CZ448299A3 - Benzimidazole derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they these derivatives are comprised and use of these derivatives - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce (I), ve kterém R2 je vodík nebo halogen, a R1, R3, R4 a Z mají specifický význam, a jejich použití pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou například infekce způsobené viry herpes. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto benzimidazolových derivátů a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty.Benzimidazole derivatives of general formula (I) in which R 2 is hydrogen or halogen, and R 1, R 3, R 4 and Z are specific meaning, and their use for medical purposes, in particular the treatment or prophylaxis of viral infections, such as e.g. infections caused by herpes viruses. Also within the scope of the solution a process for the preparation of these benzimidazole derivatives a pharmaceutical compositions containing these derivatives.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká určitých benzimidazolových derivátů a jejich použití pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, které jsou způsobeny viry herpes. Vynález se rovněž týká postupu přípravy těchto benzimidazolových derivátů a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.The invention relates to certain benzimidazole derivatives and their use for medical purposes, in particular for the treatment or prophylaxis of viral infections caused by herpes viruses. The invention also relates to a process for the preparation of these benzimidazole derivatives and to pharmaceutical compositions containing them.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Viry skupiny herpes patřící k DNA virům jsou nejrozšířenější příčinou virových onemocnění člověka. Do této skupiny patří virus Herpes simplex typu 1 a 2 (HSV), virus Varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), virus Epsteina-Barrové (EBV), lidský herpetický virus typu 6 (HHV-6), typu 7 (HHV-7) a typu 8 (HHV-8). HSV-1 a HSV-2 patří k jedněm z nejrozšířenějších infekčních agens člověka. Většina těchto virů je schopna trvalého výskytu (perzistence) v nervových buňkách hostitele, a tudíž jedinci již jednou infikovaní jsou v neustálém nebezpečí znovu se objevujících klinických příznaků infekce, což je jak fyzicky tak i psychicky vyčerpávaj ící.Herpes viruses belonging to DNA viruses are the most common cause of human viral diseases. This group includes Herpes simplex virus type 1 and 2 (HSV), Varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), human herpes virus type 6 (HHV-6), type 7 (HHV) -7) and type 8 (HHV-8). HSV-1 and HSV-2 are among the most widespread infectious agents in humans. Most of these viruses are able to persist in the nerve cells of the host and therefore individuals already infected are at constant risk of recurring clinical signs of infection, both physically and mentally exhausting.

Infekce HSV je často charakterizována extenzivními a oslabujícími lézemi na kůži, v ústech a/nebo genitáliích. Primární infekce může být subklinická, ačkoliv zpravidla bývá silnější než infekce u jedinců již dříve exponovaných • · #» «· «·»· viru. Oční infekce HSV vede ke keratitidě (zánětu rohovky) nebo kataraktám (očním zákalům), a tím ohrožuje pacientův zrak. Infekce novorozenců, pacientů s oslabenou imunitou, a nebo proniknutí infekce do centrálního nervového systému může být fatální.HSV infection is often characterized by extensive and debilitating lesions on the skin, mouth, and / or genitals. The primary infection may be subclinical, although it is usually stronger than the infection in individuals previously exposed to the virus. Eye infection with HSV leads to keratitis (inflammation of the cornea) or cataracts (cataracts), and thus threatens the patient's vision. Infections in newborns, immunocompromised patients, or infections into the central nervous system can be fatal.

VZV je herpetický virus, který způsobuje plané neštovice a pásový opar {herpes zoster). Plané neštovice jsou primární onemocnění způsobené hostiteli bez imunity a u malých dětí jde zpravidla o mírnou nemoc charakteristickou puchýřkovitou vyrážkou a horečkou. Pásový opar neboli herpes zoster je opakovaně se objevující forma nemoci, která se vyskytuje u dospělých, kteří byli dříve infikováni VZV. Klinické projevy pásového oparu jsou charakterizovány neuralgií a puchýřkovitou kožní vyrážkou, která je jednostranná a z hlediska distribuce je dermatomální. Rozšíření zánětu může vést až k paralýze nebo křečím. Pokud jsou zasaženy i pleny mozkové, může nastat koma. VZV je vážným nebezpečím u pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními léky z důvodu transplantace nebo při léčení maligních neoplázií, a je také vážnou komplikací u pacientů s AIDS vzhledem k jejich poškozenému imunitnímu systému.VZV is a herpes virus that causes chickenpox and shingles (herpes zoster). Chickenpox is a primary disease caused by non-immune hosts, and in young children it is usually a mild disease characterized by blistering rash and fever. Shingles or herpes zoster is a recurrent form of the disease that occurs in adults who have been previously infected with VZV. Clinical manifestations of shingles are characterized by neuralgia and a blistered skin rash that is unilateral and dermatomal in terms of distribution. The spread of inflammation can lead to paralysis or convulsions. If the diapers are also affected, coma can occur. VZV is a serious hazard in patients being treated with immunosuppressive drugs for transplantation or in the treatment of malignant neoplasia, and is also a serious complication in AIDS patients due to their immune system impaired.

Stejně jako je tomu všeobecně u jiných herpetických virů, infekce virem CMV vede k celoživotnímu spojení viru a hostitele. Vrozené onemocnění HCMV je charakterizováno žloutenkou, hepatosplenomegalií (chorobným zvětšením jater a sleziny), petechickou (tečkovitou) vyrážkou a dysfunkcí mnoha orgánů a je spojena s dlouhodobými následky jako je ztráta sluchu a mentální nedostatečnost. Infekce může způsobit retinitidu (zánět sítnice) vedoucí až k slepotě, ve slabší formě k poruchám vývoje a náchylnosti k plicním • · • · · 9 «· * · · · · · · · · « · · · • ♦ * ** *.JÍÍ Í * 9 · «··· · · · ·As is the case with other herpes viruses in general, CMV infection leads to a lifetime association of the virus and the host. Congenital HCMV is characterized by jaundice, hepatosplenomegaly (disease enlargement of the liver and spleen), petechic (dot-like) rash and dysfunction of many organs and is associated with long-term consequences such as hearing loss and mental deficiency. Infection may cause retinitis (inflammation of the retina) leading to blindness, in a weaker form, developmental disorders and susceptibility to lung. * * * .JÍ Í Í 9 · «··· · · · ·

6· · 9 · · 9 » <*· 9» ·* a ušním infekcím. Infekce CMV u pacientů, kteří máji nezralý imunitní systém nebo kteří jsou imunologicky oslabeni, například z důvodu malignity, léčení imunosupresivnim léky po transplantaci nebo infekce HIV mohou způsobit retinitidu (zánět sítnice), kolitidu (zánět tlustého střeva), esofagitidu (zánět jícnu), hepatitidu (zánět jater), meningoencefalitidu (zánět mozku a mozkových plen), pneumonitidu (vmezeřený zánět plic), gastrointestlnální poruchy a neurologické nemoci. Kromě toho syndromy onemocněni CMV mohou zasáhnout i pacienty, kteří nemají oslabenou imunitu.6 · · 9 · · 9 <»9 a and ear infections. CMV infections in patients who have an immature immune system or who are immunologically weakened, for example due to malignancy, treatment with immunosuppressive drugs after transplantation or HIV infection may cause retinitis (colitis), colitis (esophagitis), esophagitis (esophagitis), hepatitis (inflammation of the liver), meningoencephalitis (inflammation of the brain and meninges), pneumonitis (interstitial lung inflammation), gastrointestinal disorders, and neurological diseases. In addition, CMV syndromes can also affect patients who are not immunocompromised.

Hlavní nemocí způsobenou EBV je akutní nebo chronická infekční mononukleóza (žlázová horečka). K dalším nemocem způsobených EBV nebo spojeným s EBV patří lymfoproliferativní nemoci, které se často vyskytují u lidí s vrozenou nebo získanou nedostatečností buněčné imunity, lymfoproliferativní nemoci vázané na X, které se vyskytují hlavně u malých chlapců, nádory B-buněk spojené s EBV, Hodgkinova nemoc, nasofaryngeální karcinom, Burkittův lymfom, nehodginský lymfom B-buněk, thymom a orální vlasatá leukoplakie. Infekce EBV se také často vyskytují ve spojení s různými nádory pocházej ícími z epitelových buněk v horních a dolních cestách dýchacích včetně plic.The major EBV disease is acute or chronic infectious mononucleosis (gland fever). Other EBV-related or EBV-related diseases include lymphoproliferative diseases often found in people with congenital or acquired cellular immune deficiency, X-linked lymphoproliferative diseases mainly found in young boys, EBV-associated B cell tumors, Hodgkin's disease, nasopharyngeal carcinoma, Burkitt's lymphoma, non-Hodgkin's B-cell lymphoma, thymoma, and oral hairy leukoplakia. EBV infections also often occur in association with various epithelial cell-derived tumors in the upper and lower airways, including the lungs.

HHV-6 byl potvrzen jako příčinné agens infantům subitum u dětí a odhojení ledvin a intersticiální pneumónie (zápal plic) u pacientů po transplantaci ledvin a kostní dřeně, a možná je spojen i s jinými nemocemi jako je např. roztroušená skleróza mozkomíšní {sclerosis multiplex). Byla také prokázán represe počtu kmenových buněk u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Pro HHV-7 nebyla dosud stanovena etiologie nemoci. HHV-8 se podílí na rakovině.HHV-6 has been confirmed to be a causative agent of infants subitum in children and renal rejection and interstitial pneumonia (pneumonia) in renal and bone marrow transplant patients, and may be associated with other diseases such as multiple sclerosis. Stem cell repression in bone marrow transplant patients has also been demonstrated. The etiology of the disease has not yet been established for HHV-7. HHV-8 is involved in cancer.

• · « « « · · 9 • · « *• · «« «· · 9

Virus hepatitidy B (HBV) je nejvýznamnější světově rozšířený virový patogen. Virus je etiologicky spojen s primárním hepatocelulárním karcinomem a má se za to, že způsobuje 80 % výskytu rakoviny jater na světě. Ke klinickým projevům infekce HBV patří bolesti hlavy, horečka, nevolnost, nauzea, zvracení, anorexie a bolesti břicha. Replikace viru je obvykle zastavena imunitním systémem, ale uzdravováni u člověka trvá týdny až měsíce, přičemž vážnější infekce může vést k perzistentnímu chronickému onemocnění j ater zmíněnému výše.Hepatitis B virus (HBV) is the world's leading viral pathogen. The virus is etiologically associated with primary hepatocellular carcinoma and is believed to cause 80% of the incidence of liver cancer worldwide. Clinical manifestations of HBV infection include headache, fever, nausea, nausea, vomiting, anorexia and abdominal pain. Virus replication is usually stopped by the immune system, but healing takes from weeks to months in humans, and a more serious infection can lead to persistent chronic disease as mentioned above.

V patentech Velké Británie č. GB 682,960, GB 690,119 a GB 696,952 jsou uváděny glykosidy, které jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu terapeutických látek. V publikaci Mochalin a kol. (SU 443035, Zh Org. Khim. 12(1), 58-63 (1976)) je popisována syntéza určitých nesubstituovaných benzimidazolových pyranosidů. V publikaci Gosselin a kol. (Antiviral Chem. Chemother. 5(4), 243-56, 1994) se uvádí, že určité 5,6-dichlorbenzimidazolarabinopyrazosylové sloučeniny mají antivirovou účinnost. V publikaci Townsend a kol. (Chemical Reviews, Vol. 70 No. 3, 1970) se uvádí určitéGB 682,960, GB 690,119 and GB 696,952 disclose glycosides which are useful as intermediates for the preparation of therapeutic agents. Mochalin et al. (SU 443035, Zh Org. Khim. 12 (1), 58-63 (1976)) describes the synthesis of certain unsubstituted benzimidazole pyranosides. In Gosselin et al. (Antiviral Chem. Chemother. 5 (4), 243-56, 1994) discloses that certain 5,6-dichlorobenzimidazolarabinopyrazosyl compounds have antiviral activity. Townsend et al. (Chemical Reviews, Vol. 70 No. 3, 1970) discloses certain

1-glykosylbenzimidazoly. V patentu Spojených států amerických č. 5,585,394 se popisují deriváty1-glycosylbenzimidazoles. U.S. Patent No. 5,585,394 discloses derivatives

1-benzensulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů, které projevují afinitu na vazopresinové a oxytocinové receptory.1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ones that exhibit affinity for vasopressin and oxytocin receptors.

V evropském patentu EP 0 521 463 A2 se popisují určité cyklohexanolové analogy pro antivirové a anti-parazitické použití.EP 0 521 463 A2 discloses certain cyclohexanol analogues for antiviral and anti-parasitic use.

• · · · • · »* ·· • · · 9 ♦ · · » » ί• 9 · 9.

0 9 • 0 9 · 9 00 0 • 0 0 · 0 0

0 · ·0 · ·

0 0 ··0 0 ··

0 9 »0 9 »

0» ·»0 »

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podle předmětného vynálezu byly objeveno, že určité benzimidazolové deriváty obsahující šestičlenný kruh jsou vhodné pro léčení nebo profylaxi virových infekcí. Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I:It has been discovered that certain benzimidazole derivatives containing a six membered ring are suitable for the treatment or prophylaxis of viral infections. In a first aspect, the present invention relates to compounds of formula I:

ve kterém :in which :

R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahuj ící v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR-^r^O (_ve kt_exé R^ _a p20 „jqJjou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku • · · · · 9 • F * * • · · · » · « · « · · · j · 4 · · ·R ¹ represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, arylalkenyl C 6 -C 14 aryl and C 2 -C 6 alkenyl, arylalkynyl C 6 -C 14 and C 2 -C 6 alkynyl, or -NR 6 R 6 O _(in kt _ex e R _and p20 "jqJjou be the same or different and represent hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, a cyanoalkyl group having 1-8 carbon atoms in the alkyl moiety, a hydroxyalkyl group consisting of a 1-8 carbon atoms 9 F * * j * 4 j · 4

F · · · · ·F · · · · · ·

I» 4 · 4 · · * · · ·· ·» • · · 4 • · 9 * • · * » »-· ♦ · v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhliku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhliku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětiělenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 'JO atomů uhlíku) , nebo skupinu SR^⁶ (ve které R^xz· znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhliku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),In the alkyl moiety, a haloalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, a cycloalkyl moiety containing an alkyl moiety; C 3 -C 7 alkyl, C 1 -C 8 alkylcycloalkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkylalkyl; up to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group having up to 14 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, a heterocycloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an arylsulfonyl group containing from 6 to 14 carbon atoms, or the group R 1, R 2 O together with the nitrogen atom to which they are attached form a three-membered, four-membered, five-membered or six-membered heterocyclic ring), OR (in which H is alkyl) C uhlíku-C cyk-cycloalkyl or C 6-C 'a-aryl (C ^-C a a) or SR ^ ⁶ (where R ^{x Rz} is hydrogen, C až-C alky alky alkyl, hydroxyalkyl) (C 1 -C 8), (C 3 -C 7) cycloalkyl or (C 6 -C 14) aryl group),

R znamená atom vodíku nebo halogenu,R is hydrogen or halogen,

R^ a r4 mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhliku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovouR 4 and R 4 may be the same or different, representing hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 14 aryl, C 6 -C 14 heterocycloalkyl, alkoxy C1-C8haloalkyl

9 9 » 9 9 4 ♦ · ·· ·· 999 9 9 9 4 99 · ·· ·· 99

9 · « • · » ·9 ·

9 9 9 9 • 9 9 » • « * 9 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části),9 to 9 carbon atoms or -SR (in which R @ ² is hydrogen, alkyl to 1 to 8 carbon atoms, aryl to 6 to 14 carbon atoms) or arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion),

Z znamená substituent obecného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic):Z is a substituent of formula (Ia), (Ib) or (Ic):

ve kterých:in which:

r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,r5 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms or alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, r6 is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, (C 1 -C 8) hydroxyalkyl, (C 1 -C 8) haloalkyl or (C 1 -C 8) alkoxy;

R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,R represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms,

99999999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

Λ 9 9 9 · « ···«»♦Λ 9 9 9 «

V · · 9 9 9 9 9 9 9 9· · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 · © · · 9 9 halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken,A halogen atom containing from 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group containing from 1 to 8 carbon atoms, or R ° and R 'together form a ketone or an alkene,

R& až rH mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a R¹¹ společně tvoří keton nebo alken, r!2 _až ^hou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže býtR 6 to R 7 may be the same or different, and are hydrogen, hydroxy, halogen, C 2 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 alkoxy R @ 8 and R @ 8 or R @ 8 and R @ 11 and R @ ¹¹ together form a ketone or alkene, R @ 12 _and can be the same or different, hydrogen, hydroxy, C1 -C8 alkyl; or a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, provided that the compound of formula (I) cannot be

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) 1H-benzimidazole; or

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve kt_eré R^ _a R^Q společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ib), potom * · «» 4 · · · 4 4 4«5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl) -benzimidazole-2-thione, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ia) ), then (a) R, R and R can not all be hydrogen, and (b) R can not be NR ^ R ^ O _in kt _er s R ^ _and R ^ Q, together with the nitrogen atom to which they are attached form a five membered S-containing heterocyclic ring, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ib), then

4 4 4 44 · 4 4 · 4 «4 4 44 4 4*444 4 4 44 · 4 4 · 4 4 4 4 44 4 4 * 44

4 · 4444 44444 · 4444 4444

4444 44 t« ·· ·4 (a) Rl nemůže být skupina NR^R^, ve které R⁷^ a R²® společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ic), potom (a) v případě, že R⁷² až R¹² jsou všechny atom vodíku, potom r! nemůže být hydroxyskupina, aminová skupina nebo SR²², ve které R²² znamená atom vodíku, a (b) R-*- nemůže být skupina NR^^R²®, ve které R¹^ a R²® společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.4 (a) R1 cannot be an NR ^ R ^ group in which R @ ⁷ ^ and R @ ² together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered S-containing heterocyclic ring and with the proviso that that when Z is a substituent of formula (Ic), then (a) when R ⁷² to R ¹² are all hydrogen, then r ¹ is a hydrogen atom; cannot be hydroxy, amino or SR ²² in which R ²² is hydrogen, and (b) R 1 - cannot be NR 1 R ² R ² in which R ¹ R ² and R ² together with the nitrogen atom, to which they are attached form a five-membered heterocyclic ring containing S.

Mezi zejména výhodné R^ skupiny patří atom halogenu a skupina -NR⁷9r20, ve které R⁷^ znamená atom vodíku a R²0 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je isopropylová skupina), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (cyklopropylová skupina je zejména výhodná), alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku.Particularly preferred R 1 groups include halogen and -NR ⁷ 9r ² O in which R ⁷ is hydrogen and R ²⁰ is C 1 -C 8 alkyl (especially C 1 -C 3 alkyl, with particular preference preferred is isopropyl), cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms (cyclopropyl is especially preferred), alkylcycloalkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety and 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, or cycloalkylalkyl having 1 to 7 alkyl moieties up to 8 carbon atoms and 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety.

Zejména jsou výhodné sloučeniny, atom vodíku.Particularly preferred are hydrogen atom compounds.

ve kterých R znamenáin which R is

Mezi zejména výhodné skupiny R² a R^ patří atom vodíku, halogenu (zejména výhodný je atom chloru), a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména výhodná je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,Particularly preferred R ² and R ⁶ groups are hydrogen, halogen (especially chlorine is preferred), and C 1 -C 8 alkoxy (especially C 1 -C 3 alkoxy),

9» ··9· * · · · · · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · < · »9 9 9 přičemž methoxyskupina je obzvláště výhodná). V případě zejména výhodných výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu jeden nebo dva substituenty a R^ znamenají atom chloru, výhodně oba tyto substituenty jsou atomy chloru.9 9 9 9 9 9 (where the methoxy group is particularly preferred). In the case of particularly preferred compounds of the present invention, one or two substituents and R 6 are chlorine, preferably both are chlorine.

Podle zejména výhodného provedení ve uvedených sloučeninách podle vynálezu R$ znamená atom vodíku.In a particularly preferred embodiment of the present invention, R 8 is hydrogen.

Mezi zejména výhodné substituenty R^o_±o j_e možno zahrnout atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména jsou výhodné alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je methylová skupina a ethylová skupina), a dále hydroxyalkylové skupiny obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku (zejména výhodné jsou hydroxyalkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je hydroxymethylová skupina).Particularly preferred R substituents ^{O_ ± o} j _e may include hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 8 carbon atoms (particularly preferred are alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferred are methyl group and ethyl group), and furthermore hydroxyalkyl groups having 1 to 8 carbon atoms (particularly preferred are hydroxyalkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, with hydroxymethyl being particularly preferred).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých substituent Z je substituent obecného vzorce (la) .Preferred compounds of formula (I) of the present invention are those wherein Z is a substituent of formula (Ia).

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny, ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (lb).Other preferred compounds of formula (I) of the present invention include those wherein Z is a substituent of formula (1b).

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II):Another aspect of the present invention are compounds of formula (II):

* 4 ♦ *·» © ·* 4 ♦

ve kterém :in which :

R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR^9r20 (_ve které R^ a R^® mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O _Sp_Oi_eč_ně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),R ¹ represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, arylalkenyl C 6 -C 14 aryl and C 2 -C 6 alkenyl, arylalkynyl C 6 -C 14 aryl and C 2 -C 6 alkynyl, or -NR 9 R 20 ( _in which R 1 is C 6 -C 14) R 6 and R 6 may be the same or different, and are hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 cyanoalkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, haloalkyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkyl group (C 7-C) alkyl, (Cc-C alkyl) alkylcycloalkyl, (C až-C až), C, 2 (C až alk) alkenyl, (C až-C 7) cycloalkylalkyl and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group having up to 14 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, heterocyclo- an alkyl group containing 1-8 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylcarbonyl having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms, or R ^ R ^ O _s p _O i _e N _N e atom the nitrogen to which they are attached forms a three, four, five or six membered hetero a cyclic ring), an OR group (in which R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 3 cycloalkyl group or a C 6 -C 14 aryl group), or an SR group (wherein R 2 is represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms),

R znamená atom vodíku nebo halogenu,R is hydrogen or halogen,

R^ a r4 mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -Sr24 (ve které R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu ·· ·© ····R 4 and R 4 may be the same or different, representing hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 14 aryl, C 6 -C 14 heterocycloalkyl, alkoxy (C 1 -C 8), (C 1 -C 8) haloalkyl or -Sr 24 (in which R 6 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, aryl)

·· • · · · · · « · · · · ♦ obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,6 to 14 carbon atoms or an arylalkyl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion), 5 is hydrogen, alkyl (C 1 -C 8), (C 1 -C 8) haloalkyl or (C 1 -C 8) alkoxy, R 6 is hydrogen, hydroxy, halogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkyl carbon, (C 1 -C 8) haloalkyl or (C 1 -C 8) alkoxy,

R⁷ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, x *7 alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, r8 až rH mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R¹® a rH společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže býtR ⁷ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, a C 1 -C 8 haloalkyl group, or a C 1 -C 8 alkoxy group, or R c and R c together form a ketone or an alkene, r 8 to r H may be the same or different to represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C 2 -C 8 alkyl group, a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, a haloalkyl group C 1 -C 8 -alkoxy, C 1 -C 8 -alkoxy, or optionally R 8 and R 6 or R ¹⁰ and R ¹¹ together form a ketone or alkene, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, provided that a compound of the formula (I) cannot be

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) 1H-benzimidazole; or

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabino- 14 »<* ···· ·· ···· pyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom O <1 Λ, (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O , _ve Rt_eré R¹⁹ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabino-14-pyranosyl) -benzimidazole-2-thione, and further with the proviso that when Z is a substituent of formula (Ia), then O < 1 Λ, (a) R, R and R cannot all be hydrogen, and (b) R 1 cannot be NR 1 -R 1 O _in R s _er ^R19 _and R20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered heterocyclic ring containing S.

Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (III):Preferred compounds of the present invention are compounds of formula (III):

ve kterém :in which :

R·^ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,R 6 represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl,

99999999

9999

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR^9r20 (_ve k-t_eré _a r20 „jq^qu být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R-*-9r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, • 9 ·9999 99 99 99 99 alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, arylalkenyl having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety and 2 to 6 carbon atoms in the alkenyl moiety, arylalkinyl having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety and alkynyl moieties part 2-6 carbon atoms, or a group -NR 9r20 _(in kt _er s _and R 20 'jq of qu ^ be the same or different and represent hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, a cyanoalkyl group containing 1 to ICI 8 carbon atoms in the alkyl moiety, a hydroxyalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, a haloalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, a cycloalkyl group containing 3 to 7 carbon atoms, an alkylcycloalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety alkyl moiety having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety; (C uhlíku-C cyk) cycloalkylalkyl group (C až-C cyk), (C až-C 8) alkynyl, (C až-C alk) alkynyl (C až-Cry a), (C až-C 14 14) arylalkyl (C až-C 14ry) C 1 -C 6 aryl, C 1 -C 8 heterocycloalkyl, C 1 -C 8 alkylcarbonyl, C 6 -C 14 arylsulfonyl, or R - * - 9r20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a three, four, five or six membered heterocyclic ring), OR (wherein R is hydrogen, C1-C8alkyl, cycloalkyl containing C3-C8 or aryl containing 6a 14 carbon atoms) or SR (where R is hydrogen, alkyl of 1-8 carbon atoms, • 9 ·

···· hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku), znamená atom vodíku nebo halogenu, a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části),Hydroxy (C 1 -C 8), C 3 -C 7 cycloalkyl or C 6 -C 14 aryl) means hydrogen or halogen, and R ⁴ may be the same or different, wherein R ⁴ may be the same or different; hydrogen, halogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, aryl of 6 to 14 carbon atoms, heterocyclo-aryl of 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety, alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 up to 8 carbon atoms or -SR ⁴ (wherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 14 aryl, or C 6 -C 14 arylalkyl, and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety)

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl or C 1 -C 8 alkoxy, R 6 is hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 8 alkyl , (C 1 -C 8) hydroxyalkyl, (C 1 -C 8) haloalkyl or (C 1 -C 8) alkoxy,

R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken,R? represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or R ° and R ' together form a ketone or alkene,

O -1-1O -1-1

R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, ·· ····R @ 1 to R @ 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom,

- 17 ·· ···· alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučeninou obecného vzorce (I) nemůže být- (C 2 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) hydroxyalkyl, (C 1 -C 8) haloalkyl, (C 1 -C 8) alkoxy, or optionally R 8 and R 8, or R @ 2 and together form a ketone or alkene, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, provided that the compound of formula (I) cannot be

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) 1H-benzimidazole; or

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom (a) R^, R^ _a r4 nemohou být všechny vodík, a (b) R⁷ nemůže být skupina NR^R^O, _ve které R⁷^ a R^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl) -benzimidazole-2-thione, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ia) ), then (a) R 6, R 6 _and R 4 cannot be all hydrogen, and (b) R ⁷ cannot be a group NR ⁶ R ⁶ O, _in which R ⁷ R ⁶ and R 6 O together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered heterocyclic ring containing S.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z znamená substituent obecného vzorce (Ic) představují další aspekt předmětného vynálezu.Compounds of formula (I) wherein Z is a substituent of formula (Ic) are another aspect of the present invention.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I), (II) a (III) jsou sloučeniny, ve kterých :Preferred compounds of formula (I), (II) and (III) are those wherein:

R⁷ znamená halogen,R ⁷ is halogen,

R znamená atom vodíku,R is hydrogen,

R^ a R^ znamenaj i atom halogenu, r5 a R^ znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, • · • · ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9R 6 and R 6 are both halogen, r 5 and R 6 are hydrogen, r 6 is hydroxy or hydrogen 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 18 - ··· ········ r8 a R-LO znamenají hydroxyskupinu,- 18 - ··· ········ r8 and R-LO are hydroxy,

R^ a R¹¹ znamenají atom vodíku, r!2 j_e atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, znamená hydroxyskupinu, r!4 _af pl8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.R and R ¹¹ are hydrogen, R! 2 J _e is hydrogen, alkyl of 1-8 carbon atoms or a hydroxyalkyl group consisting of a 1-8 carbon atoms in the alkyl part, represents hydroxy, R! 4 _and f PL8 can be the same or different, being a hydrogen atom or a hydroxy group, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce (III) jeA preferred compound of formula (III) is

2-brom-5,6-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol vzorce (XI)2-Bromo-5,6-dichloro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole of formula (XI)

(xi)(xi)

Sloučeniny obecného vzorce (I), včetně sloučenin obecného vzorce (II) a (III) specifikovaných výše a farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, jsou v popisu předmětného vynálezu označovány jako sloučeniny podle předmětného vynálezu.Compounds of formula (I), including the compounds of formulas (II) and (III) specified above, and pharmaceutically acceptable derivatives derived therefrom are referred to herein as compounds of the present invention.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a z tohoto důvodu seThe compounds of the present invention contain one or more asymmetric carbon atoms and are therefore substituted

9999

99999999

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 99

9 9 99 9 9

9 9 9 • * · · • · · · »· ·· vyskytují ve formě racemátů a racemických směsí, jednotlivých enantiomerů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů. Všechny tyto isomerní formy uvedených sloučeniny výslovně náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Každý stereogenní uhlík může mít R neboThey occur in the form of racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures, and individual diastereomers. All such isomeric forms of said compounds are expressly included within the scope of the present invention. Each stereogenic carbon may have R or

S konfiguraci. I přesto, že jsou v popisu předmětného vynálezu uváděny specifické sloučeniny, které jsou znázorněny v určitých stereochemických konfiguracích, náleží do rozsahu předmětného vynálezu rovněž sloučeniny s libovolným opačným stereochemickým uspořádáním na daném chirálním centru nebo směsi těchto látek.With configuration. Although specific compounds that are depicted in certain stereochemical configurations are described herein, the present invention also encompasses compounds having any opposite stereochemical arrangement at a given chiral center or mixtures thereof.

Do rozsahu předmětného vynálezu všechny možné alfa a beta anomery sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky funkční deriváty, v podstatě prosté dalšího anomeru, to znamená obsahující maximálně asi 5% hmotnostních dalšího anomeru.Within the scope of the present invention, all possible alpha and beta anomers of the compounds of formula (I) and their physiologically functional derivatives substantially free of the other anomer, i.e. containing at most about 5% by weight of the other anomer.

Sloučeniny obecného vzorce (I) v beta anomerní formě představují výhodné sloučeniny podle vynálezu.Compounds of formula (I) in beta anomeric form are preferred compounds of the invention.

Mezi výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit následující sloučeniny:Preferred compounds of the present invention include:

(3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol; (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol;(3S, 4R, 5R, 6S) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole; (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol;

(+)-(IR*, 2S*, 3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1- yl)-1,2-cyklohexandiol;(+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol;

2- brom-5,ó-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole;

5,6-dichlor-N-(1-methylethyl)-Ι-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol-2-amin;5,6-dichloro-N- (1-methylethyl) -β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amine;

·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · ·· · * ·· ··«· «···················

• · »· ·· · · • · · ♦• »· ♦ · ♦ ·

9 9 99 9 9

9 · · · • 9 9 ·9 · · · 9 9 ·

2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-l-p-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-4-fluoro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole;

2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-ribopyranosyl) 1H-benzimidazole;

2-brom-5,6-dichlor-l~p-L-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1-β-L-ribopyranosyl-1H-benzimidazole;

2-brom-6-chlor-5-methyl-1-β-D-ribopyranosyl-1Hbenzimidazol;2-bromo-6-chloro-5-methyl-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole;

a 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-p-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;and 2-bromo-5,6-dichloro-1- (4-deoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole;

2-brom-5,6-dichlor-l-(beta-L-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-L-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole;

2-brom-5,6-dichlor-l-(beta-L-xylopyranosyl)-1Hbenzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1- (beta-L-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole;

2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole;

a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

Terminem alkylová skupina, který je zde v tomto popisu používán samostatně nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo v případě, že není uveden počet těchto atom uhlíku, potom znamená výhodně zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alkylových zbytků je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isoamylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a podobně další skupiny, přičemž ovšem tímto výčtem není *· 99The term alkyl, as used herein alone or in combination with another term, means a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon radical containing the specified number of carbon atoms or, if no number of carbon atoms is specified, it is preferably a radical of 1 to 10 carbon atoms, more preferably a radical of 1 to 6 carbon atoms. Examples of such alkyl radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl and the like, but not enumerated * 99

9 99 9

• · ···· • 9 9 ·• · ····

99 • · * w • · 9 999 9 9

9999

9 9 rozsah příkladných skupin nijak omezován, a z těchto skupin je výhodná methylová skupina a ethylová skupina.The scope of the exemplary groups is not particularly limited, of which methyl and ethyl are preferred.

Termínem alkenylová skupina, který je použit v popisu předmětného vynálezu samostatně nebo v kombinaci s jiným termínem, se míní mono- nebo póly-nenasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet atomů uhlíku není specifikován, potom výhodně obsahuje tato skupina 2 až 10 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení 2 až 6 atomů uhlíku. Odkazy na alkenylové skupiny zahrnují skupiny, které mohou být v E-formě nebo v Z-formě nebo se může jednat o směsi těchto forem, přičemž tyto skupiny v případě, že obsahují přinejmenším tří atomy uhlíku mohou být rozvětvené. Jako příklad těchto alkenylových skupiny je možno uvést ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butenylovou skupinu, Ea Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, Ea Z- hexenylovou skupinu, Ε,Ε-, E-Z- a Z,Z-hexadienylové skupiny a podobně, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.The term alkenyl group, as used herein alone or in combination with another term, refers to a mono- or poly-unsaturated straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group containing a specified number of carbon atoms, or when that number of carbon atoms preferably, the group contains 2 to 10 carbon atoms and more preferably 2 to 6 carbon atoms. References to alkenyl groups include groups which may be in the E-form or in the Z-form, or they may be mixtures of these forms, which may be branched if they contain at least three carbon atoms. Examples of such alkenyl groups include ethenyl, E- and Z-propenyl, isopropenyl, E- and Z-butenyl, E and Z-isobutenyl, E- and Z-pentenyl, E and Z-hexenyl, Ε, Ε-, EZ- and Z, Z-hexadienyl groups and the like, but the present invention is not limited thereto.

Termín alkinylová skupina” se vztahuje na uhlovodíkové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, a které obsahují jednu nebo více trojných vazeb, které se mohou objevovat v libovolném stabilním místě v řetězci, jako je například ethinylová skupina, propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina a podobné další skupiny.The term alkynyl "refers to hydrocarbon groups having a straight or branched chain and containing one or more triple bonds which may occur at any stable point in the chain, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentinyl group and the like.

Termínem alkoxyskupina se míní alkyletherové zbytky, přičemž tento termín alkyl má stejný význam jako bylo ·· ···· «· *9 # · 9 · © · · · · • · © •9 9©·· • * · © © © ©The term "alkoxy" refers to alkyl ether moieties, the term alkyl having the same meaning as used herein. ©

S · · · ©© 9© ©· ·· • · · ft • · · · • © · · • · 9 · ©· ©« definováno shora. Jako příklad vhodných alkyletherových zbytků je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobně další skupiny, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen, a výhodnou skupinou je v tomto případě methoxyskupina.S 9 © S © ft. As defined above. Examples of suitable alkyl ether radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like, and are not particularly limited thereto. in this case, is methoxy.

Alkenylové a alkinylové substituenty mohou případně obsahovat jeden nebo více heteroatomů, jako je například dusík, síra nebo kyslík.The alkenyl and alkynyl substituents may optionally contain one or more heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.

Termín arylová skupina, af již samotný nebo v kombinaci s jinými termíny, se vztahuje na karbocyklický aromatický zbytek (jako je například fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, ve výhodném provedení 6 až 14 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení 6 až 10 atomů uhlíku, případně může být tato skupina substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například methoxyskupina), nitroskupinu, halogeny (jako je například chlor), aminoskupina, karboxylová skupina a hydroxyskupina. Jako příklad těchto arylových skupin je možno uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, antracenylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah vynálezu nijak omezen.The term aryl, af alone or in combination with other terms, refers to a carbocyclic aromatic residue (such as phenyl or naphthyl) containing a specified number of carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, and more preferably 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy (such as methoxy), nitro, halogens (such as chlorine), amino, carboxyl, and hydroxy . Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, and the like.

Termínem heterocyklická skupina nebo heterocyklický, pokud nebude výslovně definováno jinak, se míní stabilní tříčlenný až sedmičlenný monocyklický • · · · *··· ·· · · © · · • · · · © · · · « · • · ··· * © © · · · · • · · · © · · · © · · ·· ···· ©· ·· ·· II heterocyklická kruh nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buďto nasycený nebo nenasycený a který může být případně benzokondenzovaný, v případě, že je monocyklický. Každý heterocyklus sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů, vybraných ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. V popisu předmětného vynálezu do rozsahu termínu dusíkové a sírové heteroatomy náleží libovolná oxidovaná forma dusíku a síry a kvarternizované formy libovolného bazického dusíku. Heterocyklylový zbytek může být připojen na libovolný endocyklický uhlíkový atom nebo heteroatom tak, aby vznikla stabilní struktura. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto heterocykly zahrnují pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmičlenné až desetičlenné bicyklické heterocykly. Jako příklad těchto skupiny je možno uvést imidazolylovou skupinu, imidazolinoylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indazolinolylovou skupinu, perhydropyridazylovou skupinu, pyridazylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, chinoxolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu piperazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, benzofuranoylovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu, oxazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, oxopiperidinylovou skupinu, oxopyrrolidinylovou skupinu, • 0 ·· φ a* · • 0 0The term heterocyclic group or heterocyclic, unless expressly defined otherwise, refers to a stable three to seven membered monocyclic group. II heterocyclic ring or an eight- to eleven-membered bicyclic heterocyclic ring which is either saturated or unsaturated and which may be optionally benzocondensed, if monocyclic. Each heterocycle consists of one or more carbon atoms and one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the present description, the term nitrogen and sulfur heteroatoms includes any oxidized form of nitrogen and sulfur and quaternized forms of any basic nitrogen. The heterocyclyl residue can be attached to any endocyclic carbon atom or heteroatom to form a stable structure. Preferably, the heterocycles include 5- to 7-membered monocyclic heterocycles and 8 to 10-membered bicyclic heterocycles. Examples include imidazolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazolyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl a pyrazinyl group, a quinoxolyl group, a piperidinyl group, a pyranyl group, a pyrazolinyl group, a piperazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a morpholinyl group, a thiamorpholinyl group, a furyl group, a thienyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, a thiazolyl group, a group, benzofuranoyl, thiamorpholinylsulfone, oxazolyl, benzoxazolyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, • 0 ·· φ and * · • 0 0

0 00 0

0 0 ·0 0 ·

0 0 00 0 0

0 0 00 0 0

0 0 00 0 0

0 0 0 • » 0 0 oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, isoxozolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazoylovou skupinu, dioxolylovou skupinu, dioxinylovou skupinu, oxathiolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, dithiolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, sulfolanylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, tetahydrofurodihydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranodihydrofuranylovou skupinu, dihydropyranylovou skupinu, tetrahydrofurofuranylovou skupinu a tetrahydropyranofuranylovou skupinu.0 0 0 • »0 0 oxoazepinyl, azepinyl, isoxozolyl, isothiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thiadiazoyl, dioxolyl, dioxinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiophenyl group, tetrahydrothiophenyl, sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofurofuranyl and tetrahydropyranofuranyl.

Mezi výhodné heterocyklické skupiny patří imidazolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.Preferred heterocyclic groups include imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.

Termínem halogen se v popisu předmětného vynálezu míní fluor, chlor, brom nebo jod.The term halogen as used herein refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Termínem halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku se v popisu předmětného vynálezu míní alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ve které je jeden nebo více atomů uhlíku nahraženo halogenem a výhodně tato skupina obsahuje jeden, dva nebo tři halogenové skupiny.The term "C 1 -C 8 haloalkyl" as used herein refers to a C 1 -C 8 alkyl group in which one or more of the carbon atoms is replaced by halogen and preferably contains one, two or three halogen groups.

Jako příklad těchto skupin je možno uvést trifluormethylovou skupinu a fluorisopropylovou skupinu.Examples are trifluoromethyl and fluorisopropyl.

Termínem farmaceuticky účinné množství se v popisu předmětného vynálezu míní množství účinné pro léčení virových infekcí, jako je například infekce CMV nebo HBV, • € 9 9 • · 9 9 · · • · * 9 9 (9 ·· ··9 · • 9 · · « ·· 9999 9« 99 u pacienta, přičemž se tím mini jak monoterapeutické léčení tak kombinované léčení s jinými dalšími činidly. Termínem léčení se v popisu předmětného vynálezu míní zmírnění symptomů jednotlivých konkrétních poruch u pacienta nebo zlepšení zjistitelné diagnózy spojené s jednotlivou poruchou, přičemž tento termín může zahrnovat potlačeni symptomu recidivy u asymptomatického pacienta, jako je například pacient, u kterého se stala virová infekce latentní. Termínem profylakticky účinné množství se popisu předmětného vynálezu míní množství účinné při prevenci virových infekcí, například CMV a HBV infekce, nebo při prevenci výskytu symptomů takových infekcí u pacienta. Jak již bylo shora uvedeno, termínem pacient se v popisu předmětného vynálezu mini savec, včetně člověka.As used herein, a pharmaceutically effective amount refers to an amount effective to treat viral infections, such as CMV or HBV infections. The term "treatment" in the present description refers to the alleviation of the symptoms of a particular particular disorder in the patient or the improvement of a detectable diagnosis associated with a single disorder. The term prophylactically effective amount refers to an amount effective in preventing viral infections, such as CMV and HBV infection, or in the treatment of a viral infection, such as CMV and HBV infection. preventing the occurrence of symptoms such ch infection in a patient. As mentioned above, the term patient is herein mini mammal, including humans.

Termínem farmaceuticky přijatelný nosiěový materiál nebo adjuvans se v textu předmětného vynálezu míní nosičová látka nebo adjuvans, kterou je možno podávat pacientovi společně se sloučeninou podle předmětného vynálezu a která nezpůsobuje zhoršení farmakologické účinnosti aktivní látky (sloučeniny podle předmětného vynálezu), přičemž je tato látka netoxická při podání v dávkách dostatečných k podávání terapeutického množství antivirového činidla.The term pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant as used herein refers to a carrier or adjuvant that can be administered to a patient in conjunction with a compound of the present invention and which does not impair the pharmacological activity of the active compound (compound of the present invention) and is nontoxic administration in doses sufficient to administer a therapeutic amount of an antiviral agent.

V popisu předmětného vynálezu do rozsahu termínu sloučeniny podle vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné deriváty nebo prekurzory těchto látek. Termínem farmaceuticky přijatelný derivát nebo farmaceuticky přijatelný prekurzor se míní libovolná farmaceuticky přijatelná sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předmětného vynálezu, který po podání příjemci je schopen uvolnit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo její inhibičně aktivní metabolit nebo zbytek. Zejména výhodnými deriváty a prekurzory jsou látky, pomocí kterých se dosáhne lepší biologické dostupnosti těchto sloučenin podle předmětného vynálezu, v případech, že jsou tyto sloučeniny podávány savci (například se při perorálním podáni sloučeniny umožní její snadnější absorbovatelnost do krve) nebo látky, které zlepšují uvolněni základních sloučenin do biologické části (jako například do mozku nebo lymfatického systému) v porovnání se základní látkou.Also included within the scope of the present invention are pharmaceutically acceptable derivatives or prodrugs thereof. By pharmaceutically acceptable derivative or pharmaceutically acceptable prodrug is meant any pharmaceutically acceptable salt, ester, ester salt or other derivative of a compound of the present invention which upon administration to the recipient is capable of releasing (directly or indirectly) the compound of the present invention or its inhibitory active metabolite or residue. . Particularly preferred derivatives and prodrugs are those that provide improved bioavailability of the compounds of the present invention when administered to a mammal (e.g., when administered orally, the compound is readily absorbed into the blood) or release enhancers. of the parent compounds into the biological portion (such as the brain or lymphatic system) as compared to the parent compound.

Uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi tyto soli kyselin je možno zařadit například následující látky : acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensiřičitan, butyrát, citronan, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, flukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persíran, fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, víňan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.The compounds of the present invention may be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. Acid salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfite, butyrate, citrate, camphate, camphorsulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumeptanoate, hemisopeptanoate, hisofisepanoate, hisofisate; , hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, succinate, succinate, succinate, tartrate, succinate, tartrate, .

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bazických látek. Jako příklad těchto vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glykolovou, • · ·♦ · · · 9 9 9 9 9 ·· ···· 9 9 ♦ 9 ♦ 9 9 • · ♦ · «· · c · · ·Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include those derived from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or bases. Examples of such suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, and the like. 9 9 9 9 9 ·· · ··· 9 9 ♦ 9 ♦ 9 9 • ♦ «c c c

• · 9 9 · 9 9 9 · 9 ·€> 9999 99 9 9 « » »9 kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu toluen-p-sulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu naftalen-2-sulfonovou a kyselinu benzensulfonovou. Mezi další kyseliny je možno zařadit například kyselinu oxalovou, i když sama o sobě není farmaceuticky přijatelná může být použita pro přípravu solí vhodných jako meziprodukty k přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu a pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu.• · 9 9 · 9 9 9 · 9 · €> 9999 99 9 9 «» »9 Lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, acid ethanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and benzenesulfonic acid. Other acids include, for example, oxalic acid, although not in itself pharmaceutically acceptable, can be used to prepare salts useful as intermediates in the preparation of compounds of the present invention and to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention.

Mezi soli odvozené od vhodných bazických látek je možno zařadit soli s alkalickými kovi (jako například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (jako jsou například hořečnaté soli), amonné soli a N-V+4 (kde V znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). Mezi fyziologicky přijatelné soli s vodíkem nebo aminoskupinou je možno zahrnout soli nebo organické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isethionová, kyselina laktobionová a kyselina jantarová; organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, a anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfaminová. Mezi fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxyskupinou je možno zařadit anion výše uvedené sloučeniny v kombinaci se vhodným kationtem, jako je například Na⁺, NH^⁺ a NV^⁺ (kde V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku).Salts derived from suitable bases include alkali metal salts (such as sodium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium salts), ammonium salts, and N-V + 4 (where V is an alkyl group containing 1 or 2). up to 4 carbon atoms). Physiologically acceptable salts with hydrogen or amino include salts or organic carboxylic acids such as acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, isethionic acid, lactobionic acid and succinic acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and sulfamic acid. Physiologically acceptable salts of hydroxy compounds include the anion of the above compound in combination with a suitable cation such as Na ⁺ , NH 4 ⁺ and NV 4 ⁺ (wherein V is C 1 -C 4 alkyl).

Λ 4 *Λ 4 *

4 4 44 4 4

4 .4.

··· 4444 4444··· 4444 4444

4444 44 4 4 4» 444445 44 4 4 4 »44

Mezi farmaceuticky přijatelné soli je možno zahrnout soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina askorbová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isothionová, kyselina laktobionová, kyselina p-aminobenzoová a kyselina jantarová, dále organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, a dále anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová a kyselina pyrofosforečná.Pharmaceutically acceptable salts include salts with organic carboxylic acids such as ascorbic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, isothionic acid, lactobionic acid, p-aminobenzoic acid, and succinic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, and pyrophosphoric acid.

Pro terapeutické použití jsou uvažovány soli sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou farmaceuticky přijatelné. Ovšem i soli kyselin a bazických látek, které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou rovněž nalézt použití, například při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny.For therapeutic use, salts of the compounds of the present invention that are pharmaceutically acceptable are contemplated. However, salts of acids and bases that are not pharmaceutically acceptable may also find use, for example, in the preparation or purification of a pharmaceutically acceptable compound.

Mezi výhodné soli sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli získané za pomoci kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové a kyseliny askorbové.Preferred salts of the compounds of the present invention include those obtained with hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, citric acid, and ascorbic acid.

Výhodné estery sloučenin podle předmětného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následujících skupin:Preferred esters of the compounds of the present invention are independently selected from the following groups:

(1) estery karboxylových kyselin získané esterifíkací hydroxyskupin, ve kterých ne-karbonylová část esterové skupiny části karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny zahrnuj ící alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například acetylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina nebo n-butylová skupina), • · ··· · « · alkoxyalkylové skupiny (jako je například methoxymethylová skupina), aralkylové skupiny (jako je například benzylová skupina), aryloxyalkylové skupiny (jako je například fenoxymethylová skupina), arylové skupiny (jako je například fenylová skupina případně substituovaná například halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou), (2) sulfonátové estery, jako jsou například alkylnebo aralkylsulfonylové estery (například methansulfonyl), (3) estery aminokyselin (jako je například L-valylester nebo L-isoleucylester), (4) fosfonátové estery, a (5) mono-, di- nebo trifosfátové estery.(1) carboxylic acid esters obtained by esterifying hydroxy groups in which the non-carbonyl moiety of the ester moiety of the carboxylic acid moiety is selected from the group consisting of straight or branched chain alkyl groups (such as acetyl, n-propyl, t-butyl) or n-butyl), alkoxyalkyl (such as methoxymethyl), aralkyl (such as benzyl), aryloxyalkyl (such as phenoxymethyl), aryl (such as for example, phenyl optionally substituted by, for example, halogen, (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkoxy or amino), (2) sulfonate esters such as alkyl or aralkylsulfonyl esters (e.g. methanesulfonyl), (3) amino acid esters (such as L-valyles ter or L-isoleucyl ester), (4) phosphonate esters, and (5) mono-, di- or triphosphate esters.

Tyto fosfátové estery mohou být dále esterifikovány, například alkoholem obsahujícím 1 až 20 atomů uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem, nebo 2,3-diacylglycerolem obsahujícím v acylové části 6 až 24 atomů uhlíku.These phosphate esters can be further esterified, for example with an alcohol containing 1 to 20 carbon atoms or a reactive derivative thereof, or 2,3-diacylglycerol having 6 to 24 carbon atoms in the acyl moiety.

V případě uvedených esterů, pokud nebude specificky uvedeno jinak, potom veškeré přítomné alkylové části obsahují výhodně 1 až 18 atomů uhlíku, zejména výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení 1 až 4 atomy uhlíku. Veškeré cykloalkylové skupiny přítomné v těchto esterech ve výhodném provedení podle vynálezu obsahují 3 až 6 atomů uhlíku. Veškeré arylové části přítomné v těchto esterech výhodně obsahují fenylovou skupinu.In the case of said esters, unless otherwise specified, all alkyl moieties present preferably contain 1 to 18 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms. All cycloalkyl groups present in these esters preferably contain 3 to 6 carbon atoms. All aryl moieties present in these esters preferably contain a phenyl group.

Ve výhodném provedeni podle předmětného vynálezu j sou výhodnými estery karboxylových kyselin odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu acetát, butyrát a valerát, Zejména výhodným esterem aminokyseliny je L-valylester.Preferred carboxylic acid esters derived from the compounds of the present invention are acetate, butyrate and valerate. A particularly preferred amino acid ester is the L-valylester.

• ·• ·

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 99 99 999 99 99 99

Veškeré odkazy týkaj ícich se sloučenin podle předmětného vynálezu rovněž zahrnují odkazy na jejich farmaceuticky přijatelné soli.All references to compounds of the present invention also include references to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález rovněž týká použiti sloučenin podle předmětného vynálezu pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou například herpes virové infekce. Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vůči SMV infekcím, i když některé počáteční výsledky rovněž indikuj í, že by rovněž mohly být účinné proti dalším herpes virovým infekcím, jako je například HSV-1, HSV-2, HHV 6, 7 a 8, VZV, EBV, a rovněž tak HBV infekcím.In a further aspect, the present invention also relates to the use of the compounds of the present invention for medical purposes, in particular for the treatment or prophylaxis of viral infections such as herpes viral infections. It has been found that the compounds of the invention are effective against SMV infections, although some initial results also indicate that they could also be effective against other herpes viral infections such as HSV-1, HSV-2, HHV 6, 7 and 8, VZV, EBV as well as HBV infections.

Další virové stavy, které mohou být léčeny podle předmětného vynálezu, byly diskutovány v úvodní části. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zejména vhodné k léčení nebo profylaxi CMV infekcí a s tím souvisících stavů. Jako příklad CMV stavů, které je možno léčit podle předmětného vynálezu je možno uvést stavy, které byly diskutovány výše v úvodní části.Other viral conditions that can be treated according to the present invention have been discussed in the introduction. The compounds of the present invention are particularly useful for the treatment or prophylaxis of CMV infections and related conditions. Examples of CMV conditions that can be treated according to the present invention include those discussed above in the introductory part.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčeni nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaných zvířat, například u savců, včetně lidí, který zahrnuje léčení uvedeného zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předmětného vynálezu. Podle zvláštního aspektu tohoto vynálezu je virovou infekcí infekce viru herpes, jako je například CMV, HSV-1, HSV-2,In another aspect, the present invention relates to a method of treating or preventing the symptoms or effects of viral infections in infected animals, for example mammals, including humans, comprising treating said animal with a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. According to a particular aspect of the invention, the viral infection is an infection of herpes virus such as CMV, HSV-1, HSV-2,

VZV, EBV, HHV-6, HHV- nebo HHV-8. Mezi další aspekty předmětného vynálezu náleží způsob prevence symptomů nebo ·© ··· · ·· • · 9 · · • · 9 9 9VZV, EBV, HHV-6, HHV- or HHV-8. Other aspects of the present invention include a method of preventing symptoms, or 9 9 9

9 9999 99 účinků HBV infekce.9,9999 99 effects of HBV infection.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno rovněž použít při adjuvans terapii při léčení HIV infekcí nebo symptomů nebo účinků spojených s HIV infekcemi, jako je například Kaposiho sarkom.The compounds of the present invention may also be used in adjuvant therapy in the treatment of HIV infections or symptoms or effects associated with HIV infections such as Kaposi's sarcoma.

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží způsob léčení klinického stavu u zvířat, například u savců, včetně lidí, přičemž mezi tyto klinické stavy je možno zařadit stavy diskutované v úvodní části popisu předmětného vynálezu, a do rozsahu předmětného vynálezu je možno tudíž zahrnout léčení zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předmětného vynálezu. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob léčení nebo profylaxe libovolné z výše uvedených infekcí nebo stavů.The present invention further provides a method of treating a clinical condition in an animal, such as a mammal, including a human, which includes the conditions discussed in the preamble of the present invention and thus includes treating an animal with a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. The present invention also includes a method of treating or prophylaxis of any of the above infections or conditions.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi libovolné z výše uvedených virových infekcí nebo stavů.In another aspect, the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of any of the above viral infections or conditions.

Výše uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu je a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno použít v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly pro léčení výše uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předmětného vynálezu zahrnují podávání přinejmenším jedné sloučeniny podle předmětného vynálezu a přinejmenším jedné farmaceuticky účinné látky. Účinná látka nebo látky a farmaceuticky účinná činidla mohou být podávány současně ať již ve stejném farmaceutickém prostředku nebo v různých farmaceutických prostředcích, nebo mohou být podávány postupně v libovolném pořadí. Množství této účinné látky »« ···· • · • · ·♦·· ······ • · · ···· ···· • · · · · · · · · · ·· »* nebo účinných látek a farmaceuticky účinné látky nebo látek a jejich časové intervaly pro podávání je třeba zvolit takovým způsobem, aby bylo dosaženo co nejvýhodnějšího požadovaného kombinovaného terapeutického účinku. Ve výhodném provedení tato kombinační terapie zahrnuje podávání jedné sloučeniny podle předmětného vynálezu a jednoho činidla uvedeného dále.The above compounds of the present invention are and pharmaceutically acceptable derivatives thereof can be used in combination with other therapeutic agents for the treatment of the above infections or conditions. Combination therapies of the present invention include the administration of at least one compound of the present invention and at least one pharmaceutically active agent. The active ingredient (s) and the pharmaceutically active agents may be administered simultaneously in either the same pharmaceutical composition or in different pharmaceutical compositions, or may be administered sequentially in any order. Amounts of this active ingredient »or the amount of this active substance, or The active ingredient (s) and the pharmaceutically active agent (s) and their time intervals for administration should be selected in such a way as to obtain the most advantageous combination therapeutic effect desired. In a preferred embodiment, the combination therapy comprises administering one compound of the present invention and one agent set forth below.

Jako příklad těchto dalších terapeutických látek je možno uvést činidla, která jsou účinná při léčení virových infekcí nebo s těmito infekcemi spojených stavů, jako je například (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin), acyklické nukleosidy (jako je například acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acyklické nukleosidové fosfonáty (jako je například (S)-1-(3-hydroxy2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC), inhibitory ribonukleotidreduktázy, jako je například 2-acetylpyridinExamples of other therapeutic agents include agents that are effective in the treatment of viral infections or conditions associated with such infections, such as (1 alpha, 2 beta, 3 alpha) -9- [2,3-bis (hydroxymethyl)] cyclobutyl] guanine [(-) BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis- (hydroxymethyl) -2-oxetanosyl] guanine), acyclic nucleosides (such as acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir ), acyclic nucleoside phosphonates (such as (S) -1- (3-hydroxy2-phosphonylmethoxypropyl) cytosine (HPMPC), ribonucleotide reductase inhibitors such as 2-acetylpyridine

5-[(2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon,5 - [(2-chloroanilino) thiocarbonyl) thiocarbonohydrazone,

3’-deoxythymidin, další 2’,3’-dideoxynukleosidy, jako je například 2’,3’-dideoxycytidin, 2’,3’-dideoxyadenosin,3'-deoxythymidine, another 2 ', 3'-dideoxynucleosides, such as 2', 3'-dideoxycytidine, 2 ', 3'-dideoxyadenosine,

2’,3’-dideoxyinosin, 2’,3’-didehydrothymidin, proteázové inhibitory, jako je například indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(IR*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (141V94), oxathiolanové nukleosidové analogy, jako je například (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan5-yl)-5-fluorocytosin (FTC), 3’-deoxy-3’-fluorothymidin,2 ', 3'-dideoxyinosine, 2', 3'-didehydrothymidine, protease inhibitors such as indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S- [3R * (IR *, 2S *)]] - [3 - [[( 4-Aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] -tetrahydro-3-furanyl ester (141V94), oxathiolane nucleoside analogs such as (-) - cis-1- (2-hydroxymethyl) -1,3-oxathiolan-5-yl) -cytosine (lamivudine) or cis-1- (2- (hydroxymethyl) -1,3-oxathiolan-5-yl) -5-fluorocytosine (FTC), 3 '-deoxy-3'-fluorothymidine,

5- chlor-2’,3’-dideoxy-3’-fluorouridin, (-)-cis-4-[2-amino6- (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l·♦ ···· • · methanol, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-l-yl]guanln (H2G), tat inhibitory, jako je například5-chloro-2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorouridine, (-) - cis-4- [2-amino-6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopenten-1-ol Methanol, ribavirin, 9- [4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) but-1-yl] guanine (H2G), tat inhibitors, such as

7-chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-on (Ro5-3335), 7-chlor-1,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), interferony, jako je například α-interferon, inhibitory renální exkrece, jako je například probenecid, inhibitory nukleosidového transportu, jako je například dipyridamol, pentoxifyllin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, a-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, a rovněž tak imunomodulátory, jako je například interleukin II nebo thymosin, faktory stimulující granulocytové makrofagové kolonie, erythropoetin, rozpustný CD₄ a jejich deriváty genetického inženýrství, nebo inhibitory ne-nukleosidové reverzní transkriptázy (NNRTI), jako je například vevirapin (BI-RG-587), lobirid (a-APA) a delavuridin (BHAP) a kyselina fosfonomravenčí, a dále7-chloro-5- (2-pyrryl) -3H-1,4-benzodiazepin-2- (H) -one (Ro5-3335), 7-chloro-1,3-dihydro-5- (1H-pyrrole- 2-yl) 3H-1,4-benzodiazepin-2-amine (Ro24-7429), interferons such as α-interferon, renal excretion inhibitors such as probenecid, nucleoside transport inhibitors such as dipyridamole, pentoxifylline, N-acetylcysteine (NAC), Procysteine, α-trichosanthin, phosphoric acid, as well as immunomodulators such as interleukin II or thymosin, granulocyte macrophage colony stimulating factors, erythropoietin, soluble CD ₄ and their genetic engineering derivatives, or non- nucleoside reverse transcriptase (NNRTI) such as vevirapine (BI-RG-587), lobiride (α-APA) and delavuridine (BHAP) and phosphoric acid, and

1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako je například (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266) a chinoxalin NNRTI, jako je například isopropylester kyseliny (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylové (HBY1293).1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones NNRTI such as (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazine-2 -one (L-743,726 or DMP-266) and quinoxaline NNRTI, such as (2S) -7-fluoro-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1 (2H) quinoxaline carboxylic acid isopropyl ester (HBY1293) .

Podle ještě výhodnějšího provedení tato kombinační terapie zahrnuje podávání jednoho nebo více výše uvedených činidel a sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I) vybrané z některé z výhodných a zejména výhodných podskupin, které byly popsány výše. Podle nejvýhodnějšího provedení tato kombinační terapie zahrnuje společné použití jednoho z výše uvedených činidel a jedné sloučeniny obecného vzorce (I) o specifickém názvu uvedeném v popisu předmětného vynálezu.More preferably, the combination therapy comprises administering one or more of the above agents and compounds of the present invention of Formula (I) selected from one of the preferred and particularly preferred subgroups described above. Most preferably, the combination therapy comprises the co-use of one of the above agents and one compound of formula (I) with the specific name given in the description of the present invention.

·· ···· • ··· ···· · ·

9 9 9 99 · 9 — 34 ^— ··· ········ ·· · ·· · * · ·· ·· »·9 9 9 99 · 9 - 34 ^- ··· ··················

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží použití sloučenin podle předmětného vynálezu k výrobě léčiva pro simultánní nebo postupné podávání s přinejmenším jedním jiným dalším terapeutickým činidlem, jako je například činidlo definované výše.The present invention further relates to the use of the compounds of the present invention for the manufacture of a medicament for simultaneous or sequential administration with at least one other therapeutic agent, such as the agent defined above.

Podle dalšího aspektu náleží do rozsahu předmětného vynálezu způsob léčení nebo profylaxe restenozy podáváním sloučeniny podle předmětného vynálezu.In another aspect, the present invention provides a method of treating or prophylaxis of restenosis by administering a compound of the present invention.

Restenoza je zúžení průchodu krevních cév, což je nutno provést po poškození stěny cévy, například po poškození způsobené angioplastikou nebo jinou chirurgickou metodou, přičemž tento stav je charakterizován nadměrnou proliferací buněk hladkého svalstva ve stěnách ošetřovaných krevních cév. Restenoza po angioplastice (RFA) se provádí u pacientů, kteří byly léčeni na onemocnění koronární artérie angioplastikou. Je známo, že u mnoha pacientů trpících RFA, virové infekce, zejména CMV a/nebo HHV-6, hraje u pacientů hlavní roli při proliferací buněk hladkého svalstva v ošetřené koronární cévě.Restenosis is a narrowing of the passage of blood vessels that has to be done after a vessel wall has been damaged, for example, by angioplasty or another surgical method, characterized by excessive proliferation of smooth muscle cells in the walls of the treated blood vessels. Restenosis after angioplasty (RFA) is performed in patients who have been treated for coronary artery disease by angioplasty. It is known that in many patients suffering from RFA, viral infections, particularly CMV and / or HHV-6, play a major role in the proliferation of smooth muscle cells in the treated coronary vessel.

Restenoza může nastat po řadě chirurgických technik, například po chirurgické transplantaci, po transplantaci vény, při koronárním by-pasu a nej častěji po angioplastice.Restenosis may occur following a variety of surgical techniques, for example, surgical transplantation, vein transplantation, coronary bypass and most often angioplasty.

Angioplastika je chirurgická technika, při které se atherosklerotická stenóza v periferální, renální a koronární vaskulatuře otevře stlačením a/nebo odtržením plaku na stěně cévy, obvykle za pomoci natlakovaného roztahovacího katetru. Bohužel ovšem v 25 až 50 % případů, zejména těch případů, které se týkají koronární vaskulatury, se u ošetřených cév objevuje v průběhu několika měsíců opět restenoza, takže •» 99 9 9 ·· ·· • · · · 9 9 • · · · 9 · • · · · · 9 9 • 9 9 · · · ·Angioplasty is a surgical technique in which atherosclerotic stenosis in the peripheral, renal and coronary vasculature is opened by compression and / or tear of plaque on the vessel wall, usually by means of a pressurized stretch catheter. Unfortunately, however, in 25 to 50% of cases, especially those involving coronary vasculature, restenosis reappears in treated vessels within a few months, so 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 operaci je nutno opakovat. Jako alternativa k roztahovacím katetrům byly vyvinuty pulzní lasery a rotační prořezávače s cílem snížit nebo zabránit restenóze po angioplastice, ovšem tyto alternativní metody zaznamenaly pouze omezený úspěch. Rovněž byla v tomto směru zkoušena celá řada léčiv včetně anti-koagulantů a vazodilatátorů, ovšem s pochybnými výsledky nebo s výsledky, které nesplnily očekáváni.It is necessary to repeat the operation. As an alternative to expansive catheters, pulsed lasers and rotary cutters have been developed to reduce or prevent restenosis after angioplasty, but these alternative methods have been of limited success. A number of drugs have also been tested in this regard, including anti-coagulants and vasodilators, but with dubious or unsatisfactory results.

V tomto oboru nyní existují silné důvody, vyplývající z prací provedeních jak in vitro tak in vívo, které naznačují, že restenóza je proces ovlivňovaný mnoha faktory. Některé cytokiny a růstové faktory, působící současně, stimulují migraci a proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva (SMC) a produkci extracelulárního matricového materiálu, který se akumuluje a okluduje v krevních cévách. Kromě toho růstové supresory působí tak, že inhibuj í proliferaci SMC a produkci extracelulárního matricového materiálu.There are now strong reasons in the art, arising from both in vitro and in vivo designs, that restenosis is a process influenced by many factors. Some cytokines and growth factors, acting simultaneously, stimulate the migration and proliferation of vascular smooth muscle cells (SMC) and the production of extracellular matrix material that accumulates and occludes in blood vessels. In addition, growth suppressors act to inhibit SMC proliferation and production of extracellular matrix material.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, který zahrnuje:The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) of the invention and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, comprising:

(A) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém(A) reacting a compound of formula (I) wherein:

R¹ znamená atom vodíku a R², R^ a R^ mají stejný význam jako S IR bylo definováno shora, a R až R^xo mají rovněž stejný význam jako bylo definováno shora, se vhodným halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid (NBS), nebo v případě, že R^ znamená vhodný odštěpitelný atom nebo skupinu, například atom halogenu, jako je například brom, nebo organosulfon (jako je například alkylsulfon), nebo organosulfonát (jako je například alkylsulfonát neboR ¹ represents hydrogen and R ^2, R and R have the same meaning as S IR defined above, and R to R ^xo also have the same meaning as defined above, with a suitable halogenating agent, such as N-bromosuccinimide ( NBS), or when R 6 represents a suitable leaving atom or group, for example a halogen atom, such as bromine, or an organosulfone (such as an alkylsulfone), or an organosulfonate (such as an alkylsulfonate, or an

9 99 • · · 9 9 •9 9999 • · · · · • 99 9 ·· 9999 • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 99 aralkylsulfonát), jako je například methylsulfon (MeS(0)2)> methylsulfonát (MeSÍO^O-) nebo tosylát (4-MePhS(O)2O-), s nukleofilním činidlem, jako jsou například aminy, alkoxidy, merkaptidy, (B) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):99 99 aralkyl sulfonate), such as methyl sulfone (MeS (O) 2)> methyl sulfonate (MeSiO 4 O-) or tosylate (4-MePhS (O) 2 O-), with a nucleophilic agent such as amines, alkoxides, mercaptides, (B) reacting a compound of formula (IV):

ve kterém :in which :

r! znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -NR™r2Q (ve které R^ _a R^O mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, ar! represents a hydrogen atom, a halogen atom, an -NR (TM) 2Q group (in which R 1 _and R 2 O have the same meaning as previously described, and

R², R³, R⁴ a R³ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce (Va), (Vb) nebo (Vc):R ² , R ³ , R ⁴ and R ³ have the same meaning as previously described with a compound of formula (Va), (Vb) or (Vc):

*· · · 4 · ve kterých :4 · in which:

r5 až R¹** mají stejný význam jako bylo definováno shora, a5 to R ¹ ** are as defined above, and

L je vhodná odštěpítelná skupina, například halogen (například fluor, chlor nebo brom), organosulfonyloxyskupina, alkylová skupina nebo arylthioskupina (jako například fenylthioskupina), nebo arylová nebo alifatická esterová skupina, jako je například benzoát nebo acetát, nebo methoxyskupina.L is a suitable leaving group, for example halogen (for example fluorine, chlorine or bromine), organosulfonyloxy, alkyl or arylthio (such as phenylthio), or an aryl or aliphatic ester group, such as benzoate or acetate, or methoxy.

V alternativním provedení, mohou být uvedené meziprodukty obecného vzorce (Vb) a (Ve), ve kterých L znamená aminoskupinu, uvedeny do reakce se vhodnou aromatickou nitrosloučeninou, jako je to popisováno v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce EO 96/07646. Potom nebo současně s touto reakcí je možno provést jeden nebo více následujících dalších stupňů v libovolném požadovaném nebo nezbytném pořadí:In an alternative embodiment, said intermediates of formula (Vb) and (Ve), wherein L is amino, may be reacted with a suitable aromatic nitro compound as described in International Patent Application Publication No. EO 96/07646. Then or simultaneously with this reaction, one or more of the following additional steps may be performed in any desired or necessary order:

(i) odstranění veškerých zbývajících chránících skupin (nebo skupiny), (ii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo chráněné formy této sloučeniny na další sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její chráněnou formu, (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněnou formu, (iv) převedení farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její chráněnou ft· ··*· • · · » · · «« «··· *· *« formu, (v) převedení farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na další jiný farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce (I) nebo na její chráněnou formu, (vi) v případě potřeby oddělení enantiomerů a diastereomerů sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího chráněného derivátu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) za použití metod, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.(i) removing any remaining protecting groups (or groups), (ii) converting a compound of formula (I) or a protected form thereof to another compound of formula (I) or a protected form thereof, (iii) converting a compound of formula (I) ) or a protected form thereof into a pharmaceutically acceptable derivative of the compound of formula (I) or a protected form thereof, (iv) converting a pharmaceutically acceptable derivative of a compound of formula (I) or a protected form thereof into a compound of formula (I) or a protected ft. (V) converting a pharmaceutically acceptable derivative of a compound of formula (I) or a protected form thereof into another other pharmaceutically acceptable derivative of a compound of formula (I); ) or a protected form thereof, (vi) if necessary, separating the enantiomers and diastereomers of the compound of formula (I); orce (I) or a protected derivative thereof or a pharmaceutically acceptable derivative of a compound of formula (I) using methods known to those skilled in the art.

(A) Postup (A) je možno výhodně použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu, ve kterých znamená atom halogenu. Tyto sloučeniny je možno výhodně připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R znamená atom vodíku a R až R ° mají stejný význam jako bylo definováno shora, s halogenačním činidlem. Tuto halogenaci je možno provést obvyklým způsobem, například bromací za použití bromačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid (NBS) v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo výhodně 1,4-dioxan, při zahřívání na teplotu v rozmezí od 60 do 150 °C.(A) Process (A) can be advantageously used to prepare compounds of formula (I) of the invention in which they are halogen. These compounds can be conveniently prepared by reacting a compound of formula (I) wherein R is hydrogen and R to R 0 are as defined above with a halogenating agent. The halogenation may be carried out in a conventional manner, for example by bromination with a brominating agent such as N-bromosuccinimide (NBS) in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran (THF) or preferably 1,4-dioxane, with heating to a temperature ranging from 60-150 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu -NR^r^O (_ve kx_eré r!9 _a p20 _maj£ stejný význam jako bylo definováno shora), je možno výhodně připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným aminem HNR^r^O, _ve kt_erém R^ _a r20 _maj £ stejný význam jako bylo definováno shora. Obvykle se tato • · · ©Compounds of formula (I) according to the invention in which R represents a group -NR ^ R ^ O _{(in the} kx _er e r! 9 _and p20 _ma j £ the same meaning as defined above), are preferably prepared from compounds of formula (I) wherein R represents a halogen atom such as bromine or chlorine, by reaction with an appropriate amine HNR ^ R ^ O _{in er} em kt R _{20 has} j £ the same meaning as defined above. Usually this • · · ©

reakce provádí při zvýšené teplotě, v rozmezí od 70 do 80 °C, v organickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo dimethylsulfoxid. Amino obecného vzorce HNR^r^O j_sou běžně obchodně snadno dostupné látky, nebo představuj í látky, který může každý odborník pracující v daném oboru snadno připravit.the reaction is carried out at an elevated temperature, in the range of from 70 to 80 ° C, in an organic solvent such as ethanol or dimethyl sulfoxide. The amino compounds of the formula HNR5 _are commonly commercially available or are readily available by those skilled in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R^Compounds of general formula (I) in which R 1

9“1 91 představuje skupinu -0R^^x (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora), je možno snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným alkoholem obecného vzorce HOR (ve kterém R má stejný význam jako bylo definováno shora). Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě 25 °C, v prostředí HOR nebo v přítomnosti dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla, a dále v přítomnosti silné bazické látky, jako je například hydrid sodný. Alkoholy obecného vzorce HOR jsou běžně obchodné dostupné látky, nebo představují látky, který může každý odborník pracuj ící v daném oboru snadno připravit.9 &apos; 91 represents -OR ( ^x) (in which R is as defined above) can be readily prepared from compounds of formula (I) wherein R &lt; 1 &gt; is halogen, such as bromine or chlorine, by reaction with a suitable alcohol of the formula HOR (in which R has the same meaning as previously defined). Typically, the reaction is carried out at a temperature in the range of -20 ° C to 100 ° C, preferably at 25 ° C, in HOR or in the presence of dimethylsulfoxide as solvent, and further in the presence of a strong base such as a hydride sodium. The alcohols of formula HOR are commercially available or are substances readily prepared by one of ordinary skill in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R^Compounds of general formula (I) in which R 1

9 9 představuje skupinu -SR (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora), je možno snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným thiolem obecného vzorce HSR (ve kterém R má stejný význam jako bylo definováno shora). Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě 25 °C, v prostředí N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla a v přítomnosti silné bazické látky, jako je · ·« : :: i ·· ·♦ například hydrid sodný nebo hydrid draselný. Thioly obecného vzorce HSR jsou běžně obchodně dostupné látky, nebo představují látky, který může každý odborník pracující v daném oboru snadno připravit.Is represented by the group -SR (wherein R is as defined above), can be readily prepared from compounds of formula (I) wherein R 1 is a halogen atom such as bromine or chlorine by reaction with a suitable thiol of the formula HSR (wherein R has the same meaning as previously defined). Typically, the reaction is carried out at a temperature in the range of -20 ° C to 100 ° C, preferably at 25 ° C, in a medium of N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide as solvent and in the presence of a strong base such as For example sodium hydride or potassium hydride. The thiols of the general formula HSR are commercially available or are substances that can be readily prepared by one skilled in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém nebo představují arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, a až r!8 mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých a R⁴ znamenají atom halogenu, jako je například atom bromu, reakcí s arylovým nebo heterocyklickým trialkylcíničité reakčnim činidlem. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je například tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0), acetát paladnatý nebo bis(acetonitril)chlorid paladnatý, přičemž se tato reakce rovněž provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě 90 °C. Výše uvedené požadované arylové nebo heterocyklické trialkylcíničité reakční činidlo je možno běžně získat na trhu nebo představuje látku, kterou může každý odborník pracuj ící v daném oboru snadno připravit.Compounds of formula (I) in which or represent an aryl group, a heterocyclic group, and up to 18 have the same meaning as previously defined, can be prepared from compounds of formula (I) in which and R ⁴ represents a halogen atom, such as a bromine atom, by reaction with an aryl or heterocyclic trialkyltin reagent. This reaction is usually carried out in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium acetate or bis (acetonitrile) palladium chloride, and is also carried out in the presence of a solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide. and at elevated temperature, preferably 90 ° C. The aforementioned desired aryl or heterocyclic trialkyltin tin reagent may be commercially available or may be readily prepared by one of ordinary skill in the art.

Chránící skupiny je možno snadno odstranit běžnými chemickými technikami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známy.Protecting groups can be readily removed by conventional chemical techniques well known to those skilled in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých libovolný z* Ί Q ze substituentů R° až R ° znamená hydroxyskupinu nebo substituenty R° až R^xx libovolně znamenají hydroxyskupinu nebo atom fluoru a substituenty R^ až R$ mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých ©o ** ·· ···· ·· ·· * · · · · · · « · · · ♦ · · · · · © · · · • » · · · · «····· * · · ··©· · · © · <9· · · · · · · · · · » © © zT -j O libovolný ze substituentů R až R ° znamená chráněnou z- 11 hydroxyskupinu nebo R až R znamenají chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru. V případě substituentů R° až je možno použít libovolné běžně známé a používané chránící skupiny. Ve výhodném provedení je možno použít esterové skupiny, jako například esterové skupiny uváděné výše v souvislosti s estery sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu. Tyto chránící skupiny je možno snadno odstranit libovolnou běžně používanou chemickou metodou, jako je například použití uhličitanu sodného ve vodě a methanolu nebo je možno použít enzymatického postupu, například je možno použít esterázy z prasečích jater.Compounds of formula (I) in which any one of * Ί Q of the substituents R ° to R ° is hydroxy or the substituents R ° to R ^xx optionally represent a hydroxy group or a fluorine atom and the substituents R 6 to R 6 have the same meaning as previously defined , may be prepared from the corresponding compounds of formula (I) in which: - (-) - - - - - - - - - - Any of the substituents R to R ° means any one of the substituents R to R ° means a protected z-hydroxy group or R @ 1 to R @ 2 represents a protected hydroxy group or a fluorine atom. Any of the commonly known and used protecting groups can be used for the substituents R 0 to. Preferably, the ester groups such as those mentioned above in connection with the esters of the compounds of formula (I) of the invention may be used. These protecting groups can be readily removed by any conventional chemical method, such as the use of sodium carbonate in water and methanol, or by an enzymatic procedure such as pig liver esterases.

IRIR

V alternativním provedení mohou substituenty R až R zahrnovat silylethery, jako je například terc-butyldifenylether, terc-butyldimethylether a triisopropylsilylether, které je možno podrobit odstranění chránící skupiny, čímž se získá hydroxylová skupina za použití vhodného fluoridového zdroje, jako je například HF/pyridin, Bu^NF nebo Et^NF nebo cyklický acetal nebo ketal, jako je například benzyliden nebo isopropyliden, které je možno odstranit za acidických podmínek, jako například za použití kyseliny tosové a methanolu.Alternatively, R 1 to R 2 may include silyl ethers such as tert-butyldiphenyl ether, tert-butyldimethyl ether and triisopropylsilyl ether which can be deprotected to give a hydroxyl group using a suitable fluoride source such as HF / pyridine, Either ^NF or Et ^NF or a cyclic acetal or ketal such as benzylidene or isopropylidene which can be removed under acidic conditions such as tosic acid and methanol.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného z 1 o vzorce (I), ve kterém libovolný ze substituentů R° až R ° z- 11 znamená chráněnou hydroxyskupinu nebo R° až R^±J~ znamenají o o buďto chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru a R , R , r4 a R$ mají stejný význam jako bylo definováno shora, uvést do reakce s činidlem nebo za podmínek, při kterých se odštěpitelná skupina převede na požadovanou R^ skupinu současně s odstraněním chránících skupin. Jako příklad těchto činidel je možno uvést cyklopropylamin a jiné primární a sekundární aminy, s tou podmínkou, že tato »♦ ··· · ·« » · · » « • a · · · • fa 9 9 9 · « 9 9 9 9 · »· ·» 99 činidla jsou dostatečně nukleofilní a nejsou stericky omezována.Alternatively, the compounds of one of the formula (I) wherein any of the substituents R DEG and R @ z 11 represents a protected hydroxy or R ° and ^± R ^J ~ oo are either protected hydroxy or fluorine and R R 4, R 4 and R 8 are as defined above, reacted with the reagent or under conditions where the leaving group is converted to the desired R 6 group simultaneously with deprotection. Examples of such reagents include cyclopropylamine and other primary and secondary amines, provided that these are: &lt; 9 &gt; 9 &lt; 9 &gt; The reagents are sufficiently nucleophilic and not sterically restricted.

(B) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém má stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém R¹ má stejný význam jako bylo definováno shora a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, se sloučeninou e í o obecného vzorce (V), ve které substituenty R až R ° mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž jsou v případě potřeby chráněny, a L má stejný význam jako bylo uvedeno shora. Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V) je možno provést za použití Lewisovy kyseliny, jako je například trimethylsilyltrifluormethansulfonát, chlorid cíničitý nebo fluorid boritý, přičemž použití první z uvedených látek je výhodné. Tuto reakci je možno obecně provést v aprotickém rozpouštědle a při zvýšené teplotě, například v acetonitrilu při teplotě pohybující se v rozmezí od 15 do 30 °C nebo v dichlorethanu při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 do 90 °C. V alternativním provedení je možno reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V) provést aplikací postupů vztahujících se k syntéze pyrimidinových nukleosidů, což je popisováno například v publikaci Tohru Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vol. 1 (Leroy B. Townsend, ed.), str. 1-112, Plenům Press, New York, 1988, a v referencích této publikace, nebo k syntéze purinových nukleosidů, což je popisováno například v publikaci Prem C. Srivastva, Roland(B) Compounds of formula (I) in which they have the same meaning as defined above may be prepared by reacting a compound of formula (IV) in which R ¹ is as defined above and R, R and R have the same meaning. as defined above, with a compound of formula (V) in which the substituents R to R 0 have the same meaning as defined above while protected, if necessary, and L has the same meaning as previously defined. The reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) may be carried out using a Lewis acid such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tin tetrachloride or boron trifluoride, the latter being preferred. The reaction may generally be carried out in an aprotic solvent and at an elevated temperature, for example acetonitrile at a temperature of 15 to 30 ° C or in dichloroethane at a temperature of 70 to 90 ° C. Alternatively, the reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) may be accomplished by applying procedures relating to the synthesis of pyrimidine nucleosides as described, for example, in Tohru Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vol. 1 (Leroy B. Townsend, ed.), Pp. 1-112, Plenum Press, New York, 1988, and references therein, or for the synthesis of purine nucleosides, as described, for example, in Prem C. Srivastva, Roland.

K. Roobins a Rich B. Meyer, Jr. Ibid. str. 113-281, a v referencích této publikace, nebo k syntéze pyranosových nukleosidů, což je popisováno v publikaci P. Herdewij n, A. Van Aerschot, J. Balzarini a E. De Clerq, Nucleosides and • · · · · · · «·· • · «·e· ar © a · · ·«K. Roobins and Rich B. Meyer, Jr. Ibid. pp. 113-281, and in the references of this publication, or for the synthesis of pyranose nucleosides, as described by P. Herdewijn, A. Van Aerschot, J. Balzarini, and E. De Clerq, Nucleosides and. · · · · · · · · · · · · · · «

Nucleotides, Volume 10, 1991, str. 119-127, a v referencích této publikace, a dále v patentu Spojených států amerických č. 5,399,580, které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály.Nucleotides, Volume 10, 1991, pp. 119-127, and references therein, and in U.S. Patent No. 5,399,580, which are incorporated herein by reference.

Sloučeninou obecného vzorce (IV) je ve výhodném provedení podle vynálezu trimethylsilylovaná sloučenina naThe compound of formula (IV) is preferably a trimethylsilylated compound on the compound of formula (IV)

-poloze, což je výhodné při provádění výše uvedeného postupu, neboť se zlepší rozpustnost, například je možno zpracování provést trimethylsilylchloridem, hexamethyldisilazanem nebo nejvýhodnějiposition, which is advantageous in carrying out the above process, since solubility is improved, for example, treatment can be carried out with trimethylsilyl chloride, hexamethyldisilazane or most preferably

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (BSA). Silylaci je možno provést v rozpouštědle, ve výhodném provedení je možno použit 1,2-dichlorethan nebo acetonitril, ve výhodném provedení se tento postup provádí při teplotě 70 až 80 °C. Po dokončení této sililační reakce je možno přidat Lewisovu kyselinu, přičemž následuje přídavek sloučeniny obecného vzorce (V).N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA). The silylation may be carried out in a solvent, preferably 1,2-dichloroethane or acetonitrile, preferably at 70 to 80 ° C. Upon completion of this sililization reaction, Lewis acid may be added followed by addition of the compound of formula (V).

Sloučeniny obecného vzorce (Va) je možno získat například od firmy Aldrich (Milwaukee, II.) nebo Phanstiehl (Vaukegan, II.) nebo je možno tyto sloučeniny připravit posty známými z literatury, která je odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známá, například je možno uvést publikaci Bargat a kol., Carbohydrate Research, 116(1983), str. 312-316; M. Fuertes a kol., J. Org. Chem., 40 (1975), str. 2372-2377; L. Lerner a kol., J. Med. Chem., 30 (1987), str. 1521-1525.Compounds of formula (Va) may be obtained, for example, from Aldrich (Milwaukee, II.) Or Phanstiehl (Vaukegan, II.) Or may be prepared by methods known in the art, such as those known to those skilled in the art. Bargat et al., Carbohydrate Research, 116 (1983), pp. 312-316; M. Fuertes et al., J. Org. Chem., 40 (1975), pp. 2372-2377; L. Lerner et al., J. Med. Chem., 30 (1987), pp. 1521-1525.

Sloučeniny obecného vzorce (Va), ve kterých má stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž pouze jeden ze substituentů R^ až znamená ne-chráněnou hydroxylovou skupinu a L znamená methoxyskupinu, je možno • · · 4 • 4 4 4Compounds of formula (Va) in which it has the same meaning as previously defined, wherein only one of the substituents R 1 -to is an unprotected hydroxyl group and L is a methoxy group, can be:

I 4 4 «I 4 4 «

H 4 4 4 k 4 4 4 « 4 · · podrobit deoxygenaci za pomoci fenylthiokarbonátu, připraveného reakcí volné hydroxylové skupiny s chlorthionomravenčanem, jako je například fenylchlorthiomravenčan. Meziprodukt, thionokarbonát, je možno odstranit redukčním činidlem, jako je například tributylcínhydrld. Tato reakce se obvykle provede v přítomnosti radikálového iniciátoru, například 2,2’-azobisisobutyronitrilu, a v přítomnosti aromatického rozpouštědla, kterým může být například toluen. Tento meziprodukt je možno případně převést na sloučeninu obecného vzorce (Va), ve které jsou hydroxylové skupiny chráněny jako esterové skupiny, například acetylestery, reakcí s kyselinou, například s kyselinou octovou, a acylačním činidlem, například s anhydridem kyseliny octové. Tuto reakci je možno obvykle provést v acylačním činidle jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, alternativně je možno provést deoxygenaci, což je možno provést metodou popsanou například v publikaci P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 213, nebo v odkazech v této publikaci.Subjected to deoxygenation with the aid of phenylthiocarbonate, prepared by reaction of the free hydroxyl group with a chlorothionate, such as phenylchlorothiate. The intermediate, thionocarbonate, can be removed with a reducing agent such as tributyltin hydride. This reaction is usually carried out in the presence of a free radical initiator, for example 2,2'-azobisisobutyronitrile, and in the presence of an aromatic solvent, which may be, for example, toluene. This intermediate can optionally be converted to a compound of formula (Va) in which hydroxyl groups are protected as ester groups, for example, acetylesters, by reaction with an acid, for example acetic acid, and an acylating agent, for example acetic anhydride. This reaction can usually be carried out in an acylating agent as solvent at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, alternatively, deoxygenation can be carried out by the method described, for example, by P. Collins and R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley &amp; Sons, New York, p. 213, or the references in this publication.

Fluorované sloučeniny obecného vzorce (Va) je možno připravit metodami odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známými, například reakcí ne-chráněné hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce (Va) s fluoračním činidlem, například s diethylaminosulfotrichloridem. Tato reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je například chloroform nebo toluen a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě 75 °C. Fluorované a jiné halogenované deoxy-cukry obecného vzorce (Va) je možno rovněž připravit analogickým způsobem, jako je popsáno pro stejné nebo odlišné karbohydráty v literatuře, viz například publikace P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley *· ·· *♦ «··· ·» et • » ?» · · · · · · · · »··' ♦ · · · * · · * • · a·9 4 ·* «9 »· · 4 & Sons, New York, str. 248-262, a odkazy zde uvedené.Fluorinated compounds of formula (Va) can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example by reacting an unprotected hydroxyl group of a compound of formula (Va) with a fluorinating agent, for example, diethylaminosulfotrichloride. This reaction is usually carried out in an aprotic solvent such as chloroform or toluene and at elevated temperature, preferably at 75 ° C. Fluorinated and other halogenated deoxy sugars of formula (Va) may also be prepared in an analogous manner to that described for the same or different carbohydrates in the literature, see, for example, P. Collins and R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley. · Et et et et et et et et et et et 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Sons, New York, pp. 248-262, and references cited therein.

Sloučeniny obecného vzorce (Va), ve kterých má stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž pouze jeden ze substituentů až je nechráněná hydroxyskupina, je možno oxidovat na keton metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé z dosavadního stavu techniky, například metodami popsanými v publikacích R.C. Petter a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662, S. Czernecki a kol., Tetrahedron Letters, 26 (1985), str. 1699-1702, neboCompounds of formula (Va) having the same meaning as defined above, with only one of the substituents up to the unprotected hydroxy group, can be oxidized to the ketone by methods known to those skilled in the art. of the prior art, for example by the methods described in RC publications Petter et al., Tetrahedron Letters, 30 (1989), pp. 659-662, S. Czernecki et al., Tetrahedron Letters, 26 (1985), pp. 1699-1702, or

M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry ACS Monographr 186 (1990). American Chemical Society, Washington D.C. Tyto ketonové sloučeniny je možno potom zpracovat vhodným Grignardovým reakčním činidlem nebo alkylkovovým reakčním činidlem a uhlíkovým nukleofilním činidlem k provedení alkylace, čímž se získá nová sloučenina obecného vzorce (Va), například postupem uvedeným v publikaci P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 3092, a v odkazech zde uvedených. Kromě toho je možno použít Vittigových reakčních činidel k přípravě olefinů obecného vzorce (Va), například je možno použít postupu podle publikace P. Collins a R. Ferrier, ibid, str. 263 a v odkazech zde uvedených, nebo je možno použít metody popsané v publikaci R.C. Petter a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662. Hydroborace-oxidace olefinů obecného vzorce (Va) za použití postupů popsaných v publikaci H. Redlich a kol., Synthesis (1992), str.M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry ACS Monograph 186 (1990). American Chemical Society, Washington, D.C. These ketone compounds can then be treated with a suitable Grignard reagent or an alkyl metal reagent and a carbon nucleophilic reagent to perform the alkylation to give a novel compound of formula (Va), for example, by P. Collins and R. Ferrier, Monosaccharides (1995). , John Wiley & Sons, New York, p. 3092, and references cited therein. In addition, Vittig reagents can be used to prepare olefins of formula (Va), for example, by the procedure of P. Collins and R. Ferrier, ibid, p. 263 and references cited therein, or by methods described in RC publication Petter et al., Tetrahedron Letters, 30 (1989), pp. 659-662. Hydroboration-oxidation of olefins of formula (Va) using procedures described by H. Redlich et al., Synthesis (1992), p.

1112-1118, nebo postupů popsaných v publikaci Acton a kol., Synthesis (1992), str. 1112-1118, nebo postupů popsaných v publikaci Acton a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 22 (1972), str. 518-526, vede k získání hydroxylmethylových derivátů obecného vzorce (Va). Kromě toho je možno použít t · · · · · • · * « • · tt · k provedení inverze hydroxylového stereochemického uspořádání R až R u výše popsaného ketonu hydridových reakčních činidel, přičemž se použije metod, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé za současného aplikování všeobecně známých vhodných metod karbonylové redukce, jako jsou například metody známé z publikace M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical Society, Washington, D.C., str. 149-190.1112-1118, or the procedures described in Acton et al., Synthesis (1992), pp. 1112-1118, or the procedures described in Acton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 22 (1972), pp. 518-526 to give the hydroxylmethyl derivatives of formula (Va). In addition, inversion of the hydroxyl stereochemical arrangement R to R of the above-described ketone hydride reagents can be performed using methods known to those skilled in the art. is well known in the art using commonly known suitable carbonyl reduction methods, such as those known from M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical Society, Washington, DC, pp. 149-190 .

Sloučeniny obecného vzorce (Vb) a (Vc) je možno připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známé.Compounds of formula (Vb) and (Vc) may be prepared by methods well known to those skilled in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, podle nejvýhodnějšího provedení chloru nebo bromu, a R , R a R maji stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit postupem publikovaným v PCT zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce V092/07867, která je zde uvedena jako odkazový materiál. V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, podle nejvýhodnějšího provedení chlor nebo 2 3 4 brom, a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit postupem popsaným v publikaci Leroy Townsend a kol., J. Med. Chem., Vol. 38, 1995, str. 4098.Compounds of formula (IV) wherein R R is hydrogen or halogen, most preferably chloro or bromo, and R a, R a and R maj have the same meaning as previously defined, may be prepared by the procedure published in PCT Published International Patent Application WO92 / 07867, which is incorporated herein by reference. Alternatively, compounds of formula (IV) wherein R R is hydrogen or halogen, most preferably chloro or 2,4-bromo, and R,, R a and R mají are as defined above may be prepared as described above. in Leroy Townsend et al., J. Med. Chem., Vol. 38, 1995, pp. 4098.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená skupinu -NR^R^O, přičemž R^⁹ a R^O mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI:Alternatively, compounds of formula (IV) wherein R R is -NR ^R ^O, wherein R ^ ^{9 a} and R ^ O have the same meaning as previously defined may be prepared by reaction of a compound of Formula VI:

• · · · · · ·· ♦· • 9 9 9 99 9 9 9

9 9 99 9 9

9999

9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9

9 9 99 9 9

9999 999999 99

(VI) ve kterém :(VI) in which:

R², R² a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, s činidlem schopným cyklizovat tento diamin na benzimidazol. Obvykle je možno sloučeniny obecného vzorce (VI) uvést do reakce s isothiokyanátem obecného vzorce (VII):R ^2, R ² and R have the same meanings as defined above, with a reagent capable to cyclize the diamine into a benzimidazole. Typically, compounds of formula (VI) may be reacted with an isothiocyanate of formula (VII):

S=C=NR¹⁹ (VII) ve kterém R^⁹ má stejný význam jako bylo definováno shora. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti činidla k promotování cyklizace, jako je například methyljodid nebo karbodiimid, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonát, a v přítomnosti aprotického aromatického rozpouštědla, jako je například toluen a podle nejvýhodnějšího provedení pyridin, a při zvýšené teplotě, výhodně v rozmezí od 75 do 150 °C.S = C = NR ¹⁹ (VII) wherein R ¹⁹ has the same meaning as previously defined. This reaction may be carried out in the presence of a cyclization promoting agent such as methyl iodide or carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulfonate, and in the presence of an aprotic aromatic solvent such as is, for example, toluene and most preferably pyridine, and at an elevated temperature, preferably in the range of from 75 to 150 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce (VII) je možno připravit metodami odborníkům pracuj ícím v daném oboru všeobecně známými z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky, nebo je možno tyto sloučeniny snadno získat na trhu.Compounds of formula (VII) may be prepared by methods well known to those skilled in the art known in the chemical literature, or readily obtainable on the market.

Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R⁷ znamená atom vodíku, je možno získat komerčním způsobem nebo alternativně je možno tyto sloučeniny připravit reakcí o a a sloučeniny obecného vzorce (VI), ve které R , R^J a R^ mají stejný význam jako je definováno shora, s formamidinem nebo nejvýhodněji s kyselinou mravenčí při teplotě v rozmezí od teploty okolí do 100 °C, výhodně při teplotě 80 °C.Compounds of formula (IV) wherein ^R7 is hydrogen may be obtained commercially or alternatively may be prepared by the reaction of OAA compound of formula (VI) in which R, R ^J and R have the same meanings as as defined above, with formamidine or most preferably formic acid at a temperature ranging from ambient temperature to 100 ° C, preferably at 80 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) je možno získat běžným způsobem na trhu nebo je možno je připravit metodami odborníkům pracujícím v daném oboru z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky.Compounds of formula (VI) may be obtained by conventional commercial methods or may be prepared by methods known to those skilled in the art from the chemical literature of the prior art.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VI) běžným způsobem připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII):Alternatively, compounds of formula (VI) may be prepared in conventional manner from compounds of formula (VIII):

ve kterém :in which :

o α λo α λ

R, R^J a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, v přítomnosti redukčního činidla, například redukovaného železa, a v přítomnosti kyseliny, nejvýhodněji v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, a v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol, při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 78 °C (viz. publikace B. Fox a T.L.R, ^RJ and R have the same meaning as previously defined in the presence of a reducing agent, for example reduced iron, and in the presence of an acid, most preferably in the presence of hydrochloric acid, and in the presence of a solvent such as ethanol at a temperature ranging from 50 to 78 ° C (see B. Fox and TL

*· · ··· ·© ©· © · · · ♦ • · · · • · ···· ©©* · · ··· · © © · © · · · · · · ·····

Threlfall, Org. Syn. Coll., Vol. 5, 1973, str. 346).Threlfall, Org. Son. Coll., Vol. 5, 1973, p. 346).

V alternativním provedení je možno tyto orto fenylendiaminy připravit v přítomnosti redukčního činidla, jako je například Raneyův nikl, a rovněž v přítomnosti vodíku. Tuto reakci je možno rovněž provést v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol, při teplotě okolí (viz. publikace K. Dimroth a kol., Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, str. 1130). N alternativním provedení je možno tyto orto fenylendiaminy rovněž připravit v přítomnosti redukčního činidla, jako je například hydrogensiřičitan sodný. Obvykle se tato reakce provádí v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, ve výhodném provedení se používá směsi vody a ethanolu, a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem.Alternatively, these ortho phenylenediamines may be prepared in the presence of a reducing agent such as Raney nickel, as well as in the presence of hydrogen. This reaction can also be carried out in the presence of a solvent such as ethanol at ambient temperature (K. Dimroth et al., Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, p. 1130). Alternatively, these ortho phenylenediamines may also be prepared in the presence of a reducing agent such as sodium bisulfite. Usually, this reaction is carried out in the presence of a polar protic solvent, preferably a mixture of water and ethanol, and at elevated temperature, preferably at reflux.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) je možno připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známé, nebo tyto sloučeniny představují komerčně běžně dostupné látky.Compounds of formula (VIII) may be prepared by methods known to those skilled in the art, or are commercially available.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecnéhoAlternatively, compounds of general interest may be used

O vzorce (VIII), ve kterých R znamená atom halogenu, jako je například atom fluoru, chloru nebo bromu, a R^ a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII), ve kterých R znamená atom vodíku, reakcí se vhodným halogenačním činidlem, jako je například 1-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorborát), N-chlorsukcinimid neboO of formula (VIII) in which R is a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine, and R ^ and R ^ have the same meaning as previously defined, can be prepared from compounds of formula (VIII) in which R is a hydrogen atom, by reaction with a suitable halogenating agent such as 1-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate), N-chlorosuccinimide or

N-bromsukcinimid, v přítomnosti aprotického rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a při zvýšené teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 100 °C.N-bromosuccinimide, in the presence of an aprotic solvent such as acetonitrile or Ν, Ν-dimethylformamide, and at an elevated temperature ranging from 50 to 100 ° C.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecnéhoAlternatively, compounds of general interest may be used

9*99 • 9 9· • 9 9 99 * 99 • 9 9 · 9 9 9

9 9 9 •99 9 9 9 9 9999 • 9 9999 9· *9 99 99 vzorce (VII), ve kterých R⁴ znamená skupinu -SR^Z (ve které9 9 9 • 99 9 9 9 9 9999 • 9 9999 9 · * 9 99 99 of formula (VII) in which R ⁴ represents a group -SR ^Z (in which

R²⁴ má stejný význam jako bylo definováno shora), připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII), ve kterých R⁴ znamená Q o atom halogenu a R a R mají stejný význam jako bylo 94· definováno shora, reakcí s HSR . Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti silné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný a v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid, podle nejvýhodnějšího provedení Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě okolí.R ²⁴ has the same meaning as defined above), to prepare from compounds of formula (VIII) wherein R ⁴ is Q 0 halogen and R and R have the same meaning as defined above, by reaction with HSR. This reaction is usually carried out in the presence of a strong basic compound such as sodium hydride or potassium hydride and in the presence of a solvent such as dimethyl sulfoxide, most preferably Ν, Ν-dimethylformamide, at ambient temperature.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VIII) výhodně připravit ze sloučenin obecného vzorce (IX):Alternatively, compounds of formula (VIII) may be conveniently prepared from compounds of formula (IX):

ve kterém :in which :

_R25y znamená atom vodíku, _R 25y represents a hydrogen atom,

R^zo je chránící skupina, jako je amidová skupina, například trifluoracetamidová skupina, a ^Of R is a protecting group such as an amide, trifluoroacetamide for example, and

O AO A

R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, reakcí s nitračním činidlem, jako je například kyselina dusičná. Tuto reakci je možno provést v rozpouštědle, jako je například kyselina sírová, při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do 25 °C, nejvýhodněji při teplotě 0 ”C.R, R and R are as defined above by reaction with a nitrating agent such as nitric acid. This reaction may be carried out in a solvent such as sulfuric acid at a temperature in the range of -20 to 25 ° C, most preferably at 0 ° C.

*0 0* «900 •• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0* 0 0 * «900 •• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Chránící skupinu, , je možno na konci reakčního postupu odstranit standardním, běžně známým způsobem, přičemž se použije buďto kyseliny, jako je například 2 N roztok kyseliny sírové, nebo bazické látky, jako je například uhličitan sodný v methanolu a vodě, přičemž se tento postup provádí při teplotě 25 až 100 °C.The protecting group can be removed at the end of the reaction process by standard, well-known methods using either an acid such as a 2 N sulfuric acid solution or a base such as sodium carbonate in methanol and water. is carried out at a temperature of 25 to 100 ° C.

<<

Sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých R *7 fy znamená atom vodíku a R^⁰ znamená chránící skupinu, jako je o amidová skupina, například chloracetamidová skupina, a R ,Compounds of formula (IX) in which R @ 7 fy is hydrogen and R @ ¹⁰ is a protecting group such as an amide group, for example a chloroacetamide group,

R^ a R⁴ mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (IX), ve kterých R²^ a R ° znamenaj i atom vodíku a R , R a R maj í stejný význam jako bylo definováno shora, reakcí se vhodným acylačním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny trifluoroctové. Tyto reakce je možno provádět v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je například acetonitril, nejvýhodněji 1,4-dioxan, při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 do 40 °C, ve výhodném provedení při 0 °C.R ⁴ and R ⁴ have the same meaning as previously defined, and can be prepared from compounds of formula (IX) wherein R ² and R 0 are both hydrogen and R, R and R have the same meaning as previously defined by treatment with a suitable acylating agent, such as trifluoroacetic anhydride. These reactions may be carried out in the presence of an aprotic solvent such as acetonitrile, most preferably 1,4-dioxane, at a temperature ranging from -10 to 40 ° C, preferably at 0 ° C.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, připravit ze sloučenin obecného vzorce (X):Alternatively, compounds of formula (VIII) wherein R, R and R have the same meaning as previously described may be prepared from compounds of formula (X):

(X)(X)

99« ·99 «·

99 •999 99 9 999999 • 999 99 9999

9 99 9 9999 ·· 9999 999999 ··· 9999 99999,999,9999 ·· 9999,99999 ··· 9999 9999

9999 99 ·9 99 · · ve kterém :9999 99 · 9 99 · · in which:

R²² znamená atom halogenu, například fluoru nebo chloru, reakcí s amoniakem. Tyto reakce je možno obvykle provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol nebo 1,4-dioxan, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě 100 °C.R ²² represents a halogen atom, for example fluorine or chlorine, by reaction with ammonia. These reactions can usually be carried out in the presence of a solvent such as ethanol or 1,4-dioxane at elevated temperature, preferably at 100 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých R^ZJ a R^z O Q Λ znamenají atom vodíku a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky běžně známé, nebo je možno tyto sloučeniny získat na trhu.Compounds of formula (IX) in which R ^QA and R ^z OQ Λ are hydrogen and R, R and R have the same meanings as defined above may be prepared by methods, j sou skilled Work ICIM in the art from the chemical literature These compounds are well known in the art or can be obtained commercially.

Sloučeniny obecného vzorce (X) je možno snadno získat na trhu nebo tyto sloučeniny může odborník pracující v daném oboru snadno připravit.Compounds of formula (X) are readily obtainable on the market or can be readily prepared by one skilled in the art.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (lb) je možno připravit postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu I nebo metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známé.Compounds of formula (I) wherein Z is a substituent of formula (1b) may be prepared by the procedure illustrated in the following Reaction Scheme I or by methods known to those skilled in the art.

9999 »· 999999 »99

Reakční schéma I (znázorněno v provedení odvozeném od D-glukozy)Reaction Scheme I (shown in D-glucose-derived embodiment)

Deoxy-provedení xo •ilOH a. & J-ď' ^,65%l Deoxy embodiment xo-10OH and &lt; 1 & gt ^;

1-D nebo L1-D or L

Tetrahedron Letters (1996, 8147) <^ZXX \—' (86%)Tetrahedron Letters (1996, 8147) < ^From XX \ - '(86%)

H<?H <?

Br-<TV^C1 rXBr - <TV ^C1 rX

I— R = Ac *—*-R ⁼ H (d nebo L)I - R = Ac * - * - R ⁼ H (d or L)

HOHIM

D nebo LD or L

Ribo-provedeníRibo-design

2-D nebo L (50%)2-D or L (50%)

TBSO «XX o—, n-X^ci χΧTBSO XX XX o—, n-X ^ ci χΧ

g.h _y (94%)gh _y (93%)

TBSO oAnXAciTBSO oAnXAci

XX (81%)XX (82%)

HOHIM

TBSO ^o-áXX 'XX (88%) ηοΆ/ V <^zT Ύ nXA_Ci ^c-<TBSO ^ o-áXX 'XX (88%) ηοΆ / V < ^of T Ύ nXA _C i ^c - <

(83%)(83%)

B^fX TYB ^f X TY

O-.O-.

XX (81%)XX (82%)

B^fX XX _o_ NB ^f X XX _o _ N

XXXX

Hď OHHď OH

D nebo LD or L

Hď ΌΗ rnh₂ (50-88%)ΌΗ rnh ₂ (50-88%)

R = NHc-Pr R = i-Pr ^ruIR = NH-Pr R = ^r i-Pr uI

O-\ N^Ví^CI ηοΆ/ yO- \ N ^ Vi ^ CI ηοΆ / y

HÓ ĎH R = NHC-Pr (D nebo L) R = i-PrH 6 D H R = NHC-Pr (D or L) R = i-Pr

99999999

9 9 99 9 9

9999 99 ·· 999900 99 ·· 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

Poznámky k reakčnímu schématu:Reaction scheme notes:

(a) 5,6-dichlorbenzimidazol la, PPhg, DEAD, THF, 12 hodin, (b) 0,1 N roztok HC1, THF, teplota místnosti, 12 hodin, (c) AC2O, pyridin, (d) 2 ekvivalenty NBS, reflux THF, 10 minut, (e) 1 ekvivalent Na2C0-j, MeOH, ΕΐΟΗ, H2O, 2 hodiny, (f) TBDMSC1, imid., DMF, (g) MsCl, TEA, CH₂C1₂, 0 °C, (h) DBU, tol. reflux, 10 hodin, (i) katalyzátor 0s0₄, NMO, aceton/voda, 12 hodin, (j) NH2C-Pr, EtOH, reflux.(a) 5,6-dichlorobenzimidazole 1a, PPhg, DEAD, THF, 12 hours, (b) 0.1 N HCl, THF, room temperature, 12 hours, (c) AC2O, pyridine, (d) 2 NBS equivalents , reflux THF, 10 minutes, (e) 1 equivalent of Na 2 CO 3, MeOH, ΕΐΟΗ, H 2 O, 2 hours, (f) TBDMSCl, imid., DMF, (g) MsCl, TEA, CH ₂ Cl ₂ , 0 ° C (h) DBU, tol. reflux, 10 hours, (i) 0 SO ₄ catalyst, NMO, acetone / water, 12 hours, (j) NH 2 C-Pr, EtOH, reflux.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (Vb) nebo (Vc) je možno připravit postupem podle patentů Spojených států amerických č. 5,399,580, č.5,534,535 a podle mezinárodní zveřejněné patentové přihlášky č. V096/07646, které jsou zde uvedeny jako odkazový materiál.Compounds of formula (I) wherein Z is a substituent of formula (Vb) or (Vc) may be prepared according to U.S. Patent Nos. 5,399,580, 5,534,535 and International Patent Application Publication No. WO96 / 07646, which are incorporated herein by reference.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které se v popisu předmětného vynálezu označují jako aktivní látky, je možno podávat za účelem terapeutického působení libovolným vhodným způsobem, včetně orálního podávání, rektálního podávání, nazální aplikace, topické aplikace (včetně transdermálního podávání, bukálního podávání a sublinguálního podávání), dále je možno je aplikovat vaginálně a parenterálně (včetně subkutánního podávání, intramuskulárního podávání, intravenózního podávání, intradermálního podávání a intravitreálního podávání).The compounds of the present invention, which are referred to herein as active ingredients, can be administered for therapeutic effect by any suitable route, including oral administration, rectal administration, nasal administration, topical administration (including transdermal administration, buccal administration and sublingual administration). they can also be administered vaginally and parenterally (including subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, intradermal administration and intravitreal administration).

V daném případě je zřejmé, že výhodný způsob podávání bude záviset na stavu a stáří příjemce, na povaze infekce a na ·· • *In the present case, it will be appreciated that the preferred route of administration will depend upon the condition and age of the recipient, the nature of the infection and the condition of the infection.

99999999

- 55 zvolené aktivní látce.- 55 selected active substance.

Všeobecně je možno uvést, že vhodná dávka pro každý výše uvedený stav se pohybuje v rozmezí od 0,01 miligramu do 250 miligramů na kilogram tělesné hmotností příjemce (jako je například člověk)za den, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí od 0,5 do 30 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a zejména v rozmezí od 1,0 miligramu do 20 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom všechny hmotnosti aktivní látky jsou vypočítány jako hmotnost základní sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž v případě solí nebo esterů této sloučeniny hmotnosti proporcionálně vzrůstaj i. Požadovaná dávka může představovat jednu, dvě, tri, čtyři, pět, šest nebo více rozdělených dávek podávaných ve vhodných časových intervalech během dne. V některých případech může být požadovaná dávka podávána obden. Tyto rozdělené dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, například obsahujícíchlO miligramů až 1000 miligramů aktivní látky, nebo 50 miligramů až 500 miligramů aktivní látky, ve výhodném provedení 20 miligramů až 500 miligramů a podle nejvýhodnějšího provedení 100 miligramů až 400 miligramů aktivní látky na jednotkovou dávkovači formu.Generally, a suitable dose for each of the above conditions ranges from 0.01 milligrams to 250 milligrams per kilogram of body weight of the recipient (such as a human) per day, preferably from 0.1 milligrams to 250 milligrams per day. 100 milligrams per kilogram of body weight per day and most preferably in the range of 0.5 to 30 milligrams per kilogram of body weight per day, and in particular in the range of 1.0 milligram to 20 milligrams per kilogram of body weight per day. Unless otherwise indicated, all weights of the active ingredient are calculated as the weight of the parent compound of formula (I) and, in the case of salts or esters thereof, the weight increases proportionally. The required dose may be one, two, three, four, five, six or more divided doses administered at appropriate time intervals throughout the day. In some cases, the desired dose may be administered every other day. Such divided doses may be administered in unit dosage forms, for example, containing 10 milligrams to 1000 milligrams of active ingredient, or 50 milligrams to 500 milligrams of active ingredient, preferably 20 milligrams to 500 milligrams, and most preferably 100 milligrams to 400 milligrams of active ingredient per unit. the dosage form.

I když je možno aktivní látku podávat samotnou je výhodné ji formulovat do formy farmaceutického prostředku. Tyto prostředky podle předmětného vynálezu obsahují přinejmenším jednu aktivní látku, definovanou výše, společně s jedním nebo více přijatelnými nosičovými látkami a případně s jinými terapeutickými činidly. Každá nosičová látka musí být akceptovatelná v tom smyslu, že musí být ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·<While the active ingredient may be administered alone, it is preferable to formulate it in the form of a pharmaceutical composition. The compositions of the present invention comprise at least one active agent as defined above together with one or more acceptable carriers and optionally other therapeutic agents. Each carrier must be acceptable in the sense that it must be acceptable. · · <

·· • « · • · · © · · • © · kompatibilní s dalšími složkami přítomnými v tomto prostředku a nesmí být závadná pro pacienta.Compatible with the other ingredients present in this formulation and must not be harmful to the patient.

Mezi prostředky je možno zahrnout takové farmaceutické prostředky, které jsou vhodno pro orální podávání, rektální podávání, nazální aplikaci, topickou aplikaci (včetně transdermálního podávání, bukálního podávání a sublinguálního podávání), dále pro vaginální nebo parenterální podávání (včetně subkutánního podávání, intramuskulárního podávání, intravenózního podávání, intradermálního podávání a intravitreálního podávání). Tyto prostředky je možno vhodným způsobem vytvořit v jednotkové dávkové formě, přičemž jejich přípravu je možno provést všeobecně známými metodami z dosavadního stavu techniky v oboru farmacie. Tyto metody reprezentují další znak předmětného vynálezu, přičemž tyto postupy zahrnují uvedení aktivní látky do spojení s nosičovým materiálem, který představuje jednu nebo více přídavných látek. Obecně je možno uvést, že tyto prostředky je možno připravit tak, že se aktivní látky stejnoměrně a intenzivně uvedenou do spojení s kapalnými nosičovými látkami nebo s jemně rozmělněnými pevnými nosičovými látkami nebo s oběma těmito látkami, a potom se v případě potřeby tvarují do formy konečného produktu.Formulations include those suitable for oral administration, rectal administration, nasal administration, topical administration (including transdermal administration, buccal administration, and sublingual administration), vaginal or parenteral administration (including subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous, intradermal, and intravitreal). The compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by conventional methods of pharmacy. These methods represent a further feature of the present invention, the methods comprising bringing the active ingredient into association with a carrier material which constitutes one or more accessory ingredients. In general, these compositions can be prepared by bringing the active ingredients uniformly and intensively into association with the liquid carriers or with finely divided solid carriers, and then if necessary shaping them into a finished form. product.

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží farmaceutický přípravek, který byl definován výše, přičemž jsou sloučenina obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny a přinejmenším jedno další terapeuticky aktivní činidlo umístěny navzájem odděleně ve formě kitu nebo jednotlivých částí.The present invention further provides a pharmaceutical composition as defined above, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and at least one other therapeutically active agent are placed separately from each other in the form of a kit or individual parts.

Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou býtCompositions suitable for transdermal administration may be

4444

4 4 4 « 4 44 4 4

4 44 4

4 44 4

4444 «4444444 «444

4 44 4

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4444

4444

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4« 44 vytvořeny jako diskrétní náplasti přizpůsobené k udržení těsného kontaktu s pokožkou příjemce po dlouhé časové intervaly. Tyto náplasti vhodně obsahují aktivní sloučeninu (1) v případně pufrovaném vodném roztoku, nebo (2) rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v adhezivu nebo (3) dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace aktivní látky se pohybuje v rozmezí od asi 1% hmotnostního do 25% hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 3% hmotnostních do 1% hmotnostních. Podle jedné z možnosti může být aktivní sloučenina uvolňována z náplasti elektrotransportem nebo iontoforézou, což je obecně popisováno v publikaci Pharmaceutícal Research 3(6), 318 (1986).4 '44 designed as discrete patches adapted to maintain intimate contact with the skin of the recipient for long periods of time. These patches suitably comprise the active compound (1) in an optionally buffered aqueous solution, or (2) dissolved and / or dispersed in the adhesive or (3) dispersed in the polymer. A suitable concentration of the active ingredient is in the range of about 1% to 25% by weight, preferably about 3% to 1% by weight. Preferably, the active compound may be released from the patch by electrotransport or iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).

Prostředky podle předmětného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být vytvořeny ve formě diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, kaplety, tobolky nebo tablety, každá obsahující předem stanovené množství aktivních látek, dále ve formě prášků nebo granulí, dále ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo ne-vodné kapalině, nebo ve formě kapalné emulze typu olej ve vodě nebo kapalné emulze typu voda v oleji. Aktivní látka může být rovněž přítomna ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.Compositions of the present invention suitable for oral administration may be in the form of discrete units such as capsules, caplets, capsules or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredients, further in the form of powders or granules, further in the form of a solution or suspension in aqueous or a non-aqueous liquid, or in the form of a liquid oil-in-water emulsion or a liquid water-in-oil emulsion. The active ingredient may also be presented as a bolus, electuary or paste.

Tabletu je možno vyrobit lisováním nebo tvarováním, případně s jednou nebo více přídavnými pomocnými látkami. Komprimované tablety je možno připravit lisováním ve vhodném zařízení, ve kterém se komprimuje aktivní látka ve volně tekoucí formě, jako je například prášek nebo granule, případně smíchaná s pojivém (jako je například povidon, želatina, hydroxypropylmethylceluloza), mazivo, inertní ředidlo, konzervační přísada, dezintegrační činidlo (jako je například sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon, *9 • 9 9 9 • 9 9 • 99The tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compression in a suitable machine in which the active substance is compressed in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder (such as povidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative. a disintegrating agent (such as sodium starch glycolate, cross-linked povidone), * 9 • 9 9 9 • 9 9 • 99

9 99 9

19*» *9 999919 9 »

9 9 99 9 9

9999

9999

9 « <9 «<

9 9 9 • 9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 *9 zesitěná sodná sůl karboxymethylclulozy), povrchově aktivní činidlo nebo dispergační činidlo. Tvarované tablety je možno vyrobit tvarováním směsi obsahující práškovou sloučeninu zvlhčenou inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být případně povlečeny nebo opatřeny drážkou, přičemž je možno je formulovat tak, aby poskytovaly malé nebo kontrolované uvolňování aktivních látek v nich obsažených za použití například hydroxypropylmethylcelulozy v měnících se proporcích, čímž se získá požadovaný profil uvolňování. Tablety je možno případně opatřit enterosolventním povlakem, čímž se dosáhne uvolňování v prostoru střeva a nikoliv v žaludku.9 * 9 cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), surfactant or dispersant. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture comprising a powdered compound moistened with an inert liquid diluent. The tablets may optionally be coated or scored, and may be formulated so as to provide small or controlled release of the active ingredients contained therein using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile. Optionally, the tablets may be enteric coated to provide release in the intestinal space and not in the stomach.

Mezi prostředky, které jsou vhodné pro topické podávání v ústech, patří tabletky obsahující aktivní látku ve vonné bázi, obvykle se jedná o sacharozu a akácii nebo tragakant, dále pastilky obsahující aktivní látku v inertní bazické látce, jako je například želatina a glycerin, nebo sacharoza a akácie, a dále ústní vody obsahující aktivní látku ve vhodné kapalné nosičové látce.Formulations suitable for topical administration in the mouth include tablets containing the active ingredient in a fragrant base, usually sucrose and acacia or tragacanth, and pastilles comprising the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose. and acacia, and mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

Prostředky pro rektální podávání mohou být vytvořeny jako čípky připravené za použití vhodné báze obsahující například kakaové máslo nebo salicylát.Formulations for rectal administration may be formulated as a suppository prepared using a suitable base comprising, for example, cocoa butter or a salicylate.

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být vytvořeny jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo sprejové přípravky, obsahujíc! kromě aktivní látky nosičové látky, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.Compositions suitable for vaginal administration may be formulated as pessaries, tampons, creams, jellies, pastes, foams, or spray formulations containing the same. in addition to the active ingredient carrier substances known in the art.

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro rektální podávání, a ve kterých byla jako nosičová látka · *Pharmaceutical compositions which are suitable for rectal administration and in which:

9 9 • 999 • 99

9999 : í9999: i

9 9 99 9 9

99 použita pevná látka, jsou podle nejvýhodnějšího provedení podle vynálezu připraveny ve formě jednotkových dávek. Mezi vhodné nosičové materiály patří kakaové máslo a jiné látky, které jsou v tomto oboru běžně používány. Tyto čípky mohou být v obvyklém provedení připraveny ve formě směsi aktivní látky v kombinaci se změkčeným nebo roztaveným nosičovým materiálem nebo materiály, přičemž potom následuje ochlazení a tvarování ve formách.99 solids, in the most preferred embodiment of the invention, are prepared in unit dosage form. Suitable carrier materials include cocoa butter and other substances commonly used in the art. These suppositories may conveniently be prepared in the form of a mixture of the active ingredient in combination with the softened or melted carrier material (s), followed by cooling and molding.

Mezi prostředky vhodné pro parenterální podávání patří vodné a ne-vodné isotonické sterilní roztoky pro injekce, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, pomocí kterých se dosáhne u těchto prostředků isotonicity s krví uvažovaného příjemce, dále mohou být tyto prostředky ve formě vodných a ne-vodných sterilních suspenzí, mezi které patří suspendační činidla a zahušfovadla, a dále ve formě liposomů nebo jiných mikročásticových systémů, které jsou určeny k zacílení sloučenin na krevní komponenty nebo na jeden nebo více orgánů. Tyto prostředky mohou být vytvořeny ve formě jednotkové dávky nebo ve formě zapečetěných zásobníků pro vícenásobné dávky, například ampule nebo lahvičky, přičemž tyto prostředky je možno uchovávat ve formě vysušované zmrazováním (v lyofilizované formě), která potom před bezprostředním použitím vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce. Roztoky a suspenze pro injekce, připravované v okamžiku potřeby, mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet typu, který již byl výše popsán.Formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injectable solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes to provide isotonicity with the blood of the intended recipient; aqueous and non-aqueous sterile suspensions, including suspending agents and thickeners, and in the form of liposomes or other microparticulate systems, which are intended to target compounds to blood components or to one or more organs. The compositions may be presented in unit dose or sealed multi-dose containers, such as ampoules or vials, and may be stored in freeze-dried form, which then requires only the addition of a sterile liquid carrier before use. , for example, water for injection. Injectable solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type previously described.

Výhodné jednotkové dávkové formulace představují takové přípravky, které obsahují denní dávku nebo denní částečnou dávku aktivní látky, která byla specifikována • « • · výše, nebo její vhodnou frakci.Preferred unit dosage formulations are those formulations containing a daily dose or daily sub-dose of the active agent specified above, or a suitable fraction thereof.

V této souvislosti je třeba poznamenat, že kromě složek, které již byly specificky zmiňovány výše, mohou přípravky a prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i další jiná činidla, která se v tomto oboru běžně používají a která jsou známá z dosavadního stavu techniky, přičemž závisí pouze na typu uvažované formulace, například formulace, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou obsahovat jako další látky sladidla, zahušfovadla nebo vonné (aromatizační) přísady.In this context, it should be noted that in addition to the ingredients already specifically mentioned above, the compositions and compositions of the present invention may contain other agents commonly used in the art known in the art, depending only on depending on the type of formulation contemplated, for example, those suitable for oral administration may contain sweetening, thickening or flavoring agents as additional substances.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V dalším popisu budou uvedeny konkrétní příklady sloučenin podle předmětného vynálezu, jejich postupy přípravy a použití, včetně farmakologických testů a výsledků těchto testů, ve kterých byly použity sloučeniny podle předmětného vynálezu, a dále praktické formy prostředků podle vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze s cílem dále objasnit řešení podle předmětného vynálezu, přičemž je třeba zdůraznit, že se jedná pouze o ilustrativní příklady, které nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Termín aktivní látka, který je používán v těchto příkladech znamená sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo o kombinaci více látek podle vynálezu nebo fyziologicky funkční derivát libovolné z výše uvedených sloučenin.Specific examples of the compounds of the present invention, their preparation and use procedures, including pharmacological tests and test results in which the compounds of the present invention were used, as well as practical forms of the compositions of the present invention, will be described below. These examples are given solely for the purpose of further illustrating the present invention, and it is to be understood that these are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present invention in any way. The term "active agent" as used herein refers to a compound of the present invention or a combination of a plurality of compounds of the invention or a physiologically functional derivative of any of the above compounds.

9 «> ♦9 «> ♦

• · 9 · • ♦ · · »• 9

O · | 9 · • · · 9 9 9O · | 9 · 9 9

9 · · 9 9 • · 9 9 9 99 · 9 9 • 9 9 9 9

Obecné postupyGeneral procedures

Obecný postup I :General procedure I:

Redukování substituovaných nitroanilinů na substituované fenylendiaminy.Reduction of substituted nitroanilines to substituted phenylenediamines.

Podle tohoto postupu bylo použito vhodných substituovaných nitroanilinů (115 až 145 mmolů), ethanolu a Raneyova niklu (7 až 8 gramů ve vlhké formě) (producent Aldrich, Milvaukee), přičemž tyto složky byly zkombinovány v promíchávaném Parrově reaktoru, který byl natlakován vodíkem (o tlaku v rozmezí 200 až 300 psig (což odpovídá 1379 kPa až 2068,5 kPa). Tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež po tomto reakčním intervalu byl reaktor odtlakován a získaná reakční směs byla zfiltrována přes Celit, načež byla použitá rozpouštědla odstraněna ve vakuu, čímž byl získán pevný produkt vhodný pro uzavření řetězce na benzimidazol, jak to bude popisován ov následujícím obecném postupu II.Suitable substituted nitroanilines (115-145 mmol), ethanol and Raney nickel (7-8 grams in wet form) (producer Aldrich, Milvaukee) were combined in a stirred Parr reactor pressurized with hydrogen ( at 200-300 psig (1379 kPa to 2068.5 kPa) The reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight, after which the reactor was depressurized and the reaction mixture was filtered through Celite was then removed in vacuo to give a solid product suitable for the chain-closure to the benzimidazole as described in general procedure II below.

Obecný postup II:General procedure II:

Syntéza substituovaných benzimidazolových bází ze substituovaných fenylendiaminůSynthesis of substituted benzimidazole bases from substituted phenylenediamines

Podle tohoto postupu bylo použito vhodného substituovaného fenylendiaminů, který byl rozpuštěn v dostatečném množství vodného 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové tak, aby byl získán 100 mM roztok, ke kterému byly potom přidány 1,25 až 1,3 ekvivalentu/fenylendřamin vodného roztoku 88% kyseliny mravenčí. Výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 18 hodin, načež potom následovalo ochlazení na • 9 9 9 9 · · « t • · · · · «··»·« ·· ♦··# · « « « ·· 9999 99 ·» «· «« teplotu místnosti a neutralizace na hodnotu pH 7, což bylo stanoveno indikačním papírkem, přičemž tato neutralizace byla provedena buďto vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu amonného. Výsledná pevná látka byla zfiltrována do sintrované skleněné nálevky, promyta dostatečným množstvím vody, produkt byl usušen na vzduchu a potom ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin nebo déle. Takto připravené benzimidazoly jsou potom vhodné pro adování na peracetylovanou ribopyranosu.A suitable substituted phenylenediamine was dissolved in a sufficient quantity of aqueous 4N hydrochloric acid to give a 100 mM solution, to which was added 1.25 to 1.3 equivalents / phenylenediamine of an aqueous solution of 88% formic acid. . The resulting solution was then heated at reflux for 3 to 18 hours, followed by cooling to 100 ° C. And neutralization to pH 7 as determined by indicator paper with either aqueous sodium hydroxide or ammonium hydroxide. The resulting solid was filtered into a sintered glass funnel, washed with plenty of water, the product was air dried and then under vacuum at 50 ° C for 24 hours or longer. The benzimidazoles thus prepared are then suitable for addition to peracetylated ribopyranose.

Obecný postup III:General procedure III:

Adování 2-brom-lH-benzimidazolů nebo 2-substituovaných benzimidazolů na peracetylovanou pyranosu.Addition of 2-bromo-1H-benzimidazoles or 2-substituted benzimidazoles to peracetylated pyranose.

Podle tohoto provedení byl vhodný benzimidazol promíchávána za pomoci magnetického míchadla pod atmosférou dusíku v nádobce s kulatým dnem, která byla vybavena míchací tyčinkou a zpětným kondenzátorem, za současného sušení v peci v prostředí bezvodého 1,2-dichlorethanu (Aldrich, Milwaukee) nebo acetonitrilu (Aldrich, Milwaukee). K takto promíchávané suspenzi byl přidán 1 ekvivalent/benzimidazol Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu a takto získaná výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny. Výsledný roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti. K tomuto roztoku byl potom přidán 1 ekvivalent/benzimidazol peracetylováné pyranosy, načež potom následoval přídavek 0,50 ažA suitable benzimidazole was stirred using a magnetic stirrer under a nitrogen atmosphere in a round bottom flask equipped with a stir bar and a reflux condenser while drying in an oven in anhydrous 1,2-dichloroethane (Aldrich, Milwaukee) or acetonitrile ( Aldrich, Milwaukee). To this stirred suspension was added 1 equivalent / benzimidazole of Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide, and the resulting mixture was heated to reflux for 1 to 3 hours. The resulting solution was then allowed to cool to room temperature. To this solution was added 1 equivalent / benzimidazole peracetylated pyranose followed by an addition of 0.50 to

1,1 ekvivalentu/benzimidazol trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (Aldrich, Milwaukee) nebo 1,4 až 5 ekvivalentů chloridu cíničitého/benzimidazol v 1 M roztoku dichlormethanu (Aldrich, Milwaukee). Takto získaná směs byla potom zahřívána na olejové lázni při teplotě přibližně 85 °C po dobu v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, přičemž byla1.1 equivalents / benzimidazole trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Aldrich, Milwaukee) or 1.4 to 5 equivalents tin tetrachloride / benzimidazole in 1 M dichloromethane solution (Aldrich, Milwaukee). The mixture was heated in an oil bath at about 85 ° C for about 0.5 to 24 hours with

• © © © • · · © ©• © ©

• · <* · · · © · · » • · « » • · · © · • · · · • · · · sledována konverze výchozí látky na požadovaný produkt (produkty) metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě). Tato reakce byla potom zakončena nalitím této reakční směsi do přibližně 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahováním dichlormethanem nebo ethylacetátem, dokud nebylo zřejmé, že se ve vodné vrstvě vytvořil produkt. Organická vrstva byla potom sušena za použití síranu horečnatého, načež byla zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Získané produkty byly dále čištěny v chromatografické koloně naplněné silikagelem.The conversion of the starting material to the desired product (s) by TLC (thin layer chromatography) was followed by monitoring the conversion of the starting material to the desired product (s). The reaction was then quenched by pouring the reaction mixture into approximately 7% aqueous sodium bicarbonate solution and extracting with dichloromethane or ethyl acetate until it became apparent that a product was formed in the aqueous layer. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent removed on a rotary evaporator. The obtained products were further purified in a silica gel column.

Obecný postup IV:General procedure IV:

Bromace N-l benzimidazolpyranosidů nesubstituovaných v poloze C-2.Bromination of N-1 benzimidazolopyranosides unsubstituted at the C-2 position.

Podle obvyklého provedení se benzimidazolpyranosid nesubstituovaný v poloze C-2 rozpustí v dostatečném množství THF tak, aby byl získán roztok o koncentraci 10 až 30 mM. Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem v nádobě s kulatým dnem s připojeným refluxním kondenzátorem a magnetickým míchadlem, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku na olejové lázni zahřívané na teplotu přibližně 85 °C. Potom byly přidány 2 ekvivalenty/benzimidazol pyranosidu N-bromsukcinimidu (NBS, Aldrich, Milwaukee), přičemž přídavek této látky byl prováděn každých 15 minut do refluxujícího roztoku tak dlouho dokud bromace výchozí látky nebyla dokončena, což bylo zjišťováno metodou TLC. Reakce byla potom ukončena nalitím této reakční směsi do chladného 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahováním této směsi dichlormethanem, což bylo prováděno tak dlouho dokud se neobjevil ve vodné vrstvě požadovaný produkt.According to a typical embodiment, the benzimidazolepyranoside unsubstituted in the C-2 position is dissolved in sufficient THF to obtain a solution of 10-30 mM. The solution was then heated to reflux in a round bottom flask with a reflux condenser and magnetic stirrer attached under an atmosphere of nitrogen in an oil bath heated to about 85 ° C. N-bromosuccinimide pyranoside (NBS, Aldrich, Milwaukee) / benzimidazole pyranoside (NBS) was then added to the refluxing solution every 15 minutes until the bromination of the starting material was complete as determined by TLC. The reaction was then quenched by pouring the reaction mixture into cold 7% aqueous sodium bicarbonate and extracting the mixture with dichloromethane until the desired product appeared in the aqueous layer.

0 0 0 * * · 00 0 0 * * · 0

0 0 0 • ·· 0 ♦ ·0 * · 0*0 0 0 • 0 · 0

Dichlormethanová vrstva byla potom promyta 4 ekvivalentními objemy vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 1 objemem vody. Organická vrstva byla potom usušena síranem horečnatým, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotačního odpařováku. Produkty byly potom přečištěny v chromatografické koloně naplněné silikagelem.The dichloromethane layer was then washed with 4 equivalent volumes of aqueous sodium bicarbonate solution and then 1 volume of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed using a rotary evaporator. The products were then purified on a silica gel column.

Obecný postup V:General procedure V:

Odstranění chránící skupiny z N-l 2-brombenzimidazolacetylovaných pyranosidů za pomoci 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného.Deprotection of N-12 2-bromobenzimidazolacetylated pyranosides using 1 M aqueous lithium hydroxide solution.

Podle tohoto postupu byl vhodný N-lN-1 was suitable

2-brombenzimidazol-acetylované pyranosid rozpuštěn v dostatečném množství dioxanu s cílem připravit roztok 100 až 200 mM. K takto získanému roztoku bylo potom přidáno 1,3 ekvivalentu vodného roztoku 1 M hydroxidu lithného k deblokování acetátu. Tato směs byla potom ponechána promíchávat po dobu 0,25 hodiny a ž 1 hodinu, načež potom následoval přídavek dostatečného podílu fosfátového pufru k úpravě pH na neutrální hodnotu 7 (VVR, Vest Chester), přičemž neutralita tohoto roztoku byla sledována indikačními pásky. Takto získaná směs byla potom extrahována ethylacetátem tak dlouho, dokud ve vodné vrstvě nebyl přítomen žádný produkt, což bylo indikováno metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě). Ethylacetátová vrstva byla potom promyta 1 ekvivalentním objemem vody, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotačního odpařováku. Získané produkty byly dále čištěny triturací pevné látky v dichlormethanu a oddělením pevného produktu vakuovou filtrací za použití sintrované skleněné nálevky.2-Bromobenzimidazole-acetylated pyranoside dissolved in sufficient dioxane to prepare a solution of 100-200 mM. To this solution was then added 1.3 equivalents of an aqueous 1 M lithium hydroxide solution to deblock the acetate. The mixture was allowed to stir for 0.25 hours to 1 hour, followed by addition of sufficient phosphate buffer to adjust the pH to neutral 7 (VVR, Vest Chester), followed by indicator strips for neutrality. The mixture was extracted with ethyl acetate until no product was present in the aqueous layer as indicated by TLC (thin layer chromatography). The ethyl acetate layer was washed with 1 equivalent volume of water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed using a rotary evaporator. The obtained products were further purified by triturating the solid in dichloromethane and separating the solid product by vacuum filtration using a sintered glass funnel.

9 9 9 »4 4 99 9 9 4 9

Obecný postup VI:General Procedure VI:

Odstranění chránící skupiny z N-l 2-brombenzimidazolacetylovaných pyranosidů za pomoci uhličitanu sodného ve směsi ethanolu, methanolu a vody v poměru 4:4:1.Removal of the protecting group from N-12 2-bromobenzimidazolacetylated pyranosides with sodium carbonate in a 4: 4: 1 mixture of ethanol, methanol and water.

Při tomto postupu bylo každých 100 miligramů vhodného N-l 2-brombenzimidazol-acetylovaného pyranosidů rozpuštěno ve 4 mililitrech methanolu, načež následoval přídavek ekvivalentního objemu ethanolu. Potom bylo přidáváno k tomuto alkoholickému roztoku ve vodném roztoku jedné čtvrtiny objemu methanolu použitého předtím, postupně po kapkách 2,2 ekvivalentu uhličitanu sodného k odstranění acetátové skupiny jako chránící skupiny. Takto získaná suspenze byla potom ponechána promíchávat po dobu 2 až 24 hodin. Poté co bylo indikováno metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě), že odstranění acetátových chránících skupin z pyranosidů bylo kompletní byla takto získaná suspenze zfiltrována, zředěna vodou a získaný roztok byl upraven na neutrální hodnotu pomocí kyseliny octové, přičemž neutralita byla zjišfována pH indikačním papírkem. Takto získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla potom opakovaně extrahována ethylacetátem tak dlouho, dokud veškerý produkt nepřešel do organické vrstvy. Spojený podíl ethylacetátových extraktů byl potom usušen síranem horečnatým, zfiltrován a odpařen na rotačním odpařováku. Získané produkty byly dále sušeny triturováním výsledné pevné látky v dichlormethanu, přičemž nový podíl pevné látky byl zfiltrován ve vakuu na sintrované skleněné nálevce.Each 100 mg of the appropriate N-12 2-bromobenzimidazole-acetylated pyranoside was dissolved in 4 ml of methanol, followed by the addition of an equivalent volume of ethanol. Then, to this alcoholic solution in an aqueous solution of one-fourth the volume of methanol used previously, was gradually added dropwise with 2.2 equivalents of sodium carbonate to remove the acetate group as a protecting group. The suspension was allowed to stir for 2 to 24 hours. After it was indicated by TLC (thin layer chromatography) that the removal of the acetate protecting groups from the pyranosides was complete, the suspension thus obtained was filtered, diluted with water and the solution was adjusted to neutral with acetic acid, and neutralized by pH indicator paper. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was then repeatedly extracted with ethyl acetate until all of the product had passed into the organic layer. The combined ethyl acetate extracts were then dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated on a rotary evaporator. The obtained products were further dried by trituration of the resulting solid in dichloromethane, and a new solid was filtered under vacuum on a sintered glass funnel.

áa a a·· a · · » a··* aa a · a · • a ««·· a · a a a a • a a aaaa aaaa a· aaaa aa aa a# aaaa aa aa aa aa aa aa aa aa aa aa aaaa aaaa aaaaa aa aa a # aa

Příklady syntézExamples of syntheses

Příklad 1Example 1

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito postupu popsaného v Obecném postupu III, přičemž byly zkombinoványThe procedure described in General Procedure III was used and combined

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 4,0 gramy, což je 15 mmolů), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (4.0 grams, 15 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, used

3.7 mililitru, 15 mmolů) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 75 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trimethylsilyltrifluormethansulfonát) (Aldrich, použito3.7 mL, 15 mmol) and 1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, 75 mL) were added and the mixture was heated at reflux under nitrogen for 0.5 h. The solution was cooled to room temperature and trimethylsilyltriflate (trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate) (Aldrich, used) was added.

3,2 mililitru, což je 16 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno3.2 ml (16 mmol). Then it was added immediately

4.8 gramu (15 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-bD-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl extrahován dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem horečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a tímto způsobem byl získán 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol, který byl podroben frakcionaci eluováním ve dvou dílech. Rychlejší frakce produktu byla znečištěna (1,9 gramu), načež byla čištěna ve • « · · · · * * » · · · · · • · · · · * · · · » • · ♦ < · » «**»·« • · · · · · © ©··* Λ · · · · · » · · · · · « » druhé koloně a získáno bylo 1,4 gramu (2,7 mmolu) produktu, přičemž pomalejší frakce produktu byla získána v celkovém výtěžku 56% (3,0 gramu, 5,7 mmolu).4.8 g (15 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-β-D-ribopyranose (β-D-ribopyranose 1,2,3,4-tetraacetate, Aldrich, Milwaukee). The solution was stirred under reflux for 0.5 h, poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was purified on a silica gel column (5 x 20 cm, 230-400 mesh), eluting with dichloromethane to give 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3, 4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole, which was subjected to fractionation by elution in two portions. The faster product fraction was contaminated (1.9 grams), and was then purified in <RTIgt; The second column yielded 1.4 grams (2.7 mmol) of product, the slower product fraction being obtained. in a total yield of 56% (3.0 g, 5.7 mmol).

Teplota tání : 100 - 110 °C ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 100-110 ° C ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz),8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.95-5.92 (d, 1H, J = 9.6 Hz),

5.73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H),5.73 - 5.70 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.67 (bs, 2H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz),4.13 - 4.09 (dd, 1H, J = 6.3 Hz and J = 5.8 Hz),

4,00 - 3,95 (překryto dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),4.00-3.95 (overlapped dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),

1.74 (s, 3H).1.74 (s, 3 H).

Analýza pro ^C18^H17^N2°7^C12^Br vypočteno : 41,25 % C 3,27 % H 5,34 % N nalezeno : 41,35 % C 3,28 % H 5,38%N.Analysis for ^C 18 ^H 17 ^N 2 ^O 7 ^Cl 2 ^Br calculated: 41.25% C 3.27% H 5.34% N found: 41.35% C 3.28% H 5.38% N.

PříkladExample

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-ribopyranosyl) 1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byly použity 3,0 gramy (5,7 mmolu) 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu, který byl zbaven chránících skupin jak je uvedeno v Obecném postupu V, přičemž při tomto postupu byla tato látka rozpuštěna v 60 mililitrech dioxanu a výsledný roztok byl potom ochlazen na ledové lázni o teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. K tomuto roztoku bylo potom najednou přidáno 22 mililitrů (22 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom odejmuta z ledové lázně a ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaná směs byla potom zředěna 120 mililitry fosfátového pufru o pH 7, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byl potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá • 9 ·«·· ·· ·· ·««· · · · · 9 9 · • · · 9 · · ···· • · i»··· ··»··· • · · ···« · · · *3.0 grams (5.7 mmol) of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole was used, deprotected as described in General Procedure V, dissolved in 60 mL of dioxane and cooled in an ice bath at 0-5 ° C. To this solution was then added in one portion 22 ml (22 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution. The reaction mixture was then removed from the ice bath and allowed to stir at ambient temperature for 1 hour. The mixture was diluted with 120 ml of pH 7 phosphate buffer and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered, and used. 9 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 ···············

Λ · ···· 9 9 t· · * · · rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován dichlormethanem, přičemž po zfiltrování ve vakuu bylo získáno 1,7 gramu (což je 4,3 mmolu, výtěžek 75%)9 · ···· 9 9 t · · * · · solvents were evaporated. The residue was triturated with dichloromethane to give 1.7 g (4.3 mmol, 75% yield) after vacuum filtration.

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyrazosyl-lH-benzimidazolu. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C po dobu přes noc.2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-ribopyrazosyl-1H-benzimidazole. The product was then dried in a vacuum oven at 50 ° C overnight.

Teplota tání : 175 °C (za rozkladu).175 ° C (dec.).

^XH NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,96 (s, 1H) 7.96 (s, 1 H) , Ί, , Ί, 07 07 / (s, 1H), (s, 1 H), 5,64 5.64 - - 5, 5, 62 62 (d, J (d, J = = 9,2 Hz), 9.2 Hz), 5,19 - 5,17 5.19 - 5.17 (d, (d, 1H, 1H, J = 6,4 J = 6.4 Hz) , Hz), 5,13 - 5,12 5.13 - 5.12 (d, (d, 1H, 1H, J = 3,2 J = 3.2 Hz) , Hz), 4,86 - 4,84 4.86 - 4.84 (d, (d, 1H, 1H, J = 6,5 J = 6.5 Hz) , Hz), 4, 4, 12 12 - - 4,06 i 4.06 i (m, (m, , 1H), (1H), 3,98 - 3,92 3.98 - 3.92 (m, (m, 2H) 2H) , 3,68 - , 3,68 - 3,63 3.63 (ra (ra i, and, 2H) 2H) • • Analýza pro Analysis for ^C1 ^C 1 2^H12 ^H 1 l^N2°4^C12^Br 1 ^N 2 ° 4 ^C1 2 ^Br vypočteno : calculated: 36 36 ,21 , 21 % C % C 2,79 2.79 % % H H 7,04 7.04 % % N N nalezeno : found: 36 36 ,18 , 18 % C % C 2,91 2.91 % % H H 6,88 6.88 % % N N

Příklad 3Example 3

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazol-2-aminu.5,6-Dichloro-N-1- (1-methylethyl-1-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amine).

Podle tohoto postupu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol (v množství 0,15 gramu, což je 0,29 mmolu), který byl rozpuštěn v 5 mililitrech absolutního ethanolu, načež byl tento podíl zpracován 5 mililitry isopropylaminu (Fluka, Ronkonkoma,2-Bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole (0.15 g, 0.29 mmol) was dissolved in 5 mL of absolute ethanol, followed by dissolution. was treated with 5 ml of isopropylamine (Fluka, Ronkonkoma,

NY), zahříván ve skleněné natlakované trubici (Ace,NY), heated in a pressurized glass tube (Ace,

Vineland, NJ) a za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla utěsněna šroubovým uzávěrem a zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 3 dní. Po tomto časovém intervalu byla metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozí látky, načež byly použitá rozpouštědla odstraněna an »» © · · ©Vineland, NJ) with magnetic stirring bar. This tube was sealed with a screw cap and heated in an oil bath at 85 ° C for 3 days. After this time, complete conversion of the starting material was detected by TLC (thin layer chromatography), after which the solvents were removed and the solvent was removed.

Λ · © « » © » ♦ · © « ·· © · · · ·© ·» ·· • * · « © • · © · © ♦ · * · ♦ · • » · · · » · · © · · rotačním odpařováku. Získaný zbytkový produkt byl triturován v dichlormethanu, čímž byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl-l-beta-D-ribopyranosyllH-benzimidazol-2-amin ve formě červenohnědé pevné látky. Výtěžek : 0,070 gramu (0,19 mmolů), (výtěžek 66%).© © «© © © © © © © © © © © © * * * * * * © © © © © © © • • • • • • • rotary evaporator. The residual product was triturated in dichloromethane to give the desired 5,6-dichloro-N1 (1-methylethyl-1-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazol-2-amine as a reddish brown solid (Yield: 0.070 g, 0.07 g). 19 mmol), (66% yield).

MS (E1+): m/z (rel. intenzita) 375,9 (1,0, M⁺) ; ¹H NMR (DMSO-dg) 5 :MS (EI +): m / z (rel intensity) 375.9 (1.0, M ⁺ ); ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ: 7,37 (s, 1H) 7.37 (s, 1 H) , 7,33 (s , 7.33 (s , 1H), 6,47 - 6,45 (d, , 1H), 6.47-6.45 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 1H, J = 7.5Hz) 5,36 - 5,34 5.36 - 5.34 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 9,1 Hz), = 9.1 Hz), 5,08 - 5,07 5.08 - 5.07 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 3,2 Hz), = 3.2 Hz), 4,93 - 4,91 4.93 - 4.91 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 7,7 Hz), = 7.7 Hz), 4,84 - 4,82 4.84 - 4.82 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 6,5 Hz), = 6.5 Hz), 4,10 - 3,90 4.10 - 3.90 (překryto (overlapped) m, 3H), 3,90 - 3,80 ( m, 3H), 3.90-3.80 ( m, 1H), m, 1H) 3,71 - 3,65 3.71 - 3.65 (překryto (overlapped) dd, 1H), 3,62 - 3,59 dd, 1H), 3.62-3.59 (dd, 1H), (dd, 1 H), 3,14 - 3,13 3.14 - 3.13 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 5,1 Hz), = 5.1 Hz), 1,19 - 1,17 1.19 - 1.17 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 6,5 Hz). = 6.5 Hz).

Příklad 4Example 4

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-L-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž byly zkombinovány 2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 2,0 gramy, což je 7,6 mmolů),General Procedure III was used, combining 2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (2.0 grams, 7.6 mmol),

N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito 1,9 mililitru, což je 7,6 mmolů) a acetonitril (Aldrich Sure Seal, 75 mililitrů) a tento spojený podíl byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež bylo přidán 1,0 M roztok chloridu cíničitého v dichlormethanu (Aldrich, použito 15,2 mililitru, což je 15 mmolů). Potom bylo okamžitě přidánoN, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 1.9 milliliters, 7.6 mmol) and acetonitrile (Aldrich Sure Seal, 75 milliliters) were heated at reflux under nitrogen. for 0.5 hour. The solution was cooled to room temperature and a 1.0 M solution of tin (II) chloride in dichloromethane (Aldrich, 15.2 mL, 15 mmol) was added. Then it was added immediately

2,4 gramu (7,6 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetyl• * * · · ·2.4 g (7.6 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetyl

- 70 ► · · <- 70 ► · · <

» · · <»· · <

• · ·9 beta-L-ribopyranosy (připravené a popsané pro D-tetraacetát v publikaci H.M. Kissman, C. Pidacks a B.R. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 18-24, teplota tání 110 °C). Tento roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), za použití hexanů jako elučniho činidla a postupné gradientově eluce za použití 10 až 20% ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-triO-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol.9 beta-L-ribopyranoses (prepared and described for D-tetraacetate in HM Kissman, C. Pidacks and BR Baker, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 18-24, melting point 110 °) C). The solution was stirred under reflux overnight, poured into 7% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was purified on a silica gel column (2 x 20 centimeters, 230-400 mesh), eluting with hexanes and gradient eluting with 10 to 20% ethyl acetate to give the desired 2-bromo-5, 6-dichloro-1- (2,3,4-triO-acetyl-beta-L-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 1,61 gramu (3,1 mmolu, 40.Yield: 1.61 g (3.1 mmol, 40.

MS (API+): m/z (rel.intensita) 524 (0,17, M⁺);MS (API +): m / z (rel intensity) 524 (0.17, M &^lt; ⁺ &^gt;);

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz),8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.95-5.92 (d, 1H, J = 9.6 Hz),

5,73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H),5.73 - 5.70 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.67 (bs, 2H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz),4.13 - 4.09 (dd, 1H, J = 6.3 Hz and J = 5.8 Hz),

4,00 - 3,95 (překryto dd, 1H), 2,19 (s, 3H),4.00 - 3.95 (overlapped dd, 1H), 2.19 (s, 3H),

1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).1.98 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).

Příklad 5Example 5

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-ribopyranosyl)1-benzimidazoluPreparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-L-ribopyranosyl) 1-benzimidazole

Podle tohoto příkladu bylo použito alkoholického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Lribopyranosyl)-IH-benzimidazolu (použito 0,50 gramu, což je 0,95 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI a uhličitanu sodného v 5 mililitrech vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zfiltrována a zpracována postupem podle Obecného postupu VI, přičemž tímto způsobem byl získán požadovanýAn alcoholic solution of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-1-pyrropyranosyl) -1H-benzimidazole (0.50 g = 0) was used. (95 mmol) deprotected using General Procedure VI and sodium carbonate in 5 mL of water. After stirring overnight at room temperature, the mixture was filtered and worked up according to General Procedure VI to give the desired product.

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-ribopyranosyl)-1-benzimidazol.2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-L-ribopyranosyl) -1-benzimidazole.

Výtěžek : 0,27 gramu (0,68 mmolu), 72%.Yield: 0.27 g (0.68 mmol), 72%.

MS (API+): m/z (rel.intensita) 398 (1,0, M⁺) ;MS (API +): m / z (rel intensity) 398 (1.0, M &^lt; ⁺ &^gt;);

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

7,96 7.96 (s, 1H) (s, 1H) , 7 , 7 ,07 , 07 (s, 1H), (s, 1 H), 5,64 5.64 - 5,62 (d, J = 9,2 Hz), - 5.62 (d, J = 9.2 Hz), 5,19 5.19 - 5,17 - 5.17 (d, (d, 1H, 1H, J = 6,4 J = 6.4 Hz) , Hz), 5,13 5.13 - 5,12 - 5,12 (d, (d, 1H, 1H, J = 3,2 J = 3.2 Hz) , Hz), 4,86 4.86 - 4,84 - 4,84 (d, (d, 1H, 1H, J = 6,5 J = 6.5 Hz) , Hz), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H); 3,98 3.98 -3,92 -3.92 (m, (m, 2H) 2H) , 3,68 - , 3,68 - 3,63 3.63 (m, 2H). (m, 2H).

Příklad 6Example 6

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-beta-Lri bopyranosy1-1H-benzimidazol-2-aminu.5,6-Dichloro-N-1- (1-methylethyl) -1-beta-1H-bopyranose-1H-benzimidazol-2-amine.

Podle tohoto přikladu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je 1,9 mmolu), který byl rozpuštěn v 5 mililitrech ethanolu a tento pódii byl potom zpracován 8 mililitry isopropylaminu ve skleněné natlakované trubici Ace) za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla potom utěsněna šroubovým uzávěrem a reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 dní. Po tomto časovém intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozího materiálu, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytek produktu byl triturován v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě bílé pevné ·· 992-Bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole was used (1.0 gram, 9 mmol), which was dissolved in 5 ml of ethanol and treated with 8 ml of isopropylamine in a glass pressurized tube (Ace), while stirring with a magnetic stir bar. The tube was then sealed with a screw cap and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 3 days. After this time, complete conversion of the starting material was detected by TLC (thin layer chromatography) and the solvents were removed on a rotary evaporator. The product residue was triturated in dichloromethane to give the desired 5,6-dichloro-N-1- (1-methylethyl) -1-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amine as a white solid.

9 9 9.9 9 9.

9 9 • 9 9 9999 9 • 9 9 999

9 99 9

99999999

(d, (d, 1H, 1H, J J = 8,8 = 8.8 Hz) , Hz), (d, (d, 1H, 1H, J J = 2,4 = 2.4 Hz) , Hz), (d, (d, 1H, 1H, J J = 7,7 = 7.7 Hz) , Hz), (d, (d, 1H, 1H, J J = 6,3 = 6.3 Hz) , Hz), (bs (bs , 3H), , 3H), 3,90 - 3,90 - - 3,80 - 3,80

látky.substances.

Výtěžek : 0,070 gramu (0,19 mmolu), 66%Yield: 0.070 g (0.19 mmol), 66%

MS (API+): m/z (rel.intensita) 376 (1,0, M⁺);MS (API +): m / z (rel intensity) 376 (1.0, M &^lt; ⁺ &^gt;);

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) ,7.37 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H),

6,476 - 6,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz),6.476 - 6.45 (d, 1H, J = 7.0 Hz),

5,36 - 5,345.36 - 5.34

5,08 - 5,075.08 - 5.07

4,93 - 4,914.93 - 4.91

4,84 - 4,824.84 - 4.82

4,10 - 3,904.10 - 3.90

3,71 - 3,65 1H), 1,19 P ř í k 1 a3.71 - 3.65 1H), 1.19 Ex

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole.

(překryto dd, 1H), 3,62 - 3,59 (překryto dd, 1,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz).(overlapped dd, 1H), 3.62-3.59 (overlapped dd, 1.17 (d, 1H, J = 6.3 Hz).

d 7d 7

Podle tohoto příkladu byly zkombinoványIn this example, they were combined

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 0,25 gramu, což je 0,94 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito 1,4 mililitru, což je 5,6 mmolu) a acetonitril (Aldrich Sure Seal, 20 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána pomocí magnetického míchadla pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. K této silylované bázi bylo potom přidáno 0,30 gramu (0,94 mmolu)2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (0.25 g, 0.94 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 1.4 ml, 5.6 mmol) and acetonitrile (Aldrich Sure Seal, 20 mL) was stirred with a magnetic stirrer under nitrogen for 1.5 hours. To this silylated base was then added 0.30 g (0.94 mmol)

1,2,3,4-tetra-0-acetyl-xylopyranosy (Aldrich, Milwaukee), načež následoval přídavek chloridu cíničitého (použito 1,4 mmolu, což je 0,12 mililitru;Aldrich, Milwaukee). Získaný roztok byl promícháván pod atmosférou dusíku po dobu přes noc, načež byl následující den přidán další podíl chloridu cíničitého (0,35 mililitru, což je 4,1 mmolu). Jednu hodinu po druhém přídavku chloridu cíničitého byla tato reakční « · • · · * · ·· · ·· ©· • · ♦ · · · · · · ♦ · • © ©·©© · © © · « © · © © · ©»©»·» ··© ·©·· ·©·· • · ···· ·© ·· ·· ·© směs nalita do nasyceného vodného roztoku síranu sodného a potom byla zfiltrována přes celitovou vrstvu, která byla potom promyta chloroformem a vodou. Filtrátové vrstvy byly potom odděleny. Chloroformová vrstva byla potom promyta dvěma podíly 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom jedním podílem 150 mililitrů vody. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanů a gradientově eluce za použití 0 až 25% ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol.1,2,3,4-tetra-O-acetyl-xylopyranose (Aldrich, Milwaukee) followed by the addition of tin tetrachloride (1.4 mmol, 0.12 ml; Aldrich, Milwaukee). The resulting solution was stirred under nitrogen overnight and an additional portion of tin (II) chloride (0.35 mL, 4.1 mmol) was added the next day. One hour after the second addition of tin tetrachloride, the reaction was a reaction of tin (II) chloride. The mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium sulfate and then filtered through a celite pad which was then washed with chloroform and water. The filtrate layers were then separated. The chloroform layer was washed with two 150 mL portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then one portion of 150 mL water. The organic layer was dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was purified on a silica gel column (2.5 x 20 cm, 230-400 mesh) eluting with hexanes and gradient eluting with 0 to 25% ethyl acetate to give the title compound 2. -bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,13 gramu (0,24 mmolu), 26%.Yield: 0.13 g (0.24 mmol), 26%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,47 - 8,42 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,07 - 6,02 (bs, 1H),8.47 - 8.42 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.07 - 6.02 (bs, 1H),

5,66 - 5,54 (bs, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1H),5.66 - 5.54 (bs, 3H), 4.18 - 4.13 (m, 1H),

3,95 - 3,89 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),3.95 - 3.89 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H),

1,77 (bs, 3H).1.77 (bs, 3H).

Analýza pro CigH^y^O-yC^Br vypočteno : 41,25 % C 3,27 % H 5,34 % N nalezeno : 41,32 % C 3,29 % H 5,31 % N.N, 5.34. Found: C, 41.32; H, 3.29;%, H, 5.31.

Příklad 8Example 8

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-xylopyranosyllH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-xylopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,083 gramu, což je 0,16 mmolu), který byl promícháván magnetickým míchadlem společně se 7 mililitry tetrahydrofuranu, načež k této reakční směsi byl přidán • · * 4 4 * ·· 44 4 4 4 · · · • · « • 4 ·2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.083 g, 0.16 mmol) was used, The reaction mixture was stirred with a magnetic stirrer together with 7 ml of tetrahydrofuran, and to the reaction mixture was added 44 4 4 4.

44 uhličitan sodný (použito 0,13 gramu, což je 1,2 mmolu) v 1 mililitru vody. Tato směs byla ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 7 dní, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena při teplotě místnosti, neutralizována kyselinou octovou (v množství 0,059 mililitru, 1,0 mmol) a promíchávána po dobu další 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Takto získaný produkt,Sodium carbonate (0.13 g, 1.2 mmol) was used in 1 ml of water. The mixture was allowed to stir at ambient temperature for 7 days and then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled at room temperature, neutralized with acetic acid (0.059 mL, 1.0 mmol) and stirred for an additional 0.5 hour at room temperature. The product thus obtained,

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-xylopyranosyl-lH-benzimidazol, byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 10 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu.2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-xylopyranosyl-1H-benzimidazole was then purified on a silica gel column (2.5 x 10 centimeters, 230-400 mesh) eluting with ethyl acetate .

Výtěžek : 0,40 gramu (0,10 mmolu) 63%.Yield: 0.40 g (0.10 mmol) 63%.

Teplota tání : 148,6 °C (za rozkladu).148.6 ° C (dec.).

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ:

7,95 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (bs, 1H),7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (bs, 1H),

5,48 - 5,46 (d, J = 5,2 Hz), 5,40 - 5,30 (bs, 1H),5.48 - 5.46 (d, J = 5.2 Hz), 5.40 - 5.30 (bs, 1H),

5,23 - 5,19 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H),5.23 - 5.19 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H),

3,85 - 3,50 (2 překryto bs, 2H), 3,3.85 - 3.50 (2 overlapped with bs, 2H), 3,

- 3,20 (m, 2H pozorováno na HOD píku).3.20 (m, 2H observed at the HOD peak).

Příklad 9Example 9

Postup přípravy 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-6-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 6-chloro-5-methyl- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole and 5-chloro-6-methyl (2,3,4-tri-O- acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž byly 5-chlor-6-methylbenzimidazol (použit 1,0 gram, což je 6 mmolů), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,3 mililitru, 5,2 mmolu) a 1,2dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 mililitrů) zkombinovány a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto ·· FF F F · · • · FFFF FFFFFF • F F FF·· ··«· ······ FF ·· *· ·· získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trimethylsilyltrifluormethylsulfonát) (Aldrich, 1,3 mililitru, 6,7 mmolů). Potom byly okamžitě přidány 2,0 gramy (6,3 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich,General Procedure III, using 5-chloro-6-methylbenzimidazole (1.0 gram, 6 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 1.3 ml, 2 mmol) and 1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, 30 mL) were combined and the reaction mixture was refluxed under nitrogen for 0.5 h. Thus FF FF FFFF FF FFFF FF FF The solution obtained was then cooled to room temperature and trimethylsilyltriflate (trimethylsilyltrifluoromethylsulfonate) added ( Aldrich, 1.3 mL, 6.7 mmol). 2.0 grams (6.3 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-β-D-ribopyranose (1,2,3,4-tetraacetate beta-D-ribopyranose, Aldrich,

Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Takto získaný surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů 230-400 mesh), přičemž bylo použito gradientově eluce za použití 0,25 až 2,5% methanolu v chloroformu, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol : výtěžek : 0,07 gramu (0,16 mmolů),Milwaukee). The solution was stirred under nitrogen at reflux overnight, then poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude product was purified on a silica gel column (5 x 20 centimeters 230-400 mesh) using a gradient elution using 0.25 to 2.5% methanol in chloroform to give the desired 5- chloro-6-methyl- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole: yield: 0.07 g (0.16 mmol),

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 447 (1,0, M⁺23(Na));MS (API +): m / z (rel intensity) 447 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H),

5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,72 - 5,69 (m, 2H),5.97 - 5.95 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.72 - 5.69 (m, 2H),

5,41 - 5,40 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),5.41 - 5.40 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 2.42 (s, 3H),

2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H);

a 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol:and 6-chloro-5-methyl- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole:

výtě: výtě: žek : 0,090 gramu (0,21 0.090 grams (0.21 mmolů) mmol) ¹H NI ¹ H Ni AR (DMSO-dg) δ : AR (DMSO-dg) δ: 8,36 8.36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7,60 7.60 (s, (with, 1H), 1H), 5,99 5.99 - 5,96 (d, 1H, J = 9,6 - 5.96 (d, 1H, J = 9.6) Hz) , Hz), 5,73 5.73 - 5,66 (m, 2H), - 5.66 (m, 2H), 5,45 5.45 - 5,40 (m, 1H), 4,02 - - 5.40 (m, 1H), 4.02 - 3,92 3.92 (m, (m, 2H) , 2H), 2,37 2.37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1,98 1.98 (s, (with, 3H) , 3H),

•9 9999• 9,999

1.69 (s, 3H);1.69 (s. 3H);

a 0,13 gramu (0,31 mmol) směsi těchto dvou regioisomerů (11% celkový výtěžek).and 0.13 g (0.31 mmol) of a mixture of the two regioisomers (11% overall yield).

Příklad 10Example 10

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5-chloro-6-methyl- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Požadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví byla podle tohoto příkladu připravena postupem popsaným v Obecném postupu IV, přičemž byl použit 5-chlor-6-methyl(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 0,12 gramu, což je 0,28 mmolu), 20 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkem 2,0 gramy (11 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán v intervalu 2 hodin. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž získaný produkt byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), ve které jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahujícího 0,5% methanolu, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný 2-brom-5-chlor-6-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol o dostatečné čistotě k použití pro další stupeň.The title compound was prepared as described in General Procedure IV using 5-chloro-6-methyl (2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole ( 0.12 g (0.28 mmol), 20 ml of tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) and a total of 2.0 grams (11 mmol) of N-bromosuccinimide added over 2 hours. The product was treated as described in General Procedure IV and purified in a silica gel column (2.5 x 20 centimeters, 230-400 mesh) eluting with 0.5% dichloromethane. % methanol, and the desired 2-bromo-5-chloro-6-methyl (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole of sufficient purity to be used was prepared as described above. for the next stage.

Výtěžek : 0,097 gramu.Yield: 0.097 g.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),7.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H),

5.69 - 5,62 (m, 3H), 4,02 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),5.69-5.62 (m, 3H), 4.02 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H),

Příklad 11Example 11

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methyl-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5-chloro-6-methyl-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

5,93 - 5,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),5.93 - 5.90 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H),

1,73 (s, 3H).1.73 (s, 3H).

·· ···· » · · I ·· ···· ···· · · · · · · · · ·

Podle tohoto příkladu bylo použito 2-brom-5-chlor6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu (v množství 0,097 gramu), který byl zbaven chránících skupin postupem, který je popsán výše v obecném postupu V, přičemž tato látka byla rozpuštěna v 5 mililitrech dioxanu a výsledný roztok byl ochlazen na ledové lázni na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, Do tohoto roztoku bylo přidáno jednorázově 0,78 mililitru (0,78 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom odstraněna z ledové lázně, načež byla ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna 50 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Získaný zbytek byl potom triturován v dichlormethanu, načež bylo vakuovou filtrací získáno 0,028 gramu (což je 0,074 rnmolu)2-bromo-5-chloro-6-methyl- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.097 grams) was deprotected, as described in General Procedure V above, dissolved in 5 mL of dioxane and cooled to 0-5 ° C in an ice bath. 0.78 mL (0, 78 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution. The reaction mixture was removed from the ice bath and allowed to stir at ambient temperature for 0.5 hour. The reaction mixture was diluted with 50 ml of pH 7 phosphate buffer and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was then dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and the solvents were evaporated. The residue was triturated in dichloromethane, and 0.028 g (0.074 mmol) was obtained by vacuum filtration.

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu. Produkt byl potom sušen ve vakuové pecí při teplotě 50 °C po dobu přes noc.2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole. The product was then dried in a vacuum oven at 50 ° C overnight.

C (pěna).C (foam).

intenzita) 400 (1,0, M⁺23(Na));intensity) 400 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

Teplota tání : 150 MS (AP+): m/z (rel ^XH NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 150 MS (AP +): m / z (rel ^X H NMR (DMSO-d₆) δ:

7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,62 - 5,60 (d, J = 8,9 Hz),7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, J = 8.9 Hz),

5,13 (bs, 2H), 4,88 - 4,87 (m, 1H), 4,13 (bs, 1H),5.13 (bs, 2H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.13 (bs, 1H),

4,00 (bs, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).4.00 (bs, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).

Příklad 12Example 12

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-5-methyl- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

···· • 9 ······ • 9 ··

9 9 9 9 9 9··· · 9 · 9 99999 9 9 9 9 9 ··· · 9 · 9 9999

999 9 999 99 9999 9 999 99

9999 99999999 9999

9999 99 99 99 99999 99 99 99 99

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,37 gramu, což je 0,87 mmolů), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee), a celkem 1,2 gramu (což je 7,0 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidáván ve formě 2 ekvivalentů/benzimidazol každých 15 minut v intervalu 1 hodiny. Získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je uvedeno ve výše popsaném Obecném postupu IV, přičemž produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně na silikagelu (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahuj ícího 0,5% methanolu, a tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný 2-brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol.This title compound was prepared in the same manner as described in General Procedure IV using 6-chloro-5-methyl- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (v). amounts of 0.37 g (0.87 mmol), 30 ml of tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee), and a total of 1.2 g (7.0 mmol) of N-bromosuccinimide added as 2 equivalents / benzimidazole every 15 minutes at 1 hour intervals. The product was worked up as described in General Procedure IV above, and purified on a silica gel column (2.5 x 20 centimeters, 230-400 mesh), eluting with dichloromethane containing 0. 5% methanol to give the desired 2-bromo-6-chloro-5-methyl- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,33 gramu (0,66 mmolů) 75%.Yield: 0.33 g (0.66 mmol) 75%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 526 (1,0, M⁺23(Na));MS (ES +): m / z (rel intensity) 526 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

% NMR (DMSO-dg) δ :% NMR (DMSO-d6) δ:

8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),8.18 (s, 1H); 7.62 (s, 1H);

5,97 - 5,904 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,78 - 5,60 (m, 3H),5.97-5.904 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.78-5.60 (m, 3H),

4,20 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H),4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (s, 3H)2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)

Příklad 13Example 13

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-methyl-l-beta-D-ribopyranosy1-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-5-methyl-1-beta-D-ribopyranose-1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl 2-brom-6-chlor-5-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-rlbopyranosyl)-lH-benzimidazol (použito 0,097 gramu) zbaven chránících skupin stejným způsobem jako je uvedeno ve shora popsaném Obecném postupu V, přičemž výše uvedená sloučenina byla rozpuštěna v 6 »· ····In this embodiment, 2-bromo-6-chloro-5-methyl (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-1-pyrropyranosyl) -1H-benzimidazole (0.097 g used) was deprotected in the same manner as as described in General Procedure V, as described above, wherein the above compound was dissolved in 6.

- 79 ·· ···♦ mililitrech dioxanu při teplotě okolí. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno najednou 2,6 mililitru (což je 2,6 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny.- 79 ·· ··· ♦ milliliters of dioxane at ambient temperature. To this solution was then added 2.6 mL (2.6 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution in one portion. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 0.25 hours.

Tato směs byla potom zředěna 50 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), tento podíl byl zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován v dichlormethanu a požadovaný 2-brom-6-chlor-5-methyl1-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol byl potom oddělen vakuovou filtrací. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C po dobu přes noc, přičemž stále ještě obsahoval 0,2 molu dichlormethanu, což bylo zjištěno mikroanalýzou a metodou ^H NMR.The mixture was diluted with 50 ml of pH 7 phosphate buffer and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and the solvents were evaporated. The residue was triturated in dichloromethane and the desired 2-bromo-6-chloro-5-methyl-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole was then collected by vacuum filtration. The product was dried in a vacuum oven at 50 ° C overnight, still containing 0.2 moles of dichloromethane as determined by microanalysis and 1 H NMR.

Výtěžek : 0,15 gramu (57%),Yield: 0.15 g (57%).

Teplota tání : 170 - 175 °C (za rozkladu).Melting point: 170-175 ° C (dec.).

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,67 - 5,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz),7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.67-5.63 (d, 1H, J = 9.3 Hz),

5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,92 - 4,89 (d, 1H, J = 6,6 Hz),5.20-5.15 (m, 2H), 4.92-4.89 (d, 1H, J = 6.6 Hz),

4,15 (m, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H),4.15 (m, 1H); 4.05 (bs, 1H); 3.98-3.90 (m, 1H);

3,75 - 3,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).3.75-3.70 (m, 2H); 2.42 (s, 3H).

Analýza pro C₁₃H₁₄N₂0₄ClBr. 0,20 CH₂C1₂ vypočteno : 40,18 % ,C 3,38 % H 7,10 % N nalezeno : 40,16 % C 3,66 % H 7,13 % N.Analysis for C ₁₃ H ₁₄ N ₂ O ₄ ClBr. 0.20 CH ₂ Cl ₂ calculated: 40.18%, C 3.38% H 7.10% N found: 40.16% C 3.66% H 7.13% N.

Příklad 14Example 14

Postup přípravy 6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 6-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole and 5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) 1 H-benzimidazole.

Stejně jako je to popsáno v Obecném postupu III byla podle tohoto provedení reakční směs obsahuj ícíAs described in General Procedure III, the reaction mixture was contained

9999 ·· » · > * 9 99999 ·· »·> *

99

9 9 • · · ·9 9 • · · ·

9999

9 9 99 9 9

9 999 99

5-chlor-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je 6,5 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 1,6 mililitru, což je 6,6 mmolu) v 50 mililitrech5-chloro-1H-benzimidazole (1.0 g, 6.5 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (1.6 ml, 6.6 mmol) in 50 ml

1,2-dichlorethanu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) zahřívána při teplotě 85 °C podobu 0,75 hodiny pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,4 mililitru, 7,2 mmolu) a 2,0 gramy (6,3 mmolu) pevného 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranosy (tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich Milwaukee), načež byla tato reakční směs zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs byla potom nalita do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh) za použití dichlormethanu a gradientově eluce se zvyšujícím se podílem methanolu od 0,25% do 5%, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi regioisomerů. Tyto regioisomery byly potom odděleny metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) na semipreparativní koloně Chiralpak OD lot No. 369-712-30802, přičemž jako elučního činidla bylo použito mobilní fáze 90% hexanů a 10% ethanolu a zpracovávání probíhalo při průtoku 8,0 mililitrů/minutu a tlaku 260 psi (1792 kPa) se signální detekcí při 254 nM. Nejdříve eluoval 5-chlor-(2,3,4tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (RT = 18,8 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,13 gramu produktu.1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) was heated at 85 ° C for 0.75 h under nitrogen atmosphere, then allowed to cool to room temperature. To this reaction mixture was then added trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.4 mL, 7.2 mmol) and 2.0 grams (6.3 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranose (tetraacetate) beta-D-ribopyranoses, Aldrich Milwaukee), and the reaction mixture was heated in an oil bath at 85 ° C for 24 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was then purified on a silica gel column (2.5 x 20 centimeters, 230-400 mesh) using dichloromethane and gradient eluting with an increasing proportion of methanol from 0.25% to 5% to give the title compound as the title compound. mixtures of regioisomers. These regioisomers were then separated by HPLC (high performance liquid chromatography) on a Chiralpak OD lot No. 1 semi-preparative column. 369-712-30802, eluting with 90% hexanes and 10% ethanol mobile phase, and run at 8.0 mL / min and 260 psi pressure with signal detection at 254 nM. First, 5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole eluted (RT = 18.8 minutes) to give 0.13 g of product after evaporation of the solvent.

^XH NMR (DMSO-dg) δ ^X H NMR (DMSO-d₆) δ

8,46 (s, 1H), 7,94 - 7,91 (d, 1H, J =8,7 Hz),8.46 (s, 1H), 7.94-7.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz),

7,71 - 7,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30 - 7,27 (dd, 1H,7.71-7.70 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.30-7.27 (dd, 1H,

J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 6,02 - 6,00 (d, 1H, J = 9,1 Hz),J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz), 6.02-6.00 (d, 1H, J = 9.1 Hz),

5,70 - 5,67 (m, 2H), 5,48 - 5,34 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).5.70 - 5.67 (m, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1, 98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).

Poslední eluoval z chirální kolony 6-chlor-(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (RT = 28,9 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,20 gramu produktu.The last eluted from the chiral column was 6-chloro- (2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole (RT = 28.9 minutes) to give 0.20 g of product after evaporation of the solvent. .

^XH NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

8,43 (s, 1H), 8,10 - 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz),8.43 (s, 1H); 8.10-8.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz),

7,64 - 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,23 (dd, 1H,7.64-7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25-7.23 (dd, 1H,

J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 6,03 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz),J = 2.0 Hz, J = 8.7 Hz), 6.03-6.00 (d, 1H, J = 9.5 Hz),

5,76 - 5,60 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H),5.76 - 5.60 (m, 2H), 5.50 - 5.40 (m, 1H),

4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),4.04-3.93 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),

1,69 (s, 3H).1.69 (s, 3H).

Příklad 15Example 15

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž byl použit 5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (v množství 0,17 gramu, což je 0,41 mmolů), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milvaukee) a celkově 2,6 gramu (7,0 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidáván v intervalu 2 hodin. Získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž získaný produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahujícího 1,0% methanolu, a tímto ·· ···· způsobem byl připraven požadovaný 2-brom-5-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol. Výtěžek : 0,15 gramu (0,31 mmolu) 76%.This title compound was prepared in the same manner as described in General Procedure IV using 5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -azol-benzimidazole (0, 17 grams (0.41 mmol), 30 ml of tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milvaukee) and a total of 2.6 grams (7.0 mmol) of N-bromosuccinimide added over 2 hours. The product was treated as described in General Procedure IV, and purified in a silica gel column (2.5 x 20 centimeters, 230-400 mesh) eluting with 1.0% dichloromethane. methanol, and thus the desired 2-bromo-5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-benz-benzimidazole was prepared. Yield: 0.15 g (0.31 mmol) 76%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,25, M⁺23(Na));MS (ES +): m / z (rel intensity) 511 (0.25, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,02 - 8,00 (d, 1H, J = 8,7), 7,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz),8.02-8.00 (d, 1H, J = 8.7), 7.68 (d, 1H, J = 2.1 Hz),

7,30 - 7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz),7.30-7.27 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.9 Hz),

5,96 - 5,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,67 - 5,62 (m, 2H),5.96 - 5.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.67 - 5.62 (m, 2H),

5,55 - 5,45 (m, 1H), 4,20 - 3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),5.55-5.45 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 2H), 2.20 (s, 3H),

1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).1.99 (s, 3H); 1.73 (s, 3H).

Příklad 16Example 16

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5-chloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (použito 0,15 gramu, což je 0,31 mmolu) zbaven chránících skupin, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postup V, přičemž při tomto postupu byla uvedená sloučenina rozpouštěna v 5 mililitrech dioxanu při teplotě okolí.In this embodiment, 2-bromo-5-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole (0.15 g, 0.31 mmol) was deprotected The same procedure as described in General Procedure V was dissolved in 5 ml of dioxane at ambient temperature.

K tomuto roztoku bylo potom přidáno najednou 1,2 mililitru (1,2 mmolu) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zředěna 15 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován v dichlormethanu a po vakuové filtraci byl získán požadovanýTo this solution was then added 1.2 mL (1.2 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution in one portion. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 0.25 hours. The reaction mixture was diluted with 15 ml of pH 7 phosphate buffer and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered, and the solvents were evaporated. The residue was triturated in dichloromethane and the desired product was obtained after vacuum filtration

2-brom-5-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol. Tento produkt byl sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C.2-bromo-5-chloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole. This product was dried in a vacuum oven at 50 ° C.

Výtěžek : 0,041 gramu (0,11 mmolu) 37%.Yield: 0.041 g (0.11 mmol) 37%.

• · · · · · ♦ · • · ·».• · · · · · · · · · · ·

• · * • * ·· * · ·» »·• * »» · · · ·

Teplota tání : 120 °C (pěna), 150 °C (rozklad).Melting point: 120 ° C (foam), 150 ° C (decomposition).

% NMR (DMSO-dg) δ :% NMR (DMSO-d6) δ:

7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7.70-7.67 (m, 2H), 7.24-7.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz),

5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,16 (bs, 1H),5.64 - 5.61 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.16 (bs, 1H),

4,07 - 4,05 (překryto dd, 1H), 3,98 (bs, 1H),4.07-4.05 (overlapped dd, 1H), 3.98 (bs, 1H),

3,87 - 3,66 (m, 1H), 3,68 - 3,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz).3.87-3.66 (m, 1H), 3.68-3.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz).

Příklad 17Example 17

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (v množství 0,20 gramu, 0,41 mmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 0,30 gramu (0,17 mmolu) N-bromsukcinimidu, který byl přidán v intervalu 0,5 hodiny. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) za použití dichlormethanu obsahujícího 1,0% methanolu jako elučního činidla, a tímto způsobem byl získán požadovanýThis title compound was prepared in the same manner as described in General Procedure IV using 6-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole (0.20). gram, 0.41 mmol), 30 ml of tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) and a total of 0.30 g (0.17 mmol) of N-bromosuccinimide added over 0.5 hour. The product was treated as described in General Procedure IV and purified on a silica gel column (2.5 x 20 cm, 230-400 mesh) using dichloromethane containing 1.0% methanol as eluent to give the product as a white solid. the desired product was obtained

2-brom-6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)1H-benzimidazol.2-bromo-6-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) 1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,11 gramu (0,22 mmolu) 54%,Yield: 0.11 g (0.22 mmol) of 54%;

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,10, M⁺23(Na));MS (AP +): m / z (rel intensity) 511 (0.10, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,16 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),8.16 (s, 1H); 7.60-7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz),

7,28 - 7,26 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,6 Hz),7.28-7.26 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.6 Hz),

5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,67 - 5,60 (m, 3H),5.95 - 5.92 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.67 - 5.60 (m, 3H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 9,2 Hz),4.13 - 4.09 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 9.2 Hz),

4,00 - 3,90 (překryto dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), • · · ·· 44·· 4 * · • · 4 4 · * · 4 • 4 ···· ·· «·4.00 - 3.90 (overlapped dd, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 44 * 4 4 • 4 ······ · ·

1,74 (s, 3Η).1.74 (s, 3Η).

Příklad 18Example 18

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byl 2-brom-6-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (použito 0,11 gramu, což je 0,22 mmolu) zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V, při kterém byla výše uvedená sloučenina rozpuštěna v 5 mililitrech dioxanu při teplotě okolí. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno ve formě jednorázového přídavku 0,86 mililitru (0,86 mmolu) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny. Získaná reakční směs byla zředěna 15 mililitry fosfátového pufru o pH 7, načež byl potom tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Získaný zbytek byl triturován v dichlormethanu, načež byl požadovaný produkt,2-bromo-6-chloro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.11 g, 0.22 mmol) was deprotected using the same procedure as described in General Procedure V, wherein the above compound was dissolved in 5 mL of dioxane at ambient temperature. To this solution was added as a single addition of 0.86 mL (0.86 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 0.25 hours. The reaction mixture was diluted with 15 ml of pH 7 phosphate buffer and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was then dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and the solvents were evaporated. The residue was triturated in dichloromethane to give the desired product, m.p.

2-brom-6-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol, oddělen vakuovou filtrací. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C.2-bromo-6-chloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole, separated by vacuum filtration. The product was then dried in a vacuum oven at 50 ° C.

Výtěžek : 0,028 gramu (0,077 mmolu) 35%,Yield: 0.028 g (0.077 mmol) of 35%,

Teplota tání : 100 °C (pěna), 140 °C (rozklad), ⁷Η NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 100 ° C (foam), 140 ° C (decomposition), ⁷ Η NMR (DMSO-d6) δ:

7,74 - 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),7.74 - 7.73 (d, 1H, J = 1.8 Hz),

7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7.60 - 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz),

7,26 - 7,23 (dd, 1H, J = 1,9 Hz,7.26 - 7.23 (dd, 1H, J = 1.9 Hz)

J = 8,7 Hz), 5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,13 (bs, 1H), 4,12 - 4,10 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 1H), • · • ·J = 8.7 Hz), 5.64-5.61 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.13 (bs, 1H), 4.12-4.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.99 (s, 1H),

3,94 - 3,90 (m, 1Η), 3,68 (s, 1H),3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 1H),

3,67 - 3,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz).3.67 - 3.66 (d, 1H, J = 3.9 Hz).

Příklad 19Example 19

Postup přípravy 5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.5,6-Difluoro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Stejně jako je to popsáno v Obecném postupu III byla podle tohoto provedení reakční směs obsahujícíAs described in General Procedure III, the reaction mixture was contained

5,6-difluor-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je5,6-difluoro-1H-benzimidazole (1.0 gram, which is

6,5 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 1,6 mililitru, což je 6,5 mmolu) v 50 mililitrech6.5 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (1.6 ml, 6.5 mmol) used in 50 ml

1,2-dichlorethanu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) zahřívána při teplotě 85 °C po dobu 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,4 mililitru, 7,2 mmolu) a 2,0 gramy (6,3 mmolu) pevného 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranosy (tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich Milwaukee), načež byla tato reakční směs zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs byla potom nalita do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh) za použiti dichlormethanu a gradientově eluce se zvyšujícím se podílem methanolu od 0,5% do 2%, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) was heated at 85 ° C for 2.5 hours under nitrogen atmosphere, then allowed to cool to room temperature. To this reaction mixture was then added trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.4 mL, 7.2 mmol) and 2.0 grams (6.3 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranose (tetraacetate) beta-D-ribopyranoses, Aldrich Milwaukee), and the reaction mixture was heated in an oil bath at 85 ° C for 24 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was then purified on a silica gel column (2.5 x 20 centimeters, 230-400 mesh) using dichloromethane and gradient elution with increasing methanol fractions from 0.5% to 2% to give the title compound as the title compound. white foam.

Výtěžek : 1,1 gramu (2,6 mmolu) 40%,Yield: 1.1 g (2.6 mmol) 40%;

MS (API+): m/z (rel.intenzita) 524 (0,10, M⁺l);MS (API +): m / z (rel intensity) 524 (0.10, M ⁺ 1);

99999999

9999

9· 99 ¹H NMR (DMSO-dg) δ :9 · 99 ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,47 (s, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H),8.47 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H),

6,02 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,75 - 5,69 (m, 2H),6.02-6.00 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.75-5.69 (m, 2H),

5,53 - 5,40 (m, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 2,22 (s, 3H),5.53-5.40 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 2.22 (s, 3H),

2,00 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).2.00 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).

Příklad 20Example 20

Postup přípravy 2-brom-5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-difluoro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 5,6-difluor-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu (v množství 1,1 gramu, 2,6 mmolu), 60 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 2,8 gramu (16 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán ve formě 3 přibližně ekvivalentních podílů. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm,This title compound was prepared in the same manner as described in General Procedure IV using 5,6-difluoro- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (1). 1 g, 2.6 mmol), 60 ml of tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) and a total of 2.8 g (16 mmol) of N-bromosuccinimide added as 3 approximately equivalent portions. The product obtained was treated in the same manner as described in General Procedure IV, and was purified in a silica gel column (2.5 x 20 cm,

230-400 mesh) za použití gradientově eluce, při které bylo použito hexanů se zvyšujícím se podílem ethylacetátu od 5% do 20%.230-400 mesh) using a gradient elution using hexanes with an increasing ethyl acetate content of from 5% to 20%.

Výtěžek : 1,0 gram (2,0 mmoly) 77%,Yield: 1.0 g (2.0 mmol) 77%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 514 (1,0, M⁺23 (Na));MS (ES +): m / z (rel intensity) 514 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ : ^{Τ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ:

8,26 8.26 -8,21 -8.21 (m, (m, 1H), 7,73 1H), 7.73 - - 7,69 7.69 (m, 1H) (m, 1 H) > > 5,93 - 5.93 - - 5,91 - 5,91 (d, (d, 1H, J = 9, 1 H, J = 9, 0 0 Hz) , Hz), 5,69 - 5.69 - 5,62 (m, 3H), 5.62 (m, 3H); 4,11 - 4,11 - - 3,90 - 3,90 (m, (m, 2H), 2,20 2H), 2.20 ( ( s, 3H) s, 3H) , 1,98 , 1.98 (s, 3H), (s, 3H)

1,73 (s, 3H).1.73 (s, 3H).

Příklad 21Example 21

Postup přípravy 2-brom-5,6-difluor-l-beta-D-ribopyranosyl• · · · · ·Preparation of 2-bromo-5,6-difluoro-1-beta-D-ribopyranosyl

ΙΗ-benzimidazolu.Benz-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo k přípravě výše uvedeného produktu, 2-brom-5,6-difluor-l-beta-D-ribopyranosyllH-benzimidazolu, použito 2-brom-5,6-difluor-1-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyrazosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,88 gramu, což je 1,8 mmolu), 20 mililitrů dioxanu a 7 mililitrů (7 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného, a stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V.In this example, 2-bromo-5,6-difluoro-1- (2,3,4-tri-trifluoromethyl-1H-benzimidazole) was used to prepare the above product. O-acetyl-beta-D-ribopyrazosyl) -1H-benzimidazole (0.88 g, 1.8 mmol), 20 ml dioxane and 7 ml (7 mmol) 1 M aqueous lithium hydroxide solution, and the same procedure as described in General Procedure V.

Výtěžek : 0,23 gramu (0,63 mmolu) 35%,Yield: 0.23 g (0.63 mmol) 35%,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 388 (1,0, M⁺23 (Na));MS (ES +): m / z (rel intensity) 388 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

7,83 - 7.83 - - 7,79 - 7,79 (m, (m, 1H) 1H) , 7,73 - , 7,73 - 7,68 7.68 (m, 1H), (m, 1 H), 5,62 - 5,62 - - 5,60 - 5,60 (d, (d, 1H, 1H, J = 9,4 J = 9.4 Hz) , Hz), 4,10 - 4,10 - - 4,08 - 4,08 (d, (d, 1H, 1H, J = 9,4 J = 9.4 Hz) , Hz), 3,97 - 3,95 3.97 - 3.95 3,67 - 3,67 - - 3,65 - 3,65 (d, (d, 2H, 2H, J = 8,2 J = 8.2 Hz) . Hz). Pří At k 1 a k 1 a d d 22 22nd

Postup přípravy 5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.5,6-Dichloro-4-fluoro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž podle tohoto provedení bylyGeneral Procedure III was used

5,6-dichlor-4-fluorbenzimidazol (použit 1,3 gramu, což je5,6-dichloro-4-fluorobenzimidazole (1.3 grams used)

6,3 mmolu), Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,6 mililitru, 6,3 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 mililitrů) zkombinovány a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trifluormethylsulfonát) (Aldrich,Mm, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 1.6 mL, 6.3 mmol) and 1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, 30 mL) were combined and the reaction mixture was heated at at reflux under a nitrogen atmosphere for 0.5 hour. The solution was cooled to room temperature and trimethylsilyl triflate (trifluoromethylsulfonate) (Aldrich,

0,67 mililitru, 3,5 mmolu). Potom byly okamžitě přidány 2,0 • 9 9 · · · 9·· • 9 9 9 9 90.67 ml, 3.5 mmol). Then, 2.0 • 9 9 · 9 · 9 were added immediately

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

999· ·· *9999 · ·· 9

9 9 9 · · • 9 · • 9 9 • 9 ·9 9 9 · 9 9 9 9 9

9 99 gramy (6,3 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetylb-D-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem podobu přes noc, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem horečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Takto získaný surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů 230-400 mesh), přičemž bylo použito 0,5 % methanolu v chloroformu jako elučního činidla, a potom následovalo přečištění v kazetovém systému Biotage k provedení střednětlakové chromatografie, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a hexanů, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný9 99 grams (6.3 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetylb-D-ribopyranose (beta-D-ribopyranose 1,2,3,4-tetraacetate, Aldrich, Milwaukee). The solution was stirred under reflux overnight under nitrogen, then poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was then dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude product thus obtained was purified on a silica gel column (5 x 20 centimeters 230-400 mesh) using 0.5% methanol in chloroform as eluent, followed by purification in a Biotage cartridge system for medium pressure chromatography where eluent ethyl acetate / hexane (1: 1 hexanes) to give the desired product as described above.

5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol.5,6-dichloro-4-fluoro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 1,3 gramu (2,8 mmolů), 44%,Yield: 1.3 g (2.8 mmol), 44%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 485 (1,0, M⁺23 (Na));MS (ES +): m / z (rel intensity) 485 (1.0, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

8,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,07 - 6,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz),8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.07-6.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz),

5,74 - 5,67 (m, 2H), 5,49 - 5,40 (m, 1H),5.74 - 5.67 (m, 2H), 5.49 - 5.40 (m, 1H),

4,04 - 3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),4.04-3.92 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),

1,71 (s, 3H).1.71 (s, 3H).

Příklad 23Example 23

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-4-fluoro-1- (2,3,4-tri-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri• · · · · · « · · « · · · · ♦ · ♦ ·· · · · » · · · · • · ·»·· ♦····♦ _ _ · · · ··*····· - 89 - ♦····· ·* «* ·· ··This title compound was prepared in the same manner as described in General Procedure IV using 5,6-dichloro-4-fluoro-1- (2,3,4-tri). · · · ♦ · · · · 89 · 89 · · · · _ 89 _ _ _ 89 89 · * «* ·· ··

O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (v množstvíO - acetyl - beta - D - ribopyranosyl) -

1,3 gramu, 2,8 mmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 5,0 gramů (28 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán ve formě 5 přibližně ekvivalentních podílů v intervalu 35 minut.1.3 grams, 2.8 mmol), 30 mL tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) and a total of 5.0 grams (28 mmol) of N-bromosuccinimide added as 5 approximately equivalent portions over 35 minutes.

Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) za použití 0,5% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor1- (2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol.The product was treated as described in General Procedure IV and purified on a silica gel column (2.5 x 20 cm, 230-400 mesh) using 0.5% methanol in dichloromethane to give the desired product. product, 2-bromo-5,6-dichloro-4-fluoro- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 1,5 gramu (2,8 mmolu),Yield: 1.5 g (2.8 mmol)

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 564 (,02, M⁺23 (Na));MS (AP +): m / z (rel intensity) 564 (.02, M ⁺ 23 (Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,31 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz),8.31 (s, 1H), 5.97-5.95 (d, 1H, J = 9.1 Hz),

5,70 - 5,62 (m, 3H), 4,14 - 4,10 (dd, 1H),5.70 - 5.62 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (dd, 1H),

4,02 - 3,97 (překryto dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),4.02-3.97 (overlapped dd, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),

1,75 (s, 3H).1.75 (s, 3H).

Příklad 24Example 24

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-l-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-4-fluoro-1-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo k přípravě výše uvedeného produktu, 2-brom-5,6-dichlor-l-fluor-l-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazolu, použitoIn this example, 2-bromo-5,6-dichloro-1-fluoro-1-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazole was used to prepare the above product.

2- brom-5,6-difluor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyrazosyl)-1H-benzimidazolu (v množství 1,5 gramu, což je 2,8 mmolu), 25 mililitrů dioxanu a 11 mililitrů (11 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného, a stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V.2-bromo-5,6-difluoro-4-fluoro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyrazosyl) -1H-benzimidazole (1.5 g, 2.8) mmol), 25 ml dioxane and 11 ml (11 mmol) of a 1 M aqueous lithium hydroxide solution, and following the same procedure as described in General Procedure V.

Výtěžek ; 0,57 gramu (1,3 mmolu) 46%,Yield; 0,57 g (1,3 mmol) 46%,

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 99 9

9 99 9

9 99 9

99999999

999 99 99999 99 99

9 9 9 99

9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 99

9 9 9 999

Teplota tání : 165 °C (pěna),Melting point: 165 ° C (foam),

MS (ES+); m/z (rel. intenzita) 438 (1,0, M⁺23 (Na)); NMR (DMSO-dg) δ :MS (ES &lt; + &gt;); m / z (rel intensity) 438 (1.0, M ⁺ 23 (Na)); NMR (DMSO-d6) δ:

7,94 (s, 1H), 5,72 - 5,69 (d, 1H, J = 9,2 Hz),7.94 (s, 1H), 5.72-5.69 (d, 1H, J = 9.2 Hz),

5,28 - 5,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz),5.28 - 5.26 (d, 1H, J = 6.2 Hz),

5,22 - 5,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz),5.22-5.20 (d, 1H, J = 3.5Hz),

4,93 - 4,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 1H),4.93-4.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.16-4.11 (m, 1H),

4,05 - 3,95 (bs, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H).4.05-3.95 (bs, 2H); 3.69-3.60 (m, 2H).

Analýza pro ^C12^H10^N2°4^FC12^Br vypočteno : 34,64 % C 2,42 % H 6,73 % N nalezeno ; 34,47 % C 2,48 % H 6,69 % NAnalysis for ^C 12 ^H 10 ^N 2 4 ° ^FC1 2 ^Br calculated: 34.64% C 2.42% H 6.73% N Found; % C, 34.47;% H, 2.48;% N, 6.69

Příklad 25Example 25

Postup přípravy 6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl)-1H-benzimidazolu a 5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4trlacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.Preparation of 6-chloro-5-fluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole and 5-chloro-6-fluoro-1- (2,3,4-acetyl-beta-D) (pyrropyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto postupu byl použit 6-chlor-5fluorbenzimidazol (Maybridge, v množství 0,536 gramu, což je6-Chloro-5-fluorobenzimidazole (Maybridge, 0.536 g,

3,1 mmolu), který byl suspendován v 1,2-dichlorethanu (Aldrich, Sure Seal, použito 35 mililitrů). K této směsi byl přidán BSA (Aldrich, 388 μΐ, což je 1,5 mmolu, 1 ekvivalent), a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem na olej ové lázni o teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Ve vroucím toluenu byl usušen 2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosid (Aldrich, použit 1,0 gram, 3,1 mmolu, což je 1 ekvivalent). Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu. Získaný karbohydrát byl rozpuštěn v 1,2dichlorethanu (15 mililitrů), načež byl přidán do reakční směsi pomocí kanyly. Dále byl opatrným způsobem přidán trifluormethyltriflát (Aldrich, použito 668 μΐ, 3,4 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po ·· 993.1 mmol) which was suspended in 1,2-dichloroethane (Aldrich, Sure Seal, 35 ml used). To this mixture was added BSA (Aldrich, 388 µΐ, 1.5 mmol, 1 equivalent), and the reaction mixture was heated to reflux in an oil bath at 90 ° C for 1 hour. 2,3,4-Triacetyl-beta-D-pyranoside (Aldrich, 1.0 g, 3.1 mmol, 1 equivalent) was dried in boiling toluene. Excess toluene was removed in vacuo. The resulting carbohydrate was dissolved in 1,2-dichloroethane (15 ml) and added to the reaction mixture via cannula. Trifluoromethyltriflate (Aldrich, 668 μΐ, 3.4 mmol, 1.1 equivalents) was added cautiously and the reaction mixture was heated to reflux for 99 ° C.

9 9 9 ·· ····9 9 9 ·· ····

9 99 9

9 99 9

9999 «« 99 • 9 9 99999 «« 99 •

9 9 99 9 9

9 9 9 99

9 9 99 9 9

99 dobu přes noc. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a promyta solankou (třikrát), dokud hodnota pH nebyla přibližně 7. Dichlorethanový roztok byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získané produkty v poměru 1:1, byly jako směs čištěny chromatografickou metodou v koloně naplněné 300 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, načež následovala eluce čistým ethylacetátem.99 overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and washed with brine (three times) until the pH was approximately 7. The dichloroethane solution was then dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The obtained 1: 1 products were purified by column chromatography on 300 g of silica gel using ethyl acetate / hexane (2: 1 by volume) as eluent followed by elution with pure ethyl acetate.

Výtěžek : 0,45 gramu, 33%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Yield: 0.45 g, 33%, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,48 8.48 (d, (d, 1H, 1H, Ar-H, Ar-H, J = 9 Hz), J = 9 Hz) 8,29 8.29 (d, (d, 1H, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), Ar-H, J = 7Hz) 8,15 8.15 (d, (d, 1H, 1H, Ar-H, Ar-H, J = 10 Hz) J = 10Hz) ,7,87 , 7.87 (d, (d, 1H, 1H, Ar-H, J = 6 Hz), Ar-H, J = 6Hz) 7,69 7.69 (d, (d, 1H, 1H, Ar-H, Ar-H, J = 10 Hz) J = 10Hz) , 6,0 , 6.0 (m, (m, 2H, 2H, H-l’), H-l ’) 5,7 l 5.7 l (m, (m, 2H) , 2H), 5,65 5.65 (m, 2H), 5, (m, 2H) 5 45 (m, 45 (m, 2H) 2H) , 4, , 4, 0 (m, překryto 0 (m, overlapped)

ethylacetátem), 2,2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát),ethyl acetate), 2.2 (s, 6H, acetate), 1.97 (s, 6H, acetate),

1,95 (s, ethylacetát), 1,70 (s, 6H, acetát),1.95 (s, ethyl acetate), 1.70 (s, 6H, acetate),

1,14 (t, ethylacetát).1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 26Example 26

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom-5-chlor6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-5-fluoro-1- (2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl) -4-benzimidazole and 2-bromo-5-chloro-6-fluoro-1- (2,3 4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto postupu byly 6-chlor-5-fluor-1(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol aAccording to this procedure, 6-chloro-5-fluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole was

5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1Hbenzimidazol (použito 0,39 gramu, což je 0,91 rnmolu) čištěny ve vroucím toluenu. Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu. Potom byl přidán THF (Adrich, Sure Seal, 13 mililitrů) a roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem na olejové lázni o teplotě 85 °C. K této reakční směsi byl » 9 · » 4 45-Chloro-6-fluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl) -1H-benzimidazole (0.39 g, 0.91 mmol) was purified in boiling toluene. Excess toluene was removed in vacuo. THF (Adrich, Sure Seal, 13 mL) was then added and the solution was heated to reflux in an oil bath at 85 ° C. To this reaction mixture was »9 ·» 4 4

9994 přidán NBS (Aldrich, v množství 0,31 gramu, což je 1,8 mmolu, 2 ekvivalenty) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 minut. Tato reakční směs byla ochlazena a nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkty byly potom extrahovány ethylacetátem. Organický roztok byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem na 40 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2. Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitý rozpouštědla byla odstraněna. Požadované produkty byly získány v poměru 1 : 1 ve výtěžku 0,14 gramu (30%).9994 NBS (Aldrich, 0.31 g, 1.8 mmol, 2 equivalents) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 7 minutes. The reaction mixture was cooled and poured into a cooled saturated sodium bicarbonate solution. The products were then extracted with ethyl acetate. The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on 40 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (1: 2, v / v). The product containing fractions were combined and the solvents were removed. The desired products were obtained in a ratio of 1: 1 in a yield of 0.14 g (30%).

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,34 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,22 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),8.34 (d, 1H, Ar-H, J = 7Hz), 8.22 (d, 1H, Ar-H, J = 10Hz),

7,86 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,69 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),7.86 (d, 1H, Ar-H, J = 7Hz), 7.69 (d, 1H, Ar-H, J = 10Hz),

5,95 (m, 2H, H-l’), 5,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H),5.95 (m, 2H, H-1 '), 5.7 (m, 6H), 4.1 (m, 2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 2,2 (s, 6H, acetát),4.0 (m, overlapped with ethyl acetate), 2.2 (s, 6H, acetate),

1,97 (s, 6H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),1.97 (s, 6H, acetate), 1.95 (s, ethyl acetate),

1,70 (s, 6H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.70 (s, 6H, acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 27Example 27

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-fluor-1-(beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 2-brom-5-chlor-6-fluor-1(beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-5-fluoro-1- (beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole and 2-bromo-5-chloro-6-fluoro-1 (beta-D-ribopyranosyl) -1H -benzimidazole.

Podle tohoto postupu byly 2-brom-6-chlor-5-fluor1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-lH-benzimidazol a 2-brom-5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dpyranosyl) -lH-benzimidazol (v množství 0,14 gramu, což je 0,28 mmolu) rozpuštěny v dioxanu (Aldrich, 5 mililitrů). Hydrát hydroxidu lithného (Aldrich, 0,037 gramu, což je 0,88 mmolů, 3 ekvivalenty) byl rozpuštěn ve vodě (2,0 mililitry)2-bromo-6-chloro-5-fluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl) -1H-benzimidazole and 2-bromo-5-chloro-6-fluoro-1- (2,3,4-Triacetyl-beta-D-pyranosyl) -1H-benzimidazole (0.14 g, 0.28 mmol) was dissolved in dioxane (Aldrich, 5 mL). Lithium hydroxide hydrate (Aldrich, 0.037 g, 0.88 mmol, 3 equivalents) was dissolved in water (2.0 mL)

9999

9 9 99 9 9

9 9 ·9 9 ·

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 »99 »

9 9 9 9 99

9999 99 99 a tento podíl byl přidán do reakční směsi. Získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 7 za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získané produkty byly extrahovány ethylacetátem (dvakrát), usušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na 30 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v objemovém poměru 2 : 1). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu.9999 99 99 and added to the reaction mixture. The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The pH of the reaction mixture was then adjusted to 7 using 1 N hydrochloric acid. The obtained products were extracted with ethyl acetate (twice), dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on 30 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (2: 1 by volume). Product containing fractions were combined and the solvents were removed in vacuo.

přibližném poměru 1 : 1about 1: 1 ratio

Požadované produkty byly získaný v ve výtěžku 0,14 gramu (50%).The desired products were obtained in a yield of 0.14 g (50%).

MS (FAB+): m+l/z, 381, ^H NMR (DMSO-dg) δ :MS (FAB +): m + 1 / z, 381, 1 H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,90 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,857.90 (d, 1H, Ar-H, J = 7Hz), 7.85

7,79 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),7.79 (d, 1H, Ar-H, J = 10Hz),

7,68 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,67.68 (d, 1H, Ar-H, J = 10Hz), 5.6

5,2 (brs, 4H, OH), 4,8 (brs, 2H, OH (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), (m, 2H, H-l’), ), 4,1 (m, 2H),5.2 (brs, 4H, OH), 4.8 (brs, 2H, OH (d, 1H, Ar-H, J = 7Hz), (m, 2H, H-1 &apos;)), 4, 1 (m, 2H).

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 3,65 (m, 4H),4.0 (m, overlapped with ethyl acetate), 3.65 (m, 4H),

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.95 (s, ethyl acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 28Example 28

Postup přípravy 5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzlmidazolu.Preparation of 5,6-dichloro-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byl nejdříve připravenThis example was first prepared

5,6-dichlor-l-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol z výchozího 5,6-dichlor-benzimidazolu (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389), přičemž k přípravě bylo použité stejného postupu jako v příkladu 25. Požadovaná titulní sloučenina byla připravena z triacetylového produktu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 26.5,6-dichloro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole starting from 5,6-dichlorobenzimidazole (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70: 389), using the same procedure as in Example 25. The title compound was prepared from the triacetyl product in the same manner as in Example 26.

FF · F F · 99 · ·FF · F · 99 · ·

9 9 · • · · · ·· FF9 9 FF

MS (APCH(-)): m-l/z, 317, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (APCH (-)): ml / z, 317, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,43 (s, 1H, H-2), 7,97 (s, 1H, Ar-H), 7,92 (s, 1H, Ar-H),8.43 (s, 1H, H-2), 7.97 (s, 1H, Ar-H), 7.92 (s, 1H, Ar-H),

5,54 (d, 1H, H-l’, J = 9 Hz), 5,1 (brs, 2H, OH),5.54 (d, 1H, H-1 ', J = 9 Hz), 5.1 (brs, 2H, OH),

4,86 (brs, 1H, OH), 4,0 (m, překryto ethylacetátem),4.86 (brs, 1H, OH), 4.0 (m, overlapped with ethyl acetate),

3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),3.8 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.6 (m, 1H);

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.95 (s, ethyl acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 29Example 29

Postup přípravy 4,5,6-trifluorbenzimidazolu.Preparation of 4,5,6-trifluorobenzimidazole.

Podle tohoto postupu byl použit 2,3,4-trifluor-6nitroanilin (Maybridge, použito 30 gramů, 156 mmolů), který byl rozpuštěn v ethanolu (200 mililitrů). K této směsi byla přidána voda (10 mililitrů), načež následoval přídavek Raneyova niklu jako katalyzátoru (3 gramy, ve vlhké formě). Redukce probíhala při 50 psi (344,7 kPa) vodíkem po dobu 4 hodin. Získaná reakční směs byla zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 4 N kyselině chlorovodíkové (1 litr) a dále byla přidána kyselina mravenčí (6,5 mililitru, 1,1 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po zfiltrování byla hodnota pH upravena na 7 za použití hydroxidu sodného (5N roztok). Surový produkt (24 gramů) byl oddělen filtrací, přičemž tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (500 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu (v objemovém poměru 7 : 1). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Požadovaný produkt byl získán ve výtěžku 19 gramů (71%).2,3,4-Trifluoro-6-nitroaniline (Maybridge, 30 grams, 156 mmol) was dissolved in ethanol (200 mL). To this mixture was added water (10 mL) followed by Raney nickel catalyst (3 grams, in wet form). The reduction was carried out at 50 psi with hydrogen for 4 hours. The resulting reaction mixture was filtered and the solvents were removed in vacuo. The resulting residue was dissolved in 4 N hydrochloric acid (1 L) and formic acid (6.5 mL, 1.1 equivalents) was added. The reaction mixture was then heated at reflux overnight. After filtration, the pH was adjusted to 7 using sodium hydroxide (5N solution). The crude product (24 grams) was collected by filtration and purified by silica gel chromatography (500 grams) eluting with ethyl acetate / hexane (7: 1 by volume). Product containing fractions were combined and the solvents were removed in vacuo. The desired product was obtained in a yield of 19 grams (71%).

MS (APCH(+)): m+l/z, 173, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (APCH (+)): m + 1 / z, 173, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

» ·* ···· • · · · · · ··«··· ··· · · · · » · » · ·· ···· 99 99 99 ··· 99 99 99 99 99 99 99 99 99 · 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99

8,31 (s, 1H, H-2), 7,49 (m, 1H, H-7).8.31 (s, 1H, H-2); 7.49 (m, 1H, H-7).

Příklad 30Example 30

Postup přípravy l-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)4,5,6-trifluor-lH-benzimidazolu a 1-(2,3,4-triacetyl-betaD-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-lH-benzimidazolu.Preparation of 1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) 4,5,6-trifluoro-1H-benzimidazole and 1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) -5,6 7-trifluoro-1H-benzimidazole.

Produkt podle příkladu 6 byl podle tohoto postupu konvertován na požadovanou titulní sloučeninu metodou, která je popsána v příkladu 25. Požadované produkty byly získány v poměru 1:5, přičemž se jednalo o 7-F/4-F isomery. Poměr těchto isomerů byl potvrzen korelací metodou NMR-NOESY.The product of Example 6 was converted to the title compound by the method described in Example 25. The desired products were obtained in a ratio of 1: 5 as the 7-F / 4-F isomers. The ratio of these isomers was confirmed by NMR-NOESY correlation.

V případě 4-fluorového analogu, byl jasně přítomen NOE z 7-H na cukrové protony, zatímco v případě 7-fluorového analogu nebyl NOE pozorován.In the case of the 4-fluoro analog, NOE from 7-H to the sugar protons was clearly present, while in the case of the 7-fluoro analog NOE was not observed.

MS (APCH(+)): m+l/z, 431, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (APCH (+)): m + 1 / z, 431, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,56 (s, 0,2H, H-2), (7-fluorový analog)),8.56 (s, 0.2H, H-2), (7-fluoro analog)),

8,53 (s, 1H, H-2), (4-fluorový analog)), 8,1 (m, 1H, H-7), (4-fluorový analog)), 7,65 (m, 0,2H, H-4), (7-fluorový analog)), 6,02 (d, 1,2H, H-l’, J = 10 Hz), 5,7 (m, 2H),8.53 (s, 1H, H-2), (4-fluoro analog)), 8.1 (m, 1H, H-7), (4-fluoro analog)), 7.65 (m, 0, 2H, H-4), (7-fluoro analog)), 6.02 (d, 1.2H, H-1 &apos;, J = 10 Hz), 5.7 (m, 2H),

5,55 (m, 0,2H), 5,45 (m, 2H), 5,25 (m, 0,2H),5.55 (m, 0.2H), 5.45 (m, 2H), 5.25 (m, 0.2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 2,2 (s, 3,6H, acetát),4.0 (m, overlapped with ethyl acetate), 2.2 (s, 3.6H, acetate),

1,97 (s, 3,6H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),1.97 (s, 3.6H, acetate), 1.95 (s, ethyl acetate),

1,70 (s, 3,6H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.70 (s, 3.6H, acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 31Example 31

Postup přípravy 2-brom-l-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl)-4,5,6-trifluor-lH-benzimidazolu a 2-brom-l(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-lHbenzimidazolu.Preparation of 2-bromo-1- (2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -4,5,6-trifluoro-1H-benzimidazole and 2-bromo-1- (2,3,4-triacetyl-beta- D-ribopyranosyl) -5,6,7-trifluoro-1H-benzimidazole.

Požadované titulní sloučeniny byly získány ·© ···· ···· konvertováním produktů získaných postupem podle příkladu 30, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 26.The title compounds were obtained by converting the products obtained in Example 30 using the procedure described in Example 26.

MS (El(+)): m+l/z, 508, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (EI (+)): m + 1 / z, 508, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,15 (m, 1H, H-7, (4-fluorový analog)), 7,7 (m, 0,2H, H-4), (7-fluorový analog)), 6,51 (d, 0,2H, J = 5 Hz),8.15 (m, 1H, H-7, (4-fluoro analog)), 7.7 (m, 0.2H, H-4), (7-fluoro analog)), 6.51 (d, 0 (2H, J = 5Hz)

5,7 (m, 0,2H), 5,6 (m, 2.4H), 5,3 (d, 0,12H), 4,2 (m, 0,2H),5.7 (m, 0.2H), 5.6 (m, 2.4H), 5.3 (d, 0.12H), 4.2 (m, 0.2H),

4.1 (m, 1,15H), 4,0 (m, překryto ethylacetátem),4.1 (m, 1.15H), 4.0 (m, covered with ethyl acetate),

2.2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát),2.2 (s, 6H, acetate), 1.97 (s, 6H, acetate),

1,95 (s, ethylacetát),1,70 (s, 6H, acetát),1.95 (s, ethyl acetate), 1.70 (s, 6H, acetate),

1,14 (t, ethylacetát).1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 32Example 32

Postup přípravy 2-brom-l-(beta-D-ribopyranosyl)-4,5,6trifluor-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom-l-(beta-D-ribopyranosyl)5,6,7-trlfluor-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-1- (beta-D-ribopyranosyl) -4,5,6-trifluoro-ΙΗ-benzimidazole and 2-bromo-1- (beta-D-ribopyranosyl) 5,6,7-trifluoro-1H-benzimidazole .

Požadované titulní sloučeniny byly získány konvertováním produktů získaných postupem podle příkladu 31, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 27. Parciálním přečištěním chromatografickou metodou byly získány 7-fluor/4-fluor sloučeniny v poměru 1:7.The title compounds were obtained by converting the products of Example 31 using the procedure described in Example 27. Partial purification by chromatography gave 7-fluoro / 4-fluoro compounds in a ratio of 1: 7.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

7,75 (m, 1H, H-2, (4-fluorový analog)),7.75 (m, 1H, H-2 (4-fluoro analog)),

7.65 (s, 0,15H, H-2, (7-fluorový analog)),7.65 (s, 0.15H, H-2, (7-fluoro analog)),

5,63 (d, 1H, H-1’, J = 9 Hz), 5,25 (brs, 0,15H, OH),5.63 (d, 1H, H-1 &apos;, J = 9 Hz), 5.25 (brs, 0.15H, OH),

5,2 (m, 1.15H, OH), 5,15 (d, 1H, OH), 4,95 (d, 0,15H, OH),5.2 (m, 1.15H, OH), 5.15 (d, 1H, OH), 4.95 (d, 0.15H, OH),

4,85 (d, 1H, OH), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, 2,3H),4.85 (d, 1H, OH), 4.1 (m, 1.15H), 4.0 (m, 2.3H),

3.65 (m, 2,3H).3.65 (m, 2.3H).

Analýza pro C-^HiQBrF^^O^ . I/IOH2O vypočteno : 38,19 % C 2,95 % H nalezeno : 38,19 % C 3,10 % HAnalysis for C- ^H HiQBrF ^^^O ^. I / IOH2O calculated: 38.19% C 2.95% H found: 38.19% C 3.10% H

2/10 C₄H₈0₂ 6,96 % N 6,81 % N.2/10 C ₄ H ₈ 0 ₂ 6.96% N 6.81% N.

·· ···· ·· ·· • · · · · · · 4 ♦ ♦ · · · · · • · ··· · ··· · · · • · · · · · · · « « · ·· ···· ·· ·· ·« ··4 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·············

Příklad 33Example 33

Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-6,7difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu.Preparation of 6-chloro-4,5-difluoro-1- (2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole and 5-chloro-6,7-difluoro-1- (2,3,4-triacetyl) (beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

(a) Postup přípravy 4-chlor-2,3-difluor-6-nitroanllinu.(a) Preparation of 4-chloro-2,3-difluoro-6-nitroaniline.

Podle tohoto provedení byly spojeny 2,3-difluor6-nitroanilin (v množství 15,4 gramu, což je 88,7 mmolu), N-chlorsukcinimid (použito 14,9 gramu, což je 111,4 mmolu) a N,N-dimethylformamid (250 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 až 90 °C po dobu několika hodin, přičemž po tomto intervalu byla směs nalita do ledové vody. Získaný produkt byl extrahován ethylacetátem, načež byl získaný podíl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušení síranem hořečnatým, zfiltrován! a odstranění rozpouštědel ve vakuu, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého viskózního olej e.2,3-Difluoro-6-nitroaniline (15.4 g, 88.7 mmol), N-chlorosuccinimide (14.9 g, 111.4 mmol) and N, N- were combined. dimethylformamide (250 mL) and heated at 80-90 ° C for several hours, after which time the mixture was poured into ice water. The product was extracted with ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered. and removing the solvents in vacuo to give the desired product as a yellow viscous oil.

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,03 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,65 (br s, 2H, NH₂).8.03 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.65 (br s, 2H, NH _2).

(b) Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluorbenzimidazolu.(b) Preparation of 6-chloro-4,5-difluorobenzimidazole.

Podle tohoto provedení byl 4-chlor-2,3-difluor6-nitroanilin (použito 6 gramů, což je 28,8 mmolů) konvertován na požadovanou titulní sloučeninu, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 6.4-Chloro-2,3-difluoro-6-nitroaniline (6 g, 28.8 mmol) was converted to the title compound using Example 6.

MS (APCH(-)): m-l/z, 187, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (APCH (-)): ml / z, 187.1 @ ¹ H NMR (DMSO-d6) .delta .:

8,36 (s, 1H, H-2), 7,61 (m, 1H, H-7).8.36 (s, 1H, H-2); 7.61 (m, 1H, H-7).

*» ···· • · · · · · · · · · · « · · · · · · · · · • « · » · « ·«···· • · · · · · · ···· ·· ···· ·« ·· ·· ·· (c) Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 5-chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -lH-benzimidazolu.* »···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · (C) Preparation of 6-chloro-4,5-difluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole; -chloro-6,7-difluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl produkt podle příkladuThe product was an example

33(b) konvertován na požadovanou titulní sloučeninu za použití postupu podle příkladu 1. Produkty byly získány v poměru 1 : 6 jako 7-F/4-F isomery. Poměr isomerů byl potvrzen NMR-BOESY korelací. V případe 4-fluorového analogu byl jasně přítomen NOE ze 7-H do cukrových protonů, zatímco v případě 7-fluorového analogu žádný NOE nebyl pozorován.33 (b) converted to the desired title compound using the procedure of Example 1. The products were obtained in a ratio of 1: 6 as 7-F / 4-F isomers. The isomer ratio was confirmed by NMR-BOESY correlation. In the case of the 4-fluoro analog, NOE from 7-H to the sugar protons was clearly present, whereas in the case of the 7-fluoro analog no NOE was observed.

MS (APCH(+)): m+Na/z, 469, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (APCH (+)): m + Na / z, 469, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,57 (s, 1,15H, H-2), 8,2 (m, 1H, H-7, (4-fluor analog)),8.57 (s, 1.15H, H-2), 8.2 (m, 1H, H-7, (4-fluoro analog)),

7,8 (m, 0,15H, H-4, (7-fluor analog)), 6,1 (m, 1,15H,7.8 (m, 0.15H, H-4, (7-fluoro analog)), 6.1 (m, 1.15H,

H-l’), 5,7 (m, 2,3H), 5,55 (m, 0,15H), 5,45 (m, 1H),H-1 '), 5.7 (m, 2.3H), 5.55 (m, 0.15H), 5.45 (m, 1H),

5,25 (m, 0,15H), 4,0 (m, 2,3H), 2,2 (s, 3,45H, acetát),5.25 (m, 0.15H), 4.0 (m, 2.3H), 2.2 (s, 3.45H, acetate),

1,97 (s, 3,45H, acetát), 1,70 (s, 3.45H, acetát).1.97 (s, 3.45H, acetate), 1.70 (s, 3.45H, acetate).

P ř í k 1 a 34Example 1 and 34

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom5-chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazolů.Preparation of 2-bromo-6-chloro-4,5-difluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl) -4-benzimidazole and 2-bromo-5-chloro-6,7-difluoro-1- (2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazoles.

Podle tohoto příkladu byly produkty získané postupem podle příkladu 33(c) konvertovány na požadované titulní sloučeniny metodou podle příkladu 2. Částečným přečištěním chromatografickou metodou byly získány 7-fluor/4-fluor sloučeniny v poměru 1:5.The products of Example 33 (c) were converted to the title compounds by the method of Example 2. Partial purification by chromatography gave 7-fluoro / 4-fluoro compounds in a ratio of 1: 5.

MS (El(+)): m+l/z, 524, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (EI (+)): m + 1 / z, 524, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

- 99 99 fc ·· ···· • · · • ♦ 9 • 9 » • · · · ·· 99 ··*· ·· 99 • · · *- 99 99 fc · 9 9 9 9 9 99 99 · 99 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9999

8,23 (d, 1H, H-7, J = 5Hz, (4-fluorový analog)),8.23 (d, 1H, H-7, J = 5 Hz, (4-fluoro analog)),

7,82 (d, 0,2H, H-4, J = 6Hz, (7-fluorový analog)),7.82 (d, 0.2H, H-4, J = 6 Hz, (7-fluoro analog)),

5,95 (m, 1,2H), 5,7 (m, 2,4H), 5,3 (m, 0,2H),5.95 (m, 1.2H), 5.7 (m, 2.4H), 5.3 (m, 0.2H),

5,1 (m, 0,2H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 0,2H),5.1 (m, 0.2H), 4.2 (m, 0.2H), 4.1 (m, 0.2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 3,9 (m, 0,2H),4.0 (m, overlapped with ethyl acetate), 3.9 (m, 0.2H),

3,5 (t, 0,4H), 2,2 (s, 3,4H, acetát),3.5 (t, 0.4H), 2.2 (s, 3.4H, acetate),

1,97 (s, 3,4H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),1.97 (s, 3.4H, acetate), 1.95 (s, ethyl acetate),

1,70 (s, 3,4H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.70 (s, 3.4H, acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 35Example 35

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-4,5-difluor-l-(beta-Dribopyranosy 1)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-6-chloro-4,5-difluoro-1- (beta-Dribopyranose) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl produkt podle příkladu 34 konvertován na požadovanou titulní sloučeninu za použiti metody podle příkladu 27. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla oddělena chromatografickou metodou.Example 34 was converted to the title compound using the method of Example 27. The title compound was isolated by chromatography.

MS (FAB+): m+l/z, 399, ^XH NMR (DMSO-dg) δ :MS (FAB +): m + l / z 399 ^X H NMR (DMSO-d₆) δ:

7,8 (m, 1H, H-7), 5,64 (d, 1H, H-l’, J = 9 Hz),7.8 (m, 1H, H-7), 5.64 (d, 1H, H-1 &apos;, J = 9 Hz),

5,20 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 5,14 (d, 1H, OH, J = 3 Hz),5.20 (d, 1H, OH, J = 6Hz), 5.14 (d, 1H, OH, J = 3Hz),

4,85 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 4,1 (m, 1H),4.85 (d, 1H, OH, J = 6Hz); 4.1 (m, 1H);

4,0 (m, 2H + ethylacetát), 3,65 (m, 2H),4.0 (m, 2H + ethyl acetate); 3.65 (m, 2H);

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).1.95 (s, ethyl acetate), 1.14 (t, ethyl acetate).

Příklad 36Example 36

Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.(3S, 5S, 6R) -2-Bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

(a) Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.(a) Preparation of (3S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

- 100- 100

Podle tohoto příkladu byly použity 2R,4-a-R,7R,8-a-Sperhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)l,3)dioxin (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a reference zde citované) (v množství 2,50 gramu, což je 10,6 mmolů), trifenylfosfin (Aldrich, použito 4,16 gramu, 15,87 mmolů, jako 99% látka) a 5,6-dichlorbenzimidazol (viz publikace Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389 a reference zde citované) (použity 3,00 gramy, což je 15,87 mmolů), přičemž tyto látky byly promíchávána v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mililitrů) při teplotě 0 °C (napojení na ledovou lázeň) pod atmosférou dusíku, načež byl přidán roztok dlethylazodikarboxylátu (Aldrich, použito 2,60 mililitru, což je 15,87 mmolů, ve formě 97% roztoku) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 72 hodin, potom byla zředěna chloroformem (300 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), načež byl tento podíl zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytková gumovitá látka byla zpracovávána 300 mililitry 80% vodného roztoku kyseliny octové při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zředěna 100 mililitry vody a potom byla extrahována diethyletherem (4 podíly po 100 mililitrech). Vodná fáze byla potom zkoncentrována a přečištěna metodou mžikové chromatografie na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla potom eluována 5-25% methanolem v chloroformu ve formě bílé pevné látky.2R, 4-αR, 7R, 8-α-Sperhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano (3,2-D) 1,3-dioxine were used in this example (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 and references herein) (2.50 g, 10.6 mmol), triphenylphosphine (Aldrich, 4.16 g, 15.87 mmol, 99%) and 5,6-dichlorobenzimidazole (Townsend and Revankar) Rev. 1970, 70: 389 and references cited therein (3.00 grams, which is 15.87 mmol) were stirred in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) at 0 [deg.] C. ice bath) under nitrogen, and a solution of diethyl azodicarboxylate (Aldrich, 2.60 mL, 15.87 mmol, as a 97% solution) in tetrahydrofuran (10 mL) was added over 30 min. . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 72 hours, then diluted with chloroform (300 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered, and the solvents were evaporated under reduced pressure. The residual gum was treated with 300 mL of 80% aqueous acetic acid at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with diethyl ether (4 x 100 mL). The aqueous phase was then concentrated and purified by flash chromatography on silica gel 60. The title compound was then eluted with 5-25% methanol in chloroform as a white solid.

Výtěžek : 2,20 gramu (65%),Yield: 2.20 g (65%).

Teplota tání : 197 °C.Melting point: 197 ° C.

²Η NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ² Η NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

- 101 • · ·*- 101 • · ·

8,56, 8,09, 7,99 (s, každá 1H), 4,92 (d, J =8.56, 8.09, 7.99 (s, 1H each), 4.92 (d, J =

4,87 (bs, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H),4.87 (bs, 1H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H),

4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,9,4.25 (d, J = 12Hz, 1H); 3.91 (dd, J = 12.9,

3,71 - 2,53 (m, 4H), 2,28 - 2,25 (m, 1H),3.71-2.53 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 1H),

1,97 - 1,89 (m, 1H).1.97 - 1.89 (m, 1H).

Analýza pro ^C13^H14^N2°3^C12 vypočteno : 49,23 % C 4,45 % H 8,83 % N nalezeno : 49,31 % C 4,48 % H 8,80 % NAnalysis for ^C 13 ^H 14 ^N 2 ° 3 ^Cl 2 calculated: 49.23% C 4.45% H 8.83% N found: 49.31% C 4.48% H 8.80% N

5,5 Hz, 1H),5.5 Hz, 1H)

2,7 Hz, 1H),2.7 Hz, 1H),

22,36 % Cl 22,26 % Cl.22.36% Cl 22.26% Cl.

(b) Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-l-(5-acetoxy-6acetoxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.(b) Preparation of (3S, 5S, 6R) -2-bromo-1- (5-acetoxy-6-acetoxymethyl) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu) (použit 1,00 gram, což je 3,47 mmolu) v bezvodém pyridinu (10 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán anhydrid kyseliny octové (použito 1,30 mililitru, což je 13,9 mmolu). Po 12 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ta sníženého tlaku, načež byla současně odpařována s toluenem na viskózní olej. Potom byl přidán ethanol (asi 5 mililitrů) (za současného vnějšího chlazeni na ledu) a takto připravená směs byla potom znovu podrobena současnému odpařování s toluenem (dvakrát) dokud nebyl zaznamenán pach kyseliny octové. Olejový produkt byl potom znovu rozpuštěn ve chloroformu (200 mililitrů) a promyt postupně 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), načež byla odfiltrována za současného sání mžikovou metodou na silikagelu 60 (3x4 centimetry), potom bylo provedenoA stirred solution of (3S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6 (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -ΙΗ-benzimidazole was used (see step 2). (a) 1.00 g (3.47 mmol) in anhydrous pyridine (10 mL) was added, followed by the addition of acetic anhydride (1.30 mL, 13 mL), 9 mmol). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and co-evaporated with toluene to a viscous oil. Ethanol (about 5 ml) was added (while cooling off on ice) and the mixture was re-co-evaporated with toluene (twice) until the odor of acetic acid was noted. The oily product was then redissolved in chloroform (200 mL) and washed successively with 0.1 N hydrochloric acid (50 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), and brine (50 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate) and then filtered by suction suction on silica gel 60 (3x4 centimeters), followed by filtration.

- 102 φ · · · · β • Φ t · · * • · · β · · « • « * » « » · e · · * »· · · promytí ethylacetátem. Odpařením použitých rozpouštědel za sníženého tlaku zbyl šedavé bílý polopevný pevný zbytek (1,37 gramu). Roztok tohoto pevného produktu v bezvodém tetrahydrofuranu (20 mililitrů) byl zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku, načež byl přidán N-bromsukcinimid (Aldrich, použito 1,22 gramu, což je- 102 ° C washing with ethyl acetate. Evaporation of the solvents under reduced pressure left an off-white, semi-solid solid residue (1.37 g). A solution of this solid in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was heated to reflux under nitrogen, and N-bromosuccinimide (Aldrich, 1.22 g,

6,83 mmolu) ve formě jediného přídavku. Po 10 minutách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získán žlutý roztok, který byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn chloroformem (75 mililitrů) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (tři podíly po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,95 gramu (86%) požadované titulní sloučeniny ve formě hnědé gumovité látky, která byla použita bez dalšího přečišfování.6.83 mmol) as a single addition. After heating at reflux for 10 minutes, a yellow solution was obtained, which was cooled to room temperature, diluted with chloroform (75 mL), and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 x 50 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1.95 g (86%) of the title compound as a brown gum which was used without further purification.

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,45, 7,98 (s, každá 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H),8.45, 7.98 (s, 1H each), 5.00 (m, 1H), 4.81 (m, 1H),

4,45 - 3,81 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).4.45-3.81 (m, 5H), 2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).

(c) Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.(c) Preparation of (3S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

Při provádění tohoto postupu byl použit (3S,5S,6R)5,6-dichlor-l-(tetrahydro--5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz část (b) podle tohoto příkladu) (použito 0,80 gramu, což je 1,67 mmolu), který byl promícháván ve směsi methanolu a ethanolu v poměru 1 : 1 (10 mililitrů) s roztokem uhličitanu sodného (použito 0,200 gramu, což je 1,68 mmolu) ve vodě (5 mililitrů) po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež následovalo zpracovávání po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Hodnota pH této směsi ·(3S, 5S, 6R) 5,6-Dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) 2H-pyran-3-yl) -6-benzimidazole was used in this procedure (see section ( (b) according to this example) (0.80 g, 1.67 mmol) was used, which was stirred in a 1: 1 mixture of methanol and ethanol (10 ml) with sodium carbonate solution (0.200 g, 1%). 68 mmol) in water (5 ml) for 5 hours at room temperature, followed by treatment for 2 hours at 60 ° C. PH of this mixture ·

• · · · · ·• · · · · ·

103 ·103 ·

© ·© ·

9 9 9 99

9 9 « byla potom upravena na 5 za pomoci ledové kyseliny octové, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu. Zbytková pevná látka byla potom suspendována ve vodě, suspenze byla zfiltrována a usušena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.The mixture was then adjusted to 5 with glacial acetic acid and the solvents were evaporated in vacuo. The residual solid was then suspended in water, filtered and dried in vacuo to give the title compound as a white solid.

Výtěžek : 0,500 gramu (90%),Yield: 0.500 g (90%).

Teplota tání : 286 - 288 °C, [<x]²⁰d -47,2° (c = 0,125, EtOH a CHC1₃ v poměru 1:1), ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 286-288 ° C, [α] ²⁰ D -47.2 ° (c = 0.125, EtOH and CHCl ₃ 1: 1), ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,60, 7,93 (s, každá 1H), 5,07 (d,8.60, 7.93 (s, each 1H), 5.07 (d,

4,97 (m, 1H), 4,86 (t, J = 4,9 Hz, 4,04 (m, 1H), 3,74 - 3,39 (m, 4H),4.97 (m, 1H), 4.86 (t, J = 4.9 Hz, 4.04 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 4H),

J = 4,4 Hz, 1H), 1H), 4,26 (m, 1H), 2,18 (m, 2H).J = 4.4 Hz, 1H), 1H), 4.26 (m, 1H), 2.18 (m, 2H).

Analýza pro Cj^H^BrC^^C^ vypočteno : 39,42 % C 3,31 % H 7,07 % NAnalysis for C,0 ^H H ^ClCCl^: C, 39.42;% C, 3.31;% H, 7.07%.

17,90 % Cl (jako halogen celkem) nalezeno : 39,51 % C 3,35 % H 6,98 % N% Cl (as a total halogen) Found:% C, 39.51;% H, 3.35%;

17,88 % Cl (jako halogen celkem).17.88% Cl (as total halogen).

Příklad 37Example 37

Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.(3S, 5S, 6R) -5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) 1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (c) v předchozím příkladu) (použit 1,00 gramu, což je 2,08 mmolů) a cyklopropylamin (Aldrich, 1,50 mililitru, 20,0 mmolů) v absolutním ethanolu (20 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin a po tomto intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě, silikagelové desky byly vyvíjeny 5% methanolemA solution containing (3S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6 (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -ΙΗ was used. -benzimidazole (see step (c) in the previous example) (used 1.00 g, 2.08 mmol) and cyclopropylamine (Aldrich, 1.50 mL, 20.0 mmol) in absolute ethanol (20 mL), whereby the mixture was heated at reflux and under nitrogen for 24 hours, after which time it was TLC (thin layer chromatography, silica gel plates developed with 5% methanol)

4 · · · · • · «44 · · · · · · 4

- 104 « I » · · · • * · 4 · · r- 104 «I» · 4 · r

4 4 4 4 4 4 » · · 4 9 · 4 9 '«·4 4 4 4 4 4 4 5 6 7 »

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

9 4 49 4 4

4 «4 v chloroformu) bylo zjištěno, že konverze byla úplné na nižší Rf produkt. Potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (2,10 mililitru) a tato reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována 10%-ním methanolem v chloroformu, přičemž byl po odpaření použitých rozpouštědel získán konečný produkt ve formě pěny Výtěžek : 0,60 gramu (75%),It was found that the conversion was complete to a lower Rf product. 1 N sodium hydroxide solution (2.10 ml) was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residual solids were then chromatographed on silica gel 60. The title compound was eluted with 10% methanol in chloroform to give the title compound as a foam after evaporation of the solvents. Yield: 0.60 g (75%);

Teplota táni : 130 °C [a]²% +24,8° (c = 0,25, EtOH) , ^ΧΗ NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 130 DEG C. [.alpha.] ² % + 24.8 DEG (c = 0.25, EtOH). ^{@ 1} H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) .delta.

7,77 7.77 (s, (with, 1H), 7,44 (s, 1H), 7.44 (s, 2H) 2H) » »» 4,96 4.96 (d, J = 5 (d, J = 5) Hz, 1H), Hz, 1H) 4,83 4.83 (t, (t, J = 5 Hz, 1H) J = 5Hz, 1H) , 4, , 4, 66 66 (m, (m, 1H), 4,22 1H), 4.22 (m, 1H), (m, 1 H), 3,92 3.92 (m, (m, dd, J = 13,9 : dd, J = 13.9: Hz, Hz, 4 4 Hz, Hz, 1H), 3,71 - 1H), 3.71 - 3,55 (m, 3.55 (m, 3H) 3H) 3,33 3.33 (m, (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2.79 (m, 1H) 1H) ) ) 2,12 2.12 - 1,75 (m, - 1.75 (m, 2H) , 2H), 0,75 0.75 - 0 - 0 ,48 (m, 4H). 48 (m, 4H). Analý Annals za for pro ^16^Η19^12for ^ 16 ^Η 19 ^ 12 n₃on ₃ o • • 0,5 1 0,5 1 h₂oh ₂ o vypoč calculated ten the o : 50,41 % C F: 50.41% C 5, 5, 29 29 % H % H 11,02 % N N, 11.02 18,60 % 18,60% Cl Cl nalez finding eno eno : 50,29 % C %: 50.29% 5, 5, 29 29 % H % H 11,00 % N 11.00% N 18,66 % 18,66% Cl Cl Pří At k to lad 38 lad 38

Postup přípravy (3S,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro 5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazolu(3S, 5R, 6S) -2-Bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole

Podle tohoto příkladu byla výše uvedená titulní sloučenina vyrobena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo jako výchozí látky použito L-glukozo-derivát 2S,α-S,7S,8-a-R-perhydro7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxin (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy zde citované). Teplota táni : 286 - 287 °C, [α]^2θβ +0,16° (c = 0,62, MeOH/CHCl₃ v poměru 1 : 1)The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, starting with the 2S, α-S, 7S, 8-aR-perhydro-7-hydroxy-2- L-glucoso derivative as the starting material. phenylpyrano (3,2-D) 1,3) dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 and references cited therein). Melting point: ^286-287 ° C, [α] ^2θ β + 0.16 ° (c = 0.62, MeOH / CHCl ₃ 1: 1)

- 105 » · » 9 9 9 9- 105 »

9 9 9 9 9 Λ 9 «· • 9 9 9 • · 9 99 9 9 9 9 Λ 9 · 9 9 9 9 · 9 9

9 99 ^H NMR (CDClj, 200 MHz) hodnoty stejné jako v případě99. 1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz) values as above

enantiomeru enantiomer (příklad (example 36) 36) • • Analýza pro Analysis for ^C13^H13^BrC12 ^C 13 ^H 13 ^BrCl 2 N₂O₃ N ₂ O ₃ vypočteno : calculated: 39,42 39.42 % % C C 3,31 3.31 17,90 17.90 % % Cl Cl (jako (as nalezeno : found: 39,70 39.70 % % c C 3,45 3.45 17,85 17.85 % % Cl Cl ( j ako ( as

% H 7,07 % N halogen celkem), % H 7,02 % N halogen celkem),% H 7.07% N halogen total),% H 7.02% N halogen total),

PříkladExample

Postup přípravy (3R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.Preparation of (3R, 5R, 6S) -5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy enantiomeru (viz příklad 37), přičemž v tomto případě bylo jako výchozí látky použito L-glukozového derivátu 2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a citace zde uvedené).The title compound was prepared in the same manner as the enantiomer preparation procedure (see Example 37), starting with the 2-glucose derivative 2S, 4-aS, 7S, 8-aR-perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano (3,2-D) 1,3) dioxin (see Tetrahedron Letters, 1996, 8147 and references cited therein).

Teplota tání : 98 - 99 °C, [a]²% -23,2° (c = 0,28, EtOH) ,Melting point: 98 - 99 ° C, [α] ² % -23.2 ° (c = 0.28, EtOH),

1-H NMR (CDClj, 200 MHz) hodnoty identické jako v případě enantiomeru (příklad 37) .1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz) values identical to enantiomer (Example 37).

Analýza pro C16H19CI2N3O3 . 3,0 H₂0 vypočteno : 45,08 % C 5,91 % H 9,86 % N 16,63 % Cl nalezeno : 45,00 % C 5,87 % H 9,79 % N 16,70 % ClAnalysis for C16H19Cl2N3O3. 3.0 H ₂ 0: calculated: 45.08% C 5.91% H 9.86% N 16.63% Cl found: 45.00% C 5.87% H 9.79% N 16.70% Cl

Příklad 40Example 40

Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.Preparation of (3R, 4S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) 1H-benzimidazole.

(a) Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(6-(((terč106 butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-5-hydroxy-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.(a) Preparation of (3S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (6 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-5-hydroxy-2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole .

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávané suspenze obsahující (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příklad 36, použito 1,50 gramu, což je 4,73 mmolů) v 15 mililitrech suchého DMF o teplotě 0 °C, přičemž k této suspenzi byl přidán imidazol (0,40 gramu, což je 5,68 mmolů), načež potom následoval přídavek terc-butyldimethylsilylchloridu (0,81 gramu, což je 5,20 mmolů). Tato reakční směs byla potom ponechána zahřívat při teplotě místnosti, potom byla promíchávána po dobu přes noc a potom byla zředěna vodou (100 mililitrů) a extrahována chloroformem (100 mililitrů). Organická vrstva byla usušena síranem sodným zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu 60, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% ethylacetátu v hexanech, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1,00 gramu (50%), společně s 0,40 gramu regenerované výchozí látky,A stirred suspension containing (3S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (tetrahydro-5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole was used (see example). 36 using 1.50 g (4.73 mmol) in 15 mL of dry DMF at 0 ° C, to which was added imidazole (0.40 g, 5.68 mmol) followed by addition of tert-butyldimethylsilyl chloride (0.81 g, 5.20 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred overnight, then diluted with water (100 mL) and extracted with chloroform (100 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvents were removed under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography on silica gel 60, eluting with 50% ethyl acetate in hexanes to give the title compound as a white solid. Yield: 1.00 g (50%), together with 0.40 g regenerated starting material,

Teplota tání : 143 - 155 °C,M.p .: 143-155 ° C,

NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ:

8,51, 8,09, 8,00 (s, každá 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8.51, 8.09, 8.00 (s, 1H each), 4.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H),

4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H),4.89 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H),

3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 2H),3.55-3.42 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H),

2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 0,91 (s, 9H),2.29-2.19 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 0.91 (s, 9H),

0,97, 0,78 (s, každá 3H).0.97, 0.78 (s, each 3H).

Analýza pro ^C19^H28^C12^N2°3^Si · °’^{4 H}2° vypočteno : 52,03 % C 6,62 % H 6,39 % N 16,16 % Cl nalezeno : 52,20 % C 6,57 % H 6,39 % N 16,02 % Cl.Analysis for ^C 19 ^H 28 ^Cl 2 ^N 2 ° 3 ^Si · ° ^{4 H} 2 ° calculated: 52.03% C 6.62% H 6.39% N 16.16% Cl found: 52.20% C 6 % H, 6.39;% N, 16.02%.

107 « ·107 «·

ς • · · · • · ♦ · • * · · (b) Postup přípravy (3S,6R)-5,6-dichlor-l-(3,6-dihydro-6(((terc-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2H-pyran-3-yl)1H-benzimidazolu.(b) Preparation of (3S, 6R) -5,6-dichloro-1- (3,6-dihydro-6 (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) 1 H -pyran-3-yl) 1 H -benzoimidazole.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(6-((tercbutyldimethylsilyl) oxy)methyl)-tetrahydro-5-hydroxy-2Hpyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,51 gramu, což je 3,58 mmolu) ve 20 mililitrech bezvodého methylenchloridu o teplotě 0 °C, do kterého byl přidán triethylamin (1,50 mililitru, což je 10,74 mmolu), načež následoval přídavek methansulfonylchloridu (0,42 mililitru, což je 5,37 mmolu), který byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut a potom byla nalita do lázně vody s ledem (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován methylenchloridem (dva podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt postupně nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou (každý podíl 50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem sodným. Zfiltrováním a odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku byl získán surový mesylát (1,83 gramu) ve formě bílé pěny, která byla potom rozpuštěna v toluenu (25 mililitrů), načež byl tento produkt zpracován l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (použito 1,40 mililitru, což je 8,95 mmolu) a potom byl tento produkt zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 mililitrů) a potom solankou (50 mililitrů). Organické extrakty byly zfiltrována za současného odsávání přes vrstvu silikagelu, načež byla * · ·A stirred solution containing (3S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (6 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -tetrahydro-5-hydroxy-2H-pyran-3-yl) -ΙΗ- was used. benzimidazole (see step (a) of this example used 1.51 g, 3.58 mmol) in 20 mL of 0 ° C anhydrous methylene chloride to which was added triethylamine (1.50 mL, 10 mL). 74 mmol, followed by the dropwise addition of methanesulfonyl chloride (0.42 mL, 5.37 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then poured into an ice-water bath (50 ml) and extracted with methylene chloride (2 x 50 ml). The combined organic extracts were washed sequentially with saturated ammonium chloride solution and brine (50 mL each), dried over sodium sulfate. Filtration and removal of the solvents under reduced pressure gave the crude mesylate (1.83 g) as a white foam, which was then dissolved in toluene (25 mL) and treated with 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1.40 ml, 8.95 mmol) was used and then refluxed for 48 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) and then brine (50 mL). The organic extracts were filtered with suction through a pad of silica gel, after which

• · 9 9 9 9• 9 9 9 9

- 108 « 9 9 999 9 9 9- 108 «9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 999 99

999 9999 999999 9999

999 9 99 *9 9 9 tato vrstva promyta dalším přídavkem ethylacetátu (50 mililitrů) a použitá rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku, a tímto shora uvedeném způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čevenohnědého oleje. Výtěžek : 1,37 gramu (94%).This layer was washed with further addition of ethyl acetate (50 ml) and the solvents were evaporated under reduced pressure to give the title compound as a tan oil. Yield: 1.37 g (94%).

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,39, 8,14, 7,98 (s, každá 1H), 6,25 (bd, J = 10,5 Hz, 1H),8.39, 8.14, 7.98 (s, 1H each), 6.25 (bd, J = 10.5 Hz, 1H),

6,10 (bd, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),6.10 (bd, J = 10.2Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.28 (m, 1H),

3,84 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,11, 0,97 (s, každá 3H).3.84 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.11, 0.97 (s, 3H each).

(c) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-1-(6-(((tercbutyldimethylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2Hpyran-3-yl)-5,6-dichlor-lH-benzimidazolu.(c) Preparation of (3R, 4S, 5S, 6R) -1- (6 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl) -5,6-dichloro-1H- benzimidazole.

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku olefinu (viz stupeň (b) podle tohoto příkladu, použito 1,30 gramu, což je 3,14 mmolů) ve 30 mililitrech směsi acetonu a vody v poměru 8:1), přičemž k tomuto roztoku byl přidán 4-methylmorfolin-N-oxid (v množství 0,42 gramu, což je 3,45 mmolů), načež následoval přídavek tetroxidu osmia (0,60 mililitru 2,5% roztoku v terč-butanolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po .dobu 24 hodin, načež byla zpracována dalším podílem 0,6 mililitru roztoku tetroxidu osmia a potom byl tento roztok promícháván po dobu 24 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována a zpracována chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získána elucí 2% methanolem v chloroformu po odpaření použitých rozpouštědel ve formě bílé sklovité látky.A stirred olefin solution (see step (b) of this example, 1.30 g, 3.14 mmol) in 30 mL of 8: 1 acetone / water) was used. 4-methylmorpholine-N-oxide (0.42 g, 3.45 mmol) was added, followed by the addition of osmium tetroxide (0.60 mL of a 2.5% solution in tert-butanol). The reaction mixture was stirred for 24 hours, treated with an additional 0.6 ml of a solution of osmium tetroxide and stirred for 24 hours. The resulting reaction mixture was concentrated and chromatographed on silica gel 60. The title compound was obtained by eluting with 2% methanol in chloroform after evaporation of the solvents as a white glass.

Výtěžek : 1,14 gramu (81%).Yield: 1.14 g (81%).

Teplota tání : 128 - 130 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 128 - 130 ° C, ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,52, 8,01, 7,98 (s, každá ls), 5,49 (d, J = 4 Hz, 1H),8.52, 8.01, 7.98 (s, each 1s), 5.49 (d, J = 4 Hz, 1H),

- 109 • 99109 • 99

9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9

9 9 *9 9 *

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

4,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 2H) ,4.68 (d, J = 6.7Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.18 (m, 2H),

3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H),3.95 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H),

0,90 (s, 9H), 0,96, 0,07 (s, každá 3H).0.90 (s, 9H), 0.96, 0.07 (s, 3H each).

Analýza pro ^C19^H28^C12^N2°4^Si · ¹’° ^H2° vypočteno : 49,03 % C 6,50 % H 6,02 % N 15,23 % Cl nalezeno : 49,03 % C 6,54 % H 5,98 % N 15,13 % Cl (d) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-IH-benzimidazolu.Analysis for ^C 19 ^H 28 ^Cl 2 ^N 2 ° 4 ^Si · ¹ '° ^H 2 ° calculated: 49.03% C 6.50% H 6.02% N 15.23% Cl found: 49.03% C 6 54% H 5.98% N 15.13% Cl (d) Preparation of (3R, 4S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující (3R,4S,5S,,6R)-1-(6-((terc-butyldimethylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6-dichlor-lHbenzimidazol (viz část (c) tohoto příkladu), použito 1,08 gramu, což jsou 3,00 mmoly) v THF (100 mililitrů) a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (3 mililitry), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž surový získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získán eluovánim pomocí 10% methanolu v chloroformu, a tento produkt byl získán po odpaření použitých rozpouštědel ve formě bílé krystalické pevné látky.A solution comprising (3R, 4S, 5S, 6R) -1- (6 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl) -5, 6-dichloro-1H-benzimidazole (see part (c) of this example), using 1.08 grams (3.00 mmol) in THF (100 mL) and 1 N hydrochloric acid (3 mL) was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the crude residue was purified by flash chromatography on silica gel 60. The title compound was obtained by eluting with 10% methanol in chloroform, and the solvent was evaporated to give a white crystalline solid. substances.

Výtěžek : 0,704 gramu (88%),Yield: 0.704 g (88%).

Teplota tání : 160 - 162 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 160 - 162 ° C, ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,59, 8,00 (s, každá 1H), 5,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H),8.59, 8.00 (s, each 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H),

4,72 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,58 (m, 1H),4.72 (t, J = 6.6Hz, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.58 (m, 1H),

4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 - 3,39 (m, 4H).4.15 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 3.70-3.39 (m, 4H).

Analýza pro ^C13^H14^C12^N2°4 · ^H2° vypočteno : 43,35 % C 4,76 % H 7,78 % N 19,69 % Cl nalezeno : 43,63 % C 4,60 % H 7,53 % N 19,94 % Cl • 9 9 9 9 9Analysis for ^C 13 ^H 14 ^Cl 2 ^N 2 ° 4 · ^H 2 ° calculated: 43.35% C 4.76% H 7.78% N 19.69% Cl found: 43.63% C 4.60% H 7.53% N 19.94% Cl • 9 9 9 9 9

- 110 « 9 9 9 « · * « 9 9 9 9999 « 9 9 9 9 9 999·- 110 9 9 9 9 · · * 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 999 ·

9 999 9 999 9*99,999 9,999 9 * 9

999 9999 9999999 9999

9999 99 ·9 99 99 (e) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.9999 99 · 9 99 99 (e) Preparation of (3R, 4S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (4,5-diacetoxy-6- (acetoxymethyl) tetrahydro-2H-pyran3- yl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (d) podle tohoto příkladu, použito 0,600 gramu, což je 1,80 rnmolu) v bezvodém pyridinu (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán anhydrid kyseliny octové (2,00 mililitry, což je 21,0 mmolů). Po 12 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku, načež byla podrobena současnému odpařování s toluenem až vznikl viskózní olej. K tomuto produktu byl potom přidán ethanol (asi 5 mililitrů) (za současného vnějšího chlazení na ledu) a tato reakční směs byla potom znovu podrobena současnému odpařování toluenem (dvakrát) dokud nebyl cítit zápach kyseliny octové. Získaný olej byl potom znovu rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů) a promyt postupně 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným) a zfiltrována za současného odsávání přes vrstvu mžikového silikagelu 60 (3 x 4 centimetry), načež byla potom tato vrstva promyta chloroformem. Odpařením použitých rozpouštědel za sníženého tlaku byl potom získán šedavý pěnový materiál (0,867 gramu, což je 1,89 rnmolu), který byl potom rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, 15 mililitrů), a tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku za současného promíchávání, načež byl přidán N-bromsukcinimid (Aldrich, 0,670 gramu, cožA stirred solution containing (3R, 4S, 5S, 6R) -5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -ΙΗ- was used. benzimidazole (see step (d) of this example, using 0.600 g, 1.80 mmol) in anhydrous pyridine (50 mL), to which acetic anhydride (2.00 mL, 21.0 mL) was added. mmol). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then co-evaporated with toluene to give a viscous oil. Ethanol (about 5 mL) was added to the product (with external cooling on ice) and the reaction mixture was again co-evaporated with toluene (twice) until the odor of acetic acid was felt. The oil was redissolved in chloroform (500 mL) and washed sequentially with 0.1 N hydrochloric acid (100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL), and brine (50 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate) and filtered with suction through a pad of flash silica gel 60 (3 x 4 centimeters), then washed with chloroform. Evaporation of the solvents under reduced pressure afforded a gray foam (0.867 g, 1.89 mmol) which was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, 15 mL) and heated at reflux temperature. N-bromosuccinimide (Aldrich, 0.670 grams) was added under reflux under a nitrogen atmosphere with stirring.

- 111 ·· «· » © · » • ♦ · © • © I · © · · · • · © · je 3,78 mmolu) ve formě jednorázového přídavku. Po 10 minutách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získaný produkt zpracován metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) na silikagelových platech, která byla vyvíjena 10% methanolem v chloroformu, a tímto způsobem bylo zjištěno zda reakce proběhla úplně. Získaný žlutý roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, zředěn chloroformem (200 mililitrů) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (tři podíly po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným), zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou na silikagelu 60. Produkt byl eluován pomocí 2% methanolu v chloroformu, čímž byl získán po odstranění použitých rozpouštědel žlutý pěnový materiál. Triturací ve směsi ethanolu a vody a filtrací byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek : 0,98 gramu (83%).- 111 · © © © © 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7) After heating at reflux for 10 minutes, the product was worked up by TLC (TLC) on silica gel plates developed with 10% methanol in chloroform to determine if the reaction was complete. The yellow solution was cooled to room temperature, diluted with chloroform (200 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 x 50 mL). The organic layer was then dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude residue obtained was then purified by flash chromatography on silica gel 60. The product was eluted with 2% methanol in chloroform to give a yellow foam after removal of the solvents. Trituration in ethanol / water and filtration gave the title compound as a white crystalline solid. Yield: 0.98 g (83%).

Teplota tání : 196 - 199 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 196 - 199 ° C, ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,27, 8,00 (s, každá 1H), 5,58 (dd, J =8,4, 3,1 Hz, 1H),8.27, 8.00 (s, each 1H), 5.58 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H),

5,17 (t, J = 2,8 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,55 - 4,17 (m, 5H),5.17 (t, J = 2.8 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.55 - 4.17 (m, 5H),

2,15, 2,04, 2.15, 2.04, 1,93 ( 1.93 ( s, with, kaž kaž dá 3H). gives 3H). Analýza pro Analysis for ^C19^H19 ^C 19 ^H 19 BrCl₂NBrCl ₂ N 2°7 2 ° 7 vypočteno : calculated: 42,40 42.40 % % C C 3,56 3.56 % H % H 5,21 % N N, 5.21 13,18 13.18 % % Cl Cl ( j ako ( as halogen celkem) halogen total) nalezeno : found: 42,58 42.58 % % C C 3,64 3.64 % H % H 5,16 % N 5.16% N 13,22 13.22 % % Cl Cl ( j ako ( as halogen celkem) halogen total)

(f) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.(f) Preparation of (3R, 4S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H- benzimidazole.

··♦··· ♦ ·

- 112- 112

99 ► · · «100 ► · · «

9999

9 9 9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9

9999 99 ··9999 99 ··

Podle tohoto provedeni byl použit (3R,4S,5S,6R)2-brom-5,6-dichlor-l-(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz stupeň (e) postupu podle tohoto příkladu, použito 0,810 gramu, což je 1,53 mmolu), přičemž tato látka byla rozpuštěna ve směsi methanolu a ethanolu v poměru 1 : 1 (100 mililitrů) a tento podíl byl potom zpracován roztokem uhličitanu sodného (0,163 gramu, což je 1,53 mmolu) ve vodě (10 mililitrů). Po 0,5 hodině při teplotě místnosti byla analýzou metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna jediná nová skvrna (silikagel, 10% methanol v chloroformu). Hodnota pH byla potom upravena na 5 za pomoci ledové kyseliny octové, přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu.(3R, 4S, 5S, 6R) 2-Bromo-5,6-dichloro-1- (4,5-diacetoxy-6- (acetoxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H was used benzimidazole (see step (e) of this example, 0.810 g, 1.53 mmol) was dissolved in 1: 1 methanol / ethanol (100 mL) and treated solution of sodium carbonate (0.163 g, 1.53 mmol) in water (10 mL). After 0.5 h at room temperature, a single new spot (silica gel, 10% methanol in chloroform) was detected by TLC (thin layer chromatography). The pH was adjusted to 5 with glacial acetic acid and the solvents were evaporated in vacuo.

Zbytkový podíl pevných látek byl suspendován ve vodě až byly pevné látky volně plovoucí, načež byla tato suspenze zfiltrována za současného odsávání a produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.The residual solids were suspended in water until the solids were free floating, then filtered with suction and dried overnight under vacuum to give the title compound as a white solid.

Výtěžek : 0,510 gramu (81%),Yield: 0.510 g (81%).

Teplota tání : 207 - 209 °C [α]^2θβ -162° (c = 0,26, EtOH);Melting point: 207 - 209 ° C [α] ^2θ β ^-162 ° (c = 0.26, EtOH);

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

8,30, 8,28 (s, každá 1H), 5,26 (d, J 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33 - 4,8.30, 8.28 (s, each 1H), 5.26 (d, J 5.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J 5.04 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.33-4,

3,84 - 3,68 (m, 3H).3.84 - 3.68 (m, 3H).

Analýza pro C-j^H-^BrC^^íA vypočteno : 37,89 % C 3,18 % HAnalysis for C-^H H ^BrCl^^^A requires C, 37.89; H, 3.18%

17,20 % Cl (jako halogen celkem) : 38,08 % C 3,20 % H 6,86 % N% Cl (as a total halogen):% C, 38.08%;% H, 6.86%

17,15 % Cl (jako halogen celkem).17.15% Cl (as halogen in total).

Hz. 7 Hz.Hz. 7 Hz.

(m, 3H),(m, 3H)

6,80 % N nalezeno6.80% N found

1H) , 1H) , ·< 44441H), 1H), < 4444

- 113- 113

4 4 · • 444 44 4 · 444 4

4444

4 4 4 44 4 4 4

4 4 44 4 4

44444444

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4 4

44 4444 44

Příklad 41Example 41

Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.(3R, 4S, 5S, 6R) -5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H- benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příkladu 40, část (e), použito 0,300 gramu, což je 0,728 mmolu) a cyklopropylamin (Aldrich, 2,50 mililitru, 36 mmolů) v absolutním ethanolu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (0,73 mililitru) a tato reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla potom po odpaření rozpouštědel eluována 10% methanolem v chloroformu, přičemž byl získán produkt ve formě bílé pěny.A solution containing (3R, 4S, 5S, 6R) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) was used. 1 H-benzimidazole (see Example 40, part (e), 0.300 g, 0.728 mmol) and cyclopropylamine (Aldrich, 2.50 mL, 36 mmol) in absolute ethanol (10 mL) were used, and this solution was heated at reflux temperature under nitrogen for 24 hours. To the reaction mixture was added 1 N sodium hydroxide solution (0.73 mL), and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residual solids were chromatographed on silica gel 60. The title compound was eluted with 10% methanol in chloroform after evaporation of the solvents to give the product as a white foam.

Výtěžek : 0,10 gramu (34%),Yield: 0.10 g (34%).

Teplota tání : 244 °C (rozklad), [a]²% +6,4° (c = 0,25, MeOH);Mp: 244 ° C (dec.), [Α] ² % + 6.4 ° (c = 0.25, MeOH);

⁷H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ⁷ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

7,65, 7,41 (s, každá 1H), 7,37 (bs, 1H), 5,33 (m, 1H),7.65, 7.41 (s, 1H each), 7.37 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H),

4,91 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 3H),4.91 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H),

3,69 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H),3.69 (m, 3H), 2.80 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H),

0,72 - 0,51 (m, 4H).0.72-0.51 (m, 4H).

Analýza pro ^C16^H19^C12^N3°4 · ³’° ^H2° vypočteno : 43,10 % C 5,74 % H 9,42 % N 15,90 % Cl nalezeno : 43,27 % C 5,56 % H 9,37 % N 15,64 % Cl • 9 ·Analysis for ^C 16 ^H 19 ^Cl 2 ^N 3 ° 4 · ³ '° ^H 2 ° calculated: 43.10% C 5.74% H 9.42% N 15.90% Cl found: 43.27% C 5, 56% H 9.37% N 15.64% Cl • 9 ·

- 114 · · 9 • · 9- 114 · 9 • 9

9 9 • 9 99 9 • 9 9

9···9 ···

99999999

Příklad 42Example 42

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.Preparation of (3S, 4R, 5R, 6S) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) 1H-benzimidazole.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla podle tohoto přikladu připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno v případě enantiomeru v příkladu 40, přičemž jako výchozí látky bylo použito L-glukozového derivátuThe title compound was prepared in the same manner as the enantiomer of Example 40, starting from the L-glucose derivative.

2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)l,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy zde uváděné) .2S, 4-α-S, 7S, 8-α-R-perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano (3,2-D) 1,3) dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 and references cited therein).

Teplota tání : 207- 208 °C, [a]²⁰D +175° (c = 0,25, EtOH);Melting point: 207-208 ° C, [α] ²⁰ D + 175 ° (c = 0.25, EtOH);

NMR (CDCI3, 200 MHz) : hodnoty jsou identické jako u enantiomeru,NMR (CDCl 3, 200 MHz): The values are identical to those of the enantiomer,

Analýza pro Analysis for ^C13^H13^BrC12^{N C} 13 ^H 13 ^BrCl 1 ^N 2°4 2 ° 4 vypočteno : calculated: 37,89 37.89 % % C C 3,18 3.18 % H 6,80 % N % H 6.80% N 17,20 17.20 % % Cl Cl ( j ako ( as halogen celkově) halogen overall) nalezeno found 38,17 38.17 % % c C 3,24 3.24 % H 6,76 % N % H, 6.76% N 17,13 17.13 % % Cl Cl ( j ako ( as halogen celkově) halogen overall) P ř i k 1 a Example 1 d 43 d 43

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.(3S, 4R, 5R, 6S) -5,6-Dichloro-2- (cyclopropylamino) -1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H- benzimidazole.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla podle tohoto příkladu připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno v případě enantiomeru v příkladu 41, přičemž jako výchozí látky bylo použito L-glukozového derivátuThe title compound was prepared in the same manner as the enantiomer of Example 41 using the L-glucose derivative as the starting material.

2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, • φ ·· «» »·φ·2S, 4-α-S, 7S, 8-α-R-perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano (3,2-D) 1,3) dioxin (Tetrahedron Letters)

- 115- 115

1996, 8147 a odkazy zde uváděné).1996, 8147 and references cited herein).

Teplota tání : 164 °C, [α]^2θβ -8,4° (c = 0,25, MeOH);Melting point: 164 ° C, [α] ^2θ β -8.4 ° (c = 0.25, MeOH);

⁷H NMR (CDC1₃, 200 MHz) : hodnoty jsou stejné jako v příkladu 41. ¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): hodnoty values as in Example 41.

Analýza pro C-^gH^gC^NjC^ . 0,60 H2O vypočteno : 48,16 % C 5,10 % H 10,53 % N 17,77 % Cl nalezeno : 48,18 % C 5,05 % H 10,38 % N 17,65 % ClAnalysis for C- ^ gH ^ gClCN NClC. 0.60 H2O calculated: 48.16% C 5.10% H 10.53% N 17.77% Cl found: 48.18% C 5.05% H 10.38% N 17.65% Cl

Příklad 44Example 44

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.(3S, 4R, 5R, 6S) -5,6-Dichloro-2- (isopropylamino) -1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H- benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příklad 42, použito 0,328 gramu, což je 0,795 mmolu) v isopropylaminu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 100 °C v utěsněné trubici po dobu přes noc. Potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (0,80 mililitru) a takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl zpracován chromatografřekou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získána eluováním 2 až 10% methanolem v chloroformu, přičemž získaná sloučenina byla po odpaření rozpouštědel ve formě pěny.A solution containing (3S, 4R, 5R, 6S) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) was used in this example. 1 H-benzimidazole (see Example 42, 0.328 g, 0.795 mmol) in isopropylamine (10 mL) was heated at 100 ° C in a sealed tube overnight. 1 N sodium hydroxide solution (0.80 mL) was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residual solids were chromatographed on silica gel 60. The title compound was obtained by eluting with 2-10% methanol in chloroform to give the title compound as a foam after evaporation of the solvents.

Výtěžek : 0,15 gramu (51%),Yield: 0.15 g (51%).

Teplota tání : 122 °C, [a]²⁰D -23,6° (c = 0,25, MeOH);Melting point: 122 ° C, [α] ²⁰ D -23.6 ° (c = 0.25, MeOH);

^ΧΗ NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:

7,59, 7,39 (s, každá 1H), 7,15 (bs, 1H), 5,44 (m, 1H),7.59, 7.39 (s, 1H each), 7.15 (bs, 1H), 5.44 (m, 1H),

4,90 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,14 - 3,61 (m, 7H), » « · · 9 ·4.90 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.14-3.61 (m, 7H);

- 116 »99- 116 »99

9999 . 0,30 H₂0 . 0,20 EtOH9999. 0.30 H ₂ 0. 0.20 EtOH

5,66 % H 10,17 % N 17,16 % Cl% H, 5.66;% N, 17.17%

5,69 % H 10,08 % N 17,07 % Cl% H, 5.69;% N, 17.07%

1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H)1.23 (d, J = 6.4Hz, 6H)

Analýza pro C^j^-jC^N^O vypočteno : 48,82 % C nalezeno : 48,84 % CAnalysis: Calculated: C, 48.82; C, 48.84;

Příklad 45Example 45

Postup přípravy (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanolu.Preparation of (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol.

(a) Příprava (+)-trans-2-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol1-yl)cyklohexanolu.(a) Preparation of (+) - trans-2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol.

Podle tohoto provedení byl použitAccording to this embodiment, it was used

5,6-dichlorbenzimidazol (viz publikace Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389) a odkazy zde citované) (použito 5,00 gramů, což je 26,0 mmolů), který byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (65 mililitrů), načež byl přidán hydrid sodný (60% olejové disperze, 50 miligramů). Takto získaný roztok byl zahřát na teplotu 145 °C a potom byl ve formě 3 podílů v intervalu 3 hodin přidán cyklohexenoxid (Aldrich, 7,8 gramu, což je 26 mmolů). Takto získaný roztok byl potom neutralizován 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpařen za vzniku purpurově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě růžových krystalů.5,6-dichlorobenzimidazole (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70: 389) and references cited herein) (used 5.00 g, 26.0 mmol), which was dissolved in N, N- dimethylformamide (65 mL) was added, sodium hydride (60% oil dispersion, 50 mg) was added. The solution was heated to 145 ° C and cyclohexene oxide (Aldrich, 7.8 g, 26 mmol) was added as 3 portions over 3 hours. The solution was neutralized with 1 N hydrochloric acid solution and evaporated to give a purple solid. The solid was recrystallized from ethanol to give the title compound as pink crystals.

Výtěžek : 12,55 gramu (88%),Yield: 12.55 g (88%).

Teplota tání : 236 - 238 °C,Melting point: 236-238 ° C,

Analýza pro vypočteno : 54,75 % C 4,95 % H 9,82 % N 24,86 % Cl nalezeno : 54,91 % C 4,84 % H 9,80 % N 24,93 % Cl (b) Příprava (+)-trans-2-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol• 0 · 0 0 0Analysis: Calculated: 54.75% C 4.95% H 9.82% N 24.86% Cl Found: 54.91% C 4.84% H 9.80% N 24.93% Cl (b) Preparation (+) - trans-2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole) 0 · 0 0 0

117 • 0 • 0 0 0000 0000 00 0000 00 00 ·· ··117 • 0 • 0 0 0000 0000 00 0000 00 00

1-yl)cyklohexylacetátu.1-yl) cyclohexyl acetate.

Podle tohoto postupu byl použit (+)-trans-2-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu, použito 6,25 gramu, což je 21,9 mmolů), který byl promícháván v anhydridu kyseliny octové (3 mililitry) a pyridinu (50 mililitrů) po dobu 18 hodin. Podíl těkavých látek byl odpařen a získaný zbytek byl rozdělen mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový roztok byl zfiltrován přes celit/aktivní uhlí a tento podíl byl odpařen, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.(+) - trans-2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol (see step (a) of this example, used 6.25 g, 21.9 mmol) The mixture was stirred in acetic anhydride (3 ml) and pyridine (50 ml) for 18 hours. The volatiles were evaporated and the residue was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate. The chloroform solution was filtered through celite / charcoal and evaporated to give the title compound as an off-white solid.

Výtěžek : 6,92 gramu (97%),Yield: 6.92 g (97%).

Teplota táni : 145 - 147 °C,Melting point: 145-147 ° C,

Analýza pro ^C15^H16^C12^N2°2 vypočteno : 55,06 % C 4,93 % H 8,56 % N 21,67 % Cl nalezeno : 55,15 % C 4,88 % H 8,64 % N 21,77 % Cl (c) Příprava (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-1-yl)cyklohexylacetátu.Analysis for ^C 15 ^H 16 ^C1 2 ^N 2 ° 2: calculated: 55.06% C 4.93% H 8.56% N 21.67% Cl found: 55.15% C 4.88% H 8.64% N, 21.77% Cl (c) Preparation of (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexyl acetate.

Podle tohoto provedení byl použit (+)-trans-2-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz stupeň (b) podle tohoto příkladu, použito 6,62 gramu, což je 20,2 mmolů) v tetrahydrofuranu (120 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného přidávání N-bromsukcinimidu (7,20 gramu, což je 40,5 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Potom zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem pokračovalo po dobu 10 minut. Získaný roztok byl ochlazen a zředěn chloroformem (200 mililitrů).(+) - trans-2- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexyl acetate (see step (b) of this example, used 6.62 g, 20.2 mmol) in tetrahydrofuran (120 mL) and refluxed with N-bromosuccinimide (7.20 g, 40.5 mmol) added in one portion. Thereafter, refluxing was continued for 10 minutes. The solution was cooled and diluted with chloroform (200 mL).

Chloroformový roztok byl extrahován vodným roztokemThe chloroform solution was extracted with an aqueous solution

9 · 999 • 49 · 999 • 4

9«9 «

- 118 hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a nakonec byl tento podíl usušen (síran sodný). Odpařením těkavých látek ve vakuu byly po triturování z ethylacetátu a hexanů získány bílé krystalky požadovaného produktu.- 118 sodium bicarbonate, then water and finally dried (sodium sulphate). Evaporation of the volatiles under vacuum gave white crystals of the desired product after trituration from ethyl acetate and hexanes.

Výtěžek : 5,77 gramu (70%),Yield: 5.77 g (70%).

Teplota tání : 167 - 169 °C.Melting point: 167-169 ° C.

Analýza pro C-j^H-j^BrC^^t^Anal

vypočteno : calculated: 44,37 26,19 44.37 26.19 % % % % C Cl C Cl nalezeno : found: 44,41 44.41 % % c C 26,19 26.19 % % Cl Cl

3,72 % H 6,90 % N (jako halogen celkově)3.72% H 6.90% N (as halogen overall)

3,69 % H 6,84 % N (jako halogen celkově) (d)3.69% H 6.84% N (as halogen overall) (d)

Příprava (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanoluPreparation of (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol

Podle tohoto postupu byl použit (+)-trans-2-(2brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 500 miligramů, což je 1,23 mmolu), který byl rozpuštěn v methanolu z poloviny nasyceným amoniakem (při teplotě 0 °C) a takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Podíl těkavých látek byl odpařen a zbytkový podíl pevných látek byl rekrystalován ze směsi methanolu a vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílých krystalků.(+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexyl acetate (see step (c) of this example) used 500 mg, i.e. 23 mmol), which was dissolved in methanol half-saturated with ammonia (at 0 ° C) and the solution was stirred at room temperature for 18 hours. The volatiles were evaporated and the residual solids were recrystallized from methanol / water to give the title compound as white crystals.

Výtěžek : 350 miligramů (78%),Yield: 350 mg (78%),

Teplota tání : 186 - 188 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 186-188 ° C ^X H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:

8,23, 7,93 (obě s, každá 1, 2 aromatický CH),8.23, 7.93 (both s, 1, 2 aromatic CH each),

4,99 (d, J = 4,7 Hz, 1, OH), 4,3 - 4,1 (m, 2, OCH a NCH),4.99 (d, J = 4.7 Hz, 1, OH), 4.3-4.1 (m, 2, OCH and NCH),

2,4 - 1,3 (m, 8, 4CH₂).2.4-1.3 (m, 8, 4CH ₂ ).

Analýza pro C^gHi^BrC^^O vypočteno : 42,89 % C 3,60 % H 7,70 % N 29,21 % Cl ·· ····H, 7.70; N, 29.21%. C28 H27 N5 BrCl O requires C, 42.89;

- 119 ·· »· > » * 4 » 9 9 4 » 9 9 4- 119 ·· »·>» 4 9 10

9 99 nalezeno9 99 from found

42,99 % C 3,68 % H 7,61 % N 29,14 % Cl (e) Rozdělování enantiomerů (+)-trans-2-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanolu.42.99% C 3.68% H 7.61% N 29.14% Cl (e) Separation of (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) enantiomers cyclohexanol.

Enantiomery (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanolu byly rozděleny na zařízeníThe enantiomers of (+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol were resolved on a

Rainin k provedení preparativní chirální HPLC (vysokoúčinná n kapalinová chromatografie) za použití 2 cm Chiralpak amylozové kolony (Chiral Technology lne., Exton,Rainin for preparative chiral HPLC (high performance liquid chromatography) using a 2 cm Chiralpak amyloid column (Chiral Technology Inc, Exton,

Pennsylvania). Jako mobilní fáze bylo použito 90% hexanů a 10% isopropylalkoholu a průtoková rychlost odpovídala 6,0 mililitrům/minutu, přičemž enantiomery byly eluována s retenčními časy 10,40 minuty a 13,68 minuty. Frakce obsahuj ící každý pík byly shromážděny a použitá rozpouštědla byla odpařena. V případě každého enantiomerů bylo zjištěno, že neobsahuje druhý enantiomer, což bylo indikováno analytickou chirální HPLC metodou za použití analytické amylozové kolony Chiralpak^ AD (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Enantiomer s retenční dobou 10,40 minuty byl izolován, přičemž po odpaření rozpouštědel a sušení při tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.Pennsylvania). 90% hexanes and 10% isopropanol were used as mobile phase and the flow rate was 6.0 milliliters / minute, the enantiomers eluting with retention times of 10.40 minutes and 13.68 minutes. The fractions containing each peak were collected and the solvents were evaporated. Each enantiomer was found not to contain the second enantiomer as indicated by an analytical chiral HPLC method using an analytical amyloid column Chiralpak® AD (Chiral Technology Inc, Exton, Pennsylvania). The enantiomer with a retention time of 10.40 minutes was isolated to give the desired product as a white powder after evaporation of the solvents and drying at 0.1 mm Hg (13.3 Pa).

Teplota tání : 206 - 207 °C, ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) : hodnoty identické s hodnotami pro racemát, viz stupeň (d) v tomto příkladu.Melting point: 206 - 207 ° C, 1 H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz): values identical to those for the racemate, see step (d) in this example.

Analýza pro C^HijBrC^^O .0,225 hexanů vypočteno : 44,95 % C 4,25 % H 7,31 % NAnalysis for C ^ HHijBrClC ^ O · 0.225 hexanes calculated: 44.95% C 4.25% H 7.31% N

27,74 % Cl (jako halogeny celkově) nalezeno : 45,00 % C 4,02 % H 7,26 % N27.74% Cl (as total halogens) found: 45.00% C 4.02% H 7.26% N

27,59 % Cl (jako halogeny celkově).27.59% Cl (as halogens in total).

Enantiomer s retenční dobou 13,79 minuty byl izolován,An enantiomer with a retention time of 13.79 minutes was isolated,

120120

»» ·»·· • « · · ·· 99 ·· • * *»» »» 99 99

99

9 · ·· přičemž po odpaření rozpouštědel a usušení při 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.Wherein after evaporation of the solvents and drying at 0.1 mm Hg, the desired product is obtained in the form of a white powder.

Teplota táni : 201 - 202 °C, ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): hodnoty identické jako u racemátu, viz stupeň (d) podle tohoto příkladu.Melting point: 201 - 202 ° C, 1 H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz): values identical to that of the racemate, see step (d) of this example.

Analýza pro Ci^H^BrC^^O .0,285 hexanů vypočteno : 45,46 % C 4,41 % H 7,21 % N 27,37 % Cl nalezeno : 45,67 % C 4,13 % H 7,17 % N 27,07 % Cl.H, 4.41; H, 7.21; N, 27.37. Found: 45.67. C, 4.13. H, 7.17. % N, 27.07% Cl.

Příklad 46Example 46

Postup přípravy (+)-trans-2-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)cyklohexanolu.Preparation of (+) - trans-2- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol.

Podle tohoto příkladu byl použit (±)-trans-2-(2-brom5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz příklad 45, stupeň (d), použit 1,00 gram, což je 2,46 mmolu) a cyklopropylamin (5,0 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v absolutním ethanolu (15 mililitrů) po dobu 3 dní. Tento roztok byl potom ochlazen, načež byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (2,4 mililitru). Zbytkový podíl pevných látek byl potom krystalován ze směsi ethanolu a vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.(±) -trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexyl acetate (see Example 45, step (d)) used 1.00 g which is 2 , 46 mmol) and cyclopropylamine (5.0 mL) were heated at reflux in absolute ethanol (15 mL) for 3 days. The solution was cooled and 1 N sodium hydroxide solution (2.4 mL) was added. The residual solids were then crystallized from ethanol / water to give the title compound as an off-white powder.

Výtěžek : 0,56 gramu (67%).Yield: 0.56 g (67%).

Teplota tání : 149 - 151 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 149 - 151 ° C, ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz) δ:

7,55, 7,39 (obě s, každá 1, 2 aromatická CH),7.55, 7.39 (both s, 1, 2 aromatic CH each),

6,90 (m, 1, NH), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 1, OH),6.90 (m, 1, NH), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1, OH),

4.1 - 3,8 (m, 2, OCH a NCH), 2,8 - 2,65 (m, 1, CHNH),4.1-3.8 (m, 2, OCH and NCH), 2.8-2.65 (m, 1, CHNH),

2.2 - 1,9 a 1,8 - 1,2 (m, 8,4 CH₂),2.2 to 1.9 and 1.8 to 1.2 (m, 8.4 _CH2);

0,75 - 0,45 (m, 4, 2 cyklopropyl CH₂)0.75 to 0.45 (m, 4, 2 cyclopropyl _CH2)

- 121 • · *· • · » ·- 121

F · FF · F

F F F F F ·F F F F F ·

FF ··♦· ♦ F FFF ·· ♦ · F F

F F F F · F FF F F F · F F

F F * C • F »·F F * C F

F F F « • F F <FF F F «F F <F

F F F F FF F F F

F · · ·F · · ·

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

^C16^H19^C12^N3° 55,89 % C ^C 16 ^H 19 ^Cl 2 ^N 3 ° 55.89% C

5,69 % H nalezeno5.69% H found

55,90 % C55.90% C

5,78 % HH, 5.78

12,22 % N 20,62 % Cl 12,22 % N 20,67 % Cl12.22% N 20.62% Cl 12.22% N 20.67% Cl

Příklad 47Example 47

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.Preparation of (+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol.

(a) Příprava (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(4,5-dichlor-2nitroanilin)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.(a) Preparation of (+) - (IR *, 2S *, 3R *) - 3- (4,5-dichloro-2-nitroaniline) -1,2-cyclohexanediyl diacetate.

Podle tohoto postupu byl použit hydrochlorid (±)-(IR*,2S*,3R*)-3-aminocyklohexan-l,2-diolu (viz publikace Tetrahedron Letters 1984, 285:3259) (použito 6,42 gramu, což je 38,3 mmolů), přičemž tato látka byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v t-butylalkoholu (50 mililitrů) společně s bezvodým uhličitanem draselným (Aldrich, použito 16,2 gramu, což je 0,115 mmolů jako 98% látka) a 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenu (v množství 9,10 gramu, což je 39 mmolů, ve formě 97% látky) po dobu dvou dnů. Těkavé podíly byly potom odpařeny a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Eluováním za pomoci 1% methanolu v chloroformu byl získán hlavní produkt ve formě žlutého prášku (získáno 4,77 gramu, což je výtěžek 39%) po krystalizaci ze směsi ethanolu a vody. Tato látka byla potom promíchávána v pyridinu (45 mililitrů a anhydridu kyseliny octové (8,4 mililitru) po dobu dvou dnů. Těkavé podíly byly odpařeny a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována chloroformem, přičemž po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů byl získán požadovaný produkt ve formě oranžových krystalků.(±) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3-aminocyclohexane-1,2-diol hydrochloride was used (Tetrahedron Letters 1984, 285: 3259) (6.42 grams used) 38.3 mmol) was heated to reflux in t-butyl alcohol (50 ml) together with anhydrous potassium carbonate (Aldrich, 16.2 g, 0.115 mmol as 98%) and 1 2,4-trichloro-5-nitrobenzene (9.10 g, 39 mmol, 97%) for two days. The volatiles were then evaporated and the residue was chromatographed on silica gel. Elution with 1% methanol in chloroform gave the major product as a yellow powder (4.77 g, 39% yield) after crystallization from ethanol / water. It was stirred in pyridine (45 ml and acetic anhydride (8.4 ml) for two days. The volatiles were evaporated and the residue was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with chloroform and crystallized from the mixture ethyl acetate and hexanes gave the desired product as orange crystals.

Výtěžek : 4,30 gramu (71%), • · • ·Yield: 4.30 g (71%).

- 122- 122

Teplota tání ; 178 - 180 °C,Melting point ; 178-180 ° C,

Analýza pro C^gH^gC^^Og vypočteno : 47,42 % C 4,48 % H 6,91 % N 17,50 % Cl nalezeno : 57,50 % C 4,47 % H 6,90 % N 17,41 % Cl (b) Přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.H, 4.91; N, 17.50. Found: 57.50%. C 4.47%. H, 6.90%. , 41% Cl (b) Preparations of (+) - (IR *, 2S *, 3R *) - 3- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediyl diacetate.

Podle tohoto postupu byl použit (±)-(IR*,2S*,3R*)3-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu, použito 5,65 gramu, což je 13,9 mmolu) v n-propanolu (250 mililitrů), přičemž tato směs byla protřepávána s Raneyovým niklem (Aldrich, použito přibližně 0,50 gramu) a hydrogenace probíhala za použití vodíku (50 psi, což je 344,7 kPa) po dobu 2 hodin. Filtrací tohoto produktu přes Celit a odpařením rozpouštědla byl získán(±) - (IR *, 2S *, 3R *) of 3- (4,5-dichloro-2-nitroaniline) -1,2-cyclohexanediyl diacetate was used (see step (a) of the procedure of this example). 5.65 g (13.9 mmol) in n-propanol (250 mL), shaken with Raney nickel (Aldrich, approximately 0.50 g) and hydrogenated with 50 psi hydrogen is 344.7 kPa) for 2 hours. Filtration of this product through Celite and evaporation of the solvent gave

5,6-diaminobenzimidazolový meziprodukt. K tomuto produktu byl přidán triethylorthomravenčan (250 mililitrů) a 4 kapičky methansulfonové kyseliny, přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována za pomoci 2% methanolu v ethylacetátu, přičemž produkt byl získán ve formě šedavé bílé pevné látky.5,6-diaminobenzimidazole intermediate. To this product was added triethyl orthoformate (250 mL) and 4 drops of methanesulfonic acid, and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with 2% methanol in ethyl acetate to give the product as an off-white solid.

Výtěžek : 1,87 gramu (35%),Yield: 1.87 g (35%).

Teplota tání : 163 - 165 °C,Melting point: 163-165 ° C,

Analýza pro vypočteno : 53,00 % C 4,71 % H 7,27 % N 18,41 % Cl nalezeno : 52,85 % C 4,72 % H 7,17 % N 18,35 % Cl (c) Přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH• · « 9 · 9 • 9Analysis: Calculated: 53.00% C 4.71% H 7.27% N 18.41% Cl Found: 52.85% C 4.72% H 7.17% N 18.35% Cl (c) Preparations (+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H)

- 123 • « · « • · · · » · 9 tf · · <1 9 9- 123 • 9 tf · <1 9 9

9 9 9 9 9 • · 99·9 99 benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.9 9 9 9 9 (99 · 9 99 benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediyldiacetate.

Podle tohoto postupu bylo použito (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (b) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,58 gramu, což je 4,10 mmolů), který byl rozpuštěn v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (6,4 mililitru) a tato reakční směs byla potom udržována při teplotě 65 °C pod atmosférou dusíku, přičemž byl přidán N-bromsukcinimid (1,46 gramu, což je 8,2 mmolů) ve formě dvou podílů během intervalu 1 hodiny. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována ethylacetátem a tento produkt byl získán ve formě šedavé bílého pevného prášku.(+) - (1R *, 2S *, 3R *) 3- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediyl diacetate was used (see step (b) of the procedure) 1.58 g (4.10 mmol) was dissolved in dry Ν, Ν-dimethylformamide (6.4 ml) and the reaction mixture was maintained at 65 ° C under a nitrogen atmosphere. N-bromosuccinimide (1.46 g, 8.2 mmol) as two portions over 1 hour. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. The title compound was eluted with ethyl acetate and the product was obtained as an off-white solid.

Výtěžek : 0,95 gramu (49%),Yield: 0.95 g (49%).

Teplota tání Melting point : 71 : 71 - - 79 79 °c, ° c, Analýza pro Analysis for ^C17^H17^{] C} 17 ^H 17 ^] BrCl₂NBrCl ₂ N 2°4 2 ° 4 vypočteno : calculated: 43,99 43.99 % % C C 3,69 3.69 % H % H 6,04 % N 6.04% N 22,92 22.92 % % Cl Cl (jako (as haloge haloge n celkově) n overall) nalezeno : found: 44,04 44.04 % % c C 3,83 3.83 % H % H 6,01 % N 6.01% N 22,85 22.85 % % Cl Cl ( j ako ( as haloge haloge n celkově) n overall)

(d) Příprava (±)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.(d) Preparation of (±) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol.

Podle tohoto postupu bylo použito (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 700 miligramů, což je 1,51 mmolů), který byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (12 mililitrů), methanolu (12 mililitrů) a vody (3 mililitry). Potom byl přidán uhličitan sodný (160 miligramů, což je 1,5 mmolů) a tato • · · · · ·(+) - (1R *, 2S *, 3R *) 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediyl diacetate was used (see step (c)) 700 mg (1.51 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol (12 ml), methanol (12 ml) and water (3 ml). Sodium carbonate (160 milligrams, 1.5 mmol) was then added and this was added.

- 124 • · · · • · · · · ! ϊ ·* · i • · · © • · 9 · · ♦ reakční směs byla potom promíchávána intenzivně po dobu 3 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytkový podíl pevných látek byl suspendován ve vodě. Pevná látka byla rekrystalována z ethanolu, čimž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.- 124! The reaction mixture was then stirred vigorously for 3 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the residual solids suspended in water. The solid was recrystallized from ethanol to give the title compound as a white powder.

Výtěžek : 260 miligramů (45%),Yield: 260 mg (45%),

Teplota táni : 197 - 199 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point: 197-199 ° C ^X H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:

8,26 a 7,92 (obě s, každá 1, 2 aromatická CH),8.26 and 7.92 (both s, 1, 2 aromatic CH each),

4,8 - 4,6 (m, 3, OCH a 2 OH), 4,26 - 4,20 (m, 1, NCH),4.8-4.6 (m, 3, OCH and 2 OH), 4.26-4.20 (m, 1, NCH),

4,17 - 3,984.17 - 3.98

1,84 - 1,74 Analýza pro vypočteno :1.84 - 1.74 Calculation for calculated:

nalezeno :found:

(m, 1, OCH), 2,24 - 2,19 (m, 1, 1/2 CH₂), (m, 4, 2 CH₂), 1,60 - 1,53 (m, 4, 1, 1/2 CH₂). ^C13^H13^BrC12^N2°2(m, 1, OCH), 2.24 - 2.19 (m, 1, 1/2 CH ₂ ), (m, 4, 2 CH ₂ ), 1.60 - 1.53 (m, 4, 1) , 1/2 CH ₂ ). ^C 13 ^H 13 ^BrCl 2 ^N 2 ° 2

41,08 % C 3,45 % H 7,37 % N 27,98 % Cl (jako halogeny celkově),% H, 7.37%; N 27.98% Cl (as halogens in total);

C 3,49 % H 7,31 % NC 3.49% H 7.31% N

41,1841.18

27,9227.92

Cl (jako halogeny celkově).Cl (as halogens in total).

(e) Rozdělování enantiomerů (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.(e) Separation of (+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol enantiomers.

Enantiomery (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu byly rozděleny na zařízení Rainin k provedení preparativní chirální HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) za použití 2 cm Chiralpak^B AD amylozové kolony (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Jako mobilní fáze bylo použito 90% hexanů a 10% isopropylalkoholu a průtoková rychlost odpovídala 6,0 mililitrům/minutu, přičemž enantiomery byly eluována s retenčními časy 14,28 minuty a 19,25 minuty. Frakce obsahující každý pík byly shromážděny a použitá rozpouštědla byla odpařena. V případě každého enantiomerů bylo zjištěno, že neobsahuje druhý enantiomer, což byloThe enantiomers of (+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol were resolved on a Rainin apparatus to prepare a preparative chiral HPLC (high performance liquid chromatography) using a 2 cm Chiralpak ^B AD amylose column (Chiral Technology Inc, Exton, Pennsylvania). 90% hexanes and 10% isopropanol were used as mobile phase and the flow rate was 6.0 milliliters / minute, the enantiomers eluting with retention times of 14.28 minutes and 19.25 minutes. The fractions containing each peak were collected and the solvents were evaporated. Each enantiomer was found not to contain the other enantiomer, which was

- 125 • · · 9 9 9 9- 125 • · · 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 »91 2 3 4 5 6 7 »9

9 9 indikováno analytickou chirální HPLC metodou za použití analytické amylozové kolony Chiralpak^R AD (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Po odpaření rozpouštědel a sušeni při tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byly izolována oby enantiomery ve formě bílého prášku.9 9 indicated by an analytical chiral HPLC method using a Chiralpak ^R AD analytical amylose column (Chiral Technology Inc, Exton, Pennsylvania). After evaporation of the solvents and drying at 0.1 mm Hg, the two enantiomers were isolated as a white powder.

Teplota tání : 200 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): hodnoty byly identické jako u racemátu, který je uveden v části (d) podle tohoto příkladu.Melting point: 200 ° C, ¹ H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz): values were identical to the racemate shown in part (d) of this example.

Příklad 48Example 48

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino) -lH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklohexandiolu.Preparation of (+) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3- [5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl] -1,2-cyclohexanediol.

Podle tohoto provedení byl použit (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetát (použito 464 miligramu, což je 1,00 mmol) a cyklopropylamin, které byly uvedeny do reakce stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 46. Získaný roztok byl ochlazen a potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (jeden ekvivalent). Těkavé podíly byly odpařena ve vakuu a zbytkový pevná látka byla rekrystalována z methanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavě-bílého prášku.(+) - (1R *, 2S *, 3R *) 3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediyl diacetate (464 mg, used) (1.00 mmol) and cyclopropylamine were reacted in the same manner as in Example 46. The obtained solution was cooled and then 1 N sodium hydroxide solution (one equivalent) was added. The volatiles were evaporated in vacuo and the residual solid was recrystallized from methanol to give the title compound as an off-white powder.

Výtěžek : 271 miligramu (76%),Yield: 271 mg (76%).

Teplota tání : > 250 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :Melting point:> 250 ° C ^X H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:

7,62, 7,44 (obě, s každá 1,2 aromatická CH),7.62, 7.44 (both, each with 1.2 aromatic CH),

7,00 - 6,95 (m, 1, NH), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 1, OH),7.00-6.95 (m, 1, NH), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 1, OH),

4,56 (d, J = 2,7 Hz, 1, OH), 4,3 - 3,9 (m, 3, 2 OCH a NCH),4.56 (d, J = 2.7 Hz, 1, OH), 4.3-3.9 (m, 3.2 OCH and NCH),

2,8 - 2,65 (m, 1, NCH), 2,1 - 1,4 (m, 6, 3 CH₂),2.8 to 2.65 (m, 1, NCH), 2.1 to 1.4 (m, 6, 3 CH ₂₎

0,75 - 0,45 (m, 4, 2 CH₂ cyklopropyl).0.75 to 0.45 (m, 4, 2 _CH2 cyclopropyl).

Analýza pro ^c16^Hi9^C12^N3°Analysis for ^c 16 ^H 19 ^Cl 2 ^N 3 °

- 126- 126

99999999

9 9 9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9*99 9 9 9

9999 IFi 999999 IFi 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 O 9 vypočteno : 54,09 % C 5,39 % H 11,83 % N 19,69 % Cl nalezeno : 53,81 % C 5,44 % H 11,60 % N 19,98 % ClFound: 53.81% C 5.44% H 11.60% N 19.98% Cl Calculated: 54.09% C 5.39% H 11.83% N 19.69% Cl

Příklad 49Example 49

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.Preparation of (+) - (1R *, 2S *, 4R *) - 4- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

(a) Příprava (+)-{1-[2-(trimethylsilyl)ethyl]oxykarbonylamino}-cyklohex-3-enu.(a) Preparation of (+) - {1- [2- (trimethylsilyl) ethyl] oxycarbonylamino} -cyclohex-3-ene.

Podle tohoto postupu byl difenylfosforylazid (v množství 8,58 mililitru, což je 39,64 rnmolu) přidán do triethylaminu (5,52 mililitru, což je 39,64 rnmolu) v toluenu (80 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 75 °C. Potom byla přidána (±)-cyklohex-3-enkarboxylová kyselina (5,00 gramů, což je 39,64 rnmolu) v toluenu (20 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl přidánDiphenylphosphoryl azide (8.58 ml, 39.64 mmol) was added to triethylamine (5.52 ml, 39.64 mmol) in toluene (80 ml) and the reaction mixture was then heated to temperature 75 ° C. (±) -cyclohex-3-enecarboxylic acid (5.00 g, 39.64 mmol) in toluene (20 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 1 hour . It was added

2-(trimethylsilyl)ethanol (6,53 mililitru, což je 47,56 rnmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 17 hodin. Tato reakční směs byla ochlazena a potom byl přidán 1,0 N roztok hydroxidu sodného. Získaná reakční směs byla extrahována ethylacetátem, načež byla usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.2- (trimethylsilyl) ethanol (6.53 ml, 47.56 mmol) was stirred at 60 ° C for 17 hours. The reaction mixture was cooled and then 1.0 N sodium hydroxide solution was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 9) to give the title compound.

Výtěžek : 7,46 gramu (78 %),Yield: 7.46 g (78%).

Rf = 0,40 ( ethyl acetát:hexan 1 : 4) ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :Rf = 0.40 (ethyl acetate: hexane 1: 4) ¹ 1 HNMR (CDCl _3, 300MHz) δ:

5,67 - 5,55 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 8), • · ·« 4444 • · • 45.67-5.55 (m, 2H); 4.59 (br s, 1H); 4.12 (t, 2H, J = 8);

- 127- 127

4*9 9444 49444 * 9 9444 4944

4449 9f 44 4« *94449 9f 44 4

3,80 (s, 1H), 2,36 (d, 1H, J = 7), 2,09 (m, 2H),3.80 (s, 1H), 2.36 (d, 1H, J = 7), 2.09 (m, 2H),

1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 1H),1.89-1.81 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H),

0,95 (t, 2H, J = 8), 0,01 (s, 9H);0.95 (t, 2H, J = 8); 0.01 (s, 9H);

MS (ES) M + Na = 264.MS (ES) M &lt; + &gt; Na = 264.

(b) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dlchlorfenyl)(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu a (±)-(1S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu.(b) Preparation of (+) - (1R *, 3S *, 5R *) - (2-nitro-4,5-dlchlorophenyl) (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl) and (±) - (1S *, 3R *, 5R *) - (2-Nitro-4,5-dichloro-phenyl) - (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl) -amine .

Podle tohoto postupu byl N-oxid 4-methylmorfolinu (použito 4,85 gramu, což je 41,42 mmolu) přidán k (±)-{1-[2-(trimethylsilyl)ethyl]oxykarbonylamino}cyklohex-3-enu (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu) (použito 10,00 gramů, což je 41,42 mmolu) v acetonu a vodě (v poměru 9 : 1, 83 mililitrů), načež byl přidán oxid osmičelý (použito 10,5 gramu, což je 41,4 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a tímto způsobem byly získány dioly jako směs isomerů (1:1) (získáno 10,53 gramu, což je 93%). Tento produkt byl potom přemístěn do acetonu (192 mililitrů) a potom byl přidán pyridinium-paratoluensulfonát (960,8 miligramů, což je 3,82 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin, načež byla ochlazena a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu (v poměru 2:3), čímž byly získány acetonidy (9,20 gramu, což je 76%). Zbytek byl vložen do acetonitrilu (146 mililitrů) a potom byl přidán hydrát tetraethylamoniumfluoridu (5,37 gramu, což je 32,08 mmolu).According to this procedure, 4-methylmorpholine N-oxide (4.85 g, 41.42 mmol) was added to (±) - {1- [2- (trimethylsilyl) ethyl] oxycarbonylamino} cyclohex-3-ene (see step (a) of the procedure of this example) (10.00 grams, 41.42 mmol) in acetone and water (9: 1, 83 milliliters), followed by the addition of osmium tetroxide (10.5 grams, 41.4 mmol) and the reaction mixture was stirred for 15 hours and then concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate to afford the diols as a 1: 1 mixture of isomers (10.53 g, 93%). The product was transferred to acetone (192 mL) and pyridinium paratoluene sulfonate (960.8 mg, 3.82 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 19 hours, cooled and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: hexane (2: 3) to give acetonides (9.20 g, 76%). The residue was taken up in acetonitrile (146 ml) and then tetraethylammonium fluoride hydrate (5.37 g, 32.08 mmol) was added.

• ·• ·

128 ···· ·· « · · · · • « * · · « · · « · • · · · · · ·<*···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9128 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99999 99 99 99 99

Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin, načež byla ochlazena a zkoncentrována. Získaný zbytek byl vložen do dioxanu (146 mililitrů) a potom byl přidán uhličitan draselný (8,06 gramu, což je 58,32 mmolu). V dalším postupu byl přidánThe reaction mixture was heated at reflux for 19 hours, cooled and concentrated. The residue was taken up in dioxane (146 ml) and potassium carbonate (8.06 g, 58.32 mmol) was added. It was added

2-fluor-4,5-dichlornitrobenzen (6,43 gramu, což je 30,62 mmolu) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 66 hodin. Získaná směs byla ochlazena, načež byla přidána solanka a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován. zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 4), a tímto shora uvedeným způsobem byly získány požadované titulní sloučeniny.2-fluoro-4,5-dichloronitrobenzene (6.43 g, 30.62 mmol) and the reaction mixture was heated at 70 ° C for 66 hours. The mixture was cooled, brine was added, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 4) to give the title compounds.

Výtěžek : 8,54 gramu (81%).Yield: 8.54 g (81%).

Rf = 0,24 (ethyl acetát : hexan v poměru 1 : 4) ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :Rf = 0.24 (ethyl acetate: hexane = 1: 4) ¹ 1 HNMR (CDCl _3, 300MHz) δ:

8,26 8.26 (s, 1H) (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, 7.92 (d, 1 H, J = 7) J = 7) , 6,99 (s, , 6.99 (s, 1H) , 1H), 4,34 4.34 (m, 1H) (m, 1 H) , 4,17 (q, 1H, 4.17 (q, 1 H, J = 8) J = 8) , 3,78 (m, 3.78 (m, 1H) , 1H), 2,41 2.41 (d, 1H, (d, 1 H, J = 14), 2,15 J = 14), 2.15 - 2,00 - 2,00 (m, 1H), (m, 1 H), 1,97 1.97 -1,88 -1.88 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) 1.84 - 1,62 - 1,62 (m, 2H), 1 (m, 2H) ,55 (s, 3H) 55 (s, 3H) 1,40 1.40 - 1,32 - 1,32 (m, 1H), 1,35 (m, 1H) 1.35 (s, 3H) (s, 3H) 5 5

MS (ES) M + Na = 384.MS (ES) M + Na = 384.

Rf = 0,15 (ethyl acetát : ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δR f = 0.15 (ethyl acetate: ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ hexan v poměru 1 : 4); hexane (1: 4); 8,57 8.57 (d, (d, 1H, J = 7), 8,27 1H, J = 7), 8.27 (s, (with, 1H), 6,89 (s, 1H), 1H), 6.89 (s, 1H). 4,29 4.29 (q, (q, 1H, J = 5), 4,16 1H, J = 5), 4.16 (q, (q, 1H, J = 6), 3,66 (m, 1H) 1H, J = 6), 3.66 (m, 1H) 2,10 2.10 (m, (m, 2H), 1,91 - 1,67 2H), 1.91 - 1.67 (m, (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 4H), 1.57 (s, 3H), 1,36 1.36 (s, (with, 3H); 3H);

MS (ES) Μ + H = 361.MS (ES) <+> = 361.

(c) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-4,5-dichlor-N-[2,2dimethyl-hexahydro-benzo(l,3)dioxol-5-yl]benzen- 129 ·· · ·· ·(c) Preparation of (+) - (1R *, 3S *, 5R *) - 4,5-dichloro-N- [2,2-dimethyl-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl] benzene-129 · · ·· ·

9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99999 99 99 99 99

1,2-diaminu.1,2-diamine.

Podle tohoto postupu byl Raneyův nikl (použito 1,21 gramu, 100% hmotnostních) přidán ke (+)-(IR*,3S*,5R*)(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2-dimethyl-hexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu a (+)-(1S*,3R*,5R*)(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2-dimethyl-hexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu (viz stupeň (b) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,21 gramu, což je 3,35 mmolu) v methanolu (17 mililitrů) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla uchycena na vodíkový zásobník, opakovaně byl prostor evakuován a vyčištěn vodíkem, načež byla reakční směs ponechána míchat po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom přečištěna dusíkem zfiltrována přes Celí a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v poměru 3 : 2), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.According to this procedure, Raney nickel (1.21 grams, 100% by weight) was added to (+) - (IR *, 3S *, 5R *) (2-nitro-4,5-dichlorophenyl) - (2,2- dimethyl-hexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl) amine and (+) - (1S *, 3R *, 5R *) (2-nitro-4,5-dichlorophenyl) - (2,2-dimethyl-hexahydrobenzo) -1,3-dioxol-5-yl) amine (see step (b) of this Example, used 1.21 g, 3.35 mmol) in methanol (17 mL) at room temperature and under argon. The reaction mixture was attached to a hydrogen container, the space evacuated and purged with hydrogen repeatedly, and the reaction mixture was allowed to stir for 3 hours. The reaction mixture was purged with nitrogen, filtered through Celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: hexane (3: 2) to give the title compound.

Výtěžek : 720 miligramů (65%),Yield: 720 mg (65%),

Rf = 0,29 (ethyl acetát : hexan v poměru 3:2);Rf = 0.29 (3: 2 ethyl acetate: hexane);

^XH NMR (CDjOD, 300 MHz) δ : ¹ H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ:

6.74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,36 (q, 1H, J = 5),6.74 (s, 1H); 6.58 (s, 1H); 4.36 (q, 1H, J = 5);

4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H),4.18-4.12 (m, 1H); 3.57-3.47 (m, 1H);

2,33 (d, 1H, J = 15), 2,00 - 1,86 (m, 2H),2.33 (d, 1H, J = 15), 2.00-1.86 (m, 2H),

1.74 - 1,59 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H),1.74-1.59 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H),

1,30 - 1,22 (m, 1H);1.30 - 1.22 (m, 1H);

MS (ES) Μ + H = 331.MS (ES) <+> = 331.

(d) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-5,6-dichlor-l-(2,2-dimethylhexahydro-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-lH-benzimidazolu.(d) Preparation of (+) - (1R *, 3S *, 5R *) - 5,6-dichloro-1- (2,2-dimethylhexahydro-benzo [1,3] dioxol-5-yl] -1H-benzimidazole .

Podle tohoto postupu byl použit (+)-(IR*,3S*,5R*)130 ·· ·· » « · · • · · ·(+) - (IR *, 3S *, 5R *) 130 was used according to this procedure.

9 9 99 9 9

9 99 99 99 9

9 · · 9 *· ·· ··9 · · 9 * · ·· ··

4,5-dichlor-N-[2,2-dimethyl-hexahydro-benzo(l,3)dioxol5-yl]benzen-l,2-diamin (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 720 miligramů, což je 2,17 mmolu), přičemž tato látka byla vložena do triethylorthomravenčanu (11 mililitrů) a získaná reakčni směs byla zahřívána při teplotě 80 “C po dobu 14 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 99), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.4,5-Dichloro-N- [2,2-dimethyl-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl] -benzene-1,2-diamine (see step (c) of this example, 720 mg) (2.17 mmol) was added to triethyl orthoformate (11 mL) and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 14 hours and then concentrated. The residue was purified by column chromatography using methanol / ethyl acetate (1:99) as eluent to give the title compound.

Výtěžek : 673,1 miligramu (91%),Yield: 673.1 mg (91%),

Rf = 0,23 (ethylacetát);R f = 0.23 (ethyl acetate);

²Η NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ : ² Η NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

8,37 (s, 1H), 7,88 8.37 (s, 1H); 7.88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7.81 (s, (with, 1H) , 1H), 4,71 - 4,63 4.71 - 4.63 (m, (m, 1H) 1H) , 4,49 - 4,45 , 4.49 - 4.45 (m, (m, 1H) , 1H), 4,30 - 4,24 4.30 - 4.24 (m, (m, 1H) 1H) , 2,50 - 2,44 , 2.50 - 2.44 (m, (m, 1H), 1H), 2,36 - 2,26 2.36 - 2.26 (m, (m, 1H) 1H) , 2,12 - 2,01 , 2.12 - 2.01 (m, (m, 2H) , 2H), 1,97 - 1,83 1.97 - 1.83 (m, (m, 2H) 2H) , 1,57 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H) , i, , i, 36 (s, 36 (s, MS (ES) M + MS (ES) M &lt; + &gt;. H = H = 341 341

(e) Příprava (±)-(IR*,2S*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.(e) Preparation of (±) - (1R *, 2S *, 4R *) - 4- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

Podle tohoto postupu byl pyridinium-paratoluensulfonát (použito 33,6 miligramu, což je 134,7 mmolu) přidán do (+)-(lR*,3S*,5R*)-5,6-dichlor-l-(2,2-dimethylhexahydro-benzo[l,3]dioxol-5-yl]-lH-benzimidazolu (viz stupeň (d) postupu podle tohoto příkladu, použito 459,6 miligramu, což je 1,35 mmolu) v methanolu (7 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsiAccording to this procedure, pyridinium paratoluenesulfonate (33.6 mg, 134.7 mmol) was added to (+) - (1R *, 3S *, 5R *) - 5,6-dichloro-1- (2,2 -dimethylhexahydro-benzo [1,3] dioxol-5-yl] -1H-benzimidazole (see step (d) of the procedure, using 459.6 mg (1.35 mmol) in methanol (7 mL), and The reaction mixture was heated at reflux for 19 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography eluting with an eluent.

- 131- 131

• ·· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · ··· · · · · ···· *· ···· « · ·· · · ·· methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.• Methanol and ethyl acetate (in methanol and ethyl acetate). ratio (1: 9) to give the title compound.

Výtěžek : 184,4 miligramu (45%),Yield: 184.4 mg (45%),

Rf = 0,19 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 9); NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :Rf = 0.19 (methanol: ethyl acetate 1: 9); NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),

4,70 (ΐΐ, 1H, J = 12,4), 4,11 (d, 1H, J = 3),4.70 (ΐΐ, 1H, J = 12.4), 4.11 (d, 1H, J = 3),

3,79 - 3,79 - 3,73 3.73 (m, (m, 1H) , 1H), 2,26 (dq, 1H, J = 13,3), 2.26 (dq, 1H, J = 13.3); 2,15 - 2,15 - 2,10 2.10 (m, (m, 2H) , 2H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1,88 - 1,88 - 1,85 1.85 (m, (m, 1H) ; 1H); MS (ES) MS (ES) M + M + H = H = 301. 301.

(f) Příprava (±)-(IR*,3S*,5R*)-2-brom-5,6-dichlor-l(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-1Hbenzimidazolu.(f) Preparation of (±) - (1R *, 3S *, 5R *) - 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto provedení byl N-bromsukcinimid (použito 702 gramů, což je 3,94 mmolů) přidán ke (+)-(IR*,2S*,4R*)4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu (viz stupeň (e) podle tohoto příkladu, použito 673,1 miligramu, což je 1,97 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů), což bylo provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Takto připravená reakční směs byla nalita do vody a ledu, načež byl přidán nasycená hydrogenuhličitan sodný, směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 3, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 187,7 miligramu, 23%), a regenerovaná výchozí látka (459,6 miligramu, 68%). Rf = 0,35 (ethyl acetát : hexan v poměru 2 : 3));In this embodiment, N-bromosuccinimide (702 grams, 3.94 mmol) was added to (+) - (IR *, 2S *, 4R *) 4- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1-). yl) cyclohexane-1,2-diol (see step (e) of this example) used 673.1 mg (1.97 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at reflux temperature and obtained the reaction mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into water and ice, saturated sodium bicarbonate was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / hexanes (2: 3) to give the title compound (187.7 mg, 23%) and recovered starting material (459). , 6 milligram, 68%). Rf = 0.35 (2: 3 ethyl acetate: hexane));

• 4 ····• 4 ····

- 132 ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :- 132 ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ:

7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 1H),7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H),

4,50 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H),4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H),

2,39 (dt, 1H, J = 14,3), 2,16 - 1,92 (m, 5H), 1,60 (s, 3H),2.39 (dt, 1H, J = 14.3), 2.16-1.92 (m, 5H), 1.60 (s, 3H),

1,38 (s, 3H);1.38 (s, 3H);

MS (ES) M + H = 421.MS (ES) M &lt; + &gt; H = 421.

(g) Příprava (±)-(lR*,2S*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.(g) Preparation of (±) - (1R *, 2S *, 4R *) -4- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

Podle tohoto postupu byl pyridinium-paratoluensulfonát (v množství 11,2 miligramu, což je 44,7 mmolu) přidán ke (+)-(IR*,3S*,5R*)-2-brom-5,6-dichlor-l(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-1Hbenzimidazolu (viz stupeň (f) podle tohoto příkladu, použitoAccording to this procedure, pyridinium paratoluenesulfonate (11.2 mg, 44.7 mmol) was added to (+) - (IR *, 3S *, 5R *) - 2-bromo-5,6-dichloro-1-ol. (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-benzimidazole (see step (f) of this example, used

187,7 miligramu, což je 446,8 mmolu) v methanolu (9 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 99, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.187.7 mg (446.8 mmol) in methanol (9 mL) and the reaction mixture was heated at reflux for 14 h and then concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol: ethyl acetate (1:99) to give the title compound.

Výtěžek : 130,2 gramu (77%),Yield: 130.2 g (77%).

Rf = 0,23 (ethyl acetát);R f = 0.23 (ethyl acetate);

⁷H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ : ⁷ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,03 (tt, 1H, J = 13,4),7.98 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.03 (tt, 1H, J = 13.4),

4,12 (s, 1H), 3,86 (dt, 1H, J = 11,4),4.12 (s, 1H); 3.86 (dt, 1H, J = 11.4),

2,54 (dt, 1H, J = 13,2), 2,38 (dq, 1H, J = 13,5),2.54 (dt, 1H, J = 13.2), 2.38 (dq, 1H, J = 13.5),

2,05 - 1,83 (m, 4H);2.05 - 1.83 (m, 4H);

MS (ES) M + H = 381.MS (ES) M + H = 381.

- 133 *· ·· ·· ···· ·· ·« ···· · » · · ♦ · ♦ • · · · · · * · · » ♦ · · · · · ······ • » · · · · · · · · · ♦· ···· ·· ·· ·· ··- 133 * · · 133 133 133 »133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 133 · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 50Example 50

Postup přípravy (+)-(lR*,2S*,4R*)-4-(2-isopropylamino-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.Preparation of (+) - (1R *, 2S *, 4R *) -4- (2-isopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

Podle tohoto příkladu byl isopropylamin (v množstvíIn this example, isopropylamine (in the amount of

99,5 gramu, což je 1,68 mmolu) přidán ke (+)-(IR*,2S*,4R*)4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan1,2-diolu (viz příklad 49, stupeň (g), použito 64,0 miligramů, což je 168,4 mmoly) v ethanolu (3,4 mililitru) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C v utěsněné trubici po dobu 67 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena, načež byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného, tento podíl byl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.99.5 grams (1.68 mmol) added to (+) - (IR *, 2S *, 4R *) 4- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane 2-diol (see Example 49, step (g), used 64.0 mg (168.4 mmol) in ethanol (3.4 mL) and the reaction mixture was heated at 100 ° C in a sealed tube for for 67 hours. The reaction mixture was cooled, saturated sodium carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol: ethyl acetate (1:19) to give the title compound as described above.

Výtěžek : 47,9 miligramu (79%),Yield: 47.9 mg (79%).

Rf = 0,24 (methanol ; ethyl acetát v poměru 1 : 19), ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :Rf = 0.24 (methanol; ethyl acetate 1: 19) ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300MHz) δ:

7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,44 (tt, 1H, J = 13,4),7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.44 (tt, 1H, J = 13.4),

4,11 (s, 1H), 4,05 (h, 1H, J = 7), 3,82 (dt, 1H, J = 10,4.11 (s, 1H), 4.05 (h, 1H, J = 7), 3.82 (dt, 1H, J = 10,

4), 2,41 (dt, 1H, J = 13, 2), 2,26 (dq, 1H, J = 13, 4),4), 2.41 (dt, 1H, J = 13.2), 2.26 (dq, 1H, J = 13.4),

2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,29 (d, 6H, J = 6);2.04-1.75 (m, 4H), 1.29 (d, 6H, J = 6);

MS (ES) Μ + H = 358.MS (ES) <+> = 358.

Příklad 51Example 51

Postup přípravy (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.Preparation of (+) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

(a) Příprava (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.(a) Preparation of (+) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

- 134- 134

4949

9 99 9

99

9 99 9

9 · 9 99 · 9 9

99999999

9 9 99 9 9

9 999 99

9 99 9

4949

Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl použit Raneyův nikl (v množství 1,81 gramu, 25% hmotnostních), který byl přidán ke směsi (+)-(IR*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu a (±)-(1S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu (viz příklad 49, stupeň (b), použito 7,25 gramu, což je 20,07 mmolu) v methanolu (100 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě okolí a pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla napojena na vodíkový zásobník a prostor byl opakovaně evakuován a vyčištěn vodíkem a potom byl ponechán promíchávat po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla přečištěna dusíkem, zfiltrována přes Celit a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 99), a tímto způsobem byl získán benzimidazoldiol (výtěžek 2,88 gramu, 49%) a rovněž tak druhý isomer. Zbytek byl potom vložen do triethylorthomravenčanu (49 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin, načež byla zkoncentrována. Tento zbytek byl potom přečištěn v chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19), čímž byl získán zbytek ve formě směsi orthoesterových isomerů (výtěžek 3,39 gramu, 96%). Část tohoto zbytku (v množství 1,04 gramu, což je 2,91 mmolu) byla vložena do 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu (v poměru 1:1, použito 14,6 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného a získaný směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým,Raney nickel (1.81 grams, 25% by weight) was added to (+) - (IR *, 3S *, 5R *) - (2-nitro-4, 5-dichlorophenyl) (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl) -amine and (±) - (1S *, 3R *, 5R *) - (2-nitro-4,5) (dichloro-phenyl) - (2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl) -amine (see Example 49, step (b), used 7.25 g, 20.07 mmol) in methanol ( 100 ml) was carried out at ambient temperature and under an argon atmosphere. The reaction mixture was connected to a hydrogen reservoir and the space was repeatedly evacuated and purged with hydrogen and then allowed to stir for 15 hours. The reaction mixture was purged with nitrogen, filtered through Celite, and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol: ethyl acetate (1:99) to give benzimidazole diol (2.88 g, 49% yield) as well as the other isomer. The residue was then taken up in triethyl orthoformate (49 ml) and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 17 hours and then concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol / ethyl acetate (1:19) to give the residue as a mixture of orthoester isomers (3.39 g, 96%). A portion of this residue (1.04 g, 2.91 mmol) was added to a 1.0 N solution of hydrochloric acid in tetrahydrofuran (1: 1, 14.6 ml used) and the reaction mixture was stirred for for 16 hours. Saturated sodium carbonate solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate,

00000000

- 135- 135

00 • 0 0 000 0 0 0

0 ·0 ·

00 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0000 0000 00 0000 ·« 00 00 ·· zfiltrována zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 753,2 miligramu (86%),00 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 0000 00 0000 · «00 00 ·· filtered concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol / ethyl acetate (1: 9) to give the title compound. Yield: 753.2 mg (86%),

Rf = 0,19 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 9);Rf = 0.19 (methanol: ethyl acetate 1: 9);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ : ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s 1H),8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s 1H),

4,48 (tt, 1H, J = 12, 4), 3,99 (d, 1H, J = 3),4.48 (tt, 1H, J = 12.4), 3.99 (d, 1H, J = 3),

3,79 (dt, 1H, J = 11,4), 2,29 (q, 1H, J = 12) ,3.79 (dt, 1H, J = 11.4), 2.29 (q, 1H, J = 12),

2,18 (dq, 1H, J = 13, 4), 2,08 - 1,97 (m, 2H),2.18 (dq, 1H, J = 13.4), 2.08-1.97 (m, 2H),

1,86 - 1,66 (m, 2H);1.86 - 1.66 (m, 2H);

MS (ES) Μ + H = 301.MS (ES) <+> = 301.

(b) Příprava (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.(b) Preparation of (+) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

Podle tohoto postupu byl triethylamin (použito 694,7 miligramu, což je 6,86 mmolů) přidán ke (±) -(1S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu, použito 689,2 miligramu, což je 2,29 mmolů) v methylenchloridu (23 mililitrů). Potom byl do této reakční směsi přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 28,2 miligramu, což je 0,23 mmolů), načež následoval přídavek anhydridu kyseliny octové (475,0 mililitrů, což je 5,03 mmolů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Tato směs byla potom zpracována uhličitanem sodným, získaný podíl byl extrahován methylenchloridem, usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován.Triethylamine (694.7 mg, 6.86 mmol) was added to (±) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (5,6-dichloro-1H-benzimidazole-1). -yl) cyclohexane-1,2-diol (see step (a) of this example, used 689.2 mg (2.29 mmol)) in methylene chloride (23 mL). 4-Dimethylaminopyridine (28.2 mg, 0.23 mmol) was added to the reaction mixture, followed by the addition of acetic anhydride (475.0 mL, 5.03 mmol) and the reaction mixture thus obtained. was stirred for 14 hours. The mixture was treated with sodium carbonate, extracted with methylene chloride, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated.

Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v poměru 9 : 1), čímž byly získány acetáty (výtěžek 834,2 ©· ·· • Φ · ·· ·The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: hexane (9: 1) to give the acetates (yield 834.2).

136 ·© ·· «© ·· miligramu, 95%). Zbytek byl vložen do tetrahydrofuranu (20 mililitrů) a potom byl k této reakční směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem přidán N-bromsukcinimid (706,2 miligramu, což je 3,97 mmolu). Po 15 minutách byla tato reakční směs nalita do vody a ledu, načež byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 1), a tímto způsobem byl získán bromid (výtěžek 623,3 miligramu, což je 68%). Zbytek byl potom vložen do směsi dioxanu a vody (v poměru 1:1, použito 9 mililitrů), načež byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (v množství 316,6 miligramu, což je 7,54 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.136 · · · «© (milligram, 95%). The residue was taken up in tetrahydrofuran (20 ml) and N-bromosuccinimide (706.2 mg, 3.97 mmol) was added to the reaction mixture at reflux. After 15 minutes, the reaction mixture was poured into water and ice, saturated sodium bicarbonate solution was added, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate / hexanes (1: 1) to give bromide (623.3 mg, 68%). The residue was taken up in dioxane / water (1: 1, 9 mL), lithium hydroxide monohydrate (316.6 mg, 7.54 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography using methanol: ethyl acetate (1: 9) as eluent to give the title compound.

Výtěžek : 326,3 miligramu (91%),Yield: 326.3 mg (91%),

Rf = 0,26 (ethyl acetát);R f = 0.26 (ethyl acetate);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ : ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

8,01 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,68 (tt, 1H, J = 13,4),8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.68 (tt, 1H, J = 13.4),

4,00 (s, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 2H),4.00 (s, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.67-2.43 (m, 2H),

2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 1H),2.05-1.98 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H),

1,73 - 1,62 (m, 2H);1.73 - 1.62 (m, 2H);

MS (ES) Μ + H = 381.MS (ES) <+> = 381.

Příklad 52Example 52

Postup přípravy (±)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-isopropylamino-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.Preparation of (±) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (2-isopropylamino-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexane-1,2-diol.

137 • 9 9999 99 99 ·· · · 9 9 · · 9 999 99 9 · · · 9 99 9137 • 9,999,999,999 9,999,999,999 9,999

9« · · ··9 «· · ··

Při provádění tohoto postupu byl isopropylamin (použito 227,8 miligramu, což je 3,85 mmolu) přidán ke (+)-(lS*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazoll-yl)cyklohexan-l,2-diolu (viz příklad 51, stupeň (b), použito 146,5 miligramu, což je 385,4 mmolu) v ethanolu (3,9 mililitru) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 ^OC v utěsněné trubici po dobu 68 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena, načež byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného, potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.In this procedure, isopropylamine (227.8 mg, 3.85 mmol) was added to (+) - (1S *, 2R *, 4R *) -4- (2-bromo-5,6-dichloro- 1H-benzimidazol-yl) cyclohexane-1,2-diol (see Example 51, step (b), used 146.5 mg (385.4 mmol)) in ethanol (3.9 mL) and the reaction mixture thus obtained was heated at 100 ° ^C in a sealed tube for 68 hours. The reaction mixture was cooled, saturated sodium carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography eluting with methanol / ethyl acetate (1:19) to give the title compound.

Výtěžek : 104,1 miligramu (75%),Yield: 104.1 mg (75%),

Rf = 0,20 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 19);Rf = 0.20 (1:19 methanol: ethyl acetate);

¹H NMR (CD₃0D, 300 MHz) δ : ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ:

7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,31 (tt, 1H, J = 13, 4),7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.31 (tt, 1H, J = 13.4),

4,06 (h, 1H, J = 7), 3,97 (s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H),4.06 (h, 1H, J = 7); 3.97 (s, 1H); 3.75-3.68 (m, 1H);

2,50 (q, 1H, J = 12), 2,39 (dq, 1H, J = 13, 4),2.50 (q, 1H, J = 12); 2.39 (dq, 1H, J = 13.4);

202 - 1,96 (m, 1H), 1,78 - 1,49 (m, 3H),202-1.96 (m, 1H), 1.78-1.49 (m, 3H),

1,29 (d, 3H, J = 7), 1,28 (d, 3H, J = 7);1.29 (d, 3H, J = 7); 1.28 (d, 3H, J = 7);

MS (ES) Μ + H = 358.MS (ES) <+> = 358.

Příklad 53Example 53

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-p~D-erythropentopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (4-deoxy-β-D-erythropentopyranosyl) -4-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu byl použit 2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 0,5 gramu, což je 1,9 mmolu), který je možno připravit metodou podle Townsenda a Dracha (viz patent Spojených států amerických č. 5,248,672), přičemž2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (0.5 g, 1.9 mmol) was prepared according to the method of Townsend and Drach (U.S. Patent No. 5,248,672), whereas

- 138- 138

9« 99 •9 99999 «99 • 9 9999

9999

9 9 9 99

9 9 •9 99999 9 • 9 9999

99 9 9 99 999 9 9

99 99 99 tato látka byla přidána do 1,2-dichlorethanu (Aldrich. Sure Seal, 35 mililitrů). V dalším postupu byl přidán99 99 99 was added to 1,2-dichloroethane (Aldrich. Sure Seal, 35 mL). It was added

N, O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 0,23 mililitru, což je 0,95 mmolu, neboli 1 ekvivalent) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut na olejové lázni zahřívané na 95 °C. Dále bylN, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (0.23 mL, 0.95 mmol, or 1 equivalent) was used and the reaction mixture was heated at reflux for 30 minutes in an oil bath heated to 95 ° C. Then he was

4-deoxy-l-methoxy-2,3-diacetyl-D-erythro-pentopyranosid (v množství 0,5 gramu, což je 2,1 mmolu), který je možno připravit metodou podle Kinoshita a kol. {Carbohydráte Research, 1982, 102, 298-301) byl zahříván v toluenu za účelem odstranění vody. Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 1,2-dichlorethanu (15 mililitrů). Karbohydrátový roztok byl přidán do této reakční směsi, načež následoval přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (0,5 mililitru, 2,3 molu, 1,2 ekvivalentu). Tato reakční směs byla zahřívána po dobu 18 hodin. Potom byla přidána voda s ledem (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež následovalo promytí solankou. Organický roztok byl sušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně (2,5 x 10 centimetrů, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2). Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-pD-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol ve výtěžku 65%.4-Deoxy-1-methoxy-2,3-diacetyl-D-erythro-pentopyranoside (0.5 g, 2.1 mmol) prepared by the method of Kinoshit et al. (Carbohydrate Research, 1982, 102, 298-301) was heated in toluene to remove water. Excess toluene was removed in vacuo and the residue was dissolved in 1,2-dichloroethane (15 mL). The carbohydrate solution was added to this reaction mixture, followed by the addition of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.5 mL, 2.3 mol, 1.2 equivalents). The reaction mixture was heated for 18 hours. Then ice water (100 ml) was added. The organic layer was separated and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution followed by brine wash. The organic solution was dried with magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The product was purified by column chromatography (2.5 x 10 cm, packed with silica gel, eluting with chloroform / methanol 98: 2). The fractions containing the product were combined and the solvent was removed in vacuo. 2-Bromo-5,6-dichloro-1- (4-deoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole was obtained in a yield of 65%.

MS (GC - C1+): m/z, 465, M + H⁺.MS (GC-Cl @ +): m / z, 465, M + H @ ⁺ .

Část této diacetylové sloučeniny (v množství 0,11 gramu,Part of this diacetyl compound (0.11 grams,

O, 24 mmolů) byla zbavena chránících skupin zpracováním v EtOH/í^O (v objemovém poměru 1/1, použito 16 mililitrů) za použití uhličitanu sodného (0,1 gramu, což je 0,95 mmolu, 4(24 mmol) was deprotected by treatment in EtOH / MeOH (1/1 by volume, 16 ml used) using sodium carbonate (0.1 g, 0.95 mmol, 4 mmol).

- 139 ·« 99 <* · » © ·· ····- 139 · «99 <* ·»

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9999 »© «·9999 »©« ·

9 999 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 ekvivalenty) a zpracováváni probíhalo při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně 4x6,5 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo prováděno ethylacetátem a hexanem (v objemovém poměru 1:1).99 equivalents) and processing was carried out at ambient temperature for 1 hour. The product obtained was purified by chromatography on a 4 x 6.5 cm column packed with silica gel, eluting with ethyl acetate and hexane (1: 1 by volume).

MS (GC - C1+): m/z, 381, M + H⁺.MS (GC-Cl @ +): m / z, 381, M + H @ ⁺ .

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,98 (s, 1H, aryl), 7,92 (s, 1H, aryl), 5,67 (d, 1H, H-l’, J_x, ₂, = g Hz), 5,18 (bs, 1H, OH), 5,02 (bs, 1H, OH),7.98 (s, 1H, aryl), 7.92 (s, 1H, aryl), 5.67 (d, 1H, H-1 &apos;, J _x , ₂ , = g Hz), 5.18 (bs 1 H, OH), 5.02 (bs, 1 H, OH),

4,06 (m, 2H, H-2’,3’), 3,8 (m, 2H, H-5’),4.06 (m, 2H, H-2 ', 3'), 3.8 (m, 2H, H-5 '),

2,1 (m, 1H, H-4’), 1,67 (m, 1H, H-4’).2.1 (m, 1H, H-4 '), 1.67 (m, 1H, H-4').

Příklad 54Example 54

Postup přípravy 1-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)2,5,6-trichlorbenzimidazolu.Preparation of 1- (2,3,4-tri-O-acetyl-α-L-lyxopyranosyl) 2,5,6-trichlorobenzimidazole.

Podle tohoto příkladu byla použita tříhrdlová nádoba s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů opatřená míchadlem, do které byl vsazen 2,5,6-trichlorbenzimidazol (který byl připraven postupem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce VO92/07867, použito 354 miligramů, což je 1,6 mmolů) a tento systém byl evakuován a zpětně propláchnut argonem. Potom byl k této suspenzi přidán suchý acetonitril (40 mililitrů), načež následoval přídavekA 100 ml three-neck round bottom flask equipped with a stirrer into which 2,5,6-trichlorobenzimidazole (prepared as described in International Patent Application WO92 / 07867, using 354 milligrams, i.e., 1, 2, 6 mmol) was evacuated and back-flushed with argon. Dry acetonitrile (40 mL) was added to the suspension followed by addition

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (325 miligramů, což je 1,6 mmolů). K tomuto promíchávanému roztoku byl přidánN, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (325 mg, 1.6 mmol). To this stirred solution was added

1,2,3,4-tetra-0-acetyl-a-L-lyxopyranosid (viz publikace M. Fuertes, J.T. Witkowski a R.K. Robins, J. Org. Chem., 40 (1975), str. 2372-2377, použito 488 miligramů, což je 1,53 mmolů), načež následoval okamžitě přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (466 miligramů, což je1,2,3,4-tetra-O-acetyl-α-L-lyxopyranoside (M. Fuertes, JT Witkowski and RK Robins, J. Org. Chem., 40 (1975), pp. 2372-2377, used 488 milligrams, which is 1.53 mmol, followed immediately by the addition of trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (466 milligrams, which is

2,1 mmolů) prostřednictvím plynotěsné stříkačky. Reakce byla potom ponechána probíhat při teplotě místnosti po dobu 18 • · • ·2.1 mmol) via a gas tight syringe. The reaction was then allowed to proceed at room temperature for 18 hours.

- 140 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej, který byl podroben zpracováváni v chromatografické koloně (oxid křemičitý, 40 x 200 milimetru, 2% methanol v dichlormethanu). Vhodné frakce byly potom zkombinovány, čímž byla získána konečná požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.- 140 hours. The solvent was evaporated in vacuo to give a yellow oil which was subjected to column chromatography (silica, 40 x 200 mm, 2% methanol in dichloromethane). The appropriate fractions were then combined to give the title compound as a white foam.

Výtěžek : 303 miligramů (42,7%).Yield: 303 mg (42.7%).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 200 MHz) δ:

8,012 (s, 1H), 6,013 (d, 1H, J = 9,4 Hz),8.012 (s, 1H); 6.013 (d, 1H, J = 9.4 Hz),

5,502 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 5,426 (s, 1H),5.502 (d, 1H, J = 9.53Hz), 5.426 (s, 1H),

5,051 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 4,220 (dd, 2H, J = 13,70 Hz,5.051 (d, 1H, J = 3.81 Hz), 4.220 (dd, 2H, J = 13.70 Hz,

J = 22,45 Hz), 2,269 (s, 3H), 1,801 (s, 3H) .J = 22.45 Hz), 2.269 (s, 3H), 1.801 (s, 3H).

Příklad 55Example 55

Postup přípravy 1-(a-L-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazolu.Preparation of 1- (α-L-lyxopyranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole.

Při tomto postupu bylo použito nádobky s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, do které byl přidánA 100 ml round bottom flask was added to which it was added

1-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazol (v množství 303 miligramy, což je 0,65 mmolů) a tato látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech ekvimolární směsi ethanolu a vody. Do tohoto promíchávaného roztoku byl potom přidán bezvodý uhličitan sodný (212 miligramů, což jsou 2,0 mmoly) a tato reakční směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaný roztok byl potom neutralizován kyselinou octovou a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž výsledná pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a tato látka byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného (pokaždé jeden podíl po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom sušena síranem sodným a použité • 9 • · · · · ·1- (2,3,4-tri-O-acetyl-α-L-lyxopyranosyl) -2,5,6-trichlorobenzimidazole (303 mg, 0.65 mmol) was dissolved in 50 mL of an equimolar mixture ethanol and water. Anhydrous sodium carbonate (212 mg, 2.0 mmol) was added to the stirred solution and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 3 hours. The solution was neutralized with acetic acid and the solvent evaporated in vacuo to a solid which was dissolved in ethyl acetate and washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution (1 x 50 mL each). The organic layer was then dried over sodium sulfate and used.

- 141 • · 9- 140 • · 9

9 99 9

9 99 9

99 9 999 9 9

rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž po vakuovém vysušení byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.the solvent was evaporated in vacuo to give the title compound as a white foam after vacuum drying.

Výtěžek : 205 miligramů (89,1%),Yield: 205 mg (89.1%),

Teplota tání : 184 - 184,5 °C.Melting point: 184-184.5 ° C.

¹H NMR (DMSO-dg, 360 MHz) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6, 360 MHz) δ:

7,980 7,980 (s, (with, 1H) 1H) , 7,922 (s, 1H) 7.922 (s, 1H). , 5,644 (d, 1H, 5.644 (d, 1 H, J = 9,26 Hz) J = 9.26 Hz) 5,489 5,489 (d, (d, 1H, 1H, J = 3,24 Hz), J = 3.24 Hz) 5,401 5,401 (d, 1H, J (d, 1 H, J = 3,76 Hz), = 3.76 Hz), 5,266 5,266 (d, (d, 1H, 1H, J = 6,52 Hz), J = 6.52 Hz) 4,245 4,245 (m, 1H), (m, 1 H), 3,924 3,924 (d, (d, 1H, 1H, J = 2,81 Hz), J = 2.81 Hz), 3,905 3,905 (dd, 2H, (dd, 2H) J = 11 J = 11 .,64 ., 64 Hz, Hz, J = 72,50 Hz). J = 72.50 Hz).

Analýza vypočteno : 40,76 % C 3,14 % H 7,92 % N nalezeno : 40,78 % C 3,28 % H 7,75 % NAnalysis calculated: 40.76% C 3.14% H 7.92% N found: 40.78% C 3.28% H 7.75% N

Příklad 56Example 56

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(3’-deoxy-3’-Chydroxymethyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolů.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3´-deoxy-3´-Chydroxymethyl-β-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazoles.

(a) Příprava 2,4-di-0-acetyl-l,6-anhydro-3-deoxy-3-Chydroxymethyl-a-D-ribopyranosy.(a) Preparation of 2,4-di-O-acetyl-1,6-anhydro-3-deoxy-3-cydroxymethyl-α-D-ribopyranose.

Při této přípravě byla použita 3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-1,2-isopropyliden-a-D-ribofuranosa (v množství 2,8 gramu, což je 13,7 mmolu), která byla připravena metodou podle Actona, Goernera a kol., (viz publikace J. Med. Chem. (1979), 22(5), 518-25), přičemž tato látka byla rozpuštěna v dioxanu (75 mililitrů) a 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (75 mililitrů) a získaná směs byla zahřívána při teplotě 80 °C na olejové lázni po dobu přes noc. Hodnota pH této reakční směsi byla velmi opatrným způsobem upravena na 5 na použití 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Většina vody byla odstraněna odpařením ve vakuu. Potom byl přidán • ·3-Deoxy-3-C-hydroxymethyl-1,2-isopropylidene-α-D-ribofuranose (2.8 g, 13.7 mmol) was used according to the method of Acton, Goerner et al. (J. Med. Chem. (1979), 22 (5), 518-25) was dissolved in dioxane (75 ml) and 0.1 N hydrochloric acid solution (75 ml) and obtained the mixture was heated at 80 ° C in an oil bath overnight. The pH of the reaction mixture was adjusted very carefully to 5 using 0.1 N sodium hydroxide solution. Most of the water was removed by evaporation in vacuo. Then added •

- 142 • · · · • · · · » • · · · • « · · · · • · · · · • · 6 · toluen a provedeno bylo odpařování (3x) . Získaný zbytek byl rozpuštěn v suchém pyridinu (50 mililitrů, bezvodá forma, Aldrich Chemical Co.) a potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (10,4 mililitru, 110 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byl přidán methanol a použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Potom byl přidán toluen (50 mililitrů) ve vakuu (5x) k odstranění zbytkového pyridinu, anhydridu kyseliny octové a kyseliny octové. Získaný produkt byl oddělen chromatografickou metodou v koloně 4 x 15 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7:3).- 142 toluene and evaporation was carried out (3x). The obtained residue was dissolved in dry pyridine (50 mL, anhydrous form, Aldrich Chemical Co.), and then acetic anhydride (10.4 mL, 110 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Methanol was then added and the solvents were evaporated in vacuo. Toluene (50 mL) was then added under vacuum (5x) to remove residual pyridine, acetic anhydride and acetic acid. The product obtained was separated by chromatography on a 4 x 15 cm column packed with silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (7: 3, v / v).

MS (GC - C1+): m/z, 350, M + NH₄ ⁺, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :MS (GC-Cl +): m / z, 350, M + NH ₄ ⁺ , ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

5,2 (s, 1H, H-l), 4,9 (m, 1H, H₄) , 4,75 (s, 1H, H-2) ,5.2 (s, 1H, H-1), 4.9 (m, 1H, H- ₄ ), 4.75 (s, 1H, H-2),

4.1 (d, 1H, H-6), 3,85 (dd, 1H, H-6), 3,75 (dd, 1H, H-5),4.1 (d, 1H, H-6); 3.85 (dd, 1H, H-6); 3.75 (dd, 1H, H-5);

3.2 (t, 1H, H-5), 2,8 (m, 1H, H-3), 2,05 (s, 6H, acetyly).3.2 (t, 1H, H-5), 2.8 (m, 1H, H-3), 2.05 (s, 6H, acetyls).

(b) Příprava 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethylD-ribopyranosy.(b) Preparation of 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranose.

Podle tohoto postupu byla 2,4-di-0-acetyl-l,6anhydro-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-a-D-ribopyranosa (použito 0,5 gramu, což je 1,5 mmolu) rozpuštěna v anhydridu kyseliny octové (75 mililitrů) a kyselině octové (19,5 mililitru). Potom byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1,3 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Metodou GC-MS byla indikována tvorba dvou hlavních produktů v poměru přibližně 1:1 společně s 2 minoritními produkty. Potom byl do této reakční směsi přidán led (50 gramů). Získané produkty byly extrahovány etherem (dvakrát). Organický roztok byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo • · · · · ·2,4-di-O-acetyl-1,6anhydro-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-α-D-ribopyranose (0.5 g, 1.5 mmol) was dissolved in acetic anhydride (75 mL) and acetic acid (19.5 mL). Concentrated sulfuric acid (1.3 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. GC-MS indicated formation of two major products in a ratio of approximately 1: 1 along with 2 minor products. Ice (50 grams) was then added to the reaction mixture. The obtained products were extracted with ether (twice). The organic solution was then dried with magnesium sulfate, filtered and the solvent used.

143 • · · · · · ♦ ···· • · · · · · * · · · tt 99 bylo odstraněno ve vakuu. Potom byl přidán toluen k takto získanému zbytku a směs byla podrobena odpařování ve vakuu (třikrát) za účelem odstranění zbytkové vody. Požadovaný produkt, 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-Dribopyranosa, byl oddělen ve formě směsi anomerů společně s druhým produktem chromatografickou metodou v koloně 4 x 15 cm, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7 : 3). Tato směs byla použita pro následující stupeň bez dalšího čištění.143 was removed in vacuo. Toluene was then added to the residue so obtained and the mixture was evaporated in vacuo (three times) to remove residual water. The desired product, 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-Dribopyranose, was separated as an anomer mixture together with the second product by silica gel column chromatography using a 4 x 15 cm column, eluting with silica gel. hexane / ethyl acetate (7: 3, v / v) was used. This mixture was used for the next step without further purification.

(c) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-(3’-deoxy-3’-Chydroxymethyl-fi-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.(c) Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3 &apos; -deoxy-3 &apos; -hydroxymethyl-.beta.-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Při tomto postupu byl 2-brom-5,6-dichlor-benzimidazol (použito 0,36 gramu, což je 1,4 mmolů), který byl připraven metodou podle Townsenda á Dracha (viz patent Spojených států amerických č. 5,248,672), přidán do 1,2-dichlorethanu (Adrich, Sure Seal, 20 mililitrů). V dalším postupu byl přidán N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 0,19 mililitru, což je 0,76 mmolů, 1 ekvivalent), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu třiceti minut při teplotě 95 ’C na olejové lázni.In this procedure, 2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (0.36 g, 1.4 mmol) was prepared according to the Townsend & Drach method (see U.S. Patent No. 5,248,672). into 1,2-dichloroethane (Adrich, Sure Seal, 20 mL). N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (0.19 mL, 0.76 mmol, 1 equivalent) was added, and the reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes at 95 ° C in an oil bath.

V dalším postupu byla 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranosa (0,45 gramu, což je 1,4 mmolů, 1 ekvivalent) zahřívána v toluenu za účelem odstranění vody. Přebytkový toluen byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 1,2-dichlorethanu (15 mililitrů). K této reakční směsi byl přidán karbohydrátový roztok, přičemž následoval přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (v množství 0,365 mililitru, což je 1,7 mmolů, 1,2 ekvivalentu). Tato reakční směs byla zahřívána po dobu 50 minut na olejové lázni o teplotě 85 °C. Tato reakční směs • · · · • 91,2,4-Triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranose (0.45 g, 1.4 mmol, 1 equivalent) was heated in toluene to remove water. Excess toluene was removed in vacuo and the residue was dissolved in 1,2-dichloroethane (15 mL). To the reaction mixture was added a carbohydrate solution, followed by the addition of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.365 mL, 1.7 mmol, 1.2 equivalents). The reaction mixture was heated in an oil bath at 85 ° C for 50 minutes. This reaction mixture 9

- 144 » · · · · · · • · Λ • · · • · ···· byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byla přidána ledová voda (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně 4 x 15 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu (v objemovém poměru 98 : 2). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu.144 ° C was then cooled to room temperature, and ice water (100 ml) was added. The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine. The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The product was purified on a 4 x 15 cm chromatography column packed with silica gel, eluting with a chloroform / methanol (98: 2 by volume) mixture. Product containing fractions were combined and the solvents were removed in vacuo.

Isolování finálního produktu bylo provedeno odstraněním acetylových skupiny jako chránících skupin. Acetylovaný produkt byl rozpuštěn v 15 mililitrech směsi ethanolu a vody (v objemovém poměru 1:1), načež byl přidán uhličitan sodný (1,2 gramu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom neutralizována přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla zředěna nasyceným roztokem chloridu sodného (1 objem). Získaný produkt byl extrahován ethylacetátem (dvakrát). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl produkt isolován chromatografickou metodou v koloně 4x6 centimetrů na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu (v objemovém poměru 95 : 5).The final product was isolated by removing the acetyl groups as protecting groups. The acetylated product was dissolved in 15 mL of ethanol: water (1: 1 v / v), sodium carbonate (1.2 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized by addition of 1 N hydrochloric acid and diluted with saturated sodium chloride solution (1 volume). The obtained product was extracted with ethyl acetate (twice). After removal of the solvent in vacuo, the product was isolated by chromatography on a 4 x 6 cm silica gel column using a 95: 5 by volume mixture of chloroform and methanol as eluent.

MS (ES+): m/z, 411, M + H⁺,MS (ES &lt; + &gt;): m / z, 411, M + H &lt; ^{+ &gt};

Byla zaznamenána struktura 1-Br, 2-Cl.The structure of 1-Br, 2-Cl was recorded.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

7,99 (s, 1H, aryl), 7,96 (s, 1H, aryl), 5,94 (d, 1H, H-l’,7.99 (s, 1H, aryl), 7.96 (s, 1H, aryl), 5.94 (d, 1H, H-1 ',

J-p ₂, = 9 Hz), 5,45 (bs, 1H, OH), 5,25 (bs, 1H, OH),Jp ₂ , = 9 Hz), 5.45 (bs, 1H, OH), 5.25 (bs, 1H, OH),

4,45 (bs, 1H, OH), 4,25 (m, 1H, H-2’), 4,1 (m, 1H, H-4’),4.45 (bs, 1H, OH), 4.25 (m, 1H, H-2 '), 4.1 (m, 1H, H-4'),

4,0 (m, 2H, H-6’), 3,8 (m, 1H, H-5’), 3,7 (m, 1H, H-5’), ·4.0 (m, 2H, H-6 ’), 3.8 (m, 1H, H-5’), 3.7 (m, 1H, H-5 ’), ·

145 · · 9 9 «> 9 9999 • · · 9 · 9 « 9 · 9 9 9145 · 9 9 «9 9999 9 9 9 9 9 9

9 9 «999 999« «9 «9 9« #9 *9 ·« 9«9 9 999 999 999 «9 9 9 9 # # 9 * 9« 9 «

2,3 (m, 1H, H-3’)·2.3 (m, 1H, H-3 ’) ·

Příklad 57Example 57

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-xylopyranosyl1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-L-xylopyranosyl-1H-benzimidazole.

(a) Příprava 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-beta-L-xylopyranosy.(a) Preparation of 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-beta-L-xylopyranose.

Podle tohoto provedení byla L-xylosa (použito 11,48 gramu, což je 76,5 mmolů) zkombinována s pyridinem (Aldrich, použito 250 mililitrů), a objem byl potom zredukován na 50 mililitrů. Tento roztok byl potom ochlazen na ledové lázni, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (Aldrich, 30 mililitrů, 321 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 30 minut. Po 4 hodinách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a ponechána promíchávat po dobu přes noc. K této směsi byl přidán ethanol (100 mililitrů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla zkoncentrována na 50 mililitrů, načež byla zředěna 200 mililitry ethanolu a potom odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátový podíl byl promyt postupně vodou, 7% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a odpařen. Zbytek byl ochlazen a výsledná pevná látka byla rekrystalována z isopropanolu, čímž byl získán požadovaný produkt, 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-beta-Lxylopyranosa.L-xylose (11.48 g, 76.5 mmol) was combined with pyridine (Aldrich, 250 mL), and the volume was then reduced to 50 mL. The solution was cooled in an ice bath and acetic anhydride (Aldrich, 30 mL, 321 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After 4 hours, the reaction mixture was warmed to room temperature and allowed to stir overnight. To this mixture was added ethanol (100 mL) and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to 50 mL, diluted with 200 mL of ethanol and then evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate portion was washed successively with water, 7% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residue was cooled and the resulting solid was recrystallized from isopropanol to give the desired product, 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-beta-Lxylopyranose.

Výtěžek : 13,99 gramu (44,0 mmolů), 57%.Yield: 13.99 g (44.0 mmol), 57%.

·*Ή NMR (DMSO-d₆) δ :· * Ή NMR (DMSO-d ₆₎ δ:

5,79 - 5,77 (d, 1H), 5,28 - 5,24 (t, 1H),5.79 - 5.77 (d, 1H), 5.28 - 5.24 (t, 1H),

4,89 - 4,82 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (dd, 1H), • · • · · ·4.89 - 4.82 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (dd, 1H),

- 146- 146

9© • · · ·9 © • · · ·

3,67 - 3,62 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),3.67 - 3.62 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),

1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).

(b) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu.(b) Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-L-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito postupu popsaného v Obecném postupu III, přičemž byly zkombinoványThe procedure described in General Procedure III was used and combined

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 1,0 gram, což je2 - bromo - 5,6 - dichlorobenzimidazole (1.0 g,

3,8 mmolů), N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použit 1 mililitr, 3,8 mmolů) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 25 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 50 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich, použito 0,8 mililitru, což je 4,1 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno3.8 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 1 ml, 3.8 mmol) and 1,2-dichloroethane (Aldrich Sure Seal, 25 ml) were added and the mixture was heated to boiling. under reflux and under a nitrogen atmosphere for 0.5 hour. The solution was cooled to 50 ° C and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Aldrich, 0.8 mL, 4.1 mmol) was added. Then it was added immediately

1,4 gramu (4,4 mmolů) pevné 1,2,3,4-tetra-O-acetylbeta-L-ribopyranosy. Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,25 hodiny, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl extrahován dichlorrnethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Surový zbytek byl potom krystalován ze směsi chloroformu a hexanu, čímž byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol.1.4 g (4.4 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetylbeta-L-ribopyranose. The solution was stirred under nitrogen at reflux for 0.25 hours, poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was then crystallized from chloroform-hexane to give the desired product, 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole .

Výtěžek : 1,11 gramu (56%), ¹H NMR (CDC1₃) δ :Yield: 1.11 g (56%), ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ:

7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,68 - 5,64 (m, 1H),7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H),

5,55 - 5,51 (m, 1H), 5,32 - 5,25 (m, 1H),5.55-5.51 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H),

4,48 - 4,43 (dd, 1H), 3,69 - 3,61 (ΐ, 1H), 2,15 (s, 3H), • 44.48-4.43 (dd, 1H), 3.69-3.61 (ΐ, 1H), 2.15 (s, 3H), 4

147147

2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).2.10 (s, 3H); 1.90 (s, 3H).

(c) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-xylopyranosyllH-benzimidazolu.(c) Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1-beta-L-xylopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto postupu byl použit ethanolický roztokAn ethanolic solution was used

2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-alfa-Lxylopyranosyl)-lH-benzimidazolu (0,81 gramu, což je 1,54 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikované metody podle Obecného postupu VI za použití 0,64 gramu (6,03 mmolu) uhličitanu sodného v 5 mililitrech vody. Po promíchání po dobu přes noc při teplotě okolí byla reakční směs zpracována způsobem uvedeným v Obecném postupu VI, čímž byl získán surový produkt, který byl rekrystalován z 1-chlorbutanu, ethylacetátu a hexanu, a tímto způsobem byl získán požadovaný 2-brom-5,6-dichlor-lbeta-L-xylopyranosyl-ΙΗ-benzimidazol.2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-.alpha.-Lxylopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.81 g, 1.54 mmol) was stripped using a modified method of General Procedure VI using 0.64 g (6.03 mmol) of sodium carbonate in 5 ml of water. After stirring overnight at ambient temperature, the reaction mixture was worked up as outlined in General Procedure VI to give a crude product which was recrystallized from 1-chlorobutane, ethyl acetate and hexane to give the desired 2-bromo-5, 6-Dichloro-1beta-L-xylopyranosyl-6-benzimidazole.

Výtěžek : 0,21 gramu (0,53 mmolu), 34%,Yield: 0.21 g (0.53 mmol), 34%.

Teplota tání : 164 - 165 °C, ¹H NMR (CD₃OD) δ :Melting point: 164 - 165 ° C, ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ:

8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,53 - 5,50 (d, 1H),8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.53-5.50 (d, 1H),

4,14 - 4,09 (dd, 1H), 3,93 (bm, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H),4.14 - 4.09 (dd, 1H), 3.93 (bm, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H),

3,55 - 3,46 (m, 2H).3.55-3.46 (m, 2H).

Příklad 58Example 58

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-l-beta-Lxylopyranosy1-1H-benzimidazol-2-aminu.5,6-Dichloro-N-1- (1-methylethyl) -1-beta-1-xylopyranose-1H-benzimidazol-2-amine.

Podle tohoto postupu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 0,25 gramu, což je 0,48 mmolu), který byl rozpuštěn v 10 mililitrech absolutního ethanolu, načež byl tento podíl zpracován 5 mililitry isopropylaminu (Fluka, • 4 ·2-Bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.25 grams = 0, 48 mmol) was dissolved in 10 mL of absolute ethanol and treated with 5 mL of isopropylamine (Fluka).

- 148 • · · « · 4 4 4444- 148 • 4 4 4444

4444 44 44 44 444444 44 44 44 44

Ronkonkoma, NY), zahříván ve skleněné natlakované trubici (Ace, Vineland, NJ) a za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla utěsněna šroubovým uzávěrem a zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 40 hodin. Po tomto časovém intervalu byla metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozí látky, načež byly použitá rozpouštědla odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytkový produkt přečištěn filtrací na silikagelové vrstvě, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10% methanolu ve chloroformu, čímž byl získán požadovaný produkt, 5,6-dichlor-N-l(1-methylethyl)1- beta-L-xylopyranosyl-lH-benzimidazol-2-amin.Ronkonkoma, NY), heated in a pressurized glass tube (Ace, Vineland, NJ) while stirring with a magnetic stir bar. The tube was sealed with a screw cap and heated in an oil bath at 85 ° C for 40 hours. After this time, complete conversion of the starting material was detected by TLC (thin layer chromatography) and the solvents were removed on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by silica gel filtration, eluting with 10% methanol in chloroform to give the desired product, 5,6-dichloro-N1 (1-methylethyl) 1- beta-L-xylopyranosyl-1H-benzimidazole -2-amine.

Výtěžek : 0,15 gramu (0,40 mmolu, 83%,Yield: 0.15 g (0.40 mmol, 83%).

NMR (CD₃OD) δ :NMR (CD ₃ OD) δ:

7,38 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 5,34 - 5,31 (d, 1H),7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.34-5.31 (d, 1H),

4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (t, 1H),4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.84 (t, 1H),

3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 1,30 (d, 3H),3.77-3.69 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (d, 3H),

1,28 (d, 3H).1.28 (d, 3H).

Příklad 59Example 59

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosy1)-1H-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole and 2-bromo-5,6-dichloro- 1- (3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole.

V tomto případě bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu III, přičemž byl použitIn this case, the same procedure as described in General Procedure III was followed and used

2- brom-5,6-dichlorbenzimidazol (0,52 gramu, což jsou 2 mmoly), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 0,53 mililitru, 2,2 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 20 mililitrů), a tyto látky byly zkombinovány a potom byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,25 hodiny. Takto » · · · · ·2-bromo-5,6-dichlorobenzimidazole (0.52 g, 2 mmol), N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 0.53 mL, 2.2 mmol) and 1,2-dichloroethane ( Aldrich Sure Seal, 20 mL) were combined and then refluxed under nitrogen for 0.25 h. Thus »· · · · ·

- 149 • · · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· · · ·· získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 50 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich, 0,42 mililitru, 2,2 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno 0,51 gramu (2,0 mmoly) pevné 1,3,4-tri-0-acetyl-2-deoxyD-erythro-pentopyranosy (připravené postupem podle publikace R. Allerton a W.G. Overend, J. Chem. Soc., 1951,The solution obtained was then cooled to 50 ° C and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Aldrich, 0.42 ml) was added, and the solution was cooled to 50 ° C. 2.2 mmol). 0.51 g (2.0 mmol) of solid 1,3,4-tri-O-acetyl-2-deoxy-D-erythro-pentopyranose (prepared by R. Allerton and WG Overend, J. Chem.) Was then added immediately. Soc., 1951

1480-1484). Získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C po dobu 0,5 hodiny, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem za použití gradientově eluce, kde jako elučního činidla bylo použito 0,1% až 1% methanolu v dichlormethanu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol; výtěžek : 0,47 gramu (1,0 mmol), 52%, ¹H NMR (CD₃OD) δ :1480-1484). The solution was stirred under a nitrogen atmosphere at 50 ° C for 0.5 hour, poured into a 7% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was then dried with magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The crude residue was purified on a silica gel column using gradient elution, eluting with 0.1% to 1% methanol in dichloromethane to give the desired product, 2-bromo-5,6-dichloro-1. - (3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole; yield: 0.47 g (1.0 mmol), 52%, ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ:

8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,11 - 6,07 (dd, 1H),8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.11 - 6.07 (dd, 1H),

5,37 - 5,32 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (dd, 1H),5.37 - 5.32 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (dd, 1H),

4,05 - 4,00 (dd, 1H), 2,68 - 2,56 (q, 1H), 2,32 (s, 3H),4.05-4.00 (dd, 1H), 2.68-2.56 (q, 1H), 2.32 (s, 3H),

2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H);2.20-2.15 (m, 1H); 2.01 (s, 3H);

a 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol; výtěžek : 0,13 gramu (0,28 mmolů), 14%, ¹H NMR (CD₃OD) δ :and 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole; Yield: 0.13 g (0.28 mmol), 14%, ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ:

8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,13 - 6,10 (d, 1H),8.02 (s, 1H); 7.76 (s, 1H); 6.13-6.10 (d, 1H);

5,62 (bs, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 2H),5.62 (bs, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H),

2,76 - 2,70 (ΐ, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,14 (m, 1H),2.76-2.70 (ΐ, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 1H),

2,00 (s, 3H).2.00 (s, 3H).

- 150 ·♦ ·©·· ·© ·· • · · · · · · • · © © © © · ·©· ··©· ···· ·· ···© ·· ©· ·© ··- 150 · ♦ © © © © © © © © © © © © © © © © © © © © 150 150 150 150 · · ·

Příklad 60Example 60

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-alpha-Derythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (použito 0,21 gramu, což je 0,45 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI a 0,12 gramu (což je 1,17 mmolu) uhličitanu sodného v 1 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Surový produkt byl triturován v ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-D-erythropentopyranosyl)-lH-benzimidazol.An ethanolic solution of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3,4-di-O-acetyl-2-deoxyalpha-D-erythro-pentopyranosyl) -ΙΗ-benzimidazole (0.21 g) was used. deprotected using General Procedure VI and 0.12 g (1.17 mmol) of sodium carbonate per ml of water. After stirring overnight at room temperature, the mixture was worked up according to General Procedure VI. The crude product was triturated in ethyl acetate to give the desired product, 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-alpha-D-erythropentopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,11 gramu (0,29 mmolu), 65%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Yield: 0.11 g (0.29 mmol), 65%, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,80 - 5,77 (d, 1H),8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.80-5.77 (d, 1H),

5,12 (bs, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H),5.12 (bs, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H),

3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 1H),3.78-3.70 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H),

1,83 - 1,79 (m, 1H).1.83 - 1.79 (m, 1H).

Příklad 61Example 61

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-(2-deoxyalf a-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazol-2-aminu.Preparation of 5,6-dichloro-N-1- (1-methylethyl) -1- (2-deoxyalpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazol-2-amine.

Podle tohoto příkladu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(3,4-di-0-2-deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-1Hbenzimidazol (v množství 0,098 gramu, což je 0,21 mmolu), který byl rozpuštěn v 4 mililitrech ethanolu a tento podíl byl potom zpracován 2 mililitry isopropylaminu (Fluka, Ronkonkoma, NY). a tento podíl byl potom zahříván ve • · · ·2-Bromo-5,6-dichloro-1- (3,4-di-O-2-deoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.098 g, 0.21 mmol) was used. ), which was dissolved in 4 ml of ethanol and treated with 2 ml of isopropylamine (Fluka, Ronkonkoma, NY). and this portion was then heated in • · · ·

- 151 • · · · · · · • · ·· · ♦ · · ·· • · · ·· ·· skleněné natlakované trubici (Ace, Vineland, NJ)) za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla potom utěsněna šroubovým uzávěrem a reakční směs byla zahřívána při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin. Po tomto časovém intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozího materiálu, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytek produktu byl triturován v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(1-methylethyl)-1-(2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol-2-amin. Výtěžek : 0,062 gramu (0,17 mmolu), 82%.- 151 • Pressurized glass tube (Ace, Vineland, NJ)) while stirring with a magnetic stir bar. The tube was then sealed with a screw cap and the reaction mixture was heated at 85 ° C for 24 hours. After this time, complete conversion of the starting material was detected by TLC (thin layer chromatography) and the solvents were removed on a rotary evaporator. The product residue was triturated in dichloromethane to give 5,6-dichloro-N-1- (1-methylethyl) -1- (2-deoxyalpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazol-2-amine. Yield: 0.062 g (0.17 mmol), 82%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,64 - 5,60 (d, 1H),7.63 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 5.64-5.60 (d, 1H);

5,06 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 2H),5.06 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H),

3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (d, 1H),3.80-3.65 (m, 2H), 3.60-3.55 (d, 1H),

2,41 - 2,29 (q, 1H), 1,68 - 1,65 (d, 1H), 1,23 (s, 3H),2.41-2.29 (q, 1H), 1.68-1.65 (d, 1H), 1.23 (s, 3H),

1,21 (s, 3H).1.21 (s, 3H).

Příklad 62Example 62

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu.Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazolu (použito 0,13 gramu, což je 0,28 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI, přičemž použito bylo 0,077 gramu (což je 0,73 mmolu) uhličitanu sodného v 1 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Surový produkt byl triturován v dichlormethanu a hexanu, přičemžAn ethanolic solution of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (3,4-di-O-acetyl-2-deoxyalpha-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.13 g) was used. (0.28 mmol) was deprotected using General Procedure VI using 0.077 g (0.73 mmol) of sodium carbonate in 1 ml of water. After stirring overnight at room temperature, the mixture was worked up according to General Procedure VI. The crude product was triturated in dichloromethane and hexane to afford

- 152 ·© ·· ·· ···· ·· ·· • · · ♦ · · · · · · · • ♦ · φ© © ©·©· • · ···© ···©·· • · · ···· ···· ·· ···· ·© ·Φ ·· ©· tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6dichlor-1-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1Hbenzimidazol.- 152 © © φ φ φ © φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ 152 152 152 152 152 152 152 In this way the desired product, 2-bromo-5,6-dichloro-1- (2-deoxy-beta-D-), was obtained. erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,06 gramu (0,16 mmolu), 56%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Yield: 0.06 g (0.16 mmol), 56%, ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,96 - 5,94 (d, 1H),8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.96-5.94 (d, 1H),

5,02 (s, 1H), 4,90 - 4,89 (d, 1H), 4,01 (s, 1H),5.02 (s, 1H), 4.90-4.89 (d, 1H), 4.01 (s, 1H),

3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,72 (d, 2H),3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (d, 2H),

2,42 - 2,39 (m, 1H), 1,90 - 1,87 (d, 1H).2.42-2.39 (m, 1H), 1.90-1.87 (d, 1H).

Příklad 63Example 63

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu a 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu (a) Příprava 4-chlor-2-nitro-5-methylthioanilinu.Preparation of 2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazole and 2-bromo-6-chloro-5-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole (a) Preparation of 4-chloro-2-nitro-5-methylthioaniline.

Podle tohoto postupu byl methanthiolát sodný (použito 4,06 gramu, což je 58,0 mmolů, Aldrich) suspendován v 80 mililitrech dimethylformamidu. Potom byl po částech přidán k této reakční směsi 4,5-dichlor-2-nitroanilin (v množství 10,0 gramů, což je 48,3 mmolu, Aldrich). Potom byl v průběhu několika hodin přidán další podíl methanthiolátu sodného (4,38 gramu, 62,5 mmolu), dokud nebyl veškerý výchozí materiál spotřebován. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody (400 mililitrů) za vzniku sraženiny, která byla oddělena filtrací a usušena, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.Sodium methanethiolate (4.06 g, 58.0 mmol, Aldrich) was suspended in 80 mL of dimethylformamide. 4,5-Dichloro-2-nitroaniline (10.0 g, 48.3 mmol, Aldrich) was added portionwise. Then a further portion of sodium methanethiolate (4.38 g, 62.5 mmol) was added over several hours until all of the starting material was consumed. The reaction mixture was poured into water (400 mL) to give a precipitate which was collected by filtration and dried to give the title compound.

Výtěžek : 9,05 gramu (41,4 mmolu), 86%, ¹H NMR (CDC1₃) δ :Yield: 9.05 g (41.4 mmol), 86%, ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ:

8,15 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).8.15 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).

(b) Příprava 3-chlor-4-methylthio-l,2-fenyldiaminu.(b) Preparation of 3-chloro-4-methylthio-1,2-phenyldiamine.

- 153 ·* · · · · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · 9 · · • 9 9 · 9 · · · · ·· · • · β · 9 · · 9999- 153 · 9 · 9 9 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 9999

99·· ·· ·· ·· ··99 ·· ·· ·· ·· ··

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 9,05 gramu (41,4 mmolu) 4-chlor-2-nitro-5-methylthioanilinu a 28,82 gramu (165,6 mmolu, Aldrich) hydrogensiřičitanu sodného, přičemž tato směs byla se 200 mililitry ethanolu a 80 mililitry vody zahřívána při teplotě varu po zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom odpařena, zbytek byl zředěn vodou a extrahován dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 7,58 gramu (40,2 mmolu), 97%, ¹H NMR (CDC1₃) δ :A mixture containing 9.05 grams (41.4 mmol) of 4-chloro-2-nitro-5-methylthioaniline and 28.82 grams (165.6 mmol, Aldrich) of sodium bisulfite was used. ml of ethanol and 80 ml of water are heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was evaporated, the residue was diluted with water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. Yield: 7.58 g (40.2 mmol), 97%, ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ:

6,79 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).6.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).

(c) Příprava 5-chlor-6-methylthiobenzimidazolu.(c) Preparation of 5-chloro-6-methylthiobenzimidazole.

Při tomto postupu byl použit roztok obsahujícíIn this procedure, a solution containing

3-chlor-4-methylthio-l,2-fenylendiamin (5,0 gramů, což je3-chloro-4-methylthio-1,2-phenylenediamine (5.0 grams which is

26,5 mmolu) v 75 mililitrech ethanolu, přičemž tento roztok byl zpracován triethylorthomravenčanem (6,6 mililitru, což je 39,7 mmolu, Aldrich) a kyselinou trifluoroctovou (0,51 mililitru, 6,6 mmolu, Aldrich). Po promíchání, které bylo prováděno 0,25 hodiny, byla tato reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vykrystalován ze směsi dichlormethanu, ethylacetátu a hexanu, čímž bylo připraveno26.5 mmol) in 75 mL of ethanol was treated with triethyl orthoformate (6.6 mL, 39.7 mmol, Aldrich) and trifluoroacetic acid (0.51 mL, 6.6 mmol, Aldrich). After stirring for 0.25 h, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from a mixture of dichloromethane, ethyl acetate and hexane to prepare

2,19 gramu požadované titulní sloučeniny jako první podíl a 1,54 gramu druhého podílu Celkový výtěžek byl tedy 3,73 gramu (18,8 mmolu), což je 71%.2.19 grams of the desired title compound as the first crop and 1.54 grams of the second crop. The overall yield was 3.73 g (18.8 mmol), or 71%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ : ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).8.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).

•9 ····• 9 ····

9 9 99 9 9

- 154 • 9 99 • 9 9 9- 154 • 999 • 9 9 9

9 9 99 9 9

9 99 9

99999999

9 99 9

9 9 99 9 9

9999

9 9 9 99

9 9 99 9 9

99 (d) Příprava 5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazolu a99 (d) Preparation of 5-chloro-6-methylthio-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazole and

6-chlor-5-methyl-thio-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu.6-chloro-5-methyl-thio-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazole).

V tomto případě bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu III, přičemž byl použitIn this case, the same procedure as described in General Procedure III was followed and used

5-chlor-6-methylthiobenzimidazol (3,73 gramu, což je 18,8 mmolu), Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 4,9 mililitru, 20,7 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 100 mililitrů), a tyto látky byly zkombinovány a potom byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,25 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 40 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich,5-chloro-6-methylthiobenzimidazole (3.73 g, 18.8 mmol), Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide (Aldrich, 4.9 ml, 20.7 mmol) and 1,2-dichloroethane ( Aldrich Sure Seal, 100 mL) were combined, and then the reaction mixture was refluxed under nitrogen for 0.25 hours. The solution was cooled to 40 ° C and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (Aldrich,

4,0 mililitry, 20,7 mmolu). Potom bylo okamžitě přidáno4.0 mL, 20.7 mmol). Then it was added immediately

7,17 gramu (22,5 mmolu) pevné 1,2,3,4-tetra-0-acetylbeta-D-ribopyranosy. Získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento podíl byl potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Zbytek byl potom přečištěn ve dvou za sebou zařazených kolonách naplněných silikagelem za použití dichlormethanu jako elučního činidla a gradientově eluce, kde jako elučního činidla bylo použito 0 až 50% acetonu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě regioisomerní směsi (přibližně 1,7 : 1).7.17 g (22.5 mmol) of solid 1,2,3,4-tetra-O-acetylbeta-D-ribopyranose. The solution was stirred under nitrogen at reflux for 3 hours, poured into 7% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layers were combined and dried over magnesium sulfate (anhydrous), filtered and evaporated. The residue was then purified in two successive columns packed with silica gel using dichloromethane as gradient and elution gradient using 0 to 50% acetone to give the title compound as a regioisomeric mixture (approximately 1, 7: 1).

Výtěžek : 0,36 gramu (0,8 mmolu), 4%.Yield: 0.36 g (0.8 mmol), 4%.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

»♦ ····»♦ ····

- 155- 155

99 • 9 9 9 • · · • 9 9 999 9 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 • · ·9·9 • 9 9 9 ·· 9999 • 9 9 9 9 9 99

8,46 8.46 (s, 1,6H), (s, 1.6H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 0,6H), 8.22 (s, 1H); 7.82 (s, 0.6H); 7,72 7.72 (s, 0,6H), (s, 0.6H), 7,58 7.58 (s, 1H) (s, 1H) , 6,12 - 6,03 (m, , 6.12 - 6.03 (m, 1,6H), 1,6H), 5,79 5.79 - 7,76 (m, - 7.76 (m, 3,2H) 3,2H) , 4,06 , 4.06 - 4,00 (m, 3,2H), - 4.00 (m, 3.2H), 2,63 (s 2.63 (s 2,27 2.27 - 2,26 (d, - 2.26 (d, 7,8H) 7,8H) , 1,76 , 1.76 (s, 6,6H). (s, 6.6H).

(e) Příprava 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu a 2-brom-6-chlor-5-methyl-thio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu.(e) Preparation of 2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1- (2,3,4-trio-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole and 2-bromo-6-chloro-5-methyl -thio-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole).

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena postupem podle Obecného postupu IV, přičemž bylo použito 5-chlor-6methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu a 6-chlor-5-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu ve formě směsi regioisomerů (v množství 0,36 gramu, což je 0,79 rnmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkem 1,68 gramu (9,4 rnmolu) N-bromsukcinimidu, který byl přidán během intervalu 2 hodin. Takto získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a gradientově eluce 0 až 0,5% methanolu.The title compound was prepared according to the General Procedure IV using 5-chloro-6-methylthio-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole and 6-chloro-5-methylthio - 1- (2,3,4-Tri-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole as a mixture of regioisomers (0.36 g, 0.79 mmol), 30 ml of Aldrich Sure Seal tetrahydrofuran, Milwaukee) and a total of 1.68 grams (9.4 mmol) of N-bromosuccinimide added over a period of 2 hours, and the product was treated as described in General Procedure IV and purified on a silica gel column, wherein dichloromethane and a gradient of 0 to 0.5% methanol were used as eluent.

Tímto způsobem bylo získáno 0,18 gramu (0,34 rnmolu) požadované titulní sloučeniny ve formě směsi regioisomerů. Tyto regioisomery byly potom odděleny metodou SFC na semipreparativní Chiralcel OD lot No. S017OD00CJ-HC001, přičemž jako elučního činidla bylo použito mobilní fáze 90% oxidu uhličitého a 10% methanolu při průtokové rychlosti 2,0 mililitry/minutu a tlaku 3000 psi (2068 kPa) při teplotě 40 °C se signální detekcí 254 nm. Nejdříve eluoval0.18 g (0.34 mmol) of the title compound is obtained as a mixture of regioisomers. These regioisomers were then separated by SFC into a semi-preparative Chiralcel OD lot no. S017OD00CJ-HC001, eluting with 90% carbon dioxide and 10% methanol at a flow rate of 2.0 mL / min and a pressure of 3000 psi at 40 ° C with signal detection of 254 nm. First eluted

2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol (RT = 5,78 minuty), ·« ····2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1- (2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole (RT = 5.78 minutes),

- 156 ©· ·· • · · © © · · © · · ·· ···· • · · · • · · · ·· ©· © · · · • · · · ·© ·» přičemž po odpaření použitého rozpouštědla bylo získáno 0,047 gramu této látky.- 156 © · · · © · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · while taking after evaporation used 0.047 g of this material was obtained.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,03 - 6,00 (d, 1H),7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.03-6.00 (d, 1H),

5,78 - 5,74 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H),5.78 - 5.74 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H),

4,09 - 4,01 (ΐ, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),4.09-4.01 (ΐ, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),

2,04 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).2.04 (s, 3H); 1.80 (s, 3H).

Z chirálni kolony poslední eluoval 2-brom-6-chlor-5methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol (RT = 7,22 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,057 gramu této látky.The last eluted from the chiral column was 2-bromo-6-chloro-5-methylthio-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole (RT = 7.22 minutes), after evaporating the solvent 0.057 g of this material was obtained.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ:

8,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,98 - 5,95 (d, 1H),8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.98-5.95 (d, 1H),

5.78 - 5,72 (m, 3H), 4,17 - 4,16 (m, 1H),5.78 - 5.72 (m, 3H), 4.17 - 4.16 (m, 1H),

4,06 - 3,98 (ΐ, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),4.06-3.98 (ΐ, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H),

1.79 (s, 3H).1.79 (s, 3 H).

(f) Příprava 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu.(f) Preparation of 2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (použito 0,047 gramu, což je 0,09 mmolů), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikovaného Obecného postupu VI, a dále bylo použito 0,036 gramu (což je 0,34 mmolů) uhličitanu sodného v 0,5 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Takto získaný produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,An ethanolic solution of 2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1- (2,3,4-tri-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.047 g, 0) was used. Deprotected using Modified General Procedure VI, and 0.036 g (0.34 mmol) of sodium carbonate in 0.5 ml of water was used. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the mixture was worked up according to General Procedure VI. The product was dried overnight under vacuum to give the desired product.

2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol.2-bromo-5-chloro-6-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

*· ···· ··* · ···· ··

- 157 • · · ·· ···· • · · · ·· ·· *· ·9- 157 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Výtěžek : 0,035 gramu (0,09 mmolů), 98%.Yield: 0.035 g (0.09 mmol), 98%.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ : ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ:

7,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,63 - 5,60 (d, 1H),7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.63-5.60 (d, 1H),

5,16 - 5,14 (m, 2H), 4,91 - 4,89 (d, 1H),5.16 - 5.14 (m, 2H), 4.91 - 4.89 (d, 1H),

4,00 - 3,99 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).4.00-3.99 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).

(g) Příprava 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazolu.(g) Preparation of 2-bromo-6-chloro-5-methylthio-1-beta-Dribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazole.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (použito 0,057 gramu, což je 0,09 mmolů), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikovaného Obecného postupu VI, a dále bylo použito 0,044 gramu (což je 0,41 mmolů) uhličitanu sodného v 0,5 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Takto získaný produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,An ethanolic solution of 2-bromo-6-chloro-5-methylthio-1- (2,3,4-tri-acetyl-beta-D-ribopyranosyl) -1H-benzimidazole (0.057 g, 0%) was used. Deprotected using Modified General Procedure VI, and 0.044 g (0.41 mmol) of sodium carbonate in 0.5 ml of water. After stirring for 1.5 hours at ambient temperature, the mixture was worked up according to General Procedure VI. The product was dried overnight under vacuum to give the desired product.

2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-1Hbenzimidazol.2-bromo-6-chloro-5-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole.

Výtěžek : 0,042 gramu (0,08 mmolů), 98%.Yield: 0.042 g (0.08 mmol), 98%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ . ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ.

7,79 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,61 - 5,59 (d, 1H),7.79 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 5.61-5.59 (d, 1H);

5,16 - 5,12 (m, 2H), 4,86 - 4,84 (d, 1H), 3,98 (m, 3H),5.16-5.12 (m, 2H), 4.86-4.84 (d, 1H), 3.98 (m, 3H),

3,68 - 3,65 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).3.68 - 3.65 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).

Příklady až 68Examples up to 68

158158

Reakční schéma 1:Reaction Scheme 1:

_HC^£y^H_z_ _aco~0^oac _HC £ ^ y ^H 0 _Z_ _AcO- ^OAc

HO OH AcO 'OAcHO OH AcO 'OAc

D-lyxopyranosa 1D-lyxopyranose 1

RÓ OR _ i— 2: X = Cl, R = Ac *-> 4: X = Cl, R = H c CL 3:X = 8r, R = Ac *“ 5: X = Br, R = HR 6 OR 2: X = Cl, R = Ac * -> 4: X = Cl, R = Hc CL 3: X = 8r, R = Ac * 5: X = Br, R = H

6: Z = isopropyl 7: Z = cyktohepíyl6: Z = isopropyl 7: Z = cyclohexyl

a) Ac₂O, pyr. b) 2 or 3, BSA, TMSOTf, CH ₃CN. c) Na₂CO₃ EtOH/H?O. d) ZNH₂, EtOH, 60 PC.a) Ac ₂ O, pyr. b) 2 or 3, BSA, TMSOTf, CH ₃ CN. c) Na ₂ CO ₃ EtOH / H ₂ O. d) ZNH ₂ , EtOH, 60 PCs.

Obecný chemický postup Teploty tání byly změřeny na přístroji Thomas Hoover, přičemž byly nekorigovány. Pro chromatografické kolony byl použit silikagel, SilicAR 40-63 mikronů 230-400 mesh (Mallinckrodt). Chromatografie v tenké vrstvě (TLC metoda) byla provedena na předem definovaných SilicAR 7 GF platech (Analtech, Newark, DE). TLC plata byly vyvíjeny následujícím rozpouštědlovým systémem : systém 1 (35% EtOAc/hexany, obj./obj.) , systém 2 (54% EtOAc/hexany, obj./obj.), systém 3 (10% MeOH/CI^C^, obj./obj.), systém 4 (15% MeOH/Cř^C^, obj ./obj . ) .General Chemical Procedure Melting points were measured on a Thomas Hoover instrument and uncorrected. SilicAR 40-63 microns 230-400 mesh (Mallinckrodt) was used for chromatography columns. Thin layer chromatography (TLC method) was performed on predefined SilicAR 7 GF plates (Analtech, Newark, DE). TLC plates were developed by the following solvent system: System 1 (35% EtOAc / hexanes, v / v), System 2 (54% EtOAc / hexanes, v / v), System 3 (10% MeOH / Cl 2 C) System 4 (15% MeOH / CH 2 Cl 2, v / v).

• ·· · • ·• ·· ·

- 159- 159

Sloučeniny byly vizuálně iluminovány UV světlem (254 nm) a/nebo byly zpracovány 10% methanolickým roztokem kyseliny sírové, načež následovala pyrolýza na horkém platu. Odpařování bylo prováděno za sníženého tlaku (vodní aspirátor), přičemž teplota nepřevyšovala 50 °C, pokud nebude výslovně uvedeno jinak. NMR spektra byly zaznamenávána pomocí přístroje Brůker při 300 nebo 500 MHz. Chemické posuvy jsou vyjádřeny jako d-hodnoty (ppm), vztaženo na chemické posuny zbytkového DMSO-dg (d 2,50 ppm) obsaženého v rozpouštědle DMSO-dg. Všechny uváděné NMR hodnoty byly zjištěny homonukleárními dekuplačními experimenty. Pokud nebude uvedeno jinak, potom všechny látky byly získány od běžných komerčních dodavatelů.The compounds were visually illuminated with UV light (254 nm) and / or treated with a 10% methanolic sulfuric acid solution followed by hot plate pyrolysis. Evaporation was carried out under reduced pressure (water aspirator) at a temperature not exceeding 50 ° C unless otherwise stated. NMR spectra were recorded using a Bruker instrument at 300 or 500 MHz. Chemical shifts are expressed as d-values (ppm) based on chemical shifts of residual DMSO-dg (d 2.50 ppm) contained in DMSO-dg solvent. All reported NMR values were determined by homonuclear decomposition experiments. Unless otherwise stated, all substances were obtained from conventional commercial suppliers.

Příklad 64Example 64

Postup přípravy 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranosy (1):Preparation of 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranose (1):

Podle tohoto postupu byl anhydrid kyseliny octové (použito 23 mililitrů, což je 240 mmolů) přidán k promíchávanému roztoku D-lyxozy (4,5 gramu, což je 30 mmolů) v pyridinu (90 mililitrů) při teplotě místnosti. Po 15 hodinách byla získaná reakční směs nalita do ledové vody (200 mililitrů) a tento podíl byl extrahován dichlormethanem (jednou 300 mililitrů). Organický extrakt byl promyt vodou (jednou po 50 mililitrech), usušen za pomoci síranu sodného, zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku.Acetic anhydride (23 mL, 240 mmol) was added to a stirred solution of D-lyxose (4.5 g, 30 mmol) in pyridine (90 mL) at room temperature. After 15 hours, the reaction mixture was poured into ice water (200 mL) and extracted with dichloromethane (once 300 mL). The organic extract was washed with water (50 ml each), dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

Po několika současných odpařovacích procesech s toluenem (třikrát po 10 mililitrech) byl zbytek podroben chromatografickému zpracováni na silikagelu (kolona 5 x 15 centimetrů) za použití roztoku ethylacetátu v hexanu (v objemovém poměru 1:1). Frakce 7 obsahovala 1,6 gramu (17%) čistého anomeru 1 [Rf (systém 1): 0,40], který krystaloval po usušení, a frakce 8-40 obsahovaly 6,8 gramuAfter several simultaneous evaporation processes with toluene (3 x 10 mL), the residue was chromatographed on silica gel (5 x 15 cm column) using a 1: 1 solution of ethyl acetate in hexane. Fraction 7 contained 1.6 grams (17%) of pure anomer 1 [Rf (System 1): 0.40], which crystallized upon drying, and fractions 8-40 contained 6.8 grams

- 160 • ·- 160 •

ususeni.ususeni.

(71%) směsi anomerů 1 [R^ (systém 1): 0,40 (hlavní a 0,35 (minoritní], který rovněž krystaloval po Charakteristiky čistého anomeru:(71%) mixture of anomers 1 [R ^ (System 1): 0.40 (major and 0.35 (minor)), which also crystallized after the pure anomer characteristics:

Teplota tání : 96 - ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 96 - ¹ H NMR (DMSO-d6) δ: 98 98 °c, ° c, 5,89 (d, 1H, J = 3,1 5.89 (d, 1H, J = 3.1) Hz, Hz, H-l) , H-1), 5,20 (dd, 5.20 (dd, a 3,4 Hz, H-3), 5,12 and 3.4 Hz, H-3), 5.12 (t, (t, 1H, J 1H, J = 3,3 Hz, = 3.3 Hz,

1H, J = 9,1 H-2) ,1H, J = 9.1 (H-2),

5,1 - 5,0 (m, 1H, H-4), 3,92 (dd, 1H, J = 11,6 a5.1-5.0 (m, 1H, H-4); 3.92 (dd, 1H, J = 11.6 and

4,9 Hz, H-5), 3,7 - 3,6 (m, 1H, H-5’).4.9 Hz, H-5), 3.7-3.6 (m, 1H, H-5 ').

Analýza pro (C-^jH-^gOg) C,HAnalysis for (C ^ ^ jH- g gOg) C, H

Charakteristiky směsi anomerů:Characteristics of an anomer mixture:

Teplota táni : 87 - 89 °C.Melting point: 87 - 89 ° C.

Příklad 65Example 65

Postup přípravy 2,5,6-trichlor-l-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazolu (4)Process for the preparation of 2,5,6-trichloro-1- (α-D-lyxopyranosyl) benzimidazole (4)

Podle tohoto příkladu byl 2,5,6-trichlorbenzimidazol (použity 3,0 gramy, což je 13.6 mmolů) suspendován v acetonitrilu (250 mililitrů) a takto připravená směs byla promíchávána při teplotě 55 °C. Potom byl přidán BSA (4,9 mililitru, což je 20 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 15 minut. Do čirého roztoku byla potom přidána sloučenina 1 (v množství 4,8 gramu, což je 15 mmolů) v acetonitrilu (20 mililitrů) a TMSOTf (3,8 mililitru, což je 20 mmolů) a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 55 °C po dobu dalších 18 hodin. Potom byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (100 mililitrů). Organický extrakt byl potom promyt vodou (tři podíly po 10 mililitrech), sušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografickému • · • · · · · ·2,5,6-Trichlorobenzimidazole (3.0 grams, 13.6 mmol) was suspended in acetonitrile (250 mL) and the mixture was stirred at 55 ° C. BSA (4.9 mL, 20 mmol) was added and the reaction was stirred for an additional 15 minutes. Compound 1 (4.8 g, 15 mmol) in acetonitrile (20 mL) and TMSOTf (3.8 mL, 20 mmol) was added to the clear solution and the reaction mixture was stirred at 55 ° C. C for another 18 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) was added and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL). The organic extract was then washed with water (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed.

- 161- 161

9 9 9 9 99

9999 99 zpracování v koloně naplněné silikagelem (5 x 15 centimetrů, eluční činidlo: gradient methanolu (0-1%) v dichlormethanu). Sloučenina (4,9 gramu), isolovaná z frakcí 9-48 [Rf (systém9999 99 silica gel column chromatography (5 x 15 cm, eluent: gradient of methanol (0-1%) in dichloromethane). Compound (4.9 g) isolated from fractions 9-48 [Rf (system

1): 0,16] byla rozpuštěna v roztoku ethanolu a vody (v objemovém poměru 9:1, 150 mililitrů), načež byl potom přidán uhličitan sodný (6,5 gramu, 61 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byla přidána kyselina octová (3 mililitry) a tato směs byla potom odpařena do sucha. K takto získanému zbytku byla potom přidána voda (20 mililitrů) a ethylacetát (100 mililitrů). Organický extrakt byl promyt vodou (dvakrát 10 mililitrů), tento podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen do sucha. Zbytek byl suspendován ve vroucím dichlormethanu (50 mililitrů) a potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění. Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 4. Výtěžek : 2,47 gramu (44%),1): 0.16] was dissolved in a solution of ethanol and water (9: 1, 150 ml) and sodium carbonate (6.5 g, 61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 18 hours, then acetic acid (3 mL) was added and the mixture was evaporated to dryness. Water (20 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added to the residue. The organic extract was washed with water (2 x 10 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated to dryness. The residue was suspended in boiling dichloromethane (50 mL) and methanol was added until complete dissolution. Compound 4 crystallized from this solution. Yield: 2.47 g (44%).

Rf (systém 3): 0,24,Rf (System 3): 0.24

Teplota tání : 172 - 172 °C (rozklad) ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 172 - 172 ° C (decomposition) ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

8,00 8.00 a 7 and 7 .97 .97 (2s, (2s, 2H, H-4 2 H, H-4 a H-7), and H-7), 5,64 5.64 (d, (d, 1H, 1H, J = J = 9,2 Hz, 9.2 Hz, H-l’), H-l ’) 5,50 5.50 (d, (d, 1H, 1H, J = J = 2,9 Hz, 2,9 Hz, D₂0 zaměnitelný),D ₂ 0 interchangeable), 5,41 5.41 (d, (d, 1H, 1H, J = J = 3,6 Hz, 3,6 Hz, D₂0 zaměnitelný),D ₂ 0 interchangeable), 5,28 5.28 (d, (d, 1H, 1H, J = J = 6,4 Hz, 6.4 Hz, OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’), OH-2 ’), 4.2 (m, 1H, H-2’), 4,02 4.02 (d, (d, 1H, 1H, J = J = 11,9 Hz) 11.9 Hz) , 3,92 (m, 1H), 3.92 (m, 1 H), 3,8 - 3.8 - 3, 3, 6 (m 6 (m , 2H, , 2H, H-5’ a H-5 'a H-5”); H-5 ”);

Analýza pro (Cf₂ ^H11^C13^N2°4 · V^{4 H}2°) C, Η, N.Analysis for ( ^C ₂ ^H 11 ^Cl 3 ^N 2 ° 4 · ^{E 4 H} 2 °) C, Η, N.

Příklad 66Example 66

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazolů (5)Preparation of 2-bromo-5,6-dichloro-1- (α-D-lyxopyranosyl) benzimidazoles (5)

Podle tohoto příkladu byl 2-chlor-5,6- 162 • · · · · · ·· ·· • · · ♦ · · · • · 9 9 · · · • · · · · · · ·According to this example, 2-chloro-5,6-162 was 9 9, 9 9, and 9 9.

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9C 9· ·· dichlorbenzimidazol (použito 1,06 gramu, což jsou 4 mmoly) suspendován v acetonitrilu (70 mililitrů) a takto připravená směs byla promíchávána při teplotě 35 °C. Potom byl přidán BSA (1,46 mililitru, což je 6 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 5 minut. Do čirého roztoku byla potom přidána sloučenina 1 (v množství 1,52 gramu, což je 4,8 mmolů) v acetonitrilu (10 mililitrů) a TMSOTf (1,15 mililitru, což je 1,5 mmolů) a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 35 °C po dobu dalších 17 hodin. Potom byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (20 mililitrů). Organický extrakt byl potom promyt vodou (tři podíly po 5 mililitrech), sušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografickému zpracování v koloně naplněné silikagelem (3 x 15 centimetrů, eluční činidlo: gradient methanolu (0-1%) v chloroformu).Dichlorobenzimidazole (1.06 g, 4 mmol) was suspended in acetonitrile (70 mL) and the mixture was stirred at 35 ° C. BSA (1.46 mL, 6 mmol) was added and the reaction stirred for an additional 5 minutes. Compound 1 (1.52 g, 4.8 mmol) in acetonitrile (10 mL) and TMSOTf (1.15 mL, 1.5 mmol) were added to the clear solution, and the resulting reaction mixture was stirred at 35 ° C for an additional 17 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) was added and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic extract was then washed with water (3 x 5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (3 x 15 cm, eluent: gradient of methanol (0-1%) in chloroform).

Sloučenina (1,15 gramu), isolovaná z frakcí 8-21 [Rf (systém 1): 0,18] byla rozpuštěna v roztoku ethanolu a vody (v objemovém poměru 9 : 1, 46 mililitrů), načež byl potom přidán uhličitan sodný (1,5 gramu, 14 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 17 hodin, načež byla přidána kyselina octová (1 mililitr) a tato směs byla potom odpařena do sucha. K takto získanému zbytku byla potom přidána voda (30 mililitrů) a výsledná sraženina byla promyta dalším podílem vody (dvakrát 10 mililitrů), a potom byl tento podíl suspendován ve vroucím dichlormethanu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky.The compound (1.15 g) isolated from fractions 8-21 [Rf (System 1): 0.18] was dissolved in a solution of ethanol and water (9: 1, 46 ml) and sodium carbonate was added. (1.5 g, 14 mmol). After stirring for 17 hours, acetic acid (1 mL) was added and the mixture was evaporated to dryness. Water (30 ml) was added to the residue, and the resulting precipitate was washed with an additional portion of water (2 x 10 ml) and then suspended in boiling dichloromethane. Methanol was then added until the solid dissolved completely.

Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 5 (výtěžek 220 miligramů, 26%) a rovněž z vodné vrstvy (výtěžek 150 miligramů, 18%). Oba podíly měly stejné hodnoty NMR. Látka 5 vykrystalovala z vody.Compound 5 (yield 220 mg, 26%) as well as from the aqueous layer (yield 150 mg, 18%) crystallized from this solution. Both fractions had the same NMR values. Compound 5 crystallized from water.

Rf (systém 3): 0,25 •4 4··4Rf (System 3): 0.25 • 4 4 ·· 4

163163

4444

44·4 44 4 »44444 · 44 44 4 »444

4 444 44444,444,444

4 444 4 444 44·4,444 4,444 44 ·

44 4444 444444 4444 4444

4444 44 44 44 444444 44 44 44 44

Teplota tání : 169 - 171 °C (rozklad) ⁷Η NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 169 - 171 ° C (decomposition) ⁷ Η NMR (DMSO-d6) δ:

7,99 a 7,95 (2s, 2H, H-4 a H-7),7.99 and 7.95 (2s, 2H, H-4 and H-7),

5,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz, H-l’),5.63 (d, 1H, J = 9.1 Hz, H-1 '),

5,49 (bs, 1H, D2O zaměnitelný),5.49 (bs, 1H, D2O interchangeable),

5,41 (bs, 1H, D2O zaměnitelný),5.41 (bs, 1H, D2O interchangeable),

5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH-2’), 4,24 (m, 1H, H-2’),5.22 (d, 1H, J = 6.2 Hz, OH-2 '), 4.24 (m, 1H, H-2'),

4,0 - 3,8 (m, 2H, H-3’ a H-4’),4.0-3.8 (m, 2H, H-3 ’and H-4’)

3,8 - 3,6 (m, 2H, H-5’ a H-5”)3.8 - 3.6 (m, 2H, H-5 ’and H-5”)

Analýza pro (C12H11CI2N2O4 . H2O) C, Η, N.Analysis for (C12H11Cl2N2O4. H2O) C, Η, N.

Příklad 67Example 67

Postup přípravy 5,6-dichlor-2-isopropylamino-l-(a-Dlyxopyranosyl)benzimidazolu (6)5,6-Dichloro-2-isopropylamino-1- (α-Dlyxopyranosyl) benzimidazole (6)

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 4 (v množství 300 miligramů, což je 0,85 mmolu) rozpuštěna v ethanolu (6 mililitrů). K tomuto roztoku byl potom přidán isopropylamin (5,5 mililitru, což je 65 mmolů) a nádoba byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 dní. Získaná směs byla potom dekantována a odpařena do sucha. Zbytek získaný z odpaření byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (50 mililitrů) a potom byl promyt vodou (tři podíly po 5 mililitrech). Organický extrakt byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom podroben chromatografickém zpracování v koloně naplněné silikagelem (2 x 15 centimetrů, eluent: gradinetová eluce za použití methanolu (5-8%) v dichlormethanu). Frakce, které obsahovaly hlavní skvrnu (R^ (systém 3): 0,24), byly odpařeny a výsledný podíl pevných látek byl potom suspendován ve vroucím chloroformu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky. Z tohoto roztokuCompound 4 (300 mg, 0.85 mmol) was dissolved in ethanol (6 mL). To this solution was added isopropylamine (5.5 mL, 65 mmol) and the vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 2 days. The mixture was decanted and evaporated to dryness. The evaporation residue was then dissolved in ethyl acetate (50 mL) and washed with water (3 x 5 mL). The organic extract was then dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was then chromatographed on a silica gel column (2 x 15 cm, eluent: gradient elution using methanol (5-8%) in dichloromethane). The fractions containing the main spot (Rf (System 3): 0.24) were evaporated and the resulting solids were then suspended in boiling chloroform. Methanol was then added until the solid dissolved completely. From this solution

- 164- 164

vykrystalovala sloučenina 6 (výtěžek 260 miligramů, 81%). Všechny snahy získat sloučeninu 6 prostou chloroformu selhaly.Compound 6 crystallized (yield 260 mg, 81%). All efforts to obtain chloroform-free compound 6 have failed.

Rf (systém 3): 0,24,Rf (System 3): 0.24

Teplota tání : 214 - 218 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-dg) δ :Melting point: 214 - 218 ° C (decomposition), ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ:

7,55 a 7,36 (2s, 2H, H-4 a H-7),7.55 and 7.36 (2s, 2H, H-4 and H-7),

6,47 (d, 1H, NH, J = 6,8 Hz),6.47 (d, 1H, NH, J = 6.8Hz),

5,5 - 5,3 (m, 3H, H-1’, OH-4’ a OH-3’),5.5-5.3 (m, 3H, H-1 ', OH-4' and OH-3 ')

4,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz, OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’),4.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz, OH-2 '), 4.2 (m, 1H, H-2'),

4,1 - 3,9 (m, 3H, H-3’, H-4’a CH(CH₃)₃),4.1 to 3.9 (m, 3H, H-3 ', H-4' and CH (CH _{3) 3),}

3,7 (m, 2H, H-5’, 5”), 1,21 (d, 6H, CH(CH₃)₃ J = 6,4 Hz); Analýza pro (C₁₅H₁₉C1₂N₃O₄ .1/10 CHC1₃) C, Η, N.3.7 (m, 2H, H-5 ', 5 "), 1.21 (d, 6H, CH (CH ₃ ) ₃ J = 6.4 Hz); Analysis for (C ₁₅ H ₁₉ Cl ₂ N ₃ O ₄ .1 / 10 CHCl ₃ ) C, Η, N.

Příklad 68Example 68

Postup přípravy 2-cykloheptylamino-5,6-dichlor-l-(a-Dlyxopyranosyl)benzimidazolu (7)Process for preparing 2-cycloheptylamino-5,6-dichloro-1- (α-Dlyxopyranosyl) benzimidazole (7)

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 4 (v množství 200 miligramů, což je 0,57 mmolů) rozpuštěna v ethanolu (4 mililitry). K tomuto roztoku byl potom přidán cykloheptylamin (3,6 mililitru, což je 28 mmolů) a nádoba byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 dní. Získaná směs byla potom dekantována a odpařena do sucha při teplotě 65 °C a za použití vakua. Zbytek získaný z odpaření byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (20 mililitrů) a krystaly cykloheptylamoniumchloridu byly potom odstraněny filtrací. Organický extrakt byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom podroben chromatografickém zpracování v koloně naplněné silikagelem (2 x 15 centimetrů, eluent: gradinetová eluce za použití methanolu (0-6%) v dichlormethanu). Frakce,Compound 4 (200 mg, 0.57 mmol) was dissolved in ethanol (4 mL). To this solution was added cycloheptylamine (3.6 mL, 28 mmol) and the vessel was sealed and the reaction was stirred at 60 ° C for 2 days. The mixture was decanted and evaporated to dryness at 65 ° C under vacuum. The evaporation residue was then dissolved in ethyl acetate (20 ml) and the cycloheptylammonium chloride crystals were then removed by filtration. The organic extract was then dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was then chromatographed on a silica gel column (2 x 15 cm, eluent: gradient elution using methanol (0-6%) in dichloromethane). Faction,

165 • · • ·165

které obsahovaly hlavní skvrnu (Rf (systém 3): 0,30), byly odpařeny a výsledný podíl pevných látek byl potom suspendován ve vroucím dichlormethanu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky. Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 7.which contained a major spot (Rf (System 3): 0.30) was evaporated and the resulting solids were then suspended in boiling dichloromethane. Methanol was then added until the solid dissolved. Compound 7 crystallized from this solution.

Výtěžek : 150 miligramů (61%),Yield: 150 mg (61%),

Rf (systém 3): 0,30,Rf (System 3): 0.30

Teplota tání : 160 - 165 °C (rozklad), Melting point: 160 - 165 ° C (decomposition), ¹H NMR (DMSO-dg) ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ : δ: 7,52 a 7,36 (2s, 7.52 and 7.36 (2s, 2H, 2H, H-4 H-4 a H-7), and H-7), 6,43 (d, 1H, NH, 6.43 (d, 1 H, NH, J = J = 7,0 7.0 Hz) , Hz),

5,5 - 5,3 (m, 3H, H-l’, OH-4’ a OH-3’),5.5-5.3 (m, 3H, H-1 ', OH-4' and OH-3 '),

4,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz, OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’),4.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz, OH-2 '), 4.2 (m, 1H, H-2'),

4,0 - 3,9 (m, 3H, H-3’, H-4’ a CH(CH₂)_n),4.0-3.9 (m, 3H, H-3 ', H-4' and CH (CH ₂ ) _n ),

3.7 (m, 2H, H-5’, 5”), 2,0 - 1,9 (bs, 2H, cykloheptyl),3.7 (m, 2H, H-5 ', 5 ”), 2.0-1.9 (bs, 2H, cycloheptyl),

1.7 - 1,4 (m, 10 H, cykloheptyl);1.7-1.4 (m, 10H, cycloheptyl);

Analýza pro (Cf^25(312^04) C, Η, N.(Cf ^ 25 (312 ^ 04)) C, Η, N.

Příklad 69Example 69

Test s lidským cytomegalovirem.Test with human cytomegalovirus.

Kmen HCMV AD169 byl kultivován na monovrstvě (jednobuněčné vrstvě) lidských embryonálních plicních buněk (buňky MRC5) na 96-jamkoých destičkách. Po infekci buněk v poměru přibližně 0,01 infekční virové částice na jednu buňku byly testované sloučeniny přidány do vybraných jamek v šesti různých koncentracích, a to vždy ve třech opakováních. Stejné koncentrace sloučenin byly aplikovány do jamek obsahujících monovrstvu neinfikovaných buněk pro hodnocení cytotoxicity testovaných sloučenin. Destičky byly inkubovány 5 dnů a minimální cytotoxická dávka byla stanovena pomocí mikroskopického vyšetření. Hodnota IC^q pro antivirový účinek byla stanovena na základě měření HCMV DNA • » ····The HCMV strain AD169 was cultured on a monolayer (single cell layer) of human embryonic lung cells (MRC5 cells) in 96-well plates. After infection of cells at a ratio of approximately 0.01 infectious virus particles per cell, test compounds were added to selected wells at six different concentrations, in triplicate. The same concentrations of compounds were applied to wells containing a monolayer of uninfected cells to assess the cytotoxicity of the test compounds. Plates were incubated for 5 days and the minimum cytotoxic dose was determined by microscopic examination. The IC ^ q value for antiviral effect was determined by measuring HCMV DNA • »····

- 166 ··· · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· v každé jamce kapilárním přenosem (blotováním) a kvantitativní DNA specifickou hybridizací podobným způsobem, jako je postup známý z literatury, viz Gadler (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374).- 166 in each well by capillary transfer (blotting) and quantitative DNA by specific hybridization in a similar manner to that known in the literature, see Gadler (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374).

Příklad Example HCMV, IC₅₀ HCMV IC ₅₀ 1 1 1,0 μΜ 1,0 μΜ 2 2 0,7 μΜ 0,7 μΜ 3 3 22 μΜ 22 μΜ 13 13 6 μΜ 6 μΜ 24 24 0,9 μΜ 0,9 μΜ

Příklad 70Example 70

Test na virus hepatitidy BTest for hepatitis B virus

Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči viru hepatitidy B byl odhadnut metodou popsanou v publikaci Jansen, R. a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 37, No. 3, str. 441-447. Reprezentativní ICgg hodnoty pro sloučeniny podle vynálezu byly v rozmezí od 0,001 až 10 μΜ.The efficacy of the compounds of the present invention against hepatitis B virus was estimated by the method of Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 37, No. 3, pp. 441-447. Representative ICgg values for the compounds of the invention ranged from 0.001 to 10 μΜ.

Příklad 71Example 71

Formulace tabletyTablet formulation

Granulací následujících složek za vlhka s roztokem povidonu, po které následoval přídavek stearátu hořečnatého a lisování, byly připraveny následující formulace A, B a C:The following formulations A, B and C were prepared by wet granulating the following ingredients with a povidone solution, followed by the addition of magnesium stearate and compression:

- 167 «· ©··· ©· ·· • · · · · • ♦ · · © © © · · ©- 167 «© ©.. 167. 167 167 167..

Formulace AFormulation A

Složka Component mg/tabletu mg / tablet Aktivní látka Active substance 250 250 Laktoza B.P. Laktoza B.P. 210 210 Povidon B.P. Povidone B.P. 15 15 Dec Sodná sůl glykolátu škrobu Sodium starch glycolate 20 20 May Stearát horečnatý Magnesium stearate 5 5 500 500

Formulace B Formulation B Složka Component mg/tabletu mg / tablet Aktivní látka Active substance 250 250 Laktoza B.P. Laktoza B.P. 150 150 Avicel PH 101 Avicel PH 101 60 60 Povidon B.P. Povidone B.P. 15 15 Dec Sodná sůl glykolátu škrobu Sodium starch glycolate 20 20 May Stearát horečnatý Magnesium stearate 5 5

500500

168 ·· ····168 ·· ····

Formulace CFormulation C

Složka mg/tabletuIngredient mg / tablet

Aktivní Active látka substance 250 250 Laktoza Laktoza B.P. B.P. 200 200 Škrob Starch 50 50 Povidon Povidon B.P. B.P. 5 5 Stearát Stearate hořečnatý magnesium 4 4

359359

Následující formulace D a E byly připraveny přímou komprimací smíchaných složek. Laktosa ve formulaci E je typ pro přímé komprimování (Dairy Crest-Zeparox).The following Formulations D and E were prepared by direct compression of the mixed ingredients. Lactose in formulation E is a direct compression type (Dairy Crest-Zeparox).

Formulace DFormulation D

Složka mg/tabletuIngredient mg / tablet

Aktivní látka 250Active substance

Předem želatinovaný škrob NF15 150Pregelatinised starch NF15 150

400400

FF FFFFFF FFFF

169169

F F FF F F

FF

FFFF

F F FF F F

F F F FF F F F

FF FFFF FF

F F F FF F F F

F F F FF F F F

FF FFFF FF

Formulace EFormulation E

Složka Component mg/tabletu mg / tablet Aktivní látka Active substance 250 250 Laktosa Lactose 150 150 Avicel Avicel 100 100 ALIGN!

500500

Formulace F (Formulace s kontrolovaným uvolňováním)Formulation F (Controlled Release Formulation)

Tato formulace byla připravena vlhkým granulováním složek s roztokem povidonu, načež následoval přídavek stearátu hořečnatého a komprimováni.This formulation was prepared by wet granulating the ingredients with a povidone solution, followed by the addition of magnesium stearate and compression.

Složka Component mg/tabletu mg / tablet Aktivní látka Active substance 500 500 Hydroxypropylmethylceluloza Hydroxypropylmethylcellulose 112 112 (Methocel K4M Prémium) (Methocel K4M Premium) Laktoza B.P. Laktoza B.P. 53 53 Povidon B.P. Povidone B.P. 28 28 Stearát hořečnatý Magnesium stearate 7 7

Uvolňování léčiva nastalo během intervalu asi 6-8 hodin a bylo kompletní po 12 hodinách.Drug release occurred within an interval of about 6-8 hours and was complete after 12 hours.

700 ·· ··»·700 ·· ·· »·

170 ·· ·♦ • · · · • · · • · · • · · ·· ·«·· • · · • · « ♦ · · © · · · ·· ·· ·© ·· • · · · • · © · • © © · • © · · ·· ·©170 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · © · · © · · · · · · · · · ·

Příklad 72Example 72

Formulace kapslíCapsule formulation

Formulace AFormulation A

Formulace pro kapsle byla připravena smícháním složek formulace D v příkladu 1 viz výše a naplněním tohoto materiálu do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle. Formulace B (viz dále) byla připravena podobným způsobem.A capsule formulation was prepared by mixing the ingredients of Formulation D in Example 1 above and filling this material into a two-piece hard gelatin capsule. Formulation B (see below) was prepared in a similar manner.

Formulace BFormulation B

Složka Component mg/kapsli mg / capsule Aktivní látka Active substance 250 250 Laktoza B.P. Laktoza B.P. 143 143 Sodná sůl glykolátu škrobu Sodium starch glycolate 25 25 Stearát hořečnatý Magnesium stearate 2 2 420 420 Formulace C Formulation C Složka Component mg/kapsli mg / capsule Aktivní látka Active substance 250 250 Makrogel 4000 B.P. Makrogel 4000 B.P. 350 350

Kapsle z formulace C byly připraveny roztavením Macrogelu 4000 B.P., dispergováním aktivní složky v této tavenině a plněním této taveniny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.Capsules from formulation C were prepared by melting Macrogel 4000 B.P., dispersing the active ingredient in the melt and filling the melt into a two-piece hard gelatin capsule.

600 •9 ··*·600 • 9 ·· ·

171171

Formulace DFormulation D

Složka mg/kapsliIngredient mg / capsule

Aktivní látka Lecithin. Arašídový olejActive Substance Lecithin. Peanut oil

250250

100100 ALIGN!

100100 ALIGN!

450450

Kapsle z formulace D byly připraveny dispergováním aktivní látky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním této disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.Capsules from Formulation D were prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and peanut oil and filling the dispersion into soft, elastic gelatin capsules.

Formulace EFormulation E

Složka mg/kapsliIngredient mg / capsule

Aktivní látkaActive substance

Vitamin E TPGSVitamin E TPGS

Polyethylenglykol 400 NF Propylenglykol USPPolyethylene glycol 400 NF Propylene glycol USP

150,0150.0

400,0400.0

200.5200.5

39.539.5

Čtyři kilogramy Vitanimu E TPGS (získané od firmy Eastman Chemical Co.) byly zahřívány při teplotě 50 °C až bylo dosaženo zkapalnění. K tomuto zkapalněnému Vitaminu R TPGS byly přidány 2,0005 kilogramu polyethylenglykolu 400 (PEG 400) (nizký obsah aldehydu, < 10 ppm, získaný od firmy Union Carbide nebo Dow Chemical Co.), který byl zahřát na 50 °C, přičemž směs byla promíchávána dokud se nevytvořil homogenní roztok. Výsledný roztok byl potom zahřát naFour kilograms of Vitanim E TPGS (obtained from Eastman Chemical Co.) were heated at 50 ° C until liquefaction was achieved. To this liquefied Vitamin R TPGS was added 2,0005 kilograms of polyethylene glycol 400 (PEG 400) (low aldehyde content, < 10 ppm, obtained from Union Carbide or Dow Chemical Co.), which was heated to 50 ° C and the mixture was heated to 50 ° C. The mixture was stirred until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then warmed to

172 • ©172 • ©

• » · · • * « · © © * © * ©♦ ·· teplotu 65 °C. Potom bylo 1,5 kilogramu aktivní látky rozpuštěno ve zkapalněném roztoku Vitaminu E TPGS a PEG 400. Přidáno bylo 0,395 kilogramu propylenglykolu při teplotě místnosti a směs byla promíchávána až do dosažení homogenního roztoku. Tento roztok byl potom ochlazen na 28-35 °C. Tento roztok byl potom odplyněn. Směs byla výhodně zapouzdřena při teplotě 28-35 °C do plnícího hmotnostního ekvivalentu 150 miligramů sloučeniny zbavené těkavých látek, forma prodloužená Size 12, za vzniku bílých opakních měkkých želatinových kapslí, k čemuž bylo použito plnícího zařízení. Slupka kapslí byla usušena na konstantní vlhkost 3-6 % vody, přičemž tvrdost slupky byla 7-10 Newtonů, načež byly tyto kapsle umístěny do vhodných zásobníků.• · · * «· · · · · · · · · · · 65 65 65 · 65 65 65 65 65 65 65 65 ° C Thereafter, 1.5 kg of the active ingredient was dissolved in a liquified solution of Vitamin E TPGS and PEG 400. 0.395 kg of propylene glycol was added at room temperature and the mixture was stirred until a homogeneous solution was obtained. This solution was then cooled to 28-35 ° C. This solution was then degassed. The mixture was preferably encapsulated at 28-35 ° C in a fill weight equivalent of 150 milligrams of a devoid of Size 12 extended form to form white opaque soft gelatin capsules using a filler device. The capsule shell was dried to a constant humidity of 3-6% water, the shell hardness was 7-10 Newtons, and the capsules were placed in suitable containers.

Formulace F (kapsle s kontrolovaným uvolňováním)Formulation F (controlled release capsules)

Následující formulace pro kapsle s kontrolovaným uvolňováním byly připraveny extrudováním složek a, b a c za použití extrudéru, načež následovala sferoidace extrudátu a sušení. Vysušené pelety byly potom povlečeny membránou pro kontrolované uvolňování (d) a potom bylo provedeno plnění do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.The following controlled release capsule formulations were prepared by extruding components a, b, and c using an extruder followed by spheroidization of the extrudate and drying. The dried pellets were then coated with a controlled release membrane (d) and then filled into two-piece hard gelatin capsules.

Složka Component mg/kapsli mg / capsule (a) Aktivní látka (a) Active substance 250 250 (b) Mikrokrystalická celulóza (b) Microcrystalline cellulose 125 125 (c) Laktoza B.P. (c) Lactose B.P. 125 125 (d) Ethylceluloza (d) Ethylcellulose 13 13

513 • ·· ·513 • ·· ·

173173

Příklad 73 (formulace pro injekce)Example 73 (Formulation for Injection)

Formulace AFormulation A

Složka Component mg mg Aktivní látka Active substance 200 200 Roztok kyseliny chlorovodíkové, 0,1 M Hydrochloric acid solution, 0,1 M nebo roztok hydroxidu sodného, 0,1 M or sodium hydroxide solution, 0.1 M k úpravě pH to adjust the pH 4,0 až 7,0 4.0 to 7.0 Sterilní voda doplněk do Sterile water supplement to 10 ml 10 ml

Aktivní látka byla rozpuštěna ve větším podílu vody (35°-40°) a hodnota pH byla upravena na 4,0 až 7,0 roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo roztokem hydroxidu sodného, podle potřeby. Tento podíl byl potom upraven na požadovaný objem vodou a potom byl zfiltrován přes sterilní mikroporézní filtr do sterilní skleněné lahvičky o objemu 10 mililitrů (typ 1) a nakonec byla tato lahvička utěsněna sterilním uzávěrem a zapečetěna.The active substance was dissolved in a larger proportion of water (35 ° -40 °) and the pH was adjusted to 4.0 to 7.0 with hydrochloric acid solution or sodium hydroxide solution as needed. The mixture was adjusted to the desired volume with water and then filtered through a sterile microporous filter into a sterile 10 ml glass vial (type 1) and finally sealed with a sterile cap and sealed.

Formulace BFormulation B

Složka Component mg mg Aktivní látka Active substance 125 125 Sterilní, pyrogen neobsahující Sterile, pyrogen-free fosfát o pH 7 phosphate pH 7 Pufr, doplněk do Buffer, accessory 25 ml 25 ml

174174

Formulace C (Intrámu skulárni Injekce)Formulation C (Intramuscular Secular Injection)

SložkaComponent

Aktivní látka Active substance 200 mg 200 mg Benzylalkohol Benzyl alcohol 0,10 g 0,10 g Glycofurol 75 Glycofurol 75 1,45 g 1,45 g Voda pro injekce, doplněk do Water for injections 3,00 ml 3,00 ml

Aktivní látka byla rozpuštěna ve glykofurolu. Potom byl přidán benzylalkohol, který byl rozpuštěn, načež byla přidána voda k doplnění objemu na 3 mililitry. Tato směs byla potom zfiltrována přes sterilní mikroporový filtr a utěsněna ve sterilní jantarové skleněné nádobce o objemu 3 mililitry (typ 1).The active substance was dissolved in glycofurol. Benzyl alcohol was added, dissolved, and water was added to bring the volume up to 3 ml. The mixture was then filtered through a sterile microporous filter and sealed in a sterile 3 ml amber glass vial (type 1).

Příklad 74 (Syrup)Example 74 (Syrup)

Složky Folders Aktivní látka Active substance 250 mg 250 mg Roztok sorbitolu Sorbitol solution 1,50 g 1.50 g Glycerol Glycerol 2,00 g 2,00 g Benzoát sodný Sodium benzoate 0,005 g 0,005 g Aromatizačni přísada, Aromatizing agent, (broskev 17.42.3169) (peach 17.42.3169) 0,0125 ml 0.0125 ml Čištěná voda, doplněk do Purified water, supplement to 5,00 ml 5,00 ml

• · • · · *• • •

175 * · ·175 * · ·

Aktivní složka byla rozpuštěna ve směsi glycerolu a většího podílu čištěné vody. Potom byl k tomuto roztoku přidán vodný roztok benzoátu sodného, načež následoval přídavek roztoku sorbitalu a nakonec byla přidána příchuťová složka (aromatizačni činidlo). Objem byl potom upraven čištěnou vodou a dobře promísen.The active ingredient was dissolved in a mixture of glycerol and a larger proportion of purified water. An aqueous solution of sodium benzoate was then added thereto, followed by the addition of a sorbital solution, and finally a flavoring component (flavoring agent) was added. The volume was then adjusted with purified water and mixed well.

Příklad 75 (Čípek)Example 75 (Suppository)

Složky Folders mg/kapsli čípku mg / suppository capsule Aktivní složka Active ingredient 250 250 Tvrdý tuk, B.P. Hard Fat, B.P. (Vitepsol H15 - (Vitepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 Dynamite Nobel) 1770

20202020

Jedna pětina Vitepsolu H 15 byla roztavena na pánvi s parním pláštěm při teplotě 45 °C (maximálně). Aktivní látka byla proseta přes síto 200 pm a potom byla přidána roztavená báze za současného promíchávání, přičemž bylo použito přístroje Silverson opatřeného řezací hlavou, a promíchávání bylo prováděno tak dlouho, dokud nebyla získána hladká disperze. Tento materiál byl potom udržován při teplotě 45 °C, načež byl k této suspenzi přidán zbývající Vitepsol H15 a materiál byl opět promícháván tak, aby byla získána homogenní směs. Celá tato suspenze byla potom protlačována korozivzdorným sítem s velkostí ok 250 μιη za současného promíchávání, a potom byl tento materiál ochlazen an teplotu 45 °C. Při teplotě 38 °C až 40 °C bylo 2,02 gramu směsi plněno do stabilních plastikových foremOne fifth of Vitepsol H 15 was melted in a steam jacket at 45 ° C (maximum). The active substance was sieved through a 200 µm sieve and then the molten base was added with stirring, using a Silverson cutter head, and stirring was continued until a smooth dispersion was obtained. The material was then held at 45 ° C, the remaining Vitepsol H15 was added to the suspension, and the material was mixed again to obtain a homogeneous mixture. The whole slurry was then passed through a 250 µm stainless steel sieve while stirring, and then cooled to 45 ° C. At 38 ° C to 40 ° C, 2.02 grams of the mixture was filled into stable plastic molds

176 o objemu 2 mililitry. Čípky byly potom ponechány ochladit na teplotu místnosti.176 with a volume of 2 milliliters. The suppositories were then allowed to cool to room temperature.

Příklad 76 (Pesary)Example 76 (Pesary)

Složka Component mg/pesar mg / pessary Aktivní látka Active substance 250 250 Anhydrodextroza Anhydrodextroza 380 380 Bramborový škrob Potato starch 363 363 Stearát horečnatý Magnesium stearate 7 7

10001000

Při přípravě pesaru byly výše uvedené složky přímo smíchány.In preparing the pessary, the above ingredients were directly mixed.

« 4«4

177177

4 ·4 ·

<* «<* «

4 ř · 4*4» 4 · > <4 · · 4 * 4 4 4>> <

• 4 · 444« * ,• 4 · 444

120 00 ΡΚΛΗΛ 2, Bi20',s /120 00 ΡΚΛΗΛ 2, Bi20 ', with /

Claims (22)

PATENTOVÉPATENTOVÉ NÁROKYClaims 1. Sloučenina obecného vzorce (I) (I) ve které:A compound of formula (I) (I) wherein: R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahuj ící v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NrI^r^O (_ve které R^ a R²® mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu « · · · · · • ·R ¹ represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, arylalkenyl (C 6 -C 14 aryl and C 2 -C 6 alkenyl) arylalkynyl C 6 -C 14 aryl and C 2 -C 6 alkynyl or -Nr 1 R 6 O ( _in which R and R ² ® may be the same or different and represent hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, a cyanoalkyl group having 1-8 carbon atoms in the alkyl moiety, hydroxyalkyl of 1-8 carbon atoms alkyl moiety, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkyl C 3 -C 7 alkyl, C 1 -C 8 alkylcycloalkyl and C 3 -C 7 cycloalkyl, alkenyl group 178 •9 9178 • 9 9 9 9 · ► *· obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahujícíContaining 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group containing 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group containing 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující(C 6 -C 14) arylalkyl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl portion and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, a heterocycloalkyl group containing 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahuj icí 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^^R^2B společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo 9 1 šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 ažC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkylcarbonyl, C 6 -C 14 arylsulfonyl, or R 2 R ^2B together with the nitrogen atom to which they are attached form a three-membered member , a four-membered, five-membered, or 9-membered six-membered heterocyclic ring), OR (wherein R ² is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 3 cycloalkyl) 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),7 carbon atoms or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms), or an SR group (in which R is hydrogen, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 atoms) carbon or aryl group containing 6 to 14 carbon atoms), R² znamená atom vodíku nebo halogenu,R ² represents hydrogen or halogen, R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahujícíR 6 and R 6 may be the same or different, representing a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou 9 4 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku • · · · · ·(C až-C 14 heteroc) heterocyclo-aryl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety, (C až-C alko) alkoxy, (C až-C halogen) haloalkyl group, or -SR (in which R is hydrogen) , an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 8 carbon atoms. 179 »♦ ···· v alkylové části),179 (v ···· in the alkyl portion), Z znamená substituent obecného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic):Z is a substituent of formula (Ia), (Ib) or (Ic): (Ib) ve kterých:(Ib) in which: znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms or alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, r6 is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl (C 1 -C 8) group, (C 1 -C 8) haloalkyl or (C 1 -C 8) alkoxy group; R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,R @ 1 is hydrogen, hydroxy, halogen, C1 -C8 alkyl, C1 -C8 hydroxyalkyl, C1 -C8 haloalkyl, A 7 alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o 1 1A 7 alkoxy group containing 1 to 8 carbon atoms, or R ° and R 'together form a ketone or alkene, of 1 l R° až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ·· ·· ·«»·R ° to R may be the same or different, and are hydrogen, hydroxy, halogen, C 2 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, 180 * · · * » · · • · · • · · · · · • · · • · · •9 9 9 * · · ·180 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 • 99 9 • 9 9 9 • 99 9 • 9 9 9 halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a společně tvoří keton nebo alken, r!2 až R-L8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže býtC 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 alkoxy, or optionally R 8 and R 8 or R 8 and together form a ketone or alkene, R 12 to R 8 may be the same or different, wherein they represent a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, provided that the compound of formula (I) cannot be 2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)ΙΗ-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) ΙΗ -benzimidazole, or 5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (la), potom5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl) benzimidazole-2-thione, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ia) , then 9 *2 Λ (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve R-(-_eré _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ib), potom (a) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve kx_eré R^ a R^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ic), potom (a) v případě, že R ^J až R jsou všechny atom vodíku,9 * 2 Λ (a) R, R and R cannot be all hydrogen, and (b) R 1 cannot be a group NR 4 R 6 O, _in R - (- _{er and} R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form membered heterocyclic ring containing s, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ib), then (a) R can not be NR ^ R ^ O _in kx _er s R ^ and R ^ O together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered heterocyclic ring containing s, and further provided that when Z is a substituent of formula (Ic), and (a) when R ^J and R are all hydrogen atom, 181 44 44 » · 4 «181 44 44 »· 3« 4 · · 4 » · · « • «4 « ♦· 44 potom Rl nemůže být hydroxyskupina, aminová skupina nebo SR^, ve které R^ znamená atom vodíku, a (b) R¹ nemůže být skupina NR^-9r20, _ve které R^ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahuj ící S.4 · 4 · »·« • «4« ♦ · 44 then R can not be hydroxy, amino or SR ^, wherein R ^ is hydrogen, and (b) R ¹ can not be NR ^ -9r20 _in which R 1 _and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered S-containing heterocyclic ring 2. Sloučenina obecného vzorce (II):2. Compound of formula (II): ve kterém:in which: Rl znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NrI^r^O (_ve které R^ _a r20 být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu ·*R 1 represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, arylalkenyl in the C 6 -C 14 aryl part and in the C 2 -C 6 alkenyl part, an arylalkynyl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl part and 2 to 6 carbon atoms in the alkynyl part, or an -Nr 1 R 4 O group ( _in which R @ 1 _and R @ 20 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a C1 -C8 alkyl group, a cyanoalkyl group; 182 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahujícíC 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkylcycloalkyl 8 carbon atoms in the alkyl moiety and 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkynyl group containing 2 C 1 -C 6 alkyl; 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina r!9r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo o-i šestičlenný heterocyklický kruh) , dále skupinu OR⁶ (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až(C až-C 14) aryl group, (C 6-C a a) aryl and C až a (C ažry) arylalkyl, (C heteroc-C heteroc heteroc) heterocycloalkyl, (C až-C alkyl alkyl) alkylcarbonyl; alkyl, arylsulfonyl containing 6 to 14 carbon atoms, or R! 9r20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a three-membered, four-membered, five-membered or oi membered heterocyclic ring), as oR ⁶ (wherein R ² ^ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14C 7 -C 6 aryl or C 6 -C 14 aryl group O o o o atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku), oCOOH), or SR (wherein R is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or C 6 -C 7 aryl) 14 carbon atoms), o R znamená atom vodíku nebo halogenu,R is hydrogen or halogen, R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu ·«·©R 6 and R 6 may be the same or different, representing a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a heterocyclo-aryl group. 183 • · · • · © • · · © · 9©· · * · © ( » © · I ©« ©· obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,183 of 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety, alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl containing C 1 -C 8 or -SR ⁴ (wherein R C ⁴ is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 14 aryl, or C 6 -C 14 arylalkyl) r5 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms or alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, r6 is hydrogen, hydroxy, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or alkoxy groups u containing 1 to 8 carbon atoms, R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o liR? represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, together form a ketone or an alkene, e.g. R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně o η i Λ liR @ 1 to R @ 2 may be the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl of 2 to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 8 carbon atoms 8 carbon atoms, or arbitrarily by η i Λ li R a R^v nebo R a R společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, • 999R and R ^v or R and R together form a ketone or alkene, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof; 184 • · · 9 · · · • » 9 9 · 9 » · «184 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9«9<9 9 9 9 ♦ 9 999« 9« 9 · * ·« 9♦ 9,999 «9« 9 · * · «9 9 9 9 · • · 9 9 « 9 9 99 9 9 · 9 9 9 9 9 99 s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (II) nemůže býtWith the proviso that the compound of formula (II) cannot be 2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)1H-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) 1H-benzimidazole; or 5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že :5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl) -benzimidazole-2-thione, and further provided that: (a) R², R^ a R⁴ nemohou být všechny vodík, a (b) r! nemůže být skupina NR^r^O, _Ve které R^ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahujíc! S.(a) R ² , R ⁴ and R ⁴ cannot all be hydrogen, and (b) r ^{11 is} not hydrogen; can not be NR ^ R ^ O, _V e R ^ _and R20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered heterocyclic ring comprising WITH. 3. Sloučenina obecného vzorce (III):3. Compound of formula (III): ve kterém:in which: R^ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, • ♦ • · • 4R 6 represents halogen, hydroxy, azide, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl; 4 185 • · 4 • 4 4 «44185 • · 4 • 4 4 44 444444 4444 44 94 « · 4 444 92 «· 4 4 9 9 4 4 • 4 4 4 • · 4 4 arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -Nr19r20 (_ve které R^ _a R²G mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující9 9 4 4 • 4 4 4 • 4 4 arylalkenyl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl part and 2 to 6 carbon atoms in the alkenyl part, arylalkinyl group containing 6 to 14 carbon atoms in the aryl part and 2 to 6 alkynyl portions 6 carbon atoms, or -Nr19r20 ( _in which R @ 1 _and R @ ² G may be the same or different to represent a hydrogen atom, an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, a cyanoalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, (C 1 -C 8) hydroxyalkyl, (C 1 -C 8) haloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 8) alkyl and (C 3 -C 7) alkylcycloalkyl in the cycloalkyl moiety, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, the cycloalkylalkyl group containing having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až(C až-C 14 a), (C až-C 14 14) arylalkyl and C až-C 1 a (C,-Cry a), (C až-C heteroc heteroc) heterocycloalkyl, (C až-C alkyl alkyl) alkylcarbonyl alkyl, arylsulfonyl containing 6 to 14 carbon atoms, or R ^ R ^ O together with the nitrogen atom to which they are attached form a three-membered, four-membered, five-membered or six-membered heterocyclic ring), followed by oR (in which R ² R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R^-6^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,7 carbon atoms or an aryl group containing 6 to 14 carbon atoms), or an SR group (in which R ^6-6 represents a hydrogen atom, an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, 186 • · ··· · • · * • · » • 9 9 • 9 · 9 • 9 99186 9 9 9 9 9 9 9 9 9 t9 9 9 t 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), znamená atom vodíku nebo halogenu,9 9 9 9 • 9 9 9 cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms or aryl of 6 to 14 carbon atoms) means a hydrogen or halogen atom, R^ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,R ⁴ and R ⁴ may be the same or different, representing hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 6 -C 14 aryl, C 6 -C 14 heterocycloalkyl in the aryl moiety, (C 1 -C 8) alkoxy, (C 1 -C 8) haloalkyl or -SR ⁴ (in which R ( ⁴⁾ is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 14) aryl) or (arylalkyl having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety), r 5 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, haloalkyl of 1 to 8 carbon atoms or alkoxy of 1 to 8 carbon atoms, r6 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group containing 1 to 8 atoms carbon, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, C 1 -C 8 haloalkyl or C 1 -C 8 alkoxy, R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o 11R1 is hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C8alkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C1-C8haloalkyl, C1-C8alkoxy, or R &lt; 0 &gt; and R 'together form a ketone or an alkene, o 11 R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,R @ 1 to R @ 2 may be the same or different, and are hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl of 2 to 8 carbon atoms, 9 ·9 · 9 9*99 * 9 187 hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně R& a R^ nebo R¹® a R^¹ společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučeninou obecného vzorce (III) nemůže být187 hydroxyalkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, halogenoalkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1-8 carbon atoms, or optionally R & and R ^ or R ¹ ® and R ¹ together form a ketone or alkene, or a pharmaceutically acceptable derivatives derived from these compounds, with the proviso that the compound of formula (III) cannot be 2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo2,5-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl) 1H-benzimidazole; or 5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že o O A (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina Nr19r20, _ve r!9 _a p20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.5.6-dimethyl-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl) -benzimidazole-2-thione, and further provided that OA (a) R, R and R cannot all hydrogen, and (b) R1 cannot be the group Nr19r20, _at r19 _and p20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five-membered S-containing heterocyclic ring. 4. Sloučenina obecného vzorce (I):4. Compound of formula (I): ve kterém :in which : Z znamená substituent obecného vzorce (la), (Ib) nebo (Ic) :Z is a substituent of formula (Ia), (Ib) or (Ic): 188 ·· ···· ve kterých:188 ·· ···· znamená halogen,means halogen, OO R znamená atom vodíku,R is hydrogen, R² a R⁴ znamenají atom halogenu,R ² and R ⁴ represent halogen, R$ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, r8 a R^1B znamenají hydroxyskupinu,R 8 and R ² are hydrogen, r ⁶ is hydroxy or hydrogen, r 8 and R ^1B are hydroxy, R^ a rH znamenají atom vodíku,R 6 and r H represent a hydrogen atom, R-*·² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,R @ ² is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or hydroxyalkyl of 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, R^² znamená hydroxyskupinu,R ² is hydroxy, R^⁴ až r!8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.R @ ⁴ to R @ 18 may be the same or different to represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 5. Sloučenina obecného vzorce (II)5. Compound of formula (II) R^J (II)R ^J (II) 189189 99 9999 • 9 • 998 9999 • 9 • 9 9 99 9 9 9 9 99 9· 99 • ·· 9 • 9 9 9 * 9 9 9 99 · 99 • ·· 9 • 9 9 9 9 9 9 99 99 99 ve kterém:99 99 in which: R⁴ znamená halogen,R ⁴ is halogen, R² znamená atom vodíku,R ² is hydrogen, R³ a R⁴ znamenají atom halogenu,R ³ and R ⁴ represent halogen, R³ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, a R¹® znamenají hydroxyskupinu,R ³ and R ² are hydrogen, r ⁶ is hydroxy or hydrogen, and R ¹⁰ is hydroxy, R^ _a rH znamenají atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.R @ 1 _and r @ 2 are hydrogen or pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 6. Sloučenina obecného vzorce (III):6. Compound of formula (III): R² (III) ve kterém:R ² (III) wherein: r! znamená halogen,r! means halogen, R² znamená atom vodíku,R ² is hydrogen, R³ a R⁴ znamenají atom halogenu,R ³ and R ⁴ represent halogen, R³ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, r8 a R™ znamenají hydroxyskupinu,R ³ and R ² are hydrogen, r ⁶ is hydroxy or hydrogen, r 8 and R 8 are hydroxy, R^ a rH znamenají atom vodíku, • 9R ^ and rH are hydrogen; 190190 99 ···© • ♦ 9 • · · • 9 9 • 9 9 · ·· ♦♦ nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 7. Sloučenina vybraná ze skupiny následujících sloučenin:7. A compound selected from the group consisting of: (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol;(3S, 4R, 5R, 6S) -2-bromo-5,6-dichloro-1- (tetrahydro-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) -2H-pyran-3-yl) -1H-benzimidazole; (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol;(+) - trans-2- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) cyclohexanol; (+)-(lR*, 2S*, 3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1- yl)-1,2-cyklohexandiol;(+) - (1R *, 2S *, 3R *) -3- (2-bromo-5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -1,2-cyclohexanediol; 2- brom-5,ó-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole; 5,6-dichlor-N-(l-methylethyl)-Ι-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol-2-amin;5,6-dichloro-N- (1-methylethyl) -β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amine; 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-4-fluoro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole; 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl^-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1- (2,3,4-tri-O-acetyl-4-D-ribopyranosyl) 1H-benzimidazole; 2-brom-5,ó-dichlor-l^-L-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;2-bromo-5,6-dichloro-1H-L-ribopyranosyl-1H-benzimidazole; 2-brom-6-chlor-5-methyl-l^-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;2-bromo-6-chloro-5-methyl-1H-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole; a 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy^-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;and 2-bromo-5,6-dichloro-1- (4-deoxy-4-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazole; a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 8. Farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.A pharmaceutically acceptable derivative of a compound according to any one of claims 1 to 7. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v některém z nároků 1 až 7 společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou pro ♦ · · ·0 ·A pharmaceutical composition comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 7 together with a pharmaceutically acceptable carrier for: 191 tuto sloučeninu.191 this compound. 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of viral infections. 11. Způsob léčení virových infekcí u zvířat, vyznačující se tím, že se toto zvíře léčí terapeuticky účinným množstvím sloučeniny definované podle některého z nároků 1 až 7.A method of treating viral infections in an animal, comprising treating the animal with a therapeutically effective amount of a compound as defined in any one of claims 1 to 7. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce herpes.The method of claim 11, wherein the viral infection is a herpes viral infection. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je infekce cytomegalovirus.The method of claim 11, wherein the viral infection is a cytomegalovirus infection. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce Hepatitida B.14. The method of claim 11, wherein the viral infection is Hepatitis B. 15. Sloučenina obecného vzorce (XI):15. Compound of formula (XI): ClCl HO = =HO = = HO OH (XI)HO OH (XI) - 192 192 • · 9999 ·· ···· • · • 9 © · • · nebo farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny.Or a pharmaceutically acceptable derivative of the compound. 16. 2-Brom-5,6-dichlor-l-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol.16. 2-Bromo-5,6-dichloro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazole. 17. Farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle nároků 15 nebo 16.A pharmaceutically acceptable derivative of a compound according to claims 15 or 16. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 2-brom-5,6-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lHbenzimldazol společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou pro tuto sloučeninu.A pharmaceutical composition comprising 2-bromo-5,6-dichloro-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimldazole together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 19. Použití sloučeniny podle nároků 15 nebo 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.Use of a compound according to claims 15 or 16 for the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of viral infections. 20. Způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaných zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení tohoto zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 15 nebo 16.20. A method of treating or preventing the symptoms or effects of viral infections in infected animals, comprising treating the animal with a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 15 or 16. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce herpes.The method of claim 20, wherein the viral infection is a herpes viral infection. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že virovou infekcí je infekce cytomegalovirus.22. The method of claim 20, wherein the viral infection is a cytomegalovirus infection.