagenen Stoff 2-Amino~6-methoxybenzothiazol (8 ppm) praktisch frei. Das neue Anhydrat (Form IV) ist nicht nur beständig, sondern hat auch eine Schüttdichte, die um ein Drittel über der des ursprünglichen Anhydrats (Form I) liegt und ist nicht elektrostatisch und freifließend. Es läßt sich leicht vermählen und in Zubereitungen einführen und in Kapseln abfüllen. .

Ausfühiungsbeispiele ·

Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Monohydrats (Form III) und des Anhydrats (Form IV) weiter erläutert.

218 92 2

' Ausgangsmaterial

Beispiel A

2 g N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenylhariistoff (Frentizol) (Form I) werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dann werden unter kräftigem Rühren 120 ml Wasser zugegeben. Fren-

;. tizol-monohydrat (Form III) kristallisiert aus der Lösung J aus und wird abfiltriert.

Beispiel B

51 g Frentizol Form I werden in einem 5 1 Dreihalskolben (Morton), der mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgerüstet ist, in 1 1 THF aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zum Sieden, unter Rückfluß erwärmt und 1 Minute dabei gehalten, wodurch vollständige Lösung des Frentizols bewirkt wird. 3 1 Wasser werden unter kräftigem Rühren rasch zugegeben. Die Mischung wird "^ 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und während dieser Zeit kristallisiert Frentizol-monohydrat (Form III). Die Lösung wird filtriert (Temperatur 30 ⁰C), und der FiIterrückstand wird mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden an der Luft getrocknet, und die Ausbeute beträgt 51,6 g.

Wie oben beschrieben hergestelltes kristallines Frentizolmonohydrat enthält 7 bis 10 ppm 2-Amino-6-methoxy-benzothiazol, was einer starken Verminderung gegenüber etwa ' 1300 ppm in den Kristallen des Anhydrats der Form I entspricht.

218 92 2 -6 -

Endprodukt Beispiel 1

Die nach Beispiel B erhaltenen 51,6 g Frentizolino no hydra t (Form III) werden im Vakuum 4 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch Frentizol-anhydrat (Form IV) in quantitativer Ausbeute erhalten wird. ·

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Frentizolanhydrat (Form IV) wird gemahlen, mit Polysorbitmonooleat, Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und so in Kapseln abgefüllt, daß sie jeweils 25 bis 100 mg Frentizol enthalten.

Claims (2)

1. 218922

   j "Brfindungsanspiuch

   1. ' Verfahren zur Herstel-lung einer pharmazeutisch annehmbaren kristallinen Anhydratfprm (Form IV) von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N¹-phenyl-harnstoff, das unter Verwendung von Kupferstrahlung, lambda = 1,5418, das folgende Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsspektrum aufweist, wobei d die Gitter- oder Netzebenenabstände und 1/I₁ die relativen Intensitäten bedeuten:

   J ;

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   • 4

   J 0,374 (3,74) 39

   43 78 43 29 14 6 11 4 4

   .. - ⁸ 2

   1 1

   218 9 2 2

   dadurch gekennzeichnet, daß eine kristalline Monohydratform (Form III) von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenylharnstoff durch
   Erwärmen dehydratisiert wird.
2. 2. Verfahren nach · Punkt ι 1, dadurch
   gekennzeichnet , daß das Erwärmen im Vakuum bei etwa 80 ⁰C während etwa 4 Stunden durchgeführt wird.