CZ430398A3 - Inhibitors of matrix metalloproteinase - Google Patents

Inhibitors of matrix metalloproteinase Download PDF

Info

Publication number
CZ430398A3
CZ430398A3 CZ984303A CZ430398A CZ430398A3 CZ 430398 A3 CZ430398 A3 CZ 430398A3 CZ 984303 A CZ984303 A CZ 984303A CZ 430398 A CZ430398 A CZ 430398A CZ 430398 A3 CZ430398 A3 CZ 430398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ984303A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Marco Alpegiani
Francesca Abrate
Pierluigi Bissolino
Massimiliano Palladino
Ettore Perrone
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn S. P. A. filed Critical Pharmacia & Upjohn S. P. A.
Publication of CZ430398A3 publication Critical patent/CZ430398A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Succinic amide derivatives of formula (I), wherein W is a -CO2H or -CONHOH group; R, R1 and R2 are each hydrogen or an organic residue, R3 is the residue of an alpha-aminoacid and R4 is an organic group, are inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs) and of the release of tumor necrosis factor-alpha (TNF) from cells, and are therefore useful in the prevention, control and treatment of diseases in which MMPs or TNF are involved. A process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them are also described.

Description

(57) Anotace:(57)

Deriváty sukcinamidu obecného vzorce I, kde W je -CO2H nebo -CONHOH skupina, každý z R, Ri a R2 je vodík nebo organický zbytek, R3 je zbytek alfa-aminokyseliny a R4 je organická skupina, přičemž tyto deriváty fungují jako inhibitory matricových metaloproteináz-MMP a inhibitory uvolňování alfa-faktoru nekrózy tumorů TNF z buněk, a jsou proto použitelné při prevenci, kontrole a léčení chorob, z nichž se MMP nebo TNF uplatňují. Rovněž je popsán způsob výroby derivátů a farmaceutická kompozice, která je obsahuje.Succinamide derivatives of formula I wherein W is -CO 2 H or -CONHOH group, each of R, R 1 and R 2 is hydrogen or an organic residue, R 3 is an alpha amino acid residue, and R 4 is an organic group, which derivatives act as matrix metalloproteinase inhibitors. MMPs and inhibitors of the release of alpha-factor necrosis of TNF tumors from cells and are therefore useful in the prevention, control and treatment of diseases from which MMPs or TNFs are implicated. Also described is a method of making derivatives and a pharmaceutical composition containing them.

-1?/ fcespF • · ···· * · ·* • · · ··· ···· • · ····· · · · » • 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9-1? / FcespF 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99999 99 99

Inhibitory matricové metaioproteinázyMatrix metalloproteinase inhibitors

Tento vynález se týká nových inhibitorů matricových metaloproteináz (zde pod zkratkou MMP), způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku, který je obsahuje a užití těchto sloučenin při prevenci, kontrole a léčení chorob, u nichž se uplatňuje proteolytický účinek MMP. Jelikož dále popsané sloučeniny inhibují uvolňování faktoru alfa pro nekrózu tumorů (zde pod zkratkou TNF) z buněk, tento vynález se rovněž týká užití farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny pro léčení nebo profylaxi zánětlivých, imunologických nebo infekčních nemocí podporovaných tímto cytokinem.The present invention relates to novel matrix metalloproteinase inhibitors (abbreviated herein as MMPs), to a process for their manufacture, to a pharmaceutical composition comprising them, and to the use of these compounds in the prevention, control and treatment of diseases in which the proteolytic effect of MMPs is exerted. Since the compounds described below inhibit the release of tumor necrosis factor alpha (abbreviated herein as TNF) from cells, the present invention also relates to the use of pharmaceutical compositions comprising said compounds for the treatment or prophylaxis of inflammatory, immunological or infectious diseases promoted by this cytokine.

Sloučeniny s nízkou molekulární hmotností, schopné inhibovat jednu nebo více matricových metaloproteináz, mezi něž patří zvláště stromelysin-1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), želatináza A (MMP-2; EC 3.4.24.24), intersticiální kolagenáza (MMP-1; EC 3.4.27.7), kolagenáza-2 (neutrofilní kolagenáza, MMP-8), kolagenáza-3 (MMP-13) a metaioproteinázy membránového typu (zvláště MT-MMP-1; MMP-14), jsou v současnosti považovány za slibný terapeutický prostředek pro léčení degenerativních, tumorálních a autoimunitníc|L· poruch (např., P.D. Brown: Matrix metaloproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent Curr. Opin. ínvest. Drugs, 2:617626, 1993; A. Krantz: Proteinases in Inflammation, Annu. Rep. Med. Chem. 28:187-195, 1993). Mnoho ze zde zmíněných sloučenin patří mezi deriváty peptidů nebo pseudopeptidů, přičemž jsou analogické k známým peptidovým substrátům těchto enzymů a navíc mají funkční skupinu schopnou vázat • 9 999 ·· ···· 99 99Low molecular weight compounds capable of inhibiting one or more matrix metalloproteinases, in particular stromelysin-1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), gelatinase A (MMP-2; EC 3.4.24.24), interstitial collagenase (MMP- 1; EC 3.4.27.7), collagenase-2 (neutrophil collagenase, MMP-8), collagenase-3 (MMP-13) and membrane-type metaoproteinases (particularly MT-MMP-1; MMP-14) are currently considered to be a promising therapeutic agent for the treatment of degenerative, tumor, and autoimmune disorders (e.g., PD Brown: Matrix Metalloproteinase Inhibitors: A new class of anticancer agent Curr. Opinin Invest. Drugs, 2: 617626, 1993; A. Krantz: Proteinases in Inflammation, Annu., Rep. Med. Chem. 28: 187-195, 1993). Many of the compounds mentioned herein are derivatives of peptides or pseudopeptides, being analogous to known peptide substrates of these enzymes and additionally having a functional group capable of binding • 99,99 ·· ···· 99 99

2·· 9 999 9999 “ 9 9 99999 99992 ·· 9,999,9999 “9,999,999,999

999 9 9 * 999999999 9 * 999999

99999 9 9 999999 9 9 9

999 99 99 999 ·♦ 99 dvojmocný atom zinku přítomný na katalytickém místě uvedených enzymů. Známé třídy MMP inhibitorů zahrnují ty, v nichž je vazebnou skupinou Zn karboxylová nebo hydroxamová kyselina, která je součástí (substituovaného) sukcinového podílu, zvlášť amidu kyseliny jantarové s aminokyselinou, který je popřípadě substituován jako primární nebo sekundární amid, jak je ukázáno na sloučenině obecného vzorce (A)999 99 99 999 · ♦ 99 divalent zinc atom present in the catalytic site of the said enzymes. Known classes of MMP inhibitors include those in which the Zn-linking moiety is a carboxylic or hydroxamic acid that is part of a (substituted) succinate moiety, especially an amino acid succinic amide which is optionally substituted as a primary or secondary amide as shown on the compound of general formula formula (A)

(A) kde W je -CO2H nebo -CONHOH, a Ra, Rb, Rc a Rd jsou atomy vodíku nebo vhodné substituenty (např. N.R.A. Beeley et al., Inhibitors of matrix metaloproteinases (MMP's), Curr. Opin. Ther.- Patents 4:7-16, 1994; J.R. Porter et al., Recent developments in matrix metaloproteinase inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 5:1287-1296, 1995; J.R. Morfy et al., Matrix metaloproteinase inhibitors: Current status, Curr. Med. Chem. 2:743-762, 1995; R.P. Beckett et al., Recent advances in matrix metaloproteinase research, DDT 1:16-26, 1996). Dále bylo zjištěno, že sloučeniny stejného obecného vzorce (A), kde zvláště W je -CONHOH, mohou být schopny inhibovat uvolňování TNF z prekursoru zakotveného na buněčné membráně, pro-TNF (např. G.M. McGeehan et al., Regulation of tumour necrosis factor-alfa processing by a metaloproteináze inhibitor. Nátuře 370:558-561, 1994).(A) wherein W is -CO 2 H or -CONHOH, and R a , R b , R c and R d are hydrogen atoms or suitable substituents (eg, NRA Beeley et al., Inhibitors of Matrix Metalloproteinases (MMP's), Curr Opin Ther.-Patents 4: 7-16, 1994; JR Porter et al., Recent Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibitors, Exp. Opin Ther. Patents 5: 1287-1296, 1995; JR Morfy et al., Matrix metalloproteinase inhibitors: Current status, Curr. Med. Chem. 2: 743-762, 1995; RP Beckett et al., Recent advances in matrix metalloproteinase research, DDT 1: 16-26, 1996). Furthermore, it has been found that compounds of the same general formula (A), in particular W is -CONHOH, may be able to inhibit TNF release from a cell membrane-anchored precursor, pro-TNF (eg, GM McGeehan et al., Regulation of tumor necrosis factor). alpha processing by a metalloproteinase inhibitor (Nature 370: 558-561, 1994).

9 99 9

-399 99 99-399 99 99

9 9099 909

Ačkoliv byly MMP rozpoznány jako cíle léčiv již nejméně před 20 lety a inhibitory MMP obecného vzorce (A) byly objeveny v roce 1986 nebo shora(např. viz J.P. Dickens et aL, U.S. Patent 4,599,361 ), nepřišlo zatím na trh žádné léčivo tohoto typu. Nejde přitom o problém terapeutické účinnosti inhibitorů MMP, ale takové vlastnosti sloučenin první generace, jako jsou síla inhibitoru, jeho selektivita, rozpustnost ve vodě, doba jeho účinnosti in vivo, biologická dostupnost při podávání ústy a potenciální toxicita (např. J.R. Porter, viz nahoře; J. Hodgson, Remodelling MMPIs, Biotechnology 13:554-557, 1995). Přesné působení každého samostatného MMP při různých stavech chorob není dosud zcela vyjasněno. Proto existuje potřeba diverzifikovanější molekuly, zvláště pokud by popsané vlastnosti.Although MMPs have been recognized as drug targets for at least 20 years and MMP inhibitors of formula (A) were discovered in 1986 or above (e.g., see J.P. Dickens et al., U.S. Patent 4,599,361), no drug of this type has been marketed. This is not a problem of the therapeutic efficacy of MMP inhibitors, but such first-generation properties as potency of the inhibitor, its selectivity, water solubility, in vivo potency, oral bioavailability and potential toxicity (eg JR Porter, see above) J. Hodgson, Remodeling MMPIs, Biotechnology 13: 554-557, 1995). The exact effect of each individual MMP in different disease states is not yet fully understood. Therefore, there is a need for a more diversified molecule, especially if the described properties.

lepší a měla výšebetter and had higher

Jak bylo již uvedeno, v literatuře, patentech nebo v publikovaných přihláškách vynálezů bylo popsáno značné množstvu inhibitorů MMP obecného vzorce (A), kde W je COOH nebo -CONHOH. Každá jednotlivá sloučenina obecného vzorce (A) je charaterizována malými změnami v povaze substituentů Ra - Rd. Se změnami těchto substituentů se nepředvídatelným způsobem mění rovnováha vnitřní úrovně aktivity, stupeň specifičnosti vůči jednotlivým MMP a fyzikálněchemické a farmakokinetiqjýé vlastnosti. Ačkoliv byl popsán nadbytek různých hodnot pro Rb - Rd, výzkumy sloučenin obecného vzorce (A), kde Ra není vodík, byly zatím velmi omezené. Zvláště sloučeniny obecného vzorce (A), kde Ra je heteroatom nebo jeho derivát, nebyly zatím zkoumány, částečně je prozkoumán případ, kde Ra je hydroxyskupina. Nyní ijufctx .As noted above, a significant number of MMP inhibitors of formula (A) wherein W is COOH or -CONHOH have been described in the literature, patents or published patent applications. Each individual compound of formula (A) is characterized by minor changes in the nature of the substituents R a - R d . As these substituents change, the balance of the intrinsic level of activity, the degree of specificity for individual MMPs, and the physicochemical and pharmacokinetic properties change in an unpredictable manner. Although an excess of different values for R b - R d has been described, studies of compounds of formula (A) wherein R a is not hydrogen have so far been very limited. In particular, compounds of formula (A) wherein R a is a heteroatom or a derivative thereof have not been investigated yet, and the case where R a is hydroxy is partially investigated. Now ijufctx.

-4je tato sloučenina v klinické přípravě British Biotechnology BB2516 (rovněž je známa jako marimastat). My jsem nalezli určitou skupinu sloučenin obecného vzorce (I), která je charakteristická velmi silným biochemickým účinkem proti MMP, zvláště proti stromelysinu (-ům), želatináze (-ázám) a kolagenáze (-ázám), přičemž je tento účinek kombinován s fyzikálně-chemickými a farmakokinetickými vlastnostmi, které činí tuto sloučeninu vhodnou pro zamýšlené použití jako léčiva pro léčení různých chorob, u nichž se projevuje neřízená aktivita těchto MMP.This compound is in the clinical preparation of British Biotechnology BB2516 (also known as marimastat). We have found a certain group of compounds of formula (I) which is characterized by a very potent biochemical action against MMPs, in particular against stromelysin (s), gelatinase (s) and collagenase (s), which effect is combined with physical- chemical and pharmacokinetic properties that render this compound suitable for its intended use as a medicament for the treatment of various diseases that exhibit uncontrolled activity of these MMPs.

Dále jsme zjistili, že mnoho těchto sloučenin zabraňuje uvolňování TNF z jeho prekursorů -v buněčných membránách (pro-TNF), dále jsme nalezli příjemný a stereoselektivní způsob jejich výroby z komerčně dodávaných látek.Furthermore, we have found that many of these compounds prevent the release of TNF from its precursors in cell membranes (pro-TNF), and we have found a pleasant and stereoselective method for their production from commercially available substances.

**

Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I),This invention relates to compounds of formula (I),

(I) kde(I) where

W je skupina -COOH nebo -CONHOH,W is -COOH or -CONHOH,

R je buď vodík, C1 - C6 alkyl, fenyl nebo benzyl,R is either hydrogen, C 1 - C 6 alkyl, phenyl or benzyl,

-50 0 · 0 0 · · ·-50 0 · 0 0 · · ·

0 0 · 0 00 0 · 0 0

0 0 00 0 0

0 0 0 0 00 00 000 • 0 00 • 0 0 00 0 0 0 00 000 000 • 0 00 • 0 0 0

0 0 00 0 0

0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0

0 0 00 0 0

R! je buď vodík nebo:R! is either hydrogen or:

- nižší alkyl, zvláště methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terc.-butyl, dále aryl, zvláště fenyl a naftyl, a dále aryl-(nižší alkyl), zvláště benzyl, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, fluor, chlor, brom, skupiny nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl, nebo- lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, further aryl, especially phenyl and naphthyl, and further aryl- (lower alkyl), especially benzyl, these groups being either unsubstituted or substituted by one or a plurality of substituents, same or different, selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl, or

- skupina -(CH2)m heterocyklyl nebo -(CH2)m cyklopropyl, kde m je buď nula nebo nabývá hodnoty jedna až tři, a heterocyklyl představuje heterocyklický kruh s 3 až 6 členy, jednoduchý nebo kondenzovaný s benzenovým nebo naftalenovým kruhem, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku. Výhodně se jedná o imid kyseliny jantarové, imid kyseliny ftalové, sacharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morfolin, pyrolidin, 2-oxopyrolidin, piperazin, a kde tato heterocyklická skupina je buď nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl. hydroxy, oxo, karboxy and nitro, nebo- the - (CH 2 ) m heterocyclyl or - (CH 2 ) m cyclopropyl group wherein m is either zero or one to three, and the heterocyclyl represents a 3-6 membered heterocyclic ring, single or fused to a benzene or naphthalene ring, which contains at least one nitrogen atom. Preferably it is succinic imide, phthalic imide, saccharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morpholine, pyrrolidine, 2-oxopyrrolidine, piperazine, and wherein the heterocyclic group is either unsubstituted or substituted one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl. hydroxy, oxo, carboxy and nitro;

- skupina -(CH2)nCOOH neb,p skupina -(CH2)mCOOR', kde- (CH 2 ) n COOH or p group - (CH 2 ) m COOR ', where

-6• 0 • 0 0 0 0 0-6 • 0 • 0 0 0 0 0

0 0 0000 • 0 0 0 00 0 0000 • 0 0 0 0

0 0 0 00 0 0 0

000 0· 00 000 • 0000 0 · 00 000 • 0

0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 ·0 n může mít hodnotu 1, 2 nebo 3, a R1 je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, fenyl, benzyl, alyl, styryl, 1naftyl, 2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino. hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl, nebo0 0 0 · 0 n may be 1, 2 or 3, and R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1naphthyl, 2-naphthyl, unsubstituted or substituted with one or three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, amino, dimethylamino. hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl, or

- skupina vybraná ze souboru -(CH^jmSC^R1, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)rnSO2N(Me)2, -(CH2)mSO,NHR', kde m, R1 a možné substituenty této skupiny R1 jsou totožné s dříve definovanými nebo se jedná o skupinu -(CH2)mSO2-(4-morfolino), -(CH2)mSO2(1-piperazino), (CH2)mSO2-(4-methyl-1-piperazino), nebo- a group selected from - (CH 2) m SO 2 NH 1 , - (CH 2) mSO 2 NH 2, - (CH 2) m SO 2 N (Me) 2, - (CH 2) mSO 2, NHR ', where m, R 1 and possible substituents of this R group 1 are the same as previously defined or is - (CH 2) m SO 2 - (4-morpholino), - (CH 2 ) m SO 2 (1-piperazino), (CH 2 ) m SO 2 - (4-methyl-1) -piperazino), or

- skupina -(ΟΗ2)ηδΟ3Η, kde n bylo definováno shora:- group - (ΟΗ 2 ) ηδΟ 3 Η, where n has been defined above:

- acyl, zvláště acetyl, nebo benzoyl, nebo fenacetyl, nesubstituový nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, neboacyl, especially acetyl, or benzoyl, or phenacetyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro or

- skupina -C(O)-RII-C(O)RII‘, kde -R je vybrán ze skupiny zahrnující přímou chemickou vazbu nebo -CH2-,- -C (O) -R II -C (O) R II ', wherein -R is selected from the group consisting of a direct chemical bond or -CH 2 -,

-CH2(CH2)mCH2-, kde m bylo definováno shora, -CH = CH-,-CH 2 (CH 2 ) m CH 2 -, wherein m is as defined above, -CH = CH-,

-CH2CH = CH-, fenylen (t.jf -C6H4-), -CH2CH = CH-C6H4-, ch2ch2ch=ch-, -ch2-cc-, -ch2ch2-cc-, -ch2ch2ch=ch-C6H4-, -CH2-CC-C6H4-, -CH2CH2-CC-C6H4-, a RUI je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu methyl, ethyl, fenyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino a morfolino, nebo-CH 2 CH = CH-, phenylene (ie f -C 6 H 4 -), -CH 2 CH = CH-C 6 H 4 -, ch 2 ch 2 ch = ch-, -ch 2 -cc-, - ch 2 ch 2 -cc-, -ch 2 ch 2 ch = ch-C 6 H 4 -, -CH 2 -CC-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 -CC-C 6 H 4 -, and R AI is selected from the group consisting of methyl, ethyl, phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino and morpholino, or

7• · • · • · · ♦ · · • ·7 · · · · · · · · · · · · · · ·

- skupina -C(O)-heterocyklyl, kde heterocyklyl byl definován shora, a kde tato heterocyklylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, nebo-C (O) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is as defined above, and wherein the heterocyclyl group is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro, or

- skupina -C(O)-R-heterocyklyl nebo -C(O)-R-aryl, kde R11, heterocyklyl, aryl a případné substituenty tohoto heterocyklylu nebo aryly byly popsány shora, nebo- the group -C (O) -R-heterocyclyl or -C (O) -R-aryl, wherein R 11 , heterocyclyl, aryl and optional substituents of this heterocyclyl or aryls have been described above, or

R a Rn společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují skupinu morfolino, pyrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, sukcinimido, nebo ftaiimido,R and R n together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimido, or phthalimido,

R2 je C3 - C15 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl skupinou C3 -C7, neboR 2 is C 3 -C 15 straight or branched chain alkyl unsubstituted or substituted with C 3 -C 7 cycloalkyl, or

R2 je skupina -R-H, kde R11 byl definován shora, a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu methyl, ethyl, C3 - C4 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, fluor, chlor, C1 - C4 alfcpxy, nitro, amino, dimethylamino, karboxy, karboxymethyl, neboR 2 is a group -R, wherein R 11 is as defined above and is unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, C 3 - C 4 alkyl, straight chain or branched, fluorine, chlorine, C 1 - C 4 alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, carboxymethyl, or

R2 je skupina -R-X-Rlv, kde R1' byl definován shora, RIV je C·, • * · · · · • » • ·R 2 is a group -R X R 1v , where R 1 'has been defined above, R IV is C ·,

-8tt · · * · ···· • 4 · · · · · · · · · • ♦ · · · · · ······-8tt · 4 * · 4 · · · · · · · · · · · · ·

4···· · · · ••••4 ····· ·· ··4 ···· · · · ·••• 4 ············

C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, fenyl, fenyl^ - C6)alkyl, nebo fenyl (C2 -C6)alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího F, Cl, Br, -C4 alkyl, C-, -C4 alkoxy, a X je buď přímá vazba nebo atom kyslíku, síry, nebo sulfinylová -S(O)-, sulfonylová -S(O)2 nebo karbamoyl skupina -CONH- nebo -NHCO-,C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, phenyl, phenyl ^ - C 6) alkyl, or phenyl (C 2 -C 6) alkenyl, unsubstituted or substituted by a group selected from the group consisting of F, Cl, Br, C4 alkyl , C, -C 4 alkoxy, and X is either a direct bond or an oxygen atom, sulfur atom or a sulfinyl -S (O) -, sulfonyl -S (O) 2 or carbamoyl group -CONH- or -NHCO-,

R3 je charakterizován jako skupina přírodních nebo syntetických alfa-aminokyselin v nichž může být chráněna každá funkční skupina, pokud je přítomna, včetně C^Cg alkylu s rovným nebo větveným řetězcem, C2 -C6 alkenylu, C3-C7 cykloalkylu, fenylu, indolylu, naftylu, adamantylu, nebo C3-C7 cykloalkylu (C-,-C6) alkylu, fenyl (C-,-C6) alkylu, naftyl (C^Cg) alkylu, indolyl (C^Cg) alkylu, kde skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl, fenyl, indolyl a naftyl mohou být substituovány skupinou ethyl, methyl, hydroxy, merkapto, karboxy, C^Cg alkoxy, fenoxy, benzyloxy, C^Cg alkylthio, fenylthio, benzylthio, C1 - C5 alkylsulfinyl. CpCg alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, benzylsulfonyl, amino, mono-ÍC!C6) alkylamino, di-ÍC^Cg) alkylamino, guanidino,R 3 is characterized as a group of natural or synthetic alpha-amino acids in which each functional group, if present, can be protected, including straight or branched C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, indolyl, naphthyl, adamantyl, or C 3 -C 7 cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, naphthyl (C 1 -C 6) alkyl, indolyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, indolyl and naphthyl groups may be substituted with ethyl, methyl, hydroxy, mercapto, carboxy, C 1 -C 8 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 8 alkylthio, phenylthio, benzylthio, C 1 - C 5 alkylsulfinyl. C 1 -C 6 alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, benzylsulfonyl, amino, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino, guanidino,

R4 je buď O-alkyl, kde alkyl je skupina C.,-C4 s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště methyl, ethyl a terc.butyl, nebo je to O-fenyl, a jejich deriváty substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, skupinu chlor a metoxy, neboR 4 is either O-alkyl, wherein alkyl is a straight or branched chain C 4 -C 4 group, especially methyl, ethyl and tert-butyl, or is O-phenyl, and derivatives thereof substituted with one to three substituents selected from straight or branched chain alkyl, chloro and methoxy, or

R4 je -NH2 , -NHCC! -C6 alkyl), -NH-aryl, -NH-heterocyklyl; neboR 4 is -NH 2 , -NHCO 3; -C 6 alkyl), -NH-aryl, -NH-heterocyclyl; or

R4 je -NH(C.,-C6 alkyl) substituovaný fenylem nebo heterocyklylem, neboR 4 is -NH (C 1 -C 6 alkyl) substituted with phenyl or heterocyclyl, or

-99 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 » 9 9 • · · · · » · · • · 9 9 9 9 · 9 9 ·-99 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9*9 · 99 999 999 • 99 99 9 9 99 * 9 · 99,999,999 • 99,99 9 9 9

999 99 99 999 99 99999 99 99

R4 je -NH(C2-C6 alkyl) substituovaný skupinou vybranou ze souboru -CONH2, -NHCONH2, -SO2NH2, -NHSO2NH2i nebo jejich deriváty, kde koncový atom dusíku je substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo jejich deriváty, kde koncový atom dusíku je částí kruhu morfolinu, pyrolidinu, piperazinu, nebo N-methylpiperazinu, neboR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) substituted with a group selected from -CONH 2 , -NHCONH 2 , -SO 2 NH 2 , -NHSO 2 NH 2, or derivatives thereof, wherein the terminal nitrogen atom is substituted with one or two methyl groups, or derivatives thereof, wherein the terminal nitrogen atom is part of a ring of morpholine, pyrrolidine, piperazine, or N-methylpiperazine, or

R4 je -NH(C2-C6 alkyl) substituovaný skupinou amino, chráněnou skupinou amino, monoíC^CgJalkylamino, diíC^Cg) alkylamino, guanidino, morfolino, piperazino nebo Nmethylpiperazino, neboR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) substituted with amino, protected with amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, guanidino, morpholino, piperazino or Nmethylpiperazino, or

R3 a R4 společně tvoří skupinu vzorce -(CH2)m NH- , kde m je 5 až 12, případně s vloženou skupinou -NR5 -, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxykarbonyl, aryl, aryl (C^Cg )alkyl, nebo aryl (C-,- C6) alkoxykarbonyl, nebo s vloženou skupinou -C6H4-O-, nebo s vloženým indolovým kruhem spojeným přes jeho C-3 a atomy dusíku, a kde skupiny alkyl, alkenyl, fenyl, benzyl, cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl (C^C^alkyl, fenyl (C^CgJalkenyl, heterocyklyl (C4-C6)aIkyI, cykloalkyl (C1-C6)alkyl v kterékoliv z výše uvedených definicí R, R1( R2, R3, R4 a A jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, jak je popsáno dále, ýa jejich soli, solváty a hydráty, s podmínkou, že když -NRR1 je -NH2, chráněný amin nebo acylamin, R3 je terč.-butyl a R4 je buď amino nebo alkylamino, potom R2 je rozdílný od isobutyl.R 3 and R 4 together form a group of formula - (CH 2) m NH-, wherein m is 5-12, optionally with inserted -NR 5 - wherein R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxycarbonyl, aryl, aryl (C ^ Cg) alkyl, or aryl (C -, - C6) alkoxycarbonyl, or with inserted -C 6 H 4 -O-, or with an intermediate indole ring linked through its C -3 and nitrogen atoms, and wherein the alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl (C 4 -C 6 ) alkenyl, heterocyclyl (C 4 -C 6 ) alkyl, cycloalkyl (C 1 -) C 6 ) alkyl in any of the above definitions of R, R 1 ( R 2 , R 3 , R 4 and A are either unsubstituted or substituted with one or more substituents as described below, and their salts, solvates and hydrates, with the proviso that when -NRR 1 is -NH 2 , a protected amine or acylamine, R 3 is tert-butyl and R 4 is either amino or alkylamino, then R 2 is different from isobutyl.

Termín alkyl jak je zde použit, znamená částThe term alkyl as used herein means a moiety

-10• · fe · ♦ fe fefe fe fefefe * · · * • fefe fefefe fe fefe · •fefe · fefe fefe···· ····· fe · · • fefefefe fefe fefefe fefe fefe alkylového rovného nebo větveného řetězce s 1 až 9 atomy uhlíku, což může být například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sek.-butyl. terč.-butyl, n-pentyl. isopentyl, nhexyl a další.-10 · · fe · ♦ fe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe alkyl straight or branched chain s 1 to 9 carbon atoms, which may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl. tert-butyl, n-pentyl. isopentyl, nhexyl and others.

Termín alkenyl” znamená část alkenylového rovného nebo větveného řetězce s 2 až 6 atomy uhlíku, u nichž je na dvojné vazbě konfigurace E nebo Z, tam kde je to možné. Příkladem alkenylových skupin jsou: vinyl, alyl, 1-propenyl, 1butenyl, 2-butenyl , metalyl, krotyl a další.The term "alkenyl" means a portion of an alkenyl straight or branched chain of 2 to 6 carbon atoms in which the double bond is of the E or Z configuration, where possible. Examples of alkenyl groups are: vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, methalyl, crotyl and others.

Termín aryl” znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, naftyl, indanyl.The term aryl "means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group of 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, indanyl.

Termín cykloalkyl” znamená nasycenou karbocyklickou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl.The term cycloalkyl "means a saturated carbocyclic group of 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.

Termín heterocyklyl” znamená 3- až 7-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh , který obsahuje alespoň jeden heteroatom vybraný mezi O, S a N, kde kterýkoliv dusík v kruhu může být oxidován jako oxid dusíku, kterýkoliv atom uhlíku v kruhu může být oxidován jako karbonyl a kterýkoliv atom síry v kruhu může být oxidován jako sulfoxid nebo sulfon; a kde uvedený heterocyklický kruh může být případně svázán s druhým 2- nebo 6-členným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklickým kruhem, nebo s C3-C7 cykloalkylovým kruhem, nebo s benzenovým nebo naftalenovým kruhem. Příkladem takových heterocyklyl skupin jsou pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, • Φφφ *·φ· ··The term heterocyclyl ”means a 3- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from O, S and N, wherein any ring nitrogen can be oxidized as nitrogen oxide, any ring carbon atom can be oxidized as carbonyl and any sulfur atom in the ring may be oxidized as a sulfoxide or sulfone; and wherein said heterocyclic ring may optionally be linked to a second 2- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, or a C 3 -C 7 cycloalkyl ring, or a benzene or naphthalene ring. Examples of such heterocyclyl groups are pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, xφφ * · φ · ··

-11* * φ φ • · · · · · · · • * φφφφ · · · φ φφφ · · · · · · · · · • · · · · φ β • · · · · · · · · ·· thiazolyl, isoth iazoly I, thiadiazolyl, thienyl, furyl, aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, sukcinimido, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, pyridazinyl, hydantoinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, dioxanyl, dithianyl, azepinyl a další.-11 * φ φ φ iaz φ iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz iaz , isothiazoles I, thiadiazolyl, thienyl, furyl, aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, succinimido, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, pyridazinyl, hydantoinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, dithianyl, azepinyl and others.

Když jsou v shora uvedených definicích termínů aryl a heterocyklyl určité arylové nebo heterocyklické připojeny k druhému kruhu, může být tento druhý kruh buď fenyl, C4-C7 cykloalkyl, nebo 3- až 7-členný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny O, S a N, kde kterýkoliv dusík v kruhu může být oxidován na oxid dusíku, kterýkoliv uhlík v kruhu může být oxidován na karbonyl, a kterákoliv síra v kruhu může být oxidována na sulfoxid nebo sulfon. Příklady těchto připojených arylových nebo heterocyklických skupin jsou benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl benzofuranyl, chromenyl, indolyl, oxindolyl, ftalimido, chinolyl, isochinolyl. indolizinyl, isoindolyl, 2-oxoisoindolyl, sacharinyl, cinolinyl, indazolyl, purinyl, cyklopentylfenyl, cyklohexylfenyl, cyklopentylpyridyl, 1,3-benzodioxol a další. Tyto bicyklické kruhy mohou být připojeny k zbytku molekuly buď na jednom nebo na dalších atomech kruhu: například substituent cyklohexylpyridylu zahrnuje jak cyklohexylovou skupinu spojenou s pyridylovým kruhem, a také pyridylovou skupinu spojenou s cyklohexylovým kruhem.When in the above definitions of aryl and heterocyclyl certain aryl or heterocyclic rings are attached to the second ring, the second ring may be either phenyl, C 4 -C 7 cycloalkyl, or a 3- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one up to three heteroatoms selected from O, S and N, wherein any ring nitrogen can be oxidized to a nitrogen oxide, any ring carbon can be oxidized to a carbonyl, and any ring sulfur can be oxidized to a sulfoxide or sulfone. Examples of such attached aryl or heterocyclic groups are benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl benzofuranyl, chromenyl, indolyl, oxindolyl, phthalimido, quinolyl, isoquinolyl. indolizinyl, isoindolyl, 2-oxoisoindolyl, saccharinyl, cinolinyl, indazolyl, purinyl, cyclopentylphenyl, cyclohexylphenyl, cyclopentylpyridyl, 1,3-benzodioxole and others. These bicyclic rings may be attached to the remainder of the molecule on either one or other ring atoms: for example, a cyclohexylpyridyl substituent includes both a cyclohexyl group linked to a pyridyl ring and a pyridyl group linked to a cyclohexyl ring.

YY

Termín vedlejší řetěz alfa-aminokyseliny, vyskytující se v přírodě označuje vedlejší řetěz u alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny aspartové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu, «444The term naturally occurring alpha-amino acid side chain refers to the side chain of alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan , tyrosine, «444

-1244 4444 » 4 4 > 4 4 4 4-1244 4444 »4 4 4 5

Μ 44 4 4 4 4 • 4 · · • 444 444 «Μ 44 4 4 4 4 • 4 · 444 444 «

4 4 4 valinu a penicilaminu.Valine and penicillamine.

Termín vedlejší řetěz alfa-aminokyseliny nevyskytující se v přírodě označuje vedlejší řetěz známých alfa-aminokyseliny, které nelze zařadit do skupiny alfaaminokyselin vyskytujících se v přírodě, jako jsou kyselina aamino-n-butyrová, a-amino-n-pentanová, a-amino-n-hexanová, a-amino-neohexanová,a-aminoneoheptanová, 5methylpenicilamin a jeho sulfoxidy a sulfony, terc.-butylglycin, fenylglycin, (difenylmethyl)glycin, cyklohexylalanin, homofenylalanin, homocystein, homoserin, aloisoleucin, alothreonin, 3,4-dihydroxyfenylalanin, S-hydroxylysin, 4hydroxyprolin, ornithin a jiné.The term "non-naturally occurring alpha-amino acid side chain" refers to a side-chain of known alpha-amino acids that do not belong to the group of naturally occurring alpha-amino acids, such as amino-n-butyric acid, α-amino-n-pentanoic acid, α-amino- n-hexane, α-amino-neohexane, α-aminoneoheptane, 5-methylpenicillamine and its sulfoxides and sulfones, tert-butylglycine, phenylglycine, (diphenylmethyl) glycine, cyclohexylalanine, homophenylalanine, homocysteine, homoserine, aloisoleucine, alothreonine, 3,4-dihydroxyinine , S-hydroxylysine, 4-hydroxyproline, ornithine and others.

Substituenty které mohou být přítomny ve výše uvedených skupinách alkyl, alkenyl, fenyl, benzyl, cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl (C-C6)a lky I, fenyl (C2-C6)alkenyl, heterocyklyl (C^-CJalkyl, cykloalkyl (C^-Cgjalkyl v kterékoliv z dříve uvedených definicí skupin R, R1t R2, R3, R4 a A jsou vybrány z následujících skupin:Substituents which may be present in the above-mentioned groups alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl (CC 6 ) and alkyl, phenyl (C 2 -C 6 ) alkenyl, heterocyclyl (C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl (C ^ -Cgjalkyl in any of the foregoing definitions of R, R 1 t R2, R3, R4 and a are selected from the following groups:

- halogeny (t.j. fluor, brom, chlor nebo jod);halogens (i.e. fluorine, bromine, chlorine or iodine);

- hydroxy;- hydroxy;

- nitro:- nitro:

- azido:- azido:

- merkapto (t.j. -SH), a jejich acetyl nebo fenylacetylestery (t.j. -SCOCH3 a -SCOCH2C6^5);mercapto (ie -SH), and their acetyl or phenylacetylesters (ie -SCOCH 3 and -SCOCH 2 C 6 ^ 5 );

- amino (t.j. -NH2 nebo -NHRV nebo -NRVRVI, kde Rv a RVI, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou rovné nebo větvené Cr C6alkyI skupiny, nebo je to skupina fenyl případně substituovaná skupinou (C^Cgjalkyl nebo fenyl(C.,-C6)alkyl: nebo Rv a RVI tvoří společně s atomem dusíku kruh jako jsou u skupiny- amino (i.e., -NH 2, or -NHR or -NR V V R VI wherein R VI and R, which are identical or different, are straight or branched Ci-C6 alkyl group or is a phenyl optionally substituted with (C 1 -C 6 alkyl or phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl): or R v and R VI together with the nitrogen atom form a ring as in the group

• · · < · · • 9 99 9

9 9 9 99

9 99 9

9 9 • 9 9999 9 • 9 999

9999

9 9 99 9 9

9 9 9 • ·99 9999 9 9 • 99,999

99

9 9 9 piperidino, morfolino nebo pyrolidino nebo piperazino a mohou být případně substituovány kterýmkoliv ze zde uvedených substituentů,Piperidino, morpholino or pyrrolidino or piperazino and may be optionally substituted with any of the substituents herein,

- guanidino, t.j. -NHC(=NH)nH2;- guanidino, ie -NHC (= NH) n H 2 ;

- formyl (t.j. -CHO);formyl (i.e. -CHO);

- kyano:- cyano:

- karboxy (t.j. -COOH), nebo jejich estery (t.j. -COORV), nebo jejich amidy (t.j. -ČONRVRVI), kde Rv a RVI byly definovány dříve, a zahrnují morfolinamidy, pyroiidinamidy, a karboxymethylamidy -CONHCH2COOH;- carboxy (ie -COOH), or esters thereof (ie -COOR V ), or amides thereof (ie -CONR V R VI ), wherein R v and R VI are as previously defined, and include morpholinamides, pyrrolidine amides, and carboxymethylamides -CONHCH 2 COOH;

- sulfo (t.j. -SO3H);sulfo (ie -SO 3 H);

- acyl, t.j.. -C(O)RV, kde Rv byl definován shora, včetně monofluoracetylu, difluoracetylu, trifluoracetylu,- acyl, ie -C (O) R V , wherein R v is as defined above, including monofluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl,

- karbamoyloxy (t.j. -OCONH2) a N-methylkarbamoyloxy,- carbamoyloxy (ie -OCONH 2 ) and N-methylcarbamoyloxy,

- acyloxy, t.j. -OC(O)RV, kde Rv byl definován shora, nebo je to formyloxy;acyloxy, ie -OC (O) R V , wherein R v is as defined above, or is formyloxy;

- acylamino, t.j. -NHC(O)RV, nebo -NHC(O)ORV , kde Rv byl definován shora nebo je to skupina -(CH2)tCOOH kde t je 1, 2 nebo 3;acylamino, ie -NHC (O) R V , or -NHC (O) ORV, wherein R v is as defined above or is - (CH 2) t COOH wherein t is 1, 2 or 3;

- ureido, t.j. -NH(CO)NH2 , -NH(CO)NHRV, -NH(CO)NRVRVI kde Rv a RVI byly definovány shora, včetně skupiny -NH(CO)-(4morfolino),ureido, ie -NH (CO) NH 2 , -NH (CO) NHR V , -NH (CO) NR V R VI where R v and R VI are as defined above, including -NH (CO) - (4-morpholino) ,

-NH(CO)-(1 -pyrolidino), -NH(CO)-(1-piperazino), -NH(CO)-(4methyl-1- piperazino),-NH (CO) - (1-pyrrolidino), -NH (CO) - (1-piperazino), -NH (CO) - (4-methyl-1-piperazino),

- sulfonamido, t.j. -NHSO2RV, kde Rv byl definován shora,- sulfonamido, ie -NHSO 2 R V , where R v is as defined above,

- skupina -(CH2)tCOOH, její ^estery a amidy, t.j. -(CH2)tCOORv a -(CH2)tCONH2 , -(CH2)tCONHRV, -(CH2)tCONRVRVI, kde t. RV a RVI byly definovány shora,- (CH 2 ) t COOH, its esters and amides, ie - (CH 2 ) t COOR in a - (CH 2 ) t CONH 2 , - (CH 2 ) t CONONHRV, - (CH 2 ) t CONONRVRVI, where t RV and R VI have been defined above,

- skupina -NH(SO2)NH2, -NH(SO2)NHRV, -NH(SO2)NRVRVI, kde Rv a RVI byly definovány shora, včetně -NH(SO2)-(4-morfolino), -NH(SO2)-(1-pyrolidino), -NH(SO2)-(1-piperazino), -NH(SO2)-(4»9 ·· ♦ 9 9-NH (SO 2 ) NH 2 , -NH (SO 2 ) NHR V , -NH (SO 2) NR V R VI , wherein R v and R VI are as defined above, including -NH (SO 2) - (4- morpholino), -NH (SO 2 ) - (1-pyrrolidino), -NH (SO 2 ) - (1-piperazino), -NH (SO 2 ) - (4 »9 ·· ♦ 9 9

9 99 9

199 999 ·199,999 ·

» · 99»99

-14···· methy 1-1-piperazin o);-14 ···· methyl 1-1-piperazine o);

- skupina -OC(O)ORV, kde Rv byl definován shora,- the group -OC (O) OR V , where R v is as defined above,

- skupina -ORV, kde Rv byl definován shora, včetně skupinythe group -OR V , wherein R v is as defined above, including

OCH2COOHOCH 2 COOH

- skupina -SRV, kde Rv byl definován shora, včetně SCH2COOH;the group -SR V , wherein R v is as defined above, including SCH 2 COOH;

- skupina -S(O) Rv, kde Rv byl definován shora,- the group -S (O) R v , where R v is as defined above,

- skupina -S(O2 ) Rv, kde Rv byl definován shora,- the group -S (O 2 ) R v , where R v is as defined above,

- skupina -SO2NH2, -SO2NHRV nebo - SO2NRvRVi. kde Rv a RV| byly definovány shora,-SO 2 NH 2 , -SO 2 NHR V or -SO 2 NR in R VI . where R v and R V | have been defined from above,

- CrC6 alkyl nebo C2-C6 alkenyl;- Ci-C6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl;

- C3-C7 cykloalkyl;C 3 -C 7 cycloalkyl;

- substituovaný methyl vybraný ze skupiny zahrnující chlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, aminomethyl, N.N-dimethylaminomethyl, azidomethyl, kyanomethyl, karboxymethyl, sulfomethyl, karbamoylmethyl, karbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, alkoxykarbonylmethyl, guanidinomethyl.substituted methyl selected from the group consisting of chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, aminomethyl, N, N-dimethylaminomethyl, azidomethyl, cyanomethyl, carboxymethyl, sulfomethyl, carbamoylmethyl, carbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, alkoxycarbonylmethyl, guanidinomethyl.

Přítomné skupiny karboxy, hydroxy, thiol a amino mohou být buď volné nebo ve formě chráněné skupiny. Chráněné formy uvedených skupiny jsou obecně známy a jsou popsány například T.W. Greene v Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley Interscience. Karboxyskupiny jsou výhodně chráněny jejich estery zvláště methyl, ethyl, terč.-butyl, benzyl, a 4-nitrobenzyl estery. Jsou-li chráněny hydroxy, thiol a amino skupiny, jsou výhodně chráněny ve formě esterů, thioesterů a amidových derivátů, t.j. jako acetáty, thioacetáty, acetamidy.The carboxy, hydroxy, thiol and amino groups present may be either free or in the form of a protected group. Protected forms of said groups are generally known and are described, for example, by T.W. Greene in Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley Interscience. Carboxy groups are preferably protected by their esters, in particular methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, and 4-nitrobenzyl esters. When hydroxy, thiol and amino groups are protected, they are preferably protected in the form of esters, thioesters and amide derivatives, i.e., as acetates, thioacetates, acetamides.

Tento vynález se týká solí těch sloučeniny s obecným • fl flflflflThe present invention relates to salts of those compounds of general formula I

-15• · flfl • flfl · • · · fl • flfl flflfl • · • · · · vzorcem (I) které mají skupiny schopné tvořit soli, zvláště soli těch sloučenin, které mají karboxylovou, a Nhydroxykarbamoylovou skupinu, a skupinu se sírou, nebo se jedná o soli sloučenin s bazickou skupinou, zvláště s aminovou a guanidinovou skupinou. Mezi tyto soli patří zvláště fyziologicky snášené soli, například soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin (t.j. soli sodíku, draslíku, lithia, vápníku a hořčíku), amonné soli a soli s vhodným organickým aminm nebo aminokyselinou (např. arginin, prokainové soli), a adiční soli vytvořené s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou (např. hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty) nebo karboxylové a sulfonové organické kyseliny (např. acetaty, citráty, sukcináty, malonaty, laktaty, vinany, fumaraty, maleaty, methansulfonaty, p-toluensulfonaty a j.). Některé sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují karboxylovou nebo amoniovou skupinu mohou existovat jako obojetné, i tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu.Of formula (I) having salt-forming groups, in particular salts of those compounds having a carboxyl and N-hydroxycarbamoyl group, and a sulfur group, or a salt of a compound having a basic group, especially an amine and a guanidine group. Such salts include, in particular, physiologically tolerated salts, for example alkali metal and alkaline earth metal salts (i.e., sodium, potassium, lithium, calcium and magnesium salts), ammonium salts and salts with a suitable organic amine or amino acid (e.g. arginine, procaine salts), and addition salts formed with a suitable organic or inorganic acid (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, phosphates) or carboxylic and sulphonic organic acids (e.g. acetates, citrates, succinates, malonates, lactates, tartrates, fumarates, maleate, methanesulfonates, p- toluenesulfonates and the like). Certain compounds of formula (I) that contain a carboxyl or ammonium group may exist as zwitterions, and such salts are within the scope of this invention.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou dále zahrnuty i hydráty a solváty sloučenin obecného vzorce (I), a fyziologicky hydrolyzovatelné deriváty (t.j. prodrogy) těchto sloučenin. Zvláště výhodnými prodrogami sloučenin obecného vzorce (I) jsou esterové deriváty. Tato skupina zahrnuje estery sloučenin obecného vzorce (I), kdeAlso included within the scope of this invention are the hydrates and solvates of the compounds of formula (I), and physiologically hydrolyzable derivatives (i.e., prodrugs) of these compounds. Particularly preferred prodrugs of the compounds of formula (I) are the ester derivatives. This group includes esters of compounds of formula (I) wherein

W je -COOH, nebo kdeý je karboxyskupina přítomna v kterémkoliv ze substituentů R, Rj - R4, které byly získány kondenzací této karboxyskupiny s farmaceuticky přijatelným alkoholem, např. ethanolem; dále tato skupina zahrnuje estery sloučeniny obecného vzorce (I), kde je hydroxyskupina přítomna v kterémkoliv ze substituentů R, R·, - R4, které bylyW is -COOH, or wherein the carboxy group is present in any of the substituents R, R 1 -R 4 obtained by condensation of this carboxy group with a pharmaceutically acceptable alcohol, e.g. ethanol; this group further includes esters of a compound of formula (I) wherein the hydroxy group is present in any of the substituents R, R 6 , -R 4 which have been

9999 * · 9 9 9 ·9999 *

9 9 9999 9 999

999999

9 9 9 • 9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999 999 • 9 • · 9 9 získány kondenzací této hydroxyskupiny s farmaceuticky přijatelnou karboxylovou kyselinou, např. kyselinou octovou, pivalovou, benzoovou a podobně. Dalšími zvláště výhodnými prodrogami podle vynálezu jsou produkce cyklické kondenzace mezi sloučeninami obecného vzorce (I), kde W je -CONHOH a R je vodík a mezi farmaceuticky přijatelným aldehydem obecného vzorce T-CHO nebo ketonem obecného vzorce TT'CO, kde T a Τ' jsou uhlíkaté radikály, jako jsou nižší alkyl, fenyl, benzyl. Tyto produkty kondenzace se získávají smícháním obou komponent a odpařením vody.999 999 • 9 • 9 9 obtained by condensing this hydroxy group with a pharmaceutically acceptable carboxylic acid such as acetic, pivalic, benzoic and the like. Other particularly preferred prodrugs of the invention are the production of cyclic condensation between compounds of formula (I) wherein W is -CONHOH and R is hydrogen and between a pharmaceutically acceptable aldehyde of formula T-CHO or a ketone of formula TT'CO wherein T and Τ ' are carbon radicals such as lower alkyl, phenyl, benzyl. These condensation products are obtained by mixing both components and evaporating the water.

Tento vynález se týká rovněž farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivním látku jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) zároveň s farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo jinými aditivy, jsou-li potřeba. V • · 0 0 0 0This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient one or more compounds of formula (I) together with pharmaceutically acceptable carriers, excipients or other additives, if desired. V • · 0 0 0 0

-17Výhodná sloučenina podle vynálezu má vzorec (!’):A preferred compound of the invention has the formula (! '):

0 0 0 » 0 · ·0 0 0 »1 · ·

I 0 0 ·I 0 0 ·

000 000 0 ·000 000 0 ·

0· 000 · 00

(Γ) kde :(Γ) where:

W je skupina -COOH nebo -CONHOH,W is -COOH or -CONHOH,

R je buď vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,R is either hydrogen, methyl, ethyl or benzyl,

R! je buď vodík nebo:R! is either hydrogen or:

- nižší alkyl, zvláště methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terc.-butyl: dále je to aryl, zvláště fenyl a naftyl, a aryl-(nižší alkyl), zvláště benzyl. Tyto skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, vybranými ze skupiny methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl; nebolower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl; furthermore, it is aryl, especially phenyl and naphthyl, and aryl- (lower alkyl), especially benzyl. These groups are either unsubstituted or substituted by one or more substituents, identical or different, selected from methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl; or

- skupina -(CH2)m-heterocyklyl nebo -(CH2)m-cyklopropyl, kde m je buď nula nebo nabývá hodnoty jedna až tři a heterocyklylová skupina představuje 3 yaž 6členný heterocyklický kruh jednoduchý nebo kondenzovaný s benzenovým nebo naftalenovým kruhem, přičemž tento kruh obsahuje alespoň jeden atom dusíku, výhodně se jedná o skupinu sukcinimido, ftalimido, sacharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxoisoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morfolino, pyrolidino, 2-18• ···· ·« ··*· ·» ··- (CH 2 ) m -heterocyclyl or - (CH 2 ) m -cyclopropyl wherein m is either zero or one to three and the heterocyclyl group is a 3 to 6 membered heterocyclic ring simple or fused to a benzene or naphthalene ring, wherein the ring contains at least one nitrogen atom, preferably succinimido, phthalimido, saccharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxoisoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidino, 2-18 · · »··

9 0 9 9 9 9 9 99 0 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 · 999 9999 · 9 9 9 · 999,999

9 0 9 9 9 9 99 0 9 9 9 9 9

999 9· ·9 909 00 99 oxo py ro I id i η ο, piperazino; a uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými se skupiny zahrnující brom, chlor, fluor, skupiny metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, nebo999 9 · 9 909 00 99 oxo-pyrrolidine, piperazino; and said heterocyclic groups are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro groups, or

- skupinu -(CH2)nCOOH nebo skupinu -(CH2)rnC00Rl, kde n může být 1, 2 nebo 3, m může být O, 1, 2 nebo 3, a R1 je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, fenyl, benzyl, alyl, styryl, 1-naftyl, 2-naftyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl; nebo- - (CH 2) n -COOH or - (CH 2) m C00R l, where n may be 1, 2 or 3, m may be O, 1, 2 or 3 and R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, either unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl; or

- skupinu -(CH2)mCONH2 nebo -(CH2)mCON(CH3)2 nebo -(CH2)mC0NHRl , kde m, R1 vhodné substituenty skupiny R1 byly definovány shora, nebo skupinu -(CH2)mCO-(4morfolino), -(CH2)m-CO-(1-piperazino), a -(CH2)mCO-(4-rnethyl1-piperazino), nebo- (CH 2 ) m CONH 2 or - (CH 2 ) m CON (CH 3 ) 2 or - (CH 2 ) m COHR 1 where m, R 1 suitable substituents of R 1 are as defined above, or - (CH 2 ) m CO- (4-morpholino), - (CH 2 ) m -CO- (1-piperazino), and - (CH 2 ) m CO- (4-methyl-1-piperazino), or

- skupinu vybranou mezi skupinarni-(CH2)mSO2R ,- a group selected from group- (CH 2 ) m SO 2 R,

-(CH2)mSO2NH2 , -(CH2)mSO2N(Me)2 , -(CH2)mSO2NHR' , kde m, R1 a vhodné substituenty skupiny R1 byly definovány shora, nebo skupina -(CH2)mSO2-(4-morfolino), -(CH2)mSO2-(1-piperazino), (CH2)mSO2-(4-rnethy 1-1 - piperazino), nebo- (CH 2 ) m SO 2 NH 2 , - (CH 2 ) m SO 2 N (Me) 2 , - (CH 2 ) m SO 2 NHR ', where m , R 1 and suitable substituents of R 1 are as defined above or - (CH 2 ) m SO 2 - (4-morpholino), - (CH 2 ) m SO 2 - (1-piperazino), (CH 2 ) m SO 2 - (4-methyl-1-1-piperazino) ), or

- skupina -(CH2)nSO3H, kde n byl definován shora,- the group - (CH 2 ) n SO 3 H, where n has been defined above,

- acyl, zvláště acetyl, nebo benzoyl, nebo fenacetyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více tt 9990 • ·- acyl, especially acetyl, or benzoyl, or phenacetyl, either unsubstituted or substituted by one or more tt 9990

9 0 99 0 9

99099909

-199 9-199 9

0 00 0

99

9999

9999

9 0 09 0 0

9 0 ♦9 0 ♦

99« 90999 «908

99

9 9 0 substituenty vybranými mezi skupinami brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo. karboxy a nitro, nebo9 9 0 substituents selected from bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo. carboxy and nitro; or

- skupina -C(O)-RII-C(O)RI|I1 kde -R1'- je vybrán mezi přímou vazbou, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2- kde m bylo definováno shora, CH = CH-. -CH2CH = CH-, fenylen (t.j. -C6H4-), -CH2CH = CH-C6H4-, -CH2CH2CH = CH-, -ch2-cc-, -ch2ch2-cc-. -ch2ch2ch = chC6H4- , -CH2-CC-C6H4-, -CH2CH2-CC-C6H4-, a R1 je vybráno mezi skupinami methyl, ethyl, fenyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino a morfolino, nebo- -C (O) -R II-C (O) R | I 1 1 wherein -R '- is chosen from a direct bond, -CH 2 -, -CH 2 (CH 2) m CH of 2 - where m as defined above, CH = CH-. -CH 2 CH = CH-, phenylene (ie -C 6 H 4 -), -CH 2 CH = CH-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 CH = CH-, -ch 2 -cc-, - ch 2 ch 2 -cc-. -CH 2 CH 2 CH = CHC 6 H 4 -, -CH 2 -CO-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 -CO-C 6 H 4 -, and R 1 is selected from methyl, ethyl, phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino and morpholino, or

- skupina -C(O)-heterocyklyl, kde heterocyklyl byl definován shora a kde uvedená heterocyklová skupina je buď nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícím skupiny brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy a nitro, nebo- a -C (O) -heterocyclyl group wherein the heterocyclyl group has been defined above and wherein said heterocycle group is either unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro;

- skupina -C(O)-R-heterocyklyl nebo -C(O)-Rll-aryl, kde-C (O) -R-heterocyclyl or -C (O) -R 11 -aryl, wherein

R11, heterocyklyl, aryl a možné substituenty těchto heterocyklylů nebo arylů byly definovány shora, neboR 11 , heterocyclyl, aryl and possible substituents of these heterocyclyl or aryl are as defined above, or

R and R,, tvoři společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, skupinu, reprezentovanou skupinami morfolino, pyrolidino, piperazino, N-m^ethylpiperazino, sukcinimido, nebo ftalimido,R and R 'together with the nitrogen atom to which they are attached form a group represented by morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-m-ethylpiperazino, succinimido, or phthalimido,

R2 je C3-C15 lineární nebo větvený alkyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný C3 -C7 cykloalkylovou skupinou, nebo •20• 9 9 ·»♦· • 9 9449 • 9 • 9 9 0R 2 is C 3 -C 15 linear or branched alkyl, either unsubstituted or substituted by C 3 -C 7 cycloalkyl, or 9 9449 9 9 9 9

0« »9 • 9 9 4 • 9 9 90 «» 9 • 9 9 4

999 999999 999

9 «9 999 «9

R2 je skupina -Rh-H, kde R11 byl definován shora, a je buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými mezi skupinami methyl, ethyl, C3-C4 lineární nebo větvený alkyl, fluor, chlor, Ci-C^ alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, karboxy, karboxymethyl, neboR 2 is -R h -H, where R 11 is as defined above, and is either unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from methyl, ethyl, C 3 -C 4 linear or branched alkyl, fluoro, chloro, C 1-6 C 1-4 alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, carboxymethyl, or

R2 je skupina -RH-X-RIV, kde -R11- byl definován shora, -X- je buď přímá vazba, -0-, -S-. -S0-, -S02-, -CONH- nebo -NHCO-, a RIV je buď C,-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, methyl, ethyl, propyl. butyl, fenyl nebo benzyl, benzenový kruh z fenylových nebo benzylových skupin, které jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými mezi skupinami methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, chlor, fluor, trifluormethyl nebo nitro,R 2 is a group -R H -XR IV , wherein -R 11 - has been defined above, -X- is either a direct bond, -O-, -S-. -SO 2 -, -SO 2 -, -CONH- or -NHCO-, and R IV is either C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, methyl, ethyl, propyl. butyl, phenyl or benzyl, a benzene ring of phenyl or benzyl groups which are either unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, chlorine, fluorine, trifluoromethyl or nitro,

R3 je fenylmethyl, cyklohexylmethyl, isobutyl, terc.-butyl, -C(CH3)2C6H5, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3i -C(CH3)2SOCH3i C(CH3)2SO2CH3, -CH(C6H5)2i -CH(CH3)OH, -CH(CH3)0Me, CH(CH3)O-isopropyl, -CH(CH3)O-terc.-butyl, -CH(CH3)OF, CH(CH3)OCH2F, (4-metoxy)fenylmethyl, (4-hydroxy)fenylmethyl, indolylmethyl, (N-methyl)indolylmethyl, 1-naftylmethyl, 2naftylmethyl, (4-karboxymetoxy)fenylmethyl, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl. thienylmethyl, a jejich deriváty kde kterákoliv ze skupin fenyl, pyridyl, thiazolyl a thienyl je substituována chlorem, fluorem, skupinou metoxy nebo C^-C^alkyl;R 3 is phenylmethyl, cyclohexylmethyl, isobutyl, tert-butyl, -C (CH 3) 2 C 6 H 5, -C (CH 3) 2 OCH 3, -C (CH 3) 2 SCH 3 R, -C (CH 3 ) 2 SOCH 3i C (CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 , -CH (C 6 H 5 ) 2i -CH (CH 3 ) OH, -CH (CH 3 ) 0 Me, CH (CH 3 ) O-isopropyl, - CH (CH 3 ) O-tert-butyl, -CH (CH 3 ) OF, CH (CH 3 ) OCH 2 F, (4-methoxy) phenylmethyl, (4-hydroxy) phenylmethyl, indolylmethyl, (N-methyl) indolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, (4-carboxymethoxy) phenylmethyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl. thienylmethyl, and derivatives thereof wherein any of the phenyl, pyridyl, thiazolyl and thienyl groups is substituted with chloro, fluoro, methoxy or C 1 -C 4 alkyl;

R4 je buď O-alkyl, kde alkyl je CrC4 alkylová skupina s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště je to methyl, ethyl a terc.butyl, nebo je to O-fenyl a jeho deriváty substituované jedním nebo třemi substituenty vybranými mezi CrC4 alkyly s rovným R4 is either O-alkyl, wherein alkyl is Ci-C 4 alkyl, straight or branched chain, especially the methyl, ethyl and t-butyl, or it is O-phenyl and its derivatives substituted with one or three substituents selected from Ci-C4 alkyl straight

-21*4 »4-21 * 4

4 4 4 • 4 4 ·4 4 4 •

04 044 • · ♦ ♦♦ <000 *0*0 • 4 4 • · · 000 · · · · · • 0 · · » 404 044 000 000 000 <000 * 0 * 0 • 4 4 000 000 0 0 4 0 · 4

4 44 4 0 44 0 nebo větveným řetězcem, skupinou chlor a metoxy, neboOr branched chain, chloro and methoxy, or

R4 je -NH2, nebo -NH-alkyl, kde alkyl je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl; přičemž jsou tyto lineární nebo větvené alkylové skupiny buď nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-th iad iazoly l-2-y 1, 2thiazolyl, a tyto skupiny jsou popřípadě nesubstituovány nebo substituovány substituentem vybraným mezi skupinami methyl, ethyl, metoxy, amino, methylamino, dimethylamino, karboxy, metoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, -SO2NH2, -SO2NHC6H5, -SO2morfolino, -SO2CH3, -CONH2, -CO-morfolino, neboR 4 is -NH 2 , or -NH-alkyl, wherein alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl; wherein said linear or branched alkyl groups are either unsubstituted or substituted by a group selected from phenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl, and these groups are optionally unsubstituted or substituted with a substituent selected from methyl, ethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHC 6 H 5 , -SO 2 morpholino, -SO 2 CH 3 , -CONH 2 , -CO-morpholino, or

R4 je skupina -NHCH2CH2Y, NHCH2CH2CH2Y, NHCH2CH2CH2CH2Y, -NHCH2CH(CH3)Y, nebo -NHCH2C(CH3)2Y, kde Y je amino, methylamino, dimethylamino, morfolino, pyrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, metoxy, ethoxy, methylthio, 2-(dimethylamino)ethylthio,R 4 is -NHCH 2 CH 2 Y, NHCH 2 CH 2 CH 2 Y, NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Y, -NHCH 2 CH (CH 3 ) Y, or -NHCH 2 C (CH 3 ) 2 Y wherein Y is amino, methylamino, dimethylamino, morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, methoxy, ethoxy, methylthio, 2- (dimethylamino) ethylthio,

2(morfolino)ethylthio, Cl, F, Br, fenoxy nebo fenylthio skupina, kde fenylový kruh může být substituován skupinou hydroxy nebo metoxy, neboA 2 (morpholino) ethylthio, Cl, F, Br, phenoxy or phenylthio group, wherein the phenyl ring may be substituted with a hydroxy or methoxy group, or

R4 je a -NH-aryl, -NH-heterocyklyl, -NH-CH2-aryl, -NH(CH2)2aryl, -NH-CH2-heteroaryl, nebo -NH-(CH2)2-heterocyklyl kde arylová skupina je^vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny fenyl, 4-fluorfenyl, 4-metoxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 4tolyl, 1-indanyl, 5-indanyl, a heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny 2-benzimidazolyl, 2benzothiazolyl, 1-benzotriazolyl, 2,5-dimethyl-1 -pyrolidinyl, 2,6dimethylpiperidinyl, 2-imidazolyl, 1-indolyl, 5-indolyl, 5♦ ····R 4 is a -NH-aryl, -NH-heterocyclyl, -NH-CH 2 -aryl, -NH (CH 2 ) 2 aryl, -NH-CH 2 -heteroaryl, or -NH- (CH 2 ) 2 -heterocyclyl wherein the aryl group is selected from phenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 4-tolyl, 1-indanyl, 5-indanyl, and the heterocyclic group is selected from 2-benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl , 1-benzotriazolyl, 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl, 2,6-dimethylpiperidinyl, 2-imidazolyl, 1-indolyl, 5-indolyl, 5 ♦ ····

-22• · •« · ··<· ·· • · 9 9··· · · • 9 · · * 9 « ··· • » · * · · 9-22 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 · · 9 9 · 9 99 indazolyl, 1-isochinolyl, 5-isoch inoly 1, 2-metoxy-5-pyridyl, 1methyl-2-benzimidazolyl, 4-methyl-7-kumarinyl, 3-methyl-5isothiazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-py rim id i ny 1, 3-chinolyl, 5tetrazolyl, 1 -methyl-5-tetrazolyl, 1,3,4-th i ad iazo l-2-y 1, 2thiazolyl, 1,2,4-triazin-3-yI, a 1,2,4-triazol-3-yI, nebo9 · 9 · 9 9 · 9 99 indazolyl, 1-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 2-methoxy-5-pyridyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, 4-methyl-7-coumarinyl, 3-methyl-5-isothiazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl 1,3-quinolyl, 5-tetrazolyl, 1-methyl-5-tetrazolyl, 1,3 , 4-thiazol-2-yl, 2-thiazolyl, 1,2,4-triazin-3-yl, and 1,2,4-triazol-3-yl, or

R4 je -NH(C2 -C6 alkyl), kde alkylová skupina je substituována substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího -CONH2, -CONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCO-(4-morfolino), -NHCO-(4-methyl-1-piperazino), -NHSO2NH2, -NHSO2NMe2, -NHSO2-(4-morfolino), a -NHSO2-(4-methyl-1 -piperazino), neboR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) wherein the alkyl group is substituted with a substituent selected from the group consisting of -CONH 2 , -CONHMe, -NHCONH 2 , -NHCONMe 2 , -NHCO- (4-morpholino), -NHCO - (4-methyl-1-piperazino), -NHSO 2 NH 2 , -NHSO 2 NMe 2 , -NHSO 2 - (4-morpholino), and -NHSO 2 - (4-methyl-1-piperazino), or

R3 a R4 tvoří společně skupinu vzorce -(CH2)10-NH-, nebo skupinu vzorce -(CH2)4-NH-(CH2)5 -NH-, neboR 3 and R 4 together form a group of formula - (CH 2 ) 10 -NH-, or a group of formula - (CH 2 ) 4 -NH- (CH 2 ) 5 -NH-, or

R3 a R4 tvoří společně skupinu obecného vzorce (B):R 3 and R 4 together form a group of formula (B):

-23• 0 0 0 0 · · · · · · 0 0 · 0 0 0 • 9 0 · · · · • 0 4 0 0 0 • 0 · ·· 0 • 00 ·· 0 » · · ·-23 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 0 0

0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0

0 0 00 0 0

000 000000 000

0 • 0 e>-0 nebo skupinu vzorce (C):0 • 0 e> -0 or a group of formula (C):

HjC H jC

(CHj)n (C) kde n má hodnotu od 3 do 6; ' a farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty nebo jejich prodrogy jak byly popsány shora, s tou výjimkou, že když -NRR., je -NH2, chráněný amin nebo acylamin, R3 je terč.-butyl a R4 je buď amino nebo alkylamino, potom R2 není isobutyl.(CH3) n (C) wherein n has a value of from 3 to 6; and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or prodrugs thereof as described above, except that when -NRR 1 is -NH 2 , a protected amine or acylamine, R 3 is tert-butyl and R 4 is either amino or alkylamino, then R2 is not isobutyl.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu, zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I'), kde :A preferred group of compounds of the invention comprises compounds of formula (I ') wherein:

R2 je isobutyl;R 2 is isobutyl;

R3 je fenylmethyl;R 3 is phenylmethyl;

a W, R, R, a R4 byly definovány shora.and W, R, R, and R 4 are as defined above.

Reprezentativní příklady zvláště výhodných skupin sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.Representative examples of particularly preferred groups of compounds of the invention are shown in Table 1.

· • fe • · •24· • ··· fefefefe • « · · · · · ·· · •fefe · fefe fefefe fefefe • fefefefe · * ·· ·· ··· fefe fefeFefefefe fefefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefe fefe fefe fefe fefe fefe

Tabulka I.Table I.

c. C. w w R1 R 1 r4 r 4 1-1 1-1 COOH COOH H H NHMe NHMe I-2 I-2 CONHOH CONHOH H H NHMe NHMe I-3 I-3 CONHOH CONHOH H H NH-iBu NH-iBu I-4 I-4 CONHOH CONHOH ch2-c6h4-fch 2 -c 6 h 4 -f NHMe NHMe I-5 I-5 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2FenNHCH 2 CH 2 Fen I-6 I-6 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2 -morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino I-7 I-7 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2COOMeNHCH 2 CH 2 COOMe I-8 I-8 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2C6H4-p-SO2NHNHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH I-9 I-9 CONHOH CONHOH H H NHCH2COOEtNHCH 2 COOEt 1-10 1-10 CONHOH CONHOH H H NHCH(CHMe2)COOHNHCH (CHMe 2 ) COOH 1-11 1-11 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2COOHNHCH 2 CH 2 COOH 1-12 1-12 CONHOH CONHOH H H NHCH2FenNHCH 2 Fen 1-13 1-13 CONHOH CONHOH H H NHCH2-(3-pyridyl)NHCH 2 - (3-pyridyl) l-I4 lI 4 CONHOH CONHOH H H NH(CH2)4NMe2 NH (CH 2 ) 4 NMe 2 1-15 1-15 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH20C6H4-p- OMeNHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p- OMe 1-16 1-16 CONHOH CONHOH Me Me NH-tBu NH-tBu 1-17 1-17 CONHOH CONHOH C6H4-p-OMeC 6 H 4 -p-OMe NHMe NHMe 1-18 1-18 CONHOH CONHOH CH2-CeH4-ijp-OMeCH 2 -C e H 4-OMe -ijp NH-CH2-(3-pyridyl)NH-CH 2 - (3-pyridyl) 1-19 1-19 CONHOH CONHOH H H NH-CH2- (2-thiazoly I)NH-CH 2 - (2-thiazoles I) I-20 I-20 CONHOH CONHOH H H NH-CH2-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl) NH-CH2 - (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) 1-21 1-21 CONHOH CONHOH H H NH-tBu NH-tBu I-22 I-22 CONHOH CONHOH H H NHCH2CMe20HNHCH 2 CMe 2 0H

-25• * ♦ · · · · · • · flflflfl fl ·· · • flfl · · · flflfl · · · fl · · · fl flfl fl· flfl flflfl flfl · ·-25 • * ♦ · flflflfl fl fll flflfl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl

1-23 1-23 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2NH2 NHCH 2 CH 2 NH 2 1-24 1-24 COOH COOH COOCMe3 COOCMe 3 NHMe NHMe 1-25 1-25 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHMe NHMe 1-26 1-26 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2 -morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 1-27 1-27 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2CO-morfolinoNHCH 2 CH 2 CO-morpholino 1-28 1-28 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2SO2-morfolinoNHCH 2 CH 2 SO 2 -morpholino 1-29 1-29 COOH COOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2 1-30 1-30 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2 1-31 1-31 COOH COOH COOCMe3 COOCMe 3 nh2 nh 2 I-32 I-32 CONHOH CONHOH C 0 0 C M e 3 C 0 0 CM e 3 nh2 nh 2 I-33 I-33 CONHOH CONHOH C 0 0 C Μ β 3 C 0 0 C Μ β 3 NH(CH2)3CONH2 NH (CH 2 ) 3 CONH 2 I-34 I-34 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 nhch2ch2coohNHCH 2 CH 2 COOH I-35 I-35 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NH(CH2)4NMe2 NH (CH 2 ) 4 NMe 2 I-36 I-36 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2SCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -morpholino I-37 I-37 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2SCH2CH2NMe2 NHCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 NMe 2 I-38 I-38 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2SMeNHCH 2 CH 2 SMe I-39 I-39 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2NMe2 NHCH 2 CH 2 NMe 2 I-40 I-40 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH20MeNHCH 2 CH 2 0Me 1-41 1-41 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NH(CH2)4-morfolinoNH (CH2) 4-morpholino I-42 I-42 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2NHSO2-morfolinoNHCH 2 CH 2 NHSO 2 -morpholino I-43 I-43 COOH COOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHMe NHMe I-44 I-44 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHMe NHMe I-45 I-45 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me nh2 nh 2 I-46 I-46 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino I-47 I-47 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NH(CH2)4- morfolinoNH (CH 2 ) 4 - morpholino I-48 I-48 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH2CH2COOHNHCH 2 CH 2 COOH I-49 I-49 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH(CMe3)COOH rNHCH (CMe 3 ) COOH r I-50 I-50 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-Me ,ú;·SO 2 C 6 H 4 -p-Me; NHCH2-(3- pyridyl)NHCH 2 - (3-pyridyl) 1-51 1-51 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-OMeSO 2 C 6 H 4 -p-OMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino I-52 I-52 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH2CH2C0-morfolinoNHCH 2 CH 2 C 0 -morpholino I-53 I-53 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2 I-54 I-54 CONHOH CONHOH SO2C6H4-p-MeSO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH2CH2NMe2 NHCH 2 CH 2 NMe 2 I-55 I-55 CONHOH CONHOH CONHCH2FenCONHCH 2 Fen NHMe NHMe

1-56 1-56 CONHOH CONHOH CONHCH2FenCONHCH 2 Fen NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 1-57 1-57 CONHOH CONHOH CONHMe CONHMe NHMe NHMe 1-58 1-58 CONHOH CONHOH CONMe2 CONMe 2 NHMe NHMe 1-59 1-59 CONHOH CONHOH CONH2 CONH 2 NHMe NHMe 1-60 1-60 COOH COOH CO-morfolino CO-morpholino NHMe NHMe 1-61 1-61 CONHOH CONHOH CO-morfolino CO-morpholino NHMe NHMe I-62 I-62 CONHOH CONHOH CO-morfolino CO-morpholino nhch2ch2c6h4 nhch 2 ch 2 c 6 h 4 -p-SO2NH2 -p-SO 2 NH 2 I-63 I-63 CONHOH CONHOH CO-morfolino CO-morpholino NH-t.Bu NH-t Bu I-64 I-64 COOH COOH COOCH3FenCOOCH 3 Fen NHMe NHMe I-65 I-65 CONHOH CONHOH COOCH2FenCOOCH 2 Fen NHMe NHMe I-66 I-66 CONHOH CONHOH COCH3 COCH 3 NHMe NHMe I-67 I-67 CONHOH CONHOH COCH2CH2COOMeCOCH 2 CH 2 COOMe NHMe NHMe I-68 I-68 CONHOH CONHOH COCH2CH2COOHCOCH 2 CH 2 COOH NHMe NHMe I-69 I-69 CONHOH CONHOH coch2ch2coohCOCH 2 CH 2 COOH NHCH2CH2C6HNHCH 2 CH 2 C 6 H 4-p-SO2NH2 4- p-SO 2 NH 2 I-70 I-70 CONHOH CONHOH coch2ch2conh2 coch 2 ch 2 con 2 NHMe NHMe 1-71 1-71 COOH COOH COFen COFen NHMe NHMe I-72 I-72 CONHOH CONHOH COFen COFen NHMe NHMe I-73 I-73 CONHOH CONHOH COCH2FenCOCH 2 Fen NHMe NHMe I-74 I-74 CONHOH CONHOH COCH2C6H4-p-COMeCOCH 2 C 6 H 4 -p-COMe NHMe NHMe I-75 I-75 CONHOH CONHOH COC6H4-p-NHAcCOC 6 H 4 -p-NHAc NHMe NHMe I-76 I-76 CONHOH CONHOH COC6H4-o-OAcCOC 6 H 4 -o-OAc NHMe NHMe I-77 I-77 CONHOH CONHOH COC6H4-o-COOHCOC 6 H 4 -o-COOH NHMe NHMe I-78 I-78 CONHOH CONHOH COC6H4 p-COOHCOC 6 H 4 p-COOH NHMe NHMe I-79 I-79 CONHOH CONHOH COCH2-(1-ftalimido)COCH 2 - (1-phthalimido) NHMe NHMe I-80 I-80 CONHOH CONHOH COCH2-(N sacharinyl)COCH 2 - (N saccharinyl) NHMe NHMe 1-81 1-81 CONHOH CONHOH COCH2-(5-hydantoinyl)COCH 2 - (5-hydantoinyl) NHMe NHMe I-82 I-82 CONHOH CONHOH COCH2-(3-methyl-COCH 2 - (3-methyl- 1 -hydantoinyl) 1 -hydantoinyl) NHMe NHMe I-83 I-83 CONHOH CONHOH COCH.,-(3-benzyl-1-hydantoinyl) ;U'. COCH., - (3-Benzyl-1-hydantoinyl) ;AT'. NHMe NHMe I-84 I-84 CONHOH CONHOH COCH2-(1-nydantoinyl)COCH 2 - (1-nydantoinyl) NHMe NHMe I-85 I-85 CONHOH CONHOH COCH2-(3-hydantoinyl)COCH 2 - (3-hydantoinyl) NHMe NHMe I-86 I-86 CONHOH CONHOH COCH2-(1,5,5-trimethyl-3-hydantoinyl) NHMeCOCH 2 - (1,5,5-trimethyl-3-hydantoinyl) NHMe I-87 I-87 CONHOH CONHOH COCH2CH2OHCOCH 2 CH 2 OH NHMe NHMe I-88 I-88 CONHOH CONHOH coch2nh2 Coch 2 nh 2 NHMe NHMe

• φ ·• φ ·

-27• · φφφφ φφ ·· φ φ φ φ · · φφφφ φ φφ · • · φ φφφ φφφ φφφ φ · «φ φφφ «φ ·*-27 • · φ φ φ · · φ φ · · · • • • • • • • • • • • •

1-89 1-89 CONHOH CONHOH COCH2NHAcCOCH 2 NHAc NHMe NHMe 1-90 1-90 CONHOH CONHOH COCH2CH(NHCOOCMe3)COOH NHMeCOCH 2 CH (NHCOOCMe 3 ) COOH NHMe 1-91 1-91 CONHOH CONHOH COCH(CH3)NHAcCOCH (CH3) NHAc NHMe NHMe I-92 I-92 CONHOH CONHOH prolyl prolyl NHMe NHMe I-93 I-93 CONHOH CONHOH 3-hydroxyprolyl 3-hydroxyprolyl NHMe NHMe I-94 I-94 COOH COOH CO-(2-pyridyl) CO- (2-pyridyl) NHMe NHMe I-95 I-95 CONHOH CONHOH CO-(2-pyridyl) CO- (2-pyridyl) NHMe NHMe I-96 I-96 CONHOH CONHOH CO-(3-pyridyl) CO- (3-pyridyl) NHMe NHMe I-97 I-97 CONHOH CONHOH CO-(2-th ieny I) CO- (2-thienyl I) NHMe NHMe I-98 I-98 CONHOH CONHOH benzoyl benzoyl NHMe NHMe I-99 I-99 CONHOH CONHOH CO-(2-acetoxyfeny I) NHMe CO- (2-acetoxyphenyl) NHMe 1-100 1-100 CONHOH CONHOH trifliioracetyl trifliioracetyl NHMe NHMe 1-101 1-101 CONHOH CONHOH θ O 2 C F 3 θ O 2 CF 3 NHMe NHMe 1-102 1-102 CONHOH CONHOH SO2MeSO 2 Me NHMe NHMe 1-103 1-103 CONHOH CONHOH SO2MeSO 2 Me NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 1-104 1-104 CONHOH CONHOH SO2-CH = CH-C6H4·SO 2 -CH = CH-C 6 H 4 · ρ-Me NHCH2CH2-morfolinoρ-Me NHCH 2 CH 2 -morpholino 1-105 1-105 CONHOH CONHOH SO2-morfoli noSO 2 -morpholi no NHMe NHMe 1-106 1-106 CONHOH CONHOH Me Me NHMe NHMe 1-107 1-107 CONHOH CONHOH CH2FenCH 2 Fen NHMe NHMe 1-108 1-108 CONHOH CONHOH H H NH-isopropyl NH-isopropyl 1-109 1-109 CONHOH CONHOH H H NHCH2-(2-pyridyl)NHCH 2 - (2-pyridyl) 1-110 1-110 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCHz-(2-pyridyl)NHCH from - (2-pyridyl) 1-111 1-111 CONHOH CONHOH H H NHCH2-(3-pyridyl)NHCH 2 - (3-pyridyl) 1-112 1-112 CONHOH CONHOH C O O C M e3 COOCM e 3 NHCH2-(3-pyridyl)NHCH 2 - (3-pyridyl) 1-113 1-113 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2NHCO-(morfolino)NHCH 2 CH 2 NHCO- (morpholino) 1-114 1-114 CONHOH CONHOH C O O C M e 3 COOCM e 3 NHCH2CH2NHCO-(morfolino)NHCH 2 CH 2 NHCO- (morpholino) 1-115 1-115 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2NHSO2-(morfolino)NHCH 2 CH 2 NHSO 2 - (morpholino) 1-116 1-116 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2NHSO2-(morfolino)NHCH 2 CH 2 NHSO 2 - (morpholino) 1-117 1-117 CONHOH CONHOH CO-morfolirio CO-morpholirio NHCH2CH2NHS02-(morfolino)NHCH 2 CH 2 NHS0 2 - (morpholino) 1-118 1-118 CONHOH CONHOH H H NHCH2CH2NHSO2-(4- methylpiperazino)NHCH 2 CH 2 NHSO 2 - (4-methylpiperazino) 1-119 1-119 CONHOH CONHOH COOCMe3 COOCMe 3 NHCH2CH2NHSO2-(4-NHCH 2 CH 2 NHSO 2 - (4-

methy 1 pi ρ e raz i no)methyl 1 pi ρ e raz i no)

-28• · · · • · «-28 · · · · · ·

1-120 CONHOH SO2C6H4-p-Me NHCH2CH2NHSO2-(4methylpiperazino)1-120 CONHOH SO 2 C 6 H 4 -p-Me NHCH 2 CH 2 NHSO 2 - (4-methylpiperazino)

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (Γ) kde :Another preferred group of compounds of the invention are compounds of formula (Γ) wherein:

R2 je isobutyl;R 2 is isobutyl;

R3 je 4-fluorfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4metoxyfenylmethyl, neboR 3 is 4-fluorophenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, or

R3 je vybrán mezi skupinami fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylm ethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, chinolylmethyl, isochinolylmethyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, indolylmethyl, N-methylindolylmethyl, imidazolylmethyl, včetně jejich derivátů substituovaných na jejich fenylovém, pyridylovém, thiazolylovém, thienylovém, chinolylovém nebo isochinolylovém kruhu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícícho skupiny chlor, fluor, hydroxy, metoxy, methyl, ethyl, terč. butyl, -OCH2COOH, neboR 3 is selected from phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, indolylmethyl, N-methylindolylmethyl, imidazolylmethyl, including their phenyl substituted pyridyl derivatives , a thiazolyl, thienyl, quinolyl or isoquinolyl ring with one or two substituents selected from the group consisting of chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, tert. butyl, -OCH 2 COOH, or

R3 je cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, neboR 3 is cyclohexyl or cyclohexylmethyl, or

R3 je vybrán mezi skupinami -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3i -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-isopropyl, -CH(CH3)O-terc.-butyl, -C(CH3)2CH2OH, -(CH2)3OH, neboR 3 is chosen from -C (CH 3) 2 OCH 3, -C (CH 3) 2 SCH 3, -C (CH 3) 2 SOCH 3, -C (CH 3) 2, SO 2 -CH 3 R ( CH 3 ) OH, -CH (CH 3 ) OMe, -CH (CH 3 ) O-isopropyl, -CH (CH 3 ) O-tert-butyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, - (CH (2 ) 3OH, or

R3 je skupina vybraná mezi skupina -CH(C6H5)2, -C(CH3)2C6H5, -CH(CH3)OFen, CH(CH3)OCH2Fen, včetně jejich derivátů substituovaných na fenylovém kruhu (kruzích) jedním neboR 3 is a group selected from -CH (C 6 H 5 ) 2 , -C (CH 3 ) 2 C 6 H 5 , -CH (CH 3 ) OFen, CH (CH 3 ) OCH 2 Fen, including substituted derivatives thereof on the phenyl ring (s) by one or more

-29• · · O 00 00-29 • · 00 00

000 0000 0 0 0000 0 00 0 0*0 0 0* 000 000 O 0 0 0 0 0 0000 0000 0 0 0000 0 00 0 0 * 0 0 0 * 000 000 0 0 0 0 0 0 0

000 00000 00 «0 dvěma substituenty vybranýmimezi skupinami chlor, fluor, hydroxy, metoxy, methyl, ethyl, propyl nebo t-butyl, nebo000 00000 00 0 0 with two substituents selected between chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, propyl or t-butyl, or

R3 a R4 tvoří společně skupinu vzorce (CH2)io-NH-, nebo skupinu vzorce (B) nebo (C), uvedených shora, kde n je 6, a W, R, Rj a R4 byly definovány shora.R 3 and R 4 together form a group of formula (CH 2 ) 10 -NH-, or a group of formula (B) or (C) mentioned above, wherein n is 6, and W, R, R 1 and R 4 are as defined above.

Representativními příklady této zvláště výhodné skupiny sloučenin jsou uvedeny v tabulce II.Representative examples of this particularly preferred class of compounds are shown in Table II.

Tabulka II.Table II.

HOHIM

C. NRR!C. NRR!

11-1 nh2 II-2 NH2 II-3 NH2 II-4 NHCOOCMe3 II-5 NH2 II-6 NH2 II-7 NHCOOCMe2 II-8 NH2 11-1 nh 2 II-2 NH 2 II-3 NH 2 II-4 NHCOOCMe 3 II-5 NH 2 II-6 NH 2 II-7 NHCOOCMe 2 II-8 NH 2

CHFen2 CHFen 2

C(^le)2SMeC (^ le) 2 SMe

C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe

C(Me)2SOMeC (Me) 2 SOMe

C(Me)2SO2MeC (Me) 2 SO 2 Me

C(Me)2SO2MeC (Me) 2 SO 2 Me

CHzCeHjlCHzCeHjl

NH2 NH 2

NHMeNHMe

NHMeNHMe

NHMeNHMe

NHMeNHMe

NHMeNHMe

NHCH2CH2C6H4-p-SO2NH2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2

-30····-30 ····

9999 999999 99

9 · · „ - · ··· · ♦ • 9 9 9 9 9 9 9999999 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 · » ··. «. »» ··· ·· ··9 9 9 9 9 · »··. «. »» ··· ·· ··

11-9 11-9 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH-tBu NH-tBu 11-10 11-10 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH-(CH2)2-C6H4-p-SO2NHNH- (CH 2 ) 2 -C 6 H 4 -p-SO 2 NH 11-11 11-11 NHMe NHMe C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH-tBu NH-tBu 11-12 11-12 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(2-pyridylmethyl) NH (2-pyridylmethyl) 11-13 11-13 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(2-pyridylm ethyl) NH (2-pyridylmethyl) 11-14 11-14 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe Ν H (3-pyr idy I methyl) Ν H (3-pyridyl methyl) 11-15 11-15 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(3-pyridylmethyl) NH (3-pyridylmethyl) 11-16 11-16 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 11-17 11-17 NHSO2MeNHSO 2 Me C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 11-18 11-18 NHSO2MeNHSO 2 Me C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(3-pyridylmethyl) NH (3-pyridylmethyl) 11-19 11-19 NHSO2C6H4-p-MeNHSO 2 C 6 H 4 -p-Me C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe nh2 nh 2 II-20 II-20 NHSO2C6H4-p-MeNHSO 2 C 6 H 4 -p-Me C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfoIinoNHCH 2 CH 2 -morpholine 11-21 11-21 NHSO2C6H4 p-MeNHSO 2 C 6 H 4 p-Me C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe Ν H (3-pyr idy I methyl) Ν H (3-pyridyl methyl) II-22 II-22 NHCOMe NHCOMe C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-23 II-23 NHCOMe NHCOMe C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(3-pyridylmethyl) NH (3-pyridylmethyl) II-24 II-24 NHCO-morfolino NHCO-morpholino C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-25 II-25 NHCO-morfolino NHCO-morpholino C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-26 II-26 NHCO-morfolino NHCO-morpholino C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH(3-pyridylm ethyl) NH (3-pyridylmethyl) II-27 II-27 NHMe NHMe C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-28 II-28 NMe2 NMe 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-29 II-29 NHCOCH2CH2CONHNHCOCH 2 CH 2 CONH 2 C(Me)2SMe 2 C (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-30 II-30 nhcoch2ch2conhnhcoch 2 ch 2 conh 2 C(Me)2SMe2 C (Me) 2 SMe NHCH2CH2- morfolinoNHCH 2 CH 2 - morpholino 11-31 11-31 nhcoch2ch2conhnhcoch 2 ch 2 conh 2 C(Me)2SMe2 C (Me) 2 SMe NH(3- pyridyimethyl) NH (3-pyridyimethyl) II-32 II-32 4-morfolinyl 4-morpholinyl C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-33 II-33 NHCOCH2-(1 -ftalimido)C(Me)2SMeNHCOCH 2 - (1-phthalimido) C (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-34 II-34 NHCOCH2-(1-ftalimido)C(Me)2SMeNHCOCH 2 - (1-phthalimido) C (Me) 2 SMe Ν H (3-py r i dyl methyl) Ν H (3-pyridylmethyl) II-3 5 II-3 1 -ftalimido 1 -phthalimido C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-36 II-36 1 -ftalimido 1 -phthalimido C(Me)2SMe >'· C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe> C (Me) 2 SMe NH(3-pyridyimethyl) NH (3-Pyridyimethyl) II-37 II-37 1 -ftalimido 1 -phthalimido NHMe NHMe II-38 II-38 1 -sukcinimido 1 -succinimido C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHMe NHMe II-39 II-39 1 -sukcinimido 1 -succinimido C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-40 II-40 NHCOCH2-(1-oxo-2·NHCOCH 2 - (1-oxo-2) -isoindolinyI) C(Me)2SMe NHMe-isoindolinyl) C (Me) 2 SMe NHMe 11-41 11-41 NHC0CH2-(1-oxo-2NHCO 2 - (1-oxo-2) -isoindolinyl) C(Me)2SMe NHCH2CH2--isoindolinyl) C (Me) 2 SMe NHCH 2 CH 2 -

-3144 «4«· 44 4· • · 4 444 4449 « · 9 · 4 · · 4 4·· • 449 4 44 994444 • 4444 4 4 4 • 4 4 44 44 444 44 ·* morfolino-3144 «4« · 44 4 · • · 4 444 4449 «· 9 · 4 · · 4 4 ·· • 449 4 44 994444 • 4444 4 4 4 • 4 4 44 44 444 44

II-42 II-42 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NHCMe3 NHCMe 3 II-43 II-43 nh2 nh 2 C(Me)2SMeC (Me) 2 SMe NH-isobutyi NH-isobutyl 11-44 11-44 nh2 nh 2 CH(CH3)OHCH (CH3) OH NHMe NHMe 11-45 11-45 nh2 nh 2 CH(CH3)OHCH (CH3) OH NHC(Me)3 NHC (Me) 3 11-46 11-46 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH(CH3)OHCH (CH3) OH NHMe NHMe 11-47 11-47 NHCO-morfolino NHCO-morpholino CH(CH3)OHCH (CH3) OH NHC(Me)3 NHC (Me) 3 11-48 11-48 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe 11-49 11-49 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe 11-50 11-50 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(2-thiazolyl) NH (2-thiazolyl) 11-51 11-51 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(2-pyridyl) NH (2-pyridyl) 11-52 11-52 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(2-pyridyl) NH (2-pyridyl) II-53 II-53 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(5-indanyl) NH (5-Indanyl) II-54 II-54 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH-fenyl NH-phenyl II-55 II-55 nh2 nh 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(3-pyridy Imethy I) NH (3-Pyridyl-I) II-56 II-56 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(3-pyridyl methyl) NH (3-pyridyl methyl) II-57 II-57 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-58 II-58 NHSO2MeNHSO 2 Me CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-59 II-59 NHSO2MeNHSO 2 Me CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(3-pyridylmethyl) NH (3-pyridylmethyl) II-60 II-60 NHSO2C6H4-p-MeNHSO 2 C 6 H 4 -p-Me CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino 11-61 11-61 NHSO2C6H4-p-MeNHSO 2 C 6 H 4 -p-Me CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(3-pyridylm ethyl) NH (3-pyridylmethyl) II-62 II-62 NHCOMe NHCOMe CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-63 II-63 NHCOMe CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2 NHCOMe CH (CH 3 ) OCMe 3 NHCH 2 CH 2 NHSO2-( morfolin o)NHSO 2 - (morpholine o) II-64 II-64 NHCO-morfolino NHCO-morpholino CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-65 II-65 NHCO-morfolino NHCO-morpholino CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-66 II-66 NHCO-morfolino NHCO-morpholino CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH(3-pyridylmethyl) NH (3-pyridylmethyl) II-67 II-67 NHMe NHMe CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-68 II-68 NMe2 NMe 2 CH(CH3)OCMe3 •W·CH (CH 3 ) OCMe 3 • W · NHMe NHMe 11-69 11-69 4-morfolinyl 4-morpholinyl CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-70 II-70 NHCOCH2-(1-ftalimido)CH(CH3)OCMe3 NH(3- pyridyImethyI)NHCOCH 2 - (1-phthalimido) CH (CH 3 ) OCMe 3 NH (3-pyridylmethyl) 11-71 11-71 1 -ftalimido 1 -phthalimido CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHCH2CH2-morfolinoNHCH 2 CH 2 -morpholino II-72 II-72 1 -ftalimido 1 -phthalimido CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe

ΙΙ-73 NHCOCH2-(l-oxo-2-isoindolinyl) CH(CH3)OCMe3 NHMe «·« · ··ΙΙ-73 NHCOCH 2 - (l-oxo-2-isoindolinyl) CH (CH 3) 3 NHMe OCME «·« · ··

-32····-32 ····

11-74 NHC0CH2-(1 -oxo-2-isoindolinyl) CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2morfolino11-74 NHCOCH 2 - (1-oxo-2-isoindolinyl) CH (CH 3 ) OCMe 3 NHCH 2 CH 2 morpholino

I · · ·I · · ·

I ·» · • · · · · ·I · »· · · · · · · · · · · ·

II-75 NH2 II-75 NH2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH-tBu NH-tBu II-76 NH2 II-76 NH2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NH-isobutyl NH-isobutyl II-77 NHCH2CONH2 II - 77 NHCH 2 CONH 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-78 NHCH2CONMe2 II - 78 NHCH 2 CONMe 2 CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe 1I-79 NHCH2C0-morfolino11-79 NHCH 2 C 0 -morpholino CH(CH3)OCMe3 CH (CH 3) 3 OCME NHMe NHMe II-80 NHCOCH2-(1 -hydantoinyI) CH(CH3)OCMe3 II-80 NHCOCH 2 - (1 -hydantoinyl) CH (CH 3 ) OCMe 3 NHMe NHMe 11-81 NHCOCH2-(3-hydantoinyl) CH(CH3)OCMe3 11-81 NHCOCH 2 - (3-hydantoinyl) CH (CH 3 ) OCMe 3 NHMe NHMe

li-82 NHCOCH2-(1,5,5-trimethyl-3-hydantoinyl) CH(CH3)OCMe3 Li-82 NHCOCH 2 - (1,5,5-trimethyl-3-hydantoinyl) CH (CH 3 ) OCMe 3

II-83 II-83 NHCO-morfolino CH2-indolylNHCO-morpholino CH2-indolyl NHMe NHMe NHMe NHMe II-84 II-84 nh2 nh 2 CH2-indolyl CH2-indolyl NH-tBu NH-tBu II-85 II-85 nh2 nh 2 CH2-indolyl CH2-indolyl NHMe NHMe II-86 II-86 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH2-indolyl CH2-indolyl NHMe NHMe II-87 II-87 nh2 nh 2 CMe2FenCMe 2 Fen NHMe NHMe II-88 II-88 NHCOOCMe, NHCOOCMe, CH2C6H4-p-OCH2COOHCH 2 C 6 H 4 -p-OCH 2 COOH NHMe NHMe II-89 II-89 NHCOOCMe, NHCOOCMe, CH2C6H4-p-OCH2COOHCH 2 C 6 H 4 -p-OCH 2 COOH NH-tBu NH-tBu II-90 II-90 NHCOCMe3 NHCOCMe 3 CH2C6H4-p-OCH2COOHCH 2 C 6 H 4 -p-OCH 2 COOH NH-tBu NH-tBu 11-91 11-91 nh2 nh 2 - - (CH2)10-NH-(CH 2) 1 0 -NH- II-92 II-92 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 - - (CH2)10-NH-(CH 2) 1 0 -NH- II-93 II-93 NHCOCH2-(1-NHCOCH 2 - (1- oxo-2-isoi nd ol i ny I) oxo-2-isoindinyl 1) (CH2)10-NH-(CH 2) 1 0 -NH-

II-94II-94

II-95II-95

1I-96 il-9711-96 and 97

II-98II-98

H-99H-99

11-10011-100

11-10111-101

11-10211-102

11-10311-103

11-10411-104

NHCO-morfolinoNHCO-morpholino

NHS02-morfolinoNHSO 2 -morpholino

NHCOCH2-(1-hydantoinyl)NHCOCH 2 - (1-hydantoinyl)

NH2 NH 2

NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3

-(CH2).,0-NH-(CHzhO-NH-(CHzhO-NH-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-(CH2)4-NH-(CH2)5-NHNHCOCH2-(1 -oxo-2-isoindol i ny I) -(CH2)4-NH-(CH2)S-NHNHCH2-C6H4-p-F- (CH 2 ) .O-NH- (CH 2 O-NH- (CH 2 O-NH- (CH 2 ) 4 -NH- (CH 2 ) 5 -NH- (CH 2 ) 4 -NH- (CH 2 ) 5 -NHNHCOCH 2 - (1-oxo-2-isoindolinyl) - (CH 2 ) 4 -NH- (CH 2 ) S -NHNHCH 2 -C 6 H 4 -pF

NHSO2-C6H4-p-MeNHSO 2 -C 6 H 4 -p-Me

NH2 nh2 NH 2 nh 2

NH·NH ·

CH2-C6H4-p-OHCH 2 -C 6 H 4 -p-OH

-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-CH2-(3,1- indolylen)-(CH2)6-NH-CH2-C6H4-p-O-(CH2)3-NHNHMe ♦ ♦ ··· · • · • 9 · *- (CH 2) 4 -NH- (CH 2) 5 -NH- (CH 2) 4 -NH- (CH 2) 5 -NH-CH 2 - (3.1-indolylene) - (CH 2) 6 - NH-CH 2 -C 6 H 4 -pO- (CH 2 ) 3 -NHNHMe · · · 9 · *

-33• · · · · ·· ·-33 • · · · · · ·

99

0 10 1

9 19 1

9 099 09

0 9 10 9 1

19 1 • 11 018 1 • 11 0

9 9 91 ·1· • 9 9 • 01 · · • · 9 99 9 91 · 1 · 9 9 • 01 · 9 9

11-105 11-105 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH2-C6H4-p-OHCH 2 -C 6 H 4 -p-OH NHMe NHMe 11-106 11-106 nh2 nh 2 CH2-(1 -naftyl)CH 2 - (1-naphthyl) NHMe NHMe 11-107 11-107 nh2 nh 2 CH2-(2-nafty I)CH 2 - (2-naphthyl I) NHMe NHMe 11-108 11-108 nh2 nh 2 CH2-(N-methylindolyl) NHMeCH 2 - (N-Me) NHMe 11-109 11-109 nh2 nh 2 CH(CH3)OMeCH (CH3) OMe NHMe NHMe 11-110 11-110 nh2 nh 2 CH(CH3)O-iPrCH (CH3) O-iPr NHMe NHMe 11-111 11-111 nh2 nh 2 CH(CH3)OFenCH (CH3) thiophene NHMe NHMe 11-112 11-112 nh2 nh 2 4-fluorfenylmethyl 4-fluorophenylmethyl NHMe NHMe 11-113 11-113 nh2 nh 2 4-fluorfeny Imethyl 4-Fluorophenes Imethyl NH-tBu NH-tBu 11-114 11-114 nh2 nh 2 3-pyridylmethyl 3-pyridylmethyl NH-tBu NH-tBu 11-115 11-115 nh2 nh 2 2-th iazolyl methy I 2-thiazolyl methyl NH-tBu NH-tBu 11-116 11-116 nh2 nh 2 cyklohexyl cyclohexyl NHMe NHMe 11-117 11-117 nh2 nh 2 cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu 11-118 11-118 nh2 nh 2 cyklohexyl cyclohexyl NH-CHFen2 NH-CHFen 2 11-119 11-119 nh2 nh 2 7-i soch i noiy Imethyl 7-Imoch NHMe NHMe 11-120 11-120 nh2 nh 2 7-isochinolylm ethyl 7-isoquinolylmethyl NH-tBu NH-tBu 11-121 11-121 nh2 nh 2 -(CH2)3OH- (CH 2 ) 3 OH NH-tBu NH-tBu 11-122 11-122 NMe2 NMe 2 tBu tBu NHMe NHMe 11-123 11-123 NH-CH2-C6H4 NH-CH 2 -C 6 H 4 -p-F tBu -p-F tBu NH-tBu NH-tBu

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného vzorce (I'), kde :Another preferred group of compounds of the invention are compounds of the above formula (I '), wherein:

R2 je C7 -C15 lineární alkyl, neboR 2 is C 7 -C 15 linear alkyl, or

R2 je cyklopentylmethyl, nebo rR 2 is cyclopentylmethyl, or r

R2 je cinamyl, benzyl, (fenyl)ethyl, (fenyl)propyl, (fenyl)butyl, 4fenyl-3-butenyl,4-fenyl-3-butinyl, (fenyl)pentyl, (fenoxy)methyl, (fenoxy)ethyl, (fenoxy)propyl, (fenoxy)butyl, (fenoxy)pentyl, (benzylaminokarbonyl)propyl, fenylthio, (fenylthio)methyl,R 2 is cinamyl, benzyl, (phenyl) ethyl, (phenyl) propyl, (phenyl) butyl, 4-phenyl-3-butenyl, 4-phenyl-3-butynyl, (phenyl) pentyl, (phenoxy) methyl, (phenoxy) ethyl , (phenoxy) propyl, (phenoxy) butyl, (phenoxy) pentyl, (benzylaminocarbonyl) propyl, phenylthio, (phenylthio) methyl,

-34*9 99-34 * 9 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999 · 9 9999 · 9 9

99

9 ♦ · ·9 ♦ · ·

• · • 99

9»9 »

9 99 (feny Ith io)ethy I, (feny Ith io)p ropyl, fenylsulfonyl, (fenylsulfonyl)methyl, (fenylsulfonyl)ethyl, (fenylsulfonyl)propyl, včetně derivátů, u nichž je benzenový kruh těchto skupiny substituován výhodně v para pozici, skupinou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, metoxy, chlor, fluor, trifluormethyl, fenyl, fluorfenyl, metoxyfenyl, methylfenyl, ethylfenyl, propylfenyl, butylfenyl;99 (phenylthio) ethyl, (phenylthio) phenyl, phenylsulfonyl, (phenylsulfonyl) methyl, (phenylsulfonyl) ethyl, (phenylsulfonyl) propyl, including derivatives in which the benzene ring of these groups is preferably substituted in the para position methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, methoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl, methoxyphenyl, methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl;

a W, R, Rn R3 a R4 byly definovány shora.and W, R, N, R 3 and R 4 are as defined above.

Reprezentativní příklady této zvláště výhodné skupiny sloučenin jsou uvedeny v Tabulce III.Representative examples of this particularly preferred class of compounds are shown in Table III.

·· 00 0 0·· 00 0 0

0 00 •350 0 0• 9 9 9 9 • · 90 00 • 350 0 0 • 9 9 9 9 • 9

0 000 t0 000 t

»»»

0 ·0·0 · 0 ·

0 00 0 0 0 ·0 00 0 0 0 ·

0 0 00 0 0

000 000 ·000 000 ·

• 0 0 0• 0 0 0

Tabulka III.Table III.

č. C. NRRí NRRi r2 r 2 r3 r 3 Ra Ra 11-1 11-1 nh2 nh 2 CH2CH=CHFen (E)CH 2 CH = CHFen (E) tBu tBu NHMe NHMe II-2 II-2 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH2CH2CH2FenCH 2 CH 2 CH 2 Fen tBu tBu NHMe NHMe II-3 II-3 nh2 nh 2 CH2CH2CH2FenCH 2 CH 2 CH 2 Fen tBu tBu NHMe NHMe II-4 II-4 NHCOOCMe3 NHCOOCMe 3 CH2CH2CH2FenCH 2 CH 2 CH 2 Fen tBu tBu NH-tBu NH-tBu II-5 II-5 nh2 nh 2 CH2CH2CH2FenCH 2 CH 2 CH 2 Fen tBu tBu ílH-tBu 1 H-tBu II-6 II-6 NHCO-morfolino CH2CH2CH2FenNHCO-morpholino CH 2 CH 2 CH 2 Fen tBu tBu NHMe NHMe II-7 II-7 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe II-8 II-8 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-tBu NH-tBu II-9 II-9 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-(CH2)2-NH- (CH 2 ) 2 -

C6H4-p-SO2NH2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2

11-10 11-10 NMe2 NMe 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-tBu NH-tBu 11-11 11-11 4-morfolino 4-morpholino (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-tBu NH-tBu 11-12 11-12 1-ftalimido 1-phthalimido (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe - NHMe - 11-13 11-13 1 -sukcinimido 1 -succinimido (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe 11-14 11-14 nh2 nh 2 CH2CH2C6H4-p-ClCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-Cl tBu tBu NHMe NHMe 11-15 11-15 nh2 nh 2 CH2CH2C6H4-p-OMeCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe 11-16 11-16 NHCO-morfolino NHCO-morpholino CH2CH2C6H4-p-OMeCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe 11-17 11-17 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-CF3 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-CF 3 tBu tBu NHMe NHMe 11-18 11-18 nh2 nh 2 (CH2)S-Fen (CH2) S-Fen tBu tBu NHMe NHMe 11-19 11-19 nh2 nh 2 (CHJ^Fen (CHJ ^ Fen tBu tBu NH-tBu NH-tBu II-20 II-20 nh2 nh 2 (CH2)5-C6H4-p-F(CH 2 ) 5 -C 6 H 4 -pF tBu tBu NHMe NHMe 11-21 11-21 nh2 nh 2 (CH2)5-C6H4-p-F(CH 2 ) 5 -C 6 H 4 -pF tBu tBu NH-tBu NH-tBu II-22 II-22 nh2 nh 2 (CH2 )5-OFen(CH 2 ) 5 -OFen tBu tBu NHMe NHMe II-23 II-23 nh2 (CH2 nh 2 (CH 2 )5-O-C6H4 p-(CH2)2Me 15 -OC 6 H 4 p- (CH 2 ) 2 Me tBu tBu NHMe NHMe II-24 II-24 nh2 nh 2 (CH2)3-CONHCH2Fen(CH 2 ) 3 -CONHCH 2 Fen tBu tBu NHMe NHMe II-25 II-25 nh2 nh 2 (CH2)6-CH3 (CH 2 ) 6 -CH 3 tBu tBu NHMe NHMe

0· «···0 · «···

-36···· • 9 9 9 • · · ··* • 9 9 9-36 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9

99 99999 999

9999

9 9 99 9 9

9 9 ·9 9 ·

999 999999 999

99

9 99 9

111-26 111-26 νη2 νη 2 (CH2)6 - ch3 (CH 2 ) 6 - ch 3 tBu tBu NH-tBu NH-tBu 111-27 111-27 νη2 νη 2 (CH2)14 - ch3 (CH 2 ) 14 - ch 3 tBu tBu NHMe NHMe 111-28 111-28 νη2 νη 2 (CH2)3- C6H4-p-CI(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Cl tBu tBu NH-tBu NH-tBu 111-29 111-29 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pF tBu tBu NH-tBu NH-tBu 111-30 111-30 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4-p-Me(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Me tBu tBu NH-tBu NH-tBu 111-31 111-31 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H5 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 5 tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-32 ΙΙΙ-32 νη2 νη 2 (CH2)3-CgH4 p-CgHs(CH 2 ) 3 -C 8 H 4 p -C 8 H 8 tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-33 ΙΙΙ-33 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4 p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 pC 6 H 4 -F tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-34 ΙΙΙ-34 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-35 ΙΙΙ-35 NMe2 NMe 2 (CH2)3-C6H4 p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 pC 6 H 4 -F tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-36 ΙΙΙ-36 1-pyrolidinyl(CH2)3-C6H4p-C6H4-F1-pyrrolidinyl (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 pC 6 H 4 -F tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-37 37-37 NHCH NHCH 2C6Hs p-OMe (CH2)3-C6H4-p-C6H4 2 C 6 H 5 p-OMe (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F -F tBu NH- tBu NH- Me Me ΙΙΙ-38 ΙΙΙ-38 νη2 νη 2 (CH2)3-C6H4 p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 pC 6 H 4 -F tBu tBu NHCH2CH2C p-so2nh2 NHCH 2 CH 2 C p -s 2 nh 2 6h4 6 h 4 ΙΙΙ-39 ΙΙΙ-39 νη2 νη 2 CH2-cy klopentylCH 2 -cy clopentyl tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-40 ΙΙΙ-40 νη2 νη 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl tBu tBu NH-tBu NH-tBu 111-41 111-41 νη2 νη 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl tBu tBu NHCH2CH2C p-so2nh2 NHCH 2 CH 2 C p -s 2 nh 2 6h4 6 h 4 ΙΙΙ-42 42-42 νη2 νη 2 S-C6H5-p-OMeSC 6 H 5 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-43 ΙΙΙ-43 νη2 νη 2 S-C6H5-p-C6HsSC 6 H 5 -pC 6 Hs tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-44 ΙΙΙ-44 νη2 νη 2 S-C6H5-p-C6H4-FSC 6 H 5 -pC 6 H 4 -F tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-45 ΙΙΙ-45 νη2 νη 2 CH2-S-C6H5-p-OMeCH 2 -SC 6 H 5 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-46 ΙΙΙ-46 νη2 νη 2 CH2-S-C6H5-p-OMeCH 2 -SC 6 H 5 -p-OMe tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-47 ΙΙΙ-47 νη2 νη 2 CH2-CH2-S-C6H5-p-OMeCH 2 -CH 2 -SC 6 H 5 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-48 48-48 νη2 νη 2 CH2-S-C6H5-p-C6HsCH 2 -SC 6 H 5 -pC 6 H 5 tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-49 ΙΙΙ-49 νη2 νη 2 CH2-S-C6Hs-p-C6H4-FCH 2 -SC 6 H with -pC 6 H 4 -F tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-50 ΙΙΙ-50 νη2 νη 2 SO2-C6H5-p-OMeSO 2 -C 6 H 5 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe 111-51 111-51 νη2 νη 2 SO2-C6H5-p-C6H4-FSO 2 -C 6 H 5 -pC 6 H 4 -F tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-52 ΙΙΙ-52 νη2 νη 2 CH2-SO2-C6H4-p-OMeCH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-53 ΙΙΙ-53 νη2 νη 2 CH2-SO2-C6H4-p-OMeCH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-54 ΙΙΙ-54 νη2 νη 2 CH2-SO2-C6H4^-C6H4-FCH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -C 6 H 4 -F tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-55 55-55 νη2 νη 2 CH2-CH2-SO2-C6H4-p-OMeCH 2 -CH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-56 ΙΙΙ-56 νη2 νη 2 CH2-CH2-SO2-C6H4- p-FCH 2 -CH 2 -SO 2 -C 6 H 4 - PF tBu tBu NHMe NHMe ΙΙΙ-57 57-57 νη2 νη 2 (CH2)6-CH3 cyklohexyl(CH 2 ) 6 -CH 3 cyclohexyl NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-58 ΙΙΙ-58 νη2 νη 2 (CH2)14-CH3 cyklohexyl(CH 2 ) 14 4-CH 3 cyclohexyl NH-tBu NH-tBu ΙΙΙ-59 ΙΙΙ-59 νη2 νη 2 (CH2)6-CH3 cyklohexyl(CH 2 ) 6 -CH 3 cyclohexyl NHCH2CH2C p-so2nh2 NHCH 2 CH 2 C p -s 2 nh 2 6H4 6 H 4

-37• flflfl • fl »··· • fl · fl · • * · • · · flflfl flfl • 9 9 • 9 9··-37 flflfl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl

9 « ·· • flfl • · · · > ·· 9 » flfl · flflfl ··· fl fl • fl «·9 · • flfl ·> flfl 9 flflfl · fl fl fl fl

11-60 11-60 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu 11-61 11-61 NMe2 NMe 2 CH2-cycklopentylCH 2 -cycklopentyl cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu II-62 II-62 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl cyklohexyl cyclohexyl NHCH2CH2C6H4 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 p-so2nh2 p-s 2 nh 2 II-63 II-63 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe cyklohexyi cyclohexyl NH-tBu NH-tBu II-64 II-64 NMe2 NMe 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu II-65 II-65 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe cyklohexyl cyclohexyl NHCH2CH2C6H4 -p-SO2NH2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 -p-SO 2 NH 2 II-66 II-66 nh2 nh 2 (C H2)3-C6H4-p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F cyklohexyl cyclohexyl NHMe NHMe II-67 II-67 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu II-68 II-68 nh2 nh 2 SO2-C6H4-p-C6H4-FSO 2 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F cyklohexyl cyclohexyl NHMe NHMe II-69 II-69 nh2 nh 2 CH2-SO2-C6H4-p-C6H4 CH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F cyklohexyl -F cyclohexyl NHMe NHMe II-70 II-70 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe CH2-cyklohexy ICH 2 -cyclohexyl I NHMe NHMe 11-71 11-71 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe CH2-cyklohexy ICH 2 -cyclohexyl I NH-tBu NH-tBu II-72 II-72 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe CH2-cyklohexyiCH 2 -cyclohexyl NHCH2CH2C6H4 p-so2nh2 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 p-s 2 nh 2 II-73 II-73 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-CsH4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC with H 4 -F CH2-cyklohexylCH 2 -cyclohexyl NHMe NHMe II-74 II-74 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F CH2-cyklohexylCH 2 -cyclohexyl NH-tBu NH-tBu II-75 II-75 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -F CH2-cyklohexy ICH 2 -cyclohexyl I NHCH2CH2C6H4 NHCH 2 CH 2 C 6 H 4 P-SO2NH;P-SO 2 NH; 1I-76 1I-76 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe C(Me2)SMeC (Me 2 ) SMe NHMe NHMe II-77 II-77 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe C(Me2)SO2MeC (Me 2 ) SO 2 Me NHMe NHMe II-78 II-78 nh2 nh 2 (CH2)3-CBH4-OMe (CH2) 3 C B H 4 -OMe (CH2)3-OMe (CH2) 3 -OMe NHMe NHMe II-79 II-79 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -F -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- II-80 II-80 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4 p-C6H4-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 pC 6 H 4 -F -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- 11-81 11-81 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -OMe -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- II-82 II-82 nh2 nh 2 CH2-cyciopentylCH 2 -cyciopentyl -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- II-83 II-83 nh2 nh 2 SO2-C6H4-OMeSO 2 -C 6 H 4 -OMe -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- II-84 II-84 nh2 nh 2 SO2-C6H4-FSO 2 -C 6 H 4 -F -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- I1-85 I1-85 nh2 nh 2 CH2-SO2-C6H4-OMeCH 2 -SO 2 -C 6 H 4 -OMe -CH2-(3,1-indolylen)-(CH2)6-NH--CH 2 - (3,1-indolylene) - (CH 2 ) 6 -NH- II-86 II-86 NHCOOCMe3 CHzCH^CHzFen CH2FenNHCOOCMe 3 CH 2 CH 2 CH 2 Fen CH 2 Fen nh-ch2-ch2-nh-ch 2 -ch 2 i and (4-morfoli no) (4-morpholino) II-87 II-87 NHCOOCMe3 CH2CH2CH2Fen CH2FenNHCOOCMe 3 CH 2 CH 2 CH 2 Fen CH 2 Fen NHMe NHMe II-88 II-88 nh2 nh 2 CH2CH2CH2Fen CH2FenCH 2 CH 2 CH 2 Fen CH 2 Fen NHMe NHMe II-89 II-89 nh2 nh 2 CH2CH2CH=CHFenCH 2 CH 2 CH = CHFen tBu tBu NHMe NHMe II-90 II-90 NMe2 NMe 2 CH2CH2CCFenCH 2 CH 2 CCFen cyklohexyl cyclohexyl NH-tBu NH-tBu

-38• 4444 • 4 · • 4 • 4 • 4 ·-38 • 4444 • 4 • • 4 • 4 • 4 ·

444 44 ··»· 44 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4·4 4 4 4 4 • 4 · · 444 444444 44 ·· »· 44 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 4 • 4 · · 444 444

4 4 4 44 4 4 4

444 44 44444 44 44

Dalším zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny již shora uvedeného obecného vzorce (Γ) kde :Another particularly preferred group of compounds of the invention are those compounds of formula (Γ) above: wherein:

R4 je buď NH-aryl nebo NH-heterocyklyl, přičemž aryl a heterocyklyl již byly definovány shora, a jsou jak nesubstituované nebo substituované jedním nebo třemi substituenty vybranými mezi skupinami methyl, ethyl, fluor, chlor a metoxy, neboR 4 is either NH-aryl or NH-heterocyclyl, wherein aryl and heterocyclyl have been defined above, and are both unsubstituted or substituted with one or three substituents selected from methyl, ethyl, fluoro, chloro and methoxy, or

R4 is buď O-alkyl, kde alkyl je CvC^ alkylová skupina s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště je to methyl, ethyl a terč.butyl, nebo je to O-fenyl a jeho deriváty substituované jedním až třemi substituenty vybranými mezi následujícími skupinami: -C4 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, chlor a metoxy, a W, R, R·,, R2 a R3 byly definovány shora.R 4 is either O-alkyl, wherein alkyl is a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group, in particular methyl, ethyl and tert-butyl, or is O-phenyl and its derivatives substituted with one to three substituents selected from the following groups C 1 -C 4 straight or branched chain alkyl, chloro and methoxy, and W, R, R 2 , R 2 and R 3 are as defined above.

Representativní příklady této zvláště výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce IV.Representative examples of this particularly preferred class of compounds of the invention are shown in Table IV.

-399· ···· ·· *· • · · · · · · • · ··· · » · · • · · · ··· · · * • · · · · ·· ··· ·· ··-399 ····························· ·

Tabulka IVTable IV

č. C. NRR1 NRR 1 r2 r 2 r3 r 3 r4 r 4 IV-1 IV-1 nh2 nh 2 iBu iBu ch2f -ch 2 f - NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-2 IV-2 nh2 nh 2 iBu iBu tBu tBu NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-3 IV-3 nh2 nh 2 iBu iBu cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-4 IV-4 nh2 nh 2 iBu iBu CH2-cyklohexyl NH-(4-pyridyl)CH 2 -cyclohexyl NH- (4-pyridyl) IV-5 IV-5 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl ch2fch 2 f NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-6 IV-6 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl CH2-C6H4 p-FCH 2 -C 6 H 4 pF NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-7 IV-7 nh2 nh 2 C H2-cy klo pentylCH 2 -cyclo-pentyl tBu tBu NH-(4-pyridy I) NH- (4-Pyridides I) IV-8 IV-8 nh2 nh 2 C H2-cy klo pentylCH 2 -cyclo-pentyl cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-9 IV-9 nh2 nh 2 C H2-cy klopenty ICH 2 -CY cyclopenta I CH2-cyklohexyl NH-(4-pyridyl)CH 2 -cyclohexyl NH- (4-pyridyl) IV-10 IV-10 nh2 nh 2 (CH2)j-Me (CH2) j-Me tBu tBu NH-(4-pyridy I) NH- (4-Pyridides I) IV-11 IV-11 nh2 nh 2 (CH2)e-Me(CH 2) e -Me cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-12 IV-12 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H5 (CH 2 ) 3 -C 6 H 5 tBu tBu NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-13 IV-13 NH2 (CH2)3-C6H4-p-OMeNH 2 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-14 IV-14 NH2 (CH2)3-C6H4-p-OMeNH 2 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-I S IV-I S NH2 (CH2)3-C6H4-p-CINH 2 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Cl tBu tBu NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-16 IV-16 NH2 (CH2)3-C5Η4-p-C6H4-p-F NH2 (CH2) 3 4 -C5Η -PC 6 H 4 -pF tBu tBu NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-17 IV-17 NH2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-FNH 2 (CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-pyridyl) NH- (4-Pyridyl) IV-18 IV-18 NH2 iBu TNH 2 iBu T CH2FCH 2 F NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-19 Apr-19 NHz iBuNH from iBu tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-20 IV-20 NH2 iBuNH 2 iBu cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-21 Apr-21 NH2 iBuNH 2 iBu CH2-cyklohexyl NH-(4-F-Fen) CH2-cyclohexyl NH- (4-F-phenyl) IV-22 IV-22 NH2 CH2-cyklopentylNH 2 CH 2 -cyclopentyl CH2FCH 2 F NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-23 Apr-23 NH2 CH2-cy klo pe nty INH 2 CH 2 -cyclopoly I CH2-C6H4 p-FCH 2 -C 6 H 4 pF NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-24 IV-24 NH2 CH2-cyklopentylNH 2 CH 2 -cyclopentyl tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen)

-40···<-40 ··· <

··« ··· «·

I · · • · · · ·I · · · · · · · · · · ·

99 > · 9 <99> · 9 <

·· · ♦ ··· · ♦ ·

IV-25 IV-25 nh2 nh 2 CH2-cy klopenty ICH 2 -CY cyclopenta I cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-26 IV-26 nh2 nh 2 CH2-cyklopentyICH 2 -cyclopentyl CH2-cyklohexyl NH-(4-F-Fen) CH2-cyclohexyl NH- (4-F-phenyl) IV-27 IV-27 nh2 nh 2 (CH2)6-Me(CH 2 ) 6 -Me tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-28 IV-28 NH2 NH 2 (CH2)6-Me(CH 2 ) 6 -Me cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-29 Apr-29 NH2 NH 2 (CH2)3-C6H5 (CH 2 ) 3 -C 6 H 5 tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-30 IV-30 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H-4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H-4-p-OMe tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-31 IV-31 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-32 IV-32 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-CI(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Cl tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-33 IV-33 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF tBu tBu NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) IV-34 IV-34 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF cyklohexyl cyclohexyl NH-(4-F-Fen) NH- (4-Fen) lV-35 IV-35 nh2 nh 2 iBu CH2FiBu CH 2 F NH-(3,4-methylendioxy fenyl) NH- (3,4-methylenedioxy phenyl) IV-36 IV-36 nh2 nh 2 iBu tBu iBu tBu NH-(3,4-methy len dioxy fenyl) NH- (3,4-methylenedioxy phenyl) IV-37 IV-37 nh2 nh 2 iBu cyklohexyl NH-(3,4-methylendioxyfenyl) iBu cyclohexyl NH- (3,4-methylenedioxyphenyl) IV-38 IV-38 nh2 nh 2 iBu CH2-cyklohexyl NH-(3,4-methylendioxyfenyl)iBu CH2-cyclohexyl NH- (3,4-methylenedioxyphenyl) IV-39 IV-39 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl CH2FCH 2 F NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-40 IV-40 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl CH2-C6H4-p-FCH 2 -C 6 H 4 -pF NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-41 IV-41 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl tBu tBu NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-42 IV-42 nh2 nh 2 CH2-cyklopenty ICH 2 -cyclopents I cyklohexyl cyclohexyl NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-43 IV-43 nh2 nh 2 (CH2)6-Me(CH 2 ) 6 -Me tBu tBu NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxyfenyl) methylenedioxyphenyl) IV-44 IV-44 nh2 nh 2 (CH2)6-Me(CH 2 ) 6 -Me cyklohexyl cyclohexyl NH-(3,4- NH- (3,4- methy lend ioxyf eny I) methylenedioxyphenyls I) IV-45 IV-45 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H5 (CH 2 ) 3 -C 6 H 5 tBu NH-(3,4- tBu NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-46 IV-46 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu NH-(3,4 methylendioxyfenyI)- tBu NH- (3,4 methylenedioxyphenyl) - IV-47 IV-47 nh2 nh 2 (CH2)3-CEH4-p-OMe(CH 2 ) 3 -CEH 4 -p-OMe cyklohexyl cyclohexyl NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-48 IV-48 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-CI(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Cl tBu NH-(3,4- tBu NH- (3,4- methy lend ioxyfenyl) methylenedioxyphenyl) IV-49 IV-49 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF tBu NH-(3.4- tBu NH- (3.4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-50 IV-50 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF cyklohexyl cyclohexyl NH-(3,4- NH- (3,4- methylendioxy fenyl) methylenedioxy phenyl) IV-51 IV-51 nh2 nh 2 iBu iBu tBu tBu NH-(2-thiazolyl) NH- (2-thiazolyl) IV-52 IV-52 nh2 nh 2 iBu iBu cyklohexyl cyclohexyl N H-(2-thiazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-53 IV-53 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl tBu tBu NH-(2-thiazolyl) NH- (2-thiazolyl)

«499«499

44

9 9 49 9 4

419419

44

9 «4 4 9 99 «3 4 9

4444

9 9 99 9 9

4 4 9 • 9 4 4 4 94 4 9 •

44

4444

4949

IV-54 IV-54 nh2 nh 2 C H2-cy klopenty ICH 2 -CY cyclopenta I cyklohexyl cyclohexyl N H-(2-thiazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-SS IV-SS nh2 nh 2 (CH2)6-Me(CH 2 ) 6 -Me tBu tBu N H-(2-thiazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-56 IV-56 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu N H-(2-th iazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-57 IV-57 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe cyklohexyl cyclohexyl N H-(2-th iazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-58 IV-58 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-CI(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-Cl tBu tBu NH-(2-th iazoly I) NH- (2-thiazoles I) IV-59 IV-59 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF tBu tBu NH-(2-th iazoly I) NH- (2-thiazoles I) IV-60 IV-60 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -pC 6 H 4 -pF cyklohexyl cyclohexyl N H-(2-th iazoly I) N H- (2-thiazoles I) IV-61 IV-61 nh2 nh 2 C Hj-cy klo penty I C H 3 -cyclopenty I tBu tBu NH-(5-Me-1,3,4- thiadiazol-2-yl) NH- (5-Me-1,3,4-) thiadiazol-2-yl) IV-62 IV-62 nh2 nh 2 cyklohexyl cyclohexyl NH-(2-thienyl) NH- (2-thienyl) CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl IV-63 IV-63 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu NH-(2-furyl) NH- (2-furyl) IV-64 IV-64 NHCOOCMe3 iBuNHCOOCMe 3 iBu tBu tBu O-Me About me IV-65 IV-65 nh2 nh 2 iBu iBu tBu tBu O-Me About me IV-66 IV-66 nh2 nh 2 CH2-cy klopenty ICH 2 -CY cyclopenta I tBu tBu O-tBu O-tBu IV-67 IV-67 nh2 nh 2 CH2-cy klopenty ICH 2 -CY cyclopenta I cyklohexyl cyclohexyl O-tBu O-tBu IV-68 IV-68 nh2 nh 2 CH2-cyklopenty ICH 2 -cyclopents I cyklohexyl cyclohexyl 0-(2,4,6- trimethy Ifenyl) 0- (2,4,6- trimethyl Ifenyl) IV-69 IV-69 nh2 nh 2 (CH2)3-C6H4-p-OMe(CH 2 ) 3 -C 6 H 4 -p-OMe tBu tBu O-tBu O-tBu IV-70 IV-70 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl 7-isochinolylmethyl NH-(2,3- me t hy I e n d i oxy )f eny I 7-isoquinolylmethyl NH- (2,3- methylenedioxyphenyls IV-71 IV-71 nh2 nh 2 CH2-cyklopentylCH 2 -cyclopentyl -(CH2)3OH- (CH 2 ) 3 OH NH-(2,3- NH- (2,3-

methylendioxy)fenylmethylenedioxy) phenyl

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou výt vyrobeny jakoukoliv vhodnou známou metodo, a/nebo následujícím způsobem, který představuje jedno z dalších provedení vynálezu. V následujícím popisu odpovídají skupiny W, R, R·,, R2, R3 a R4 shora uvedeným definicím. Je zřejmé, že v následujících postupech mů|e být každá funkční skupina (např. karboxyl, hydroxyl nebo amino), maskována běžnými postupy, pokud jeto potřebné nebo žádoucí, a může být odmaskována na konci procesu nebo když je to příhodné. Vhodné ochranné skupiny pro tuto funkci jsou známy každému odborníkovi a jsou dobře popsány v dostupné chemické literatuře (viz, např.:The compounds of formula (I) may be prepared by any suitable known method, and / or by the following method, which constitutes one further embodiment of the invention. In the following description, the groups W, R, R 6, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. It will be appreciated that in the following procedures, each functional group (e.g., carboxyl, hydroxyl, or amino) may be masked by conventional procedures, if necessary or desirable, and may be unmasked at the end of the process or when appropriate. Suitable protecting groups for this function are known to those skilled in the art and are well described in the available chemical literature (see, e.g.,

42• 9*·42 • 8 * ·

9»·99 »· 9

9 · · • 9 9 999 · · 9 9 99

9·· »9 ·· »

9 9 ·9 9 ·

9> 9 Λ · ·· • 9 9 99 9 9 9

9 9 9 • 9*9 ···9 9 9 • 9 * 9

9 ·· 9* ''Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley Interscience). Je rovněž zřejmé, že každá z uvedených skupin W, R, R1t R2, R3 a R4 může být běžnými metodami konvertována na jiné skupiny W, R, R1t R2, R3 a R4 které mají kterékoliv z shora uvedených vlastností a tento krok je možno provést na konci procesu nebo v kterémkoliv kroku dále uvedeného procesu. Tyto konverze jsou známy a jsou zřejmé každému odborníkovi a jsou dobře popsány v chemické literatuře (viz, např.: Comprehensive Organic Transformation”, R.C. Larock, VCH Publishers).9 Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, Wiley Interscience). It is also apparent that each of the groups W, R, R 1 t R 2, R 3 and R 4 may be a conventional method is converted to other groups W, R, R 1 t R 2, R 3 and R 4 which have any of the above properties and this step can be performed at the end of the process or at any step of the process below. These conversions are known and obvious to those skilled in the art and are well described in the chemical literature (see, e.g., Comprehensive Organic Transformation, RC Larock, VCH Publishers).

Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována shora, zahrnuje: ' (a) reakci beta-laktamové sloučeniny obecného vzorce (II):A process for producing a compound of formula (I) as defined above, comprising: (a) reacting a beta-lactam compound of formula (II):

(II) R1 kde Rt a R2 byly definovány shora, a(II) R 1 wherein R 1 and R 2 are as defined above, and

W' je buď COOH, CONHOH nebo jejich chráněné deriváty, s aminem obecného vzorce (lilW 'is either COOH, CONHOH or a protected derivative thereof, with an amine of formula (III)

TT

(IH)(IH)

99999999

99

999999

9 9 • 9 *999 9 • 9 * 99

43····43 ····

99

9999

9999

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999 999 ·· kde R3 a R4 byly definovány shora; aWherein 999 R 3 and R 4 are as defined above; and

b) konverzi takto získané sloučeniny obecného vzorce (IV):(b) conversion of the compound of formula (IV) thus obtained:

(IV) kde W’, R1t R2, R3 a R4 byly definovány shora, na sloučeninu obecného vzorce (I):(IV) wherein W ', R 1 t R 2, R 3 and R 4 are as defined above, a compound of formula (I):

kde W, R, Rn R2, R3, a R4 byly definovány shora.wherein W, R, n, R2, R3 and R4 are as defined above.

Je zřejmé, že sloučeniny s požadovanou ko/ifigurací mohou být vyrobeny ze sloučenin (II) a (III) s odpovídající konfigurací. Způsob výroby výhodných sloučenin obecného vzorce (Γ) zahrnuje:It will be appreciated that compounds of the desired co-configuration may be made from compounds (II) and (III) of the corresponding configuration. A method for producing preferred compounds of formula (Γ) comprises:

(a) reakci beta-laktamové sloučeniny obecného vzorce (ΙΓ):(a) reaction of a beta-lactam compound of formula (ΙΓ):

4 4 4 4 * 4 • · · 44 4 4 4 * 4 • · · 4

44(II·)·44 (II) ·

4 4 4 » 4 4 4 » 4 4 44 4 4 4 5 4

444 444444 444

4 «4 4 44 4

*1 kde R1 a R2 byly definovány shora, a* R 1 and R 2 are as defined above, and

W' je buď COOH, CONHOH nebo jejích chráněné deriváty, s aminem obecného vzorce (lil'):W 'is either COOH, CONHOH or a protected derivative thereof, with an amine of formula (III'):

(III') kde R3 a R4 byly definovány shora, a(III ') wherein R 3 and R 4 are as defined above, and

b) konverze takto získané sloučeniny obecného vzorce (IV):(b) conversion of the compound of formula (IV) thus obtained:

OO

0 00 0

45Ο ···· ·· 0000 •45Ο ······ 0000 •

• 0 • 0 kde W',^, R2, R3 a R4 byly definovány shora, na sloučeninu obecného vzorce (Γ):• 0 • 0 where W 1, R 2 , R 2 , R 3 and R 4 have been defined above, to a compound of general formula (Γ):

······

(I·) kde W, R, R1( R2, R3 a R4 byly definovány shora.(I) wherein W, R, R 1 ( R 2 , R 3 and R 4 have been defined above).

Reakce mezi beta-laktamem obecného vzorce (II) a aminem obecného vzorce (III) v kroku (a) se provádí organických rozpouštědlech, zvláště v dimethylformamidu (zde pod zkratkou DMF), tetrahydrofuranu (zkratka THF), acetonitrilu a v toluenu, nebo ve vodných organických rozpouštědlech, zvláště v vodném THF, vodném DMF a ve vodném acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C, buď za nepřítomnosti nebo v přítomnosti zásad nebo nukleofilních činidel (NuH nebo jejich soli, kde Nu je definován dále), které rozrážejí betalaktam obecného vzorce (II) mnohem rychleji než amin obecného vzorce (III), za vzniku aktivovaných derivátů karboxylově kyseliny obecného vzorce (lla):The reaction between the beta-lactam of formula (II) and the amine of formula (III) in step (a) is carried out with organic solvents, in particular dimethylformamide (abbreviated herein as DMF), tetrahydrofuran (abbreviated as THF), acetonitrile and toluene, or aqueous organic solvents, in particular aqueous THF, aqueous DMF and aqueous acetonitrile, at a temperature ranging from 0 to 120 ° C, either in the absence or in the presence of bases or nucleophilic reagents (NuH or a salt thereof, Nu being defined below), which precipitate the beta-lactam of formula (II) much faster than the amine of formula (III) to form activated carboxylic acid derivatives of formula (IIa):

OO

46• · » · • ··· · · * · • « · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · · ·«··· · · · ··· «· ·· ··· ·· ** kde W', R1 a R2 byly definovány shora a Nu je vybrán ze souboru obsahujícího skupiny azido, imidazol, kyano , nižší alkylthio, pyridylthio, fenylthio, a benzylthio, přičemž uvedený aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (Ila) reaguje ve stejném prostředí a za stejných reakčních podmínek s aminem obecného vzorce (III), za vzniku produktu obecného vzorce (IV). Zvláště výhodnými nukleofilními činidly jsou azid sodný, imidazol a kyanid sodný a draselný. Zvláště výhodným rozpouštědlem je DMF. Když je ve sloučeninách obecného vzorce (II), (Ila) a (IV) skupina W' chráněným derivátem COOH, jde výhodně o skupiny benzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyl oxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, trityloxykarbonyl, trimethylsily loxy karbonyl, terč.-b uty Id i methy Is i ly loxy karbonyl, fe ny l-d i met hylsily loxy karbonyl, a I ly I oxy karbonyl. metoxy karbonyl a ethoxykarbonyl. Když je ve sloučeninách obecného vzorce (II), (Ila) a (IV) skupina W' chráněným derivátem CONHOH, jde výhodně o skupinu vzorce CONHOR10 nebo CON^ JOR^, kde R10 a R11 jsou hydroxy- a amin-chránící skupiny) v uvedeném pořadí), které jsou známy a lze je odstranit hydrogenolýzou nebo hydrolýzou. Výhodné R10 a Rn skupiny zahrnují benzyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trimethylsilyl, terc.butoxykarbonyl, tetrahydropyranyl, a trityl skupinu, přičemž mohou být tyto skupiny stejné nebo rozdílné. Konverze sloučeniny obecného vzorop (IV) na sloučeninu obecného vzorce (I) v kroku (b) může zahrnovat jakýkoliv nebo každý z následujících kroků v jakémkoliv pořadí:46 · · · · · · * * * 46 46 • 46 • 46 • ** wherein W 1, R 1 and R 2 are as defined above and Nu is selected from the group consisting of azido, imidazole, cyano, lower alkylthio, pyridylthio, phenylthio, and benzylthio, wherein said activated carboxylic acid derivative of general formula of formula (IIIa) is reacted in the same medium and under the same reaction conditions with an amine of formula (III) to give the product of formula (IV). Particularly preferred nucleophilic agents are sodium azide, imidazole and sodium and potassium cyanide. A particularly preferred solvent is DMF. When in the compounds of formula (II), (IIIa) and (IV), the W 'group is a protected COOH derivative, these are preferably benzyloxycarbonyl, pnitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyl oxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, trimethylsilyloxycarbonyl, trimethylsilyloxycarbonyl, butyldimethylsilyloxycarbonyl, phenyldimethylsilyloxycarbonyl, and alkyloxycarbonyl. methoxy carbonyl and ethoxycarbonyl. When in the compounds of formula (II), (IIIa) and (IV), the group W 'is a protected derivative of CONHOH, it is preferably a group of the formula CONHOR 10 or CON 4 JOR 4 where R 10 and R 11 are hydroxy- and amine-protecting groups (respectively) which are known and can be removed by hydrogenolysis or hydrolysis. Preferred R 10 and R groups include benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trimethylsilyl, tert-butoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, and trityl group, and these groups may be the same or different. Conversion of a compound of formula (IV) to a compound of formula (I) in step (b) may include any or each of the following steps in any order:

-(b1): konverze skupiny W', která je chráněným derivátem W, na skupinu W, která je buď COOH nebo CONHOH. Tato konverze je- (b 1 ): conversion of a group W ', which is a protected derivative of W, into a group W which is either COOH or CONHOH. This conversion is

0 0 00 0 0

0 00 0

0 ·0 ·

0 0 0 0 0 • ·0 0 0 0 0 • ·

0 0«0 0 «

470 0000 00 0000 0 0 0 0 0 0470 0000 00 0000 0 0 0 0 0 0

0 · 0 0 0·0 · 0 0 0 ·

0·00 00 · 00 0

000 00 00 000 prováděna podle známých postupů, jak již bylo shora uvedeno. Výhodným typem konverze je hydrogenolýza zvláště v přítomnosti paladiového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo DMF a podobně, za teploty místnosti a pří atmosférickém tlaku nebo za upravovaného tlaku, který vyhovuje konverzi. Např. jde o konverzi benzyl esterů a pnitrobenzyl esterů v jim odpovídající karboxylové kyseliny nebo konverzi O-benzyl a O,N-bis-benzyl hydroxamatů na jim odpovídající hydroxamové kyseliny. Další výhodným typem konverze je kyselá hydrolýza prováděná trifluoroctovou kyselinou nebo chloridem hlinitým za přítomnosti nebo v přítomnosti anisolu, inertních organických rozpouštědel, jako je THF, acetonitril a podobné, zvláště při teplotě mezi -20 a + 30 °C výhodné pro provedení konverze. Jde např. o konverzi terc.-butyl esterů a p-metoxybenzyl esterů na jim odpovídající karboxylové kyseliny nebo konverzi O-(p-metoxybenzyl) a O.N-bis(p-metoxybenzyl) hydroxamů na jim odpovídající hydroxamové kyseliny,000 00 00 000 according to known procedures, as mentioned above. A preferred type of conversion is hydrogenolysis, particularly in the presence of a palladium catalyst in an inert organic solvent such as ethanol or DMF and the like, at room temperature and at atmospheric pressure or at a pressure suitable for conversion. E.g. it is the conversion of benzyl esters and pnitrobenzyl esters into their corresponding carboxylic acids or the conversion of O-benzyl and O, N-bis-benzyl hydroxamates to their corresponding hydroxamic acids. Another preferred type of conversion is acid hydrolysis performed with trifluoroacetic acid or aluminum chloride in the presence or in the presence of anisole, inert organic solvents such as THF, acetonitrile and the like, especially at a temperature between -20 and + 30 ° C preferred for carrying out the conversion. These include, for example, the conversion of tert-butyl esters and p-methoxybenzyl esters to their corresponding carboxylic acids, or the conversion of O- (p-methoxybenzyl) and O.N-bis (p-methoxybenzyl) hydroxams to their corresponding hydroxamic acids,

-(b): konverze skupiny W', která je COOH nebo její aktivované deriváty na skupinu W, která je CONHOH. Tato konverze zahrnuje kondenzaci sloučenin obecného vzorce (IV) s hydroxylaminem jeho solí nebo s hydroxylaminem obecného vzorce R10O-NH2, chráněným na atomu kyslíku nebo s hydroxylaminem obecného vzorce R^O-NHRn, chráněného na atomech kyslíku a dusíku, k^cle R10 a Rj, byly definovány shora, nebo jejich solí, následovanou odstraněním uvedených chránících skupin R10 a R11f pokud jsou přítomny. Tato kondenzace se provádí podle ovšeobecně známých postupů pro konverzi karboxylových kyselin nebo jejich aktivovaných derivátů na hydroxamové kyseliny. Aktivovanými deriváty COOH- (b): converting a group W 'which is COOH or its activated derivatives into a group W which is CONHOH. This conversion involves the condensation of compounds of formula (IV) with an hydroxylamine salt thereof or with an hydroxylamine of the formula R 10 O-NH 2 protected on an oxygen atom or with a hydroxylamine of the formula R 10 O-NHR 11 protected on oxygen and nitrogen atoms. according to R 10 and R 11, as defined above, or a salt thereof, followed by removal of said protecting groups R 10 and R 11f, if present. This condensation is carried out according to generally known procedures for the conversion of carboxylic acids or their activated derivatives to hydroxamic acids. Activated derivatives of COOH

48β 4 · ·48β 4 · ·

4« «444 44 444 «« 445 44 44

4 4 444 44444 4444 4444

4 44444 «4444,4444 «444

444 4 44 444444444 44 444444

4 444 4 4 44,444 4 4 4

4 4 44 4« 444 44 4 4 skupiny jsou chloridy kyselin, směs anhydridů a esterů. Chloridy kyselin se získají reakcí kyseliny nebo jejích solí činidly typu oxalylchloridu nebo thionylchloridu, směs anhydridů se získá reakcí kyseliny nebo jejích solí chlorkarbonaty, jako je ethylchlorkarbonat, nebo s halogenidy 'kyselin, jako je pivaloylchlorid. Estery, mezi než výhodně patří zejména methyl, ethyl, pentafluorfenyl, hydroxysukcinyl, nebo hydroxybenzotriazolyl estery, se získají reakcí s odpovídajícím alkoholem za přítomnosti dehydratačního činidla, jako je například dicyklohexyl karbodiimid (zkratka DCC), N,Ndimethylaminopropyl-N'-ethyl karbodiimid (EDC), a 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Hydroxylamin chráněný kyslíkem je výhodně O-benzyl-hydroxylamin, O-(4metoxybenzyl)-hydroxylamin, O-trimethylsilyl-hydroxyiamin, a O(terc.-butoxykarbonyl)-hydroxylamin. Hydroxylamin chráněný kyslíkem a dusíkem je výhodně N,O-bis(benzyl)-hydroxylamin, N,O-bis(4-metoxybenzyl)-hydroxy lamin, N,O-bis(terc.butoxykarbonylj-hydroxy lamin, N-(terc.-butoxykarbonyl)-O-(terc.butyldimethylsilyl)-hydroxylamin, a N-(terc.-butoxykarbonyl)-O(tetrahydropyranyl)-hydroxylamin. Výhodně se reakce hydroxylaminu, hydroxylaminů chráněných kyslíkem a hydroxylaminů chráněných kyslíkem a dusíkem, a jejich solí provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je DMF, THF, acetonitril, dichlormethan, toluen a podobně, při teplotě v rozmezí -20 až + 60 °C, případně v přítomností terciární organické báze. Když se ..používají chráněné hydroxylaminy, tThe groups are acid chlorides, a mixture of anhydrides and esters. Acid chlorides are obtained by reacting the acid or its salts with oxalyl chloride or thionyl chloride reagents, a mixture of anhydrides is obtained by reacting the acid or its salts with chlorocarbonates such as ethyl chlorocarbonate or with acid halides such as pivaloyl chloride. Esters, particularly preferably methyl, ethyl, pentafluorophenyl, hydroxysuccinyl, or hydroxybenzotriazolyl esters, are obtained by reaction with the corresponding alcohol in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexyl carbodiimide (abbreviation DCC), N, N-dimethylaminopropyl-N'-ethyl carbodiimide ( EDC), and 2-ethoxy-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ). The oxygen protected hydroxylamine is preferably O-benzyl-hydroxylamine, O- (4-methoxybenzyl) -hydroxylamine, O-trimethylsilyl-hydroxylamine, and O (tert-butoxycarbonyl) -hydroxylamine. The oxygen and nitrogen protected hydroxylamine is preferably N, O-bis (benzyl) -hydroxylamine, N, O-bis (4-methoxybenzyl) -hydroxylamine, N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) -hydroxylamine, N- (tert. -butoxycarbonyl) -O- (tert-butyldimethylsilyl) -hydroxylamine, and N- (tert-butoxycarbonyl) -O (tetrahydropyranyl) -hydroxylamine Preferably, the reaction of hydroxylamine, oxygen protected hydroxylamines and oxygen and nitrogen protected hydroxylamines, and their salts are carried out in an inert organic solvent such as DMF, THF, acetonitrile, dichloromethane, toluene and the like at a temperature in the range of -20 to + 60 ° C, optionally in the presence of a tertiary organic base.

odstraní se chránící skupina po provedení kondenzace za obecně známých podmínek. Například skupiny benzyl a 4metoxybenzyl se výhodně odstraňují katalytickou hydrogenaci, jak je uvedeno v kroku (b1), skupiny tetrahydropyranyl a terc.butoxykarbonyl se výhodně odstraňují mírnou kyselouthe protecting group is removed after condensation under generally known conditions. For example, the benzyl and 4-methoxybenzyl groups are preferably removed by catalytic hydrogenation as described in step (b 1 ), the tetrahydropyranyl and tert-butoxycarbonyl groups are preferably removed with a mild acidic acid.

49• ···· · · ···· • · · fefefe · · · » • · fefe fefe · fefefefe • fefefe · · · ······ • •fefefe · · · ····· ····· · · fefe hydrolýzou, skupiny trimethylsilyl a terc.-butyldimethylsilyl se odstraní během reakce nebo působením vodou nebo mírným okyselením;49 fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe fefefe By hydrolysis, trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl groups are removed during the reaction or by treatment with water or slight acidification;

-(b1): konverze skupiny NHRt, kde Rt je různé od vodíku, na skupinu NH2. Tato reakce může být prováděna na sloučeninách obecného vzorce (I) nebo na skupinách obecného vzorce (IV) kde R1 aminová chránící skupina podle známých metod pro odstraňování aminových chránících skupin, jež jsou součástí technik chemie peptidů. Zvláště výhodnými skupinami Rt pro tuto konverzi jsou skupiny odebírající elektrony, zejména alkoxy- nebo benzyloxy-karbonylové skupiny, jako jsou terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a jejich 4-nitro nebo 4metoxy deriváty, zatímco stejné Rt skupiny účinně pomáhají při štěpící reakci beta-laktamovém mezi sloučeninami obecného vzorce (II) a (III), jak byly definovány shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IV). Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je Rt terč.-butoxykarbonyl, který může být odstraněn působením kyseliny trifluoroctové (TFA), případně za přítomnosti anisolu, v inertním organickém rozpouštědle. V jiném výhodném provedení je Rt benzyloxykarbonyl nebo 4nitrobenzyloxykarbonyl, které mohou být odstraněny katalytickou hydrogenaci.- (b 1 ): conversion of an NHRt group where Rt is different from hydrogen to an NH 2 group. This reaction can be carried out on compounds of formula (I) or groups of formula (IV) wherein R 1 is an amine protecting group according to known methods for the removal of amine protecting groups that are part of peptide chemistry techniques. Particularly preferred Rt groups for this conversion are electron withdrawing groups, in particular alkoxy- or benzyloxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and their 4-nitro or 4-methoxy derivatives, while the same Rt groups effectively assist in the beta-lactam cleavage reaction. compounds of formula (II) and (III) as defined above to give a compound of formula (IV). In a preferred embodiment of the present invention, R 1 is tert-butoxycarbonyl, which can be removed by treatment with trifluoroacetic acid (TFA), optionally in the presence of anisole, in an inert organic solvent. In another preferred embodiment, R 1 is benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl, which can be removed by catalytic hydrogenation.

-(b'v): konverze skupiny NHRt, včetně speciálního případu, kde Rt je vodík, na skupinu NRRt, může být vybrán podle specifikací uvedených nahoře. Výhodnými skupinami R a Rt jsou stejné skupiny, uvedené dříve pro výhodné sloučeniny obecného vzorce (I). Tato konverze zahrnuje funkčních derivátů aminových skupin známými postupy jako je alkylace, acylace, sulfonylace a podobně a provádí se obecně známými způsoby.- (b ' v ): the conversion of the NHRt group, including the special case where Rt is hydrogen, to the NRRt group, can be selected according to the specifications above. Preferred groups R and Rt are the same groups mentioned above for the preferred compounds of formula (I). This conversion involves functional derivatives of amine groups by known methods such as alkylation, acylation, sulfonylation, and the like, and is carried out by generally known methods.

-50♦ 9 • 999 • ··· · 9 · · · · · · · * ·· 9-50 ♦ 9 • 999 · 9 · 9 · 9 999 9

999 9 99 «999*9 * « * 9 * * «9 99 999 «9 99999 9 99 999 999 * 9 * * 9 * * 9 9 99 999 «9 99

Ve výhodném, provedení podle vynálezu se tato konverze provádí na sloučeninách obecného vzorce (IV), kde W' je chráněná skupina karboxy, následným odstraněním chráněné skupiny postupem popsaným v odstavci (b') , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I), kde W je COOH, a dále případnou konverzí takto získané sloučeniny obecného vzorce (I), kde W je COOH, na odpovídající sloučeninu, kde W je CONHOH postupy popsanými v odstavci (b);Preferably, this conversion is carried out on compounds of formula (IV) wherein W 'is a carboxy-protected group, followed by removal of the protected group as described in (b') to give a compound of formula (I) wherein W is COOH, and optionally converting the compound of formula (I) so obtained, wherein W is COOH, to the corresponding compound, wherein W is CONHOH by the methods described in (b);

-(bv ): konverze jakékoliv skupiny R, R·,, R2, R3 a R4 známými postupy na jakoukoliv jinou skupinu Rb R2, R3 a R4, která byla vybrána podle dříve uvedených specifikací. Výsledná sloučenina obecného vzorce (I) může být převedena na požadované soli, prodrogy, jejich hydráty nebo solvaty pomocí známých postupů, které zahrnují přípravu solí reakcí farmaceuticky přijatelné kyseliny, nebo přípravu esterů kondenzací farmaceuticky přijatelného alkoholu nebo farmaceuticky přijatelné karboxyiové kyseliny, a jejich smíšením s aldehydem obecného vzorce TCHO nebo ketonem obecného vzorce TT'CO, kde T a Τ' byly definovány shora, a následným odpařením vody.(b v ): conversion of any of the groups R, R 4, R 2 , R 3 and R 4 by known methods into any other group R b R 2 , R 3 and R 4 which has been selected according to the foregoing specifications. The resulting compound of formula (I) may be converted to the desired salts, prodrugs, hydrates or solvates thereof by known methods, including the preparation of salts by reaction of a pharmaceutically acceptable acid, or preparation of esters by condensation of a pharmaceutically acceptable alcohol or pharmaceutically acceptable carboxylic acid, and mixing them with an aldehyde of the formula TCHO or a ketone of the formula TT'CO, where T and Τ 'are as defined above, and then evaporating the water.

Aminy obecného vzorce (III) jsou známé sloučeniny nebo jsou vyrobeny známými postupy.The amines of formula (III) are known compounds or are prepared by known methods.

Beta-laktamy obecného vzorce (II) jsou známé sloučeniny nebo mohou být vyrobeny ze známých sloučenin obecně známými postupy nebo na základě analogie s konkrétními příklady zde uvedenými. Výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce (II) zahrnuje:The beta-lactams of formula (II) are known compounds or can be prepared from known compounds by generally known methods or by analogy with the specific examples provided herein. A preferred method of making compounds of formula (II) comprises:

-(i): cyklizaci derivátů kyseliny aspartové s vhodným- (i): cyclizing the aspartic acid derivatives with the appropriate

-51• ··· • · · · · · 0 0 0 0 * 0 0 00·· · · · · • »00 · 00 000040 • 0404 · 0 · ··· ·0 00 000 00 00 kondenzačním činidlem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (II), kde R2 je vodík,-51 0 0 0 0 * 0 0 00 00 00 000040 0040 00 0404 0 0 000 000 00 00 00 00 00 00 0 00 000 00 00 to give a compound of formula (II) wherein R 2 is hydrogen,

-(ii): konverze sloučeniny obecného vzorce (II), kde R2 je vodík, na sloučeninu obecného vzorce (II), kde R2 je skupina popsaná výše, přičemž tato konverze probíhá jako odstranění protonů pomocí silné zásady a alkýlace výsledného enolatu beta-laktam činidlem obecného vzorce R2-X, kde X je halogen, např. chlor, brom nebo jód, nebo skupina sulfonyloxy, např. triflat, mesylat a podobně.- (ii): conversion of a compound of formula (II) wherein R 2 is hydrogen to a compound of formula (II) wherein R 2 is as described above, which is carried out as proton removal using a strong base and alkylation of the resulting beta enolate the lactam is an agent of the formula R 2 -X, wherein X is halogen such as chlorine, bromine or iodine, or a sulfonyloxy group such as triflate, mesylate and the like.

Obecné podmínky pro provedení výše uvedeného o kroku (i) jsou popsány v literatuře. Výhodným derivátem kyseliny aspartové je obvykle dibenzylaspartat nebo di(4-nitro)benzyl aspartat. Některé z výsledných azetidinonů (II) jsou rovněž dostupné komerčně. Výhodnou sloučeninou v kroku (ii) je sloučenina obecného vzorce (II), kde R2 je vodík, R1 je terc.butyldimethylsilyl, a W je COOH. Tato sloučenina se získá z produktu kroku (i) kde Rt je vodík a W je benzyloxykarbonyl nebo 4-nitrobenzyloxykarbonyl, přičemž se využívá běžných postupů, zejména katalytické hydrogenolýzy a silylace za pomoci terc.-butyldimethyl chlorsilanu.General conditions for carrying out the above-mentioned step (i) are described in the literature. The preferred aspartic acid derivative is usually dibenzylaspartate or di (4-nitro) benzyl aspartate. Some of the resulting azetidinones (II) are also commercially available. A preferred compound in step (ii) is a compound of formula (II) wherein R 2 is hydrogen, R 1 is t-butyldimethylsilyl, and W is COOH. This compound is obtained from the product of step (i) wherein R 1 is hydrogen and W is benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl using conventional procedures, in particular catalytic hydrogenolysis and silylation with tert-butyldimethyl chlorosilane.

Je zřejmé, že dříve popsané podmínky pro reakci beta-laktamu obecného vzorce (II) a aminu obecného vzorce (III), pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (IV) na sloučeninu obecného vzorce (I), a pro konverzi výsledné sloučeniny obecného vzorce (I) na soli, prodrogy nebo jejich solvaty, lze rovněž aplikovat na jejich výhodné chirální analogy tj. na reakci beta-laktamu obecného vzorce (ΙΓ) a aminu obecného vzorce (ΙΙΓ), pro konverzi sloučeniny obecnéhoIt will be appreciated that the conditions described above for the reaction of the beta-lactam of formula (II) and the amine of formula (III), for converting a compound of formula (IV) to a compound of formula (I), and for converting the resulting compound of formula (I) ) to salts, prodrugs or solvates thereof may also be applied to their preferred chiral analogs, i.e., to the reaction of the beta-lactam of formula (ΙΓ) and the amine of formula (ΙΙΓ), to convert a compound of formula

-52• ·· · • · ··· ·-52 • ···

9 9 9 9 99

9 9 99999 9 9999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 · ··· · · · 9 ··· ·· vzorce (IV) na sloučeninu obecného vzorce (I'), a pro konverzi sloučeninu obecného vzorce (I1) na soli, prodrogy nebo jejich solvaty, přičemž podmínky neovlivňují epimerizaci nebo racemizaci. Podobně uvedené podmínky pro výrobu betalaktamů obecného vzorce (II) lze aplikovat pro výrobu jeho výhodného chirálního analogu obecného vzorce (II'), kde derivát kyseliny aspartové v kroku (i) je derivátem kyseliny Laspartové. Ve skutečnosti v kroku (i), který zahrnuje intramolekulární kondenzaci ω-karboxyskupiny derivátu kyseliny aspartové nebo jejich derivátů, tj. kyselých halogenů, esterů nebo anhydridů, s aminoskupinou stejného derivátu nebo jeho trimethylsilyl derivátem, je chiralita atomu uhlíku zachována. V kroku (ii) uvedená chiralita ovlivňuje konfiguraci sousedních stereocenter, t.j. ty z atomů uhlíku, které nesou skupinu R2. V chemii azetidinonů je dobře známo, že alkylace 3nesubstituovaných, 4-substituovaných azetidinonů poskytuje produkt, kde jsou substituenty na uhlíku C-3 a C-4 v enantiomerní konfiguraci trans jeden vůči druhému. Azetidinony obecného vzorce (II'), ve kterém R2 je atom vodíku, které jsou získány z derivátů kyseliny L-aspartové, podstupují alkylaci s činidly obecného vzorce R2-X za vzniku azetidinonů (ΙΓ) s vyznačenou konfigurací na dvou chirálních centrech. Uvedená konfigurace na dvou chirálních centrech je stejná, jako byla nalezena u sloučenin obecného vzorce (Γ), kde je zvláště výhodná. Na základě toho nutno ocenit, že kroky (i) a (ii) jsou základní součástí původní plně stereořízené cesty ke sloučeninám obecného vzorce (Γ), které jsou charakterizovány konfigurací (S') a (R), podle zákona Cahn-Ingold-Preloga, a to na uhlíkových atomech nesoucích skupiny NRRi a R2 9 9 9 9 · ··· · · · 9 ··· ·· formula (IV) to a compound of formula (I ') and for converting compounds of formula (1) into salts, prodrugs or solvates thereof, wherein the terms do not affect epimerization or racemization. Similarly, the conditions for preparing the beta-lactams of formula (II) may be applied to produce its preferred chiral analog of formula (II ') wherein the aspartic acid derivative in step (i) is a Laspartic acid derivative. In fact, in step (i), which involves the intramolecular condensation of the ω-carboxy group of an aspartic acid derivative or derivatives thereof, ie acid halogens, esters or anhydrides, with an amino group of the same derivative or its trimethylsilyl derivative, the chirality of the carbon atom is maintained. In step (ii), said chirality affects the configuration of adjacent stereocenters, i.e., those of the carbon atoms that carry the R 2 group. It is well known in the chemistry of azetidinones that alkylation of 3-unsubstituted, 4-substituted azetidinones provides a product wherein the substituents on carbon C-3 and C-4 are in trans enantiomeric configuration to one another. The azetidinones of formula (II ') wherein R 2 is a hydrogen atom, which are derived from L-aspartic acid derivatives, undergo alkylation with reagents of formula R 2 -X to form azetidinones (ΙΓ) with the indicated configuration at two chiral centers. Said configuration at two chiral centers is the same as found for compounds of formula (Γ), where it is particularly preferred. On this basis, it should be appreciated that steps (i) and (ii) are an essential part of the original fully stereo-directed pathway to compounds of formula (Γ), characterized by the (S ') and (R) configurations, according to Cahn-Ingold-Preloga on carbon atoms bearing NRR 1 and R 2 groups

-53• · 0 · • · 0 0 0 0 · 0 · 0 • 0 0 0 · · · · • 0 0 0 0 0 · 0 0 0-53 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 · 0 0 *♦· 0 0 0 · · · 0 0 00 0 · 0 0 * ♦ · 0 0 0 · · · 0 0 0

0 00 000 00 000 000 000 00 00

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu jsou charakterizovány vysokou inhibici aktivity matricových metaloproteináz (MMP), zvláště kolagenáz, želatináz a stromelysinů. Dále uvedený protokol byl použit pro vyhodnocení biochemické aktivity sloučenin obecného vzorce (I) vůči MMP-I, MMP-2, a MMP-3 (lidská intersticiální kolagenáza, žeiatináza A, a stromelysin-1, v uvedeném pořadí).The compounds of formula (I) according to the invention are characterized by a high inhibition of the activity of matrix metalloproteinases (MMPs), in particular collagenases, gelatinases and stromelysins. The following protocol was used to evaluate the biochemical activity of the compounds of formula (I) against MMP-I, MMP-2, and MMP-3 (human interstitial collagenase, gelatinase A, and stromelysin-1, respectively).

Biochemické testy (Část A)Biochemical Tests (Part A)

Byla testována účinnost sloučenin podle vynálezu jako kompetitivních inhibitorů vybraných matricových metaloproteináz.The efficacy of the compounds of the invention as competitive inhibitors of selected matrix metalloproteinases was tested.

Lidská kolagenáza (MMP-1) byla získána jako poškozený rekombinantní enzym obsahující rezidua 101-269 a nevyžadující aktivaci. Lidská želatináza-A (MMP-2) byla získána jako proenzym (72 kDa) a byla aktivována pomocí 1 mM octanu 4-aminfenylrtuťnatého po dobu 30 min při 37 °C těsně před použitím. Lidský stromeiysin-1 1-255 (MMP-3) byl získán jako rekombinantní proenzym izolovaný z E. coli a aktivovaný teplem (1 hod., 55 °C). Některá měření byla rovněž provedena s použitím rekombinantního lidského proenzym MMP-3 izolovaného buněk hmyzu Sf9 infikovaných baculovirem a aktivovaného trypsin 5 mg/l (30 min, 37°C, nakonec odstraněn inhibitorem agarového-sojového trypsinu).Human collagenase (MMP-1) was obtained as a damaged recombinant enzyme containing residues 101-269 and requiring no activation. Human gelatinase-A (MMP-2) was obtained as a proenzyme (72 kDa) and was activated with 1 mM 4-amine phenylmercuric acetate for 30 min at 37 ° C just prior to use. Human stromeiysin-1 1-255 (MMP-3) was obtained as a recombinant proenzyme isolated from E. coli and heat activated (1 hr, 55 ° C). Some measurements were also performed using recombinant human MMP-3 proenzyme isolated baculovirus-infected Sf9 insect cells and activated trypsin 5 mg / l (30 min, 37 ° C, finally removed by agar-soybean trypsin inhibitor).

Všechny testy enzymů pro stanovení hodnoty • · • · · · 0 0 ·· • · 0 00« 0000 • 0 0 0 000 0 · · · 0 000 0 00 000000 00000 0 0 0 000 00 00 000 00 00 d isociačn ích konstant enzym-inhibitor byly prováděny na peptidovém substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)Acetyl-Pro-LeuGly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminpropionyl)-Ala-Arg-NH2 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) [C.G. Knight, F. Willenbrock and G. Murphy. FEBS Lett. (1992) 296, 263-266]. Enzymy štěpí vazbu Gly-Leu, přičemž odstraňují bránící Dpa. Uvolňování vysoce fluorescentního peptidu Mca-Pro-Leu bylo sledováno fluormetricky s použitím fluorscenčního spektrofotometru Perkin Elmer LS-SO vybaveného termostatickým zásobníkem se čtyřmi míchanými kyvetami. Vlnová délka excitace byla nastavena na 326 nm (vlnová délka 5 nm) a emise byla prováděna při 326 nm (vlnová délka 20 nm). Všechny ostatní parametry byly nastaveny na co nejlepší poměr signál/odezva. Všechny experimenty byly prováděny při 37°C.All enzyme assays to determine the value 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000000 00000 0 0 0 000 00 00 000 00 00 enzyme-inhibitor were performed on the peptide substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) Acetyl-Pro-LeuGly-Leu- (3- [2,4-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminpropionyl) -Ala-Arg-NH 2 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) [CG Knight, F. Willenbrock and G. Murphy. FEBS Lett. (1992) 296,263-266]. The enzymes cleave the Gly-Leu binding, removing the blocking Dpa. The release of the highly fluorescent Mca-Pro-Leu peptide was monitored by fluorometry using a Perkin Elmer LS-SO fluorescence spectrophotometer equipped with a thermostatic reservoir with four stirred cells. The excitation wavelength was set at 326 nm (5 nm wavelength) and emission was performed at 326 nm (20 nm wavelength). All other parameters were set to the best signal / response ratio. All experiments were performed at 37 ° C.

Koncentrace substrátu byla při testech 2 pmol/l, takže jsme při výpočtu mohli užít vzorce 1 + [substrát] / Km, přičemž hodnoty Km jsou pro tři MMP pmol/l nebo vyšší (Knight, Willenbrock a Murphy). Za podmínek testu byl substrát stabilní do dobu 60 minut, přičemž nebyl zjištěn žádný znatelný přírůstek fluorescence. Plná odezva byla nastavena proti 200 nM Mca-Pro-Leu-ΟΗ (uvolňovaný fluorescenční peptid) a přístroj byl kalibrován na rozmezí 0-100 nM Mca-Pro-Leu-OH, což odpovídá hydrolyzačnímu přebytku 0-5% pro substrát 2 pmol/l.The substrate concentration was 2 pmol / l in the tests, so we could use the formula 1 + [substrate] / Km for the calculation, with Km values for three MMP pmol / l or higher (Knight, Willenbrock and Murphy). Under test conditions, the substrate was stable for up to 60 minutes, with no appreciable fluorescence increment. The full response was set against 200 nM Mca-Pro-Leu-ΟΗ (fluorescent peptide released) and the instrument was calibrated to a range of 0-100 nM Mca-Pro-Leu-OH, corresponding to a hydrolysis excess of 0-5% for the 2 pmol substrate. l.

Byl použit vodný testovací pufr 50 mM Tris/HCI pH = 7,4 obsahující 0,15 M NaCl, 10 mM CaCI2m, 0,01 mM ZnCI2 a 0,05% Brij 35. Inhibitory byly obvykle rozpuštěny v DMSO a ► 99 9 9Aqueous assay buffer 50 mM Tris / HCl pH = 7.4 containing 0.15 M NaCl, 10 mM CaCl 2m , 0.01 mM ZnCl 2, and 0.05% Brij 35 was used. Inhibitors were usually dissolved in DMSO and ►M1. 99 9 9

99

9 99 •55· ·· ·· • · * · • ♦ · · • · · · 9 9 99 99 • 55 9 9 9 9

99

9 · ·.9 · ·.

přidávány v poměru 1:100. Stejně tomu bylo u substrátu, takže aktuální koncentrace DMSO v testu byla udržována na 2% (obj.).added 1: 100. The same was true of the substrate, so that the actual DMSO concentration in the assay was maintained at 2% (v / v).

Koncentrace enzymů v testu byla 1,0 nM u kolagenázy, 0,04 nM u želatinázy-A a 3,0 nM u stromelysinu. Za našich testovacích podmínek jsme naměřili pro k kat/Km hodnoty 26900, 669000 a 9740 1/(Mxs) pro MMP-1. MMP-2 a MMP-3, v uvedeném pořadí. Za podmínek testu byly všechny tyto tři enzymy byly shledány stabilní po dobu tří hodin. Předběžný průzkum byl proveden pro některé reprezentativní inhibitory s trvalou flourescencí. Testovací pufr o objemu 1,94 ml byl předem zahřát na teplotu 37°C a pak bylo přidáno 0,02 ml inhibitoru v DMSO (nebo jen DMSO), 0,02 ml substrátu 0,2 mM, a 0,02 ml 100 nM MMP-1 nebo 4 nM MMP-2 nebo 300 nM MMP-3. Zvýšení fluorescence bylo obvykle měřeno po dobu 30 min. Bylo zjištěno, že enzymy jsou stabilní za stejných podmínek po dobu 30 minutové předinkubační doby. Koncentrace inhibitorů se pohybovaly v rozmezí 0,01 - 50000 nM, v závislosti na druhu enzymu a jeho síle. Hydrolyzační přebytek se pohyboval hluboko pod 5 % počítáno na celkovou koncentraci substrátu.The enzyme concentration in the assay was 1.0 nM for collagenase, 0.04 nM for gelatinase-A and 3.0 nM for stromelysin. Under our test conditions, we measured for k cat / Km values 26900, 669000 and 9740 1 / (Mxs) for MMP-1. MMP-2 and MMP-3, respectively. All three enzymes were found to be stable for three hours under assay conditions. Preliminary investigations were carried out for some representative inhibitors with sustained flourescence. 1.94 ml assay buffer was pre-heated to 37 ° C and then 0.02 ml inhibitor in DMSO (or only DMSO), 0.02 ml substrate 0.2 mM, and 0.02 ml 100 nM were added. MMP-1 or 4 nM MMP-2 or 300 nM MMP-3. The increase in fluorescence was usually measured for 30 min. The enzymes were found to be stable under the same conditions for a 30 minute preincubation period. Inhibitor concentrations ranged from 0.01 to 50,000 nM, depending on the type of enzyme and its potency. The hydrolysis excess was well below 5% calculated on the total substrate concentration.

Bylo zjištěno, že tyto o reprezentativní inhibitory fungují jako reverzibilní kompetitivní inhibitory a nejjednodušším modelem ppmalé inhibice s pevnou vazbou, zvolený pro testy byl mechanismus o krou krocích vyjádřený schématemIt was found that these o representative inhibitors function as reversible competitive inhibitors and the simplest model of ppmal inhibition with strong binding, chosen for the tests, was a step-by-step mechanism represented by the scheme.

E + I <=> El El*E + I <=> El El

56· flfl·· ·· flflflfl fl · • fl · flflfl flflflfl flfl flfl flflfl · flfl · fl flflfl · flfl flflfl··· • flflflfl · fl · • flfl flfl flfl flflfl flfl flfl kde krokem určujícím rychlost je konverze vstupního komplexu enzym-inhibitor El na stabilnější komplex El*. Disociační a rychlostní konstanty komplexů enzym-inhibitor můžeme získat analýzou postupu datové křivky pro pomalou inhibici s pevnou vazbou, jak ji popsal Morrison a Walsh [ J.F. Morrison a C.T. Walsh, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. ( 1988) f 1, 201301],56 flflflfl flflfl flflflfl flfl flfl flflfl flflfl flflfl fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll flll an E1 inhibitor to a more stable E1 complex. The dissociation and rate constants of the enzyme-inhibitor complexes can be obtained by analyzing the progress of the slow-tight-tight inhibition data curve as described by Morrison and Walsh [J.F. Morrison and C.T. Walsh, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. (1988) f 1, 201301]

Navíc jsme za účelem rychlého stanovení velkého množství inhibitorů jsme rovněž provedli experimenty pro stanovení jen celkové disociační konstantyIn addition, we have also conducted experiments to determine only the total dissociation constant in order to quickly determine a large number of inhibitors

Ki* = [Ejvolný x [Ijvolný / [ El + El* ] (Mornson and Walsh), takže je Ki měřené ve stabilní stavu za podmínek předinkubačních experimentů. Všechny koncentrace a podmínky reakce byly stejné, jako dříve, ale v tomto případě jsme měřili je Vo, počáteční rychlost za nepřítomnosti inhibitoru, a Vs, rychlost v ustáleném stavu, při různých koncentracích inhibitorů v oblasti disociačních konstant enzyminhibitor.Ki * = [Evox x [Evox / [EI + EI]] (Mornson and Walsh), so that Ki is measured in a stable state under preincubation experiment conditions. All concentrations and reaction conditions were the same as before, but in this case we measured them Vo, the initial rate in the absence of inhibitor, and Vs, the steady state rate, at different inhibitor concentrations in the region of enzyme dissociation constants.

Při provedení experimentu bylo 1,94 ml testovacího pufru předehřáto na v nádobce, pak bylo přidáno 0,02 ml inhibitoru v DMSO (nebo jen DMSO), a 0,02 ml 100 nM MMP-1 nebo 4 nM MMP-2 nebo 300 nM MMP-3, vše bylo smícháno a nádobka pak byla udržována při 37°C po dobu 5-180 minut. Pak bylo přidáno 0,02 ml 0,2 mM substrátu, smíšeno a směs byla převedena do předehřáté komůrky. Vzorek byl ponechán v kyvetě na dobu 3 - 5 min a při teplotě 37°C, aby dosáhl rovnováhy vzhledem k malým změnám teploty a změnámIn the experiment, 1.94 ml of assay buffer was pre-heated in a vial, then 0.02 ml of inhibitor in DMSO (or only DMSO), and 0.02 ml of 100 nM MMP-1 or 4 nM MMP-2 or 300 nM were added. MMP-3 was mixed and the vial was then held at 37 ° C for 5-180 minutes. 0.02 ml of 0.2 mM substrate was then added, mixed and transferred to a preheated chamber. The sample was left in the cuvette for 3-5 min at 37 ° C to reach equilibrium due to small temperature changes and changes

-57• · · · • · • · • fe fefefefe • · • fe·· > · · • fe fefefe rovnováhy v komplexu enzym-inhibitor vzhledem k přidání substrátu. Poté sledováno lineární zvyšování fluorescence po dobu 3-5 min a byla získána křivka (Vo nebo Vs).Fe-fefefe equilibrium in the enzyme-inhibitor complex due to the addition of substrate. A linear increase in fluorescence over 3-5 min was then observed and a curve (Vo or Vs) was obtained.

Koncentrace inhibitoru se měnily tak, aby byla získána data pro poměr Vs/Vo v rozmezí 0,05-0,95. Hodnoty Ki* byly vypočítány jako nelineární vážená regrese pro rovnici pevné vazby (Morrison and Walsh):The inhibitor concentrations were varied to obtain data for a Vs / Vo ratio in the range of 0.05-0.95. Ki * values were calculated as non-linear weighted regression for the fixed bond equation (Morrison and Walsh):

Vs/Vo = [l/(2 x Et)] x SQR[(Ki* +lt -Et)A2 + 4 x Ki* x Et] -(Ki*+lt -Et) kde Et a It jsou celkové koncentrace enzymu a inhibitoru.Vs / Vo = [l / (2 x Et)] x SQR [(Ki * + lt -Et) A 2 + 4 x Ki * x Et] - (Ki * + lt -Et) where Et and It are total concentrations enzyme and inhibitor.

Nejnižší limity pro stanovení Ki* byly dány koncentracemi enzymu: i když regrese na rovnici pevné vazby vzala v úvahu Et, která byla známa z předběžné titrace, obvykle jsme nezískali věrohodný odhad hodnot Ki* nižší než 1/2 - 1/4 Et. V našem případě to znamená kolem 200-500 pM Ki* s kolagenázou, 10-20 pM Ki* s želatinázou-A nebo 0,8-1 stromelysinem.The lowest limits for the Ki * determination were given by enzyme concentrations: although regression to the fixed bond equation took into account Et, which was known from preliminary titration, we usually did not obtain a plausible estimate of Ki * values below 1/2 - 1/4 Et. In our case, this means about 200-500 pM Ki * with collagenase, 10-20 pM Ki * with gelatinase-A or 0.8-1 stromelysin.

Podle definice musí být měření prováděna za ustáleného stavu. Když je Ki* velmi nízký, blížící se Et, a It se pohybuje v oblasti hodnot /Ki*, potom ustanovení rovnováhy mezi enzymem, inhibitorem a komplexy enzym-inhibitor může trvat jen několik minut. (Mornson a Walsh). Z tohoto důvodu byly experimenty opakovány při prodloužení předinkubační doby enzymu a inhibitoru (5 min bráno jako základ) až po celkovou dobu tří hodin, kdy jsme naměřili hodnoty Ki* vBy definition, measurements must be made at steady state. When Ki * is very low, approaching Et, and It is in the range of values / Ki *, then establishing a balance between enzyme, inhibitor, and enzyme-inhibitor complexes can only take a few minutes. (Mornson and Walsh). For this reason, the experiments were repeated to increase the preincubation time of the enzyme and inhibitor (5 min taken as the basis) for up to a total of three hours, when we measured Ki * v values.

-58ΦΦΦΦ • φ • · φφφφ • φ φφφφ φφ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · » • · · • φφφφ φφφ φ · • ΦΦ φφ ·· φφφ oblasti nanomolární a nižší. S inhibitory podle vynálezu byly jen vzácné nalezeny rozdíly při prodloužení předinkubační doby od 5 minut po tři hodiny nebo více, i když inhibitory vykazovaly velmi nízké hodnoty Ki*.-58ΦΦΦΦ • φ · φ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · »» • φ φ φ φ φ φ • • · · · · · · · With the inhibitors of the invention, only rarely differences were found in the extension of the preincubation time from 5 minutes to three hours or more, although the inhibitors showed very low Ki * values.

Tabulka V popisuje inhibiční konstanty, Ki v ustáleném stavu jak byly stanoveny v předcházející části (A) pro 14 sloučenin podle vynálezu.Table V describes the inhibition constants, Ki at steady state, as determined in the previous section (A) for the 14 compounds of the invention.

Tabulka VTable V

Inhibiční konstanty (Ki v ustáleném stavu, vše v nM)Inhibition constants (Ki at steady state, all in nM)

Vz. č. Vz. C. Sloučenina Compound MMP- MMP- 2 2 I-25 I-25 3,6 3.6 4 4 I-2 I-2 0,8 0.8 6 6 I-44 I-44 1,1 1.1 8 8 1-61 1-61 0,7 0.7 I 0 I 0 I-72 I-72 1,6 1.6 12 12 IV-64 IV-64 140 140 13 13 IV-65 IV-65 14 14 16 16 III-87 III-87 38 38 17 17 III-88 III-88 7,8 7.8 18 18 1-21 1-21 1,2 1,2 20 20 May 11-122 11-122 1,9 1.9 21 21 IV-2 IV-2 V IN 22 22nd IV-41 IV-41 < 0,2 <0.2 23 23 11-102 11-102 0,5 0.5 Sloučenina Compound obecného common aktivitu activity při inhibice in inhibition uvolňování release

MMP-2 MMP-2 MMP-3 MMP-3 1,6 1.6 5,0 5.0 1,7 1.7 5,4 5.4 10 10 9,5 9.5 1,2 1,2 3.1 3.1 6,6 6.6 14 14 85 85 450 450 57 57 930 930 0,16 0.16 2,3 2.3 0,012 0.012 1,1 1.1 i.3 i.3 16 16 10 10 11 11 I .1 I .1 1,7 1.7 0,6 0.6 0,5 0.5 1,3 1.3 3,9 3.9

vzorce (I) vykazuje rovněž TNF z různých buněk zaof formula (I) also exhibits TNF from different cells beyond

-59··*· • φ «φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φ φφφ φ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φφ různých podmínek stimulace. Pro vyhodnocení této aktivity byl proveden následující buněčný test:-59 ·· * · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ různých různých různých různých různých různých různých různých různých různých různých To evaluate this activity, the following cell assay was performed:

Buněčný test(Část B)Cell Test (Part B)

Vyhodnocení schopnosti sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů uvolňování TNF z buněk byla stanovena dále uvedeným postupem. Buňky THP-1, kultivované v RPMI 1640 doplněném 10 % FCS, byly rozděleny na podložku s 24 jamkami , přičemž v každé jamce bylo umístěno 1 ml suspenze s 1 x 106 buněk /ml. Byly přidány testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO a zředěné kultivačním médiem (1 % konečné koncentrace DMSO). Podložky byly inkubovány po dobu 30 min při 37 °C v 5 % CO2, jako stimulans byl přidán lipopolysacharid (LPS 0111:B 4,5 mikrog/ml). Po dalších 4 h inkubace byly buňky shromážděny, odstředěny (2000 ot/min, 7 min), supernatant shromážděn a ochlazen (-20 °C) až do analýzy. Analýza byla provedena klasickou metodou ELISA (monoklonální anti-TNF-alfa protilátky, králičí zachycovací poliklonální protilátka, peroxidovaná proti-králičí protilátka). Jako standard byl použit dichlorisokumarin.Evaluation of the ability of the compounds of the invention to inhibit TNF release from cells was determined as follows. THP-1 cells, cultured in RPMI 1640 supplemented with 10% FCS, were dispensed onto a 24-well plate with 1 ml of suspension at 1 x 10 6 cells / ml in each well. Test compounds dissolved in DMSO and diluted with culture medium (1% final DMSO concentration) were added. Plates were incubated for 30 min at 37 ° C in 5% CO 2 , lipopolysaccharide (LPS 0111: B 4.5 µg / ml) was added as stimulant. After an additional 4 h incubation, the cells were collected, centrifuged (2000 rpm, 7 min), the supernatant collected and cooled (-20 ° C) until analysis. The analysis was performed by classical ELISA (monoclonal anti-TNF-alpha antibody, rabbit capture polyclonal antibody, peroxidized anti-rabbit antibody). Dichloroisocoumarin was used as standard.

Tabulka VI ukazuje hodnoty IC50 (vše v μηηοΙ), stanovené na základ testu uvedeného v části B pro sedm sloučenin podle vynálezu.Table VI shows IC 50 values (all in μηηοΙ), determined on the basis of the test given in Part B for the seven compounds of the invention.

fF

-6000 0000-6000 0000

0000 ·· 00 · · 0 · 0··· 0 0 0 0 »00 0000 0 0 0 0 0 00 000000 00000 0 0 0 • 00 0« 00 000 04 000000 ·· 00 · · 0 · 0 ··· 0 0 0 0 00 00 0000 0 0 0 0 0 00 000000 00000 0 0 0 • 00 0 00 00 000 04 00

Tabulka VITable VI

Inhibice Inhibition uvolňování release TNF-alfa z buněk TNF-alpha from cells Vz. č. Vz. C. Sloučenina Compound IC50 (μΜ)IC 50 (μΜ) 2 2 I-25 I-25 9,9 9.9 6 6 I-44 I-44 1,2 1,2 8 8 1-61 1-61 25,1 25.1 12 12 IV-64 IV-64 40,5 40.5 13 13 IV-65 IV-65 127,8 127.8 16 16 III-87 III-87 12,8 12.8 17 17 III-88 III-88 1,9 1.9

Charakteristický znak sloučenin podle vynálezu, kterým je aminová skupina nebo substituovaná aminová skupina v poloze alfa vůči karboxylově nebo hydroxamové skupině, nezajišťuje jen zvýšení biochemické síly sloučeniny, ale v mnoha případech zvyšuje její rozpustnost ve vodě a farmakokinetické vlastnosti.The feature of the compounds of the invention, which is an amino group or a substituted amino group in the alpha position relative to the carboxyl or hydroxamic group, not only provides an increase in the biochemical potency of the compound but in many cases increases its water solubility and pharmacokinetic properties.

Špatná rozpustnost ve vodě je hlavním omezením nejsilnějších hydroxamových inhibitorů MMP, které jsou uváděny v dřívější literatuře. Sloučeniny obecného vzorce (I), kde skupina -NRR1 je primární, sekundární nebo terciární aminoskupina, která při fyziologickém pH existuje v disociované formě, v souvislosti s tím mají tyto sloučeniny rozpustnost ve vodě vysokou (> 5 mM) nebo střední (> 1 mM), i když jedna nebo více jejich skupin R, R1-R4 je vysoce lypofilní povahy. Tento znak přispívá ke zlepšení jejich průchodu stěnou gastrointestinálniho traktu. V tabulce VII jsou jako příkladPoor water solubility is a major limitation of the most potent hydroxamic MMP inhibitors reported in the prior art. Compounds of formula (I) wherein the -NRR1 group is a primary, secondary or tertiary amino group that exists in dissociated form at physiological pH, accordingly, these compounds have a water solubility of high (> 5 mM) or moderate (> 1 mM) ), although one or more R groups thereof, R 1 -R 4 are of a highly lipophilic nature. This feature contributes to improving their passage through the gastrointestinal tract wall. Table VII is an example

-610000 • · 000« ·» <>* #· · »00 «00« • · 0 · 0·Φ « 0 0 0 • 0000 00 *00 «00-610000 · 000 · 00 00 00 00 00 00 00 • 0 0 0 Φ 0 0 0 0

0000« 0 0 00000 «

000 00 0* ·«« «« 0· uvedeny hodnoty rozpustnosti 12 sloučenin podle vynálezu ve fyziologickém roztoku při 25 °C.The solubility values of the 12 compounds of the invention in physiological saline at 25 ° C are reported.

Tabulka Vil .Table Vil.

Rozpustnost ve fyziologickém roztoku, 25 °CSolubility in saline, 25 ° C

Vz. č. Vz. C. Sloučenina Compound Rozpustnost (mg/ml) Solubility (mg / ml) 4 4 I-2 I-2 > 7 > 7 6 6 I-44 I-44 0,05 0.05 10 10 I-72 I-72 0,03 0.03 12 12 IV-64 IV-64 0,25 0.25 13 13 IV-65 IV-65 > 9 > 9 16 16 III-87 III-87 0,01 0.01 17 17 III-88 III-88 2,4 2.4 18 18 1-21 1-21 > 8 > 8 20 20 May 11-122 11-122 > 5 > 5 21 21 IV-2 IV-2 > 13 > 13 22 22nd IV-41 IV-41 > 10 > 10 23 23 11-102 11-102 0,5 0.5

Sloučeniny obecného vzorce (I) proto mohou být použity v humánní i veterinární medicíně ve formě farmaceutických kompozic,,.; které obsahují tyto sloučeniny spolu s farmaceuticky přijatelným nosným materiálem. Vynález se tedy zabývá přípravou farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce (I) a způsob léčení (i.e. samotné léčení nebo profylaxi) nemocí nebo stavů u lidí • · • »The compounds of formula (I) can therefore be used in human and veterinary medicine in the form of pharmaceutical compositions. containing these compounds together with a pharmaceutically acceptable carrier material. The invention therefore relates to the preparation of a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound of formula (I) and a method of treating (i.e., treating or prophylaxis itself) of diseases or conditions in humans.

-62···· • * · · · • · · • · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · tt nebo teplokrevných zvířat, které jsou u nich spojeny s MMP a/nebo TÁCE. Tento způsob přitom zahrnuje podávání účinného množství aktivní látky obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky , lidem nebo zvířatům.-62 •·· • • or warm-blooded animals associated with MMPs and / or or TÁCE. The method comprises administering to a human or animal an effective amount of an active compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Sloučenina obecného vzorce (I) může být podávána:The compound of formula (I) may be administered:

A) Orálně, například ve formě tablet, pastilek, zdravotních bonbónů, vodných nebo olejových suspenzí, rozpustných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo sirupů a tinktur. Kompozice určená pro orální užití se vyrobí známými způsoby užívanými při výrobě farmaceutických kompozic a tato kompozice může obsahovat jednu nebo více přísad vybraných ze skupiny, která zahrnuje sladidla, ochucovadla, konzervační činidla které zaručují farmaceuticky elegantní a přijatelný způsob výroby. Tablety obsahují aktivní látku ve směsi s netoxickým farmaceuticky přijatelným excipientem vhodným pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou být například inertní diluenty, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktoza, fosforečnan vápenatý nebo sodný, dále mohou být těmito diluenty granulační činidla a činidla pro rozpadavost, jako jsou například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, vázací činidla, jako je škrob, želatina nebo arabská guma, a lubrikační činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotahované ,,nebo potahované technikou, která oddálí rozpad a absorbci v gastrointestinálním traktu a tím zajistí setrvalou účinnost po delší časový úsek. Například může být využito časového zdržení, které vyvolají materiály jako jsou glyceryl monostearat nebo glyceryl distearat.A) Orally, for example in the form of tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, soluble powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups and elixirs. A composition intended for oral use is made by known methods used in the manufacture of pharmaceutical compositions and the composition may comprise one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, preservatives which guarantee a pharmaceutically elegant and acceptable method of manufacture. Tablets contain the active ingredient in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient suitable for the manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium or sodium phosphate, and further such granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binding agents such as starch , gelatin or acacia, and lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or coated by a technique that delays disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby ensures sustained efficacy over a longer period of time. For example, a time delay may be utilized to induce materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate.

Formulace pro orální užití mohou být rovněž • 0 · ·Formulations for oral use may also be: 0 · ·

-63•« 0 0 0 0 ·· 0 0 • · · e · · · · · · • · · · · · · · · · * • · · · · · * 000000-63 0 0 0 0 0 0 0 0 000000 000000

00··· · · · 000 00 ·· ·00 0· ·· vyrobeny ve formě kapslí z tvrdé želatiny, v nichž je aktivní látka smíchána s inertním pevným diluentem, například s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo může být vyrobená ve formě měkkých želatin o vých kapslí, kde je aktivním látka smíchána s vodou nebo olejovým médiem, jako je například olej z podzemnice olejně, tekutý parafín nebo olivový olej. Vodná suspenze obsahuje aktivní látky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito excipienty jsou suspendační činidla, jako jsou karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrolidon, tragantová guma a arabská guma, jako disperzní a zvlhčovači přísady mohou být použity lze použít přírodně se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů nebo lecithin nebo produkty kondenzace alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako jsopu například polyoxyethylen stearat, nebo produkty kondentzace ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například s heptadekaethylenoxycetanolem, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako jsou polyoxyethylensorbitol monooleat, nebo produkty kondenzace ethylenoxidu parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridy hexitolu, jako jsou polyethylensorbitan monooleat.00 00 · · 000 00 ·· · 00 0 · ·· manufactured in the form of hard gelatine capsules in which the active substance is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or may be produced in the form of soft gelatin capsules, wherein the active ingredient is mixed with water or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. The aqueous suspension contains the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. These excipients are suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia, as naturally occurring phosphatides such as soybean or lecithin or lecithin condensate products may be used as dispersing and wetting agents. alkylene oxide with fatty acids such as polyoxyethylene stearate or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, e.g. fatty acid esters and hexitol anhydrides such as polyethylene sorbitan monooleate.

Uvedené vodné suspenze rovněž obsahují jednu nebo více konzervační přísady, Například ethyl nebo n-propyl-phydroxybenzoat, jednu nebo více barvících přísad, jednu nebo více parfémovacích přísad nebo jednu nebo více sladidel, jako je řepný cukr nebo sacharin. Olejová suspenze obsahuje aktivní látku v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sesamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo vThe aqueous suspensions also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl phydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more perfuming agents, or one or more sweetening agents, such as beet sugar or saccharin. The oily suspension contains the active ingredient in a vegetable oil, for example a peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in

-64• ·· · minerálním oleji, jako je tekutý parafin.Mineral oils such as liquid paraffin.

Olejová suspenze také může obsahovat vysušovací přísadu jako je včelí vosk, tuhý parafin nebo cetylalkohol. Pro vytvoření příjemného orálního prostředku se mohou přidat sladidla a parfémovací přísady, jak byly uvedeny dříve. Tyto kompozice mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu jako je kyselina askorbová. Disperzní prášky a granule vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody zahrnují aktivní látku ve směsi s disperzním nebo zvlhčovacím činidlem, suspenzním činidlem a jedním nebo více konzervačními přísadami. Vhodná zvlhčovači, disperzní a suspenzní činidla byla již uvedena dříve. Do kompozice mohou být přidány další přísady například sladidla, parfémovací přísady a barviva.The oily suspension may also contain a desiccant such as beeswax, solid paraffin or cetyl alcohol. Sweetening and perfuming agents, as mentioned previously, may be added to form a pleasant oral composition. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid. Dispersion powders and granules suitable for the manufacture of aqueous suspensions by the addition of water include the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable wetting, dispersing and suspending agents have been previously mentioned. Additional ingredients such as sweetening, perfuming and coloring agents may be added to the composition.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být rovněž ve formě olejové emulze ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový nebo arašídový, minerální olej, například tekutý parafín nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přírodně se vyskytující gumy, jako jsou tragantová nebo arabská guma, přírodně se vyskytující fosfatidy, například sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitan mono-oleat, a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například /jpolyoxyethylensorbitan monooleat. Emulze může rovněž obsahovat sladidla a parfémovací přísady.The pharmaceutical composition of the invention may also be in the form of an oil emulsion in water. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive or peanut, a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring gums such as gum tragacanth or acacia, naturally occurring phosphatides such as soybeans, lecithin, and fatty acid esters or partial esters derived from hexitol anhydrides such as sorbitan monooleate, and condensation products said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and perfuming agents.

Syrupy a tinktury se vyrábějí s přísadou sladidel, jako jsou například glycerol, sorbitol nebo třtinový cukr. Tyto prostředky mohou také obsahovat tišící přísady, konzervační • · • · · · · · » fl · » flflflflSyrups and elixirs are made with the addition of sweeteners, such as glycerol, sorbitol or cane sugar. The compositions may also contain a soothing agent, a preservative, and a flflflfl.

-65• flflfl-65 • flflfl

I» • » » flfl í • flfl flflfl • · • fl flfl činidla, ochucovadla a barviva:Other reagents, flavorings and coloring agents:

B) parenterálně, buď subkutánně nebo intravenózně nebo intramuskulárně nebo intrasternálně nebo prostřednictvím infuzních technik, ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejnatých suspenzí. Tyto suspenze mohou být vyrobeny podle známých postupů za použití vhodných disperzních, zvlhčovačích a suspenzních přísad, které již byly uvedeny dříve. Sterilní injekční prostředky mohou být vyrobeny jako sterilní roztoky nebo suspenze netoxickém parenterálně přijatelném diluentu e nebo rozpouštědle, například jako roztok 1,3-butandiolu. Mezi vhodnými využitelnými vehikuly a rozpouštědly patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium se také běžně používají sterilní fixované oleje. Pro tento účel lze použít jakéhokoliv fixovaného oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injekcí se také využívá mastných kyselin, jako je kyselina olejová,B) parenterally, either subcutaneously or intravenously or intramuscularly or intrasternally or by means of infusion techniques, in the form of sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions may be prepared according to known procedures using suitable dispersing, wetting and suspending agents which have been mentioned previously. Sterile injectables may be prepared as sterile solutions or suspensions of a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a 1,3-butanediol solution. Suitable useful vehicles and solvents include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Sterile, fixed oils are also conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid,

C) pro inhalaci ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozprašovače,(C) for inhalation in the form of aerosols or nebuliser solutions,

D) rektálně ve formě čípků připravených smíšením vhodného nedráždivého excipientu, který je při teplotě místnosti pevný, ale tekutý při teplotě rekta a rozpouští se proto v rektu za současného uvolňování účirVhé látky. Mezi tyto materiály patří kokosové máslo a polyethylen glykoly,D) rectally in the form of suppositories prepared by mixing a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and therefore dissolves in the rectum while releasing the active ingredient. These materials include coconut butter and polyethylene glycols,

E) místně ve formě mastí, krémů, gelů, roztoků nebo suspenzí.E) topically in the form of ointments, creams, gels, solutions or suspensions.

• · · · • 99

-66• · · ·· · · · • · · · fefefefe • fe fefefefe · · · · • ι* a · ·· · · · · · · * · · · · · · • · »· ··« · · ··-66 · fefefefe fe fefefefe · fefefefe · fefefefe · fefefefe · fe · fefefefe · f · fefefefe · f · fefefefe · fe · fefefefe · ··

Denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,1 do asi 50 mg na kg hmotnosti těla, v závislosti na účinnosti konkrétní látky, věku, váze a stavu léčeného jedince, druhu a závažnosti choroby a frenvenci a způsobu podávání léčiva. Výhodně se denní dávka u lidí pohybuje v rozmezí od 10 mg do 2 g.The daily dose ranges from 0.1 to about 50 mg per kg body weight, depending on the efficacy of the particular agent, the age, weight and condition of the subject being treated, the type and severity of the disease, and the frenzency and mode of administration. Preferably, the daily dose in humans ranges from 10 mg to 2 g.

Množství aktivní látky kombinované s nosičem pro výrobu jednoduché lékové formy se může lišit v závislosti na typu léčené choroby a zvláště na způsobu podávání. Například formulace určená pro orální podávání lidem, může obsahovat od 5 mg do 2 g aktivní látky spojené s vhodným množstvím nosiče, jehož množství se pohybuje od 5 do 95 % celkové kompozice. Jednotlivé lékové formy obvykle obsahovat od 5 mg do asi 500 mg aktivní látky.The amount of active ingredient combined with the carrier to produce a single dosage form may vary depending upon the type of disease being treated and, in particular, the mode of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans may contain from 5 mg to 2 g of active ingredient associated with a suitable amount of carrier, the amount being from 5 to 95% of the total composition. The individual dosage forms usually contain from 5 mg to about 500 mg of the active ingredient.

Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) může být použita v medicíně pro léčení chorobných stavů charakterizovaných nerovnováhou aktivních MMP a jejich přirozených inhibitorů, tkáňových inhibitorů metaloproteináz (zde jako TIMP). Když je hladina místní TIMP nedostatečná nebo MMP jsou silně vyjádřené nebo příliš aktivovány svými utajenými neaktivními zymogeny (prekurzory MMP, pro-MMP), objevuje je degradace mimobuněčných matric. Tato degradace může být pomalá a postupující, jak vidíme například u ztrát chrupavkové matrice u reumatoidní artritidy (L.A. Walakovits et al., Arthritis Rheum. 35:35-42. 1992) a osteoarthritidy (D.D. Dean et al., J. Clin. Invest.. 84:678-685, 1989), a u degradace kostní matrice u osteoporosy (P.A. Hill et al., Biochem. J., 308:167-175, 1995). V jiných případech, jako je kongestivním selhání srdce, se objevuje rychlá degradace extracelulárních matric v srdci. (P.W. Armstrong et al..A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) may be used in medicine for the treatment of disease states characterized by an imbalance of active MMPs and their natural inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinases (herein as TIMPs). When local TIMP levels are insufficient or MMPs are strongly expressed or over-activated by their secretive inactive zymogens (MMP precursors, pro-MMPs), degradation of extracellular matrices occurs. This degradation can be slow and progressive, as seen, for example, in cartilage matrix losses in rheumatoid arthritis (LA Walakovits et al., Arthritis Rheum. 35: 35-42, 1992) and osteoarthritis (DD Dean et al., J. Clin. Invest. 84: 678-685, 1989), and bone matrix degradation in osteoporosis (PA Hill et al., Biochem. J., 308: 167-175, 1995). In other cases, such as congestive heart failure, rapid degradation of extracellular matrices occurs in the heart. (P.W. Armstrong et al ..

-67« ·« 4444 ·· ··-67 «·« 4444 ·· ··

4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4

Λ 4 4 449 4 4 4 4 • 444 4 44 444 444Λ 4,444 444 4 4 4 • 444 4,444 444,444

4 4 4 4 · · · ··· 44 44 444 44 444 4 4 4 44 44 444 44 44

Canadian J. Cardiol. 10:214-220, 1994). Rakovinné buňky využívají MMP, buď samy o sobě nebo z okolních tkání, pro rychlou přeměnu extracelulárních matric. Je do značné míry zřejmé, že MMP hrají úlohu v nejméně třech aspektech růstu a rozšiřování tumorů (viz A.H. Davidson et al., Chemistry & Industry, 258-261, 1997, a další reference zde uvedené). V procesu metastázy tumorů jsou MMP využívány pro rozbití extracelulární matrice, což umožní primárním rakovinným buňkám přejít do sousedních krevních cest, kudy jsou přenášeny do jiných orgánů, kde vytvářejí sekundární tumory. Invazivní růst na těchto sekundárních místech rovněž potřebuje MMP pro rozbití tkáně. Navíc aktivita MMP přispívá k invazivnímu růstu nových krevních cest (angiogenese), které jsou nutné pro růst tumorů nad určitou velikost.Canadian J. Cardiol. 10: 214-220,1994). Cancer cells utilize MMPs, either by themselves or from surrounding tissues, to rapidly convert extracellular matrices. To a large extent, MMPs play a role in at least three aspects of tumor growth and spread (see A. H. Davidson et al., Chemistry & Industry, 258-261, 1997, and other references cited herein). In the tumor metastasis process, MMPs are used to break down the extracellular matrix, allowing primary cancer cells to pass to the adjacent blood vessels where they are transferred to other organs where they create secondary tumors. Invasive growth at these secondary sites also needs MMPs to break up tissue. In addition, MMP activity contributes to the invasive growth of new blood vessels (angiogenesis) required for tumor growth beyond a certain size.

Důvody pro užití inhibitorů MMP v medicíně jsou dobře popsány v literatuře, viz např: D.E. Levý & A.M. Ezrin, Matrix Metaloproteinase Inhibitor Drugs, v: Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines, Oddíl deset (pp 205230), Ashley Publications Ltd.. 1997. Na základě těchto důvodů a důkazů působení již dříve spojených s jinými inhibitory MMP, lze sloučeniny podle vynálezu použít zejména pro léčeníThe reasons for using MMP inhibitors in medicine are well described in the literature, see for example: D.E. Left & A.M. Ezrin, Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs, in: Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines, Section Ten (pp 205230), Ashley Publications Ltd .. 1997. Based on these reasons and evidence of action previously associated with other MMP inhibitors, the compounds may be of the invention to be used in particular for treatment

- zánětlivých a autoimunitních chorob, zvláště rheumatoidní arthritidy, osteoarthritidy, osteoporosy, periodontální choroby a sklerosy multiplex,- inflammatory and autoimmune diseases, in particular rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, periodontal disease and multiple sclerosis,

- rakoviny, zvláště u růstčf a metastáz tumorů, zejména u rakoviny prsu, rakoviny plic ve sklípcích a mimo ně, tumoru mozku, rakoviny prostaty, kolorektáiních tumorů a Kaposiho sarkomu,- cancers, especially tumor growth and metastases, in particular breast cancer, alveoli in and outside the alveoli, brain tumor, prostate cancer, colorectal tumors and Kaposi's sarcoma,

- jiných angiogenních chorob, zejména diabetických retinopatií a makulárních chorob, ··- other angiogenic diseases, in particular diabetic retinopathies and macular diseases,

-68φ ··· » · · · » · · · φ φ · · * · ··· ··· » · · · ♦ · · φ φ ·· · · · · · ··-68φ ··· »· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- kardiovaskulární choroby, zvláště kongestívní selhání srdce a vaskulární restenosa,- cardiovascular diseases, in particular congestive heart failure and vascular restenosis,

- léčení zranění, včetně zánětů očí, vředů na rohovce nebo tkáňových vředů, chorob měkké a kostní tkáně,- treatment of injuries, including eye inflammations, corneal ulcers or tissue ulcers, soft and bone disorders,

- jiné poruchy, u nichž se předpokládá působení buď MMP nebo uvolňování TNF-alfa, zvláště psoriasy, šokových syndromů a potransplantačních stavů.- other disorders suspected of having either MMPs or TNF-alpha release, particularly psoriasis, shock syndromes and post-transplant states.

Tento vynález rovněž zahrnuje užití kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), pro léčení jakýchkoliv chorob uvedených nahoře, jako doplněk konvenčního léčení , například společně s použitím protizánětlivých nebo imunosupresívních léčiv pro léčení rheumatoidní arthritidy a roztroušené sklerosy, a společně s cytotoxickými nebo cytostatickými léčiny při léčení tumorálních chorob.The invention also encompasses the use of a composition comprising compounds of formula (I), for the treatment of any of the diseases listed above, in addition to conventional therapy, for example together with anti-inflammatory or immunosuppressive drugs for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. treatment of tumor diseases.

Příklad 1 (3 S-terc.-butoxy karbony lamí n-4-hydroxy-2R-iso buty l)sukcinyl-LfenvIalanin-N-methylamid (Sloučenina I-24).Example 1 (3 S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-iso-butyl) succinyl-L-phenyl-alanine-N-methylamide (Compound I-24).

-Krok (a): Do roztoku 1-terc.-butyldimethylsilyl-4Skarboxyazetidinonu (6,2 g) v suchém THF ( 100 ml) byl po kapkách při 0-5 °C přidáván 2M roztok LDA (28,4 ml) ve stejném rozpouštědle, čímž $yl získán oranžový di-anion. Po 15 minutách byl přidán roztok isobutyljodid (6,8 ml) v THF při 0 °C za míchání a vzniklý zelený roztok byl ponechán za stejné teploty před noc. Zředěním roztokem 1M vodného KHS04 (300 ml), a následující extrakcí sEtOAc byl získán surový 1 -terc.-butyldimethylsilyl-4S-karboxy-3R-isobutylazetidinon ve ··· • ·-Step (a): To a solution of 1-tert-butyldimethylsilyl-4S-carboxyazetidinone (6.2 g) in dry THF (100 mL) was added dropwise at 0-5 ° C a 2M solution of LDA (28.4 mL) in the same solvent to give an orange di-anion. After 15 minutes, a solution of isobutyl iodide (6.8 mL) in THF was added at 0 ° C with stirring and the resulting green solution was left at the same temperature overnight. Dilution with 1M aqueous KHSO 4 (300 mL), followed by extraction with EtOAc gave crude 1-tert-butyldimethylsilyl-4S-carboxy-3R-isobutylazetidinone in ··· · ·

-69ml) • ·· ···· • · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · φ ·· ·· ··· formě oranžového syrupu (7 g).-69ml) orange syrup (7 g). • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Tento produkt byl rozpuštěn v suchém DMF (20 a pak do něj byly přidávány po kapkách v uvedeném pořadí triethylamin (5,85 ml) a benzylbromid (4,8 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi vodu a EtOAc. Organická fáze byla pro promytí nasyceným vodným NaCl vysušena a odpařena, čímž byl získán surový 4Sbenzyloxyka rbony l-l-terc.-buty Id imethy Isily 1-3 Risobutylazetidinon jako oranžový olej který byl rozpuštěn v THF ( 10 ml) a ponechán přes noc v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu (2,6 g) a kyseliny octové (1,7 ml). Směs byla rozdělena mezi nasyceným vodným NaHC03 a EtOAc, a organická fáze byla vysušena a odpařena. Mžikovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/EtOAc) byl získán 4Sbenzyloxykarbonyl-3R-isobutylazetidinon (4,7 g) jako bílé jehličky.This product was dissolved in dry DMF (20) and triethylamine (5.85 mL) and benzyl bromide (4.8 mL) were added dropwise, and after 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic phase was washed with saturated aqueous NaCl, dried and evaporated to give crude 4S-benzyloxycarbonyl-11-tert-butylimidyl 1-3 Risobutylazetidinone as an orange oil which was dissolved in THF (10 mL) and left overnight in the presence of tetrabutylammonium fluoride (2.6 g) and acetic acid (1.7 mL) The mixture was partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 and EtOAc, and the organic phase was dried and evaporated to give 4S-benzyloxycarbonyl-3R by flash chromatography on silica gel (n-hexane / EtOAc). -isobutylazetidinone (4.7 g) as white needles.

FT-IR (KBr) 3229 (NH), 1744-1750 br (CO) cm'1. NMR (200 MHz, CDCI3) 0,94 (d, 3 H, J= 6,5), 0,87 (d, 3 H. J= 6,5), 1,57-1,82 (m, 3 H), 3,32 (m, I H), 3,90 (d, 1 H, J= 2,4), 5,22 (Abq, 2 H), 5,96 (br s, 1 H), 7,36 (m. 5 H) ppm.FT-IR (KBr) 3229 (NH), 1744-1750 br (CO) cm -1 . NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 0.94 (d, 3H, J = 6.5), 0.87 (d, 3H, J = 6.5), 1.57-1.82 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 2.4), 5.22 (Abq, 2H), 5.96 (br s, 1H), 7.36 (m, 5H) ppm.

-Krok (b): Na roztok 4S-benzyloxykarbonyl-3Risobutylazetidinonu (1 g) z kroku (a) v MeCN ( 15 ml) bylo působeno DMAP (4-dimethylaminpyridin, 46 mg) a BOC2O (diterc.-butyl dikarbonat; 1,67ťg) při 40 °C po dobu 30 min a ί- Step (b): A solution of 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (1 g) from step (a) in MeCN (15 ml) was treated with DMAP (4-dimethylaminopyridine, 46 mg) and BOC 2 O (di-tert-butyl dicarbonate; 1.67 µg) at 40 ° C for 30 min and ί

potom byla směs ponechána při teplotě místnosti přes noc. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek rozpuštěn v EtOAc a promyt vodným roztokem 1 M KHS04, nasyceným NaHC03, a solankou. Po vysušení nad Na2S04 a odpaření zbyl surový 4S-be nzy loxy karbony 1-1 -terč.-butoxy karbony I-3R-7099 9999 • 9 • · · 9then the mixture was left at room temperature overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dissolved in EtOAc and washed with aqueous 1 M KHSO 4, saturated NaHCO 3, and brine. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation, crude 4S-benzyloxycarbones remained 1-1-tert-butoxycarbones I-3R-7099 9999 • 9 • · · 9

9 • 0 • · 99 • 0 • · 9

9 999 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999 999999 999

9 tt 9 9 isobutylazetidinon (0,83 g) ve formě žlutého oleje.Isobutylazetidinone (0.83 g) as a yellow oil.

FT-IR (CDCI3) 1820 (azetidinon CO), 1750 (ester CO), 1728 (karbamat CO) cm1.FT-IR (CDCl 3 ) 1820 (azetidinone CO), 1750 (CO ester), 1728 (carbamate CO) cm -1 .

-Krok (c): 4S-Benzyloxykarbonyl-1-terc.-butoxykarbonyl-3Risobutylazetidinon z kroku (b) (145 mg) byl rozpuštěn v suchém DMF (4 ml). Do tohoto roztoku byly přidány L-fenylalanin-Nmethylamid (p-toluen sulfonové sůl, 280 mg), N-methylmorfolin (0,1 ml), a azid sodný (25 mg). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo částečně odstraněno ve vakuu a zbytek převedený do EtOAc, byl promyt vodou a solankou. Po vysušení nad Na2S04 , odpaření a mžiková chromatografie na silikagelu poskytla (4-benzyloxy-3S-terc.-butoxykarbonylamin2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid jako bílý prášek (150 mg).- Step (c): 4S-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone from step (b) (145 mg) was dissolved in dry DMF (4 mL). To this solution was added L-phenylalanine-N-methylamide (p-toluene sulfone salt, 280 mg), N-methylmorpholine (0.1 mL), and sodium azide (25 mg). After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc, washed with water and brine. After drying over Na 2 SO 4, evaporation and flash chromatography on silica gel gave (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide as a white powder (150 mg).

FT-IR (KBr) 3312 br (NH), 1735-1695 br a 1647 (CO) cm1 . FABMS 484 (MH)+ , 384 (MH-BOC)* , 120, 91 m/z.FT-IR (KBr) 3312 br (NH), 1735-1695 br and 1647 (CO) cm 1st FABMS 484 (MH) &lt; + &gt;, 384 (MH-BOC) &lt; + &gt;, 120.91 m / z.

-Krok (d): Směs (4-benzyloxy-3S-terc.-butoxykarbonylamin-2Risobutyl)-sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamidu ( 146 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 1 :1 EtOH/THF (20 ml) bylo poněchíno ve vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), po promytí dalším ethanolem a odstranění rozpouštědla ve vakuu byla získána požadovaná sloučenina ( 100 mg) jako bílá pevná látka.- Step (d): A mixture of (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2Risobutyl) -succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (146 mg) and 10% Pd / C (50 mg) in 1: 1 EtOH / THF (20 mL) was kept under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), washed with more ethanol and the solvent removed in vacuo to give the title compound (100 mg) as a white solid.

FT-IR (KBr) 3321 br (NH), 1^18-1697 br a 1646 (CO). NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0,79 (d. 6 H, J= 6,4), 1,10-1.50 (m, 3 H), 1,34 (s, 9 H), 2,46 (d, 3H. J= 4,8), 2,82 (m, 2 H), 3,94 (dd, 1 H, J = 8,8 a 6,2), 4,39 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H, J= 8,8), 7,20 (m, 5 H), 7,75 (m,FT-IR (KBr) 3321 br (NH), 1H-18-1697 br and 1646 (CO). NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.79 (d, 6H, J = 6.4), 1.10-1.50 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.46 (d, 3H, J = 4.8), 2.82 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 8.8 and 6.2), 4.39 (m, 1H) 6.52 (d, 1H, J = 8.8), 7.20 (m, 5H), 7.75 (m,

H), 8,22 (d, 1 H. J= 7,9), 12,60 (br s. 1 H) ppm.H), 8.22 (d, 1H, J = 7.9), 12.60 (br s, 1H) ppm.

• 0«• 0 «

• 0 · · ·• 0 · · ·

0 0 ·0 0 ·

0 0 4 0 0 ·0 0 0 0 0 ·

0 000 00

Příklad 2 (3S-terc.-Butoaykarbonylamin-4-hydroxyamin-2Risob u ty l)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methy lamid (Sloučenina I-25),Example 2 (3S-tert-Butoaycarbonylamine-4-hydroxyamine-2Risobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-25),

-Krok (a):- Step (a):

(3S-terc.-Butoxycarbonylamin-4-hydroxy-2R-isobutyl)sukcinyl-Lfenyl-alanin-N-methylamid (300 mg), připravený postupen popsaným v příkladu 1 byl suspendován v suchém MeCN (30 ml) a bylo na něj působeno v dusíkové atmosféře O-benzyl hydroxylamin hydrochloridem (117 mg) a N-methylmorfolinem (0,16 ml). Po 10 minutách byl přidán TBTU (O-1Hbenzotriazol-1 -yl-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetramethyluron i umtetraf luorborat, 258 mg), čímž vznikl čirý roztok, a směs byla ponecháná s mícháním po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla několikrát promyta vodou, vysušena a odpařena, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla rozmělněna s diisopropyletherem. Šlo o (4-benzyloxyamin-3Sterc.-butoxy karbony lam i n-2R-isob uty I)sukciny1 - L-fenyla1 anineN-methylamid (320 mg).(3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyl-alanine-N-methylamide (300 mg), prepared as described in Example 1, was suspended in dry MeCN (30 mL) and treated with under nitrogen atmosphere O-benzyl hydroxylamine hydrochloride (117 mg) and N-methylmorpholine (0.16 mL). After 10 minutes TBTU (O-1H-benzotriazol-1-yl-Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyluronium umtetrafluoroborate, 258 mg) was added to give a clear solution, and the mixture was left with stirring for 3 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was washed several times with water, dried and evaporated to give a white solid, which was triturated with diisopropyl ether. This was (4-benzyloxyamine-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succin-L-phenylalanine N-methylamide (320 mg).

-Krok (b): Materiál z kroku (a) (85 mg) byl rozpuštěn v DMF (5 ml) a roztok byl ponechán ve vodíkové atmosféře do dobu 30 minut v přítomnosti 10 % P^/C (60 mg). Katalyzátor byl potom odstraněn filtrací (filtr Celíte), většina rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu, a zbytek byl rozetřen s ethylether, čímž byla získána vyráběná sloučenina jako bílý prášek (56 mg).Step (b): The material from step (a) (85 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and the solution was left under hydrogen atmosphere for 30 minutes in the presence of 10% P 4 / C (60 mg). The catalyst was then removed by filtration (Celite filter), most of the solvent was removed in vacuo, and the residue was triturated with ethyl ether to give the title compound as a white powder (56 mg).

FT-IR (ICBr) 3314 (NHOH), 1686, 1662, aFT-IR (ICBr) 3314 (NHOH), 1686, 1662, and

1640 (CO) cm’1. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0,70 (2 d, 6 H, J =1640 (CO) cm -1 . NMR (200 MHz, DMSO-d 6) 0.70 (2 d, 6 H, J =

00 0 • 0 0 0 0 · • 000 0 • 0 0 0 0 · • 0

000000

-7200 • 0-7200 • 0

00

000000

00

6,3), 0,84 (m, 1 Η), 1,27 (s, 9 Η), 1,18-1,48 (m, 2 Η), 2,41 (d, 3 Η), 2,60 (m, I Η), 2,80 (m, 2 Η), 3,79 (m, 1 Η), 4,35 (m, 1 Η), 6,50 (d, 1 H, J= 8,6), 7,06-7,21 (m, 5 H), 7,75 (m, 1 H), 7,98 (d, 1 H, J= 8,8), 8,80 (br s. I H), 10,70 (br s. 1 H) ppm. FAB-MS 465 (MH)+ , 365, 304, 179, 120 m/z.6.3), 0.84 (m, 1 Η), 1.27 (s, 9 Η), 1.18-1.48 (m, 2 Η), 2.41 (d, 3 Η), 2 60 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 8.6), 7.06-7.21 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.8), 8.80 (br 10.70 (br s, 1H) ppm. FAB-MS 465 (MH) &lt; + &gt;, 365, 304, 179, 120 m / z.

Příklad 3 (3S-Amin-4-hydroxy-2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methy lamid (Sloučenina 1-1 ).Example 3 (3S-Amin-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound 1-1).

(3 S-terc.-Butoxy karbony lamin-4-hydroxy-2R-iso butyl )sukcinyl-Lfenylalanin-N-methylamid (20 mg), připravený postupen uvedeným v příkladu 1 byl rozpuštěn v 95 % vodné kyselině trifluorctové (2 ml), a roztok zůstal stát přes noc při 0 °C. Byl přidán toluen a poté byl odpařen ve vakuu, tento proces byl několikrát opakován. Zbytek byl rozetřen v ethyletheru, čímž byla získána vyráběná sloučenina jako sůl kyseliny trifluoroctové ve formě světle žlutého prášku.(3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxy-2R-iso butyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (20 mg), prepared as described in Example 1, was dissolved in 95% aqueous trifluoroacetic acid (2 mL) , and the solution remained at 0 ° C overnight. Toluene was added and then evaporated in vacuo, this process repeated several times. The residue was triturated in ethyl ether to give the title compound as a trifluoroacetic acid salt as a pale yellow powder.

FT-IR (KBr) 3400-3300 br, 3294, 1745-1664 br cm'1. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,77 (d, 6 H, J= 6,1 ), 1,25-1,45 (m, 3 H), 2,52 (d, 3 H, J= 4,6), 2,76 (m, 1 H), 2,84 (dd, 1 H, J= 13,9 a 8,8), 3,01 (dd, 1 H. J= 13,9 a 5,7), 3,73 (d, 1 H, J= 2,6), 4,36 (m, 1 H), 7,20 (m. 5 H), 7,99 (br s. 1 H), 8,64 (d, 1 H, J= 7,0) ppm.FT-IR (KBr) 3400-3300 br, 3294, 1745-1664 cm @ -1 . NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.77 (d, 6H, J = 6.1), 1.25-1.45 (m, 3H), 2.52 (d, 3H, J = 4.6), 2.76 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 13.9 and 8.8), 3.01 (dd, 1H, J = 13.9 and 5.7), 3.73 (d, 1H, J = 2.6), 4.36 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.99 (br s, 1H) 8.64 (d, 1H, J = 7.0) ppm.

Příklad 4 ý (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-Nmethvlamid (Sloučenina I-2).Example 4? (3S-Amin-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl amide (Compound I-2).

(3S-terc.-Butoxykarbonylamin-4-hydroxyamin-2Risobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid (30 mg), získaný(3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxyamine-2Risobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (30 mg), obtained

-73• 99 1 • 9 9 postupem popsaným v příkladu 2, byl nalit do 95 % vodné kyseliny trifluorctové (3 ml) a roztok byl míchán po dobu 2 hodiny při 4 °C. Po filtraci (filtr Celíte) a promytí čerstvým TFA, byl roztok opakovaně odpařen ve vakuu s pomocí toluenu, čímž byl získán vyráběný produkt jako sůl kyseliny trifluorctové, ve formě prášku.As described in Example 2, it was poured into 95% aqueous trifluoroacetic acid (3 mL) and the solution was stirred for 2 hours at 4 ° C. After filtration (Celite filter) and washing with fresh TFA, the solution was repeatedly evaporated in vacuo with toluene to give the product as a trifluoroacetic acid salt as a powder.

FT-IR (KBr) 3292 (NHOH), 1722-1644 br (CO) cm'1. NMR (200 MHz. DMSO-db) 0,69-0,73 (2 d, 6 H, J= 6,4), 0,77-1,41 (m, 3 H), 2,47 (d, 3H, J= 4,6), 2,60 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,60-8,00 (br s. NH3+), 7,95 (m, 1 H), 8,25 (d, 1 H, J= 7,5), 9,25 (br s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H) ppm. FAB-MS 365 (MH)T, 179, 120 m/z.FT-IR (KBr) 3292 (NHOH), 1722-1644 br (CO) cm -1 . NMR (200 MHz, DMSO-d 6) 0.69-0.73 (2 d, 6 H, J = 6.4), 0.77-1.41 (m, 3 H), 2.47 (d, 3H, J = 4.6), 2.60 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7 20 (m, 5H), 7.60-8.00 (br s, NH 3 +), 7.95 (m, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 7.5), 9 25 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H) ppm. FAB-MS 365 (MH) &lt; + &gt; T, 179, 120 m / z.

Příklad 5 (4-Hvd roxv-2R-iso buty l-3S-p-toluens ulfonv lamin )sukcinvl-Lfenylalanin-N-metbylamid (Sloučenina I-43).Example 5 (4-Hydroxy-2R-iso-butyl-3S-p-toluenesulfonyl) succin-1-phenylalanine-N-methyl amide (Compound I-43).

-Krok (a): Na roztok 4S-benzyloxykarbonyl-3Risobutylazetidinonu (400 mg), získaný postupem podle příklad 1, kroku (a), rozpuštěný v dichlormethanu (10 ml) bylo působeno-Step (a): A solution of 4S-benzyloxycarbonyl-3Risobutylazetidinone (400 mg), obtained as described in Example 1, step (a), dissolved in dichloromethane (10 mL) was treated with

DMAP (4-dimethylaminpyridinem, 25 mg) a p-toluensulfonyl chloridem (219 mg) při teplotě místnoti přes noc pod dusíkem.DMAP (4-dimethylaminopyridine, 25 mg) and p-toluenesulfonyl chloride (219 mg) at room temperature overnight under nitrogen.

Po zalití nasyceným vodným NaHC03 byla shromážděna organická fáze, promyta vodným 1 M NH4CI, solankou, a vysušena nad Na2S04 . Odpařením a rozdělením mžikovou chromatografií na silikagelu (n-hexan / EtOAc) byla získána část nezreagovaného výchozího materiálu (50 mg) a potom čistý 4Sbenzyloxykarbonyl-3R-isobutyl-1 -(p-toluensulfonyl)azetidinon (100 mg) ve formě oleje.After quenching with saturated aqueous NaHCO 3, the organic phase was collected, washed with aqueous 1 M NH 4 Cl, brine, and dried over Na 2 SO 4. Evaporation and separation by silica gel flash chromatography (n-hexane / EtOAc) gave some unreacted starting material (50 mg) and then pure 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutyl-1- (p-toluenesulfonyl) azetidinone (100 mg) as an oil.

FT-IR (CHCI3) 1802 (azetidinon CO), 1752 (ester CO) cm'1. NMRFT-IR (CHCl 3) 1802 (azetidinone CO), 1752 (CO ester) cm -1 . NMR

4444 • 4 4444444 • 4,444

-749 4 4 » 4 4-750 4 4 »4 4

Β 4 4 4 4Β 4 4 4 4

Β 4 11 4 1

Β 4 II 4 I

4 4 444 4 44

4· » 44 · »4

Β 4Β 4

4 4 44 4 4

4 (400 MHz. CDC13) 0,79 (d, 3Η. J= 6,4), 0,88 (d, 3 H, J= 6,4), 1,54-1,72 (m, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 4,32 (d, I H, J = 3,2), 5,19 (s, 2 H), 7,31 (d, 2 H. J= 8,5), 7,33 (m, S H), 7,87 (d, 2 H, J= 8,5 ppm).Δ (400 MHz, CDCl 3) 0.79 (d, 3Η, J = 6.4), 0.88 (d, 3H, J = 6.4), 1.54-1.72 (m, 3H) ), 2.44 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 3.2), 5.19 (s, 2H), 7.31 (d, 2H, J = 8.5), 7.33 (m, SH), 7.87 (d, 2H, J = 8.5 ppm).

-Krok (b):- Step (b):

S-Benzy loxy karbony I-3 R-isobuty l-l-(p-toluensu Ifonyl)azetidinon z kroku (a) (290 mg) byl rozpuštěn v suchém DMF (15 ml). Do tohoto roztoku byly po sobě přidány L-fenylalaninN-methylamid (p-toluensulfonová sůl, 486 mg), N-methylmorfolin (0,17 ml), a azid sodný (30 mg). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo částečně odstraněno a zbytek převedený do EtOAc, byl postupně promyt nasyceným vodný NaHS04 a solankou. Po vysušení nad Na2S04, odpaření, mžikové chromatografií na silikagelu a rozmělnění s ethyletherem byl získán (4-benzyloxy-2R-isobutyl-3S(ptoluensulfonyl)amin) sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid jako bílý prášek (200 mg). FT-IR (ICBr) 3330, 3255, 1750, 1721, 1650 cm’1 .The S-Benzyloxycarbones I-3 R-isobutyl 11- (p-toluene Ifonyl) azetidinone from step (a) (290 mg) was dissolved in dry DMF (15 mL). To this solution were added consecutively L-phenylalanine N-methylamide (p-toluenesulfone salt, 486 mg), N-methylmorpholine (0.17 mL), and sodium azide (30 mg). After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed and the residue taken up in EtOAc was washed successively with saturated aqueous NaHSO 4 and brine. After drying over Na 2 SO 4 , evaporation, flash chromatography on silica gel and trituration with ethyl ether, (4-benzyloxy-2R-isobutyl-3S (ptoluenesulfonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide was obtained as a white powder (200 mg). ). FT-IR (ICBr) 3330, 3255, 1750, 1721, 1650 cm -1 .

-Krok (c):- Step (c):

(4-Benzy loxy-2R-isobuty l-3S-(p-toluens ulfo nyl) amin )sukci nyl- Lfenyl-alanin-N-methylamid ( 140 mg) z kroku (b) byl rozpuštěn ve směsi THF (20 ml) a DMF (2 ml). Na výsledný roztok bylo působeno 10 % Pd/C (100 mg) a pak byl vystaven vodíkové atmosféře po dobu 5 ho<Jin. Katalyzátor byl odfiltrován (filtr Celíte), promyt dalším THF, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána vyráběná sloučenina (110 mg) jako bílá pevná látka.(4-Benzyloxy-2R-isobutyl-3S- (p-toluenesulfonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (140 mg) from step (b) was dissolved in THF (20 mL) and DMF (2 mL). The resulting solution was treated with 10% Pd / C (100 mg) and then exposed to a hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was filtered off (Celite filter), washed with additional THF, and the solvent was removed in vacuo to give the title compound (110 mg) as a white solid.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,60 (d, 3 H, J= 6,8), 0,64 (d, 3 H. J = 6,8), 0,86 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H),NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.60 (d, 3H, J = 6.8), 0.64 (d, 3H, J = 6.8), 0.86 (m, 1H) 1.07 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H),

-75• ·44· ·· 44·· 44 ·· •4 4 444 4444-75 • 44 44 44 44 4444

4 4 4 444 4 4 4 44 4 4 444

444 4 44 444444444 44 444444

44444 4 4 444443 4 4 4

444 44 44 444 44 44444 44 44

2,46 (d, 3 H, J= 4,7), 2,53 (m. 1 H), 2,70 (dd, 1 H, J= 13,7 a 8,1 ), 2,88 (dd, 1 H, J= 13,7 a 6,8), 3,71 (m. 1 H), 4,31 (m, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,27 (d, 2 H, J= 8,1), 7,57 (d, 2 H. J= 8,1 ), 7,60 (br s, I H), 8,06 (d. 1 H, J= 8,1 ), 12,60 (br s, 1 H) ppm.2.46 (d, 3H, J = 4.7), 2.53 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 13.7 and 8.1), 2.88 ( dd, 1H, J = 13.7 and 6.8), 3.71 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.27 (m, 1H) d, 2H, J = 8.1), 7.57 (d, 2H, J = 8.1), 7.60 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8) 1), 12.60 (br s, 1H) ppm.

Příklad 6 (4-Hydroxyamin-2R-isobutyl-3S-(D-toluensulfonyl)amin)sukcinylExample 6 (4-Hydroxyamine-2R-isobutyl-3S- (D-toluenesulfonyl) amine) succinyl

-L-fenvIalanin-N-methylamid (Sloučenina I-44).-L-Phenylalanine-N-methylamide (Compound I-44).

-Krok (a):- Step (a):

(4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(p-to1 uenesulfonyl)amin)sukcinyl-Lfenylalanin-N-methylamid ( 170 mg), připravený postupem popsaným v příkladu 5, byl suspendován v suchém MeCN (15 ml) a bylo na něj půspbeno v dusíkové atmosféře O-benzyl hydroxylamin hydrochloridem (64,7 mg) a N-methylmorfolinem (0,1 ml). Po 10 minutách byl přidán TBTU (O-1 H-benzotriazol-1 yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 131 mg), čímž vznikl čirý roztok, a ten byl dále míchán po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo oak odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla postupně promyta vodným NH4CI, vodou a solankou, vysušena, zfiltrována a odpařena, čímž byl získán surový (4ben zy loxy amin-2 R-isobu ty I-3 S-( p-toluen sulfonyl)amin)-sukcinylL-fenylalanin-N-methylamid.(4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S- (p -toluenesulfonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (170 mg), prepared as described in Example 5, was suspended in dry MeCN (15 mL) and was added It was treated with N-benzyl hydroxylamine hydrochloride (64.7 mg) and N-methylmorpholine (0.1 mL) under nitrogen. After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 131 mg) was added to give a clear solution, which was further stirred for 5 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was washed successively with aqueous NH 4 Cl, water and brine, dried, filtered and evaporated to give crude (4-benzyloxy-amino-2R-isobutyl-3- S - (p-toluenesulfonyl) amine) -succinylL -phenylalanine-N-methylamide.

tt

-Krok (b): Produkt z kroku (a) byl rozpuštěn v THF (15 ml) a bylo na něj působeno ve vodíkové atmosféře po dobu 5 hodin 10 % Pd/C ( 100 mg). Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), rozpouštědlo bylo odstraněno e vakuu, a zbytek byl rozmělněn se směsí ethyletheru a dichlormetanu, čímž byla získána vyráběná sloučenina jako bílý prášek (50 mg).- Step (b): The product of step (a) was dissolved in THF (15 mL) and treated under a hydrogen atmosphere for 5 hours with 10% Pd / C (100 mg). The catalyst was removed by filtration (Celite filter), the solvent was removed in vacuo, and the residue was triturated with a mixture of ethyl ether and dichloromethane to give the title compound as a white powder (50 mg).

• flfl flfl • flflfl ·· flfl • · · · · ··« · flfl · • · flflfl flflfl fl flfl • flfl fl* flflFlfl flfl flflfl flfl flfl flfl fll fll fll fl fll fl fll fl fll

FT-IR (KBr) 3298 (NHOH), 1640 br (CO) cm’1. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,64 (2 d, 6 H, J= 6,4), 0,75 (m, 1 H), 1,12 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,65 (m, 1 H), 2,82 (m,FT-IR (KBr) 3298 (NHOH), 1640 br (CO) cm &lt; -1 & gt ; . NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.64 (2 d, 6 H, J = 6.4), 0.75 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.30 ( m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.82 (m,

H), 3,62 (d, 1 H, J= 8,7), 4,25 (m, 1 H), 7,11-7,23 (m, 7 H), 7,55 (d, 2 H, J= 8,2) ppm.H), 3.62 (d, 1H, J = 8.7), 4.25 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 7H), 7.55 (d, 2H) H, J = 8.2 ppm.

Příklad 7 (4-Hydroxy-ZR-isobutyl-3S-(4-morfolinkarbonyl)amin)sukcinyl-LExample 7 (4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinecarbonyl) amine) succinyl-L

-fenvIalanin-N-methylamid (Sloučenina I-60).-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-60).

-Krok (a): Na roztok 4S-benzyloxykarbonyl-3Risobutylazetidinon (200 mg), získaný postupem popsaným v příkladu 1, krok (a), v dichlormethanu (10 ml) bylo působeno triethylaminem (0,44 ml), DMAP (4-dimethylaminpyridinem, 10 mg) a 4-morfolinkarbonylchloridem (0,26 ml) při teplotě místnosti přes noc v dusíkové atmosféře. Po zalití nasyceným vodným NaHC03, byla oddělena organická fáze, promyta vodným 1M KHS04, solankou, vysušena nad Na2S04 Po odpaření a rozdělení mžikovou chromatografií na silikagelu (n-hexan / EtOAc) byl získán 4S-benzyloxykarbonyl-3R-isobutyl1 -(4-morfol i n karbonyl) azetidinon (170 mg) jako voskovitá látka.- Step (a): A solution of 4S-benzyloxycarbonyl-3Risobutylazetidinone (200 mg), obtained as described in Example 1, step (a), in dichloromethane (10 mL) was treated with triethylamine (0.44 mL), DMAP (4- dimethylaminopyridine, 10 mg) and 4-morpholinecarbonyl chloride (0.26 mL) at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. After quenching with saturated aqueous NaHCO 3, the organic phase was separated, washed with aqueous 1M KHSO 4, brine, dried over Na 2 SO 4. Evaporation and separation by flash chromatography on silica gel (n-hexane / EtOAc) yielded in carbonyl) azetidinone (170 mg) as a waxy substance.

FT-IR (CHCI3) 1787 (azetidinon CO), 1748 (ester CO),FT-IR (CHCl 3 ) 1787 (azetidinone CO), 1748 (CO ester),

1678 (močovina CO) cm’1. |IMR (400 MHz, CDCI3) 0,85 (d, 3H,1678 (urea CO) cm -1 . IMR (400 MHz, CDCl 3 ) 0.85 (d, 3H,

J= 6,4), 0,93 (d, 3 H, J= 6,4), 1,60-1,83 (m, 3 H), 3,19 (m, 1 H), 3,53 (m, 2 H), 3,67 (m, 6 H), 4,36 (d, 1 H, J= 3,2), 5,16 (d, 1 H.J = 6.4), 0.93 (d, 3H, J = 6.4), 1.60-1.83 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.67 (m, 6H), 4.36 (d, 1H, J = 3.2), 5.16 (d, 1H)

J= 12,1), 5,28 (d, 1 H, J= 12,1 ), 7,35 (m, 5 H) ppm.J = 12.1), 5.28 (d, 1H, J = 12.1), 7.35 (m, 5H) ppm.

-Krok (b):- Step (b):

000» • 0 • ···000 »• 0 • ···

00000000

0 00 0

00

00

0 00 0

0 000 00

-7700 00 0 0 0 0- 7700 00 0 0 0 0

0 0 00 0 0

000 000000 000

0 • 0 000 • 0 00

4S-Be nzy loxy ka rbo ny I-3 R-isobu ty l-1-(4-morfol i n karbonyl) azetidinon z kroku (a) ( 170 mg) byl rozpuštěn v suchém DMF (10 ml). Do tohoto roztoku byly v dusíkové atmosféře přidány postupně L-fenylalanin-N-methylamid (p-toluensulfonová sůl, 317 mg), N-methylmorfolin (0,11 ml), a azid sodný (20 mg). Po 6 hodinách při teplotě místnosti a stání přes noc v chladničce bylo rozpouštědlo částečně odstraněno ve vakuu a zbytek převedený do EtOAc, byl postupně promyt vodou a solankou. Po vysušení nad Na2S04 a odpaření byl získán surový (4benzyloxy-2R-isobutyl-3S-(4-morfolin karbony l)amin)sukcinyl-Lfenyl-alaninN-methylamid jako žlutavá pěna (207 mg).The 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutyl-1- (4-morpholino-carbonyl) azetidinone from step (a) (170 mg) was dissolved in dry DMF (10 mL). To this solution was added L-phenylalanine-N-methylamide (p-toluenesulfone salt, 317 mg), N-methylmorpholine (0.11 mL), and sodium azide (20 mg) under nitrogen. After 6 hours at room temperature and standing overnight in the refrigerator, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc was washed successively with water and brine. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation, crude (4benzyloxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholine carbonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine N-methylamide was obtained as a yellowish foam (207 mg).

FT-IR (KBr) 3312 br, 1743, 1641 cm'1.FT-IR (KBr) 3312 br, 1743, 1641 cm &lt; -1 & gt ; .

-Krok (c):- Step (c):

(4-Benzyloxy-2R-isobutyl-3S-(4-morfolinkarbonyl)amin)sukcinyl -L-fenylalanin-N-methylamid (200 mg) z kroku (b) byl rozpuštěn v ethanolu ( 10 ml). Na výsledný roztok bylo působeno 10 % Pd/C (100 mg) a byl vystaven vodíkové atmosféře po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), promyt dalším EtOH a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána vyráběná sloučenina (170 mg) jako bílá pevná látka.(4-Benzyloxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinecarbonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (200 mg) from step (b) was dissolved in ethanol (10 mL). The resulting solution was treated with 10% Pd / C (100 mg) and exposed to a hydrogen atmosphere for 6 hours. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), washed with additional EtOH, and the solvent was removed in vacuo to give the title compound (170 mg) as a white solid.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0,72 (2 d, 6 H, J= 6,2), 1,00-1,60 (m, 3 H), 2,44 (d, 3 H, J= 3,9), 2,60-2,95 (m,~3 H), 3,16 (m, 4 H), 3,48 (m, 4 H), 4,02 (dd,ýl H, J= 7,3 and 6,4), 4,33 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H, J= 7,9), 7,20 (m, 5 H), 7,87 (br s. 1 H), 8,38 (br s, 1 H) PPm.NMR (200 MHz, DMSO-d 6) 0.72 (2 d, 6 H, J = 6.2), 1.00-1.60 (m, 3 H), 2.44 (d, 3 H, J) = 3.9), 2.60-2.95 (m, ~ 3H), 3.16 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.02 (dd, tI H, J = 7.3 and 6.4), 4.33 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 7.9), 7.20 (m, 5H), 7.87 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H) PPm.

Příklad 8Example 8

-78*· fefefefe fe··· • fefefe · · · · • fe 9 9 99 ♦ · · · • fefe · · * fefefe fefe· • fefefefe fefe • fe fefe «·· «· 99 (4-Hydroxyamin-2R-isobutyl-3S-(4-morfolinkarbonyl)amin) sukcinvI-L-fenylalanin-N-methylamid (Sloučenina 1-61 ).-78 * fefefefe fefefe fefefe 9 9 99 fefefe fefefe fefefefe fefe fefe 99 (4-Hydroxyamin-2R) -isobutyl-3S- (4-morpholinecarbonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound 1-61).

-Krok (a):- Step (a):

(4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S-(4-morfolin karbony l)amin)sukcinyl-L -fenylalanin-N-methylamid ( 120 mg), připravený podle postupu z příkladu 7, byl suspendován v suchém MeCN (20 ml) a bylo na něj působeno v dusíkové atmosféře O-benzyl hydroxylamin hydrochloridem (41 mg) a N-methylmorfolinem (0,06 ml). Po 10 minutách byl přidán TBTU (O-1 H-benzotriazol-1-yl-N,N,Ν'.N'tetramethyluroniumtetrafluorborat (100 mg), čímž vznikl čirý roztok, a směs byla dále míchána po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla postupně promyta vodným NH4CI, vodou a solankou, vysušena, zfiltrována a odpařena, čímž byl získán surový (4benzyIoxyamin-2R-isobutyl-3S-(4-morfolinkarbonyl)amin)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid ( 130 mg) ve formě bílé pevné látky.(4-Hydroxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholine carbonyl) amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (120 mg), prepared according to the procedure of Example 7, was suspended in dry MeCN (20 mL) and treated under a nitrogen atmosphere with O-benzyl hydroxylamine hydrochloride (41 mg) and N-methylmorpholine (0.06 mL). After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazol-1-yl-N, N, N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (100 mg) was added to give a clear solution, and the mixture was further stirred for 5 hours. The organic phase was washed successively with aqueous NH 4 Cl, water and brine, dried, filtered and evaporated to give crude (4-benzyloxyamine-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinecarbonyl). (amine) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (130 mg) as a white solid.

-Krok (b): Materiál z kroku (a) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a THF (5 ml) a bylo na něj působeno ve vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin 10 % Pd/C (100 mg). Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, a zbytek byl rozmělněn s ethyletlíerem, čímž byla získána surová vyráběná sloučenina jako růžová pevná látka (92 mg), která byla dále vyčištěna chromatografií na silikagelu (9:1 dichlormetan-methanol).- Step (b): The material from step (a) was dissolved in ethanol (15 mL) and THF (5 mL) and treated under a hydrogen atmosphere for 3 hours with 10% Pd / C (100 mg). The catalyst was removed by filtration (Celite filter), the solvent was removed in vacuo, and the residue was triturated with ethyl ether to give the crude product as a pink solid (92 mg), which was further purified by silica gel chromatography (9: 1 dichloromethane- methanol).

FT-IR (ICBr) 3313 (NHOH), 1694 a 1628 br (CO) cm’1. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,72 (d, 3 H; J= 6,4), 0,73 (d, 3 H. J= 6,4). 0,87 (m. 1 H), 1,28 (m, 1 H), 1,45 (m, I H), 2,41 (d, 3 H, J= 4,7), 2,69 » ** · » #···· 9999FT-IR (ICBr) 3313 (NHOH), 1694 and 1628 br (CO) cm -1 . NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 (d, 3H; J = 6.4), 0.73 (d, 3H, J = 6.4). 0.87 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 2.41 (d, 3H, J = 4.7), 2.69 »* * · »# ···· 9999

999 9 99 999999999 9 99 999999

99999 9 9 999999 9 9 9

999 99 99 999 99 99 (m, I Η), 2,73 (dd, 1 H, J= 13,6 a 6,5), 2,83 (dd, 1 H, J= 13,6 a 7,8), 3,08-3,24 (m, 4 H), 3,42-3,51 (m, 4H), 3,98 (dd, 1 H, J = 8,7 a 8,7), 4,36 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 7,05-7,22 (m, 5 H), 7,64 (q, 1 H, J= 4,7), 7,92 (d, 1 H, J= 8,1), 8,78 (br s, 1 H), 10,60 (br s, 1 H) ppm.999 99 99 999 99 99 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 13.6 and 6.5), 2.83 (dd, 1H, J = 13.6 and 7), 8), 3.08-3.24 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.98 (dd, 1H, J = 8.7 and 8.7), 4.36 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.05-7.22 (m, 5H), 7.64 (q, 1H, J = 4.7), 7.92 (d, 1H, J = 8.1), 8.78 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H) ppm.

Příklad 9 (3S-Benzamido-4-hydroxy-2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-Nmethylamid (Sloučenina 1-71 ).Example 9 (3S-Benzamido-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound 1-71).

-Krok (a): Na roztok 4S-benzyloxykarbonyl-3Risobutylazetidinonu (300 mg), získanému postupem podle příkladu 1, krok (a), v dichlormethanu (10 ml) bylo působeno triethylaminem (0,5 ml) a benzoylchloridem (0,4 ml) při 0 °C a při teplotě místnosti přes noc v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta několikrát vodným NaHC03, a potom s 1 M KHS04 a solankou . Po vysušení nad Na2S04, odpaření a rozdělení mžikovou chromatografií na silikagelu (n-hexan/EtOAc), byl získán 1-benzoyl-4Sbenzyloxykarbonyl-3R-isobutylazetidinon (235 mg) ve formě prášku.-Step (a): A solution of 4S-benzyloxycarbonyl-3Risobutylazetidinone (300 mg) obtained according to the procedure of Example 1, step (a) in dichloromethane (10 mL) was treated with triethylamine (0.5 mL) and benzoyl chloride (0.4 mL). ml) at 0 ° C and room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed several times with aqueous NaHCO 3 , and then with 1 M KHSO 4 and brine. After drying over Na 2 SO 4 , evaporation and separation by silica gel flash chromatography (n-hexane / EtOAc), 1-benzoyl-4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (235 mg) was obtained as a powder.

FT-IR (KBr) 1801, 1749. 1678 cm'1 . NMR (200 MHz. CDCI3) 0,86 (d, 3 H, J= 6,0), 0,94 (d, 3 H. J= 6,0), 1,60-1,90 (m, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 4,37 (d, 1 H), 5,22-5,31 (Abq, 2 H, J= 12,0), 7,357,64 (m, 8 H), 8,05 (m, 2 H) ppm.FT-IR (KBr) 1801, 1749, 1678 cm @ -1 . NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 0.86 (d, 3H, J = 6.0), 0.94 (d, 3H, J = 6.0), 1.60-1.90 (m, 3 H), 3.30 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.22-5.31 (Abq, 2H, J = 12.0), 7,357.64 (m, 8H), 8.05 (m, 2H) ppm.

rr

-Krok (b);- Step (b);

-Benzoyl-4S-benzyloxykarbony1 -3R-isobutylazetidinon z kroku (a) (235 mg) byl rozpuštěn v suchém DMF (10 ml). Do tohoto roztoku byly přidány postupně v dusíkové atmosféře Lfenylalanin-N-methylamid (sůl kyseliny p-toluensulfonové, 450The benzoyl-4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone from step (a) (235 mg) was dissolved in dry DMF (10 mL). To this solution was added gradually under a nitrogen atmosphere Lphenylalanine-N-methylamide (p-toluenesulfonic acid salt, 450

-80•· ···· A A • AAA AAAA • ···· · ·· · A·· A AA AAAAAA-80 • A · AAA AAAA A AAAAAAA

AAAA * · •A AAA AA AA mg), N-methylmorfolin (0,16 ml), a azid sodný (20 mg). Po 6 hodinách při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo částečně odstraněno ve vakuu a zbytek, převedený do EtOAc, byl postupně promyt 1 N vodným NH4Cl· a solankou. Po vysušení nad Na2S04 a odpaření rozpouštědlo byl zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (n-hexan / EtOAc), čímž byl získán (3S-benzamido-4-benzyloxy-2Risobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid ve formě bílého prášku (330 mg).AAAA * AAA AA (AA mg), N-methylmorpholine (0.16 ml), and sodium azide (20 mg). After 6 hours at room temperature, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc was washed sequentially with 1 N aqueous NH 4 Cl · and brine. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel flash chromatography (n-hexane / EtOAc) to give (3S-benzamido-4-benzyloxy-2Risobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide as white powder (330 mg).

FT-IR (KBrl 3299, 1734, 1655-1639 br cm’1).FT-IR (KBrl 3299, 1734, 1655-1639 br cm -1 ).

-Krok (c): (3S-Benzamido-4-benzyloxy-2R-isobutyl)sukcinyl-Lfenylalanin-N-methylamid (330 mg) z kroku (b) byl rozpuštěn ve směsi 1:1 ethanol-THF (10 ml). Na výsledný roztok bylo působeno 10 % Pd/C (150 mg) ve vodíkové atmosféře po dobu 4 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), promyt dalším podílem EtOH a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána vyráběná sloučenina (250 mg) ve formě bílé pevné látky .- Step (c): (3S-Benzamido-4-benzyloxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (330 mg) from step (b) was dissolved in 1: 1 ethanol-THF (10 mL). The resulting solution was treated with 10% Pd / C (150 mg) under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), washed with additional EtOH, and the solvent removed in vacuo to give the title compound (250 mg) as a white solid.

FT-IR (KBr) 3297, 1719, 1635 br cm'1. NMR (200 MHz, DMSOds) 0,63 (d, 3 H, J= 6,3), 0,72 (d, 3 H, J= 6,3), 1,20 (m, 2 H), 1,41 (m, 1 H), 2,51 (d, 3 H, J= 4,7), 2,80 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 7,20 (m, 4 H), 7,50 (m, 4 H), 7,72 (m, 2 H), 8,10 (d, 1 H, J= 5,9), 8,27 (m, 1 H), 8,76 (d, 1 H, J= 8,3 ) ppm.FT-IR (KBr) 3297, 1719, 1635 cm @ -1 . NMR (200 MHz, DMSO d6) 0.63 (d, 3 H, J = 6.3), 0.72 (d, 3 H, J = 6.3), 1.20 (m, 2H), 1 1.41 (m, 1H), 2.51 (d, 3H, J = 4.7), 2.80 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 4.30 (m H, 7.20 (m, 4 H), 7.50 (m, 4 H), 7.72 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 5.9) 8.27 (m, 1H), 8.76 (d, 1H, J = 8.3) ppm.

Příklad 10 y (3S-Benzamido-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-LfenvIalanin-N-methylamid (Sloučenina I-72),Example 10? (3S-Benzamido-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyl-alanine-N-methylamide (Compound I-72),

Vyráběná sloučneiny byla získána stejným postupem , jaký byl popsán v příkladu 2, kroky (a) a (b), přičemž byl jako výchozíThe produced compounds were obtained by the same procedure as described in Example 2, steps (a) and (b), starting with

-81- ‘ ·· ···· 4 4 ·· • 4 4 4 · · · · · · · · · · · · · • · · · ·· ··· 4 4 4 • · 4 · · · 4 • · 44 444 44 44 sloučenina použit (3S-benzamido-4-hydroxy-2Risobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-methylamid (připravený postupem popsaným v příkladu 9).-81- '·· ······ 4 4 ··· 4 4 4 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 4 · 44 444 44 44 compound used (3S-benzamido-4-hydroxy-2Risobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (prepared as described in Example 9).

FAB-MS 469 (27, (MH)+ ), 436 (20, (ΜΗ - NH2OH )+ . 179 (45, (FeNHMe + H) + ), 105 (100. (PhCO) + ) m/z.FAB-MS 469 (27, (MH) &lt; + &gt;), 436 (20, ([delta] - NH2OH) +, 179 (45, (FeNHMe + H) +), 105 (100. (PhCO) &lt; + &gt;) m / z.

Příklad 11 (3S-terc.-Butoxykarbonylamin-4-hydroxyamin-2Rfenylpropyl)sukc inyl-L-fenylalanin-N-2-(4-morfolin)ethylamid (Sloučenina III-86).Example 11 (3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxyamine-2R-phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpholine) ethylamide (Compound III-86).

-Krok (a): Na roztok 1 -terc.butyldimethylsilyl-4Skarboxyazetidinonu (0,7 g) v suchém THF (20 ml) bylo působeno po kapkách při 0-5 °C 2M roztokem LDA (3,2 ml) v stejném rozpouštědle, čímž byl získán oranžový roztok dianionu. Po 10 minutách byl přidán roztok cinamylbromidu (1,4 g) v THF (2 ml) při 0 °C za stálého míchání a výsledný roztok byl při stejné teplotě ponechán přes noc. Zředěním 1 M vodným KHS04 (300 ml), a následnou extrakcí s EtOAc byl získán surový 1 -terc.-butyldimethylsilyl-4S-karboxy-3Rcinnamylazetidinon ve formě sirupu. Tento produkt byl rozpuštěn v suchém DMF (5 ml) a bylo na něj působeno po kapkách následujícími sloučeninami v uvedeném pořadí: triethylaminem (0,5 ml) a benzylbromidem (0,46 ml). Po 4 hodin při teplotě místnosti byla směs rozdělena mezi vodu a EtOAc. Organická fáze byla po promytí nasyceným vodným NaCl vysušena a odpařena, čímž byl získán surový 4Sbenzy loxy karbony 1-1 -terc.butyldimethylsilyl-3Rcinamylazetidinon, který byl rozpuštěn v THF (5 ml) a ponechán 3 hodiny v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu trihydrátu (1,1,6 g) a kyseliny octové (0,84 ml). Směs byla pak rozdělena-Step (a): A solution of 1-tert-butyldimethylsilyl-4S-carboxyazetidinone (0.7 g) in dry THF (20 mL) was treated dropwise at 0-5 ° C with a 2M solution of LDA (3.2 mL) in the same solvent to obtain an orange dianion solution. After 10 minutes, a solution of cinamyl bromide (1.4 g) in THF (2 mL) was added at 0 ° C with stirring and the resulting solution was left at the same temperature overnight. Dilution with 1 M aqueous KHSO 4 (300 mL) followed by extraction with EtOAc gave crude 1-tert-butyldimethylsilyl-4S-carboxy-3Rcinnamyl azetidinone as a syrup. This product was dissolved in dry DMF (5 mL) and treated dropwise with the following compounds in the following order: triethylamine (0.5 mL) and benzyl bromide (0.46 mL). After 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic phase was washed with saturated aqueous NaCl, dried and evaporated to give crude 4Sbenzyloxycarbonyl-1-tert-butyldimethylsilyl-3Rcinamylazetidinone which was dissolved in THF (5 mL) and left for 3 hours in the presence of tetrabutylammonium fluoride trihydrate (1.1). , 6 g) and acetic acid (0.84 mL). The mixture was then separated

-82• · ·· • · · · · · ·· ·♦ « · · « · · · • ···· · · 9 9-82 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 999 9999,999,999,999

9 99 9

9 999 mezi nasyceným vodným NaHC03 a EtOAc, organická fáze byla oddělena, promyta solankou, vysušena nad Na2S04 a odpařena. Mžikovou chromatografií nad silikagelem (n-hexan/EtOAc) byl získán 4S-benzyloxykarbonyl-3R-cinnamýlazetidinon (0,45 g) jako bílý prášek.9999 between saturated aqueous NaHCO 3 and EtOAc, the organic phase was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Flash chromatography over silica gel (n-hexane / EtOAc) gave 4S-benzyloxycarbonyl-3R-cinnamyl azetidinone (0.45 g) as a white powder.

NMR (200 MHz, CDCI3) 1,45 (s, 9 H), 2,70 (m, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 4,22 (d, 1 H, J= 3,1 ), 5,1 S a 5,25 (2 d, 2 H, J= 12,1 ), 6,20 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 10 H) ppm.NMR (200 MHz, CDCl 3 ) 1.45 (s, 9H), 2.70 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J = 3) 1, 5.1 S and 5.25 (2H, 2H, J = 12.1), 6.20 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.2- 7.3 (m, 10H) ppm.

-Krok (b): Na roztok 4S-benzyloxykarbonyl-3R-cinamyl azetidinoni (0,44 g) z kroku (a) v MeCN (10 ml) bylo působeno DMAP (0,2 g) a BOC2O (0,75 g) při 40 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla přidána druhá dávka BOC2O (0,35 g) a po dalších 10 minutách při 40 °C byla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodným 1 M KHS04, nasyceným NaHC03, a solankou. Po vysušení nad Na2S04 a odpaření byl získán 4Sbenzy loxy karbony 1-1 -terč.-butoxykarbony I-3 R-c i na myl azetid i n on (0,7 g) ve formě sirupu.- Step (b): A solution of 4S-benzyloxycarbonyl-3R-cinamyl azetidinone (0.44 g) from step (a) in MeCN (10 mL) was treated with DMAP (0.2 g) and BOC 2 O (0.75) g) at 40 ° C for 1 hour. A second portion of BOC 2 O (0.35 g) was then added and after an additional 10 minutes at 40 ° C the mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with aqueous 1 M KHSO 4 , saturated NaHCO 3 , and brine. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation, 4S-benzyloxycarbones of 1-1-tert-butoxycarbones of I-3 Rc to methyl azetide in on (0.7 g) were obtained as a syrup.

-Krok (c): Surový 4S-benzyloxykarbonyl-1-terc.butoxykarbonyl-3R-cinnamyl-azetidinon z kroku (b) (0,28 g) byl rozpuštěn v suchém DMF (3 ml). Do tohoto roztoku byly postupně přidány L-fenylalanin-N-2-(4-morfolin)ethylamid (425 mg), N-methyl-morfolin (0,19 ml) a azid sodný (35 mg). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo částečně odstraněno ve yakuu a zbytek převedený do EtOAc byl postupně promyt vodou a solankou. Vysušením nad Na2S04, odpařením a mžikovou chromatografií na silikagelu byl získán (4-benzyloxy-3S-terc.-butoxykarbony lamin-2R-cinamy l)sukcinylL-fenylalanin-N-2-(4-morfolin)ethylamid (300 mg).- Step (c): The crude 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-cinnamyl-azetidinone from step (b) (0.28 g) was dissolved in dry DMF (3 mL). To this solution was gradually added L-phenylalanine-N-2- (4-morpholine) ethylamide (425 mg), N-methylmorpholine (0.19 mL) and sodium azide (35 mg). After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc was washed successively with water and brine. Drying over Na 2 SO 4 , evaporation and flash chromatography on silica gel gave (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamin-2R-cinnamyl) succinylL-phenylalanine-N-2- (4-morpholine) ethylamide (300 mg). ).

NMR (400 MHz, DMSO-db) 1,36 (s, 9 H), 2,1 S (m, 2 H), 2,25 • · · 1 » · · » · · · ·NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.36 (s, 9 H), 2.1 S (m, 2H), 2.25

I · · 4 » · · 4 • · · · · 1 • 4 • · · ·I · 4 · 4 · 1 · 4 · 4 ·

-83(m, 4 Η), 2,30 (m, 2 Η), 2,75 a 2,90 (2 m, 2 H), 2,90-3,1 (m, 3 H), 3,50 (m, 4 H), 4,20 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,95 (m, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H, J= 7,5), 7,0-7,4 (m, 15 H), 7,76 (široký s, 1 H), 8,40 (široký s, 1 H) ppm.-83 (m, 4 Η), 2.30 (m, 2 Η), 2.75 and 2.90 (2 m, 2 H), 2.90-3.1 (m, 3 H), 3, 50 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6, 30 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.5), 7.0-7.4 (m, 15H), 7.76 (broad s, 1H), 8 , 40 (broad s, 1H) ppm.

-Krok (d): Směs (4-benzyloxy-3S-terc.-butoxykarbonylamin-2Rcinamyl)-sukcinyl-L-fenylalanin-N-2-(4-morfolin)ethylamidu (300 mg) a 10% Pd/C (100 mg) v 1:1 EtOH/THF (40 ml) byla vystavena vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), promyt dalším ethanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán (3Sterc. butoxy karbony lam i n-4-hydroxy-2R-fenylp ropy l)sukcinyl-Lfenylalanin-N-2-(4-morfolin)ethylamid ve formě bílé pevné látky.- Step (d): A mixture of (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cinnamyl) -succinyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpholine) ethylamide (300 mg) and 10% Pd / C (100 mg). mg) in 1: 1 EtOH / THF (40 mL) was exposed to hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), washed with additional ethanol, and the solvent removed in vacuo to give (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-phenylpentyl) succinyl-L-phenylalanine-N-2- ( 4-morpholine) ethylamide as a white solid.

-Krok (e): Na surový materiál z kroku (d) bylo působeno Obenzyl hydroxylaminhydrochloridem, N-methylinorpholinem a TBTU stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 2, krok (a). Dalším zpracováním a chromatografií byl získán (4b enzyl oxy a min-3 S-terč.-butoxy karbony lamin antény I propy l)sukcinyl-L-fe nyl a lani n-N-2-(4-morfo li n)ethyl amid (220 mg).- Step (e): The crude material from step (d) was treated with Obenzyl hydroxylamine hydrochloride, N-methylinorpholine and TBTU in the same manner as described in Example 2, step (a). Further work-up and chromatography gave (4b-enyloxy and min-3S-tert-butoxycarbony laminated aerial propyl) succinyl-L-phenyl and lanyl N-2- (4-morpholino) ethyl amide (220). mg).

-Krok (f): Materiál z kroku (e) ( 145 mg) byl rozpuštěn v DMF (S ml) a bylo na něj působeno ve vodíkové atmosféře po dobu 30 min 10% Pd/C (60 mg). Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), většina rozpouštědlo byla odstraněna ve vakuu, a zbytek byl rozmělněn s ethyletherem, čímž byla získána vyráběná sloučenina ve formě bílého prášku (90 mg). FT-IR (KBr) 3315 (NHOH), 1685, 1660, a 1640 (CO) cm’1.- Step (f): The material from step (e) (145 mg) was dissolved in DMF (5 mL) and treated with a hydrogen atmosphere of 10% Pd / C (60 mg) for 30 min. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), most of the solvent was removed in vacuo, and the residue was triturated with ethyl ether to give the title compound as a white powder (90 mg). FT-IR (KBr) 3315 (NHOH), 1685, 1660, and 1640 (CO) cm -1 .

Příklad 12Example 12

-84·· ···» · · • ··· 4 · · 0 • · · · · · · 0 · 0-84 ··· 4 · 4 · 0 · 0 · 0 · 0

000 0 0 · 000 «00 • 0 · 0 0 0 0000 0 0 · 000 00 00 • 0 · 0 0 0 0

0« 0 0 0 0 0 00 00 (3S-terc .-Butoxy karbony lam i n-4-hydroxyam i n2 Risob utv l)s u kcinv I0 0 0 0 0 0 0 00 00 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino2 Risob utv)

-(S)-terc.-butylglycinmethyl ester (Sloučenina IV-64),- (S) -tert-butylglycinmethyl ester (Compound IV-64),

-Krok (a): 4S-Benzyloxykarbonyl-1 -terc.-butoxykarbonyl-3Risobutylazetidinon (200 mg), získaný postupem popsaným v příkladu 1, krok (b) byl rozpuštěn v suchém DMF (4 ml). Do tohoto roztoku byly přidány postupně (S)-terc.-butylglycin methylester (160 mg), N-methylmorfolin (0,05 ml), a azid sodný (25 mg). Po míchání přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo částečně odstraněno ve vakuu a zbytek, převedený do EtOAc, byl postupně promyt vodou a solankou. Po vysušení nad Na2S04, odpaření a mžikové chromatografií nad silikagelem byl získán (4-benzyloxy-3S-terc.butoxy karbony lam i n-2R-isobutyl)sukcinyl-(S)-terc.-butylglycin methylester ve formě bílého prášku (260 mg).- Step (a): 4S-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (200 mg), obtained as described in Example 1, step (b) was dissolved in dry DMF (4 mL). To this solution were added sequentially (S) -tert-butylglycine methyl ester (160 mg), N-methylmorpholine (0.05 mL), and sodium azide (25 mg). After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc was washed sequentially with water and brine. After drying over Na 2 SO 4 , evaporation and flash chromatography over silica gel, (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamin-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester was obtained as a white powder. (260 mg).

FT-IR (KBr) 3375 br (NH), 1737, 1718, and 1664 (CO) cm'1.FT-IR (KBr) 3375 br (NH), 1737, 1718, and 1664 (CO) cm -1 .

-Krok (b): Směs (4-benzyloxy-3S-terc.-butoxykarbonylamin2R-isobutyl)- sukcinyl-(S)-terc.-butylglycin methylesteru (260 mg) a 10% Pd/C (100 mg) v 1:2 EtOH/THF ( 10 ml) byla vystavena vodíkové atmosféře po dobu 5 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), potom byl promyt dalším podílem ethanolu, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán (3 S-terc.-butoxy karbony lam i n-4-hydroxy-2Risobutyl)sukcinyl-(S)-terc.-bkpylglycin methylester (210 mg) ve formě nažloutlé voskovité pevné látky.- Step (b): A mixture of (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester (260 mg) and 10% Pd / C (100 mg) in 1: 2 EtOH / THF (10 mL) was exposed to hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was removed by filtration (Celite filter), then washed with an additional portion of ethanol, and the solvent was removed in vacuo to yield (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2Risobutyl) succinyl- (S). tert -butylglycine methyl ester (210 mg) as a yellowish waxy solid.

FT-IR (KBr) 3372 (OH), 1720, 1686, a 1655 (CO) cm'1. NMR (200 MHz, DMSO- d6) 0,81 (d, 3 H, J= 6,4), 0,83 (d, 3 H, J =FT-IR (KBr) 3372 (OH), 1720, 1686, and 1655 (CO) cm -1 . NMR (200 MHz, DMSO- d 6) 0.81 (d, 3 H, J = 6.4), 0.83 (d, 3 H, J =

6,4), 0,91 (s, 9 H), 1,00-1,60 (m, 3 H), 1,33 (s, 9 H), 2,96 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,89 (dd, 1 H, J= 8,8 a 6,9), 4,12 (d, 1 H,6.4), 0.91 (s, 9H), 1.00-1.60 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 2.96 (m, 1H), 3 59 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 8.8 and 6.9), 4.12 (d, 1H,

-85• · · · · · • · · · · · · · · · • · 0 0 0 0· 0 0 0 0 • 0·· 0 «· 0·0·00 • •000 0 0 * ····· · 0 · 0 0 · · ·0-85 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 * 0 ·· · 0 · 0 0 · · · · ·

J= 8,3), 6,46 (d, 1 Η, J= 8,8), 8,13 (široký s, 1 H), 12,67 (široký s, 1 H) ppm.J = 8.3), 6.46 (d, 1H, J = 8.8), 8.13 (broad s, 1H), 12.67 (broad s, 1H) ppm.

-Krok (c): Materiál z kroku (b) ( 195 mg) byl rozpuštěn v suchém MeCN (5 ml) a bylo na něj působeno O-benzyl hydroxylamin hydrochloridem (90 mg) a N-methylmorfolinem (0,13 ml). Po 10 minutách byl přidán TBTU (180 mg) a směs byla míchána po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodnou 0,2 N HCl. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena a odpařena, vzniklý zbytek byl dále vyčištěn chromatografií na silikagelu, čímž byl získán (4-benzyloxyamin-3S-terc.butoxyka rbony lam in-2R-isobutyl)sukcinyl-(S)-terc.-butylglycin methylester (170 mg) ve formě bílé pevné látky.Step (c): The material from step (b) (195 mg) was dissolved in dry MeCN (5 mL) and treated with O-benzyl hydroxylamine hydrochloride (90 mg) and N-methylmorpholine (0.13 mL). After 10 minutes TBTU (180 mg) was added and the mixture was stirred for 6 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous 0.2 N HCl. The organic phase was washed with brine, dried and evaporated, and the residue was further purified by silica gel chromatography to give (4-benzyloxyamine-3S-tert-butoxycarbonyl-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine. methyl ester (170 mg) as a white solid.

-Krok (d): Materiál z kroku (c) (170 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a bylo na něj působeno ve vodíkové atmosféře po dobu 2 h 10% Pd/C ( 100 mg). Katalyzátor byl odstraněn filtrací (filtr Celíte), promyt dalším podílem ethanolu, a spojený roztok byl odpařen do sucha, čímž byla získána vyráběná sloučenina ve formě bílého prášku (90 mg).- Step (d): The material from step (c) (170 mg) was dissolved in ethanol (5 mL) and treated under a hydrogen atmosphere for 2 h with 10% Pd / C (100 mg). The catalyst was removed by filtration (Celite filter), washed with additional ethanol, and the combined solution was evaporated to dryness to give the title compound as a white powder (90 mg).

NMR (200 MHz, DMSO-db) 0,76 (d, 6 H, J= 6,4), 0,92 (s, 9 H), 1,29 (s, 9 H), 1,20-1,60 (m. 3 H), 2,80 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,72 (dd, 1 H. J= 8,8 a 8,8), 4,14 (d, 1 H. J= 8,6), 6,47 (d, 1 H. J= 8,8), 7,73 (d, 1 H. J= 8,6), 8,89 (široký s, ΓΗ), I 0,70 (široký s. 1 H) ppm. ýNMR (200 MHz, DMSO-d 6) 0.76 (d, 6 H, J = 6.4), 0.92 (s, 9 H), 1.29 (s, 9 H), 1.20-1 60 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J = 8.8 and 8.8), 4 14 (d, 1H, J = 8.6), 6.47 (d, 1H, J = 8.8), 7.73 (d, 1H, J = 8.6), 8.89 (broad s, ΓΗ), I 0.70 (broad s, 1H) ppm. ý

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999 999999 999

-86···· • · 9 · · · • · 9 9999 • 9 9 9 9 9-86 ···· · 9 · 9 · 9999 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 99

Příklad 13 (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-(S)-terc.butvlgIvcin methyiester (Sloučenina IV-65).Example 13 (3S-Amino-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester (Compound IV-65).

(3S-terc.-Butoxykarbonylamin-4-hydroxyamin2Risobutyl)sukcinyl(3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxyamine2Risobutyl) succinyl

-(S)-glycin methyiester (40 mg), připravený postupem popsaným v příkladu 12 byl rozpuštěn v 95% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové (3 ml). Po 20 minutách byla směs odpařena. Byl přidán toluen a odpaření bylo provedeno ještě dvakrát. Zbytek byl rozmělněn s ethyletherem, čímž byla získána vyráběná sloučenina jako sůl kyseliny trifluoroctové, ve formě světle růžového prášku (40 mg).(S) -glycine methyl ester (40 mg), prepared as described in Example 12, was dissolved in 95% aqueous trifluoroacetic acid (3 mL). After 20 minutes the mixture was evaporated. Toluene was added and the evaporation was carried out two more times. The residue was triturated with ethyl ether to give the title compound as a trifluoroacetic acid salt as a light pink powder (40 mg).

FT-IR (KBr) 3363 (NHOH), 1717. 1685 br (CO) cm’1). NMR (400 MHz, DMSO-db) 0,78 a 0,82 (každý d, 6 H, J= 6,4), 0,91 (s, 9 H), 1,10-1,5 (m, 3 H), 2,95 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H),FT-IR (KBr) 3363 (NHOH), 1717, 1685 br (CO) cm -1 ). NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.78 and 0.82 (each d, 6 H, J = 6.4), 0.91 (s, 9 H), 1.10-1.5 (m, 3 H), 2.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (s, 3H),

3,99 (d, 1 H, J= 7,0), 8,08 (d, 1 H, J= 7,0), 8,10 (široký s, 1 H), 9,30 a 9,50 (v uvedeném pořadí, široký s, hlavní , a s, vedlejší ; 1 H), 10,70 a 11,03 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní ; každý s, 1 H) ppm.3.99 (d, 1H, J = 7.0), 8.08 (d, 1H, J = 7.0), 8.10 (broad s, 1H), 9.30 and 9.50 (respectively, broad s, major, as, minor; 1H), 10.70 and 11.03 (respectively, minor and major; each s, 1H) ppm.

Poznámka: Sloučenina existuje roztoku DMSO jako směs dvou rotamerů, byly rozpoznány hlavní a vedlejší signály.Note: Compound exists in DMSO solution as a mixture of two rotamers, major and minor signals were detected.

V následujících příkladech ^byly připraveny další sloučeniny analogickými způsoby:In the following examples, other compounds were prepared by analogous methods:

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

-87• φφφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ-87 • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Příklad 14 (3S-terc.-Butoxykarbonylamin-4-hydroxy-2Rfenylpropyl)sukcinyl-L-fenyl-alanin-N-methylamid.Example 14 (3S-tert-Butoxycarbonylamine-4-hydroxy-2R-phenylpropyl) succinyl-L-phenyl-alanine-N-methylamide.

Bílý prášek.White powder.

NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1,46 (s, 9 H), 1,60 (m, 4 H), 2,58 (t, 2H, J= 6,7), 2,64 (d, 3 H. J= 4,8), 2,93 (m, 2H), 3,14 (dd. 1 H, J= 13,4 a 5,4), 4,34 (dd, 1 H. J= 2,5 a 6,1), 4,44 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,98 (d. 1 H, J= 6,1), 7,1-7,3 (m, 10 H) ppm.NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1.46 (s, 9H), 1.60 (m, 4H), 2.58 (t, 2H, J = 6.7), 2.64 (d, 3 H (J = 4.8), 2.93 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H, J = 13.4 and 5.4), 4.34 (dd, 1H). 2.5 and 6.1), 4.44 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 6.1), 7.1-7 .Delta.3 (m, 10H) ppm.

Příklad 15 (3S-Amin-4-hydroxy-2R-fenylpropyl)sukcinyl-L-fenylalanin-N-m ethvlamid.Example 15 (3S-Amin-4-hydroxy-2R-phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl-amide.

Získán jako sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid salt, white powder.

NMR (200 MHz, DMSO-db) 1,2-1,5 (m, 4 H), 2,39 (t, 2H. J= 7,9), 2,50 (d, 3 H. J= 4,4), 2,52 (m, 1 H), 2,79 (dd, 1 H. J= 13,4 a 10,8), 3,09 (dd. 1 H, J= 3,5 a 13,4), 3,46 (d, 1 H, J= 2,6), 4,26 (m, I H), 7,1-7,3 (m, 10 H), 8,46 (široký s, 1 H), 9,00 (d, 1 H, J =NMR (200 MHz, DMSO-d 6) 1.2-1.5 (m, 4 H), 2.39 (t, 2H, J = 7.9), 2.50 (d, 3 H, J = 4) 4), 2.52 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 13.4 and 10.8), 3.09 (dd, 1H, J = 3.5 and 13) 4), 3.46 (d, 1H, J = 2.6), 4.26 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H), 8.46 (broad s, 1 H), 9.00 (d, 1H, J =

8,4) ppm.8.4) ppm.

Příklad 16 (3 S-terc .-Butoxy karbony lamí n-4-hydroxy a m i n-2Rfenylpropyl)sukcinyl-L-fenvlalanin-N-methyl amTd (Sloučenina IIISí). fExample 16 (3S-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxy and amino-2R-phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl amide (Compound IIISi). F

Bílý prášek.White powder.

NMR (400 MHz, DMSO-db) 1,28 (s, 9 H), 1,1-1,5 (m, 4 H), 2,35 (m, 2H), 2,38 (d, 3 H. J= 4,3). 2,57 (m, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 3,83 (dd, 1 H. J= 8,7 a 8,7), 4,34 (m, 1 H). 6,52 (d, 1 H. J= 8,7), 7,1• 444NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.28 (s, 9H), 1.1-1.5 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.38 (d, 3H) J = 4.3). 2.57 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 8.7 and 8.7), 4.34 (m, 1H). 6.52 (d, 1H, J = 8.7), 7.1444

-88• 4 44-88 • 44

4 444 4 4 4 4 • 4 44444 44444,444 4 4 4 4 • 44444 4444

444 4 44 444444444 44 444444

44444 4 4 444443 4 4 4

444 44 44 444 44 44444 44 44

7.2 (m, 10 Η), 7,72 (q, 1 H. J= 4,3), 8,01 (d, 1 H, J= 8,1), 8,85 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H) ppm.7.2 (m, 10H), 7.72 (q, 1H, J = 4.3), 8.01 (d, 1H, J = 8.1), 8.85 (s, 1H), 10.71 (s, 1H) ppm.

Příklad 17 (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-fenylpropyl)sukcinyl-L-fenylalaninN-methylamid (Sloučenina 111-88),Example 17 (3S-Amin-4-hydroxyamine-2R-phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine N-methylamide (Compound 111-88),

Získán jako sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid salt, white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-db) 1,40 (m, 4 H), 2,4-2,5 (m, 3H), 2,44 (s, 3 H), 4,34 (m, I H), 7,20 (m, 10 H), 7,9-8,4 (3 široký s, SH: CONH. CONH- Me a NH3t), 9,2 (široký s. 1 H), 10,9 (široký s, 1 H) ppm.NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.40 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.34 (m, 1H) 7.20 (m, 10H), 7.9-8.4 (3 broad s, SH: CONH. CONH-Me and NH 3 t), 9.2 (broad s. 1H), 10.9 (broad s, 1H) ppm.

Příklad 18 (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-Nterc.-butvlamid (Sloučenina 1-21 ).Example 18 (3S-Amin-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-tert-butylamide (Compound I-21).

Získán jako sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid salt, white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,78 a 0,80 (každý d, 6 H. J= 6,8), 1,10 a 1,5 (každý m, 2 H), 1,11 (s, 9 H), 1,40 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,89 (d, 2 H, J= 7,3), 3,50 (m, 1 H), 4,47 (dt, 1 H, J= 7,3,NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.78 and 0.80 (each d, 6H, J = 6.8), 1.10 and 1.5 (each m, 2H), 1.11 (s) 9H), 1.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.89 (d, 2H, J = 7.3), 3.50 (m, 1H) 4.47 (dt, 1H, J = 7.3,

7.3 a 8,6), 7,20 (m, 5 H), 7,40 (s, 1 H), 8,20 (široký s, 1 H), 8,23 (d, 1 H, J= 8,6), 9,37 a 9,53 (v uvedeném pořadí, široký s, hlavní, a s, vedlejší r; 1 H), 10,6 a 11,09 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní, každý s, 1 H) ppm.7.3 and 8.6), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.20 (broad s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 8) , 6), 9.37 and 9.53 (respectively, wide s, major, as, minor r; 1 H), 10.6 and 11.09 (respectively, minor and major, each s, 1) H) ppm.

Poznámka: Sloučenina existuje v roztoku DMSO jako směs (cca 5:1 ) dvou rotamerů, byly indikovány hlavní a vedlejší signály.Note: Compound exists in DMSO solution as a mixture (ca. 5: 1) of two rotamers, major and minor signals were indicated.

• fl · ·• fl ·

-89• « flfl · · • · • · · · • flfl • · • · · · · • fl flfl • flfl · • flfl · • flfl flflfl • · • · flfl-89 flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flflfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl

Příklad 19 (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-L-fenylalanin-Nmethvl amid, cyklický acetondiamin.Example 19 (3S-Amin-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl amide, cyclic acetondiamine.

Získán (jako sůl kyseliny trifluoroctové) ze sloučenin podle příkladu 18 mícháním s čistým acetonem a odpařením do sucha ve vakuu. Bílý prášek .Obtained (as a trifluoroacetic acid salt) from the compounds of Example 18 by stirring with pure acetone and evaporating to dryness in vacuo. White powder.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,75 a 0,80 (každý d. 6 H, J= 6,8), 1,13 a 1,19 (každý s, 6 Η), I .14 (s, 9 H), 1,2-1,6 (m, 3 H), 2,55 (m, 1 H), 2,78 (dd, 1 H, J= 8,1 a 13,7), 2,88 (dd, 1 H, J= 6,0 a 13,7), 2,99 (d, J= 8,5), 3,30 (m, 1 H, překryto vodou), 4,40 (ddd, 1 H, J= 6,0, 8,1 a 8,1), 7,21 (m, 6 H), 8. I 3 (d, 1 H, J= 8,1 ), 9,53 (s, I H) ppm.NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.75 and 0.80 (each d, 6H, J = 6.8), 1.13 and 1.19 (each s, 6?), I .14 (s 9H), 1.2-1.6 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 8.1 and 13.7), 2 88 (dd, 1H, J = 6.0 and 13.7), 2.99 (d, J = 8.5), 3.30 (m, 1H, water-covered), 4.40 (ddd) 1 H, J = 6.0, 8.1 and 8.1), 7.21 (m, 6 H), 8.13 (d, 1H, J = 8.1), 9.53 ( s, 1H) ppm.

Příklad 20 (3S-Dimethylamin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-(S)-terc.butylglvcin-N-methylamid (Sloučenina 11-122),Example 20 (3S-Dimethylamine-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine-N-methylamide (Compound 11-122),

Získán jako volná báze, bílý prášek .Obtained as the free base, a white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-db)<p,73 a 0,81 (každý d, 6 H, J= 6,5), 0,88 (s, 9 H), 0,9-1,4 (m, 3 H), 2,18 (s, 6 H), 2,53 (d, 3 H, J =NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ, 73 and 0.81 (each d, 6 H, J = 6.5), 0.88 (s, 9 H), 0.9-1.4 (m 3 H, 2.18 (s, 6 H), 2.53 (d, 3 H, J =

4,4), 2,80 (m, 2 H), 4,22 (d, 1 H, J= 9,4), 7,26 (d, 1 H, J= 9,4), 7,79 (q, 1 H, J= 4,4), 8,78 (s, I H), 10,41 (s, 1 H) ppm.4.4), 2.80 (m, 2H), 4.22 (d, 1H, J = 9.4), 7.26 (d, 1H, J = 9.4), 7.79 (q, 1H, J = 4.4), 8.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) ppm.

• ·• ·

-90• ···· 99 9999 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9·· · ·· 9 • 9 9 9 · ·· 999999-90 • ···· 99 9999 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 ·· · ·· 9 • 9 9 9 · ·· 999999

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

99999 99999 99 9999999 99999 99

Příklad 21 (3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl-(S)-terc·butylglycin-N-(4-pyridyl)amid (Sloučenina IV-2),Example 21 (3S-Amin-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine-N- (4-pyridyl) amide (Compound IV-2),

Získán jako dvojná sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid double salt, a white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0,76 a 0,83 (každý d, 6 H, J= 6,5), 0,96 a 0,99 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní, každý s, 9 H), 1,1-1,5 (m, 3 H), 3,03 a 3,30 (v uvedeném pořadí, hlavní a vedlejší m, 1 H), 3,58 a 4,20 (v uvedeném pořadí, hlavní, d, J = 6,4, a vedlejší, široký s; 1H), 4,27 a 4,30 (v uvedeném pořadí, hlavní a vedlejší, každý d, J= 7,3), 7,88 (d, 2 H, J= 6,8), 8,15 (široký s, 3 H), 8,60 (d, 2 H, J= 6,8), 9,32 a 9,55 (v uvedeném pořadí, hlavní, široký s, a vedlejší, s: 1 H), 10,77 a 11,03 (v uvedeném pořadí, hlavní a vedlejší, každý s. 1 H), 11,12 (s, 1 H) ppm.NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.76 and 0.83 (each d, 6H, J = 6.5), 0.96 and 0.99 (respectively, minor and major, each s, 9 H), 1.1-1.5 (m, 3 H), 3.03 and 3.30 (respectively, major and minor m, 1 H), 3.58 and 4.20, respectively, major, d, J = 6.4, and minor, broad s; 1H), 4.27 and 4.30 (respectively, major and minor, each d, J = 7.3), 7.88 (d 2 H, J = 6.8), 8.15 (broad s, 3 H), 8.60 (d, 2H, J = 6.8), 9.32 and 9.55 (respectively, major, broad s, and minor, s: 1H, 10.77 and 11.03 (respectively, major and minor, each s. 1H), 11.12 (s, 1H) ppm.

Poznámka: Sloučenina existuje v roztoku DMSO jako směs (cca 4:1 ) dvou rotamerů, byly indikovány hlavní a vedlejší signály.Note: Compound exists in DMSO solution as a mixture (ca. 4: 1) of two rotamers, major and minor signals were indicated.

Příklad 22 (3S-Amin-2R-cyklopentylmethyl-4-hydroxyamin)sukcinvl-(S)terc.-butylglycin-N-(3.4-methylendioxyfenvl)amid (Sloučenina IV-41 ).Example 22 (3S-Amin-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamine) succinyl- (S) tert-butylglycine-N- (3,4-methylenedioxyphenyl) amide (Compound IV-41).

Získán jako sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid salt, white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-db) 0,89 a 0,92 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní; každý s, $ H), 1,2-1,8 (m, 11 H), 2,93 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 4,28 (d, J= 9,4), 5,92 (m, 2 H), 6,80 (d, 1 H, J= 8,2), 6,88 (dd, 1 H. J= 2,0 a 8,2), 7,20 (d, 1 H. J= 2,0), 7,85 a 8,10 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní, každý široký s, 3 H NH3 + ), 7,90 a 7,97 (v uvedeném pořadí, vedlejší d, J= 9,0, a major, d, J= 9,4; 1 H CONHOH). 9,26 a 9,35 (v uvedeném • 99>9 9* 9999 99 99NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.89 and 0.92 (respectively, minor and major; each s, δ H), 1.2-1.8 (m, 11 H), 2.93 ( m, 1H, 3.58 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.4), 5.92 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2), 6.88 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.2), 7.20 (d, 1H, J = 2.0), 7.85 and 8.10 (in respectively minor and major, each broad s, 3 H NH 3 +), 7.90 and 7.97 (respectively, minor d, J = 9.0, and major, d, J = 9.4; 1 H (CONHOH). 9.26 and 9.35 (in the above • 99> 9 9 * 9999 99 99

- Q ή - ·· · · · · · · 9 · v I · · 99999 9999- Q or - 9 · in I · 99999 9999

999 9 99 999999999 9 99 999999

99999 9 9 999999 9 9 9

999 99 99 999 99 99 pořadí, hlavní a vedlejší: každý s. 1 H CONHOH), 9,93 a 10,01 (v uvedeném pořadí, hlavní a vedlejší, každý s. 1 H CONHAr), 10,72 a 10,96 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní, každý s, 1 H CONHOH) ppm.999 99 99 999 99 99 rank, major and minor: each p. 1 H CONHOH), 9.93 and 10.01 (respectively, major and minor, each p. 1 H CONHAOH), 10.72 and 10, 96 (respectively, minor and major, each s, 1 H CONHOH) ppm.

Poznámka: Sloučenina existuje v roztoku DMSO směs (cca 4:1) dvou rotamerů, byly indikovány vedlejší a hlavní signály.Note: Compound exists in DMSO solution (ca. 4: 1) of two rotamers, side and main signals were indicated.

Příklad 23Example 23

10(S)-f(3S-Amin-4-hydroxyamin-2R-isobutyl)sukcinyl1amin-1.8diazatricyklo-ri0.6.1.0lJLia1-nonadeka-12(19).13(18).14.16tetraen-9-on (Sloučenina 11-102),10 (S) -f (3S-Amino-4-hydroxyamine-2R-isobutyl) succinyl-1-amino-1,8-diazatricyclo [0.6.1.0] -1a -nonadeca-12 (19) .13 (18) .14.16tetraen-9-one (Compound 11-102),

Získán jako sůl kyseliny trifluoroctové, bílý prášek.Obtained as the trifluoroacetic acid salt, white powder.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) -0,03 a 0,49 (každý m. 2H N(CH2)3-CH2-(CH2)2-NHCO), 0,81 a 0,83 (každý d, J= 6,8, 6 H), 1,0-1,4 (m, 4 H N-(CH2)2-(JH2-CH2-CH2-CH2-NHCO), 1,10 a 1,50 (každý m, 2 H), 1,40 (m, 1 H), 1,60 a 1,80 (každý m. 2 H N-CH2-CH2-(CH2)4-NHCO), 2,30 a 3,30 (každý m, 2 H N-(CH2)5 -CH2-NHCO), 2,85 (m, 2 H CH-iBu a CHH-indanyl), 3,08 (dd, J = 3,8 a 13,7, 1 H CHH-indanyl), 3,60 (m, 1 H CHNH3+), 4,00 a 4,28 (každý m, 2 H N-CH2-(CH2)5-NHCO), 4,50 (m. 1 H), 7,02 aNMR (400 MHz, DMSO-d 6) -0.03 and 0.49 (each m, 2H N (CH 2 ) 3 -CH 2 - (CH 2 ) 2 -NHCO), 0.81 and 0.83 (each d, J = 6.8, 6H), 1.0-1.4 (m, 4 H N- (CH 2) 2 (H 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NHCO), 1, 10 and 1.50 (each m, 2 H), 1.40 (m, 1 H), 1.60 and 1.80 (each m. 2 H N-CH 2 -CH 2 - (CH 2 ) 4 - NHCO), 2.30 and 3.30 (each m, 2 H N- (CH 2 ) 5 -CH 2 -NHCO), 2.85 (m, 2 H CH-iBu and CHH-indanyl), 3.08 (dd, J = 3.8 and 13.7, 1 H CHH-indanyl), 3.60 (m, 1 H CHNH 3 +), 4.00 and 4.28 (each m, 2 H N-CH 2) - (CH2) 5-NHCO), 4.50 (m. 1H), 7.02 and

-92··«· ·· «·*· »· ·· • 0 · · * * • ··· · ® · · • · » «1« 0»« • · · · ·« «·· ·* ··-92 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ··

7,11 (každý m, 2H 6- a 7-indanyl), 7,07 (s, 1 H 2-indanyl), 7,37 (m, 1 H N-(CH2)6-NHCO), 7,41 (m, 1 H 8-indanyl), 7,61 (m, 1 H 5-indanyl), 8,00 a 8,20 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní; každý široký s, 3 H NH3 +), 8,37 (d, J= 8,1 ), 9,37 a 9,50 (v uvedeném pořadí, hlavní a vedlejší, každý s, 1 H CONHOH), 10,84 a 11,09 (v uvedeném pořadí, vedlejší a hlavní, každý s, 1 H CONHOH) ppm.7.11 (each m, 2H 6- and 7-indanyl), 7.07 (s, 1 H, 2-indanyl), 7.37 (m, 1 H N- (CH 2) 6 -NHCO), 7, 41 (m, 1H, 8-indanyl), 7.61 (m, 1H, 5-indanyl), 8.00 and 8.20 (respectively, minor and major; each broad s, 3H NH 3 + ) , 8.37 (d, J = 8.1), 9.37 and 9.50 (respectively, major and minor, each s, 1 H CONHOH), 10.84 and 11.09 (respectively, minor and major, each s, 1 H (HOH) ppm.

Poznámka: Sloučenina existuje v roztoku s DMSO jako směs (cca 84:16) dvou rotamerů; byly indikovány vedlejší a hlavní signály.Note: The compound exists in solution with DMSO as a mixture (ca. 84:16) of two rotamers; side and main signals were indicated.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Sloučenina, která je aminovým derivátem sukcinamidu, obecného vzorce (i)/ kdeA compound which is an amine derivative of succinamide of the general formula (i) / wherein W je skupina -COOH nebo -CONHOH,W is -COOH or -CONHOH, R je buď vodík, Ct - C6 alkyl, fenyl nebo benzyl,R is either hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, phenyl or benzyl, Rt je buď vodík nebo:R 1 is either hydrogen or: - nižší alkyl, zvláště methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terc.-butyl, dále aryl, zvláště fenyl a naftyl, a dále aryl-(nižší alkyl), zvláště benzyl, přičemž jsou tyto skupiny buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu methyl, ethyl, isopropyl,-terc.-butyl, fluor, chlor, brom, skupiny ηίίψ, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl, nebo- lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, further aryl, especially phenyl and naphthyl, and further aryl- (lower alkyl), especially benzyl, these groups being either unsubstituted or substituted by one or a plurality of substituents, same or different, selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, -tert-butyl, fluorine, chlorine, bromine, ηίίψ, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl or - skupina -(CH2)m heterocyklyl nebo -(CH2)m cyklopropyl, kde m je buď nula nebo nabývá hodnoty jedna až tři, a heterocyklyl • · · · · · • · • · · · • ·- (CH 2 ) m heterocyclyl or - (CH 2 ) m cyclopropyl, wherein m is either zero or one to three, and heterocyclyl, and -94• · · představuje heterocyklický kruh s 3 až 6 členy, jednoduchý nebo kondenzovaný s benzenovým nebo naftalenovým kruhem, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku. Výhodně se jedná o imid kyseliny jantarové, imid kyseliny ftalové, sacharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morfolin, pyrolidin, 2-oxopyrolidin, piperazin, a kde tato heterocýklická skupina je buď nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl. hydroxy, oxo, karboxy and nitro, neboRepresents a 3-6 membered heterocyclic ring, single or fused to a benzene or naphthalene ring containing at least one nitrogen atom. Preferably it is succinic imide, phthalic acid imide, saccharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morpholine, pyrrolidine, 2-oxopyrrolidine, piperazine, and wherein the heterocyclic group is either unsubstituted or substituted one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl. hydroxy, oxo, carboxy and nitro; - skupina -(CH2)nCOOH nebo skupina -(CH2)mCOOR', kde n může mít hodnotu 1, 2 nebo 3, a R1 je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, fenyl, benzyl, alyl, styryl, 1naftyl, 2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino. hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl, nebo- a - (CH 2 ) n COOH group or a - (CH 2 ) m COOR 'group, wherein n may be 1, 2 or 3, and R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, unsubstituted or substituted by one or three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, amino, dimethylamino . hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl, or - skupina vybraná ze souboru -(CH2)mSO2R', -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2, -(CH2)mSO,NHR', kde m, R1 a možné substituenty této skupiny R1 jsou totožné s dříve definovanými nebo se jedná o skupinu -(CH2)mSO2-(4-rnorfolino), -(CH2)mSO2(1-piperazino), (CH2)mSO2-(^methyl-1 -piperazino), nebo- a group selected from - (CH 2 ) m SO 2 R ', - (CH 2 ) m SO 2 NH 2 , - (CH 2 ) m SO 2 N (Me) 2 , - (CH 2 ) m SO 2 , NHR wherein m, R 1 and possible substituents of this R 1 group are the same as previously defined or are - (CH 2 ) m SO 2 - (4-morpholino), - (CH 2 ) m SO 2 (1- piperazino), (CH 2 ) m SO 2 - (4-methyl-1-piperazino), or - skupina -(CH2)nSO3H, kde n bylo definováno shora:- the group - (CH 2 ) n SO 3 H, where n has been defined above: - acyl, zvláště acetyl, nebo benzoyl, nebo fenacetyl, nesubstituový nebo substituovaný jedním nebo více substituenty- acyl, especially acetyl, or benzoyl, or phenacetyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents AAAA v A A AAAAA AAAAAAAA in A A AAAAA AAAA A AAA A AA AAAAAAAAA AAA AAAAAA AAAAA A A AAAAAA A A A AAA AA A A AAA AA AA vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, neboAAA AA A A AAA AA AA selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro, or - skupina -C(O)-RII-C(O)RI, kde -R11 je vybrán ze skupiny zahrnující přímou chemickou vazbu nebo -CH2-,- -C (O) -R II-C (O) R I, wherein R 11 is selected from the group comprising a direct bond or -CH 2 -, -CH2(CH2)mCH2-, kde m bylo definováno shora, -CH = CH-,-CH 2 (CH 2 ) m CH 2 -, wherein m has been defined above, -CH = CH-, -CH2CH = CH-, fenýlen (t.j. -C6H4-), -CH2CH = CH-C6H4-, CH2CH2CH = CH-, -ch2-cc-, -ch2ch2-cc-, -ch2ch2ch = ch-C6H4-, -CH2-CC-C6H4-, -CH2CH2-CC-C6H4-, a R111 je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu methyl, ethyl, fenyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino a morfolino, nebo-CH 2 CH = CH-, phenylene (ie -C 6 H 4 -), -CH 2 CH = CH-C 6 H 4 -, CH 2 CH 2 CH = CH-, -ch 2 -cc-, -ch 2 ch 2 -cc-, -ch 2 ch 2 ch = ch-C 6 H 4 -, -CH 2 -CC-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 -CC-C 6 H 4 -, and R 111 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, and morpholino, or - skupina -C(O)-heterocyklyl, kde heterocyklyl byl definován shora, a kde tato heterocyklylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, nebo-C (O) -heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is as defined above, and wherein the heterocyclyl group is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro, or - skupina -C(O)-R-heterocyklyl nebo -C(O)-Rll-aryl, kde R11, heterocyklyl, aryl a případné substituenty tohoto heterocyklylu nebo arylu byly popsány shora, nebo-C (O) -R-heterocyclyl or -C (O) -R 11 -aryl, wherein R 11 , heterocyclyl, aryl and optional substituents of said heterocyclyl or aryl have been described above, or R a R1( společně s atomem,ůdusíku, ke kterému jsou připojeny, ί Λ/ představují skupinu morfolino, pyrolidino, piperazino,R 1 and R 1 ( together with the atom of the nitrogen to which they are attached, ί Λ) are morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, sukcinimido, nebo ftalimido,N-methylpiperazino, succinimido, or phthalimido, R2 je C3 - C15 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl skupinou C3 -C7, • · · · • ·R 2 is C 3 -C 15 straight or branched chain alkyl unsubstituted or substituted with C 3 -C 7 cycloalkyl; Ό6<· · • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ·· neboΌ6 <· · · · · · · · · · · ··· · or · R2 je skupina -R-H, kde R*1 byl' definován shora, a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje skupinu methyl, ethyl, C3 - C4 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, fluor, chlor, Ct - C4 alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, karboxy, karboxymethyl, neboR 2 is a group -R, wherein R * 1 is' as defined above and is unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, C 3 - C 4 alkyl, straight or branched chain fluoro, chloro, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, carboxymethyl, or R2 je skupina -RH-X-RIV, kde R11 byl definován shora, RIV je Cr C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, fenyl, feny I (C!-C6) a lky I, nebo fenyl (C2-C6)alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího F, Cl, Br, -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, a X je buď přímá vazba nebo atom kyslíku, síry, nebo sulfinylová -S(O)-, sulfonylová -S(O)2 nebo karbamoyl skupina -CONH- nebo -NHCO-,R 2 is -R -XR H IV wherein R 11 is as defined above; R IV is C r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, -phenyl (C, -C 6 ) alkyl, or phenyl (C 2 -C 6 ) alkenyl, unsubstituted or substituted with a group selected from F, Cl, Br, -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, and X is either a direct bond or an oxygen, sulfur, or sulfinyl -S (O) -, sulfonyl -S (O) 2 or carbamoyl group -CONH- or -NHCO-, R3 je charakterizován jako skupina přírodních nebo syntetických alfa-aminokyselin v nichž může být chráněna každá funkční skupina, pokud je přítomna,R 3 is characterized as a group of natural or synthetic alpha-amino acids in which each functional group, if present, can be protected, R4 je buď O-alkyl, kde alkyl je skupina θ!-θ4 s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště methyl, ethyl a terč.butyl, nebo je to O-fenyl, a jejich deriváty substituované'jedním až třemi substituenty vybranými ze^skupiny zahrnující alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, skupinu chlor a metoxy, neboR 4 is either O-alkyl, wherein alkyl is a straight or branched chain C 1 -C 4 group, in particular methyl, ethyl and tert-butyl, or is O-phenyl, and derivatives thereof substituted with one to three substituents selected from straight or branched chain alkyl, chloro and methoxy; R4 je -NH2 , -ΝΗ(θ! -Cg alkyl), -NH-aryl, -NH-heterocyklyl; neboR 4 is -NH 2 , -ΝΗ (C 1 -C 6 alkyl), -NH-aryl, -NH-heterocyclyl; or R4 je - Ν H (C! -C6 a I ky I) substituovaný fenylem neboR 4 is -? H (C 1 -C 6 alkyl) substituted with phenyl or -Θ7• « · · · · > · ·-Θ7 • «· · · · · · · I · · · · » » · ·I · · · · » I · · • « · · · heterocyklylem, neboOr heterocyclyl, or R4 je -NH(C2-C6alkyl) substituovaný skupinou vybranou ze souboruR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) substituted with a group selected from the group -CONH2l -NHCONH2i -SO2NH2, -NHSO2NH2i nebo jejich deriváty, kde koncový atom dusíku je substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami, nebo jejich deriváty, kde koncový atom dusíku je částí kruhu morfolinu, pyrolidinu, piperazinu, nebo N-methylpiperazinu, nebo-CONH 2 liters -NHCONH 2i -SO 2 NH 2, -NHSO 2 NH 2 H or derivatives thereof wherein the terminal nitrogen atom is substituted with one or two methyl groups, or derivatives thereof wherein the terminal nitrogen atom is part of a ring morpholine, pyrrolidine, piperazine, or N-methylpiperazine, or R4 je -NH(C2-C6alkyl) substituovaný skupinou amino, chráněnou skupinou amino, mono(C.|-C6)alkylamino, di(C.,-C6) alkylamino, guanidino, morfolino, piperazino nebo Nmethylpiperazino, neboR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) substituted with amino, protected with amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, guanidino, morpholino, piperazino or Nmethylpiperazino or R3 a R4 společně tvoří skupinu vzorce -(CH2)m NH- , kde m je 5 až 12, případně s vloženou skupinou -NR5 -, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Cj-Ce alkyl, C-|-C6 alkoxykarbonyl, aryl, aryl (Ct-C6)alkyl, nebo aryl (Cr C6) alkoxykarbonyl, nebo s vloženou skupinou -C6H4-O-, nebo s vloženým indolovým kruhem spojeným přes jeho C-3 a atomy dusíku, a kde skupiny alkyl, alkenyl, fenyl, benzyl, cykloalkyl, heterocyklyl, a charakteristické skupiny v kterékoliv z výše uvedených definicí R, R1t R2, R3, R4 ~a A jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, jak je popsáno dále, a jejich soli, solváty a hydráty, s podmínkou, že když -NRR! je -NH2, chráněný amin nebo acylamin, R3 je terč.-butyl a R4 je buď amino nebo alkylamino, potom R2 není isobutyl.R 3 and R 4 together form a group of the formula - (CH 2 ) m NH-, wherein m is 5 to 12, optionally with an intervening group -NR 5 -, wherein R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C - | -C 6 alkoxycarbonyl, aryl, aryl (C-C6) alkyl or aryl (Ci-C6) alkoxycarbonyl, or with inserted -C 6 H 4 -O-, or with an intermediate indole ring linked through its C -3 and nitrogen atoms and wherein the alkyl, alkenyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocyclyl, and functional groups in any of the above definitions of R, R 1 t R 2, R 3, R 4 and a-are either unsubstituted or substituted one or more substituents, as described below, and salts, solvates and hydrates thereof, with the proviso that when -NRR 1 is substituted with one or more substituents, as described below. is -NH 2 , protected amine or acylamine, R 3 is tert-butyl and R 4 is either amino or alkylamino, then R 2 is not isobutyl. •Θ82• Θ82 Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec kdeA compound according to claim 1 having the general formula wherein W je skupina -COOH nebo -CONHOH,W is -COOH or -CONHOH, R je buď vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,R is either hydrogen, methyl, ethyl or benzyl, Rj je buď vodík nebo:R 1 is either hydrogen or: - nižší alkyl, zvláště methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terc.-butyl; dále je to aryl, zvláště fenyl a naftyl, a aryl-(nižší alkyl), zvláště benzyl. Tyto skupiny jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, stejnými nebo různými, vybranými ze skupiny methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, aceťámido, karboxy, karboxymethyl; nebo „ýlower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl; furthermore, aryl, especially phenyl and naphthyl, and aryl- (lower alkyl), especially benzyl. These groups are either unsubstituted or substituted by one or more substituents, same or different, selected from methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl; or "ý - skupina -(CH2)m-heterocyklyl nebo -(CH2)m-cyklopropyl, kde m je buď nula nebo nabývá hodnoty jedna až tři a heterocyklylová skupina představuje 3 až 6členný heterocyklický kruh jednoduchý nebo kondenzovaný s benzenovým nebo- (CH 2 ) m -heterocyclyl or - (CH 2 ) m -cyclopropyl wherein m is either zero or one to three and the heterocyclyl group represents a 3 to 6-membered heterocyclic ring simple or fused with benzene, or -Θ9• · · 4 4 · • 4 4 4 • · 4 4 · 4-Θ9 · · 4 4 · · 4 4 4 · · 4 4 · 4 4 4 4 4 · ·4 4 4 4 · 4 4 4 4 · • 4 · 4 · 4 · 4 • · · • · ·4 4 4 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 4 4 4 · · · • 44 4 4 · · · 4 4 4 4 4 naftalenovým kruhem, přičemž tento kruh obsahuje alespoň jeden atom dusíku, výhodně se jedná o skupinu sukcinimido, ftalimido, sacharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxoisoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morfolino, pyrolidino, 2oxopyrolidino, piperazino; a uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými se skupiny zahrnující brom, chlor, fluor, skupiny metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy, a nitro, neboA naphthalene ring containing at least one nitrogen atom, preferably succinimido, phthalimido, saccharin, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxoisoindolinyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidino, 2oxopyrolidino, piperazino; and said heterocyclic groups are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy, and nitro groups, or - skupinu -(CH2)nCOOH nebo skupinu -(CH2)mCOOR', kde n může být 1, 2 nebo 3, m může být O, 1, 2 nebo 3, a R1 je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, fenyl, benzyl, alyl, styryl, 1 -naftyl, 2-naftyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, fluor, chlor, brom, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, metoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, karboxy, karboxymethyl; nebo- (CH 2 ) n COOH or - (CH 2 ) m COOR ', where n can be 1, 2 or 3, m can be 0, 1, 2 or 3, and R 1 is methyl, ethyl, propyl isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, either unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxymethyl; or - skupinu vybranou mezi skupinarni-(CH2)mSO2R',- a group selected from group- (CH 2 ) m SO 2 R ', -(CH2)mSO2NH2 , -(CH2)mSO2N(Me)2 , -(CH2)mSO2NHR' , kde m, R1 a vhodné substituenty skupiny R1 byly definovány shora, nebo skupina -(CH2)mSO2-(4-rnorfolino), -(CH2)mSO2-(1-piperazino), (CH2)mSO2-(4-methyl-1- piperazino), nebo- (CH 2 ) m SO 2 NH 2 , - (CH 2 ) m SO 2 N (Me) 2 , - (CH 2 ) m SO 2 NHR ', where m, R 1 and suitable substituents of R 1 are as defined above or - (CH 2 ) m SO 2 - (4-morpholino), - (CH 2 ) m SO 2 - (1-piperazino), (CH 2 ) m SO 2 - (4-methyl-1-piperazino) or - skupina -(CH2)nSO3H, kde^n bylo definováno shora,- the group - (CH 2 ) n SO 3 H, where n is as defined above, - acyl, zvláště acetyl, nebo benzoyl, nebo fenacetyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými mezi skupinami brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo.acyl, especially acetyl, or benzoyl, or phenacetyl, either unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo. 4 4 ·· · 44 4 ·· · 4 400 • 44 • 4 karboxy a nitro, nebo400 • 44 • 4 carboxy and nitro, or - skupina -C(O)-RII-C(O)R11', kde -R11- je vybrán mezi přímou vazbou, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2- kde mbylo definováno shora, -CH = CH-. -CH2CH = CH-, fenylen (t.j. -C6H4-), -CH2CH = CH-C6H4~, -CH2CH2CH = CH-, -ch2-cc-, -ch2ch2-cc-. -ch2ch2ch=chC6H4-, -CH2-CC-C6H4-, -CH2CH2-CC-C6H4-, a R111 je vybráno mezi skupinami methyl, ethyl, fenyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino a morfolino, nebo- -C (O) -R II-C (O) R 11 ', wherein -R 11 - is chosen from a direct bond, -CH 2 -, -CH 2 (CH 2) m CH 2 - wherein mbylo defined above -CH = CH-. -CH 2 CH = CH-, phenylene (ie -C 6 H 4 -), -CH 2 CH = CH-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 CH = CH-, -ch 2 -cc-, - ch 2 ch 2 -cc-. -CH 2 CH 2 CH = CHC 6 H 4 -, -CH 2 -CO-C 6 H 4 -, -CH 2 CH 2 -CO-C 6 H 4 -, and R 111 is selected from methyl, ethyl, phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino and morpholino, or - skupina -C(O)-heterocyklyl, kde heterocyklyl byl definován shora a kde uvedená heterocyklová skupina je buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícím skupiny brom, chlor, fluor, metoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, fenyl, hydroxy, oxo, karboxy a nitro, nebo- a -C (O) -heterocyclyl group wherein the heterocyclyl group is as defined above and wherein said heterocycle group is either unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of bromine, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro; - skupina -C(O)-Rll-heterocyklyl nebo -C(O)-Rll-aryl, kde-C (O) -R 11 -heterocyclyl or -C (O) -R 11 -aryl, wherein R11, heterocyklyl, aryl a možné substituenty těchto heterocyklylů nebo arylů byly definovány shora, neboR 11 , heterocyclyl, aryl and possible substituents of these heterocyclyl or aryl are as defined above, or R and Rt, tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, skupinu, reprezentovanou skupinami morfolino, pyrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, sukcinimido, nebo ftalimido, rR and Rt, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a group represented by morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimido, or phthalimido; R2 je C3-C15 lineární nebo větvený alkyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný C3 -C7 cykloalkylovou skupinou, neboR 2 is C 3 -C 15 linear or branched alkyl, either unsubstituted or substituted with C 3 -C 7 cycloalkyl, or R2 je skupina -R-H, kde R11 byl definován shora, a je buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemiR 2 is -RH, where R 11 is as defined above, and is either unsubstituted or substituted with one to three 4 · 444 · 44 401401 4 4 ··♦· 4 4 4 44 4 ·· ♦ · 4 4 4 4 4 4 4 · 4 44 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 44 94 4 · · 4 4 44 44 4 * 4 4 94 444 944* 4 4 94 444 944 4 4 9 4 4 4 44 4 9 4 44 4« 444 44 44 substituenty vybranými mezi skupinami methyl, ethyl, C3-C4 lineární nebo větvený alkyl, fluor, chlor, C^-C^ alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, karboxy, karboxymethyl, nebo44 4 44 44 44 44 substituents selected from methyl, ethyl, C 3 -C 4 linear or branched alkyl, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, carboxymethyl, or R2 je skupina -R-X-RIV, kde -Ru- byl definován shora, -X- je buď přímá vazba, -0-, -S-. -S0-, -S02-, -CONH- nebo -NHCO-, a RIV je buď Ο^Οθ alkyl, C2-C6 alkenyl, methyl, ethyl, propyl. butyl, fenyl nebo benzyl, benzenový kruh z fenylových nebo benzylových skupin, které jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými mezi skupinami methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, metoxy, ethoxy, chlor, fluor, trifluormethyl nebo nitro,R 2 is a group -RXR IV wherein R u - is as defined above, -X- is either a direct bond, -0-, -S-. -SO 2 -, -SO 2 -, -CONH- or -NHCO-, and R IV is either C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, methyl, ethyl, propyl. butyl, phenyl or benzyl, a benzene ring of phenyl or benzyl groups which are either unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, chlorine, fluorine, trifluoromethyl or nitro, R3 je fenylmethyl, cyklohexylmethyl, isobutyl, terč.-butyl, -C(CH3)2C6H5, -C(CH3)2OCH3i -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3i C(CH3)2SO2CH3, -CH(C6H5)2, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, CH(CH3)O-isopropyl, -CH(CH3)O-terc.-butyl, -CH(CH3)OF, CH(CH3)OCH2F, (4-metoxy)fenylmethyl, (4-hydroxy)fenylmethyl, indolylmethyl, (N-methyl)indolylmethyl, 1-naftylmethyl, 2naftylmethyl, (4-karboxymetoxy)fenylmethyl, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl. thienylmethyl, a jejich deriváty kde kterákoliv ze skupin fenyl, pyridyl, thiazolyl a thienyl je substituována chlorem, fluorem, skupinou metoxy nebo C^Cg alkyl;R 3 is phenylmethyl, cyclohexylmethyl, isobutyl, tert-butyl, -C (CH 3) 2 C 6 H 5, -C (CH 3) 2 OCH 3 R, -C (CH 3) 2 SCH 3, -C (CH 3 ) 2 SOCH 3i C (CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 , -CH (C 6 H 5 ) 2 , -CH (CH 3 ) OH, -CH (CH 3 ) OMe, CH (CH 3 ) O-isopropyl, -CH (CH 3 ) O-tert-butyl, -CH (CH 3 ) OF, CH (CH 3 ) OCH 2 F, (4-methoxy) phenylmethyl, (4-hydroxy) phenylmethyl, indolylmethyl, (N-methyl) indolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, (4-carboxymethoxy) phenylmethyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl. thienylmethyl, and derivatives thereof wherein any of the phenyl, pyridyl, thiazolyl and thienyl groups is substituted with chloro, fluoro, methoxy or C 1 -C 6 alkyl; R4 je buď O-alkyl, kde alky^íje C!-C4 alkylová skupina s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště je to methyl, ethyl a terc.butyl, nebo je to O-fenyl a jeho deriváty substituované jedním nebo třemi substituenty vybranými mezi alkyly s rovným nebo'větveným řetězcem, skupinou chlor a metoxy, nebo • 000R 4 is either O-alkyl wherein alkyl is a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group, especially methyl, ethyl and tert-butyl, or is O-phenyl and its derivatives substituted with one or three substituents selected from straight or branched chain alkyl, chloro and methoxy, or 000 402402 0 00 0 0 9 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 « 00 00 0 0000 00 00 0 W 000 0 00 000 000W 000 0 000 000 000 0 0 0 I 0 0 0 00 0 0 I 0 0 0 0 900 00 09 900 99 90900 00 09 900 99 90 R4 je -NH2, nebo -NH-alkyl, kde alkyl je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl; přičemž jsou tyto lineární nebo větvené alkylové skupiny buď nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího fenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-th iad iazoly I-2-y 1, 2thiazolyl, a tyto skupiny jsou popřípadě nesubstituovány nebo substituovány substituentem vybraným mezi skupinami methyl, ethyl, metoxy, amino, methylamino, dimethylamino, karboxy, metoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, -SO2NH2, -SO2NHC6H5, -SO2morfolino, -SO2CH3, -CONH2, -CO-morfolino, neboR 4 is -NH 2 , or -NH-alkyl, wherein alkyl is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl; wherein said linear or branched alkyl groups are either unsubstituted or substituted by a group selected from phenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-thiazadiazol-2-yl, 2-thiazolyl, and these groups are optionally unsubstituted or substituted with a substituent selected from methyl, ethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHC 6 H 5 , -SO 2 morpholino, -SO 2 CH 3 , -CONH 2 , -CO-morpholino, or R4 je skupina -NHCH2CH2Y, NHCH2CH2CH2Y, NHCH2CH2CH2CH2Y, -NHCH2CH(CH3)Y, nebo -NHCH2C(CH3)2Y, kde Y je amino, methylamino, dimethylamino, morfolino, pyrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, metoxy, ethoxy, methylthio, 2-(dimethylamino)ethylthio,R 4 is -NHCH 2 CH 2 Y, NHCH 2 CH 2 CH 2 Y, NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Y, -NHCH 2 CH (CH 3 ) Y, or -NHCH 2 C (CH 3 ) 2 Y wherein Y is amino, methylamino, dimethylamino, morpholino, pyrrolidino, piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, methoxy, ethoxy, methylthio, 2- (dimethylamino) ethylthio, 2(morfolino)ethylthio, Cl, F, Br, fenoxy nebo fenylthio skupina, kde fenylový kruh může být substituován skupinou hydroxy nebo metoxy, neboA 2 (morpholino) ethylthio, Cl, F, Br, phenoxy or phenylthio group, wherein the phenyl ring may be substituted with a hydroxy or methoxy group, or R4 je a -NH-aryl, -NH-heterocyklyl, -NH-CH2-aryl, -NH(CH2)2aryl, -NH-CH2-heteroaryl, nebo -NH-(CH2)2-heterocyklyl kde arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny fenyl, 4-fluorfenyl, 4-metoxyfenyl, 1,3-l)enzodioxolyl, 4tolyl, 1-indanyl, 5-indanyl, ^ heterocyklická skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího skupiny 2-benzimidazolyl, 2benzothiazolyl, 1-benzotriazolyl, 2,5-dimethyl-1-pyrolidinyl, 2,6d i met hy l p i pe r id i ny i, 2-imidazolyl, 1-indolyl, 5-indolyl, 5indazolyl, 1-isochinolyl, 5-isoch i n o ly 1, 2-metoxy-5-pyridyl, 1methyl-2-benzimidazolyl, 4-methyl-7-kumarinyl, 3-methyl-5103R 4 is a -NH-aryl, -NH-heterocyclyl, -NH-CH 2 -aryl, -NH (CH 2 ) 2 aryl, -NH-CH 2 -heteroaryl, or -NH- (CH 2 ) 2 -heterocyclyl wherein the aryl group is selected from the group consisting of phenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 1,3-enzodioxolyl, 4-tolyl, 1-indanyl, 5-indanyl, and the heterocyclic group is selected from 2-benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl, 1-benzotriazolyl, 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl, 2,6-methylpiperidine, 2-imidazolyl, 1-indolyl, 5-indolyl, 5-indazolyl, 1-isoquinolyl, 5- isoquinolyl 1,2-methoxy-5-pyridyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, 4-methyl-7-coumarinyl, 3-methyl-5103 0 0 0 0 0 · • 0 0 • 0 0 0 00 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0· • 0 * 0 0 · • »0·0 · • 0 * 0 0 0 0 «· isothiazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimid inyl, 3-chinolyl, 5tetrazolyl, 1-methyl-5-tetrazolyl, 1,3,4-thiad iazol-2-yl, 2thiazolyl, 1,2,4-triazin-3-yI, a 1,2,4-triazol-3-yl, neboIsothiazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 3-quinolyl, 5-tetrazolyl, 1-methyl-5-tetrazolyl, 1 3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl, 1,2,4-triazin-3-yl, and 1,2,4-triazol-3-yl, or R4 je -NH(C2 -C6 alkyl), kde alkylová skupina je substituována substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího -CONH2, -CONHMe, -NHCONH2) -NHCONMe2, -NHCO-(4-morfolino), -NHCO-(4-methyl-i-piperazino), -NHSO2NH2, -NHSO2NMe2, -NHSO2-(4-morfolino), a -NHSO2-(4-methyl-1 -piperazino), neboR 4 is -NH (C 2 -C 6 alkyl) wherein the alkyl group is substituted with a substituent selected from the group consisting of -CONH 2 , -CONHMe, -NHCONH 2) -NHCONMe 2 , -NHCO- (4-morpholino), -NHCO - (4-methyl-1-piperazino), -NHSO 2 NH 2 , -NHSO 2 NMe 2 , -NHSO 2 - (4-morpholino), and -NHSO 2 - (4-methyl-1-piperazino), or R3 a R4 tvoří společně skupinu vzorce -(CH2)1O-NH-I nebo skupinu vzorce -(CH2)4-NH-(CH2)5 -NH-, neboR 3 and R 4 together form a group of formula - (CH 2 ) 10 -NH- I or a group of formula - (CH 2 ) 4 -NH- (CH 2 ) 5 -NH-, or R3 a R4 tvoří společně skupinu obecného vzorce j(B>:R 3 and R 4 together form a group of the general formula j (B>: 104 ·♦·« • · ··· · « 9 9 999 • 9 9104 · 9 9 999 9 9 9 9 99 9 9 99 99999 999 99 9999 99 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 999 999999 999 9 99 9 9 9 9 9 nebo skupinu vzorce^C^ o9 9 9 9 or a group of formula ^ C ^ o (C) kde n má hodnotu od 3 do 6;(C) wherein n has a value of from 3 to 6; a farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty nebo jejich prodrogy jak byly popsány shora, s tou výjimkou, že když -NRRj je -NH2, chráněný amin nebo acylamin, R3 je terč.-butyl a R4 je bůď amino nebo alkylamino, potom R2 není isobutyl.and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or prodrugs thereof as described above, except that when -NRR 1 is -NH 2 , a protected amine or acylamine, R 3 is tert-butyl and R 4 is either amino or alkylamino, then R 2 is not isobutyl. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréThe compound of claim 2, wherein R2 je isobutylR 2 is isobutyl, R3 je fenylmethyl, a \N, R, Rt a R4 odpovídají substituentům definovaným v nároku 2.R 3 is phenylmethyl, and N, R, R 1 and R 4 correspond to the substituents defined in claim 2. 4. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréThe compound of claim 2, wherein 4* 4 4 ·4 * 4 4 · 405 • 4 4 444 · · « ♦ • · 444*4 4 444 • 444 · ·· 444*44405 • 4,444 · 444 444 444 444 444 4 4··· · · ·4 4 ··· · · · 444 ·· 44 444 *4 *4444 ·· 44 444 4 * 4 R2 je isobutyl;R 2 is isobutyl; R3 je 4-fluorfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4metoxyfenylmethyl, neboR 3 is 4-fluorophenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl, or R3 je vybrán mezi skupinami fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, chinolylmethyl, isochinolylmethyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, indolylmethyl, N-methylindolylmethyl, imidazolylmethyl, včetně jejich derivátů substituovaných na jejich fenylovém, pyridylovém, thiazolylovém, thienylovém, chinolylovém nebo isochinolylovém kruhu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny chlor, fluor, hydroxy, metoxy, methyl, ethyl, terč. butyl, -OCH2COOH, neboR 3 is selected from phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, indolylmethyl, N-methylindolylmethyl, imidazolylmethyl, including their substituted, phenyl, pyridyl derivatives a thiazolyl, thienyl, quinolyl or isoquinolyl ring with one or two substituents selected from the group consisting of chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, tert. butyl, -OCH 2 COOH, or R3 je cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl, neboR 3 is cyclohexyl or cyclohexylmethyl, or R3 je vybrán mezí skupinami -C(CH3)2OCH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3i -CH(CH3)OH, CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-isopropyl, -CH(CH3)O-terc.-butyl, C(CH3)2CH2OH, -(CH2)3OH, neboR 3 is selected from the groups -C (CH 3) 2 OCH 3, C (CH 3) 2 SCH 3, -C (CH 3) 2 SOCH 3, -C (CH 3) 2 CH 2 SO 3 R -CH (CH 3 ) OH, CH (CH 3 ) OMe, -CH (CH 3 ) O-isopropyl, -CH (CH 3 ) O-tert-butyl, C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, - (CH 2 ) 3 OH or R3 je skupina vybraná mezi skupina -CH(C6H5)2, C(CH3)2C6H5, -CH(CH3)OFe, CH(CH3)OCH2Fe, včetně jejich derivátů substituovaných nají· fenylovém kruhu (kruzích) jedním nebo dvěma substituenty vybranýmimezi skupinami chlor, fluor, hydroxy, metoxy, methyl, ethyl, propyl nebo t-butyl, neboR 3 is a group selected from -CH (C 6 H 5 ) 2 , C (CH 3 ) 2 C 6 H 5 , -CH (CH 3 ) OFe, CH (CH 3 ) OCH 2 Fe, including derivatives thereof substituted with A phenyl ring (s) with one or two substituents selected from chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, propyl or t-butyl, or R3 a R4 tvoří společně skupinu vzorce (CH2)10-NH-, nebo skupinu vzorce (B) nebo (C), uvedených shora, kde n je *· ··*R 3 and R 4 together form a group of formula (CH 2 ) 10 -NH-, or a group of formula (B) or (C) mentioned above, wherein n is 40β • flflfl • fl · · • ·· ··« ···· · ♦ flfl · · fl flfl flfl ··· • fl ·· • flfl · fl flfl · • flflfl flflfl • fl • · *·40β flflfl fl flf fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl Fl Fl 6, a6, a W, R, R! a R4 byly definovány v nároku 2.W, R, R! and R 4 are as defined in claim 2. 5. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréThe compound of claim 2, wherein R2 je C7 -C15 lineární alkyl, neboR 2 is C 7 -C 15 linear alkyl, or R2 je cyklopentylmethyl, nebo (fenylthio)methyl, fenylsulfonyl, fenylthio, (fenylthio)propyl, (fenylsulfonyl)ethyl,R 2 is cyclopentylmethyl, or (phenylthio) methyl, phenylsulfonyl, phenylthio, (phenylthio) propyl, (phenylsulfonyl) ethyl, R2 je cinamyl, benzyl, (fenyl)ethyl, (fenyl)propyl, (fenyl) butyl, 4-fenyl-3-butenyl,4-fenyl-3-butinyl, (fenyl) pentyl, (fenoxy)methyl, (fenoxy)ethyl, (fenoxy)propyl, (fenoxy)butyl, (fen oxy) pentyl, (benzylaminokarbonyl)propyl, (fenylthio)ethyl, (feny Isulfonyl) methyl, (fenylsulfonyl)propyl, včetně derivátů, u nichž je benzenový kruh těchto skupiny substituován výhodně v para pozici skupinou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, metoxy, chlor, fluor, trifluormethyl, fenyl, fluorfenyl, metoxyfenyl, methylfenyl, ethylfenyl, propylfenyl, butylfenyl, aR 2 is cinamyl, benzyl, (phenyl) ethyl, (phenyl) propyl, (phenyl) butyl, 4-phenyl-3-butenyl, 4-phenyl-3-butinyl, (phenyl) pentyl, (phenoxy) methyl, (phenoxy) ) ethyl, (phenoxy) propyl, (phenoxy) butyl, (phenoxy) pentyl, (benzylaminocarbonyl) propyl, (phenylthio) ethyl, (phenylsulfonyl) methyl, (phenylsulfonyl) propyl, including derivatives in which the benzene ring of these groups is present substituted preferably at the para position with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, methoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl, methoxyphenyl, methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, and W, R, R·,, R3 a R4^>yly definovány v nároku 2.W, R, R, R 3 and R 4 are as defined in claim 2. 6. Sloučenina podle nároku 2, ve kteréThe compound of claim 2, wherein R4 je buď NH-aryl nebo NH-heterocyklyl, kde aryl aR 4 is either NH-aryl or NH-heterocyclyl, wherein aryl a 407 • 4 4 4 • 4407 • 4 4 • 4 4 4«4 4 « 4 4 4 4 44 4 4 4 4 44 44444 444 4 · ·4 · · 4 4 4444 444 4 44 4 4 ·4 · 44 44444 444 44 4·44 4 · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 444 4>4443 4> 4 4 ·4 · 44 44 heterocyklyl byly definovány v nároku 2, a jsou substituované nebo nesubstituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru , který zahrnuje skupiny methyl, ethyl, fluor, chlor a metoxy, neboThe heterocyclyl are as defined in claim 2, and are substituted or unsubstituted with one to three substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, fluoro, chloro, and methoxy, or R4 buď O-alkyl, kde alkyl je 0^04 alkylová skupina s rovným nebo větveným řetězcem, zvláště je to methyl, ethyl a terč.butyl, nebo je to O-fenyl a jeho deriváty substituované jedním až třemi substituenty vybranými mezi následujícími skupinami: C1 -C4 alkyl s rovným nebo větveným řetězcem, chlor a metoxy, aR 4 is either O-alkyl, wherein alkyl is a straight or branched chain alkyl group, in particular methyl, ethyl and tert-butyl, or is O-phenyl and its derivatives substituted with one to three substituents selected from the following groups C 1 -C 4 alkyl, straight or branched chain, chloro and methoxy, and W, R, R1t R2 a R3 byly definovány v náro,ku 2.W, R, R 1 t R 2 and R 3 are as defined in demanding, to the second 7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that it comprises the following steps: a) reakce beta-laktamové sloučeniny obecného vzorce^ll)a) reaction of a beta-lactam compound of the general formula (II) R2 w· (II)R 2 w · (II) 9 0 ·« 9 · 99 999 0 99 99 0 0 9 9 0 0 00 0 9 0 0 0 0 0 9 000 · 00 ·0 9,000 · 00 · 0 0 09 999 9990 0 09,999,999 9 9 9 0 ·9 9 9 0 · 00 090 0* ♦·00 090 0 ♦ · 408 kde408 where R., a R2 byly definovány v nároku 1, aR, and R 2 are as defined in claim 1, and W' je buď COOH, CONHOH nebo jejich chráněné deriváty, s aminem obecného vzorce flllfí *3 (ΙΙΙ)Ζ kde R3 a R4 byly definovány v nároku 1, aW 'is either COOH, CONHOH or protected derivatives thereof, with an amine of formula flllfí * 3 (ΙΙΙ) Ζ wherein R 3 and R 4 are as defined in claim 1, and b) konverzi takto získané sloučeniny obecného vzorce ^IVý:(b) converting the compound of the formula (IV) thus obtained: 409409 AAAA • AAA ·· A ··· ···· • A A A AAA A A A A « AAA A AA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAA A · · • AA AA AA AAA ·* ·· kdeAAAAA A AAA AA AAA AAAA where * W', R1f R2, R3 a R4 byly definovány shora, na sloučeninu obecného vzorce ^l>:W 1, R 1f R 2 , R 3 and R 4 have been defined above, to a compound of the general formula: kdewhere W, R, R1( R2, R3, a R4 byly definovány v nároku 1 a odstranění chránících skupin, pokud je to potřebné a následnou konverzi kterékoliv ze skupin W, R, R1( R2, R3, a R4 na jinou skupinu W, R, R1t R2, R3, a R4, pokud je to žádoucí, přičemž to lze provést na konci procesu nebo v kterémkoliv jeho kroku.W, R, R 1 (R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 1 and deprotection, if necessary, followed by converting any of the groups W, R, R 1 (R 2, R 3, and R 4 to another value of W, R, R 1 t R 2, R 3, and R 4, if desirable, it can be done at the end or at any step of its. 8. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I') podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:A process for the preparation of compounds of formula (I ') according to claim 2, characterized in that it comprises the following steps: (a) reakci beta-laktamové sloučeniny obecného vzorce(a) reacting the beta-lactam compound of formula 410 ··*· »· »« «··· *♦ ·* • ··· ···· • · ···· · · · · • · · · ·· ··· ·*· • · · · · · · • ·· ·· ··· ·♦ ·· kde410 · Kde kde kde kde kde kde where Ri a R2 byly definovány v nároku 2, aR 1 and R 2 are as defined in claim 2, and W' je buď COOH, CONHOH nebo jejich chráněné deriváty, s aminem obecného vzorce kdeW 'is either COOH, CONHOH or protected derivatives thereof, with an amine of the formula wherein 414414 9000 »9 90 0· • 9 • 9 9 99000 »9 90 0 · 9 9 9 9 99 9 9 99 9 09 9909 99 9 9 9 ·9 9 9 · 0 9 9 90 9 9 9 999 009999 009 0 90 9 00 9900 99 R3 a R4 byly definovány v nároku 2, aR 3 and R 4 have been defined in claim 2, and b) konverze takto získané sloučeniny obecného vzorcefylVf:(b) conversion of the compound of formula (Vf) thus obtained: (IV) z kde(IV) from where W', Rt, R2i R3 a R4 byly definovány shora, na derivát sukcinamidu obecného vzorce <l')ř:W ', R 1, R 2, R 3 and R 4 have been defined above, to the succinamide derivative of the general formula (I'): O (Γ)O (Γ) 412412 0 0 0000 0 000 00 · • 0 0 0 «00 · 0 0 0 0 0 00 0 0 0*0 00 ·· ·0·0 0 0#0 * 0 00 ·· · 0 · 0 0 0 # 0 0 00«0 0 00 « 0 0 ·0 0 · 0 0 0 • 0 000 «« 00 « 0 0 00 0 0 • 0 000 «« 00 «0 0 0 0 0 0 0 « ··· 0000 0 0 0 «··· 000 0 00 0 40 00 kde W, R, R1t R2, R3 a R4 byly definovány shora, a odstranění chránících skupin, pokud je to potřebné a následnou konverzi kterékoliv ze skupin W, R, R1t R2, R3, a R4 na jinou skupinu W,40 00 wherein W, R, R 1 t R 2, R 3 and R 4 are as defined above, and deprotecting, if necessary, followed by converting any of the groups W, R, R 1 t R 2, R 3, and R 4 to another group W, R, Rn R2, R3i a R4, pokud je to žádoucí, přičemž to lze provést na konci procesu nebo v kterémkoliv jeho kroku.R R n R 2 R 3 R and R 4, if desirable, it can be done at the end or at any step of its. 9. Způsob výroby podle nároků 7 nebo 8 sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Γ), jak byly definovány v nárocích 1 nebo 2 vyznačující se tím, že dále zahrnuje konverzi těchto sloučenin na jejich farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, hydráty nebo solváty prostřednictvím známých reakcí.A process according to claims 7 or 8 for compounds of formula (I) or (Γ) as defined in claims 1 or 2, further comprising converting these compounds into their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates or solvates by means of known reactions. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 s a farmaceuticky přijatelný diluent nebo nosič.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
CZ984303A 1996-06-27 1997-06-20 Inhibitors of matrix metalloproteinase CZ430398A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613547.0A GB9613547D0 (en) 1996-06-27 1996-06-27 Matrix metalloproteinase inhibitors
PCT/EP1997/003251 WO1997049674A1 (en) 1996-06-27 1997-06-20 Matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ430398A3 true CZ430398A3 (en) 1999-08-11

Family

ID=10796022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ984303A CZ430398A3 (en) 1996-06-27 1997-06-20 Inhibitors of matrix metalloproteinase

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0920414A1 (en)
JP (1) JP2000514043A (en)
KR (1) KR20000022534A (en)
AR (1) AR008621A1 (en)
AU (1) AU733938B2 (en)
BR (1) BR9709902A (en)
CA (1) CA2257404A1 (en)
CZ (1) CZ430398A3 (en)
EA (1) EA001432B1 (en)
GB (1) GB9613547D0 (en)
ID (1) ID17792A (en)
IL (1) IL127262A0 (en)
NO (1) NO986049L (en)
NZ (1) NZ333550A (en)
PL (1) PL330897A1 (en)
TW (1) TW460441B (en)
WO (1) WO1997049674A1 (en)
ZA (1) ZA975631B (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19719817A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituted 6- and 7-aminotetrahydroisoquinoline carboxylic acids
NZ503945A (en) 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
GB9803005D0 (en) * 1998-02-12 1998-04-08 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB9804777D0 (en) * 1998-03-07 1998-04-29 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
GB9901863D0 (en) * 1999-01-29 1999-03-17 British Biotech Pharm Antibacterial agents
CN1349498A (en) 1999-03-03 2002-05-15 宝洁公司 Alkenyl-and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU2268301A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Versicor Inc Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation
GB9930754D0 (en) * 1999-12-29 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2002006227A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Matrix metalloprotease inhibitors
WO2002102791A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (en) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc N-FORMIL-HYDROXYLAMINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20110230479A1 (en) * 2005-04-15 2011-09-22 Longo Frank M Neurotrophin mimetics and uses thereof
KR20060116552A (en) * 2005-05-10 2006-11-15 연세대학교 산학협력단 N-formyl hydroxylamine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
FR2949463B1 (en) * 2009-08-26 2011-09-16 Commissariat Energie Atomique MMP INHIBITORS
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
AU2010319349B2 (en) 2009-11-12 2015-07-16 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (en) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche hydroxylamine
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
EP0520573A1 (en) * 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000514043A (en) 2000-10-24
NO986049D0 (en) 1998-12-22
AU3342297A (en) 1998-01-14
ID17792A (en) 1998-01-29
PL330897A1 (en) 1999-06-07
ZA975631B (en) 1998-01-30
NZ333550A (en) 2000-07-28
WO1997049674A1 (en) 1997-12-31
GB9613547D0 (en) 1996-08-28
EA199900057A1 (en) 1999-06-24
KR20000022534A (en) 2000-04-25
TW460441B (en) 2001-10-21
BR9709902A (en) 1999-08-10
NO986049L (en) 1999-03-01
EA001432B1 (en) 2001-02-26
IL127262A0 (en) 1999-09-22
EP0920414A1 (en) 1999-06-09
AR008621A1 (en) 2000-02-09
CA2257404A1 (en) 1997-12-31
AU733938B2 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ430398A3 (en) Inhibitors of matrix metalloproteinase
ES2231965T3 (en) MATRIX METALOPROTEINASE INHIBITORS.
RU2164229C2 (en) Antiviral substrate isoster esters of aspartate protease or their salts, method of their synthesis, pharmaceutical preparation and composition
AU711889B2 (en) Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US7157489B2 (en) HIV protease inhibitors
JPH11501910A (en) Arylsulfonylaminohydroxamic acid derivatives
CA2263932A1 (en) 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
JPH085848B2 (en) Carboxylic acid ester derivative
MX2007011500A (en) Pyrimidine compounds and methods of use.
KR20040047941A (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
EP0925289A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US7132434B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR20010020391A (en) Protease Inhibitors
OA12602A (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors.
JPH11116549A (en) Aryl sulfonylaminohydroxamic acid derivative
US6482827B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2004266151B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
KR20020003881A (en) α-AMINO-β-SULFONYL HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS
AU2004283708B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
MXPA98010329A (en) Metaloproteinase inhibitors of mat
JPH11209378A (en) Novel metalloproteinase inhibitor, its production and pharmaceutical composition containing the same
EP0432975A1 (en) Cyclic renin inhibitors
CN1223636A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic