CZ93099A3 - Inhibitory refluxu - Google Patents
Inhibitory refluxu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ93099A3 CZ93099A3 CZ99930A CZ93099A CZ93099A3 CZ 93099 A3 CZ93099 A3 CZ 93099A3 CZ 99930 A CZ99930 A CZ 99930A CZ 93099 A CZ93099 A CZ 93099A CZ 93099 A3 CZ93099 A3 CZ 93099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gaba
- acid
- amino
- receptor agonist
- receptor
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 title description 6
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 11
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000005562 fading Methods 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 4
- TXAHGWWWANKBDA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(difluoromethyl)phosphinic acid Chemical group NCCCP(O)(=O)C(F)F TXAHGWWWANKBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKCWZNWRZBOBLH-UHFFFAOYSA-N 3-methylphosphanylpropan-1-amine Chemical compound CPCCCN MKCWZNWRZBOBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-oxopropyl)-methylphosphinic acid Chemical group CP(O)(=O)CC(=O)CN CJTIGOOCRLKWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)propane-1-sulfinic acid Chemical group OS(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 NRAKQMOQGMIXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N skf-97,541 Chemical group CP(O)(=O)CCCN NHVRIDDXGZPJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-(5-chlorothiophen-2-yl)butanoate Chemical group OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)S1 CDFQDLUHBLZCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SOEYCMDWHXVTQC-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylphosphonous acid Chemical compound NCCCP(O)O SOEYCMDWHXVTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTZVOGXAUYAKSZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylphosphanylpropan-1-ol Chemical compound CPCCCO DTZVOGXAUYAKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(O)CN FUUPFUIGNBPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-phenylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 PVJLBKJIIJSBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCP(O)(O)=O GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N (3-azaniumyl-2-hydroxypropyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound NCC(O)CP(O)(O)=O OWOIXRFDMCACSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-yl)-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C(C(F)(F)F)CCN XYRPBUKHKWHPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVKSFFCZNIWQD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(difluoromethylphosphanyl)propan-2-ol Chemical compound NCC(CPC(F)F)O KMVKSFFCZNIWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-3-yl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCC(P(C)(O)=O)CCN CCGFQGUALPHBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANNCDQNMJCLKX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(1-nitropropyl)benzene Chemical compound CCC([N+]([O-])=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JANNCDQNMJCLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanoic acid Chemical compound CC(N)C(N)C(O)=O SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFMLPKMQRNGHM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)butan-1-amine Chemical compound CCC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJFMLPKMQRNGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRCNWAIJCQPBCI-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethylphosphanyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCPC(F)F NRCNWAIJCQPBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGXQDBNBFXJKB-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropane-1-sulfinate Chemical compound NCCCS(O)=O NPGXQDBNBFXJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropyl(hydroxymethyl)phosphinate Chemical compound NCCCP(O)(=O)CO ZAQYGKUMUQDMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFBFTKQKRGULP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-yl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(=O)(O)C(C)CCN CCFBFTKQKRGULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N Arbaclofen Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XBQLXMFOCPNHDB-BYPYZUCNSA-N CPC[C@H](CN)O Chemical compound CPC[C@H](CN)O XBQLXMFOCPNHDB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000289527 Cordyline terminalis Species 0.000 description 1
- 235000009091 Cordyline terminalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- DVOMFOVAYZHUCD-UHFFFAOYSA-N NCC(CPC)=O Chemical compound NCC(CPC)=O DVOMFOVAYZHUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQLXMFOCPNHDB-UHFFFAOYSA-N NCC(CPC)O Chemical compound NCC(CPC)O XBQLXMFOCPNHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 101100019748 Rattus norvegicus Kcnt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FUUPFUIGNBPCAY-BYPYZUCNSA-N [(2s)-3-amino-2-hydroxypropyl]-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)C[C@@H](O)CN FUUPFUIGNBPCAY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FZCMREWADROMJN-DUXPYHPUSA-N [(e)-3-aminoprop-1-enyl]-methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)\C=C\CN FZCMREWADROMJN-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- BVNHDZGVZMMOQP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)(O)C1=CC=C(C=C1)Cl BVNHDZGVZMMOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBSNZQABONBRT-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-fluorophenyl)propyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)C1=CC=C(C=C1)F CUBSNZQABONBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSQLDHLXVQWSP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-methoxyphenyl)propyl]phosphonic acid Chemical compound NCC(CP(O)(O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC OSSQLDHLXVQWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N methylphosphine Chemical compound PC SAWKFRBJGLMMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/9426—GABA, i.e. gamma-amino-butyrate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tento vynález se týká použití agonistů inhibici přechodných* ochabnutí dolního jícnového' svěrače, ošetřování gastroesofageální refluxní choroby a/nebo ošetřování regurgitací u dětí.
Dosavadní stav techniky
U některých lidí je dolní jícnový svěrač (LES) náchylný k ochabnutí častěji než u. jiných lidí. V důsledku toho může obsah žaludku .proniknout do jícnu, neboť tehdy se mechanický uzávěr přechodně ztrácí, tento jev se dále uvádí jako reflux.
Gastroesofageální refluxní choroba (GERD) je' nej rozšířenější chorobou vyšší části gastrointestinálního traktu. Současná léčba se zaměřuje na snížení sekrece žaludeční 'kyseliny' nebo na 'snížení vystavění působení kyseliny na jícen zlepšením čistící schopnosti jícnu, zvýšení tonu dolního jícnového svěrače a vyprázdnění žaludku. Hlavní mechanismus zpětného refluxu se pokládá za závislý na hypotonii dolního jícnového svěrače. Nicméně nedávný výzkum (Holloway a Dent, Gastroenterol. Clin. N. Amer., 19, 51-7 - 535 (1990)) ukázal, že většina refluxních příhod se vyskytuje při přechodných ochabnutích dolního jícnového svěrače (TLESR), tj. ochabnutích, které nejsou
9999 « 9*9 9 · 9 *9 «·· · · * 9999
- 9 9 · · 9 9 9 · 9 9 9 — £ “ 9 9··· · 9 ·99 999
999 999 99
999 99 *99 99 99 spuštěny polykáním. Také se ukázalo, že sekrece žaludeční kyseliny je obvykle u pacientů s GERD normální.
V důsledku toho je zapotřebí sloučenin, které snižují výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače a tudíž i zabraňují refluxu. Ideálně by sloučenina měla mít účinek trvající přibližně 12 h, neboť většina refluxů se vyskytuje během dne a postprandiálně. .Farmaceutický prostředek obsahující 'lokální' anestetikum uzpůsobený k inhibici ochabnutí dolního jícnového svěrače je zveřejněn v publikaci WO 87/04077 a v US patentu č. 5 036 057.
Agonisté receptorů GABAS
GABA (kyselina 4-aminomáselná) je endogenním neurotransmiterem v centrálním a periferním nervovém systému. Receptory pro GABA se tradičně rozdělují na receptorové podtypy GABAa a GABAb. Receptory GABAS (k posouzení viz Kerr, D.I.B. a Ong, J., Pharmac. Ther., 67, 187 - 246 (1995)) patří do skupiny receptorů spřažených s Gproteinem. Agonisté receptorů GABA0 jsou popsány jako používané k ošetřování poruch CNS, jako například ochabnutí svalů při spinální spasticitě, kardiovaskulárních poruch, astmatu, poruch střevní motiiitý, jako je syndrom.'dráždi vého střeva a jako prokinetika a antitussika. Agonisté receptorů
| GABAb byly | také | nalezeny jako | užitečné | při ošetřování |
| zvracení (WO | 96/11680). | |||
| Nejvíce | Z | analogů GABA | je prostudovaný agonista | |
| receptorů GABAb | baklofen, tj | kyselina | 4-amino-3-(4- |
chlorfenyl)butanová (švýcarský patent ě. 449 046).
« · « • · · · I ·
Jiní agonisté nebo parciální agonisté GABAb receptorů jsou zveřejněny v evropských patentech č. 0 356 128, 0 181 833, 0 399 949, 0 463 969 a francouzském patentu č. 2 722 192. K posouzení chemického složení modulátorů GABAb viz Froestl, W. a Mickel, S.J., The GABA Receptors, str. 271 aD 296, red. S.J. Enna a N.G. Bowery, Humana Press lne.., Totowa, NJ, USA 1997.
V oboru je známo, že screening léčiva se může zlepšit použitím buněk, do kterých se zavede klonovaný receptorový gen. Tyto transfekci pozměněné buňky mohou oproti tradičnímu screeningu nabídnout několik výhod, nej důležitější je pravděpodobně selektivita. Další výhodou transfekci pozměněných buněk je to, že umožňují odhadnout účinek léčiv na klonované receptory u člověka. Fakt, že GABAb receptor byl nedávno klonován (Kaupmann a kol., Nátuře, 386(6622), 239 246, 20; března 1997), tak nabízí příležitost vyvinout více specifická léčiva působící na GABAb receptor. Zmíněný článek zveřejňuje dva subtypy receptoru krysy označené GABAaRla a GABAHRlb, ale jasně prokázalo, že se může izolovat několik
I 9 ·4· 9 «9 999 jiných subtypů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, GABAg se mohou použít k inhibici dolního jícnového svěrače, a gastroesofageální reflůxní choroby.’ že agonisté .přechodných tím .i k receptorů ochabnutí .ošetřování
V důsledku toho tento vynález poskytuje použití agonistů receptorů GABAb pro výrobu léku k inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, nebo přesněji, k ošetřování gastroesofageální reflůxní choroby. Pro účel tohoto vynálezu by se výraz agonista měl chápat jako zahrnující jak čisté agonisty, tak i parciální agonisty, čímž by se výraz parciální agonista měl chápat jako sloučenina schopná částečně, ale ne zcela, aktivovat receptor GABAb.
Zmíněná inhibice přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače vede k tomu, že zmíněné sloučeniny se mohou použít k ošetřování regurgitací u dětí. Účinné zvládnutí regurgitace u dětí by bylo důležitým způsobem zvládání chorob plic způsobených regurgitací' žaludečního obsahu a způsobem pro zvládání“poruch vývoje způsobených nadměrnou ztrátou polykané potravy.
V upřednostňované podobě tohoto vynálezu je zmíněný agonista receptorů GABAb substituovaný derivát aminopropylové kyseliny, kde kyselou část tvoří karboxylová skupina, fosfinová skupina, fosfonová skupina nebo sulfinová skupina.
φφφφ φ φφ ««φφ φφ »· φφφ ··· φ » · φ φ φ ΦΦΦΦΦ Φφφφ φ φ φφ φ φφ φφφφφφ
Φφφφφφ φφ φφ «φφ φφ *φ* φ* ♦ ·
Příklady sloučenin, které mají agonistickou či parciálně agonistickou afinitu k receptorům GABAg a mohou se tedy použít podle tohoto vynálezu, jsou:
kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 kyselina 4 3-amino-2-aminobutanová (GABA),
-amino-3-(4-chlorfenyl)butanová (baklofen), -amino-3-f enylbutanová,
-amino-3-hydroxybutanová,
-amino-3-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyfenylbutanová, -amino-3-(2-thienyl)butanová,
-amino-3- (5-chlor-2-thienyl)butanová,
-amino-3-(5-brom-2-thienyl)butanová,
-amino-3-(5-methyl-2-thienyl)butanová,
-amino-3-(2-imidazolyl)butanová,
-guanidino-3-(4-chlorfenyl)butanová, (4-chlorfenyl)-1-nitropropan, kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina fosfonová kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina (3-aminopropyl)fosfonová, (4-amino-2-butyl)fosfonová, (3-amino-2-methylpropyl·)fosfonová, (3-aminobutyl)fosfonová, [3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl]fosfonová, [3-amino-2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxypropyl]I f
[3-amino-2-(4-fluorfenyl)propyl]fosfonová, (3-amino-2-fenylpropyl)fosfonová, (3-amino-2-hydroxypropyl)fosfonová, (E)-(S-amino-l-propenyl)fosfonová, (3-amino-2-cyklohexylpropyl)fosfonová, (3-amino-2-benzylpropyl)fosfonová, [3-amino-2-(4-methylfenyl)propyl]fosfonová, [3-amino-2-(4-trifluormethylfenyl)propyl]fosfonová, [3-amino-2-(4-methoxyfenyl)propyl]fosfonová, toto · · • · * to » toto ··· · to to • to»* to · • to • to tototo ·· ·· • · to • to to ··· to to· to · ·· toto kyselina [3-amino-2-{4-chlorfenyl}-2hydroxypropyl]fosfonová, kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
- kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinová, (3-amino-2-hydroxypropy1)methylfosfinová, (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová, (4-amino-2-butyl)methylfosfinová, (3-amino-1-hydroxypropy 1) methyl.f osf inová, (3—amino-2-hydroxypropyl) (difluormethyl·-) fosfinová·;
kyselina (E)-(3-amino-l-propenyl)methylfosfinová, kyselina (3-amino-2-oxopropyl)methylfosfinová, kyselina (3-aminopropyl)hydroxymethylfosfinová, kyselina (5-amino-3-pentyl)methylfosfinová, kyselina (4-amíno-l,1,l-trifluor-2-butyl)methylfosfinová, kyselina (3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl)sulfinová a kyselina 3-aminopropylsulfinová.
Výhodně je zmíněnou sloučeninou s agonistickou nebo parciálně agonistickou afinitou k receptoru GABAb některá z těchto sloučenin:
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
4-amino-3-(4-chlorfenyl)butanová (baklofen), (3-aminopropyl)methylfosfinová, (3-amino-2-hydroxypropyl)methylfosfinová, 4-aminobutanová (GABA) , (3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl)sulfinová, (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová, (3-amino-2-oxopropyl)methylfosfinová, 4-amino-3-(5-chlor-2-thienyl)butanová a (3-aminopropyl)fosfonová.
V tomto vynálezu je také zahrnuto použití farmaceuticky přijatelných solí ligandů GABA0 pro zmíněné účely. Většina
93*9 · 33 3339 ·* «9 • 33 3*3 3*33 _ 7 - 3 3 3 3 333 · · · · ' 3333333 3<3 333
Β 3 3 3 3 3 93
333 33 333 *9 9· známých Iigandů GABAg, jako například baklofen, kyselina (3aminopropyl)methylfosfinová a kyselina (3-amino-2-(Síti ydroxypropyl) methyl fosf inová, má amfoterní charakter a může být přítomna ve formě vnitřních solí. Také mohou s bázemi tvořit adiční kyselé soli. Takové soli mohou vytvořit adični soli s kyselinami, stejně jako soli s bázemi. Takové soli jsou zvláště farmaceuticky přijatelné adiční solí s kyselinami, stejně jako farmaceuticky přijatelné adiční soli vytvořené s' bázemi. Vhodné kyseliny k vytvoření' takových solí zahrnují například minerální kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo organické kyseliny, jako organické sulfonové kyseliny nebo organické karboxylové kyseliny. Soli Iigandů GABAg s bázemi jsou například soli alkalických kovů, například soli sodné nebo draselné, nebo soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté, stejně jako soli amonné, jako například soli s amoniakem nebo organickými aminy.
V tomto vynálezu je také zahrnuto použití optických izomerů Iigandů GABAb ke zmíněným účelům. Mnoho známých Iigandů GABAb, jako například baklofen a kyselina (3-amino-2(S)-hydroxypropyl)methylfosf inová jsou chirální sloučeniny díky přítomnosti asymetrického atomu uhlíku. V závislosti na přítomnosti asymetrických atomů uhlíku mohou 'být ligandy GABAg ve formě směsí izomerů, zvláště racemátů, nebo ve formě čistých izomerů, zvláště enantiomerů.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob inhibice přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, který zahrnuje podání účinného množství agonisty receptorů GABAg, jak je definován výše, savci včetně člověka, potřebujícímu takové ošetření.
···«
0» ··· ♦ · ·· • 0 0 000 ·0«·
0 00000 0000
00 0 00 000000 000 00 0 · 0 00 000 00 000 0* 00
V tomto vynálezu je také zahrnut fermaceutický prostředek pro použití k inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače. Přesněji je zmíněný farmaceutický prostředek užitečný při ošetření gastroesófageální refluxní choroby a/nebo k ošetření regurgítací u.dětí. Účinná složka ve zmíněném farmaceutickém prostředku může být kterákoliv z agonistů receptorů GABAb definovaných výše.
Denní dávkování
K použití jako inhibitoru přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače se může agonista receptorů GABAg použít v dávkách vhodných pro jiné stavy, pro které jsou agonisté receptorů GABAb známy jako užitečné. Typická . denní dávka účinné látky se pohybuje v širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako například individuálním požadavku každého pacienta a aplikační cestě. Obecně budou dávky v rozmezí 1 pg až 100 mg denně na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodněji 10 pg až 10 mg denně na 1 kg tělesné hmotnosti.
Farmaceutické prostředky
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu upraveny do farmaceutických prostředků k perorálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo jinému způsobu podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosná látka může být ve formě pevného, polotuhého nebo kapalného ředidla, nebo tobolky. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství účinných sloučenin v rozmezí 0,1 až 95 % hmotnostních přípravku, výhodněji v rozmezí
9«·· · 99 9999 ·· *·
99 9 9 9 9 9 9 9
9 99999 9999 q 99999 .9 999 999 “3?“ »99 99 · · *
9« 999 »9 999 9· 99
0,2 až 20 š hmotnostních v přípravcích k parenterálnímu použití a výhodněji v rozmezí 1 až 50 % hmotnostních v přípravcích k perorálnímu použití.
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu v podobě dávkových jednotek k perorálnímu podání se může zvolená sloučenina smísit s pevnou, práškovanou složkou, jako ‘například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy, želatinou nebo další vhodnou složkou, stejně jako s desintegračními činidly a lubrifikanty, jako například stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, stearylfumaranem sodným a polyethylenglykolovými vosky. Směs se potom zpracuje do granulátu nebo slisuje do tablet.
Měkké želatinové tobolky se mohou připravit jako tobolky obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku, nebo jiné vhodné pomocné látky pro měkké želatinové tobolky. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové tobolky mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnou práškovanou složkou, jako například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem,
+.
bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou.
Dávkové jednotky k rektálnímu podání se mohou připravit
i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi se základem z neutrálního tuku, ii) ve formě rektální želatinové tobolky, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínem nebo jinou vhodnou pomocnou látkou pro rektální želatinové tobolky,
9999
9 4 · ···
9 9
9 9 «9 499
4444
4 9 «
4 9 «
449 944 ·
9 4 4 • ·4 • ·
4 · • 49 iii) ve formě mikroklyzmatu připraveného k použití, nebo iv) ve formě suchého mikroklyzmatu k rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před podáním.
Tekuté přípravky k peror.álnímu podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí, které obsahují 0,2 až 20 % 'hmotnostních účinné složky a zbytek se skládá z. cukru či alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Požaduje-li se, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná ztužovadla. Tekuté přípravky k perorálnímu podání se mohou také připravit ve formě suchého prášku k rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Roztoky k parenterálnímu podání se mohou připravit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodněji v koncentraci 0,1 až 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrační činidla a dispendují se v jednotných dávkách v podobě ampuli nebo lahviček. Roztoky k parenterálnímu podáni se mohou také připravit jako suché přípravky k rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Screening sloučenin účinných proti přechodným ochabnutím dolního jícnového svěrače
Dále je v tomto vynálezu zahrnuto použití buněk pro účely screeningu, do kterých se zavede sekvence nukleotidů kódující receptor GABAb, za účelem rozpoznání inhibitorů přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače. Zmíněný • •44 • 4 • 4 44*4 » Μ 4 · · · • 4 4 · ♦*· · · · * . . » 4 4 4 4 ·444·444 “11“ 4 · · 4· · · »· «44 44 44« 44 4· receptor GABAb může být některý ze subtypů genů receptorů GABA3, jako například GABAgRla nebo GABA=Rlb nebo dosud neklonovaných subtypů receptorů GABAb. Zmíněné sekvence nukleotidů se mohou získat z některého druhu, ale výhodněji ze savce a nejvýhodněji z člověka,
V důsledku toho tento vynález dále poskytuje způsob screeningu sloučenin, které jsou inhibitory přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, zahrnující použití sekvence nukleotidů kódující receptor GABAa. V upřednostňované formě tento způsob zahrnuje kroky
a) vnesení sekvence nukleotidů kódujících receptor GABAb do kultivovaných buněk, takže receptor GABAb je exprimován na povrchu buňky,
b) kontakt testované sloučeniny se zmíněnou buňkou a
c) určení, zda se testovaná sloučenina váže na a/nebo aktivuje receptor GABAb. Zmíněný receptor GABAb může být například GABABRla nebo GABABRlb.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metodika
Použili se dospělí psi labradorského retrívra obou pohlaví (5 psů, 3 feny) o hmotnosti 20 až 30 kg. Provedla se cervikální esofagostomie k umožnění intubace. Po období ke zotavení se psi použili při kontrolních zkouškách, dokud se nedosáhlo ustálené a spolehlivě kontrolované odpovědi. Psi se použili v dalších zkouškách, přičemž jim předem byly podány agonisté receptorů GABAb, ale vždy se látky nechaly vyloučit v období nejméně dvou dnů, kdy se nepodávaly žádná léčiva. Každá čtvrtá zkouška na každém psovi byla kontrolní »*·4 4 »4 4494 44 44 » ·4 4 4 4 9 · · · « I 44« 4 4 « 4 • 4 «· 9 44 44« «44
444 4 4 4 4 9 «4 1 · 4 4« 4 «4 «4 44 zkouškou k zajištění stability a reprodukovatelnosti výsledků.
Zkoušky se započaly asi v 8 h dopoledne, kdy .zvířata přibližně 17 h hladověla. Pes se umístil do Pavlovova stání, na které se předem nechal přivyknout. K zaznamenávání polykání se retrográdně do hltanu přes vyústění .jícnu vsunul tenký silikonový katetr s distálním otvorem. ' Katetr se promýval vzduchem rychlostí přibližně.2 ml/min. Umístila se' multiluminální soustava, takže se mohly zaznamenat tlaky v proximální části žaludku, dolním jícnovém svěrací a na čtyřech místech v distálním jícnu. Soustava byla opatřena trubicí o délce 6 cm ke spolehlivému měření tlaku dolního jícnového svěrače. Žaludeční kanál a kanál do dolního jícnového svěrače se propláchly destilovanou vodou zbavenou plynů rychlostí 0,45 ml/min a kanály vedoucí do jícnu rychlostí 0,1 ml/min. K zajištění optimálních podmínek perfúze se použila nepoddajná pneumohydraulická pumpa. Intraluminální tlaky se měřily zevními snímači tlaku.. Signály se amplifikovaly (zesílily) a získaly použitím software LabWindows/CVI (verze 3.1). Kalibrace tlaku se. provedly při 0 mm Hg (0 Pa) a 100 mm-Kg (133,3 kPa) s umístěním multiluminální soustavy v úrovni mírně pod snímači tlaku. Pes byl polohován tak, aby se průměrný intragastrický tlak (i.g.) blížil asi 0 Pa (0 mm Hg)·. Antimonová pHelektroda se umístila 3 cm nad horním okrajem dolního jícnového svěrače a signály se získaly způsobem popsaným výše. Analýza získaných signálů se provedla použitím software LabWindows.
Základní měření se provádělo nejméně po dobu 10 min a za 2 min se potom intravenózně podalo vehikulum (0,5 ml/kg, 0,9% NaCI) nebo agonista receptoru GABAb. Deset minut po • · · dokončení podávání se prostřednictvím multiluminální soustavy intragastricky podala výživa rychlostí 100 ml/min (30 ml/kg). GABA se podala jako kontinuální intravenozní infúze, která započala 10 min před podáním výživy a v některých případech se intragastricky podal R,S-bakiofen 30 min před podáním výživy. Výživa obsahovala 10 % peptonu (hmot./obj.) 5 % intralipidu (obj.) a 5 % D-glukózy (hmot./obj.} a prostřednictvím HCI se okyselila na hodnotu pH 3,0. Těsně po infúzi se rychlostí 40 ml/min vháněl vzduch až do naplnění celkové doby 90 min začínající při započetí infúze výživy. Pes se potom extuboval a provedlo se základní měření k ujištění, že se nevyskytla žádná odchylka.
Přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače se určilo těmito kritérii: rozdíl mezi tlaky dolního jícnového svěrače a intragastrickými tlaky byl menší než 266, 6 kPa (2 mm Hg) , trvaly více než 0,5 s a ochabnutí nebylo vyvoláno primární peristaltikou (tj. signálem z hltanu). Rychlost poklesu tlaku byla větší než 1333 kPa (10 mm Hg) za s. Většina, ale ne všechny, přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače by se také měly detekovat poslechem charakteristického zvuku ve vyústění jícnu (tj. říhání). Celkový počet přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače se počítal po dobu prvních 45 min a po dobu celého experimentu (90 min). Účinek agonistů receptorů GABA0 se vyjádřil vzhledem k individuálním kontrolním údajům (n rovno nebo větší než 5) . Každý agonista se testoval na nejméně dvou různých psech.
Výsledky a diskuse
Přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače nebylo nikdy přítomno ve stavu hladovění, ale vždy po infúzi výživy a vhánění vzduchu. Výskyt přechodných ochabnutí dolního ·· · jícnového svěrače se mezi psi významně lišil, ale intraindividuálni variabilita byla nízká.
Agonisté receptorů GABAb snižovaly výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače v závislosti na dávce. Inhibice za 45 min byla větší, než hodnota vypočítaná pro celou dobu experimentu (90 min). Protože distenze žaludku je hlavním podnětem pro přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače, je při podávání inhibujících sloučenin z měření nepochybně nejvýznamější hodnota za 45 min. Redukce přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače vede ke zvýšení plynem-indukované distenze žaludku a v důsledku toho k novému prahu. Tento rušivý efekt je méně vyjádřen na počátku experimentu (viz dále).
Inhibiční účinek agonistu receptorů GABA0 na přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače se zaznamenal při nepřítomnosti vedlejších účinků na chování s výjimkou vysoké dávky R/S-baklofenu, která indukovala určitou sedací, až zmizela přibližně hodinu po podání.
Při kontrolních zkouškách vzrostl intragastrický tlak z 0 na 533,2 kPa (0 na 4 mm Hg) během infúze výživy/vhánění vzduchu. Dávky agonistů receptorů GABAa, které poskytly téměř kompletní inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, byly doprovázeny větším přírůstkem intragastrického tlaku (1333 az 1732, 9 kPa, 10 až 13 mm Hg) . Tyto vysoké intragastrické tlaky na konci experimentu příležitostně vyvolaly zvracení. Vyplývají z neschopnosti psů odplynit žaludek, je-li zrušeno přechodné ochabnutí dolního jícnového svěrače.
Výsledky (tabulka 1) ukazují, že agonisté receptorů «· · ·
GABA= snižují výskyt přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače po podání tekuté potravy s následným vháněním vzduchu. Není přítomen sekundární efekt na sedací nebo somnolenci. Usuzuje se, že sloučeniny s afinitou k receptorům GABAa mohou být užitečnými terapeutickými účinnými látkami při ošetřování gastroesofageální refluxní.choroby.
·· · · • · ·♦·· • I* ·· ·· * · · · • · « · « · « 4 · · · • · ·« ·«
TABULKA 1
Účinek různých agonistů receptorů GABAS na přechodná ochabnutí dolního jícnového svěrače u psa (průměrná hodnota + směrodatná odchylka (SEM)). Všechny sloučeniny se podaly intravenózně pokud není stanoveno jinak.
| ' 'Sloučenina' | ’ 'Dávka mg/kg | % inhibice za 45 min | % inhibice za 90 min |
| R,S-baclofen | 0,3 | 47±6 | 66±8 |
| 1,5 | ' 11+6 | 43±19 | |
| R,S-baclofen (intragastricky) | 1,5 | 12+6 | 54 + 12 |
| R-baclofen | 0, 3 | 36±10 | 40 + 11 |
| S-baclofen | 1,5 | 76+10 | 92+10 |
| kyselina (3-aminopropyl) - methylfosfinová | 0, 003 | 57+12 | 76±5 |
| 0,01 | 32+8 | 39±7 | |
| 0, 03 | 25+4 | 50±17 | |
| 0,1 | 5±5 | 33±9 | |
| kyselina (3-amino-2(S)- hydroxypropyl)- methylfosfinová | 0,03 | 53+7 | 65+10 |
| 0, 3 | 0+0 | 38±6 | |
| GABA | 1,81 | 62+2 | 61±3 |
| 5,41 | 57+6 | 54±10 |
Vysvětlivky k tabulce 1:
1 podáno intravenózní infúzí v průběhu 100 min, tj. 10 min před a během stimulace výživou a vzduchem
Claims (26)
1. Použiti agonisty .receptorů ,GABA0 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo optického . izomerů
- ' - zmíněného agonisty receptorůGÁBÁb pro výrobu léku k inhibici přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače.
2. Použití podle nároku 1 k ošetřováni gastroesofageální refluxní choroby.
3. Použití podle nároku 1 k ošetřování.regurgitací u dětí.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde zmíněný agonista receptorů GABAg je substituovaný derivát aminopropylové kyseliny, kde kyselou část představuje karboxylová skupina, fosfinová skupina, fosfonová skupina nebo sulfinová skupina.
5. Použití - podle některého z nároků - 1 až 4, kde zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina 4-amino-3-(4chlorfenyl·}butanová (baklofen).
• 0 ··· · ► · ft 0 0 0*
000»
0« · ► · * *
I 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 * 0 0 ·· nydroxypropyl)methylfosfinová.
8. Použití podle některého z nároků' 1 až 4, kde zmíněný agonista receptorů GABAg je kyselina 4-aminobutanová (GABA) .
9. Použití podle některého z nároků zmíněný agonista receptorů GABAg je kyselina chlorfeňyl)propyl]sulfinová.
1 až 4, kde [3-amino-2- (410. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová.
11, Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde zmíněný agonista receptorů GABAg je kyselina (3-amino~2oxopropyi)methylfosfinová.
12. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde zmíněný agonista receptorů GABAg je kyselina 4-amino-3-(5chlor-2-thienyl)butanová.
13. Použití zmíněný agonista propyl)fosfonová.
podle některého z nároků 1 až 4, kde receptorů GABAg je kyselina (3-amino
14. Způsob inhibice přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství agonisty receptorů GABAg nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo optického izomeru zmíněného agonisty receptorů GABAg savci včetně člověka, potřebujícímu takové ošetření.
·« ···>
·« • · ·
9 9 999
9 9 9 9
9 99 ·*· «· fl*
9 9 9 9
9 9 9 9 « « ·· · · · » *
15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ošetřuje gastroesofageální refluxní choroba.
16. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ošetřuje regurgitace u dětí.
17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16 vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAb je substituovaný derivát aminopropylové kyseliny, kde kyselou část představuje karboxyskupina, řosfinová skupina, fosfonová skupina nebo sulfinová skupina.
18. Použití podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina 4-amino-3-(4-chlorfenyl)butanová (baklofen).
19. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina (3-aminopropyl)methylfosfinová
20. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAa je kyselina (3-amino-2-hydroxypropyl)methylfosfinová.
21. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina 4-aminobutanová (GABA).
22. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAb je kyselina (3-amino-2- (4-chlorfenyl)propyl]sulfinová.
«
ΒΒΒ ·· BBBB
BB
ΒΒΒ
23. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se. tím, že zmíněný agonista receptorů GABA3 je kyselina (3-aminopropyl)(difluormethyl)fosfinová.
24. Způsob podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAS je í kyselina (3-amino-2-oxopropy.l)methylf osf inová.
ř j- _ ^.jr- ..· ..· ·»'
25. Způsob . podle některého z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů GABAe je kyselina 4-amino-3-(5-chlor-2-thienyl)butanová.
26. Způsob podle některého z nároků 14 až 17', vyznačující se tím, že zmíněný agonista receptorů .GABAa je kyselina (3-aminopropyl)fosfonová.
27, Způsob screeningu sloučenin, které jsou inhibitory přechodných ochabnutí dolního jícnového svěrače, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sekvence nukleotidů kódujících receptor GABAS.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
a) vnesení nukleotidové sekvence kódující receptor GABAb do kultivovaných buněk, takže receptor GABAb je exprimován na povrchu buňky,
b) kontakt testované sloučeniny se zmíněnou buňkou a
c) určení, zda se testovaná sloučenina váže na a/nebo aktivuje GABAb receptor.
29. Způsob podle nároku 27 nebo 28 vyznačující se tím, že zmíněný receptor GABAb je GABABRla nebo GABAeRlb.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9603408A SE9603408D0 (sv) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93099A3 true CZ93099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ299997B6 CZ299997B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=20403936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0093099A CZ299997B6 (cs) | 1996-09-18 | 1997-09-15 | Inhibitory refluxu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6117908A (cs) |
| EP (2) | EP0936906B1 (cs) |
| JP (1) | JP4098832B2 (cs) |
| KR (2) | KR100568659B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117560C (cs) |
| AR (1) | AR007747A1 (cs) |
| AT (2) | ATE249212T1 (cs) |
| AU (1) | AU714370B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711400A (cs) |
| CA (1) | CA2265615C (cs) |
| CZ (1) | CZ299997B6 (cs) |
| DE (2) | DE69736445T2 (cs) |
| DK (2) | DK0936906T3 (cs) |
| EE (1) | EE03952B1 (cs) |
| ES (2) | ES2206749T3 (cs) |
| HK (2) | HK1022100A1 (cs) |
| HU (1) | HU224968B1 (cs) |
| ID (1) | ID19621A (cs) |
| IL (1) | IL128961A (cs) |
| IS (2) | IS2329B (cs) |
| MY (1) | MY122020A (cs) |
| NO (1) | NO326837B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ334495A (cs) |
| PL (1) | PL190028B1 (cs) |
| PT (2) | PT936906E (cs) |
| RU (1) | RU2199316C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180522B1 (cs) |
| SE (1) | SE9603408D0 (cs) |
| SI (2) | SI0936906T1 (cs) |
| SK (1) | SK285744B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900591T2 (cs) |
| TW (1) | TW548104B (cs) |
| UA (1) | UA61081C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011885A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977969B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0934061T6 (en) | 1996-07-24 | 2015-01-26 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| WO1999008670A1 (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| EP0974351A3 (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-13 | Jouveinal | Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage |
| US20080207755A1 (en) * | 2000-05-31 | 2008-08-28 | Pfizer Inc | Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders |
| US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| US7319095B2 (en) * | 1999-12-09 | 2008-01-15 | Astrazeneca Ab | Use of GABAB receptor agonists |
| SE9904508D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| TWI256314B (en) * | 2000-02-09 | 2006-06-11 | Mitsubishi Pharma Corp | Preventive-therapeutical medicament for gastroesophageal reflux disease |
| KR20040020056A (ko) * | 2001-05-29 | 2004-03-06 | 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 | 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법 |
| SE0102057D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts I |
| SE0102058D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Salts II |
| AR033779A1 (es) * | 2001-06-08 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo |
| SE0102055D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| GB0209481D0 (en) * | 2002-04-24 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE0201939D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination |
| US7964609B2 (en) * | 2002-06-20 | 2011-06-21 | Astrazeneca Ab | Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd |
| SE0201943D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0201940D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New combination II |
| GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| EP1572188A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-09-14 | Warner-Lambert Company LLC | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| BRPI0413756A (pt) | 2003-08-20 | 2006-10-31 | Xenoport Inc | composto, métodos para tratar ou evitar espasticidade ou um sintoma de espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, vìcio em droga, vìcio em ou abuso de álcool, ou vìcio em ou abuso de nicotina, e tosse ou êmese em um paciente, e, composição farmacêutica |
| KR20060120612A (ko) * | 2003-09-12 | 2006-11-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 키메라 ｇａｂａｂ 수용체 |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US20050220863A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| SE0401653D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| WO2006050472A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids |
| US7566738B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-07-28 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| WO2006071186A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Use of gabab receptor agonists |
| CA2632011A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Pyrazoles for the treatment of gerd and ibs |
| CN101341130A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗胃肠障碍的咪唑衍生物 |
| CN101384558A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Gaba-b受体调节剂 |
| BRPI0620345A2 (pt) * | 2005-12-23 | 2017-11-21 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodod para o tratamento de uma doença |
| WO2007073299A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Imidazoles as gaba-b receptor modulators |
| US7585996B2 (en) * | 2006-09-15 | 2009-09-08 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| RU2491075C2 (ru) | 2006-12-22 | 2013-08-27 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения расстройств пищевода |
| EP2117517B1 (en) * | 2007-01-11 | 2011-06-01 | XenoPort, Inc. | Sustained release oral dosage forms of a prodrug of r-baclofen and methods of treatment |
| BRPI0810019A2 (pt) * | 2007-04-18 | 2014-10-14 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| TW200908957A (en) * | 2007-06-15 | 2009-03-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABA analogs, antispasticity agents, and prodrugs of GABAB receptor agonists for treating spasticity |
| US20100317626A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | The Use Of (3-Amino-2-Fluoropropyl) Phosphinic Acid For Treatment Of NERD |
| TW200936123A (en) * | 2007-11-06 | 2009-09-01 | Xenoport Inc | Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
| CA2706575C (en) * | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| US7872046B2 (en) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| US20100137442A2 (en) * | 2008-02-01 | 2010-06-03 | Xenoport, Inc. | Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment |
| US8993639B2 (en) * | 2008-03-20 | 2015-03-31 | Burt Shulman | Compound and method for treatment of gastroesophageal reflux |
| US7989641B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-08-02 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl carbonates |
| WO2010017504A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs |
| WO2010102071A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Xenoport, Inc. | Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug |
| WO2010120370A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Xenoport, Inc. | Gamma-amino-butyric acid derivatives as gabab receptor ligands |
| WO2011113904A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
| US8580850B2 (en) | 2011-08-11 | 2013-11-12 | Xenoport, Inc. | Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (R)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use |
| CA2874737A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Lynn Health Science Institute, Inc. | Use of baclofen to treat insomnia |
| WO2023237426A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Esocap Ag | Drug delivery system comprising a reflux inhibitor for the application to esophageal mucous membranes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987004077A1 (en) * | 1986-01-03 | 1987-07-16 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
| NO882881L (no) * | 1988-06-29 | 1990-01-02 | Trond Nilsen | Anordning for lengdekorrugering av metallplater. |
| WO1990009096A2 (en) * | 1989-02-03 | 1990-08-23 | Cambridge Neuroscience Research, Inc. | Method of screening and classifying compounds |
| GB9117716D0 (en) * | 1991-08-16 | 1991-10-02 | Lynxvale Ltd | Gaba derivatives and their therapeutic application |
| ATE215365T1 (de) * | 1992-01-22 | 2002-04-15 | Glaxo Group Ltd | Medizinische verwendung von atypischen beta- adrenoceptor agonisten |
| GB9408064D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Nucleic acids |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
-
1996
- 1996-09-18 SE SE9603408A patent/SE9603408D0/xx unknown
-
1997
- 1997-09-04 AR ARP970104051A patent/AR007747A1/es unknown
- 1997-09-04 ZA ZA9707969A patent/ZA977969B/xx unknown
- 1997-09-12 TW TW086113275A patent/TW548104B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 ID IDP973172A patent/ID19621A/id unknown
- 1997-09-15 EE EEP199900095A patent/EE03952B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 ES ES97942346T patent/ES2206749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 SK SK305-99A patent/SK285744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 UA UA99031298A patent/UA61081C2/uk unknown
- 1997-09-15 JP JP51458198A patent/JP4098832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 SI SI9730594T patent/SI0936906T1/xx unknown
- 1997-09-15 NZ NZ334495A patent/NZ334495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DE DE69736445T patent/DE69736445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 TR TR1999/00591T patent/TR199900591T2/xx unknown
- 1997-09-15 AU AU44064/97A patent/AU714370B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 PL PL97332497A patent/PL190028B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 IL IL12896197A patent/IL128961A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 KR KR1020057018539A patent/KR100568659B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 SI SI9730749T patent/SI1344524T1/sl unknown
- 1997-09-15 ES ES03013667T patent/ES2268227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 RU RU99107969/14A patent/RU2199316C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 NZ NZ504244A patent/NZ504244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 BR BR9711400A patent/BR9711400A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 KR KR1019997002239A patent/KR100553294B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 US US08/952,400 patent/US6117908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 EP EP97942346A patent/EP0936906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 HU HU9903825A patent/HU224968B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DK DK97942346T patent/DK0936906T3/da active
- 1997-09-15 DE DE69724809T patent/DE69724809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 WO PCT/SE1997/001555 patent/WO1998011885A1/en active Application Filing
- 1997-09-15 PT PT97942346T patent/PT936906E/pt unknown
- 1997-09-15 DK DK03013667T patent/DK1344524T3/da active
- 1997-09-15 CZ CZ0093099A patent/CZ299997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CN CN97199600A patent/CN1117560C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 AT AT97942346T patent/ATE249212T1/de active
- 1997-09-15 AT AT03013667T patent/ATE334700T1/de active
- 1997-09-15 EP EP03013667A patent/EP1344524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 CA CA002265615A patent/CA2265615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 PT PT03013667T patent/PT1344524E/pt unknown
- 1997-09-16 MY MYPI97004296A patent/MY122020A/en unknown
- 1997-10-27 SA SA97180522A patent/SA97180522B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-15 IS IS5001A patent/IS2329B/is unknown
- 1999-03-17 NO NO19991287A patent/NO326837B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-24 HK HK00101114A patent/HK1022100A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 US US09/658,242 patent/US6664069B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-23 HK HK03109347A patent/HK1057004A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-19 IS IS8623A patent/IS2538B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ93099A3 (cs) | Inhibitory refluxu | |
| US9795578B2 (en) | Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof | |
| MXPA03011096A (es) | Metodo para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y la saturacion acida nocturna. | |
| US7319095B2 (en) | Use of GABAB receptor agonists | |
| ES2262322T3 (es) | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. | |
| WO2004000855A1 (en) | Combination of an acid secretion inhibiting agent and a reflux inhibitor for the treatment of gerd | |
| WO2006071185A1 (en) | New use of gabab receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120915 |