CZ68293A3 - Indoline derivatives with amidic group, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Vynález se týká derivátů N-sulfonylindolinu s amidickou funkční skupinou, jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Patent US 3,838.167 popisuje určité deriváty N-sulfonylindolu, odpovídající vzorci 1 i JA13 ’ 0H3Af :

‘ a zy o £5 Ai 0 Z

(1) kde

R'*! představuje vodík, alkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný,

R₂ představuje halogen, alkyl, alkoxy, nitro nebo trifluormethyl,

R₃ představuje alkyl, fenyl nebo alkylfenyl,

R₄ představuje alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný, alkoxy nebo fenoxy, n ’ = 0, 1 nebo 2.

Sloučeniny 1 jsou syntetickými meziprodukty při přípravě indolových derivátů, účinných na centrální nervovou soustavu, vzorce 2

H kde R představuje alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný, nebo hydroxyl.

Podstata vynálezu

Deriváty indolinu podle vynálezu mají afinitu k receptorům vasopressinu a oxytocinu.

Vasopressin je hormon, známý antidiuretickým účinkem a působením při regulaci tepenného tlaku. Stimuluje několik typů receptorú - ν_χ, V₂, V_la, V_lb - a má také účinky kardiovaskulární, centrální, hepatické, antidiuretické, emetické, agregační a rovněž proliferační a mitotické, zejména na cévní a jaterní tkáň. Antagonisté receptorú vasopressinu mohou intervenovat při regulaci centrálního nebo periferního oběhu, zejména koronárního, renálního a gastrického; stejně tak při metabolismu vody a uvolňování adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Receptory vasopressinu, stejně jako oxytocinu, se nacházejí rovněž na hladkém svalu dělohy. Oxytocin má peptidickou strukturu, blízkou vasopressinu. Jeho receptory se nacházejí rovněž na myoepitheliálních buňkách mléčné žlázy a v centrální nervové soustavě (Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, a Pharmacol. Rev., 1991, (1), 73-108).

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné zejména k léčbě chorob centrální nervové soustavy, kardiovaskulárního systému a oblasti žaludku u lidí i zvířat.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

r₅ kde představuje atom halogenu, C₁-C₄alky1, hydroxyl, Ci^-C₄alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R₂ představuje Cj-Cgalkyl, C₃-C₇cykloalkyl, C^-Cycykloalken, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát C₁-C₄alkylem,. C₁-C₄alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, nebo R₂ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo jednou nebo několikrát C₁-C₄alkylem nebo halogenem,

R₃ představuje atom vodíku,

R₄ představuje karbamoylovou skupinu vzorce C0NR₆R₇,

R₅ představuje C₁-C₄alkyl, l-naftyl, 2-naftyl, 54

-dimethylamino-l-naftyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, C₁-C₄alkyl, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁~C₄alkyly, hydroxyl, C₁-C₄alkoxy, C₂-C₄alkenoxy, C₁-C₄alkylthio, trifluormethoxyskupinu, benzyioxyskupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, C₁-C₄alkoxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, nebo C₁-C₄alkylamidoskupinu, nebo R₅ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo C₂-C₄alkenoxyskupinou nebo jednou nebo několikrát halogenem, C₁-C₄alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou, C₁-C₄alkylthioskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou,

Rg představuje C-^-Cgalkyl nebo je shodné s R₇,

R₇ představuje 4-piperidylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány na dusíku C₁-C₄alkylem, benzyloxykarbonylem nebo C-^-C^jalkoxykarbonylem, skupinu (CH₂)_r, která je substituována 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, karboxylovou skupinu, C₁~C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma alkyly, nebo Rg a R₇ společně tvoří s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, heterocyklus, vybraný ze souboru zahrnuj ícího morfolin, thiomorfolin, thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, nesubstituované nebo substituované skupinou R_g, piperazin, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 skupinou R₈, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou Rg, nebo nasycený tří-, čtyř-, pěti- šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou R_g a Rg,

R₈ představuje R'_g nebo skupinu (CH₂)_r, která je substituována hydroxylem nebo aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C-j_-C₄alkyly,

R'₈ představuje skupinu (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou, C₁~C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou hydroxylem nebo jedním nebo dvěma C^-C^alkyly, nebo aminokarbothioylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R₈ představuje R'g nebo skupinu ^v°l^nou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R_g představuje vodík, halogen, skupinu (CH₂)_rOR₁₀, skupinu (CH₂)_rNR₁₁R₁₂, skupinu (CH₂JgCONR-^R' , azidoskupinu,

R₁₀ představuje vodík, C₁-C₄alkyl, mesyl nebo tosyl,

R_xl, ^R'll ^{a r}12 ^každÝ představují vodík nebo C₁-C₄alkyl nebo ^R11 Představuje vodík a R₁₂ představuje benzyloxykarbonyl nebo C₁-C₄alkoxykarbonyl, n představuje 0, 1 nebo 2, m představuje 0, 1 nebo 2, q představuje 0, 1, 2 nebo 3, r představuje 0, 1, 2 nebo 3, s omezením, že r není rovno 0, je-li Rg nebo R_g v poloze a k intracyklickému amidickému dusíku, s představuje 0 nebo 1, a jejich případné soli.

Soli sloučenin vzorce I podle vynálezu zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují výhodnou separaci nebo krystalizací sloučenin vzorce I, jako je kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo některá opticky aktivní kyselina, například kyselina mandlová nebo kyselina kamfosulfonová, a které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát.

Soli sloučenin vzorce I zahrnují také soli s organickými nebo minerálními bázemi, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli sodné, draselné, vápenaté, přičemž výhodné jsou soli sodné a draselné, nebo s aminem, jako je trometamol, nebo soli argininu, lysinu nebo jakéhokoli farmaceuticky přijatelného aminu.

Sloučeniny vzorce I vykazují kolem vazby 2,3 indolinu isomerii cis-trans. Do rozsahu vynálezu spadají proto i různé isomery.

Podle dohody se isomery cis nazývají sloučeniny vzorce I, kde R₂ a R₄ jsou na stejné straně kruhu.

Isomery trans se podle dohody nazývají sloučeniny vzorce I, kde substituenty R₂ a R₄ jsou každý na opačné straně kruhu.

Ί

*5 cis izomer

r₅ trans izomer

Dále mají sloučeniny podle vynálezu dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, poněvadž obsahuje 1 nebo 2 asymetrické uhlíky. Optické isomery sloučenin I jsou také součástí vynálezu.

V popisu a dále uvedených nárocích se halogenem rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; alkylovou skupinou se rozumějí lineární nebo větvené uhlovodíkové skupiny.

Výhodnými sloučeninami I podle vynálezu jsou ty, u nichž je dodržena alespoň jedna z těchto podmínek:

- R-l představuje atom chloru, bromu nebo methoxyskupinu a n = 0,

- R₂ představuje chlorfenyl, methoxyfenyl nebo cyklohexyl,

- R₄ představuje skupinu CONRgR₇, kde Rg a R₇ nebo NR₆R₇ odpovídají jedné z těchto definic:

. NRgR₇ představuje pyrrolidinoskupinu, substituovanou v poloze 2 skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou nebo karbamoylovou skupinou, přičemž q = 0, 1, nebo 3, . NR_gR₇ představuje piperidinoskupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, C₁~C₄alkylaminoskupinou nebo C₁-C₄dialkylamino, . NR₆R₇ představuje thiazolidinoskupinu, substituovanou skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou nebo karbamoylovou skupinou, přičemž q = 0, 1, nebo 3, . NRgR₇ představuje pyrrolidinoskupinu, substituovanou v poloze 2 skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou nebo karbamoylovou skupinou, přičemž q = 0, 1, nebo 3, a v poloze 4 aminoskupinou, C₁-C₄alkylaminoskupinou nebo C₁-C₄dialkylaminoskupinou,

- Rg představuje C₁-C₄alkyl a R₇ představuje skupinu (CH₂)_r, která je substituována karboxylovou nebo karbamoylovou skupinou, přičemž r = 1, 2 nebo 3,

- R₅ představuje fenyl, substituovaný v poloze 3 a 4 nebo v poloze 2 a 4 methoxyskupinou, nebo R₅ představuje fenyl, substituovaný v poloze 4 methylem,

- m = 0.

Zvlášt výhodné jsou sloučeniny I ve formě isomerů cis.

V popisu a příkladech jsou použity tyto zkratky:

DCM	dichlormethan
AcOEt	ethylacetát
MeOH	methanol
EtOH	ethanol
ether	ethylether
DMF	dimethylformamid
THF	tetrahydrofuran
TEA	triethylamin
DMSO	dimethylsulfoxid
DIPEA	diisopropylethylamin
DCC	N,N-dicyklohexylkarbodiimid
DBU	1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
TBD	1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en
DBN	1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en
DMAP	4-dimethylaminopyridin
DMPU	1,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidinon
TMEDA	tetramethylethylendiamin
LDA	lithiumdiisopropylamid
HMPA	hexamethylfosforamid
HOBT	1-hydroxybenzotriazolhydrát
BOP	hexafluorofosforečnan benzotriazolyloxy
TFA	trisdimethylaminofosfonia kyselina trifluoroctová

Lawessonovo

činidlo	2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid
t.t.	teplota tání
solný roztok	voda, nasycená chloridem sodným
suchý led TLC	pevný oxid uhličitý chromatografie na tenké vrstvě
HPLC	vysokoúčinná kapalinová chromatografie
NMR	nukleární magnetická resonance

s	singlet
m	multiplet
bs	rozšířený singlet
d	dublet
chlorovodíková
voda	zředěná kyselina chlorovodíková, kolem 1 N
80% NaH	disperze hydridu sodného v minerálním oleji
	(Janssen Chemica)
Me	methyl
Et	ethyl
iPr	isopropyl
Pr	propyl
iPentyl	isopentyl
iBu	isobuty1
tBu	terč.butyl
Bu	butyl
Bz	benzyl
Ph	fenyl
TM	teplota místnosti
Předmětem	vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin

vzorce I. Spočívá v tom, že

a) derivát 2-aminofenonu vzorce II

(Π) kde R_1# R₂ a n mají význam, uvedený výše u vzorce I, se nechá reagovat se sulfonylovým derivátem vzorce III

Hal-SO₂-(CH₂)_n-R₅ (III) kde Hal představuje halogen, výhodně chlor nebo brom, a m a R₅ mají význam, uvedený výše u vzorce I,

b) na takto získanou sloučeninu vzorce IV

*5 se působí halogenovaným derivátem vzorce V

Hal'-CH₂COA (V) kde Hal' představuje halogen, výhodně brom, a A představuje bud skupinu NR_gR^, nebo skupinu OR, kde R* j e terč. butyl nebo benzyl,

c) popřípadě, představuje-li A skupinu OR, zbaví se takto získaný ester vzorce VI'

(VI)' *5 za běžných podmínek chránících skupin,

d) popřípadě se na takto ve stupni c) získanou kyselinu vzorce VI

*5 nebo její chlorid vzorce VI'''

(VI) působí běžnými metodami kondenzace amidů sloučeninou HNR₆R₇,

e) sloučenina, získaná takto ve stupni b) nebo d), vzorce VI (Rp

(VI) (CH₂)_m se cyklizuje v zásaditém prostředí na sloučeninu vzorce I podle vynálezu,

f) popřípadě se rozdělí isomery cis a trans sloučeniny I a popřípadě se rozdělí enantiomery.

Deriváty 2-aminofenonu vzorce II jsou známé nebo se připravují známými postupy, například popsanými v A. K.

Singh ad., Synth. Commun. 1986, 16 (4), 485, a G. N.

Walker, J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. 2-amino-2'-trifluormethylbenzofenony a další trif luorme thy lované deriváty se připravují podle patentu US 3,341.592.

2,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid se připravuje podle J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008.

Sulfonylové deriváty vzorce III jsou známé nebo se připravují známými způsoby. Tak například 4-dimethylaminobenzensulfonylchlorid se připravuje podle C. N. Sukenika a d., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858, p-benzyloxybenzensulfonylchlorid se připravuje podle evropské patentové přihlášky EP 229 566.

Alkoxybenzensulfonylchlorid se připravuje z alkoxy14 benzensulfonátu sodného, který se získává působením alkylhalogenidu na hydroxybenzensulfonát sodný.

Halogenované deriváty vzorce V jsou známé nebo se připravují známými způsoby, například podle A. I. Vogela, A Text Book of Practical Organic Chemistry, Longman, 3. vyd. 1956, str. 383 , nebo G. Kirchnera ad., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 24, 7072.

Stupeň a) postupu se provádí v pyridinu zahříváním na teplotu v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla po dobu od několika hodin do několika dní. Je možno popřípadě pracovat v přítomnosti dimethylaminopyridinu, který se používá v katalytickém nebo stechiometrickém množství..

Stupeň b) postupu probíhá mezi sulfonamidem vzorce IV a halogenovaným derivátem vzorce V v přebytku, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulf oxid, v inertní atmosféře, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti po dobu od několika hodin do 24 h v přítomnosti hydridu sodného.

Pokud skupina -NR_gR₇ obsahuje druhou aminoskupinu, tj. jestliže R_g a/nebo R₇ je substituováno aminoskupinou, je možno volit použití halogenovaného derivátu V vzorce Hal'-CH₂~CO₂R, kde R je terč.butyl nebo benzyl, k přípravě meziproduktů vzorce VI' a pak VI. V tom případě se stupeň c), v němž vzniká kyselina vzorce VI, provádí bud působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, je-li R benzyl, nebo v kyselém prostředí, je-li R terc.butyl, například v přítomnosti TFA nebo v přítomnosti kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, a nebo v přítomnosti bromidu zinečnatého v DCM.

Stupeň d) se pak provádí za klasických podmínek kondenzace amidů, například v přítomnosti BOP nebo HOBT a DCC.

Sloučeniny HNR_gR₇ jsou známé nebo se připravují známými způsoby. Například stereospecifická syntéza (R) a (S) kyseliny 2-pyrrolidinyloctové se provádí podle H. Ruegera a d. v Heterocycles, 1982, 19 (9), 1677 s použitím výchozího derivátu prolinu příslušné konfigurace. Příprava N-Boc-methyl-3,4-dehydro(a)prolinátu se provádí podle J. R Dormoye, Synthesis, 1982, 753. Příprava opticky čistých derivátů kyseliny pipekolové je popsána například v Tetrahedron, 1992, 48 (3), 431-442, a Tetrahedron, 1991, 47 (24), 4039-4062.

Příprava derivátů kyseliny aziridinkarboxylové se provádí podle K. Nakajimy a d. v Bull. Chem. Soc. Jap., 1978, 51(5), 1577.

Stupeň e) postupu odpovídá aldolizační reakci: deprotonuje se methylenová skupina v poloze a amidu, pak karbonylová skupina fenonu působí jako vnitřní elektrofil, což vede k cyklizaci za vzniku dvou asymetrických atomů uhlíku (C*).

Reakci je možno znázornit schématem:

*5

Principy aldolové adice byly shrnuty C. H. Heathcockem v Asymetrie Synthesis, sv. 3: Stereodifferentiating addition reactions, část B, 111-112; Academie Press, 1984, J. D. Morrison ed.

Je známo, že aldolová reakce aniontů achirálních amidů vede ke vzniku dvou racemických diastereoisomerů β-hydroxyamidů v poměru, který ve velké míře závisí na použitých experimentálních podmínkách. Mezi nimi je možno uvést charakter použité minerální nebo organické báze, charakter kationtů nebo protiiontů, případnou přítomnost přísad v reakčním prostředí, rozpouštědlo, teplotu reakce a rovněž strukturu sloučeniny, která této reakci podléhá.

Pokud skupiny R₆ a R₇ neobsahují funkční skupinu, hydrolyzovatelnou v alkalickém prostředí, je možno použít vodný roztok hydroxidu sodného v přítomnosti dalšího rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku katalyzátoru přenosu fáze; stejně tak je možno použít kvartérní amonný hydroxid, například benzyltrimethylamoniumhydroxid v methanolu.

K provedení této aldolizační reakce je rovněž možno použít organické báze, například

- guanidiny, jako je 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en,

- amidiny, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en nebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, .v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, zvolených například z benzenu, THF, dichlormethanu, methanolu, dimethylformamidu; reakce se provádí v inertní atmosféře mezi -10 a 110 °C; množství použité báze je alespoň stechiometrické; reakci je možno rovněž provádět bez rozpouštědla při teplotě lázně.

Výhodně se stupeň e) postupu podle vynálezu provádí v přítomnosti 1,8-diazabicykIo[5,4,0]undec-5-enu (DBU) v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo methanol, při teplotě mezi -10 'C a teplotou refluxu rozpouštědla.

Je možno rovněž použít alkoholát primárního, sekundárního nebo terciárního alkoholu s lithiem, sodíkem, draslíkem, vápníkem nebo hořčíkem.

Alkoholát se používá v katalytickém nebo stechiometrickém množství v bezvodém rozpouštědle, například alkoholu (popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, jako je THF), nebo ve stechiometrickém množství v THF, DMF nebo DMSO, popřípadě v přítomnosti -korunových etherů, například dicyklohexyl-18-crown-6-etheru; reakce se provádí mezi -15 a 80 ’C.

Použití amidu typu RR'NLi nebo RR'NMgBr, kde R a R' jsou jednovazné zbytky, jako deprotonačního činidla představuje metodu tvorby enolátů amidů, které jsou meziprodukty aldolizační reakce; tato metoda byla nedávno shrnuta R. E. Irelandem a d. , J. Org. Chem. 1991, 56, 650. Reakčním rozpouštědlem může být benzen, hexan nebo THF, použitý v bezvodé formě v inertní atmosféře. Je možno přidat další prostředky, jako je LiF, LiCl, LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA nebo korunový ether (M. Murakata a d. , J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). Jako příklad je možno uvést použití lithiumdiisopropylamidu mezi -78 a -30 °C v bezvodém THF v inertní atmosféře nebo v THF v přítomnosti přísad, jako je například tetramethylendiamin, DMPU nebo HMPA. Dalšími známými a použitelnými amidy jsou například lithiumcyklohexylamid a lithium-2,2,6,6-tetramethylcyklohexylamid. Stejně je možno připravovat další amidy působením potřebného množství butyllithia v hexanu na lineární nebo cyklické sekundární aminy, přičemž reakce probíhá v jednom z výše uvedených rozpouštědel.

Konečně popisují různé publikace amidy opticky aktivních sekundárních aminů: L. Duhamel ad., Bull. Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J. K. Whitesell ad., J. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakata ad., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657; M: Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8), 959; P. J. Cox a N. S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2 (1), 1.

Silylamidy lithia, sodíku nebo draslíku tvoří další skupinu použitelných bází, mezi nimiž je možno uvést (Me₃Si)₂NLÍ, (Me₂PhSi)₂NLÍ, (Et₃Si)₂NLÍ, (Me₃Si)₂NK, (Me₃Si)₂NNa.

Je rovněž možno používat smíšené amidy, jaké jsou popsány Y. Yamamotem, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, například lithnou sůl N(trimethylsilyl)benzylaminu nebo analog, v němž je benzylamin nahrazen primárním chirálním aminem, jako je (R) nebo (S) a-methylbenzylamin.

Pokud připravovaná sloučenina vzorce I obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku, umožňuje použití chirálních amidů nebo alkoholátů ve stupni e) obohacení každého ze stereoisomerů cis nebo trans o enantiomery. Podíl každého enantiomeru se pak zjišťuje dávkováním na chirální kolonu vysokoúčinné kapalinové chromatografie.

Pokud připravovaná sloučenina vzorce I obsahuje tři nebo čtyři asymetrické atomy uhlíku, může být cyklizační stupeň c) doprovázen obohacením o diastereoisomery a použitím vhodné chirální báze je možno vznik těchto diastereoisomerů modifikovat.

Ve stupni f) se vzniklé geometrické isomery cis a trans sloučeniny I extrahují klasickými metodami a dělí chromatografií nebo frakční krystalizací.

Popřípadě se pak rozdělí optické isomery jednotlivých isomerů cis a trans, například preparativní chromatografií na chirální koloně, načež se popřípadě provede frakční krystalizace nebo tvorba opticky aktivní soli v přítomnosti vhodně zvolené chirální kyseliny nebo báze.

Má-li sloučenina podle vynálezu dva asymetrické atomy uhlíku, mohou být tedy enantiomery odděleny chirální HPLC.

Obsahuje-li sloučenina podle vynálezu tři nebo čtyři asymetrické atomy uhlíku, je možno diastereoisomery dělit chromatografickými metodami a metodami frakční krystalizace.

K rozlišení a charakterizaci isomerů cis a isomerů trans sloučeniny I je možno použít několika metod. Je-li r₃ vodík, provádí se komparativní analýza pomocí NMR s vysokým polem (250 MHz), spojená například se studiem Overhauserova jevu (N.O.E.) například mezi protonem indolinu (R₃ = H) a protonem hydroxylu.

IR spektra isomerů cis a trans v roztoku v DCM jsou různá. Isomer cis vykazuje nejčastěji silný tenký a symetrický absorpční pás kolem 3550 až 3520 cm^-1 díky vibraci hydroxylu, zatímco isomer trans nevykazuje v této oblasti žádný rozlišitelný vibrační pás.

Na základě shromážděných údajů bylo konstatováno, že isomer cis je obecně nejmobilnější při TLC na desce oxidu hlinitého (60F254 neutrál, typ E, Merck) s elucí pomocí DCM, obsahujícího měnící se podíl AcOEt. Podobně při chromatografií na sloupci aluminy (oxid hlinitý 90, granulometrie 0,063 až 0,200 mm) se při eluci DCM, obsahujícím proměnlivé množství AcOEt nebo MeOH, nejčastěji vymývá jako první isomer cis.

Isomerii cis nebo trans sloučeniny I podle vynálezu je tedy nejčastěji možno určit analytickou metodou. Je rovněž možno použít analogii mezi podobnými sloučeninami nebo mezi sloučeninami, z nichž jedna je připravena z druhé.

Absolutní konfigurace určitých sloučenin podle vynálezu byla stanovena rentgenovou analýzou. Dedukcí a s ohledem na hodnotu otáčivosti je možno rovněž zjistit absolutní konfiguraci dalších sloučenin, získaných analogickým způsobem.

Sloučeninu I, kde R^ je aminoskupina, a/nebo sloučeninu, kde R₅ představuje fenylovou skupinu, substituovanou aminoskupinou, je možno připravit katalytickou hydrogenací sloučeniny VI , získané ve stupni b) , kde R-£ je nitroskupina a/nebo R₅ je fenylová skupina, substituovaná nitroskupinou, a ostatní substituenty mají požadované významy pro sloučeninu I, například v přítomnosti paladia na uhlí, rhodia na alumině nebo Raneyova niklu.

Sloučeniny I, kde substituent R_g a/nebo R₇ nebo skupina NR_gR₇ obsahuje C₁~C₄alkoxykarbonylovou skupinu, umožňují hydrolýzou esteru získat sloučeniny I, kde R_g a/nebo Rj nebo skupina NR_gR₇ obsahuje karboxylovou skupinu a ostatní substituenty sloučeniny I jsou nezměněny. Navíc sloučeniny, kde R_g a/nebo R₇ nebo NR_gR₇ obsahuje karboxylovou skupinu, umožňují klasickou kondenzací amidů připravit sloučeniny I, kde R_g a/nebo R_? nebo skupina NR_gR₇ obsahuje karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, a ostatní substituenty jsou shodné.

Konečně sloučeniny I, kde R_g a/nebo R₇ nebo skupina NR_gR₇ obsahuje karbamoylovou skupinu, umožňují připravit Hofmannovým přesmykem sloučeniny I, kde R_g a/nebo R_? nebo skupina NR_gR₇ obsahuje aminoskupinu a ostatní substituenty jsou shodné (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746).

Způsob přípravy sloučenin I, kde R_g a/nebo R₇ nebo skupina NR_gR₇ obsahuje aminoskupinu, volnou nebo substituovanou dvěma C₁~C₄alkyly, podle vynálezu tedy může mít dvě varianty:

i) stupeň b) se provádí tak, že se na sloučeninu IV, získanou ve stupni a), působí halogenovaným derivátem V vzorce Hal'-CH₂CONR_gR₇, kde R_g a/nebo R₇ nebo skupina NR_gR₇ obsahuje prekursor aminoskupiny, například karboxyester, karboxy nebo karbamoyl; pak se provede cyklizační stupeň e) a pak se prekursor aminoskupiny převede na amin, například se karboxyesterová skupina takto získané sloučeniny I hydro lyžuje na karboxyskupinu, která se pak převede na karbamoylovou skupinu a pak na aminoskupinu Hofmannovým přesmykem, ii) stupeň b) se provádí tak, že se na sloučeninu IV, získanou ve stupni a), se působí halogenovaným derivátem V vzorce Hal'-CH₂COOR, kde R představuje benzyl nebo terc.butyl; takto získaný ester sloučeniny VI' se zbaví chránících skupin vhodným způsobem podle stupně c); pak se provede kondenzace se sloučeninou HNR_gR₇, kde aminoskupina R_g a/nebo R₇ je popřípadě chráněna; takto získaná sloučenina VI se pak cyklizuje podle stupně e) a popřípadě se připraví sloučenina I, kde aminoskupina je volná, odstraněním chránících skupin aminu.

Sloučeniny I, kde skupina Rg a/nebo R₇ nebo NR_gR₇ obsahuje jako substituent aminoskupiny benzyloxykarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, umožňují připravit sloučeniny I, kde aminoskupina je volná a ostatní substituenty jsou shodné.

Sloučeniny vzorce VI, použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin I podle vynálezu, jsou nové a jsou součástí vynálezu. Sloučeniny VI' a VI jsou rovněž nové a tvoří součást vynálezu.

Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž sloučeniny vzorce

N—CH₂COA' cor₂ so₂ (6)

kde

A představuje skupinu, vybranou ze skupin NR₆R₇, OH, OtBu, OBZ

R-j_ představuje atom halogenu, C₁-C₄alkyl, hydroxyl, C₁-C₄~ alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R₂ představuje C^-Cgalkyl, C₃-C₇cykloalkyl, Cg-C₇cykloalken, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát Cj-C^alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, nebo R₂ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo jednou nebo několikrát C₁-C₄alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou nebo halogenem,

R₅ představuje C₁-C₄alkyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-dimethylamino-l-naftyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, C₁-C₄alkyl, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁~C₄alkyly, hydroxyl, C₁-C₄alkoxy, C₂-C₄alkenoxy, C₁-C₄alkylthio, trifluormethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, C₂-C₄alkoxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma

C₁-C₄alkyly, nebo C₁~C₄alkylamidoskupinu, nebo R₅ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo C₂-C₄alkenoxyskupinou nebo jednou nebo několikrát halogenem, C₁-C₄alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou,

R₆ představuje C₁-C₆alkyl nebo je podobné R₇,

R₇ představuje 4-piperidylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány na dusíku C₁-C₄alkylem, benzyloxykarbonylem nebo C-^-C₄alkoxykarbonylem, skupinu (CH₂)_r, která je substituována 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁~C₄alkyly, karboxylovou skupinu, C₁-C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma Cj-C^aíkyly, nebo Rg a R₇ společně tvoří s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, heterocyklus, vybraný ze souboru zahrnuj ícího morfolin, thiomorfolin, thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, nesubstituované nebo substituované skupinou Rg, piperazin, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 skupinou R_g, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou Rg, nebo nasycený tří-, čtyř-, pěti- šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou Rg a R_g,

R₈ představuje R'_g nebo skupinu (CH₂)_r, která je substituována hydroxylem nebo aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R'₈ představuje skupinu (CH₂)_q, která je substituována karboxylovou skupinou, (^-(^alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou hydroxylem nebo jedním nebo dvěma Cj-í^alkyly, nebo aminokarbothioylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R”g představuje R'g nebo skupinu (CH₂)₂NH₂, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

Rg představuje vodík, halogen, skupinu (CH₂)_rOR₁₀, skupinu (CH₂ )j-NR-j_jR^₂ , skupinu (CH₂)_sCONRj^R' azidoskupinu,

R₁₀ představuje vodík, C₁-C₄alkyl, mesyl nebo tosyl,

R_1X, R'n ^{a R}i2 ^každÝ představují vodík nebo C₁-C₄alkyl nebo

R_X1 představuje vodík a R₁₂ představuje benzyloxykarbonyl nebo C₁-C₄alkoxykarbonyl, n představuje 0, 1 nebo 2, m představuje 0, 1 nebo 2, q představuje 0, 1, 2 nebo 3, r představuje 0, 1, 2 nebo 3, s omezením, že r není rovno 0, je-li Rg nebo R_g v poloze a k intracykiickému amidickému dusíku, s představuje 0 nebo 1.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny I podle vynálezu, kde buď R₇ nebo skupina NR_gR₇ obsahuje karboxylovou skupinu, vhodné k přípravě analogických dekarboxylovaných sloučenin.

Podle tohoto aspektu je tedy předmětem vynálezu použití sloučenin vzorce 1'

(C^H2)m *5 kde

Rj, R₂, R3, R₅, man mají význam, uvedený výše pro sloučeniny vzorce I,

R_VI představuje Cj-Cgalkyl,

Ryn představuje skupinu (CH₂)_rCOOH, kde r = 1, 2 nebo 3, nebo Ryj a R_VII společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, zahrnuj ící:

thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, substituované skupinou (CH₂)_qCOOH, piperazin, substituovaný v poloze 4 skupinou (CH₂)_q-COOH, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qCOOH, nasycený tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qCOOH, kde q = 0, 1, 2 nebo 3, k přípravě sloučeniny vzorce I se stejnou konfigurací kolem vazby 2,3 indolinu jako výchozí produkt

(CH₂)_m *5 kde

R_1# R₂, R₃, R5, man mají výše uvedený význam, ^R'vi Představuje C₁~C₆alkyl, ^R'vil představuje skupinu (CH₂)_rH nebo R'yj a R'_VII společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, zahrnující:

thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, substituovaný skupinou (CH₂)_qH, piperazin, substituovaný v poloze 4 skupinou (CH₂)_qH, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qH, nasycený tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qH.

Reakce radikálové dekarboxylace se provádí podle D. H. R. Bartona ad., v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 1298.

Afinita sloučenin podle vynálezu vůči receptorům vasopressinu byla stanovena in vitro s použitím metody, popsané v J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Tato metoda spočívá v pozorování vytěsňování tritiovaného vasopressinu, fixovaného na místa Vjl membrán myších jater. 50% inhibiční koncentrace (CI₅₀) sloučenin podle vynálezu pro fixaci tritiovaného vasopressinu jsou slabé a dosahují až 10~⁹ M.

Kromě toho byla měřena inhibice agregace destiček, vyvolaná vasopressinem v lidské plasmě, bohaté na destičky (lidská PRP), s použitím metody, popsané v Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16. Sloučeniny podle vynálezu inhibují agregaci vyvolanou koncentracemi vasopressinu 50 až 100 nM, slabými DI_5o (inhibičnimi dávkami), dosahujícími až 10 ’ M. Tyto výsledky dokumentují antagonistickou účinnost sloučenin podle vynálezu vůči receptorům Vj.

Afinita sloučenin I podle vynálezu k receptorům V₂ byla měřena upravenou metodou podle P. Crauseho ad., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541.

Sloučeniny podle vynálezu s konfigurací cis kolem vazby 2,3 indolinu mají výraznou selektivitu pro receptory

Afinita sloučenin I podle vynálezu pro receptory oxytocinu byla stanovena in vitro vytěsňováním tritiovaného oxytocinu, fixovaného na receptory membránového preparátu žláz březích myší. Hodnoty CI₅₀ sloučenin podle vynálezu jsou slabé a pohybují se mezi 10^-5 a 10^-8 M.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při podávání různým způsobem, zejména při orální aplikaci.

Ve farmakologicky účinných dávkách nejsou u těchto sloučenin pozorovány žádné známky toxicity.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat při léčbě nebo prevenci různých stavů, podmíněných vasopressinem, zejména kardiovaskulárních potíží, jako je hypertense, srdeční insuficience, trombóza nebo koronární vasospasmus, zejména u kuřáků; chorob centrální nervové soustavy, například cerebrálních edemů, psychotických stavů, poruch chuti k jídlu, poruch paměti; poškození renálního systému, jako je renální vasospasmus, nekróza kůry ledvin; poškození žaludečního systému, například vředů, nebo dále syndromu nesprávné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat jako antiemetika, zejména při kinetóze, stejně jako antiproliferační prostředky, například při rakovině nebo atheroskleróze.

U žen je možno sloučeniny podle vynálezu dále použít k léčbě dysmenorrhey nebo předčasného porodu.

Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli a vhodná vehikula. Tato vehikula se volí podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu aplikace.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, topickou, intratracheálni, intranasální, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky výše uvedeného vzorce I nebo jejich případné soli podávány ve formě jednotkových aplikačních dávek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem k profylaxi nebo léčbě výše uvedených potíží nebo chorob. Vhodné jednotkové aplikační formy zahrnují formy pro orální aplikaci, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální, bukální, intratracheální, intranasáiní aplikaci, formy pro subkutánní, intramuskulární nebo intravenozni aplikaci nebo formy pro rektální aplikaci. Pro topickou aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu používat v krémech, mastech nebo lotionech.

K dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka účinné složky může pohybovat mezi 0,01 a 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den.

Každá jednotková dávka může obsahovat 0,5 až 1000, výhodně 1 až 500 mg účinných složek v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být aplikována 1 až 5krát denně tak, aby denní dávka činila 0,5 až 5000, výhodně 1 až 2500 mg.

Připravuje-li se pevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma apod. Tablety je .možno potahovat sacharózou, derivátem celulózy, jinými vhodnými materiály, nebo je možno je zpracovávat takovým způsobem, že mají prolongovanou nebo retardovanou účinnost a uvolňují nepřetržitě stanovené množství účinné látky.

Prostředek ve formě kapslí se připravuje míšením účinné složky s ředidlem a dávkováním získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo pro aplikaci ve formě kapek může obsahovat účinnou látku ve spojení se sladidlem, výhodně nekalorickým, s methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky a dále s látkou, dodávající příchuť, a s vhodným barvivém.

Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory nebo smáčedly, nebo s látkami k vytvoření suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, a rovněž se sladidly nebo látkami, korigujícími chuť.

K rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.

Pro parenterální aplikaci se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinná složka může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou kromě produktů výše uvedeného vzorce I nebo některé farmaceuticky přijatelné soli obsahovat další účinné složky, které mohou být použity k léčbě výše uvedených potíží nebo chorob.

Předmětem vynálezu jsou tedy i farmaceutické prostředky, obsahující spojení několika účinných složek, z nichž jedna je sloučeninou podle vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

K objasnění vynálezu jsou uvedeny příklady praktického provedení.

Sloučeniny jsou charakterizovány teplotou tání - t.t. (nebo teplotou varu - t.v. ) ve °C a/nebo spektry NMR, měřenými při 200 MHz v DMSO, a/nebo optickou otáčivosti (a_Q), měřenou při 25 ’C (není-li uvedeno jinak).

Hodnota naměřené optické otáčivosti je závislá na množství residuálního rozpouštědla, přítomného v připraveném produktu.

Není-li uvedeno jinak, výrazy isomer cis nebo isomer trans znamenají, že izolovaná sloučenina je směsí enantiomerů, bud konfigurace cis, nebo konfigurace trans.

Optická čistota sloučenin se zjišřuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Příklad 1

N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-brom-3- (2-f luorf enyl) -l-( 3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis

A) Methy1-N-bromacetylsarkosinát

Tato sloučenina se připraví podle T. D. Harrise a d. v J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 423.

Β) 5-brom-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)-2'-fluorbenzofenon

Ve 120 ml suchého pyridinu se při 85 °C 48 h zahřívá 20 g 2-amino-5-brom-2'-fluorbenzofenonu v přítomnosti 20 g 3,4-dimethoxyf enylsulf onylchloridu. Směs se ochladí, vlije do ledové vody, pevný podíl se odfiltruje, extrahuje AcOEt, organická fáze se promyje vodou, 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a pak vodným solným roztokem. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá pevný podíl, který se překrystaluje z DCM/ isopropyletheru.

m = 28 g

t.t. = 125-128 °C.

C) 5-brom-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(N'~ -methyl-N' -methoxykarbony lkarbamoylmethyl) ]amino-2 ' -f luorbenzofenon

V bezvodém DMF při 0 ’C pod argonem se rozpustí 3,5 g sloučeniny, připravené ve stupni b), a přidá se 250 mg 80% hydridu sodného; po 15 min se přidá 4,85 g sloučeniny, připravené ve stupni a), a míchá se 12 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody, pevný podíl se odfiltruje, pak se rozpustí v AcOEt, organická fáze se promyje vodou a pak solným roztokem a ve vakuu se odpaří rozpouštědlo. Získaný olej se filtruje na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (85/15; v/v). Provede se rekrystalizace ze směsi DCM/isopropylether/MeOH.

m = 3,2 g

t.t. = 136-137 °C

D) N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-brom-3-(2-fluor fenyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis

3,2 g produktu, získaného v předchozím stupni, se rozpustí ve 3 ml DCM, přidá se 750 mg DBU a míchá se 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na sloupec siliky; eluci směsí DCM/AcOEt (90/10, v/v) se získá produkt, který je směsí dvou isomerů (cis a trans} očekávané sloučeniny. Tento produkt se trituruje ve směsi hexanisopropylether a získaný pevný podíl se odfiltruje. Filtráty se chromatografují na sloupci aluminy, ekvilibrovaném směsí DCM/AcOEt (70/30; v/v). Nejméně polární sloučenina se eluuje směsí DCM/AcOEt (60/40; v/v) a pak se překrystaluje ze směsi DCM/hexan/isopropylether.

t.t. = 95 °C za vývinu plynu

Příklady 2 a 3

2- ((4-benzyloxykarbonyl)-1-piperazinyl]karbony1-5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl ) -3-hydroxyindolin, isomer cis a isomer trans

A) l-bromacetyl-4-(benzyloxykarbonyl)piperazin

Směs 22 g 4-benzyloxykarbonylpiperazinu a 10,1 g triethylaminu ve 200 ml etheru se vychladí na 0 ’C. Během 30 min se přidá 20,2 g bromacetylbromidu ve 100 ml etheru a směs se ponechá zaujmout teplotu místnosti. Po 4 h se reakční směs promyje vodou, vysuší, zahustí a pak chromátografuje na silice. Směsí DCM/AcOEt (95/5; v/v) se eluuje očekávaná sloučenina, která se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 9 g

t.t. = 100-101 °C

B) 2',5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzofenon

V pyridinu se přes noc zahřívá na 100 ’C 5,6 g 2amino-2',5-dichlorbenzofenonu a 5 g 3,4-dimethoxyfenylsulf onylchloridu. Pyridin se odpaří k suchu, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem, obsahujícím malé množství DCM.

Po promytí vodou a sušení nad síranem sodným se směs odpaří ve vakuu a překrystaluje se 7,7 g očekávaného produktu ze směsi DCM/AcOEt.

t.t. = 164 ’C

C) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N- (4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinylkarbonylmethyl]aminobenzofenon

2,3 g benzofenonu, připraveného ve stupni Β), se vloží do 10 ml DNF a působí se na něj 200 mg 80% hydridu sodného v oleji. Po 30 min se přidá 5,3 g sloučeniny, připravené ve stupni A), a míchá se 60 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody, sraženina se odfiltruje, vyjme do DCM, pak se suší, zahustí a chromatografuje na silice. Směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v) s eluuje očekávaný produkt, který krystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 2 g

t.t. = 173-175 °C

D) 2-[(4-benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]karbonyl-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-l-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis a isomer trans g sloučeniny, získané v předchozím stupni, se suspenduje ve 20 ml methanolu a 20 ml THF a přidá se 75 mg methylátu sodného. Po 2 h se směs neutralizuje přídavkem malého množství suchého ledu, zahustí k suchu a pak se vyjme do vody; pak se extrahuje DCM, suší a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na aluminé; směs DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluuje postupně oba isomery.

Nejméně polární isomer se překrystaluje ze směsi DCM/hexan. Jedná se o isomer cis.

m = 262 mg

t.t. = 169-179 V

Nejpolárnější isomer se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 200 mg

t.t. = 209-211 °C

Příklad 4

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl) -3-hydroxy-2-(l-piperazinylkarbonyl) indolin, isomer cis

200 mg isomeru cis, připraveného v předchozím příkladě, se rozpustí v 10 ml ethanolu a 5 ml THF a podrobí hydrogenolýze při teplotě místnosti v přítomnosti 10% Pd/C.

p

Po 30 min se reakční směs přefiltruje přes Celit , filtrát se zahustí a chromatografuje na silice. Směsí MeOH/DCM (10/90; v/v) se eluuje očekávaný produkt, který se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 110 mg t.t. 230-233 ’C

Příklad 5 a 6

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolin, isomer cis a isomer trans

A) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N- 37 - (morfolinokarbonylmethyl) ]aminobenzof enon

Na 5 g 2', 5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyf enylsulf onamido) benzofenonu se 20 min působí 350 mg 80% hydridu sodného ve 30 ml DMF o teplotě místnosti. Přidá se 4,5 g bromacetamidu a pak se míchá 48 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody, sraženina se odfiltruje, rozpustí v DCM, vysuší a zahustí. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether. Získá se 5,4 g.

t.t = 173-176 °C

B) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl) -3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolin, isomer cis g produktu, získaného v předchozím stupni, se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml THF a 1 h se na něj působí methylátem sodným při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje suchým ledem, rozpouštědla se částečně odpaří, zbytek se vyjme do vody, extrahuje DCM, suší, zahustí a chromatografuje na alumině. Směsí DCM/AcOEt (70/30; v/v) se eluuje nejméně polární isomer, který se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 215 mg; isomer cis t.t. = 260-264 °C

C) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl) -3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolin, isomer trans

Chromatografií v předchozím stupni se získá polárnější produkt eluci směsí AcOEt/MeOH (90/10; v/v). Po překrystalování ze směsi DCM/isopropylether se získá:

m = 513 mg; isomer trans t.t. = 240-241 ’C

Příklad 7

N-methyl-N-karboxymethyl-5-brom-3- ( 2-f luorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis

200 mg sloučeniny, připravené v příkladu 1, se rozpustí ve 3 ml MeOH a 1 ml vody, obsahující 13 mg hydroxidu sodného. Po 24 h míchání při teplotě místnosti se k zakončení reakce přidá jedna kapka koncentrovaného hydroxidu sodného a pak se po 15 min okyselí na pH 3 přídavkem roztoku hydrogensíranu draselného. Přidá se voda, extrahuje AcOEt, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 206-208 °C.

Příklady 8 a 9

5-chlor-3- (2-chlorf enyl )1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl) -3-hydroxy-2- (4-ethylkarboxylátpiperidinokarbonyl) indolin, isomer cis, isomer trans

A) Ethyl-N-bromacetyl-4-piperidinkarboxylát

Tento produkt se připraví z obchodně dostupného ethyl-4-piperidinkarboxylátu.

B) 2',5-dichlor-2-[N-3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(4-ethylkarboxylátpiperidinokarbonylmethyl) ]aminobenzof enon g 2',5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzofenonu se rozpustí ve 100 ml DMF, pak se přidá 541 mg hydridu sodného. Po 30 min míchání se přidá 9,5 g sloučeniny ze stupně A a ponechá se za míchání při teplotě místnosti po dobu 18 h. Pak se směs zahustí ve vakuu, vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, suší a zahustí. Získaný olej se chromatografuje na silice s elucí směsí AcOEt/DCM/hexan (40/10/50; v/v). Očekávaný produkt krystaluje z etheru.

m = 3,5 g t.t = 128 °C

C) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl )-3-hydroxy-2-(4-ethylkarboxylátpiperidinokarbonyl)indolin, isomer cis, isomer trans

Směs, obsahující 3,4 g sloučeniny, připravené v předchozím stupni, a 869 mg DBU v 10 ml chloroformu, se během 18 h zahřeje na 60 °C. Reakční směs se pak zfiltruje na sloupci aluminy s elucí směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v) a získá se tak isomer cis.

m = 700 mg t.t. = 110 ’C

Čistým ethylacetátem se vymývá isomer trans. m = 610 mg t.t. = 187 °C

Příklady 10 a 11

N-me thyl-N- (2-pyridylethyl ).-5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -l-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis, isomer trans

A) Kyselina N-[2-(2-chlorfenylkarbonyl)-5-chlorfenyl]-N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)glycin

a) 2',5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzo fenon

Tato sloučenina se připraví v příkladu 2 až 3, stupeň

Β.

b) 2',5-dichlor-2-[Ν-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-Ν-benzy loxykarbonylmethyl ] aminobenzofenon

172 g předešle připraveného produktu se rozpustí v 800 ml DCM a ochladí na 0 °C. Pod dusíkem se postupně přidá 11,7 g 80% hydridu sodného a pak po 30 min se přidá 256 g benzylbromacetátu a směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. DMF se odpaří, zbytek se vyjme do vody, extrahuje DCM, suší a zahustí. Očekávaný produkt krystaluje z isopropyletheru a pak se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 136,5 g t.t = 102-104 ’C

c) Kyselina N- [ 2-(2-chlorfenylkarbonyl) -5-chlorfenyl ] -N- (3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)glycin g předešle připraveného benzylesteru se rozpustí v 500 ml AcOEt a pod dusíkem se přidá 2,5 g 5% Pd/C. Roztok se intenzivně míchá a pak se jím po dobu 5 h probublává vodík. Po skončení hydrogenace produkt krystaluje. Reakční směs se přefiltruje přes Celit¹', kolac se bohaté promyje teplým DCM a pak se zahustí organická fáze. Vykrystaluje očekávaný produkt, který se pak překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 33,7 g t.t = 177-178 ’C

B) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(N' -(2-(2-pyridyl)ethyl)-Ν'-methyl)karbamoylmethyl]aminobenzof enon g kyseliny, připravené ve stupni A, se vloží do 30 ml DCM a přidá se 1,13 g 2-(2-methylaminoethyl)pyridinu, pak 844 mg triethylaminu a nakonec 1,92 g BOP a pak se směs míchá 18 h při teplotě místnosti. Pak se směs vyjme do vody, dekantuje se organická fáze, promyje se roztokem uhličitanu sodného, suší a zahustí. Po chromatografii na silice se získá očekávaný produkt elucí směsí DCM/MeOH (95/5; v/v) .

m = 2 g t.t = 150 C

C) N-methyl-N-(2-pyridylethyl)-5-chlor-3-(2-chlorf enyl) -1- ( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid

Směs, obsahující 1,7 g produktu, získaného v předešlém stupni, a 442 mg DBU v DCM se 18 h zahřívá na 55 C. Reakční směs se chromatografuje na alumině. Směsí AcOEt/DCM (40/60; v/v) se vymývá isomer cis;

m = 410 mg t.t. = 191 ^eC

Čistým AcOEt se vymývá isomer trans z m = 790 mg t.t 154 “C

Příklad 12

2-(4-karboxypiperidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1- (3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis

500 mg isomeru cis, připraveného v příkladu 9, se vloží do 5 ml methanolu v přítomnosti 48 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody. Po 18 h míchání se směs vlije do vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje DCM, suší a zahustí. Získaný pevný podíl se čistí chromatografii na silice s elucí směsí DCM/MeOH (95/5; v/v); pak se získaný produkt vykrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 250 mg t.t. = 150 ’C

Příklady 13 a 14

N-methyl-N-(l-methyl-4-piperidyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

A) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N- (N'-methyl-N’-methyl-4-piperidyl)karbamoylmethyl]aminobenzofenon g kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A, v 50 ml DCM se smísí s 650 mg 4-methylamino-l-methylpiperidinu v přítomnosti 1,90 g BOP. Po 2 h míchání při teplotě místnosti se organická fáze promyje vodou, sycenou oxidem uhličitým, vysuší a zahustí. Pak se chromatografuje na silice s elucí směsí DCM/MeOH (90/10; v/v). Získá se 1,2 g očekávaného produktu.

t.t. = 165-166 “C

B) N-methyl-N-(methyl-4-piperidyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

Na 650 mg produktu, získaného v předchozím stupni, se přes noc působí 100 mg methylátu sodného v 5 ml methanolu. Přidá se suchý led, odpaří se rozpouštědlo, zbytek se vyjme do vody, sycené oxidem uhličitým, extrahuje DCM, suší a zahustí, načež se produkt chromatografuje na silice. Směsí methano1/DCM se vymývají postupně oba isomery. Každý z nich se pak překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

nejméně polární isomer trans za těchto podmínek: m = 205 mg

t.t = 181 °C isomer cis:

t.t. = 97 ’C; obsahuje 0,25 M isopropyletheru

Příklady 15 a 16

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[4-methyl-l-piperazinylkarbonyl]indolin, isomer cis a isomer trans

A) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-((4-methyl-l-piperazinyl)karbamoyImethy 1) ]aminobenzofenon

Tato sloučenina se získá působením N-methylpiperazinu na kyselinu, připravenou v příkladu 10 až 11, stupeň A.

t.t. = 165-167 ^eC

B) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl )-3-hydroxy-2-[4-methyl-l-piperazinylkarbonyl]indolin, isomer cis a isomer trans

Sloučenina z předešlého stupně se cyklizuje postupem podle příkladu 12 až 13. Oba vzniklé isomery se oddělí chromatografií na alumině. Směsí DCM/AcOEt (75/25; v/v) se vymývá nejméně polární produkt - isomer cis, který se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 120 ’C; obsahuje 0,25 M isopropyletheru.

Směsí DCM/MeOH se vymývá nejpolárnější sloučenina, isomer trans, který se pak překrystaluje z methanolu.

t.t. = 189 ’C

Příklady 17 a 18

N-isopropyl-N-methoxykarbonylethyl-5-chlor-3- (2-chlorfenyl) -1- ( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) - 3-hydroxy-2-indol inkarboxamid, isomer cis a isomer trans

A) N-isopropyl-N-(methoxykarbonylethyl )bromacetamid g isopropylaminu se po kapkách přidá k roztoku 130 g methylakrylátu ve 300 ml methanolu, chlazenému na -10 ’ C. Po 72 h při teplotě místnosti se reakční směs odpaří a zbytek předestiluje. Získaný olej (168,3 g) je methyl-3-(N-isopropyl)aminopropionát.

t.v. = 73-78 ’C při 15 mm Hg

Při 0 ‘C se smísí 29 g získané sloučeniny ve 100 ml DCM s 20,2 g bromacetylbromidu ve 100 ml DCM. Po 12 h při teplotě místnosti se odpaří rozpouštědlo, zbytek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, vysuší a zahustí. Získaný olej se použije jako takový v následujícím stupni.

B) 2' , 5-dichlor-2-[N-( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl)-N- (N' - isopropy 1-N' -methoxykarbonylethyl) karbamoy lme thyl ] aminobenzofenon

Tato sloučenina se připraví obvyklým laboratorním postupem působením produktu, získaného ve stupni A, na 2',5-dichlor-2-( 3,4-dimethoxyf enylsulf onamido )benzofenon v přítomnosti hydridu sodného.

t.t. = 135-137 ’C (rekrystalizace: DCM/isopropylether)

C) N-isopropyl-N-methoxykarbonylethyl-5-chlor-3-(2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

Tento produkt se získá cyklizaci sloučeniny, připravené ve stupni B, v přítomnosti DBU. Isomer cis se oddělí chromatografií na alumině s elucí směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v). Produkt se pak krystaluje ze směsi AcOEt/hexan.

. t.t. = 153-155 °C

Isomer trans se získá vymýváním sloupce aluminy ethylacetátem. Produkt se pak překrystaluje ze směsi methanol/isopropylether.

t.t. = 182-185 ‘C

Příklady 19 a 20

N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-chlor-3- (2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

Oba isomery této sloučeniny se připraví postupem podle příkladu 1. Oddělí se chromatografií na alumině. Směsí DCM/AcOEt (80/20; v/v) se vymývá isomer cis. Ten krystaluje ze směsi DCM/isopropylether ve formě bílého prášku, obsahujícího 0,25 mol isopropyletheru. Zahříváním ve vakuu přechází na pěnu. NMR spektrum isomeru cis (příklad 19) je uvedeno na obr. 1.

Isomer trans se vymývá čistým AcOEt. Překrystaluje se z DCM/isopropylether.

t.t. = 176-178 °C; NMR spektrum isomeru trans je uvedeno na obr. 2.

Příklady 21 a 22

N-methyl-N-karboxymethyl-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-l-(3,446

-dimethoxyfenylsulfonyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

Tyto sloučeniny se připraví jednotlivě ze sloučenin, popsaných v příkladech 19 a 20, postupem, popsaným v příkladu 8.

isomer cis: t.t. = 220-222 °C po rekrystalizaci ze směsi DCM/isopropylether/MeOH isomer trans: t.t. = 222-225 °C po rekrystalizaci ze směsi DCM/isopropylether

Příklady 23 a 24

N-methyl-N-karbamoylmethyl-5-chlor-3-( 2-chlorfenyl)-l-(3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-indo linkarboxamid, isomer cis a isomer trans

Každý z isomerů se získá z odpovídajícího isomerů kyseliny, připravené v příkladu 21 až 22.

605 mg isomerů trans kyseliny, získané v předešlém příkladu, se rozpustí v 10 ml DCM, přidá se 435 mg BOP a 260 mg DIPEA. Po 5 min při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přidá 6 ml 20% roztoku amoniaku a směs se ponechá míchat 4 h. Přidá se roztok uhličitanu sodného a pak se provede extrakce DCM. Organická fáze se promyje postupně vodou, roztokem hydrogensÍránu sodného, vodou, pak se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Získaný produkt se dvakrát vykrystaluje ze směsi DCM/EtOH při 0 C.

t.t. = 236 °C; NMR spektrum isomerů trans (příklad 23) je uvedeno na obr. 3

Stejným postupem se připraví isomer cis. Očekávaný produkt krystaluje z DCM/isopropyletheru. Mikronizovaná sloučenina, sušená 8 h ve vakuu při 70 ”C, obsahuje 0,25 mol isopropyletheru. NMR spektrum isomerů cis (příklad 24) je uvedeno na obr. 4.

Příklady 25 a 26

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-1-(4-hydroxy-1-piperidy1)karbony1indo1in, isomer trans

Tato sloučenina se připraví z kyseliny N-[ 2-(2-chlorf enylkarbonyl) -5-chlorf enyl ] -N- (3,4-dimethoxyf enylsulfonyl) glycinu, popsané v příkladu 11 až 12, stupeň A.

Pak se postupuje jako v příkladu 11 až 12 při přípravě

4-hydroxypiperidinu, v přítomnosti BOP a triethylaminu. Získaný produkt se pak cyklizuje obvyklým způsobem v přítomnosti DBU. Jednotlivé isomery se oddělí chromatografií na alumině. Směsí DCM/MeOH (99/1; v/v) se vymývá isomer cis.

Produkt krystaluje ze směsi DCM/hexan/MeOH a získaná pevná látka se pak trituruje v DCM/hexan za vzniku amorfního prášku

Isomer cis je charakterizován NMR spektrem při 388 K: 1-1,8 ppm:m:4H.CH₂ v poloze 3 a 5 piperidinu 2,8-3,65 ppm:m:5H:CH₂ v poloze 2 a 6 piperidinu a CH v poloze 4

3,75 ppm:2s:6H:2OCH₃

4,15 ppm:d:lH:OH na piperidinu

5,45 ppm:s:lH:CH (indolin)

6,1 ppm:s:lH:OH indolin

6,8-7,6 ppm:m:10H:aromatické H

DMSO:2,4 ppm

DOH:2,75 ppm

Směsí DCM/MeOH (97/3; v/v) se vymývá isomer trans, který se překrystaluje ze smési DCM/isopropylether.

t.t. = 232-234 ’C

Syntézy v řadě (L) prolinu: příklady 27, 28, 29, 30.

Příklady 27 a 27a

5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-[(2£j-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl]indolin (isomery cis: 2 sloučeniny)

A) (L) methyl-N-(bromacetyl)prolinát

K roztoku 16,7 g hydrochloridu (L) methylprolinátu ve 20 ml DCM se přidá současně 20 g triethylaminu a 20 g bromacetylbromidu ve 30 ml DCM za udržování teploty na -5 °C a pak se směs 24 h míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda, směs se promyje roztokem KHSO₄, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, pak se suší nad síranem hořečnatým. Po odpaření se získá olej, který se suší ve vakuu. Tento olej, podle TLC čistý, se použije jako takový v dalším stupni.

B) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl) -N-(( 2S)-( 2-methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmethyl) lamino49 benzofenon

4,66 g 2',5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzofenonu se pod argonem při 0 ’C rozpustí ve 40 ml bezvodého DMF, přidá se 340 mg 80% hydridu sodného a pak po 30 min 6,5 g sloučeniny, získané ve stupni A. Po 4 dnech při teplotě místnosti se směs vlije do vody, extrahuje AcOEt, promyje vodou, solným roztokem, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Na silikagelu s elucí směsí DCM/AcOEt (85/15; v/v) se chromatografuje pevná látka obsahující malé množství výchozího hromovaného derivátu. Její vzorek se překrystaluje z DCM/isopropyletheru.

m = 1,2 g

t.t. = 141-142 ‘C a_D ²⁵ = -43,7 ’ (c=l; MeOH/THF: 8/2; v/v) analýza: vypočteno C 54,81 %, H 4,44 %, N 4,41 % nalezeno 54,40 % 4,54 % 4,55 %

C) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl)-3-hydroxy-2-[ (2S')-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl]indolin (isomerie cis)

Ve 4 ml methylenchloridu se 24 h zahřívá 1,1 g sloučeniny, získané v předešlém stupni, s ekvivalentem DBU. Analýza alikvotu pomocí HPLC ukazuje existenci 4 očekávaných isomerů. Po 24 h se reakční smés vlije na sloupec aluminy, preekvilibrovaný ve směsi DCM/AcOEt (90/10; v/v), a eluuje se směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v, až 70/30; v/v). Získá se 510 mg směsi 2 nejméně polárních sloučenin v poměru 4/1 (měřeno HPLC).

1’) Dvěma postupnými krystalizacemi v DCM/isopropyletheru za studená se získá hlavní sloučenina.

m = 180 mg a_D ²⁵ = -247 ’ (c=0,4; chloroform)

t.t. = 187-190 ’C

2) Matečné louhy z krystalizace předešlé sloučeniny se chromatografují na alumině s elucí směsí DCM/AcOEt (85/15; v/v). Tak se předešlá sloučenina oddělí od další sloučeniny, která se rozpustí v minimálním množství DCM a vysráží přídavkem minimálního množství hexanu.

a_D ²⁶ = +136 ’ (c=0,24; chloroform)

Příklad 28

2- (( 2S)-2-karboxypyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorf enyl )-1-(3,4-dime thoxyf eny lsulfonyl) -3-hydroxy indo lin,.

isomer cis

430 mg sloučeniny, připravené v příkladu 27, se rozpustí v 6 ml methanoiu, přidá se 41 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody a míchá se 24 h při teplotě místnosti. Směs se okyselí na pH 3 několika kapkami roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad síranem hořečnatým. Chromatografie se provádí na sloupci siliky, preparované ve směsi DCM/pentan (80/20; v/v). Ester (sloučenina z příkladu 27), který nezreagoval, se eluuje směsí DCM/AcOEt (70/30; v/v). Směsí AcOEt/MeOH (80/20; v/v) se vymývá očekávaná kyselina, která se pak překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 232-234 ’C a_D ²⁶ = -254 ° (c=0,3; chloroform)

Příklady 29 a 29a

2-(2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorf enyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (isomery cis: 2 sloučeniny)

230 mg sloučeniny, připravené v příkladu 28, se rozpustí v 5 ml DCM, přidá se 50 mg DIPEA, pak 165 mg BOP a ponechá se 5 min při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledové lázni a nechá se probublávat plynným amoniakem 1 min a pak po 15 min znovu 1 min. Přidá se voda a pak velký objem ethylacetátu k vytvoření 2 fází. Organický roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného, vodou, roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a solným roztokem. Po vysušení se provede chromatografie na silice s elucí směsí DCM/MeOH (93/7; v/v). Získaný produkt se trituruje ve směsi DCM/isopropylether/hexan. Obsahuje 1/3 mol isopropyletheru.

a_D ²⁶ = -189 ' (c=0,23; chloroform)

Sloučeninu podle příkladu 29 je možno připravit jiným způsobem.

A) 2' ,5-dichlor-2[N-(3, 4-dimethoxyf enylsulfonyl)-N-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonylmethyl)]aminobenzofenon

33,9 g kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A, se rozpustí ve 300 ml chloroformu. Přidá se 15 g thionylchloridu a směs se l 1/2 h udržuje na teplotě refluxu. Pak se odpaří do sucha, zbytek se vyjme do DCM a znovu odpaří. Směs se vyjme do' 300 ml DCM, ochladí na 0 °C a přidá se 10,5 g hydrochloridu (L) prolinamidu, načež se pomalu, aby teplota reakční směsi nepřekročila 3 ’C, přidá 18 g DIPEA ve 20 ml DCM. Po ponechání na teplotě místnosti přes noc se reakční směs promyje hydrogenuhličitanem sodným (2krát) a pak hydrogenuhličitanem draselným (2krát), načež se vysuší a zahustí. Surový produkt se rozpustí v minimálním množství DCM a po kapkách přidává za míchání do isopropyletheru (1,2 1). Po 2 h míchání se získaná sraženina přefiltruje a pak se suší 6 h ve vakuu při 60 ’C. Výtěžek 42 g· a_D ²⁵ = -40,8 ’ (c=l,007; chloroform)

B) 2-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxyindolin (isomery cisz 2 sloučeniny) g produktu, připraveného v předešlém stupni, se rozpustí v 50 ml methanolu. Směs se ochladí na -10 °C, přidá se 1,35 g DBU a směs se udržuje 60 h na -10 °C. Krystaluje sloučenina, která se odfiltruje (sloučenina cis 1). Matečné louhy se zneutralizuj í hydrogensÍránem draselným a směs se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do vody, extrahuje dvakrát DCM, suší a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silice s elucí směsí AcOEt/DCM (28/72; v/v). Získá se směs, která se rozpustí za studená v minimálním množství methanolu; nerozpustný podíl se odfiltruje a kapalina se ponechá přes noc při -4 °C; krystaluje sloučenina cis 2.

m = 1,25 g (Iq²⁵ = -196 ’ (c=0,351; chloroform)

Analýza pomocí NMR spektra ukazuje přítomnost 1 mol MeOH na mol produktu. Rekrystalizace produktu z ethanolu umožňuje odstranit rozpouštědlo v krystalech.

t.t. = 154-162 ’C a_D ²⁵ = -204 ⁰ (c=0,3; chloroform) a_Q ²⁵ = -131 ° (c=0,27; chloroform/methanol 8/2; v/v)

Tato sloučenina je, s výjimkou rozpouštědla, totožná se sloučeninou, připravenou prvním postupem podle tohoto příkladu.

Sloučenina, která vykrystalovala ve výše uvedeném stupni B), nazvaná sloučeninou cis 1, se překrystaluje z methanolu.

t.t. = 190 °C a_D = +115 ’ (c=0,3; chloroform)

Příklad 30

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S) - 2-(hydroxymethyl)pyrrolidinokarbonyl]indolin, isomery cis

A) 2’,5-dichlor-2-[(N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(2-( hydroxymethyl) pyrrolidinokarbonylmethyl) ] aminobenzofenon

Tato sloučenina se získá působením (L) prolinolu na kyselinu, připravenou v příkladu 10 až 11, stupeň A, obvyklým způsobem.

B) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl )-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinokarbonyl]indolin, isomer cis

1,5 g sloučeniny z předešlého stupně se cyklizuje v přítomnosti 380 mg DBU ve 2 ml DCM. Po 3 dnech při teplotě místnosti se přidá 1 ml DCM a pak se směs zahřívá přes noc na 40 °C. Při TLC na silice je· pozorována tvorba tří hlavních sloučenin (eluent AcOEt).

Chromatografií na silice se eluuje nejméně polární frakce směsí DCM/AcOEt (60/40 až 80/20; v/v). Pak se provede chromatografie na alumině s elucí směsí DCM/MeOH (99/1; v/v). Získaná frakce je podle TLC homogenní. Produkt se třikrát překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether. Očekávaný produkt se získá v čistotě HPLC > 99 %. m = 155 mg t.t. = 194-197 °C a_D ²⁵ = -195 φ (c=0,2; chloroform)

Syntézy v řadě (D) prolinu: příklad 31.

Příklad 31

5-chlor-3- ( 2-chlorf enyl) -1- ( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2- [ ( 2R) -2- (methoxykarbonyl) pyrrolidinokarbonyl ] indolin, isomer cis

A) 2’,5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl-N- ((22?) -2- (methoxykarbonyl )pyrrolidinokarbonylmethyl ] aminobenzofenon

Tato sloučenina se získá ze sloučeniny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A (3 g), k níž se přidá 1,2 g (D) methylprolinátu a 2,8 g BOP v 10 ml DCM v přítomnosti

1,15 g triethylaminu. Směs se ponechá 1 h při teplotě místnosti, pak se zředí DCM, organická fáze se promyje uhličitanem sodným, hydrogensÍránem draselným, vysuší a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (95/5; v/v). Získaný produkt se pak překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 140-141 ’C a_D ²⁵ = +28,5 ° (c=0,27; chloroform)

B) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl ) -3-hydroxy-2- [ ( 2R) -2- (methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl] indolin, isomer cis

1,5 g předešlé sloučeniny se přes noc přivede k refluxu v 5 ml DCM v přítomnosti 360 mg DBU. Pak se provede chromatografie na alumině. Směsí DCM/AcOEt (95/5; v/v) se vymývá nejméně polární frakce (m = 300 mg), která se překrystaluje dvakrát ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 186-188 ’C a_D ²⁵ = +245 ’ (c=0,4; chloroform)

Tato sloučenina je enantiomerem sloučeniny, popsané v příkladu 27, získaným z (D) prolinu.

Příklad 32 a 32a

N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-chlor-3-( 2-chlorf enyl) -1- (4-ethoxyfenylsulfonyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer trans a isomer cis

A) 2',5-dichlor-2-[N-(4-ethoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-methyl-N' -methoxykarbony Imethyl) karbamoylmethyl ] aminobenzofenon

Ve 40 ml DMF se pod argonem rozpustí 5,7 g 2',5-dichlor-2-(4-ethoxyfenylsulfonamido)benzofenonu a přidá se při 0 °C 400 mg 80% hydridu sodného; po 15 min se přidá 4,3 g methyl-N-(bromacetyl)sarkosinátu. Po 48 h se obvyklým způsobem extrahuje očekávaný produkt, který se pak čistí chromatografií na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v) a rekrystalizací ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 158-160 °C

B) N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(4-ethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer trans g sloučeniny, získané v předešlém stupni, se rozpustí ve 4 ml DCM a po dobu 90 min při teplotě místnosti podrobí působení 312 mg TBD. Přidá se roztok hydrogensÍránu draselného, DCM se odpaří ve vakuu, směs se extrahuje AcOEt, extrakt se promyje a suší nad síranem hořečnatým. Chromatografií na silikagelu s elucí směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v) se získá očekávaný produkt.

m = 590 mg

t.t. = 168-171 °C po překrystalování ze směsi DCM/hexan

C) N-methyl-N-methoxykarbonylmethyl-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(4-ethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis

2,96 g sloučeniny, získané ve stupni A, se suspenduje ve 20 ml methanolu a 10 ml THF, přidá se 100 mg methylátu sodného a pak se směs ponechá 7 h v chladničce. Přidá se voda, provede se neutralizace roztokem hydrogensíranu draselného a ve vakuu se odpaří část methanolu. Po extrakci AcOEt se provede chromatografie na alumině a eluce směsí DCM/AcOEt (80/20; v/v). Získá se 850 mg očekávaného produktu, který se překrystaluje ze směsi

DCM/isopropylether. NMR spektrum je uvedeno na obr. 6.

Podobnými postupy se připraví meziprodukty VI pro syntézu sloučenin I podle vynálezu. Připravené meziprodukty VI jsou uvedeny v tabulce 1. Připravené sloučeniny I jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1

	R's	Rh	-<RS R?	T.t. CC) nebo IR Rozpouštědlo
Br-	3,4-CHjO	F-	CH, 1 3 —n-ch2co2ch2c6h5	82-83 DCM/isopropylether
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	CH, 1 3 —n-ch2ch2co2ch3	164-166 DCM/isopropylether
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	CH, Et 1 3 1 —N-CH2CH2N-Et	128 DCM/isopropylether
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	105 DCM/isopropylether
Cl-	2,4-CH3O	Cl-	—\-CO2CH2C6H5	142-143 MeOH
ch3o-	3,4-CH3	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	IR(1)
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	iPentyl 1 —n-ch2ch2co2ch3	85 Isopropylether
Br-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 —n-ch,ch2co,ch3	IR (2)

Cl-	3,4-CHjO	Cl-	— \	199 DCM/isopropylether
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Pr 1 n-ch2co2ch3	135 Isopropylether/ DCM/AcOH
Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 n-ch2ch2co2ch3	113 DCM/isopropylether
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 —n-ch2co2ch3	160 Isopropylether
Cl-	3,4-CH3O	Cl-	nQ>-NHCO2 —tBu	197-198
Cl-	3,4-CH-jO	Cl-	—nCL ^-co2ch2c6h5	(3)

IR (1) (DCM) 1740 cm”¹ tenký

1680 cm”¹ široký

IR (2) (DCM) 1735 cm¹ tenký

1660-1680 cm^-1 zdvojený (3) sloučenina je charakterizována optickou otáčivostí: <*_D ²⁵ = -36,8 ’ (c=0,44; chloroform).

Tabulka 2

Pro každou sloučeninu vzorce I se substituenty R'_lz ^r,5^z R*2 ^a ^6^7 3^{e v} dále uvedené tabulce uveden isomer cis, pak isomer trans, není-li uvedeno jinak.

Tabulka 2

Příklad	R’x	R's	R'2	-<R‘ R?	T.t. CC) nebo NMR Rozpouštědlo
33 34	Br-	3,4-CHjO	F-	CH, 1 3 —n-ch2co2ch2c6h	87-95 NMR
35 36	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	CH, 1 3 —n-ch2ch2co2ch3	100-103 154-157 DCM/isopropylether
37 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	CH, 1 3 —n-ch2ch2co2h	140-144 DCM/isopropylether
38 směs	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	CH, Et 1 3 1 —N-CH2CH2N-Et	222-225 DCM/isopropylether
39 40	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	NMR NMR
41 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2h	166 DCM/isopropylether
42 43	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	ΛΆ ,ch3 —N >—Nv \—J ch3	119 AcOEt/isopropylether 228 MeOH
44 cis	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	ch2c6h5 1 ^ch3 —n-ch2ch7n. ch3	179 DCM/isopropylether
5 46	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	/—\ —N N-CH9CO2Et	109. DCM/isopropylether 196 DCM/isopropylether
47 48	Cl-	2,4-CHjO	Cl-	r~\· —_/N-CO2CH2C6H5	134 (iPr)2O 195 DCM/isopropylether
49 cis	Cl-	3,4-CHjO	ci-	Et 1 — N—CH2CH2CONH2	236 isopropylether
50 51	CHj	3,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	154 isopropylether 87 isopropylether
52 cis	Cl-	2,4-CHjO	Cl-	—X NH \_y	194 MeOH/isopropylether

53 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	ipentyl 1 —n-ch2ch2co2ch3	195 isopropylether/DCM
54 55	Br-	2,4-CHjO	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2co2ch3	138-140 isopropylether 140 isopropylether
56 57	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	—N\ /S	242-245 DCM/isopropylether 225 MeOH/isopropylether
58 58 a	Cl-	2,4-CH3O	Cl-	—/ N(CH3)2	228 MeOH/isopropylether 221 DCM/MeOH
59 59 a	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 —n-ch2ch2ch2co2ch3	131-134 DCM/isopropylether/ hexan 121 DCM/ether/hexan
60 61	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	iBu 1 n-ch2ch2co2ch3	162-166 DCM/isopropylether 130 DCM/isopropylether/ hexan
62 63	Cl-	3,4-CHjO	Cl-	Pr 1 —n-ch2co2ch3	176 isopropylether/DCM NMR
64 65	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Pr I —n-ch2ch2co2ch3	148 isopropylether/DCM 122 isopropylether/DCM
66 67	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 n-ch2co2ch3	NMR 168 isopropylether
68 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	iBu 1 N—(CH2)2CO2H	179-182 DCM/isopropylether
69 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 n-ch2co2h	139 DCM/isopropylether
70 cis	Cl-	3,4-CH3O	cl-	Pr 1 n-ch2co2h	130 isopropylether
71 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 N—(CH2)3CO2H	136 DCM/isopropylether
72 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	Et 1 N-CH2—CONHt	135 DCM/isopropylether

73 74	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	—NHCO2C(CH3)3	197 MeOH/isopropylether 211 MeOH
75 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	NH2	NMR
76 cis	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	>/ —nh2	fumarát 152-156 DCM/isopropylether
76a 76b	Cl-	3,4-CH3O	Cl-	— Nd ^-«co2ch2c6h5 H	137 isopropylether/MeOH/ hexan 183-185 hexan

- příklad 34 analýza: vypočteno C 55,54 %, H 4,24 %, N 3,93 % nalezeno 55,72 % 4,57 % 3,83 %

NMR spektra při 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm)

- příklad 34: obr. 5

- příklad 38

0,7-1,1 ppm:m:6H:2CH₃ (Et)

2-4 ppm:m:17H:2CH₃(Et), 2CH₂-N, N-CH₃, 2OCH₃

5.2- 5,7 ppm:3s:lH:H (indolin)

6.2- 8,2 ppm:m:HH:0H +

- příklad 39

0,3-1,2 ppm:m:3H:CH₃ (Et)

1.5- 4,3 ppm:m:15H:CH₂-C0, CH₂ (Et), CH₂-N, 2OCH₃, CO₂CH₃

5.2- 5,6 ppm:3s:lH.H (indolin)

6.2- 8,2 ppm:m:HH:0H + aromatické

- příklad 40

0,8-1,1 ppm:m:3H:CH₃ (Et)

2.2- 3,9 ppm:m:15H:CH₂CO, CH₂ (Et), CH₂N, CO₂CH₃, 2OCH₃

5.3- 5,7 ppm:2s:lH:H (indolin)

6.6- 8,2 ppm:m:llH:OH + aromatické

- příklad 63

0,4-1 ppm:zdvojený t:3H:CH₂-CH₂-CH₃ ppm:m:2H:CH₂-CH₂-CH₃

2.5- 4,4 ppm:m:13H:CH₂-CH₂-CH₃, NCH₂COOCH₃, 2OCH₃ 5,2-5,8 ppm:bs:lH:H (indolin)

6.5- 8,3 ppm:m:llH:OH + aromatické

- příklad 66 0-1,5 ppm:m: 3H: CH₂-CH-j

2,3-5,8 ppm:m:14H:CH₂-CH₃, NCH₂COOCH₃, 2OCH₃, H (indolin) 6,1-8,3 ppm:m:11H:OH + aromatické

- příklad 75 1,95 ppmibs:2H:NH₂

2,7-5,3 ppm:m:12H:2OCH₃, 2NCH₂, H (indolin), CHNH₂

6-8,3 ppm:m:llH:OH + aromatické

- příklad 76a a_D ²^ = +102 ’ (c=0,35; chloroform)

- příklad 76b a_D ²⁵ = -158 · (c=0,2; chloroform)

Některé sloučeniny podle vynálezu, uvedené v tabulce 2, jsou vhodné k přípravě jiných sloučenin podle vynálezu. Například sloučenina 41 se získá ze sloučeniny 39 působením v bazickém prostředí v methanolu MeOH/H₂O. Ze sloučeniny 41 se připraví sloučenina 49 působením amoniaku v přítomnosti DIPEA a BOP.

Příklad 77

N-ethyl-N-(2-aminoethyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid (isomer cis)

500 mg sloučeniny 49 se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody, přidá se 252 mg pyridinu a 380 mg bis(trifluoracetoxy) jodbenzenu. Po 2 h míchání se směs vyjme do roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje etherem, i

alkalizuje zředěným hydroxidem sodným, extrahuje DCM a extrakt se suší a zahustí. Získá se olej, očekávaný produkt pak krystaluje z etheru.

m = 150 mg t.t. = 164 “C

Příklad 78

N-ethyl-N-C(15)-l-(ethoxykarbonyl)ethyl]-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid (isomer cis)

A) Chlorid kyseliny N-[2-(2-chlorfenylkarbonyl)-5-chlorf enyl ] -N- (3,4-dimethoxyfenylsulfonyl) glycinu

Směs, obsahující 11 g kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A, a 5 g thionylchloridu v 10 ml chloroformu se zahřívá 1 h při 60 ’C. Pak se ponechá vychladnout na teplotu místnosti, zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do DCM (dvakrát). Získá se žlutý olej, který se použije jako takový v následujícím stupni.

IR: 1800 cm”¹ (C=0)

B) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-N' -ethyl-N' - ((15)-1- (ethoxykarbonylethyl) ethoxykarbamoylmethyl]aminobenzofenon

Příprava této sloučeniny'se provádí podle J. Org. Chem., 1985, 50, 945-950.

Na 5,15 g (L)-Boc(N-Et)AlaOEt se k odstranění skupiny Boc působí 10 ml TFA při 0 ’C. Směs se zahustí ve vakuu, vyjme do 20 ml DCM, ochladí na -78 °C a přidají se dva ekvivalenty TEA a chlorid kyseliny, připravený v předešlém stupni, rozpuštěný v DCM. Po 18 h při teplotě místnosti se směs extrahuje DCM, promyje vodou a pak se provede chromatografie na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (90/10; v/v). Očekávaný produkt krystaluje z isopropyletheru.

t.t. = 112 ’C m = 8 g

C) N-ethyl-N-[ (1S)-1-(ethoxykarbonyl)ethyl ]-5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid (isomer cis)

Sloučenina, získaná v předešlém stupni, se 18 h míchá při teplotě místnosti v 10 ml THF a 20 ml ethanolu v přítomnosti 1,46 g DBU. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do DCM, promyje vodou, zahustí a produkt se chromatografuje na alumině s elucí směsí AcOEt/DCM (10/90; v/v).

NMR:

0-0,9 ppm:zdvojený d:3H:CH-CH₃

0,9-1,7 ppm:m:12H:20CH₃, NCH₂, OCH₂, NCH, COCH

6,1-8,3 ppm:m:llH:OH - 10 aromatických H

Příklad 79 a 80

Ν, N-di [ 2- (methoxykarbonyl) ethyl ] -5-chlor- 3 - (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis a isomer trans

A) N,N-di[2-(methoxykarbonyl)ethyljbenzylamin

Příprava podle J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298.

V ledové lázni se ochladí 107 g benzylaminu ve 200 ml ethanolu a pomalu se přidá 172,2 g methyl akrylátu ve 250 ml ethanolu. Po 13 dnech při teplotě místnosti se ve vakuu odpaří rozpouštědlo a pak se oddestiluje část olejovitého zbytku.

t.v. 135-140 °C při 0,6 mm Hg m = 30 g

IR: 1730 cm¹

Β) N,N-[2-(dimethoxykarbony1)ethy1]amin

27,9 g aminu, získaného v předešlém stupni, obsažených v 500 ml methanoiu, se smísí s 3 g 5% paladia na uhlí a na směs se působí 1 h pod tlakem vodíku. Směs se přefiltruje přes Celit^R, promyje methanolem a ve vakuu se odpaří rozpouštědlo; získaný olej se použije jako takový v následujícím stupni.

C) N,N-di[ 2- (methoxykarbonyl)ethyl]bromacetamid

V ledové lázni se ochladí směs, obsahující 14,3 g aminu, připraveného v předešlém stupni, 100 ml DCM a 10,6 ml TEA; po kapkách se přidá 15,3 g bromacetyIbromidu a pak se směs ponechá 48 h za míchání při teplotě místnosti. Směs se extrahuje DCM, extrakt se promyje vodou a pak se provede chromatografie na silice s elucí směsí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očekávaný produkt se získá ve formě oleje.

m = 15,9 g

IR: 1650 cm^-1 a 1730 cm¹

D) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-[Ν',N-di(2-(methoxykarbonyl)ethyl)karbamoyImethyl]]aminobenzofenon

14,3 g 2',5-dichlor-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzofenonu se přelije 180 ml DMF a po dávkách se přidá 1,1 g hydridu sodného. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se směs ochladí na ledové lázni, přidá se 14,3 g produktu, připraveného v předešlém stupni, a směs se ponechá za míchání 72 h při teplotě místnosti. Provede se extrakce DCM, promytí vodou a chromatografie na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (93/7; v/v).

m = 28,4 g t.t. = 130 ”C

Ε) N,N-di[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer cis

Při 0 ’C se smísí 12 g sloučeniny, připravené v předešlém stupni, a 0,930 g methylátu sodného ve 150 ml methanolu a směs se ponechá za míchání přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje přídavkem 5% hydrogensÍránu draselného a pak se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na alumině s elucí směsí DCM/AcOEt (8/2; v/v). Získá se 2,4 g očekávaného produktu, který se vykrystaluje z methanolu.

t.t. = 175 ^eC

F) N,N-di[2—(methoxykarbonyl)ethyl]-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, isomer trans

Provede se chromatografie z předešlého stupně s elucí směsí DCM/MeOH (9,5/0,5; v/v). Získá se 1,82 g isomeru trans, který krystaluje z isopropyletheru.

t.t. = 85 C

Příklady 81, 82 a 83

2- (( 27?) -2-karbamoylthiazolidinokarbonyl) -5-chlor-3- (2-chlor fenyl) -1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (isomer cist dvě sloučeniny, isomer trans)

A) (L)-4-thiazolidinkarboxamid

Tato sloučenina se připraví podle J. Med. Chem., 1981, 24, 962.

B) 2' , 5-dichlor-2-[N-( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl )-N-((2R)-2-karbamoylthiazolidinokarbonylmethyl) ]aminobenzofenon

Tato sloučenina se získá obvyklými postupy z kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A.

t.t. = 125 C po krystalizací z etheru

C) 2- ((2R) -2-karbamoylthiazolidinokarbonyl) -5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxyindolin

4,3 g produktu, získaného ve stupni B, v 90 ml MeOH se cyklizují při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g DBU. Směs se zahustí, vyjme do vody a DCM, dekantuje, promyje hydrogensÍránem draselným, suší a zahustí. Provede se chromatografie na alumině s elucí směsí DCM/MeOH (97/3; v/v). Sloučenina se získá ve formě cis (směs dvou diastereoisomerů) v množství 1,5 g, pak ve formě trans (směs dvou diastereoisomerů), m = 1 g.

a) Frakce cis se krystaluje ze směsi MeOH/DCM za vzniku sloučeniny cis 1.

t.t. = 176 ’C po vykrystalování z isopropyletheru a_D = +57 ° (c=0,l, chloroform)

b) Matečné louhy z krystalizace předešlého produktu se chromatografují na silice s elucí směsí AcOEt/DCM (30/70; v/v). Získaná sloučenina cis 2 se překrystaluje z etheru.

t.t. = 205 ’C a_D = -185 ° (c=0,3, chloroform)

c) Frakce trans (směs dvou diastereoisomerů) se překrystaluje z isopropyletheru.

t.t. = 170 °C

Příklady 84, 85, 86 a 86a

5-chlor-3- (2-chlorf enyl) -1- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxy-2-[(2S)-2-(N,N-dimethylthiokarbamoyl)pyrrolidinokarbonyl)indolin, isomerie cis (2 sloučeniny), (isomerie trans: 2 sloučeniny)

A) (L)-(N*-Boc)-N,N-dimethylprolinthioamid

Tato sloučenina se připraví podle J. Med. Chem., 1989

2178.

V bezvodém toluenu se 4 h pod argonem zahřívá 2,3 6 g (Ν'-Boc)-N, N-dimethy lprolinamidu v přítomnosti 2,3 g Lawessonova činidla. Po 24 h se odpaří rozpouštědlo a přidá se isopropylalkohol. Vzniklá sraženina se dekantuje, isopropylalkohol se odpaří a provede se chromatografie na silice s eluci směsí hexan/AcOEt (30/70; v/v). Získaný produkt se překrystaluje za studená ze směsi DCM/isopropylether (30/70; v/v).

t.t. = 62 ’C

B) 2' , 5-dichlor-2-[N-( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl)-N-((2S)-2-(N' ,N'-dimethylthiokarbamoyl)pyrrolidinokarbonylmethyl)jaminobenzofenon g produktu, připraveného v předešlém stupni, se rozpustí v 10 ml DCM a na 2 h se podrobí působení 10 ml TFA při 0 °C. Směs se odpaří k suchu a pak se při 0 °C přidá 20 ml DCM, 6,1 g kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A, a neutralizuje se 3 g DIPEA. 5,15 g BOP se rozpustí ve 30 ml DCM a tento roztok se přidá k předchozímu roztoku během 3 0 min při 0 “C; pH se udržuje neutrální přídavkem DIPEA a směs se ponechá míchat 3 h při 0 “C. Po ponechání přes noc při teplotě místnosti se provede extrakce obvyklým způsobem a pak se chromatografuje na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (85/15; v/v). Získaný produkt se překrystaluje z isopropyletheru.

t.t. = 182-185 “C a_D = -72 ’ (c=0,32, chloroform)

C) 5-chlor-3-(2-chlorfenyl-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl ) -3-hydroxy-2- [ (2S) -2- (N, N-dimethylthiokarbamoyl) pyrrolidinokarbonyljindolin (isomerie cis - 2 sloučeniny, isomer trans - 2 sloučeniny)

3,8 g sloučeniny, získané v předešlém stupni, se rozpustí v 15 ml DCM a pak se zahřívá 36 h k refluxu v přítomnosti 850 mg DBU. Jednotlivé vzniklé isomery se oddělí postupnými chromatografiemi na silice.

a) Směsí DCM/AcOEt (85/15; v/v) se vymývá nejprve očekávaná sloučenina ve formě směsi dvou diastereoisomerů cis. Nejméně rozpustný diastereoisomer se krystaluje dvakrát ze směsi DCM/isopropylether - methanol, pak se překrystaluje z minimálního množství DMF při 60 “Ca pak se přidají dva objemy ethanolu.

t.t. = 270 ’C a_D = -278 “ (c=l, chloroform)

b) Vyjmou se matečné louhy z krystalizace předešlé směsi a druhý diastereoisomer cis krystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 249-251 “C a_D = +42 “ (c=0,22, chloroform)

c) Spojí se frakce z chromatografie, vymývané jako poslední, a matečné louhy z krystalizace frakcí a) a b) a provede se nová chromatografie na silice s eluci směsí hexan/AcOEt (20/80; v/v). Nejprve se izoluje frakce, která se třikrát překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether a mezi krystalizacemi se vždy odstraní pevný podíl na papíru. Tak se získá isomer trans 1.

t.t. = 191-193 C a_D = +74,5 ° (c=0,2; chloroform)

d) Druhá frakce obsahuje isomer trans 2, který se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether a krystaluje s 1/3 mol isopropyletheru.

t.t. = 170 ’C a_D = -266 · (c=0,14, chloroform)

Příklady 87, 88 a 89

2-( (2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-cyklohexyl-l-( 3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin (isomery cis: 2 sloučeniny, isomer trans)

A) 5-chlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)amino] cyklohexylfenon

Roztok 3 5,5 g 2-amino-5-chlorcyklohexylfenonu a 39,5 g 3,4-dimethoxyf enylsulf onylchloridu v 340 ml pyridinu se ponechá 24 h za míchání při teplotě místnosti. Ve vakuu se odpaří rozpouštědlo, zbytek se promyje vodou a kyselým roztokem (0,5 N kyselina chlorovodíková). Očekávaný produkt krystaluje z ethanolu.

t.t. = 135 C m = 56,1 g

- 73 Β) 2- [ (N-benzyloxykarbonylmethyl-N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)amino]-5-chlorcyklohexylfenon

K 52,6 g sloučeniny, připravené v předešlém stupni, v 520 ml DMF se po částech přidá 3,2 g hydridu sodného a směs se ponechá 1 h za míchání při teplotě místnosti. Po ochlazení na ledové lázni se po kapkách přidá 21 ml benzyloxykarbonylmethylbromidu a ponechá se 24 h za míchání při teplotě místnosti. Ve vakuu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme do vody. Provede se extrakce DCM a promytí vodou; získaný produkt se použije jako takový v následujícím stupni.

C) N-(4-chlor-2-(cyklohexylkarbonyl)fenyl)-N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)glycin

Sloučenina, získaná v předešlém stupni, se s 3,9 g 5% paladia na uhlí v 700 ml kyseliny octové umístí pod vodík (1 atmosféra). Po skončení reakce se paladium odfiltruje na Celitu^R a směs se promyje teplou kyselinou octovou; odpaří se rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se vyjme do vody. Provede se extrakce DCM, promytí vodou a pak koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaný zbytek se chromatografuje na silice s elucí směsí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očekávaný produkt krystaluje z ethanolu.

t.t. = 160 ’C m = 22,4 g

D) 5-chlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-((2S) -2-karbamoylpyrrolidinokarbonylmethyl)Jaminocyklohexylfenon

Směs, obsahující 9,92 g kyseliny, připravené v předešlém stupni, 3 g hydrochloridu (L)-prolinamidu a 3,5 ml DIPEA v 75 ml DCM, se ochladí na 0 ’C. Přidá se 8,84 g BOP v roztoku v DCM a pH se udržuje na 7 přídavkem DIPEA. Směs se ponechá 24 h za míchání při teplotě místnosti. Pak se směs extrahuje DCM, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a znovu solným roztokem. Provede se chromatografie na silice s elucí směsí DCM/MeOH (96/4; v/v). Očekávaný produkt tuhne v isopropyletheru.

t.t. = 110 ’C m = 7,3 g a_D = -53,9 ° (c=l, chloroform)

E) 2-((25)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-cyklohexyl-l-( 3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -3-hydroxyindolin, isomer cis (2 sloučeniny), isomer trans

5,9 g sloučeniny, připravené v předešlém stupni, a

1,67 g DBU v 60 ml methanoiu se míchá 48 h při 0 °C. Ve vakuu se odpaří rozpouštědlo, přidá se voda, provede se extrakce DCM a pak promytí 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Chromatografuje se na alumině s elucí směsí DCM/MeOH (98/2; v/v).

a) Nejméně polární frakce obsahuje dva isomery cis. Tato frakce se překrystaluje z methanoiu. Takto získaná první sloučenina (cis 1) je podle HPLC čistá.

t.t. = 185 °C

Rekrystalizaci matečných louhů z MeOH se získá druhá sloučenina (cis 2). Čistota při HPLC: 75 % (obsahuje 25 % cis 1).

t.t. = 132 ’C

b) Nejpolárnější frakce obsahuje isomer trans ve formě zdánlivě jednotné sloučeniny, získané překrystalováním z methanoiu.

t.t. =

240 ’C

- 75 a_D = -55,1 ’ (c=I, chloroform)

Příklad 89a

2-((2S)-2-karbamoylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-cyklohexyl -l-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis (2 sloučeniny), isomer trans

Podobným postupem jako v příkladech 87, 88 a 89 se připraví analogická sloučenina v řadě (D)-prolinu.

Sloučenina získaná po překrystalování ze směsi DCM/MeOH má konfiguraci trans.

t.t. = 238 ’C a_D = +164 ° (c=0,245; chloroform/methanol, 8/2, v/v) NMR spektra této sloučeniny a sloučeniny, popsané ve stupni E b) předchozího příkladu jsou identická.

Příklad 90

5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-2-[(2S)-2-(N-methylaminokarbonyl)pyrrolidinokarbonyl]-3-hydroxyindolin, isomer cis

920 mg sloučeniny, připravené v příkladu 28, se 15 min míchá ve 20 ml DCM, obsahujícího 371 mg BOP, pak se nechá 10 min probublávat proud monomethylaminu a dalších 30 min se udržuje míchání. Směs se vyjme do vody, dekantuje, organická vrstva se promyje hydrogensÍránem draselným, uhličitanem sodným, suší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí smési DCM/methanol (97,5/2,5; v/v). Získá se očekávaný produkt, který krystaluje ze směsi isopropylether/DCM.

m = 750 mg t.t. = 158 °C a_D = -216 ’ (c=0,3; chloroform)

Stejným postupem jako v předchozích příkladech (příklady 27 až 31 a 90) se s použitím derivátů (L)-prolinu (není-li uvedeno jinak) připraví další meziprodukty VI pro syntézu sloučenin I podle vynálezu.

Připravené sloučeniny VI jsou uvedeny v tabulce 3. Připravené sloučeniny I jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 3

Cl

R's	-<R‘ r7	t.c. ec)	“i5 (chloroform)
3,4-CH3O	(D) — / - čonh2		+45 c = 1,015
3,4-CHjO	—N H11 — coc	0CH3	161-163 DCM/ isopropylether	-70,8 c = 0,48
2,4-CHjO	—N H^— COO	ch3	145-148	-17,5 c = 3,36
3,4-CHjO	—N H\— COC	CH2~d^	= 110 DCM/isopropylether
3,4-CH3O	— N «V ch2	COOCHj	148 isopropylether/MeOH

Tabulka 4

Cl

Příklad	R'x	R's	—<Ró R?	T.t. co	“Ž5 (chloro- form)
91 cis 1 92 cis 1	Cl Cl	3,4-CHjO	(D) ~»\ čonh2	115 MeOH 204 MeOH/DMF	+188 c = 0,33 -114 c = 0,31
93 cis	Cl	3,4-CHjO	—N C0(	3CH3	198-201 DCM/isopropylether
94 cis	Cl	2,4-CHjO	—N HV coc	ICH3	205-207 DCM/isopropylether
95 cis	Cl	2,4-CHjO	— N H'·^— COC	H	221 DCM/isopropylether	-242 c =0,254
96 cis	Cl	3,4-CHjO	—>/ V COO	ch2^~)		-234 c = 0,32

97 cis	Cl	3,4-CHjO	-N H^— C0N(CH3)2		-214 c = 0,32
98 cis 1 99 cis 2	Cl	3,4-CHjO	— H^— ch2	2OOCH3	105-115 DCM/isopropylether 175 DCM/isopropyl- ether	+174,6 c = 0,3 -214,6 c = 0,3
100 trans 1						-155 c = 0,2
101 trans 2					177 DCM/isopropyl- ether	+ 95,2 c = 0,2
102 cis 1	Cl	3,4-CHjO	—N H^— ch2	COOH	135 isopropylether	-162
103 cis 1	ci	3,4-CH3O	—/ H^— ch2	conh2	145 DCM/isopropyl- ether
103a cis 1 cis 2	Cl	3,4-CH3O	—N H»r-
			čh2	conh2
104 cis 1	Cl	3,4-CH3O	—i/ H^— ch2	nh2	210 ether	-177,5 c = 0,2
104a cis 1 cis 2	Cl	3,4-CH3O	—N H·^—
			čh2nh2

105 106	CH-jO	3,4-CHjO	-N hiV COP'	h2	200 EtOH 215 MeOH	-195 c = 0,2 + 127 c = 0,2
107	CH30	3,4-CHjO	(D) čonh2	198	-63,3 c =0,117 (CHC13/ MeOH 8/2;V/V)
108	Cl	2,4-CH3O	—N V COP	íh2	274 DCM/MeOH	-225 c =0,372 (CHCI·,/ MeOH 8/2;v/v)
108a cis	Cl	3,4-CH3O	—N HV CON	HOH		-198,7 C = 0,24

příklad 92: jiná naměřená optická otáčivost: a_D ²⁵ = -39,5 ° (c=0,17; CHCl₃/MeOH, 8/2, v/v)

Sloučenina z příkladu 107 je enantiomerem sloučeniny z příkladu 106.

Sloučenina v příkladu 108a se připraví ze sloučeniny z příkladu 28 působením hydrochloridu hydroxylaminu v DMF a aktivací činidlem BOP v přítomnosti DIPEA.

Některé sloučeniny podle vynálezu, uvedené v tabulce 4, jsou vhodné k přípravě jiných sloučenin. Tak sloučenina z příkladu 99 umožňuje získat sloučeninu z příkladu 101, pak sloučeninu z příkladu 103 a nakonec sloučeninu z příkladu 104.

Příklad 109

2-( (25,45)-4-azido-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-l-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl-3-hydroxyindolin, isomer cis

A) 2',5-dichlor-2-[N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(( 2S,4J?)-4-hydroxy-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmethyl)]aminobenzofenon

Ve 150 ml DCM se na 0 °C zahřívá 15 g kyseliny, připravené v příkladu 10 až 11, stupeň A, a 6,25 g hydrochloridu (25,4J?) -methyl-4-hydroxyprolinátu v přítomnosti 7,4 g DIPEA. Během 30 min se po kapkách přidá roztok 12,7 g BOP ve 30 ml DCM a pak se přidá DCM v množství, nutném k neutralizaci roztoku. Po ponechání přes noc při teplotě místnosti se provede obvyklým způsobem extrakce a chromatografie na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (60/40; v/v). Očekávaný produkt krystaluje ze směsi

DCM/ether/isopropylether. t.t. = 128-131 “C a_D = +8,5 ’ (c=0,38; chloroform)

B) 2’,5-dichlor-2-[N-3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-N-(( 2S,4R)-4-mesyloxy-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmethyl)]aminobenzofenon g sloučeniny, připravené v předešlém stupni, se při °C rozpustí v 10 ml DCM. Přidá se 550 mg triethylaminu a pak 550 mg methansulfonylchloridu a směs se ponechá 20 h při 0 °C. Přidá se voda, organická vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, pak roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný olej se použije jako takový v následujícím stupni.

C) 2—[N—((2S,4S)-4-azido-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyImethyl)-N-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)]amino-2',5-dichlorbenzofenon g produktu, připraveného v předešlém stupni, se v 60 ml DMSO po dobu 18 h zahřívá na 80 až 90 ’C v přítomnosti 2,7 g azidu sodného. Směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, organická vrstva promyje vodou, suší a chromatografuje na silice s elucí směsí pentan/AcOEt (50/50; v/v). Získá se olej (10 g).

a_D = -25,5 ’ (c=0,39; chloroform, T = 26 °C)

D) 2-((2S, 4S)-4-azido-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis

3,38 g produktu, získaného v předešlém stupni, se cyklizuje za obvyklých podmínek v přítomnosti DBU. Získá se očekávaný produkt, který se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

m = 755 mg

t.t. = 200-202 ’C a_D = -176 ⁰ (c=0,21; chloroform, T = 26 ’C)

Příklad 110

2-[(25,45)-4- (N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-2- (methoxykarbonyl) pyrrolidinokarbonyl ] -5-chlor-3- (2-chlorf enyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis

A) Methylester (N-Boc)-4-hydroxyprolinu

Vychází se z hydrochloridu methylesteru (25,4R)-4-hydroxyprolinu. 19 g této sloučeniny se suspenduje ve 100 ml THF, přidá se 22,9 g (Boc)₂0 a směs se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá 21,2 g triethylaminu ve 25 ml THF a pak se směs míchá 12 h při 0 ^eC a 4 h při 60 ’C. Přidá se voda, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, roztokem hydrogensíranu draselného (čtyřikrát), vodou a pak solným roztokem. PO odpaření se izoluje olej (21,6 g), obsahující malé množství (Boc)₂0.

B) Methylester (25,42?)-(N-Boc)-4-mesyloxyprolinu

Roztok 22,9 g produktu, připraveného v předešlém stupni, ve 250 ml DCM se ochladí na 0 ’C. Přidá se po kapkách 22,9 g mesylchloridu ν' 10 ml DCM, pak po kapkách 9,4 g triethylaminu ve 100 ml DCM a směs se přes noc ponechá zaujmout teplotu místnosti. Odpaří se k suchu, přidá se voda, provede se extrakce AcOEt, promytí vodou, solným roztokem a sušení nad síranem hořečnatým. Po novém odpaření se získá olej, který se použije jako takový v následujícím stupni.

C) Methylester (25,45)-(N-Boc)-4-azidoprolinu

Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny, získané ve stupni Β. V 70 ml DMSO se rozpustí 15,2 g methylesteru (N-Boc)-4-mesyloxyprolinu a směs se 5 h zahřívá na 90 ’C v přítomnosti 3,05 g azidu sodného. Ochladí se, přidá se voda, provede se extrakce AcOEt, promytí vodou, solným roztokem a sušení nad síranem hořečnatým. Získaný olej se čistí chromatografií na silice s elucí směsí AcOEt/hexan (40/60; v/v).

a_D = -37,8 · (c=3; chloroform) lit. a_D = -36,6 ’ (c=2,8; chloroform), D.J. Abraham a d., J. Med. Chem., 1983, 549, 26.

D) Methylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-aminoprolinu

Ve 100 ml methanolu se rozpustí 8,45 g sloučeniny, získané ve stupni C, přidá se 500 mg 10% Pd/C a 18 h se hydrogenuje při 40 C. Katalyzátor se odfiltruje, odpaří se polovina methanolu, přidá se 100 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, pak se odpaří zbytek methanolu a nezreagovaný výchozí produkt se extrahuje AcOEt. Na vodnou fázi se působí uhličitanem sodným a pomocí AcOEt se extrahuje frakce, obsahující očekávaný produkt (m = 4,35 g).

E) Methylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-(N'-benzyloxykarbonylamino)prolinu

Surový produkt, získaný v předešlém stupni, se při 0 °C rozpustí v 15 ml etheru a 15 ml DCM. Přidá se 2,3 g DIPEA, pak během 70 min při 0 ’C 3,03 g benzylchlorformiátu v 5 ml DCM. Po 3 h se ve vakuu při teplotě místnosti odpaří rozpouštědla; přidá se voda a ethylacetát, organická fáze se promyje postupně roztokem hydrogensíranu draselného (třikrát), vodou (třikrát), roztokem uhličitanu sodného (třikrát), vodou (třikrát) a solným roztokem.

Chromátografuje se na silice s eluci směsí hexan/AcOEt (40/60; v/v) za vzniku očekávaného produktu.

ct_D = -16,4 ⁰ (c=0,3; chloroform)

F) Methylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-methyl)aminoprolinu g sloučeniny, získané v předešlém stupni, se při 0 °C pod argonem rozpustí ve 20 ml DMF v přítomnosti 2,25 g methyljodidu. Po částech se přidá 170 mg 80% hydridu sodného a pak se 90 min míchá při 0 C. Provede se extrakce vodou a ethylacetátem; organická fáze se promyje vodou a pak solným roztokem. Chromatografuje se na silice s eluci směsí hexan/AcOEt (50/50; v/v). Získá se 1,55 g očekávaného produktu.

a_D = -38,8 * (c=0,38; chloroform)

G) 2',5-dichlor-2-[(2S,4S)-N-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl )-N-(4-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-methyl)amino-2- (methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmethyl)]aminobenzofenon

Tento produkt se získá obvyklými postupy. a_D = -22,4 ⁰ (c=0,37; chloroform)

H) 2-[(2S,45)-4-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-2-(methoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonyl]-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis

Tento produkt se získá cyklizací v přítomnosti DBU obvyklými metodami. Vytvořené krystaly krystalují ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 129 ’C a_D = -129 · (c=0,321; chloroform)

Isomerní čistota podle HPLC je 99 %.

Sloučeniny, připravené v příkladech 109 a 110 se použijí k přípravě sloučenin podle vynálezu, uvedených v tabulce 5.

Tabulka 5

Cl

Příklad	R,	Oj, (chloroform)
111 cis	—nh2	-189,6 c = 0,4
112 cis	—nhcooch2—	-174 c = 0,24
113 cis	—NHCH3	-152,6 c = 0,28
114 cis	—N(CH3)2	-191 c = 0,19

Sloučenina z příkladu 112 umožňuje připravit postupně sloučeniny z příkladů 115 a 116, uvedené v tabulce 6, a sloučenina z příkladu 114 umožňuje připravit sloučeninu z příkladu 116a.

Tabulka 6

Příklad	R,	Oa (chloroform)
115 cis	—nhcooch2—	-151 c = 0,27
116 cis	—nh2	-161,4 c = 0,26
116a cis	—N(CH3)2

Sloučeninu z příkladu 116a je možno připravit bud ze sloučeniny z příkladu 114, nebo z (25,45)-(N-Boc)-4-(dimethylamino)prolinamidu, přičemž se postupuje takto:

1) Připraví se (25,45)-(N-Boc)-4-aminoprolinát z (25,45)-methyl-4-azidoprolinátu podle T.R. Webla v J. Org. Chem., 1991, 56, 3009.

2) (2S,4S)-methyl-(N-Boc)-4-(dimethylamino)prolínat g sloučeniny, připravené v odstavci 1), se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, přidá se 12,8 ml 30% formalinu a pak během 5 min 3 g kyanborhydridu sodného. Po 2 h kontaktu se přidá kyselina octová k úpravě pH roztoku na 6. Po 3 h se odpaří acetonitril, pak se přidá voda, uhličitan draselný a pevný chlorid sodný a směs se extrahuje 4 objemy ethylacetátu. Odpaří se organická fáze, zbytek se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a extrahuje AcOEt. Do vodné fáze se přidá pevný uhličitan sodný a pevný chlorid sodný a provede se extrakce AcOEt. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu s elucí směsí DCM/MěOH (95/5; v/v); izoluje se olej, který tuhne.

m = 2,1 g

IR (DCM): 1755 cm^-1, 1695 cm'¹.

3) 534 mg esteru, připraveného v odstavci 2), se rozpustí ve 4 ml MeOH a po dobu 48 h se při teplotě místnosti podrobí působení hydroxidu sodného (116 mg) v 1 ml vody. Provede se okyselení 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 3,5 a směs se odpaří do sucha. Provede se azeotropické sušení zbytku v přítomnosti benzenu (pětkrát) a pak sušení ve vakuu po dobu 8 h. Pak se přidá 2 ml DMF a 3 ml DCM a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se 865 mg a DIPEA k neutralizaci reakční směsi. Po 15 min se směsí nechá dvakrát po 30 min probublávat proud plynného amoniaku. Po 2 h při teplotě místnosti se odpaří DCM, přidá se voda, sycená oxidem uhličitým, chlorid sodný a pak se směs extrahuje 4 objemy AcOEt. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silice. Směsí DCM/MeOH/NH^OH (84,5/15/0,5; v/v) se vymývá pevná látka (m = 185 mg), která se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 183-186 °C a_D ²⁵ = -63,1 ° (c=0,24; chloroform)

Příklad 117

Dekarboxylace N-(2-karboxyethyl)-N-ethyl-3-(2-chlorfenyl)-5-chlor-l-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamidu, isomer cis

Do roztoku ve 20 ml THF se v argonové atmosféře uvede 630 mg sloučeniny, připravené v příkladu 41, a při -15 °C se přidá 101 mg N-methylmorfolinu a 118 mg isobutylchlorformiátu. Po 5 min míchání se přidá 127 mg N-hydroxy-2-pyridinthionu, 101 mg TFA, směs se udržuje 15 min za míchání při -15 °C, přidá se 900 mg terč.butylmerkaptanu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs 1 1/2 h ozařuje lampou s‘wolframovým vláknem (150 W). Směs se zahustí, vyjme do vody, extrahuje DCM, suší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silice s elucí směsí DCM/AcOEt (95/5; v/v). Získá se očekávaný produkt.

m = 300 mg t.t. = 215 ’C

Tato sloučenina je podobná sloučenině podle příkladu 125, uvedeného v evropské patentové přihlášce EP 469984. Má konfiguraci cis kolem vazby 2,3 indolinu jako výchozí produkt.

Příklad 118

Dekarboxylace 2 —((2) — 2—(karboxymethyl)pyrrolidinokarbonyl) -5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl) -3-hydroxyindolinu, isomer cis

Postupuje se jako v předešlém příkladu a vychází se ze sloučeniny podle příkladu 102. Získaný produkt se překrystaluje ze směsi DCM/isopropylether.

t.t. = 215-220 °C a_D - -214,5 · (c=0,2; chloroform)

Touto sloučeninou je 2-( (2S')-2-methylpyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulf onyl) -3-hydroxy indol in, isomer cis.

Příklad 119

Dekarboxylace 2-(2-karboxypyrrolidinokarbonyl)-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolinu, isomer cis

Postupuje se jako v předešlém příkladu a vychází se ze sloučeniny, připravené v příkladu 28. Produkt se překrystaluje ze směsi isopropylether/DCM.

t.t. = 263 C a_D = -201,5 ’ (c=0,2? chloroform)

Touto sloučeninou je 2-pyrrolidinokarbonyl-5-chlor-3 -( 2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolin, isomer cis.

Claims (16)

1. Sloučenina obecného vzorce I r₅ kde

R_x představuje atom halogenu, C₁-C₄alkyl, hydroxyl, 0_χ-<:₄alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R₂ představuje C^-Cgalkyl, C₃-C₇cykloalkyl, C₅-C₇cykloalken, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát C_x-C₄alkylem, C_x-C₄alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, nebo R₂ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo jednou nebo několikrát C₁-C₄alkylem nebo halogenem,

R₃ představuje atom vodíku,

R₄ představuje karbamoylovou skupinu vzorce CONR₆R₇,

R₅ představuje C_x-C₄alkyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-dimethylamino-l-naftyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, C₁-C₄alkyl, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, hydroxyl, C₁-C₄alkoxy, C₂-C₄alkenoxy, C-_L-C₄alkylthio, trifluormethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, C₁-C₄alkoxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, nebo C₁-C₄alkylamidoskupinu, nebo R₅ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo C₂“C₄alkenoxyskupinou nebo jednou nebo několikrát halogenem, C-L-C^alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou,

Rg představuje Cy-Cgalkyl nebo je shodné s R₇,

R₇ představuje 4-piperidylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou popřípadé substituovány na dusíku C₁~C₄alkylem, benzyloxykarbonylem nebo C^-C^alkoxykarbonylem, skupinu (CH₂)_r, která je substituována 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, karboxylovou skupinu, C₁~C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma Ci~C₄alkyly, nebo Rg a R₇ společně tvoří s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, heterocykluS, vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, thiomorfolin, thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, nesubstituované nebo substituované skupinou Rg, piperazin, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 skupinou R

8' nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou Rg, nebo nasycený tří-, čtyř-, pěti- šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou R_g a R_g,

Rg představuje R'_s nebo skupinu (CH₂)_r, která je substituována hydroxylem nebo aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R'₈ představuje skupinu (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou, CJ-^alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou hydroxylem nebo jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, nebo aminokarbothioylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

Rg představuje R’_g nebo skupinu (CH₂)₂NH₂, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R₉ představuje vodík, halogen, skupinu (CH₂)_rOR₁₀, skupinu (CH₂)_rNR₁₁R₁₂, skupinu (CH^gCONR^R' _ιχ, azidoskupinu,

R₁₀ představuje vodík, C₁-C₄alkyl, mesyl nebo tosyl, ^Rll» ^R’ll ^{a r}12 ^každÝ představují vodík nebo C₁-C₄alkyl nebo ^R11 Představuje vodík a R₁₂ představuje benzyloxykarbonyl nebo C₁-C₄alkoxykarbonyl, n představuje 0, 1 nebo 2, m představuj e 0, 1 nebo 2, q představuj e 0, 1, 2 nebo 3, r představuje 0, 1, 2 nebo 3, š omezením, že r není rovno 0, je-li R_g nebo R₉ v poloze a k intracyklickému amidickému dusíku, s představuje 0 nebo 1, a její případné soli.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R-j- představuje atom chloru, bromu nebo methoxy skup inu a n =

0.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 nebo 2, kde R₂ představuje chlorfenyl nebo methoxyfenyl nebo cyklohexyl.

4. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, kde R₅ představuje fenyl, substituovaný v poloze 3 a 4 nebo v poloze 2 a 4 methoxyskupinou, nebo R₅ představuje fenyl, substituovaný v poloze 4 methylem.

5. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, kde m = 0.

6. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R₄ představuje skupinu C0NR_gR₇ a NR_gR₇ představuje pyrrolidinoskupinu, substituovanou v poloze 2 skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a q = 0, 1, 2 nebo 3.

7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R₄ představuje skupinu CONR_gR₇ a NR_gR₇ představuje piperidinoskupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, C₁~C₄alkylaminoskupinou nebo C₁-C₄dialkylaminoskupinou.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R₄ představuje skupinu CONR_gR₇ a NR_gR₇ představuje thiazolidinoskupinu, substituovanou skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a q = 0, 1, 2 nebo 3.

9. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R₄ představuje skupinu CONR_gR₇ a nr₆R₇ představuje pyrrolidinoskupinu, substituovanou v poloze 2 skupinou (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, C^-C^alkylaminoskupinou nebo C₁-C₄dialkylaminoskupinou.

10. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R₄ představuje skupinu C0NR_gR₇, R_g představuje C₁-C₄alkyl a R₇ představuje skupinu (CH₂)_r, která je substituována karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, a r = 1, 2 nebo 3.

11. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 ve formě isomerů cis, kde R₂ a R₄ jsou na stejné straně indolinového kruhu.

12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že

a) derivát 2-aminofenonu vzorce II kde Rj_, R₂ a n mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1, se nechá reagovat se sulfonylovým derivátem vzorce lil

Hal-SO₂-(CH₂)_m-R₅ (III) kde Hal představuje halogen, výhodně chlor nebo brom, a m a

R₅ mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1,

b) na takto získanou sloučeninu vzorce IV (IV) se působí halogenovaným derivátem vzorce V

Hal'-CH₂COA (V) kde Hal' představuje halogen, výhodné brom, a A představuje budf skupinu NRgR?, nebo skupinu OR, kde R je terc.butyl nebo benzyl,

c) popřípadě, takto získaný ester představuje-li A skupinu OR, vzorce VI' zbaví se

R5 za běžných podmínek chránících skupin,

d) popřípadě se na takto ve stupni c) získanou kyselinu vzorce VI

100

R₅ nebo její chlorid vzorce VI' ' ' (VI)' r₅ působí běžnými metodami kondenzace amidů sloučeninou HNR₆R₇,

e) sloučenina, získaná takto ve stupni b) nebo d), vzorce VI (CH₂)_m (VI)

101 se cyklizuje v zásaditém prostředí na sloučeninu vzorce I podle nároku 1,

f) popřípadě se rozdělí isomery cis a trans sloučeniny I a popřípadě se rozdělí enantiomery.

13. Sloučenina obecného vzorce 6 kde

A představuje skupinu, vybranou ze skupin NR_gR₇, OH, OtBu, OBz

R-^ představuje atom halogenu, C-^-C^alkyl, hydroxyl, C₁-C₄~ alkoxy, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, trifluormethy1skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R₂ představuje Cj-Cgalkyl, C₃-C₇cykloalkyl, C₅-C₇cykloalke.n, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát C₁-C₄alkylem, C₁-C₄alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, nebo R₂ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trif luormethylskupinou nebo jednou nebo několikrát C₁~C₄alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem,

R₅ představuje C₁-C₄alkyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5102

-dimethylamino-l-naftyl, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, C₁~C₄alkyl, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁~C₄alkyly, hydroxyl, C₁-C₄alkoxy, C₂-C₄alkenoxy, C₁-C₄alkylthio, trifluormethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, Cj-C₄alkoxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, nebo Cj-C^alkylamidoskupinu, nebo R₅ představuje nitrofenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou trifluormethylskupinou nebo C₂-C₄alkenoxyskupinou nebo jednou nebo několikrát halogenem, C₁-C₄alkylem, Cj-C^alkoxyskupinou, Cj-C₄alkylthioskupinou, trifluormethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou,

R₆ představuje Cj-Cgalkyl nebo je podobné R₇,

R₇ představuje 4-piperidylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány na dusíku C₁-C₄alkylem, benzyloxykarbonylem nebo C₁-C₄alkoxykarbonylem, skupinu (CH₂)_r, která je substituována 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁~C₄alkyly, karboxylovou skupinu, C₁-C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma Cj-C₄alkyly, nebo Rg a R₇ společně tvoří s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, heterocyklus, vybraný ze souboru zahrnujícího morfolin, thiomorfolin,

103 thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, nesubstituovaná nebo substituované skupinou Rg, piperazin, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 skupinou R₈, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou R₈, nebo nasycený tří-, čtyř-, pěti- šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou Rg a R_g,

Rg představuje R'₈ nebo skupinu (CH₂)_r, která je substituována hydroxylem nebo aminoskupinou, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R'g představuje skupinu (CH₂)g, která je substituována karboxylovou skupinou, C₁-C₄alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, volnou nebo substituovanou hydroxylem nebo jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly, nebo aminokarbothioylovou skupinu, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C-^-C^alkyly,

Rg představuje R'g nebo skupinu (CH₂)₂NH₂, volnou nebo substituovanou jedním nebo dvěma C₁-C₄alkyly,

R_g představuje vodík, halogen, skupinu (CH₂)_rOR₁₀, skupinu (CH₂)_rNR₁₁R₁₂, skupinu (CH₂ )gCONR-^R' , azidoskupinu,

R₁₀ představuje vodík, C-_L-C₄alkyl, mesyl nebo tosyl,

R_xl, ^R'll ^{a r}12 ^zdý představují vodík nebo C₁~C₄alkyl nebo představuje vodík a R₁₂ představuje benzyloxykarbonyl nebo C₁-C₄alkoxykarbonyl, n představuje 0, 1 nebo 2, m představuje 0, 1 nebo 2, q představuje 0, 1, 2 nebo 3, r představuje 0, 1, 2 nebo 3, s omezením, že r není rovno 0, je-li Rg nebo Rg v poloze a k intracyklickému amidickému dusíku,

104 s představuje 0 nebo 1.

14. Použití sloučeniny obecného vzorce 1' (CH₂)_m *5 kde

Rj, R₂, R3, R5, man mají význam, uvedený pro sloučeniny vzorce I v nároku 1,

R_VI představuje Cj-Cgalkyl, ^RVII představuje skupinu (CH₂)_rCOOH, kde r = 1, 2 nebo 3, nebo R_VI a R_VII společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, zahrnující:

thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, substituované skupinou (CH₂)_qC00H, piperazin, substituovaný v poloze 4 skupinou (CH₂)_q-COOH, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qCOOH, nasycený tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qCOOH, kde q = 0, 1, 2 nebo 3, k přípravě sloučeniny vzorce I se stejnou konfigurací kolem

105 vazby 2,3 indolinu jako výchozí produkt (CH₂)m kde

R_x, R₂, R₃, R5, man mají výše uvedený význam,

R'_VI představuje C-^-Cgalkyl,

R'vn představuje skupinu (CH₂)_rH nebo R’yj a společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, tvoří heterocyklus, vybraný ze skupiny, zahrnující:

thiazolidin nebo 2,2-dimethylthiazolidin, substituovaný skupinou (CH₂)qH, piperazin, substituovaný v poloze 4 skupinou (CH₂)_qH, nenasycený pětičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skůpinou (CH₂)_qH, nasycený tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh s jedním atomem dusíku, substituovaný skupinou (CH₂)_qH.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10.

106

16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 ve spojení s další účinnou složkou.