FI66381B - Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska aemnen anaendbara 2-azaergoliner och 2-aza-8-ergolener - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska aemnen anaendbara 2-azaergoliner och 2-aza-8-ergolener Download PDFInfo
- Publication number
- FI66381B FI66381B FI792044A FI792044A FI66381B FI 66381 B FI66381 B FI 66381B FI 792044 A FI792044 A FI 792044A FI 792044 A FI792044 A FI 792044A FI 66381 B FI66381 B FI 66381B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- azaergoline
- propyl
- acid
- aza
- Prior art date
Links
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title claims 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N (2R,7R)-6,10,11-triazatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),9(16),11,13-tetraene Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=NNC3=C1 ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNEGVVFVYBAGHI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,6a-octahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound C1CC2C=CC=CC2=C2C1NCCC2 UNEGVVFVYBAGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N elymoclavine Natural products C1=CC(C2C=C(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical class [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N Elymoclavine Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- COFCNNXZXGCREM-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)CO COFCNNXZXGCREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C(=O)O)C2)=C3C2=CNC3=C1 SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXPUAACFPJYTM-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC2=C3C=CC=N2)=CC=C3C1=O Chemical compound NC(C1=CC2=C3C=CC=N2)=CC=C3C1=O PHXPUAACFPJYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMJKRIDCQEMSA-ODZAUARKSA-N NC=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O Chemical compound NC=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O JOMJKRIDCQEMSA-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N [(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CO)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N ergometrine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N 0.000 description 1
- 229940030804 ergonovine maleate Drugs 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- CQEYYJGAYNLKBF-UHFFFAOYSA-N formic acid;propanoic acid Chemical compound OC=O.CCC(O)=O CQEYYJGAYNLKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N methyl (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- CLURAKRVQIPBCC-UHFFFAOYSA-M sodium;perbromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)(=O)=O CLURAKRVQIPBCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrolysergol Natural products C1=CC(C2CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
*49r*l M unKWUtUTUfjULKAlSU , ,, 0.
1 j 0 ) utläggningsskiuft 66 381 «?S5S C (4¾ r - ’ ·.;·.· 1' 10 1934 (51) t**.CH? C 07 D 471/06 j SUOMI—FINLAND (ii) ν*«ιιη^-ν«ο^*β*(| 792044 . (22) H«fc«mhf»lyt—Amftfcrlwgdif 28.06.79 (23) AMcupUvt—Gtkifkacadaf 28.06.79 (41) Tiht HMWW-BlMt oHitfg 17 nq on
Patanttt· ja rekistarlhallltM i/.u^.ou FMantxoch reghterstyralMn (44) 29.06.84 (32)(33)(31) W**r*ootkmn >qW prior** 16.03-79 USA(US) 21055 (71) ΕΠ Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 46206, USA(US) (72) Edmund Carl Kornfeld, Indianapolis, Indiana,
Nicholas James Bach, Indianapolis, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä neuroleptisinä aineina käyttökelpoisten 2-atsaergoIiinien ja 2-atsa-8-ergoleenien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av som neuroleptiskä ämnen användbara 2-azaergoliner och 2-aza--8-ergolener
Yhdisteillä, jotka pohjautuvat ergoliini-rengassysteemiin: /*\ HJ9 i I’3 il" 5|>« •l4 * 4i \κ v/·
Il 2*1 H-N-* 2 66381 on yllättävän monenlaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi monilla lysergihapon, joka on D-8/3-karboksi-6-metyyli-9-ergoleeni, amideissa on arvokkaita ja ainutlaatuisia farmakologisia ominaisuuksia. Tälle rakenteelle on annettu nimi "ergoliini" ja lysergihapon sukuisia 9,10-kaksoissidoksen sisältäviä yhdisteitä nimitetään 9-ergoleeneiksi mieluummin kuin 9,1O-didehydroergoliineiksi. Nimiä D-ergoliini tai D-8-ergoleeni käytetään tässä nimitettäessä erikois-yhdisteitä. Kirjain "D" osoittaa C-5-hiiliatomin stereokemiallista absoluuttista konfiguraatiota, jota merkitään R:llä, jolloin vety on /^-asemassa eli rengassysteemin tason yläpuolella. Nykyään on kuitenkin pyritty jättämään "D" pois, mikä johtuu siitä, että äskettäin syntetisoidut ergoliinit tai orgoleenit ovat poikkeuksetta luonnontuotteiden, kuten lysergihapon tai elymoklaviinin johdannaisia, joissa kaikissa on R-stereokemiallinen -~"D"-sarjan — konfiguraatio, joka säilyy C-5:ssä. On ymmärrettävä, että tässä esitettyjen ergoliinien tai ergoleenien stereokemiallinen konfiguraatio or> R, edelsipä sitten kirjain "D" spesifistä tai yleistä nimeä.
Lysergihapon farmakologisesti aktiivisia amideja ovat luonnossa esiintyvät oksitosiinivaikutusta omaavat alkaloidit (ergokor-niini, ergokryptiini, ergonoviini, ergokristiini, ergosiini, ergo-tamiini sekä muut), synteettiset oksitosiiniset aineet, kuten meter-giini ja synteettinen hallusinogeeni - lysergihappodietyyliamidi eli LSD.
D-6-metyyli-8-karboksiergoliinin amidit, jotka yleisesti tunnetaan dihydroergot-alkaloideina, ovat oksitosiinisia aineita, joilla on vähäisempi teho ja myös alhaisempi myrkyllisyys kuin itse er-got-alkaloideilla. Äskettäin ovat Clemens, Semonsky ja Meites avustajineen havainneet, että monilla ergot-sukuisilla lääkeaineilla on prolaktiinin vastainen vaikutus ja että ne myös ovat käyttökelpoisia hoidettaessa parkinsonismia {täristyshalvausta). Kirjallisuusviitteitä, jotka käsittävät joitakin uusimmista tuloksista ergolii-ni-kemian alalta ja jotka muodostavat osan tämän keksinnön taustasta, mutta eivät välttämättä ole relevanttia tekniikan tasoa, ovat seuraavat: Nagasawa ja Meites, Pro<; . Soc. EXP't'l. Biol. Med. , 135, 469 (1970); Lutterveck et ai., Brit. Med. J., 228, (heinäkuu 24, 1971); Heuson et ai., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968); Nature, 221, 666 (1969); Seda et ai..
3 66381 J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971); Mantle ja Finn, sama julkaisu, 441; Semonsky ja kumppanit, Coll. Czech. Chem. Comm., 36, 2200 (1971) 42, 1209. (1977); Schaar ja Clemens, Endocr., 90, 285 - 8 (1972) ; Clemens ja Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659 -662 (1972)· Bach ja Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3325 (1974); Conodi et al., J. Pharm. Pharmac., 25, 409 (1973); Johnson et al., Experentia, 29, 763 (1973); Stone, Brain Research, 72, 1977 (1974); Lieberman et al., J.A.M.A., 238, 2380 (1977); Cassady et al., J.
Med. Chem., 17, 300 (1974); Sweeney et al. , Con. Res. 35, 106 (1975); Fehr et al,, Helv. Chem. Acta, 53, 2197 (1970); Bernadi et al, II Farmaco-Ed. Sci., 30, 789 (1975) ja Cassady ja Floss, Lloydia, 40, 90 (1977). Viime aikoina julkaistuja patentteja ergoliinien tai lys-ergihappojohdannaisten alueelta ovat seuraavat: US-patenttijulkaisut 3 923 812, 3 920 664, 3 901 894, 3 929 796, 3 944 582, 3 934 772, 3 954 988, 3 957 785, 3 959 288, 3 966 739, 3 968 111, 4 001 242, 4 122 177, 3 075 213, 4 075 212, 3 985 252, 3 904 757, 4 096 265, 3 752 888, 3 752 814, 4 110 339 ja 4 054 660.
Keksinnön kohteena on menetelmä neuroleptisinä aineina käyttökelpoisten 2-atsaergoliini- ja 2-atsa-8-ergoleenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: R1
Y
f f i:: i" ip I il
HN—--N
jossa R on metyyli, etyyli tai n-propyyli, R1 on CH2OCH3, CH2OH, CH20S02CH3 tai CH2SCH3, ja pisteviiva edustaa mahdollista kaksoissidosta, ja niiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi.
4 66381
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on
Ra
V
/\ ♦ · 9 l i. ,>
/ \ /\ λ* V
l H i>„ ·. · * \ /\/ L il 2 ]ossa R ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, R on CH2OCH3, CH2OH tai CH2OSC>2CH3, reagoimaan nitriitin kanssa vahvan mineraalihapon läsnäollessa ja sitten pelkistimen kanssa, minkä jälkeen R^-sulfo-naattiesteri.saatetaan reagoimaan metyylimerkaptaanin natrium-suolan kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on CH2SCH3.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja muodostetaan myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Sopivia happoja ovat epäorgaanisista hapoista esim. kloori-vetyhappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo ja typpihapoke, ja orgaanisista hapoista alifaatti-set mono- ja dikarboksyylihapot, fenyyli-substituoidut alkaaniha-pot, hydroksialkaanihapot ja alkaanidikarboksyylihapot, aromaattiset hapot, alifaattiset ja aromaattiset sulfonihapot. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat siten sulfaatti, pyro-sulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofos-faatti, kloridi, bromidi, jodidi, asetaatti, propionaatti, dekano-aatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaatti, isobutyraatti, kapraat-ti, heptanoaatti, propionaatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaat-ti, suberaatti, sekasaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butyyni-1,4-dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, bentsoaatti, kloori- 5 66381 bentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, hydroksibent-soaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseeni-sulfonaatti, tolueenisulfonaatti, klooribentseenisulfonaatti, ksy-leenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyyli-butyraatti, sitraatti, laktaatti, /S-hydroksibutyraatti, glykolaat-ti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, propaanisulfonaatti, naftaleeni-1-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti ja niiden kaltaiset suolat.
On huomattava, että stereokemia kiraalisissa keskuksissa C-5 ja C-8 on määritetty: C-5-vety on beta, C-8-substituentti (R^) on myös beta. Stereokemia voidaan määrittää, koska kaavan I mukaiset yhdisteet syntetisoidaan ergoliienista tai ergoleeneistä, jotka ovat joko lysergihapon johdannaisia (5/?>, 8/b -karboksi-9-ergoleeni) , dihydrolysergihapon johdannaisia (trans-5/4,10ÖC, 8 β> -karboksiergo-liini) tai elymoklaviinin johdannaisia (8-hydroksimetyyli-trans-5^, 10<£-8-ergoleeni. Näiden lähtöaineiden konfiguraatio, johon tässä käytetyt synteesimenetelmät eivät vaikuta, on "D", mikä osoittaa, että C-5-vety on jh.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden systemaattinen nimi on monimutkaisempi. Esimerkiksi D-6-metyyli-8Jb -(metyylitio)metyyli-2-atsaergoliinin (kaava I, jossa R on CH^, R^ on CH2~S-CH3 ja C-8 ja C-9 välinen sidos on tyydyttynyt) systemaattinen nimi on (6aR,9y^-trans)-4,6,6a,7,8,8,10,10a-oktahydro-7-raetyyli-9-^(metyylitio)metyyli/ indatsolo/4,3-f, cj/kinoliiniksi. Indatsolo/4,3-f ,g7-kinoliini-rengasjärjestelmän numerointi on annettu seuraavassa kaaviossa II:
/K
1 Η,,Γ "I
-10a 7N-H
S \/V
2i Γι1 Ob rv TT
I II J>H
\/ \/ |3a |l5a
HN4-5N
6 66381
Kaavan I mukaisista yhdisteistä esimerkkejä ovat: D-6-etyyli-8 -metoksimetyyli-2-atsaergoliinioksalaatti, D-6-n-propyyli-8 - (metyylitio)metyyli-2'-atsaergoliinimaleaatti, D-6-metyyli-8-metyylisulfinyylimetyyli-2-atsa-8-ergoleeni, ja D-6-etyyli-8 -hydroksimetyyli-2-atsa-9-ergoleenifosfaatti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraa-vassa reaktiokaaviossa: 66381 7
Reaktiokaavio n2 R Ο2 Λ τ • · * perhappo χ /· \
/\ /\ /'R ^ /\ y\ /-R
l X > M
\ ^ \ / y·
Hi^-· h| S IV
\ CRO
III \ \~ hydrolyysi \ / R2 N\ R2
Λ N A
/\ a A >\ A A
! 5 N A— f Y
A A A A y*
L+a_ S VI L S
J V
SO = (pelkistin) \ / k < TT /· \
y /J-R · I i-R
/ \ / \ / Lisäreaktioita y*\ y*\ A
^ ^yl^ (j°s tarPeen> I. (J N
«I—i hI—S
VII I
8 66381
Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa tarkoittaa R samaa kuin 2 1 edellä ja R edustaa niitä edellä määriteltyjä R :n edustamia substituentteja, jotka eivät ole herkkiä hapettumiselle eivätkä bisulf iittipelkistykselle. Siten R2 on CH^OCH^ / CF^OH tai CF^OSC^CH^· HA on vahva mineraalihappo.
Edellä esitetyn reaktiokaavion mukaisesti ergoliini tai 8- ergoleeni (kaava III) hapetetaan perhapolla, kuten natriumperjodaa- tilla, natriumperkloraatilla, natriumperbromaatilla tms. 6-keto-7- kinolinyyliforamidiksi (IV). Hapetus ei vaikuta substituentteihin R 2 ja R . Formamidi (IV) voidaan sitten hydrolysoida hapossa tai emäksessä kaavan V mukaiseksi amiiniksi. Vaihtoehtoisesti kaavan III mukainen ergoliini tai ergoleeni voidaan otsonoida suoraan 7-ami-no-5-ketobentso/fL/kinoliiniksi (V) . Tämän jälkimmäisen reaktion ovat toteuttaneet Belalatti et ai. Tetrahedron, 33, 1821 (1971), käyttäen metyylidihydrolysergaattia substraattina. Seuraavaksi 6-keto-7-amiini (V) diatsotoidaan 6-keto-7-diatsoniumsuolaksi (VI). Diatsotointi voidaan suorittaa standardimenetelmin, esimerkiksi natriumnitriitin ja vahvan mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon avulla. Diatsoniumsuola (VI) saatetaan sitten eristämättä pelkistäviin olosuhteisiin, muodostuu pyratsoli-rengas ja 6-ketoryhmä poistuu. Sopivia pelkistimiä ovat SO^, bisulfiitti tai sulfiitti, tina + HC1 jne. Tämän reaktion tuote on 2-atsaergoliini tai 2-at-sa-8-ergoleeni, jossa eri substituentti-ryhmillä on sama merkitys kuin edellä. Atsa-yhdiste (VII) voidaan sitten muuttaa edelleen kaavan I yhdisteeksi, jossa R on CH^SCH^.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat joko lysergihapon joh- 2 ,9 dannaisia (R on metyyli, R on etoksikarbonyyli ja /X kaksoissidos) 2 tai dihydrolysergihapon johdannaisia (R on metyyli, R on metoksi- karbonyyli ja renkaan pisteviiva on tyydytetty) tai elymoktavii- 2 β nin johdannaisia (R on metyyli, R on hydroksimetyyli ja kaksoissidos) .
Kun lähtöaineina käytetään lysergi- tai dihydrolysergihapon alempia alkyyliestereitä, esteriryhmä C-8:ssa voidaan pelkistää metallihydridi-pelkistimellä, kuten litiumaluminiumhydridillä tet-rahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa 8 p> -hydroksimetyyliryhmäksi. Muita käyttökelpoisia metallihydridi-pelkistimiä ovat litiumtrime-toksialuminiumhydridi tai natriumboorihydridi aluminiumkloridin kanssa. Dietyylieetteri on myös sopiva liuotin. 8 -hydroksimetyy- 9 66381 liryhmä voidaan esteröidä mesyylikloridilla, tosyylikloridilla tai bentseenisulfonyylikloridilla 8 β-mesyylioksimetyyli-, tosyyli-oksimetyyli- tai bentseenisulfonyylioksimetyyli-johdannainen. Nämä sulfonaattiesterit ovat erinomaisia poistuvia ryhmiä, jotka voidaan helposti korvata reaktiolla raetyylimerkaptaanin natriumsuolan, natriummetylaatin tai metaanisulfiinihapon natriumsuolan kanssa antamaan vastaavat metyylitiometyyli-, metoksimetvyli- tai metyy-lisulfonyylimetyyli-johdannaiset. Vaihtoehtoisesti 8 /3-hydroksi-metyyliergoliinin tai 9-ergoleenin hydroksiryhmä voidaan korvata kloorilla tai bromilla käyttäen tionyylikloridia, PBr^ jne. antamaan vastaava kloorimetyyli- tai bromimetyyli-johdannainen. Nämä halogeenit ovat myös erinomaisia poistuvia ryhmiä ja voidaan helposti korvata jollakin edellä mainituista ryhmistä käyttäen nat-riumsuolaa.
Kaikissa sopivissa lähtöaineissa ja jokaisessa niiden reaktiotuotteessa läsnä oleva 6-metyyliryhmä voidaan poistaa ja korvata etyyli- tai n-propyyliryhmällä (katso US-patenttijulkaisun 3 920 664 esimerkki 8). Tämän menettelytavan mukaisesti syaanibromidi sellaisenaan tai edullisesti inertissä liuottimessa,aatetaan reagoimaan esimerkiksi D-6-metyyli-8 fr-hydroksimetyyli-9-ergoleenin kanssa antamaan vastaava 6-syaani-johdannainen. Sopivia inerttejä liuottimia tässä reaktiossa ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenidikloridi, hiilitetrakloridi ja etyleenidikloridi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; sekä polaariset liuottimet, kuten DMS, DMF ja DMSO. Reaktiolämpötila ei ole ratkaiseva ja lämpötiloja ympäristön lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen voidaan käyttää. N-syaaniryhmä on helposti poistettavissa esim. pelkistämällä sinkkipölyn kanssa etikkahapossa, jolloin saadaan sekundaarinen amiini-funktio (N-H) N-6:een. N-syaaniryhmän sinkki/etikkahappalohkaisu suoritetaan tavallisesti lähellä liuottimen kiehumapistettä: 100-120°C:ssa. Sy-aaniryhmä voidaan lohkaista myös happamella tai emäksisellä hyd-rolyysillä. Lisäksi voidaan sinkin ja etikkahapon asemesta käyttää muita pelkistimiä, kuten Raney-nikkeliä ja vetyä. Vaihtoehtoisesti N-metyyliryhmä voidaan poistaa 9-ergoleenistä reaktiolla kloo-riformiaatin, kuten metyyliklooriformiaatin, fenyyliklooriformi-aatin, bentsyyliklooriformiaatin, trikloorietyyliklooriformiaatin jne. kanssa muodostamaan välituote-karbamaatti, joka ryhmä voidaan lohkaista antamaan haluttu 6-nor-sekundaarinen amiini.
10 66381 Tämä sekundaarinen amiini alkyloidaan etyyli- tai n-pro-pyylihalogenidilla, tosylaatilla tms. inertissä liuottimessa, edullisesti polaarisessa liuottimessa kuten DMA:ssa, DMFrssa, asetonit-riilissä, nitrometaanissa jne. lämpötila 20-50°C. Sopivia emäksiä, joita voi olla läsnä reaktioseoksessa happoa sitovina aineina, ovat liukenemattomat epäorgaaniset emäkset, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, natriumhydroksidi jne. sekä orgaaniset emäkset, kuten tertiääriset amiinit, erityisesti aromaattiset tertiääriset amiinit, kuten pyridiini.
Vaihtoehtoisesti N-6:ssa demetyloimalla saatu sekundaarinen amiini voidaan asyloida tertiäärisen amiini-emäksen läsnäollessa ympäristön lämpötilassa asetyylikloridilla tai propionyyliklo-ridilla antamaan vastaava amidi. Pelkistämällä N-6:ssa oleva ami-diryhmä (sekä mahdollisesti C-8:ssa oleva esteriryhmä) metallihyd-ridi-pelkistimellä, kuten litiumaluminiumhydrillä, tetrahydrofu-raanissa huoneen lämpötilassa saadaan vastaava D-6-etyyli- (tai n-propyyli-) 8 ft -hydroksimetyyliergoliini. Jos C-8:ssa on läsnä ryhmä, joka saattaisi reagoida ei-toivottavalla tavalla pelkis-timen kanssa, voidaan se suojata suojaryhmällä.
Edellä mainittuja ergoliini-yhdisteitä voidaan valmistaa elymoklaviinista yhtä hyvin kuin dihydrolysergihaposta pelkistämällä -kaksoissidos antamaan D-6-metyyli-8 p> -hydroksimetyyliergoliini. Sama reaktiosarja muiden ryhmien mukaantuomiseksi, joka sarja käsittää metyylin korvaamisen N-6:ssa etyyli- tai n-propvy-liryhmällä, mitä seuraa hydroksimetyylin korvaaminen C-8:ssa me-toksimetyyli-, metyylisulfonyylimetyyli- tai metyylimerkaptome-tyyli-ryhmällä välituote-mesylaattiesterin kautta, voidaan toteuttaa kuten edellä.
Tätä keksintöä valaistaan lisäksi seuraavin esimerkein:
Esimerkki 1 D-6-n-propyyli-8 ^-metoksimetyyli-2-atsaergoliinin valmistus 1,9 g D-6-n-propyyli-8/^-metoksimetyyliergoliinin metaani-sulfonaattisuolaa liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja 50 ml:aan vettä. Tämä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,14 g natrium-perjodaattia 200 mlrssa vettä. Reaktioseosta sekoitettiin n. 2 1/4 tuntia, minkä ajan kuluttua se laimennettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja syntynyt aikaiinen liuos uutettiin perusteellisesti klororomilla. Kloroformi-uutteet yhdistettiin ja yh- ” 66381 distetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natrium-kloridilla ja kuivattiin sitten. Kloroformin haihduttaminen tyhjössä antoi jäännöksen, joka oli edellä esitetyssä reaktiossa syntynyttä Ν-/Ϊ ,2a ,3,4,4a,5,61 Ob-oktahydro-2 ft>- (metoksimetyyliΙό -okso-4 -n-propyyli-bent so- /t/-kinolin-7 -yyli7formamidia . Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti 3 5 g:11a florisil'ia käyttäen kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-2 %) metanolia, eluent-tina. Jakeet, joiden osoitettiin ohutlevykromatografiällä sisältävän halutun yhdisteen, yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin yhdistetyistä jakeista tyhjössä. Näin valmistettu haluttu bentsoki-noliini muutettiin maleaattisuolaksi liuottamalla vapaa emäs eetteriin ja lisäämällä siihen maleiinihapon eetteripitoinen liuos. Suolan uudelleen kiteyttäminen metanoli/eetteri-liuotinseoksesta antoi 1,10 g Ν-/Ί , 2a, 3,4,4a , 5,6,10b(/u-oktahydro-2y0- (metoksimetyy-li)-6-okso-4-n-propyyli-bentso/f7kinolin-7-yyli7formamidimaleaat-tia, joka sulaa 172-173°C:ssa.
Laskettu: C, 61,87; H, 6,77; N, 6,27.
Löydetty; C, 61,62; H, 6,91; N, 6,21.
840 mg edellistä maleaattisuolaa liuotettiin 100 ml:aan metanolia, johon oli lisätty 100 ml 10-%:sta vesipitoista natrium-hydroksidia. Hydrolyysiseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1/2 tuntia ja laimennettiin sitten vedellä. Alkalista liuosta uutettiin useita kertoja kloroformilla ja kloroformi-uutteet yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sitten. Kloroformin haihduttaminen antoi 0,62 g 2/3-(metoksimetyyli)-4-n-propyyli-6-oksi-7-amino-1,2a,3,4,4a,5,610b6*-oktahydro-bentso/f7kinoliinia jäännöksenä, joka kiteytettiin uudelleen metanolista ja joka suli 81-88°C:ssa.
Kiteistä aminoketonia (2 mmoolia) liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml vettä ja 10 ml 12N vesipitoista kloorivetyhappoa. Seos jäähdytettiin lämpötilaan väliltä 0-5°C. Siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 150 mg natriumnitriittiä ja 5 ml vettä, tiputtaen. Sitten tämä diatsotisointiliuos lisättiin tiputtaen 50 ml:aan 7-%:sta vesipitoista rikkihapoketta, joka oli kyllästetty rikkidioksidilla, käyttäen edelleen reaktiolämpötilaa väliltä 0-5°C. Myös kaasumaista SO^ pulputettiin reaktioseksen läpi reaktion aikana. Reaktioseos jätettiin huoneen lämpötilaan 16 1/2 tunniksi, minkä ajan kuluttua se tehtiin emäksiseksi väkevällä vesipitoisella nat- 12 66381 riumhydroksidilla. Alkalista liuosta uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaniset uutteet erotettiin ja yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sitten. Liuottimen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka oli D-6-n-propyyli-8P-metoksimetyyli-2-atsaergoliini. Jäännöksen kloroformiliuos kro-matografoitiin 30 g :11a florisil'ia käyttäen kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-3 %) metanolia, eluenttina. Jakeet, joiden ohutlevykromatografia osoitti sisältävän haluttua 2-atsa-ergoliinia, yhdistettiin ja saatiin 560 mg D-6-n-propyyli-8ft-metoksimetyyli-2-atsaergoliinia, joka suli 256-258°C:ssa hajoten. Vastaava mesylaattisuola suli 257-259°C:ssa hajoten, uudelleen kiteyttämisen jälkeen eetteri/metanoli-liuotinseoksesta.
Analyysi:
Laskettu: C, 57,70; H, 7,39; N, 10,62; S, 8,11; Löydetty: C, 57,61; H, 7,23; N, 10,46; S, 8,09.
Seuraten edellä esitettyä menettelyä hapetettiin metyyli-glysergaattia natriumperjodaatissa muodostamaan vastaava 2β -me-toksikarbonyyli-4-metyyli-6-okso-7-formamido-2,3,4,4a,5,6-heksa-hydrobentso,/f7kinoliini. Yhdiste suli 300°C:n yläpuolella uudelleen kiteyttämisen jälkeen metanolissa ja sen IR-kirjo sekä muut fysikaaliset mittaukset olivat yhtäpitäviä odotetun rakenteen kanssa. Hydrolyysi formyyliryhmän poistamiseksi mitä seuraa diat-sotointi ja diatsoniumsuolan pelkistäminen rikkihapokkeella antaa D-6-metyyli-3 |3-metoksikarbonyyli-2-atsa-9-egoleenin.
Samalla tavalla ergonoviinimaleaatin hapettaminen antoi N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-2,3,4,4a,5,6-heksahydro-4-metyyli- 6-okso-1 -formamidobentso/f_7kinolin-2p> -yyli-karboksiamidin. Formyyliryhmän poistaminen, mitä seurasi näin muodostuneen amiinin diatsotointi, mitä seurasi diatsoniumsuolan pelkistäminen rikkihapokkeella, antoi N-(2-hydroksi-1-metyylietyyli)-6-metyyli-2-atsa-9-ergolenyl-8 p1 -yyli-karboksiamidin.
Esimerkki 2 2-atsaelymoklaviinin (jota myös nimitetään D-6-metyyli-8 jb -hydroksimetyyli-2-atsa-8-ergoleeniksi) valmistus
Seuraten esimerkin 1 menettelyä lisättiin 2,1 g elymokla-viinimetaanisulfonaattia ja 50 ml vettä liuokseen, jossa oli 2,6 g 13 66381 natriumperjodaattia 200 ml:ssa vettä. Tuote eristettiin ja puhdistettiin esimerkin 1 menetelmällä, joka viimeisenä vaiheena käsitti eristetyn raakatuotteen kromatografiän florisil'illa käyttäen kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-5 %) metanolia, eluenttina. Kromatografia-jakeet, joiden havaittiin sisältävän 3,4,4a,5,6,1ObO*—heksahydro-2-hydroksimetyyli-4-metyyli-6-okso-7-formamidobentso/f/kinoliinia, joka oli muodostunut edellä esitetyssä reaktiossa, yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännöksen uudelleen kiteyttäminen antoi 3,4,4a,5,61ObOL-heksahydro-2-hydroksimetyyli-4-metyyli-6-okso-7-formamidobentsoZf./kinoliinin, joka suli hajoten 142-144°C:ssa uudelleen kiteyttämisen jälkeen eetteriseoksesta, joka sisälsi pienen määrän metanolia.
Analyysi:
Laskettu C, 67,12; H, 6,34; N, 9,78; Löydetty: C, 66,91; H, 6,27; N, 9,64.
Seuraten edelleen esimerkin 1 menettelyä liuotettiin 1 g edellä saatua formamido-johdannaista 50 ml:aan metanolia/ johon oli lisätty 50 ml 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Hyd-rolyysissä edellä muodostunut 7-amino-yhdiste eristettiin esimerkin 1 menetelmällä; saalis = 0,70 g. Amino-yhdiste (3,4,4a , 5,6,1 ObCA -heksahydro-2-hydroksimetyyli-6-okso-7-amino-4-metyylibentso/f/ki-noliini) liuotettiiin 20 ml:aan 6N vesipitoista kloorivetyhappoa. Hapanta liuosta jäähdytettiin jäävesikylvyssä. Siihen lisättiin liuos, jossa oli 190 mg natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä tiputtaen. Saatu liuos, joka sisälsi edellisessä reaktiossa muodostuneen 7-diatsoniumkloridin, lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 50 ml 7N rikkihapoketta, joka oli kyllästetty SC^rlla 0-5°C:ssa. SO^ pulputettiin reaktioseoksen läpi lisäämisen aikana ja 15 minuuttia sen jälkeen. Reaktioseos pidettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja tehtiin sitten emäksiseksi 14N vesipitoisella ammoniumhydroksilla. Edellisessä reaktiossa muodostunutta 2-atsaelymoklaviinia uutettiin useilla annoksilla kloroformi/isopropanoliliuotinseosta. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla ja kuivattiin. Liuottimen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka sisälsi 2-atsaelymoklaviinia, joka puhdistettiin kromatografisesti 30 g:lla florisil'ia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-10 %) metanolia. Jakeet, joiden ohutlevykromatografia osoitti sisältävän haluttua 2-atsaelymoklaviinia, yhdistettiin.
14 66381
Hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla vapaa emäs etanoliin ja lisäämällä ekvivalentti etanolipitoista kloorivetyhappoa siihen. Näin valmistettu 2-atsaelymoklaviinihydrokloridi suli n. 280°C:ssa hajoten.
Analyysi:
Laskettu: C, 61,75; H, 6,22; N, 14,40; C1 , 12,15; Löydetty: C, 61,59; H, 6,19; N, 14,20; C1 , 11,97.
Näin valmistettu 2-atsaelymoklaviini voidaan muuttaa aktiiviseksi lääkeaineeksi saattamalla hydroksimetyyli-funktio reagoimaan tionyylikloridin kanssa pyridiinissä muodostamaan D-6-metyy-li-8-kloorimetyyli-2-atsa-8-ergoleeni. Näin muodostetun kloridin reaktio metyylimerkaptaanin natriumsuolan kanssa, natriummetylaa- tin tai natriumsyanidin kanssa antaa vastaavan edellä esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on metyyli ja R on ch3-s-ch2, ch3-o-c.h2 tai cn-ch2.
Esimerkki 3 D-6-metyyli-8/3 -metyylitiometyyli-2-atsaergoliinin valmistus 1 g D-6-metyyli-8-mesyvlioksimetyyliergoliinia (valmistettu menetelmällä, joka on esitetty US-patenttijulkaisun 3 920 664 esimerkissä 6) ja 0,2 ml metaanisulfonihappoa liuotettiin 50 ml:aan metanolia. Tämä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,3 g nat-riumperjodaattia 100 ml:ssa vettä. Hapetus seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2,75 tuntia, minkä ajan kuluttua se laimennettiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Alkalista seosta uutettiin useita kertoja kloroformilla ja kloroformi-uutteet yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Liuottimen haihduttaminen tyhjössä antoi jäännöksen, joka oli N-/1,2, 3,4,4a,5,6,10b Ck-oktahydro-2 β- (mesyvlioksimetyyli)-6-okso-4-metyy-libentso/f/kinolin-7-yyli7formamidi, joka oli muodostunut edellä kuvatussa reaktiossa. Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti 35 g :11a florisil'ia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-5 %) metanolia. Jakeet, joiden osoitettiin ohut-levykromatografiällä sisältävän haluttua yhdistettä, yhdistettiin ja liuotin poistettiin niistä tyhjössä. Näin saatu N-/.1 ,2,3,4,4a,5, 6,1 0b^-oktahydro-2 /3 - (mesyylioksimetyyli) -4-metyyli-6-oksobentso /f/kinoli-7-yyli/formamidi kiteytettiin eetteristä; sulamispiste 145-146°C.
15 66381
Analyysi :
Laskettu: C, 55,72; H, 6,05; N, 7,64; S, 8,75; Löydetty: C, 55,78; H, 6,16; N, 7,46; S, 8,72.
815 mg N-/.1 ,2,3,4,4a , 5,6,1 Ob Ck-oktahydro-2 fi> (mesyylioksi-metyyli) -4-metyyli-6-oksobentso /'f 7kinolin-7-yylf7formamidia sus-pendoitiin 50 ml:aan metanolia. Siihen lisättiin 50 ml 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Hydrolyysiseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 1,75 tuntia. Reaktio-seos laimennettiin vedellä ja laimennettua seosta uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformi-uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumklo-ridiliuoksella ja kuivattiin. Kloroformin haihduttamisen jälkeen saatiin 650 mg:n jäännös 2β-mesyylioksimetyyli-4-metyyli-6-okso- 7-amino-1,2,3,4,4a,5,610bC^-oktahydrobentsoZi7kinoliinia. Yhdiste kiteytettiin uudelleen eetteristä ja se suli 139-140°C:ssa.
Analyysi:
Laskettu: C, 56,79; H, 6,55; N, 8,28; S, 9,47; Löydetty: C, 56,74; H, 6,44; N, 8,12; S, 9,21.
2,6 g 2 j7' - (mesyylioksimetyyli)-4-metyyli-6-okso-7-amino-1 ,2,3,4,4a,5,61Ob^-oktahydrobentso/f/kinoliinia liuotettiin seokseen , jossa oli 25 ml vettä ja 25 ml 12N vesipitoista kloorivety-happoa. Hapan liuos jäähdytettiin jäävesikylvyssä. Siihen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 570 mg natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä. Natriumnitriitin lisäämisen jälkeen saatu liuos lisättiin nopeasti annoksittain 125 ml:aan 7-%:sta vesipitoista rikkihapo-ketta, joka oli kyllästetty SO^lla, lämpötilassa väliltä 5-7°C. SC>2 pulputettiin reaktioseokseen lisäämisen aikana ja vielä 15 minuuttia sen jälkeen. Reaktioseoksen annettiin jäädä ympäristön lämpötilaan 24 tunniksi, minkä ajan kuluttua se kaadettiin jäihin. Hapan liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Saatua alkalista seosta uutettiin useita kertoja kloroformi/isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten. Liuottimen haihduttaminen antoi jäännöksen, joka oli D-6-metyyli-8 P-mesyylioksimetyyli-2-atsaergoleeni, joka suli hajoten 183— 185°C:ssa uudelleen kitettämisen jälkeen metanolista.
16 66381
Analyysi:
Laskettu: C, 57,29; H, 6,31; N, 12,53; S, 9,56; Löydetty: C, 57,35; H, 6,33; N, 12,25; S, 9,35.
1,5 g metyylimerkaptaania liuotettiin 100 ml:aan dimetyyli-formamidia ja liuosta jäähdytettiin jäävesikylvyssä. Siihen lisättiin annoksittain 1,5 g natriumhydridiä 50-%:sena suspensiona mineraaliöljyssä. Kun natriumhydridin lisääminen oli loppuunsuori-tettu lisättiin tiputtaen nopeasti liuos, jossa oli 1 g D-6-metyy-li-3 p> -mesyylioksimetyyli-2-atsaergoliinia 50 ml:ssa DMF. Jäähdy-tyskylpy poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 1,75 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten vedellä ja vesipitoista seosta uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uutteet erotettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten. Liuottimen haihduttaminen antoi jäännöksenä D-6-me-tyyli-8fb -(metyylitiometyyli)-2-atsaergoliinia, joka oli muodostunut edellä kuvatussa reaktiossa. Yhdiste puhdistettiin kromatogra-fisesti florisil'illä käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (0-3 %) metanolia. Jakeet, joiden ohutlevy-kromatografia osoitti sisältävän haluttua yhdistettä, yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin yhdistetyistä jakeista. Saatu jäännös, joka oli puhdistettua D-6-metyyli-8 p~(metyylitiometyyli)-2-atsaergoliinia, suli 218-221°C:ssa hajoten. Vapaa emäs suspendoitiin 10 ml: aan kuumaa metanolia ja siihen lisättiin 0,15 ml metaanisulfonihap-poa ja 5 ml metanolia. Seosta kuumennettiin kunnes liukeneminen tapahtui. Liuoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. D- 6-metyyli-8 p-(metyylitiometyyli)-2-atsaergoliinimetaanisulfonaat-tisuola suli n. 290°C:ssa hajoten (90 %:n saalis).
Analyysi:
Laskettu: C, 53,24; H, 6,57; N, 10,96; S, 16,72; Löydetty: C, 53,44; H, 6,59; N, 10,68; S, 16,66.
Kuten edellä todettiin, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä käyttöä jännitystä laukaisevina aineina. Tämä vaikutus osoitetaan yhdisteiden kyvyllä estää hiirillä oireisto, jolle en ominaista räjähtävä pakkoliikkeenomainen hypähtely ja joka on aikaansaatu antamalla D-amfetamiinia ja L-DOPA. Tämän menetelmän mukaisesti D-am-fetamiinia ruiskutetaan hiiriin vastaontelonsisäistä tietä 3 mg/kg:n 17 66381 määrä. 15 minuutin kuluttua suolaliuosta injektoidaan ihonalaisesti, mitä seuraa L-DOPA, jota ruiskutetaan vatsaontelonsisäisesti 300 mg/kg:n määrä. 10 minuuuttia L-DOPA:n injektoinnin jälkeen lasketaan hyppyjen lukumäärä 30 minuutin aikana. Testattaessa lääkeainetta jännitystä laukaisevan vaikutuksen suhteen, lääkeainetta ruiskutetaan suolaliuoksen asemesta edellä esitetyssä muistiinpanossa eri määriä. Seuraava taulukko kuvaa määritystuloksia kaavan I mukisten yhdisteiden kyvystä estää pakkoliikkeenomainen hypähtely. Taulukon sarakkeessa 1 on esitetty yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 annos, sarakkeessa 3 hyppyjen kokonaislukumäärä, sarakkeessa 4 keskimääräiset hypyt: hiirtä kohti - keskivirhe ja sarakkeessa 5 hypähtelyjen estoprosentti.
Tunnettu jännitystä laukaiseva lääkeaine, haloperidol, antaa samassa testissä 70 %:n hypähtelyeston määrällä 0,3 mg/kg ja 82 %:n eston määrällä 1 mg/kq,
Taulukko Lääkeaineen nimi Annos Hyppyjä Hyppyjä Esto-% m9/kg yhteensä keskimäärin hiirtä kohti - keskivirhe D-6-metyyli-8,3 - vertailu 9821 818 j 153 (me tyy 1 i t i oine ty y 1 x ) - 3 5L13 426 1 117 47,9 % 2-azaergo.l iinime- taanisulfonaattl vertailu 12099 1008 ^ 232 30 508 - 191 44,6 %
Claims (5)
18 66381
1. Menetelmä neuroleptisinä aineina käyttökelpoisten 2-atsaergoliini- ja 2-atsa-8-ergoleenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: I?1 Y f T| 1 f>J. r. /\/\, :: i" ip" i n UN1----N jossa R on metyyli, etyyli tai n-propyyli, R1 on CH2OCH3, CH2OH, CH20S02CH3 tai CH2SCH3, ja pisteviiva edustaa mahdollista kaksoissidosta, ja niiden hap~ poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on: Re Y χ·\ Γ 1 /X./\ V ! I ix„ \ / \ / L il 19 66381 2 jossa R ja pisteviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, R on CH2OCH3/ CH^OH tai Cl^OSC^CH^, reagoimaan nitriitin kanssa vahvan mineraalihapon läsnäollessa ja sitten pelkistimen kanssa, minkä jälkeen R^-sulfo-naattiesteri„saatetaan reagoimaan metyylimerkaptaanin natrium-suolan kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on CH2SCH3.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä D-6-n-pro-pyyli-8^-metoksimetyYli-2-atsaergoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2^?-metoksimetyy li-4-n-propyy li- 6- okso-7-amino-l,2a,3,4,4a,5,6,lOboi-oktahydrobentso/fJkinoliini saatetaan reagoimaan natriumnitriitin ja kloorivetyhapon kanssa ja senjälkeen rikkidioksidilla kyllästetyn rikkihapokkeen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä D-6-metyyli-8^-metyylitiometyyli-2-atsaergoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2^-mesyylioksimetyyli-4-metyyli-6-okso- 7- amino-l, 2a, 3,4,4a, 5,6,10b</-oktahydrobentso/f7kinoliini saatetaan reagoimaan natriumnitriitin ja kloorivetyhapon kanssa, sengälkeen rikkidioksidilla kyllästetyn rikkihapokkeen kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste saatetaan reagoimaan metyylimerkaptaanin kanssa. 20 66381
1. Förfarande för framställning av som neuroleptiska Smnen användbara 2-azaergolin- och 2-aza-8-ergolenderivat med den allmän-na formeIn R1 Y A\ •9 η ... Il0 6N-R ,/'K / \ / 11. f,11 5j>¥H 'v/x,/' väri R är metyl, etyl eller n-propyl, R1 är CH2OCH3, CH2OH, CH20S02CH3 eller CH2SCH3, och den streckade linjen representerar en eventuell dubbelbindning, och deras syraadditionssalt, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeIn R2 f • 1 N-R V / V \/ I il I>H # v · # V I H nh2 o
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/021,055 US4201862A (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes |
| US2105579 | 1979-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792044A FI792044A (fi) | 1980-09-17 |
| FI66381B true FI66381B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66381C FI66381C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=21802089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792044A FI66381C (fi) | 1979-03-16 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska aemnen anaendbara 2-azaergoliner och 2-aza-8-ergolener |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201862A (fi) |
| EP (1) | EP0016274B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55124782A (fi) |
| AR (1) | AR222178A1 (fi) |
| AT (1) | AT371465B (fi) |
| AU (1) | AU528075B2 (fi) |
| BE (1) | BE877263A (fi) |
| CA (2) | CA1107275A (fi) |
| CH (1) | CH641803A5 (fi) |
| CS (1) | CS213380B2 (fi) |
| DD (1) | DD144671A5 (fi) |
| DE (1) | DE2964803D1 (fi) |
| DK (1) | DK268379A (fi) |
| EG (1) | EG14250A (fi) |
| ES (1) | ES8202341A1 (fi) |
| FI (1) | FI66381C (fi) |
| FR (1) | FR2451375A1 (fi) |
| GB (1) | GB2044247B (fi) |
| GR (1) | GR72397B (fi) |
| HU (1) | HU181678B (fi) |
| IE (1) | IE48360B1 (fi) |
| IL (1) | IL57667A (fi) |
| LU (1) | LU81437A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ190832A (fi) |
| PH (1) | PH15302A (fi) |
| PL (1) | PL128622B1 (fi) |
| PT (1) | PT69832A (fi) |
| RO (1) | RO76166A (fi) |
| SU (1) | SU1005662A3 (fi) |
| YU (1) | YU154679A (fi) |
| ZA (1) | ZA793246B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| JPH02111285U (fi) * | 1989-02-27 | 1990-09-05 | ||
| JPH0625197U (ja) * | 1992-01-14 | 1994-04-05 | 森下株式会社 | 網製輸送袋 |
-
1979
- 1979-03-16 US US06/021,055 patent/US4201862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-26 DK DK268379A patent/DK268379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 AU AU48413/79A patent/AU528075B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 FR FR7916420A patent/FR2451375A1/fr active Granted
- 1979-06-26 BE BE1/9434A patent/BE877263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 NZ NZ190832A patent/NZ190832A/xx unknown
- 1979-06-26 HU HU79EI861A patent/HU181678B/hu unknown
- 1979-06-26 IL IL57667A patent/IL57667A/xx unknown
- 1979-06-27 RO RO7997971A patent/RO76166A/ro unknown
- 1979-06-27 LU LU81437A patent/LU81437A1/xx unknown
- 1979-06-27 PH PH22703A patent/PH15302A/en unknown
- 1979-06-27 CA CA330,695A patent/CA1107275A/en not_active Expired
- 1979-06-27 PT PT69832A patent/PT69832A/pt unknown
- 1979-06-28 CS CS794481A patent/CS213380B2/cs unknown
- 1979-06-28 FI FI792044A patent/FI66381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 CH CH605979A patent/CH641803A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 JP JP8340879A patent/JPS55124782A/ja active Granted
- 1979-06-28 AT AT0452379A patent/AT371465B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 SU SU792786204A patent/SU1005662A3/ru active
- 1979-06-28 GR GR59462A patent/GR72397B/el unknown
- 1979-06-28 EP EP79301249A patent/EP0016274B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922529A patent/GB2044247B/en not_active Expired
- 1979-06-28 DE DE7979301249T patent/DE2964803D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 YU YU01546/79A patent/YU154679A/xx unknown
- 1979-06-29 PL PL1979216720A patent/PL128622B1/pl unknown
- 1979-06-29 AR AR277116A patent/AR222178A1/es active
- 1979-06-29 ZA ZA793246A patent/ZA793246B/xx unknown
- 1979-06-29 DD DD79213991A patent/DD144671A5/de unknown
- 1979-06-29 ES ES482092A patent/ES8202341A1/es not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1212/79A patent/IE48360B1/en unknown
-
1980
- 1980-02-13 EG EG84/80A patent/EG14250A/xx active
-
1982
- 1982-08-18 CA CA000409720A patent/CA1142176B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat | |
| US4110339A (en) | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole | |
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| US4202979A (en) | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| FI66381B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska aemnen anaendbara 2-azaergoliner och 2-aza-8-ergolener | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| US4180582A (en) | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome | |
| US3968111A (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| US3992385A (en) | 2,3-Dihydroergolines | |
| US5958945A (en) | Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR830000604B1 (ko) | 2-아자에르골린류 및 2-아자-8-(또는 9)-에르골린류의 제조방법 | |
| US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
| NZ199004A (en) | 6-oxo-1,2,3,4, 4a 5,6,10b -octahydrobenzo-(f)quinoline-7-yldiazonium salts | |
| US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
| US4176182A (en) | Sulfamoyl derivatives of 8-β-aminomethylergoline | |
| US4075213A (en) | 8-Aryl-9-ergolenes | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| KR810002024B1 (ko) | 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 | |
| JPH0240044B2 (ja) | Paakinsonshokogunchiryozai | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |