CZ418597A3 - 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně - Google Patents

1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně Download PDF

Info

Publication number
CZ418597A3
CZ418597A3 CZ974185A CZ418597A CZ418597A3 CZ 418597 A3 CZ418597 A3 CZ 418597A3 CZ 974185 A CZ974185 A CZ 974185A CZ 418597 A CZ418597 A CZ 418597A CZ 418597 A3 CZ418597 A3 CZ 418597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
defined above
ethyl
isochroman
alkyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
CZ974185A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D. Ennis
Ruth E. Tenbrink
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ418597A3 publication Critical patent/CZ418597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká izochroman-alkyl piperazinyl/piperidinyl-aryl sloučenin, které je možno použít pro léčbu bolestí hlavy, zejména migrény a klastrových bolestí hlavy, jako analgetika a také jako antipsychotika a pro léčbu jiných chorob CNS a/nebo kardiovaskulárních poruch.
Dosavadní stav techniky
Chromany (známé také jako 1-benzopyrany, kde je kyslíkový atom součástí aromatického kruhu), a izochromany (známé také jako 2-benzopyrany, kde kyslíkový atom není součástí aromatického kruhu) jsou již dříve známy jako arylpiperaziny (nebo 4-arylpiperidiny). Chromany a arylpiperaziny spojené alkylovým řetězcem jsou také známy. Evropský patent 300,908 uvádí (1-benzopyran)]-alkyl-(piperazinyl nebo aminopiperidin)-aryly používané jako antiarytmika a protisrážlivé látky. Sloučeniny podle vynálezu vyžadují -alkyl-piperazinyl (nebo piperidinyl)-aryl na uhlíku číslo 1 2-benzopyranového kruhu a také substituci na 6. pozici izochromanu, které jsou užitečné pro léčbu vaskulárních (migrény a klastrových) bolestí hlavy, CNS a kardiovaskulárních chorob.
Jsou známy různé izochromany, thioizochromany, benzoxepiny a benzothiepiny s hydroxy, alkoxy nebo o-methylendioxy substitucí na aromatických kruzích a spojené k arylpiperazinům (piperidinům) alkylovými řetězci. Tyto sloučeniny jsou využívány jako antipsychotika a hypotensiva. Sloučeniny podle vynálezu nepovolují substituci kyslíku na aromatickém kruhu izochromanu, thioizochromanu, benzoxepinu nebo benzothiepinu na aromatickém systému pro využití u CNS a u kardiovaskulárních poruch.
Je známa ještě jiná skupina izochromanů, thioizochromanů, benzoxepinů a benzothiepinů s hydroxy, alkoxy nebo o-methylendioxy funkčními skupinami připojenými k aromatickým kruhům, a navázané na arylpiperaziny (piperidiny) alkylovými řetězci, které se používají jako antipsychotika a hypotensiva. Sloučeniny podle vynálezu nepovolují substituci kyslíku na aromatickém kruhu izochromanu, thioizochromanu, benzoxepinů nebo na benzothiepinovém aromatickém systému pro své využití u CNS a u kardiovaskulárních chorob.
• · · · ·· ·«· · «· ···· · • · · · · · * ··· ····· 9« ·· ·· · ·
US Patent 4,179,510 a v celé řadě jeho částí se uvádí isochromanalkylpiperazinyl (nebo aminopiperidinyl)-aryly se substituovaným kyslíkem na aromatickém kruhu izochromanu. Tyto sloučeniny jsou uváděny jako používaná hypotensiva a antipsychotické látky.
Uvádí se také izochroman-, izothiochroman-, 2-benzoxepin-, a 2benzothiepin-alkyloxyethanoly, používané pro přípravu výše uvedených sloučenin. Zejména 7,8-dimethoxybenzoxepiny jako 1-[(6,7-dimethoxyizochroman)alkyl]-4-(aryl) piperaziny. Dále se uvádí 2-benzoxepiny-alkyl-piperazin(aminopiperidin)-aryly, 2benzothiepiny a 2-benzoxepiny s atomem kyslíku substituovaným na aromatickém kruhu, používané ke stejným účelům.
Dánský Patent 8,001,981 uvádí 1-(2-chlorfenyl)-4-[2-(1,2,3,4,5-tetrahydro-7,8dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)ethyl]piperazin používaný jako antipsychotické látka.
Mezinárodní patentová publikace WO 92/18089 uvádí izochromany-alkylpiperazinyl (nebo aminopiperidinyl)-aryly s požadavkem, že kyslík je přítomný na aromatickém kruhu izochromanu, které se využívají na senzitizovaných buňkách proti lékové polyrezistenci.
Mezinárodní patentová publikace WO 88/08424 uvádí izochromany-alkylpiperazinyl (nebo aminopiperidinyl)-aryly s požadavkem, že kyslík je přítomen na aromatickém kruhu izochromanu, používané při úrazech hlavy, poraněních páteře a infarktech.
Mezinárodní patentová publikace WO 90/15056 a US Patentu 5,140,040 uvádí izochromany, tetraliny a dihydroanaftaleny substituované různými alkylaminy pro léčbu zeleného očního zákalu, deprese, hypertenze, městnavých srdečních selhání a poruch cévní kontraktibility.
US Patent 4,994,486 uvádí izochroman-alkyl-aminy pro léčbu psychóz, Parkinsonovy choroby a návykových chování.
Japonský patent 61083180 uvádí izochroman-alkyl-(alkyl)aminy jako protivředové látky.
Evropský patent 404,197 uvádí izochroman-alkyl-piperazin-alkylketo(alkohol)-aryly s bronchodilatační a antialergickou aktivitou.
Japonský patent 51125287 (J 52083846) uvádí izochroman-alkyl-aminy (piperazin) s antidepresivní, analgetickou, diuretickou, protizánětlivou a antiastmatickou aktivitou.
Německý patent DE 2,624,693 a Anglický patent GB 1552004 uvádí izochroman-alkyl-aminy včetně arylpiperazinů jako analgetika, hypotenziva, antidepresiva, diuretika, protizánětlivé látky, látky způsobující svalovou relaxaci a vazodilatanty. Sloučeniny se liší od sloučenin podle vynálezu tím, že je požadována substituce kyslíku na aromatickém kruhu izochromanu.
Japonský patent 57159713 uvádí izochroman- a tetralin-(bez alkylového raménka)-piperazin-aryly jako antialergika. Sloučeniny podle vynálezu vyžadují nejméně jeden spojovací uhlík.
US patenty 3,549,656 a 3,467,675 a belgický patent 678,035 uvádí ftalan-, izochroman- a izochromen-alkylen-aminy pro léčbu deprese.
Evropský patent 458,387 a US patent 5,137,911 uvádí izochroman-alkylenpiperazin-alkylen-aryly používané jako inhibitory srážení krevních destiček, jako intracelulámí vápníkové antagonisty a pro léčbu srdečních arytmií, angíny pektoris, mrtvice a infarktu myokardu.
Německý patent DE 3,409,612 uvádí dimethoxyizochroman- a benzoxepinalkyl-amino-alkyly pro prevenci srdečně cévních chorob nebo hypertense.
Japonský patent 6 1083180 uvádí izochromany-alkyl-aminy pro léčbu vředů. Evropský patent 457,686 uvádí ftalan a indanalkylaminopiperidinylmočoviny nebo karbamáty pro léčbu stresu, bolesti a schizofrenie.
J. Med. Chem., 25(1), 75-81 (1982) uvádí 6,7-dimethoxyizochroman-alkylpiperazinyl-arylový typ sloučenin s hypotensní aktivitou.
US patent 5,032,598 a 5,215,989 genericky sdružuje izochromany a tetraliny podle vynálezu, jestliže jsou vhodně vybrány variabilní substituenty.
Mezinárodní publikace č.WO 88/08424 a US patent 5,120,843 uvádí dialkoxyizochroman obsahující substituovaný pyridinylpiperazinylethylový postraní řetězec. Avšak sloučeniny podle vynálezu nedovolují alkoxy substituci.
Mezinárodní publikace č.WO 95/18118 (PCT/US94/13284) uvádí různé izochromany, například 6-(substituovaný)amino (6-NRR) a 6-(substituovaný)amid (6CO-NRR) izochromany používané pro léčbu pacientů s chorobami centrálního nervového systému včetně psychózy, parafrenie, psychotické deprese, mánie, schizofrenie a schizofrenních forem onemocnění. Tyto sloučeniny se také používají při léčbě vaskulámích bolestí hlavy, především bolesti hlavy při migréně. Další choroby centrálního nervového systému, které mohou být léčeny těmito sloučeninami, zahrnují úzkost, lékovou závislost, křečové stavy, poruchy zrakového vnímání, poruchy • · · · • · osobnosti, sníženou pozornost u dětí a dospělých, syndrom posttraumatického stresu a arytmii. WO 95/18118 uvádí racemický 1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6aminokarbonylizochroman-1-yl)-ethylpiperazin (příklad 138) a 1-(4-methoxyfenyl)-4[2-(6-methylaminokarbonylizochroman-1 -yl)-ethylpiperazin (příklad 139).
Podstata vynálezu
1,6-disubstituované izochromany jsou uvedeny vzorcem (I) kde:
(I) Wi je dusíkový (-N-) nebo uhlíkový atom (-CH-);
(II) X-i je:
(A) ~(CH2)ni - kde Πί je 0 až 3, (B) -CH=CH-;
(III) Ri je;
(A) -H, (B) -F, -Cl, -Br, -I, (C) Ci -C8 alkyl, (D) C2 -C8alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (E) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (ξ), (F) C3 -C8 cykloalkyl, (G) -Ci -C3 alkyl-C3 -C8 cykloalkyl, (H)-NO (I)-ON, (J)-cf (K) -O -Rvi, kde Rm je.
(1)-H (2) Ci-Cg alkyl, « ·· ·· · · · · · • · · ♦ · · · · · · · · ··· ···· · · ····· ·· · · ·· ·· (3) C2 -C8 alkenyl obshaqující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2-C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=0, (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) -(CH2)n2 -φ kde n2 je 0 až 4 a kde -φ je volitelně substituován jedením nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O -Ri-1A, kde RV1A je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (f) -NRma Rmb kde RmA a Rvw jsou shodné nebo se liší, a kde Rmb je -H, Ci -Ca alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ a kde RmA jsou definovány výše (g) -CO -NRmAR MB jsou definovány výše, (h) -SO2-NRi-iARi.ib, kde RmA a Rmb jsou definovány výše, (i) -NRmA-SO2 -Rmb, kde RmA a Rmb jsou výše definovány ,
0) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, (L) -N(Rm), kde Ri.jsou shodné nebo různé jak je definováno výše, (M) -CO -N(Rm)2 , kde Rm jsou shodné nebo různé různé jak je definováno výše, (N) -SO2 -Ri.3, kde Ri.3 je:
(1) -H, (2) -CF3, (3) -C, -C8alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (ξ), (6) C3 -C8 cykloalkyl, (7) -Ci -C3 alkyl -C3-C8 cykloalkyl, (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je výše definováno a -φ je volitelně substi- tuován jedním nebo dvěma:
• ·· · · · · · · · • · «·· · ·· ···· · • · · ···· «·· ····· ·· · · · · ·· (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3i (d) C, -C3 alkyl, (e) -O -R1.3A, kde Ri.3A je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (f) -NRvaA Ri-3b, kde Ri-3A a Rmb jsou shodné nebo se liší a kde Ri.3A je definováno výše, (g) -CO -NRi.3ARi-3b, kde Ri.3A a Rmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NRi-3A Ri.3b, kde Rv3A a R^ jsou definovány výše, (i) -NR1_3A-SO2 -Ri-3B, kde Ri.3A a Ri.3B jsou definovány výše, 0) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, (9) -O -R1.1A, kde Ri-3a a R^ jsou definovány výše, (10) -NRi.3A Ri.3B, kde 3B Ri-3a a Ri.3B jsou jsou definovány výše, (O) -NRV1 -SO2 -Ri-3, kde R-m a R1-3 mohou být shodné nebo se liší jak je definováno výše, (P) ~(CH2)n2 -Φ, kde n2 je výše definováno, a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(1) -F, -Cl, -Br, -I, (2) -C^N, (3) -CF3, (4) C1 -C6 alkyl, (5) -O -Rm, kde Rm je definován výše, (6) -N(R1.i)2, kde Rm jsou shodné nebo se liší a jsou definovány výše, (7) -CO -N(R1.1)2 ,kde Rm jsou shodné nebo se liší a jsou definovány výše, (8) -SO2 -N(Ri-i)2 ,kde Rm jsou shodné nebo se liší a jsou výše definovány výše, (9) -NRm -SO2 -Rm, kde Rm jsou shodné nebo se liší a jsou výše definovány výše, (10) -no2, (11) -0 -SO2 -CF3;
• · · · • ·
(Q) -CO -R1-1, kde R1-1 je definováno výše, (R) -CO -O -Qt-2, kde Qi.2 je definováno níže, (IV) R2 je totožné s Rh R2 může být totožné nebo různé s Ri;
(V) Qi je:
(A) -CO -NQ1-1Q1.2, kde Q1.1 je:
(1) -H, (2) C1 -C8 alkyl, (3) c2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Cí -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) ~(CH2)n7 -φ, kde n7 je 0 až 4 a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O -Qi-ia, kde Qma je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ , (f) -NQ1.1A Qi-ib, kde Qi-iAaQi-iB jsou shodné nebo se liší, a kde
Qi.1Bje -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qi-iAje definováno výše, (g) -CO -NQi-iA Qmb, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQ1-1A Qmb, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (i) -NQi-ia-SO2-Qmb, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (j) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3, a kde QV2 je:
(1) -H, (2) C, -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7)-CF (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je definován výše, a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b)-C=N, (c)-CF (d) C, -C6 alkyl, (e) -O -Q1.2A kde Q1-2A je:
(i)-H, (ii) Ci -C6 alkyl, (iii)-CF (iv) -(CH2 H, (9) -(CH2 )n9 -Qi-2B(CH2)nio -Q1-2C , kde ng a n10 jsou shodné nebo se liší a od 0 do 4, kde, Qi.2B je -O- nebo -NQi.2D- kde Qi.2D je:
(a)-H, (b) C, -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (9) -cf3, (h) -(CH2)nii -φ, kde nu je 0 až 4 a -φ je volitelné substituován jedním nebo dvěma:
(i) F, -Cl, -Br, -I, (ii) -CsN, (iii) -CF3 « · ·«· * ·· ···· · ··· «··· ··· ····· ·· ·· ·· ·· (iv) Ci-C3alkyl (v) -O -Q1.2E, kde Q!.2e je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2-
Φ.
(vi) -NQi-2e Q1-2F, kde Q1-2E a Q1-2F jsou shodné nebo se liší, a kde Q1.2F je -H, Ci -C3 alkyl, -CF3 nebo -ΟΗ2-φ a kde Qi.2e je definováno výše, (vii) -CO -NQ1.2E Qi-2f, kde Qi.2E a Qi.2f jsou definovány výše, (viii) -SO2 -NQ1-2E Q1-2F a Qi-2f jsou definovány výše, (ix) -NQ1.2E -SO2 -Q1-2F, kde Qi.2E a Qi.2F jsou definovány výše, (x) -NO2i (xi) -O -SO2 -CF3, a kde 0,..20 je shodné s Qi-2d a Qi_2c a Qi.2D mohou být shodné nebo se lišit, a kde Q1-1 a 0,.2 tvoří spolu s atomem dusíku 5 nebo člený kruh, který může obsahovat ještě další dusíkový nebo kyslíkový atom;
(B) -S02 -NO,., Q-i-2, kde Qm a Q,.2 jsou definovány výše, (C) -CO -O -0,i.3, kde 0,.3 jé:
(1) -H, (2) -0^, <3) C,-Ce alkyl, (4) Č2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojná važby (-j, (5) C2 -C8 alkynyl dbsahující 1 nebo 2 trojhé vazbý (sj, (í) b3 -08 Cykloalkyl, (7) -Či -C3 álkyl -C3 -C8 cyklbáikyl,
(8) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je výše definován a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) C, -C3 alkyl, (e) -O -Qi-3A, kde Qi.3A je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (f) -NQi.3A Qi-3b, kde Qi.3A a jsou shodné nebo se liší a kde Q1-3B je -H, Ci-C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qi_3A je definováno výše, (g) -CO -NQi.3A Qi-3b ,kde Qi.3A a Qi.3B jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi.3A Q1-3B ,kde Qi-3A a Qi-3B jsou definovány výše, (i) -NQi.3A -SO2 -Qi.3B ,kde Qi-3A a Qi.3B jsou definovány výše,
0) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3, (D) -CO -Qi-3, kde Qi_3 je definováno výše, (E) -CO -imidazol, (F) -NQi-iQi.2. kde Qi_i a jsou definovány výše, (F’) -NQm -CO -Qi-2, kde a Qí.2 jsou definovány výše, (G) -C(Qi.3)=N -O -Qk kde Q-m je shodné s a Qí.3 je definováno výše, Qv 3 a Qi-4 může být shodné nebo se lišit, (H) -SO2 -Qi-3, kde Qi_3 je definováno výše, (I) -NíOvO -SO2 -Qi-3, kde Qm a Qi-3 je definováno výše, (J) 5-oxadiazol volitekně substituován jedním Qi-5, kde Qi-5 je:
(2) -F, -Cl, -Br, -I, (3) Ci -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (6) C3 -C8 cykloalkyl, (7) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (8)-NO (9)-C=N, (10)-CF (11) -0 -Qi-5a, kde Qi-sa je:
(a)-H, (b) Ci -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (g) -cf3, (h) -SO2 -CF3, (I) -(CH2)„7 -φ, kde n7je0až4, (12) -NQi.5aQi-5d, kde Qvsa je definováno výše, Qi-sd je:
(a) -H, • · • · · ·
v · • ·
(b) Ci -C8 alkyl, (c) C2-C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby(=), (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby (ξ), (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl - C3 -C8 cykloalkyl, (g) -CF3, (h) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definováno výše, (13) -CO -NQ1.5A Qi-sd ,kde Qi_5a a Qi-sd jsou definovány výše, (14) -SO2-Qi-5k, kdeQi-5kje:
(a) -H, (b) -CF3 , (c) Ci -C8 alkyl, (d) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (e) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (f) C3 -C8 cykloalkyl, (g) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (h) —(CH2)n7 -Φ, kde n7 je definováno výše, (15) -NQi_5A -SO2 -Qv5k ,kde Qvsa a Qi_5k mohou být shodné nebo se liší a jsou definovány výše, (16) -(CH2)n7 -Φ, kde n7 je definováno výše a kde -φ je volitelné substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, • · • · ·
(b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C6 alkyl, (e) -O -Qi-sa, kde CUsa je definováno výše, (f) -NQ1.5A Qi-5d, kde Qi-5A a Qvsd jsou definovány výše, (g) -CO -NQi_5a Q1.5D, kde Qi.5A a Qi.5d jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi-5aQi-5d , kde Qi_5A a Q^sd jsou definovány výše, (i) -NQvsa -SO2 -Q1-5D, kde Qi_5A a jsou definovány výše, (j) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3;
(K) 3-oxadiazol volitelné substituován jedním Q1-5, kde Q1.5 je definováno výše, (L) triazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Q1-5, které mohou být shodné nebo se lišit, kde Q1-5 je definováno výše, (M) 5-thiadiazol volitelné substituován jedním Q1.5, kde Q1.5 je definováno výše, (N) 3-thiadiazol volitelně substituován jedním Q1-5 , kde Q1-5 je definováno výše, (O) 2-oxazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (P) 2-thiazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Qi-5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (Q) 2-imidazol volitelné substituován jedním, dvěma nebo třemi Q1.5 , které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, • · • · ··· · ·· ···* · ··· ···· ··· ····· · · · · ·· · · (R) 1-imidazol substituován jendním, dvěma nebo třemi Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1-5 je definováno výše, (S) tetrazol volitelně substituován jedním Q1.5, kde Q1.5 je definováno výše, (T) cyklobutendion volitelně substituován jedním Q1.1 a jedním Q1.5, kde Qm a
Qt-5 jsou definovány výše, (U) 1-pyrimidinyl volitelně substituován jedním Q1.5 , kde Q1-5 je definováno výše, (V) 2-pyridinyl volitelně substituován jedním Q1.5 , kde Q1.5 je definováno výše, (W) 3-pyridinyl volitelně substituován jedním Q1-5 , kde Q1.5 je definováno výše, (X) 4-pyridinyl volitelně substituován jedním Q1.5, kde Qvsje definováno výše, (Y) -Z1 -CO -Z2 -Q1.2, kde Qi-2 je definováno výše a Zí je -O- nebo
-Nqi-i, kde Qi_i je definováno výše, kde Z2 je -O- nebo
-Nqi-i, kde Qv-ι je definováno výše, s výhradou, že pokud X1 je -(CH2)ni -, kde m je 0 a Ch je:
-CO -NQm Qi-2,
-SO2 -NQ1.1 Qi.2 nebo
-NQm Qi-2,
NQi.í -CO-Qi.2, pak QV1 a Qí.2 nemohou být obě vybrány z:
-H,
-Ci -Ce alkyl,
-C3 -C7 cykloalkyl,
-C1 -C3 alkyl -(C3 -C7) cykloalkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedeny jsou také aromatické bicyklické aminy vzorce (ABA)
(ABA) kde:
(I) Wí je dusíkový (-N-) nebo uhlíkový (-CH-) atom;
(II) Xf je -(CH2)ni a m je 0, (III) Qi je (A) -CO- NQm Q1-2, kde Q-m je:
(1) Ή, (2) C, -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je 0 až 4 a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl,
(e) -O -Qi-ia, kde QmA je -H, Cí -C6 alkyl, -CF3 nebo - (CH)2 -φ, (f) -NQi-iAQi-ib, kde Qma a Qi.1B jsou shodné nebo se liší a kde Qi.1Bje -H, Ct -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qma je definováno výše, (g) -CO -NQ1-1A Q1-1B, kde QVia a Qmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi.1a Qmb kde Qi.1A a Qms jsou definovány výše, (i) -NQma -SO2 -Qi-iB kde Q-ma a Qi-iB jsou definovány výše,
G) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, a kde je:
(6) Ct -C8 alkyl, (7) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (8) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (9) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je definován výše a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma :
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) C1 -C6 alkyl, (e) -O -Qi-2a, kde CUta je:
(i) -H, (ii) Cí -C6 alkyl, • · • · · · • · • ·
(lii) -CF3, (iv) -(CH2) -Φ, (B) -S02 -NQm Q1-2, kde Qm a Qi.2 jsou definovány výše, (C) -NQm Qí.2, kde Qm a Q1.2 jsou definovány výše, (D) -NQm -CO -Qi-2, kde Qm a Qm jsou definovány výše, (III) R1 je:
(A)-H, (B) -F, -Cl, -Br, -I, (C) C, -C8 alkyl, (D)-C=N, (E)-CF (F) -0 -Rm, kde Rm je:
(1)-H, (2) Ct-C8 alkyl, (3)-CF (4) -SO2 -CF3, (5) -(CH2)n2 -Φ, kde n2 je 0 až 4 (G) -N(Rm)2, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (H) -CO -N(Rm)2, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (I) -SO2 -Rm, kde Ri-3je:
(1) -CF3, (2) C1 -C8 alkyl • > ·««· (3) -O -R1-3A, kde Ri.3a je definován výše, (4) -NR1-3A Ri-3b , kde Ri.3A a Ri-3B jsou definovány výše, (J) -CO -Rm, kde Rm je definováno výše;
(IV) R2 je shodné s Ri , R2 může být shodné nebo různé s Ri; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále jsou v příkladech 1,2, 11, 12, 14, 24, 40, 72, 84, 86 a 88 uvedeny aromatické bicyklické aminy.
Vynález sestává z nových sloučenin, 1,6-disubstituovaného izochromanu (I) a malé skupiny aromatických bicyklických aminů (ABA), která je již jako celek popsána v mezinárodní publikaci WO 95/18118 (PCT/US94/13284), s jedinečným spektrem aktivity, vysoce aktivním proti vaskulárním bolestem hlavy, zejména proti migréně a klastrovým bolestem hlavy. Metody výroby nových nárokovaných sloučenin podle vynálezu jsou odborníkům v dané oblasti známé. Za použití vhodných výchozích látek a seřazením jednotlivých za sebou následujících kroků výroby (použití protektivních skupin, pokud je to nutné) vznikají nové sloučeniny podle vynálezu. Postup každého kroku podle vynálezu je odborníku v dané oblasti znám. Odborník v dané oblasti by mohl na základě chemické struktury snadno připravit ze známých sloučenin již známými metodami kterýhokoliv ze 1,6-disubstituovaných izochromanů (I) nebo aromatických bicyklických aminů (ABA) bez konzultací či příkladů níže.
Schéma A popisuje tvorbu 6-bromizochromanu (VI), který je užitečným meziproduktem pro mnoho 1,6-disubstituovaných izochromanů (I) a aromatických bicyklických aminů (ABA). Reakcí 3-bromfenethanolu (II) s ethyl 3,3diethoxypropionátem v přítomnosti tetrachloridu titania v nitromethanu nebo dichlormethanu vzniká ester izochormanu (III). Standardní hydrolýzou za použití hydroxidu litného v THF-vodě vzniká kyselina (IV), která může být vázána k mnoha substituovaným arylpiperazinům nebo 4-arylpiperidinům za vzniku amidů (V). Arylpiperazinová část nese Ri a R2 substituenty. Je výhodné, pokud jsou substuituenty Ri a R2 na arylové skupině před vznikem amidu (V). Výchozí Ri a R2 arylové skupiny jsou odborníkům v dané oblasti známy nebo mohou být snadno připraveny známými metodami ze známých sloučenin. Mnoho arylpiperazinů je komerčně dostupných • « • · · · * · ·· · · · ···· • ·«· · ·· ···· · • · « ···· ··· • · * «· ·· e · · * ·· nebo známých z chemické literatury. Ty, které nejsou komerčně dostupné nebo známé se mohou připravit, jak je ukázáno na schématu Q a R. Tyto amidy se redukují boranem za vzniku bromizochromanů (VI).
Schéma B popisuje přeměnu 6-bromizochromanu (VI) na příslušný 6-amid a 6-esterové analogy. Konverze arylbromidu na primární amid se dosáhne kovhalogenovou výměnou použitím t-butyl lithia a potlačením vznikajícího arylového aniontu trimethylsilylizokyanátem.viz J.Med. Chem, 36, 2208 (1993). Arylový anion může být také reagovat s plynným oxidem uhličitým s následným působením oxalyl chloridu v DMF a další reakcí s aminy za přímého vzniku amidů (IX). Alternativně, 6bromizochroman (VI) může reagovat s oxidem uhelnatým v přítomnosti octanu paladnatého, 1,3-bisdifenylfosfinpropanu, diizopropylaminu a hexamethyldisilazanu v rozpouštědlech, například DMF za vzniku amidu (VII). Mohou se použít také jiné katalyzátory paladia, například in šitu připravené paladium s organofosfiny nebo předem připravené paladium fosfinové katalyzátory. Amid (VII) může být přeměněn bud na substituované amidy (IX) nebo estery (X) pomocí bis-BOC derivátu (VIII) postupem popsaným v J. Org. Chem. , 56, 5482 (1991). 6-bromizochroman (VI) může být přeměněn ná N-methyl substituované amidy (IX) přímo použitím methylaminu nebo N-methytformamidu místo hexamethyldisilazanu v paladiem zprostředkované reakci výše popsané (viz příklad 5 a 6). Alternativně se mohou v paladiem zprostředkované výše popsané reakci získat jiné N-substituce, použitím jiných primárních nebo sekundárních aminů místo hexamethyldisilazanu.
Schéma C popisuje enzymatický rozklad racemátu (II). Smícháním (II) s enzymem, například lipázou odvozenou od Pseudomonas cepacia ve vodném pufru (s výhodou pH 5 až 8) s následnou selektivní hydrolýzou (-)-esteru vznikne (-)-kyselina (XI). Je výhodné reakci provádět při pokojové teplotě (20-35°C ) za použití 5-20 hmotnostních % enzymu. Reakce se monitoruje známým způsobem odebráním alikvotu, okyselením a provedením HPLC. Po skončení reakce se produkty (XI), (-)kyselina a (XII), (+)-ester odstraní a oddělí se sepenačními technikami kyselina/báze, které jsou dobře známé odborníkům v dané Oblasti. Tyto opticky aktivní sloučeniny se mohou vhodně použít, pokud je to vhodné, jakýmkoli způsobem z uvedených schémat pro přípravu opticky čistých variant popsaných sloučenin.
Vedlejší produkt, enantiomer, (+)-ethyl (izochroman -1-yl)acetát (XII), vzniklý z Pseudomonas capacia, zprostředkovaný kinetickým rozkladem enantiomerů, se · * · · ·· ····* · · · · · ·. · · · · • A ··· · · · · · · ·· ··· · * · ···· ····· · · · · · · * * může být účinně recyklován zpět do racemické směsi, kde je následně podroben dalšímu působení Pseudomonas lipázy. Tento opakovaný proces optimalizuje celkový výtěžek požadované (-)-izochroman-l-yl-octové kyseliny (XI). Vhodné báze pro tuto racemizaci mají pKa vyšší než 11, s výhodou vyšší než 12. Vhodné báze představujím amidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, které mohou indukovat racemizaci. Je výhodné, když jsou bázemi báze amidů alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů; výhodnější je, když jsou báze alkoxidy alkalických kovů, například t-butoxid sodný nebo draselný nebo ethoxid. Ke konci racemizace se reakce potlačí donorem protonu. Potencionálně je možný jakýkoliv donor protonu, například voda může potlačit reakci. Voda však není nejvhodnější. Většinou je donorem protonu kyselina. Pro potlačení enolátových aniontů se také v tomto případě mohou použít nejběžnější protonové donory (kyselina chlorovodíková, chlorid amonný), avšak pro jednodušší zacházení a čistění je s výhodou použita kyselina octová nebo trifluoroctová kyselina.
Schéma D popisuje přípravu amidů a esterů, které jsou připojeny k izochromanovému jádru jedním methylenovým raménkem (I, ΧΊ = -CH2 -). Působením arylbromidu (VI) s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti octanu palladnatého, jodidu médného a triethylaminu vzniká izochroman acetylenu (XIII). Reakcí izochromanu acetylenu (XIII) s dialkylboranem, například dicyklohexylboranem s následnou oxidací za použití bazického peroxidu vodíku vzniká karboxylová kyselina (XIV, Qi.3 = H), od které se mohou odvodit generálizované estery (XIV) nebo amidy (XV) standardními technikami, které jsou odborníkům v dané oblasti známé.
Schéma E popisuje přípravu amidů a esterů, které jsou připojeny k izochromanovému jádru dvouuhlíkovým raménkem, které může být buď nasycené (I, X! = CH2C+i2-) netJO nenasycené (I, Xi = -CH=CH-). Reakcí bromidu (VI) s esterem akrylátu v přítomnosti katalyzátoru paladia, s výhodou octanu palladnatého s 1,3bisdifenylfosfinopropanem a diizopropylaminem v organickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu vzniká (XVI). Hydrogenací (XVI) standardními technikami, které jsou odborníkům v dané oblasti známy, vznikají nasycené druhy (XVII). Podobné, reakcí bromidu (VI) s akrylamidem v přítomnosti katalyzátoru paladia, s výhodou octan palladnatý a následně s 1,3-bisdifenylfosfinopropanem a diizopropylaminem v organickém rozpouštědle jako je dimetylformamid vzniká (XVIII). Hydrogenací (XVIII) standardními technikami, které jsou známé odborníkům v dané oblasti, vznikají nasycené druhy (XIX).
• · • ·
Schéma F popisuje přípravu amidů a esterů, které jsou spojeny s izochromanovým jádrem tříuhlíkovým methylenovým reménkem (I, Xi = -CH2CH2CH2 -). Karboxylová kyselina (X, Qi_3 = H) reaguje s dvojnásobným množstvím propyllithia za vzniku butyrofenonu (XX). K refluxu se zahřeje roztok butyrofenonu (XX) v morfolinu s ekvivalentním množstvím elementární síry a morfolinu 10-20 hodin vzniká thiolaktám (XXI, viz Org. Reactions, roč. III, kapitola 2, str. 83, 1946, John Wiley & Sons, New York). Hydrolýzou thiolaktámu (XXI) s vodnou kyselinou chlorovodíkovou za použití technik, které jsou známé odborníkům v dané oblasti, vzniká karboxylová kyselina (XXII, Q1.3 = H), z které se mohou získat estery (XXII) a amidy (XXIII) použitím již dobře známých technik.
Schéma G popisuje přípravu izochromanů nesoucích 6-acylový substituent, například kyselina, ester, keton nebo oxim. Kov-halogenovou výměnou akrylbromidu (VI) vzniká aryl-lithiové reagenční činidlo, které může být potlačeno oxidem uhličitým za vzniku karboxylových kyselin (X, Q1.3 = H). Paladiem zprostředkovanou karbonylací arylbromidu (IV) v přítomnosti alkoholu vznikají příslušné estery (X) za podmínek popsaných v literatuře. Podobně, paladiem zprostředanou zkříženou interakcí (VI) s ethanolovými estery vznikají ketony (XXIV) za následné standardní kyselé hydrolýzy enol-etherového meziproduktu. Alternativně, reakcí karboxylové kyseliny (X, Q1.3 = H) s dvěma ekvivalenty alkyl-lithiového činidla vzniká odpovídající keton (XXIV). Kondenzací ketonu (XXIV) s hydroxylaminem nebo s některým vhodným O-substituovaným hydroxylaminem za použití toluenu jako rozpouštědla a Dean-Starkovy aparatury odstranění vody vznikají žádané oximy (XXV). Schéma H popisuje přípravu sulfonamidů (XXVII) a sulfonů (XXIX). Reakce arylbromidu (VI) s tbutyl lithiem má za následek kov-halogenovou výměnou a vznikající aryl lithium může být potlačeno oxidem siřičitým za vzniku litné soli (XXVI). Tato sůl pak reaguje s chloridem fosforečným a vznikající sulfonylchlorid se smíchá s příslušným aminem za vzniku odpovídajícího sulfonamidu (XXVII). Alternativně, arylbromid (VI) se přemění na aryl lithiové produkty, jak je popsáno výše, a přidáním příslušného disulfidu vznikne sulfid (XXVIII). Tento sulfid pak oxiduje použitím standardních postupů a oxidantů, například m-chlorperoxybenzoová kyselina za vzniku sulfonu (XXIX).
• *
Schéma I popisuje přípravu sulfonů (XXXIV), kde je sulfonová část připojena na izochromanové jádro pomocí methylenového raménka z 1, 2 nebo 3 uhlíkových atomů. Ve schématech I až N je tak tento uhlíkový atom (který se stal součástí X!
ramena) s funkčním významem označen indexem “n” = 0 až 2, což odpovídá ni u
1,6-disubstituovaných izochromanů (I). Karboxylové kyseliny (XXX) se mohou re dukovat na primární alkoholy (XXXI) použitím známých technik a činidel, například hydrid hlinito-lithný nebo boran. Alkoholy (XXXI) mohou být přeměněny na odpovídající bromidy (XXXII) použitím známých technik a činidel jako bromid fosforitý nebo tetrabromethan a trifenylfosfin. Bromidy (XXXII) se mohou použít k alkylaci thiolů již známými technikami za vzniku sulfidů (XXXIII). Sulfidy (XXXIII) se mohou oxidovat na sulfony (XXXIV) použitím standardních oxidačních technik a činidel, například oxid osmičelý a N-methylmorfolinN-oxid.
Schéma J popisuje přípravu sulfonamidů (XXXVII), v kterých je sulfonamidová část je připojena k izochromanovému jádru methylenovým raménkem s 1,2 nebo 3 uhlíkovými atomy. Bromidy (XXXII mohou ragovat se siřičitanem sodným při refluxu v 10% vodném roztoku hydroxidu sodném za vzniku sulfonatové soli (XXXV). Sulfonatové soli se přeměňují na sulfonylchloridy (XXXVI) použitím chloridu fosforečného a oxychloridu fosforu. Reakcí (XXXVI) s aminy (NQi-iQi.2) vznikají sulfonamidy (XXXVII). Schéma K popisuje přípravu substituovaných imidazolů a triazolů, které jsou připojeny k izochromanovému jádru methylenovým ramenem o 1, 2 nebo 3 uhlíkových atomech. Ve schématu K, jestliže je “X” v substituentu dusík, substituentem je triazol a jestliže je “X” uhlíkový atom, substituentem je imidazol. Tyto sloučeniny se získají alkylaci příslušného imidazolů nebo triazolů bromidy (XXXII). Imidazoly a triazoly jsou komerčně dostupné nebo se mohou být připravit podle postupu z chemické literatury použitím technik již známých. Tak se získají sloučeniny (XXXVIII).
Schéma L popisuje přípravu imidazolů (XL), které jsou připojeny k izochromanovému jádru methylenovým ramenem s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy. Potřebné oximamidy se připraví z odpovídajících nitrilů použitím hydroxylamin hydrochloridu a sodíku v methanolu podle ppostupu popsaného v J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Nitrily jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny podle popisu z chemické literatury použitím technik již známých odborníkům v dané oblasti. Oximové amidy reagují s hydridem sodným nebo sodíkem a dále s esterem (XXXIX) podle postupu ·· · · · · ··· A · · · · · · · · * · · · popsaném v J. Med. Chem., 36, 1529 (1993) za vzniku heterocyklických produktů (XL). Schéma M popisuje přípravu mono-(XLII) nebo di-substituovaných tetrazolů (XLIII), které jsou připojeny k izochromanovému jádru methylenovým ramenem s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy. Bromidy (XXXII) přemění na odpovídající nitrily (XLI) kyanidovou výměnnou reakcí, která je dobře známa odborníkům v dané oblasti. Tyto nitrily pak přemění na monosubstituované tetrazoly (XLII) reakcí azidu sodného v rozpouštědle, například N-methyl-2pyrolidinonu podle postupu popsaném v J. Med. Chem., 38, 1799 (1995). Monosubstituované tetrazoly se přemění na di-substituované tetrazoly (XLIII) standardní alkylační reakcí (R-X, acetonitril, triethylamin).
Schéma N popisuje přípravu izomerních triazolů (XLIII) a (XLIV), které jsou připojeny k izochromanovému jádru methylenovým ramenem s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy. Nitrily (XLI) mohou se přeměnit na imidoestery (XLII ) pomocí ethanolické chlorovodíkové kyseliny podle postupu popsaného v J. Med. Chem., 38, 1799 (1995). Stejným postupem, reakcí (XLII) s alkyl hydraziny (komerčně dostupnými nebo připravenými podle literatury) v rozpouštědle, například ethanolu a následnou reakcí s kyselinou mravenčí vzniká směs (XLIII) a (XLIV). Směs se může rozdělit na složky standardními laboratorními technikami, například chromatografií nebo krystalizací. Schéma O popisuje přípravu substituovaných triazolů a oxidazolů z primárních karboxamidů (VII) použitím již známých metod, například z J. Org. Chem., 44, 4160-4164 (1979). Pokud je “X” v (0-2) dusík, produktem je tetrazol. Pokud je “X” v (0-2) kyslík, produktem je oxadiazol. Reakce amidů (VII) s dimethylamid acetaly v nepolárních rozpouštědlech s vysokou teplotou varu, například toluen při 50-100°C, vzniká meziprodukt (0-1). Tento meziprodukt pak reaguje s etherem hydrazinu, 1-substituovanými hydraziny, hydroxylaminem nebo Nsubstituovanými hydroxylaminy v kyselém reakčním prostředí (většinou kyselina octová) při pokojové teplotě (20-25°C) za vzniku uvedeného proudktu (0-2).
Schéma P popisuje přípravu derivátů monosubstituovaného oxazolu (P-2) z odpovídajících propargylových amidů (P-1) použitím již známých metod, například z J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Reakcí (P-1) s octanem rtuťnatým za varu s chladičem v kyselině octové vznikají znázorněné oxazoly (P-2).
Schéma Q uvádí syntézu piperazinu (Q-3), kde R! je elektronegativní substituent v ortho nebo para poloze k anilinovému dusíku piperazinu. Amin (Q-1) a arylhalogenid (Q-2) s fluoridovým nebo bromidovým atomem v ortho ·· ···· ·· • · ♦ · · » ··· · · · e · · · ····· ·· ·· ·· ·· nebo para poloze k elektronegativnímu substituentu se zahřeje bez rozpuštění v polárním rozpouštědle, například je vodě, DMF, dimethylacetamidu nebo v jiném takovém rozpouštědle s baží (s přebytkem (Q-1) nebo diizopropylethylaminu, uhličitanu draselného a tak podobně) při vhodné teplotě (60-200°C) za vzniku piperazinu (Q-3).
Schéma R popisuje syntézu piperazinů (R-3). Nitro aryl (R-1) se redukuje na anilin (R-2) za použití vodíku a katalyzátoru, například palladia na uhlíku, Raney nickelu, chloridu cínatého a podobně. Alternativně, (R-2) se může získat komerčně. Anilin (R-2) se zahřeje (asi na 80 až 165°C) s bis(2-haloethyl)amin hydrochloridem s nebo bez přídavku báze v rozpouštědlech jako je THF, toluen, ethylenglykol nebo chlorbenzen za vzniku piperazinu (R-3).
Schéma S znázorňuje přípravu důležitého meziproduktu pro přípravu sloučenin nárokovaných ve vynálezu. Hydroxyamid (S-3) se standardně připraví z hydroxy bromidu (S-1; viz schéma T) paladiem zprostředkovanou amidační reakcí (shodná se znázorněnou ve schématu B) nebo přes ester jako meziprodukt (S-2). Tento ester se syntetizuje z (S-1) karbonylační reakcí s použitím palladia, která je odborníkům v dané oblasti známa a je podobná již popsané reakci. Přeměna (S-2) na amid (S-3) se uskuteční reakcí (S-2) s roztokem alkoholu (obvykle methanol) obsahující příslušné aminační činidlo podobným způsobem, jak je popsáno v J. Org. Chem., 52, 2033-2036 (1987). Tato reakce může probíhat při pokojové teplotě (2025°C) nebo lépe při 50-100°C.
Schéma T znázorňuje dva důležité alternativní postupy vedoucí k sloučeninám nárokovaným ve vynálezu. Redukcí dříve popsaných kyselin (IV) za standardních reakčních podmínek a činidel (s výhodou boranu) vzniká primární alkohol (S-1). Tato sloučenina se pak přemění na hydroxy amid (S-3), jak je popsáno ve schématu S. Tento hydroxyamid se přemění na alkylační činidlo (T-2, Xje obvykle methansulfonát nebo bromid) standardními chemickými transformacemi, které se použije k alkylaci vhodného 4-arylpiperazinu nebo 4-arylpiperidinu za vzniku konečné sloučeniny (XI). Alternativně, se hydroxybromid (S-1) přemění na alkylační činidlo (T-1, Xje obvykle methansulfonát nebo bromid) standardními chemickými trnsformacemi a použije se k alkylaci vhodného 4-arylpiperazinu nebo 4-arylpiperidinu za vzniku • · ··· · ·· · · · ·· ··· · · · · · ·· • · · ·· ·· · ··· ·· bromidů (VI). Tyto bromidy se pak přemění na konečné sloučeniny (IX) jak již bylo popsáno.
Schéma U znázorňuje přeměnu chirální kyseliny bromu (U-1), což představuje (XI) ve schématu C na alkoholamid (U-5), což představuje (S-3) ve schématu T. Bromokyselina (U-1) se alkyluje na bromoester (U-2) použitím metod již známých odorníkům v dané oblasti. Příkladem je reakce kyseliny bromité (U-1) s 1,1’ karbonyldiimidazolem v rozpouštědle, například THF za vzniku aktivovaného esteru s jeho následnou reakcí s alkoholem za vzniku bromoesteru (U-2). Bromoester (U-2) pak reaguje za podmínek ze schématu V a přemění se z (V-1) na (V-2) za vzniku amidesteru (U-3). Hydrolýzou amidesteru (U-3) s vodní bází se zřetelem, aby bylo zabráněno také hydrolýze amidové skupiny (U-3), za následného působení vodné kyseliny vzniká amid kyseliny (U-4). Na amid kyseliny (U-4) pak působí redukční činidla, například bor nebo bor-methyl sulfid v THF jako rozpouštědle za vzniku amid alkoholu (U-5).
Schéma V znázorňuje způsob přeměny esteru (V-1) na diamid (V-4). Ester (V1) připravený z bromizochromanu (T-1) a piperazinu (Q-3), schéma Q, způsoby popsanými ve schématu T. Ester (V-1) se přemění na amidester (V-2) použitím octanu palladnatého a ko-katalyzátoru, například bis(difenylfosfino)propanu, diisopropylethylaminu, oxidu uhelnatého a methylamin, jak je uvedeno ve schématu B. Rozpouštědlem pro přeměnu může být DMF, dimethylacetamid, N-methylformamid, acetonitril s dimethylacetamidem a N- methylformamid, s výhodou je použit methyl aminový plyn. Teplota je s výhodou 50 až 120 °C. Amidester (V-2) se dále přemění na odpovídající kyselinu amidu (V-3) použiítm vodné báze s následnou neutralizací kyseliny a vznikem (V-3) nebo její soli. Pokud je ester terc-butylester, použije se trifluoroctová kyselina nebo kyselina chlorovodíková v roztocích jako je ether nebo octan ethylnatý k přeměně amidesteru (V-2) na odpovídající kyselinu amidu (V-3). Amid kyseliny (V-3) pak reaguje s kondenzačním činidlem a aminem za vzniku odpovídajícího diamidu (V-4) použitím metod již známých odborníkům v dané oblasti, jak je uvedeno ve schématu W.
Schéma W znázorňuje syntézu derivátů hydroxamové kyseliny (W-7) a (W-8). Tyto sloučeniny se taktéž připraví postupem schématu A a B. Alkoholová skupina esteru alkoholu (S-2), schématu S, se chrání vhodnou protektivní skupinou, například dihydropyranylovou skupinou, která je stabilní za bazických podmínek, za vzniku ·· · · · · ·· ···· · ··· · · · · ··· ····· · · ·· · · ·· tetrahydropyranyl etheru (W-2). Esterová skupina etheru (W-2) pak hydrolyzuje s vodnou bází a opatrně se okyselí (aby se neodstranila protektivní skupina) za vzniku karboxylové kyseliny (W-3). Karboxylová kyselina (W-3) pak reaguje s kondenzačním činidlem, například karbonyldiimidazolem, diethylkyanofosfonátem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo jiným vhodným kondenzačním činidlem (viz například Major Methods of Peptide Bond Formation, Volume One of the Peptides: Asnalysis, Synthesis, Biology, E.Gross and J. Meinhofer, eds., Academie Press) v rozpouštědlech, například v dichlormethanu nebo DMF a bázi, například triethylaminu v přítomnosti aminu, například O-alkyl, N-alkylhydroxylaminu (připravený metodou Sulský et al., Tet. Letí. 30, 31-34 (1989) za vzniku etherhydroxamátu (W-4). Z etherhydroxamátu (W-4) se pak odstraní protektivní skupina použitím metod uvedených v Protective Groups v Organic Synthesis od Theodora W. Greene publikovanou Johnem Wileyem a syny za vzniku alkoholu hydroxamátu (W-5). Hydroxylová skupina alkoholu hydroxamátu (W-5) se pak přemění na zbývající skupinu, jednou z mnoha známých metod jako je tvorba methansulfonátu, tosylátu, chloridu, bromidu nebo jodidu za vzniku hydroxamátu (W-6); hydroxamát (W-6) se pak spojí s aminem, například piperazinem (Q-3) ze schématu Q nebo piperazinem (R-3) ze schématu R nebo komerčně dostupnými aminy za vzniku aminohydroxamátu (W-7). Aminhydroxamátu (W-7) se pak může dále přeměnit na aminohydroxamové kyseliny (W-8), pokud alkyl-1 je protektivní skupinou, například benzyl s palladiem na uhlíku nebo jinými již známými metodami.
Schéma X znázorňuje syntézu karbamátu (X-6). Fenol/anilin (X-1) reaguje s alkyl diethoxyproprionátem podobným způsobem jako je transformace 3bromofenethanolu (II) na odpovídající ester izochromanu (III) schématu A za vzniku fenol/anilinového esteru (X-2). Fenol/anilinový ester (X-2) hydrolyzuje na fenol/anilinovou kyselinu (X-3) vodnou bází a následně vodnou kyselinou. Fenol/anilinová kyselina (X-3) pak kondenzuje s piperaziny (Q-3) schématu Q nebo (R-3) schématu R nebo s komerčně dostupnými aminy na fenol/anilinový amid (X-4) použitím metod ze schématu W. Fenol/anilinový amid (X-4) se pak redukuje na fenol/anilinový amin (X-5) redukčními činidly, například boranem nebo boranmethylsulfidem v rozpouštědlech, například THF. Fenol/anilinový amin (X-5) pak reaguje s 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en (DBU) nebo hydridem sodným nebo jinými takovými bázemi a izokyanátem v dichlormethanu nebo THF jako rozpouštědle za vzniku karbamát/močoviny (X-6)· • · · · • · ·· *· » · · w * · · · · · · · · · · · ··· · · » · ··· • · · · · · · · · · · · ·
Schéma Y znázorňuje syntézu racemátu (Y-5) z výchozího fenolu (Y-1). Fenol (Y-1) reaguje s chlorpropionaldehyddiethyl acetalem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například etherátu trifluoridu boritého nebo chloridu titaničitého v rozpouštědlech, například dichlormethanu nebo nitromethanu za vzniku chlorfenolu (Y2). Fenol chlorfenolu (Y-2) se pak přemění na opuštějící skupinu použitím trifluormethansulfonového anhydridu nebo N-fenyltrifluormethansulfonimidu v přítomnosti báze, například triethylaminu a přídavku katalyzátoru, například 4dimethylaminopyridinu a v rozpouštědle, například dichlormethanu za vzniku triflátu (Y-3). Triflát (Y-3) se pak přemění na hydrochlorid amidu (Y-4) použitím octanu palladnatého) a ko-katalyzátoru, diizopropylethylaminu, oxidu uhelnatém a methyl aminu, jak je uvedeno v schématu W. Rozpouštědla pro přeměnu zahrnují DMF, dimethylacetamid, N-methylformamid a acetonitril, dimethylacetamid a Nmethylformamid, je výhodné pokud se použije methylaminový plyn. Vhodná teplota je asi od 50 °C do 120°C . Chlorid amidu (Y-4) se pak míchá při 60°Caž 110°C v přítomnosti piperazinu (Q-3) nebo (R-3) nebo komerčních aminů, báze, například triethylaminu nebo diizopropylethylaminu a rozpouštědel, například ethylenglykolu, THF, DMF nebo acetonitrilu za vzniku amidu aminu (Y-5).
Schéma Z znázorňuje výrobu mnoha derivátů na bázi anilinu (Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6) a (Z-7). Tyto sloučeniny jsou standardní deriváty anilinu (Z-1), samostatně připraveny z bromidu (VI) kov-halogenovou výměnou (použitím nbuthyllithia nebo t- buthyllithia), následným přídavkem difenylfosforyl azidu (většinou v THF při -78°C) a redukcí pomocí bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydridu. Tato přeměna (VI) na (Z-1) pokračuje přesně podle chemicky známé cesty, viz Tetrahedron Letters, 25, 429-432 (1984) a J. Am. Chem. Soc., 94, 6203-6205 (1972). Reakční přeměny (Z-1) na deriváty (Z-2)-(Z-7) jsou standardní transformace známé odborníkům v dané oblasti a zahrnují acylace (typické s chloridy kyselin nebo anhydridy), mesylace a standardní laktámové redukce jak bylo dříve uvedeno.
Schéma AA znázorňuje přípravu jednouhlíkatých homologů izochroman-6karboxamidů (AA-5). Postup zahrnuje kov-halogenovou výměnu bromidu (VI) použitím alkyllithiových činidel (nejčastéji t -butyllithia) s následným potlačením vzniklého aniontu pomocí DMF a vzniku aldehydu (AA-1). Tento aldehyd se redukuje standardními činidly (například borohydridem sodným v THF) a výsledný alkohol • · · · » · • · ·«· · ·· ···· · ··· ···· ··· ····· ·· ·· ·· ·· (AA-2) se přemění na nitril (AA-3) aktivací pomocí methansulfonylchloridu a nahrazením výsledného methansulfonátu kyanidovým aniontem. Hydrolýza nitrilu se provede roztokem (AA-3) v DMF s 30% peroxidem vodíku v přítomnosti uhličitanu draselného a za třepání reakční směsi při pokojové teplotě (20-25°C) 20 hodin. Výsledný amid (AA-4) přemění na substituované amidy (AA-5) jak bylo dříve popsáno.
Schéma BB znázorňuje celý postup přípravy možných aminů, například (BB2) redukcí odpovídajících amidů (BB-1) za standardních podmínek pro amidovou redukci, jak bylo dříve popsáno (běžně s boranem nebo hydridem hlinito-lithnýmv THF). Schéma CC znázorňuje to, že funkční skupiny arylpiperazinové části těchto molekul (Ri a R2) mohou být transformovány na jiné funkční skupiny. Popsána je standardní hydrogenolytická debenzylace aryletheru (CC-1) za vzniku odpovídajícího fenolu (CC-2). Přeměna fenolu (CC-2) na odpovídající triflurmethansulfonát (CC-3) standardními metodami je typickým příkladem odvození fenolů, například (CC-2). Přeměna triflátu (CC-3) na množství derivátů může být provedena pomocí palladiem zprostředkovaného spojení. Například, spojením (CC-3) s enol-ethery vznikají keton-substituované aryl deriváty. Tyto reakce běžně probíhají v DMF nebo acetonitrilu použitím octanu paladnatého, 1,3bis(difenylfosfino)propanu a triethylaminu při vhodných teplotách (50-120°C).
Schéma DD znázorňuje alternativní přípravu izochroman-6-triazolů (DD-4) a izochroman -6-oxadiazolů (DD-6). Primární alkohol dříve popsaného amidu (DD-1) je chráněn standardními technikami, nejlépe benzyletherem (P= -CH2 -fenyl). Tato látka reaguje s amidacetaly, jak je popsáno ve schématu O a výsledný meziprodukt (DD-2) reaguje s hydrazinem, substituovaným hydrazinem, hydroxylaminem nebo Nsubstituovanými hydroxylaminy, jak je popsáno ve schématu O za vzniku triazolů (DD-3) nebo oxadiazolů (DD-5). Protektivní skupina “P” se odstraní za standardních podmínek (běžně hydrogenolýzou za využití přeměny kovového katalyzátoru, například paladia nebo platiny) a výsledný alkohol se může aktivovat (většinou jako sulfonát ester nebo halogenid) a reagovat s vhodným arylpiperazinem jak bylo již dříve uvedeno ve schématu T.
U 1,6-disubstituovaných izochromanů (I) by mělo být ni = 0 nebo 1; s výhodou ni = 0. Je výhodné, že Ri je -O -Rm, -CF3i -C0-N(Rm)2, -CO-Rm a je výhodné, že Rm je Ci -C3 alkyl. Dále je výhodné, že R2 je -H. Je také výhodné, že Qi je vybráno • · • ·· · ···· • · · · · · · •·· · · · ···· ♦ • · · · · · · · •A ·· ·· ·· ze skupiny sestávající z -CO-NQm QV2 , -SO2 -, NQV1 QV2 a -NQ1.1 Q1.2; výhodnější je, když Qi je -CO-NQV1 Qi_2.
U Pro aromatické bicyklické aminy (ABA) je výhodné, když Wi je dusík (-N-) a je také výhodné, když jedením z R, nebo R2 je -H. Je výhodné, když Qi je (A) -CONQm Qi-2 a Qm je -H a když Qi.2 je -CH3 (C^ alkyl).
1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) obsahují asymetrické centrum, a proto tvoří dva enantiomery; “S”, který je (-) a “R”, který je (+). V některých případech se oba enantiomery (+) a (-) používají stejným způsobem jako opticky nečistá (racemická, ±) směs. Proto mohou být použity v racemické formě bez separace. Přesto je však žádané použití jednoho z enantiomerů, opticky nečistá směs se může rozdělit již známými metodami. Výhodná je analýza racemického meziproduktu (II) pomocí lipázové metody popsané ve schématu C nebo již známými metodami, viz například Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471, 1978. Opticky nečistá směs může být také rozdělena pomocí chromatografických technik na chirálních stacionárních fázích, viz Chromatographic Enantioseparation, 2nd edition, John Wiley & Sons, NY.1992. Opticky čisté sloučeniny se pak použijí stejným způsobem jako racemická směs. V patentové přihlášce 1,6-disubstituované izochromany (I) aromatických bicyklických aminů (ABA) zahrnují oba enantiomery, stejné jako jejich opticky nečisté formy, nejčastěji jejich racemickou směs (±, dl).
Některý 1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) obsahují dvě asymetrická centra, a proto čtyři existující stereoizomery (SS, RR, SR, RS) tvoří dva diastereomerické páry enantiomerů, které mohou být odděleny známými technikami. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) v patentové přihlášce zahrnují všechny čtyři enantiomery, stejné jako jejich opticky nečisté formy, nejčastěji jejich racemickou směs (±).
1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) jsou aminy a tvoří kyselé soli, pokud reagují s dostatečně silnou kyselinou . Farmaceuticky využitelné soli zahrnují jejich anorganické i organické soli. Farmaceuticky využitelné soli jsou někdy, ale ne vždy, upřednostňovány před čistými aminy, protože tvoří sloučeniny, které jsou lépe rozpustné ve vodě a jsou více krystalické.
·· · · · · · · · · · · · ··· ··«· ··· • ·· · · ·· ·· ·· · ·
Výhodné farmaceuticky využitelné soli zahrnují soli kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové,citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH3-(CH2)n -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC -(CH2)n COOH, kde n je výše definováno.
1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) podle vynálezu vykazují selektivní farmakologické vlastnosti a jsou užitečné pro léčbu pacientů s vaskulárními bolestmi hlavy, zejména při migréně a klastrových bolestí hlavy. Tento 1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) jsou také využitelné jako jako analgetické látky.
V klinické praxi jsou 1,6-disubstituovaný izochroman (I) a aromatické bicyklické aminy (ABA) podle vynálezu aplikovány orálně, nasálně, rektálně, vaginálně nebo injekčně ve formě farmaceutických sloučenin obsahující aktivní složky buď jako volné báze nebo farmaceuticky vhodný kyselý přídavek soli na jednom nebo více farmakologicky vhodném nosiči. Dává se přednost orálnímu nebo nasálnímu podávání 1,6-disubstituovaného izochromanu (I) a aromatických bicyklickýché aminů (ABA).
Pro terapeutickou léčbu migrény nebo klastrových bolestí hlavy a pro léčbu bolesti jsou jako analgetické látky vhodné denní dávky 1,6-disubstituovaného izochromanu (I) a aromatických bicyklických aminů (ABA) asi od 0,005 po 50 mg/kg pro orální nebo nasální aplikace, s výhodou asi od 0,1 do 30 mg/kg a asi od 0,05 do 10 mg/kg pro parenterální aplikaci a s výhodou as od 0,03 do 3 mg/kg. Dávkování pro klinickou léčbu pacienta snadno zřejmé odborníkovi v dané oblasti.
Přesné dávkování a jeho frekvence závisí na použitém 1,6disubstituovaném izochromanu (I) a aromatickém bicyklickém aminu (ABA), na specifických podmínkách léčby, věku, hmotnosti, celkové fyzické kondici pacienta, ostatním zdravotním stavu, dalších užívaných lécích a může být přesněji určeno měřením hladiny nebo koncentrace 1,6-disubstituovaného izochromanu (I) a/nebo aromatického bicyklického aminu (ABA) v krvi pacienta a/nebo podle pacientovy reakce na léčbu.
Níže uvedené definice a vysvětlení pro použití v celém dokumentu zahrnují také popis a patentové nároky.
Chemické vzorce charakterizující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty mohou obsahovat v popisu a patentových nárocích různé substituenty, které definují strukturální vlastnosti. Tyto různé substituenty jsou popsány písmeny nebo písmeny s číslem v dolním indexu, například “ΖΓ nebo “R”, kde “i” vyjadřuje celkový počet. Tyto různé substituenty jsou monovalentní nebo bivalentní, vyjadřují skupinu připojenou ke vzorci jednou nebo dvěma chemickými vazbami. Například Zí vyjadřuje bivalentní a proměnnou skupinu o vzorci CH3 -C(=Zi)H. Skupiny R, a Rj vyjadřují monovalentní variabilní substituent o vzorci CH3 -CH2 -C(Ri)(Rj)-H. Pokud jsou chemické vzorce zapsány v lineárním tvaru jako výše uvedené, různé substituenty obsažené v závorkách se vážou na atom přímo vlevo od variabilního substituentu v závorkách. Pokud je za sebou více různých substituentu v závorkách, každý následující variabilní substituent se váže přímo na předcházející atom, který není v závorce. Ve výše uvedeném vzorci se tak R, i Rj váže přímo na předcházející atom uhlíku.
Chemické vzorce nebo jejich části znázorněné v lineární formě představují atomy v lineárním řetězci. CH3-0 -CH2 -CH(Rj) -CH3 tak představuje 2-substituovanou -1-methoxypropanovou sloučeninu. V podobném vzorci symbol “=“ vyjadřuje dvojnou vazbu, například CH2 =C(Ri) -O -CH3 a symbol “s“ vyjadřuje trojnou vazbu, například HC =C -CH(Ri) -CH2 -CH3 . Karbonylové skupiny jsou vyjádřeny jedním z dvou možných způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, kde první způsob se pro jednoduchost používá častěji.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo molekulových fragmentů mohou být vyjádřeny v lineární podobě. Sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin tak může být vyjádřena lineárním vzorcem N*=C(CH3)-CH=CCI-CH=C*H, čímž se rozumí, že atomy s hvězdičkou (*) se vážou vzájemně, takže se vytvoří kruh. Podobné, cyklický molekulový fragment, 4-(ethyl)-1 -piperazinyl se může vyjádřit vzorcem -N*-(CH2)2 -N(C2Hs) -CH2 -C*H2. Rigidní cyklická (kruhová) struktura každé sloučeniny zde definuje orientaci s ohledem na planární strukturu kruhu pro substituenty navázané na každý uhlíkový atom rigidní cyklické sloučeniny. U nasycených sloučenin se dvěma substituenty navázanými na uhlíkový atom, který je součástí cyklického systému, -C(Xi)(X2)- mohou být tyto dva substituenty v axiální nebo ekvatoriální poloze vzhledem ke kruhu a mohou měnit axiální/ekvatoriální polohu. Avšak pozice těchto dvou substituentů vzhledem k sobě a ke kruhu je pevná. I když může některý substituent občas ležet v rovině kolmé ke kruhu ·· ··· · ·· ···· · ··· ···· «·· ····· · · ·· · · ·· (ekvitoriálně) spíše než nad nebo pod kruhem (axiálně), jeden substiuent je vždy nad druhým. V chemickém strukturním vzorci, vyjadřujícím takovéto sloučeniny, je substituent (Xi), který je “pod” jiným substituentem (X2) označován jako alfa (a) konfigurace a je vyznačen přerušovanou čárkovanou nebo tečkovanou čarou, připojenou k uhlíkovému atomu, to znamená symbolem “---“ nebo “. . . “. Odpovídající substituent připojený “nad” (X2) k druhému (Xi) je označován jeko beta (β) konfigurace a je vyznačen nepřerušenou čárou k uhlíkovému atomu.
Pokud je variabilní substituent bivalentní, valence mohou být v definici variabilní, propojené nebo oddělené. Například variabilní Rb připojen k uhlíkovému atomu jako C(=Rj)- může být bivalentní a definován jeko oxo nebo keto (tvořící tak karbonylovou skupinu (-CO) nebo dva odděleně připojené monovalentní variabilní substituenty a-RH a β-Rj-k. Pokud je variabilní bivalent, R, je definován jako složenina dvou monovalentních variabilních substituentů, podle zvyklosti se k označení bivalentních variabilních substituentů používá vzorec “α-Rj-j: β-Ri-k” nebo některé jeho varianty. V některých případech jsou a-Rj.j i β-Ri-k připojeny na uhlíková atom v podobě -C( α-Ri-j) (β-Rj-k)-. Například, pokud bivalentní variabilní Re , definovaný jeko -C(=Re)- obsahuje dva monovalentní variabilní substituenty, tyto dva monovalentní variabilní substituenty jsou α-R e-i: β-R 6-2, · a-R 6-9: β-Re-w, což zde představuje -C(a-R 6-1)( β-R 6-2)-, . .. -C( a-R 6-9)( β-Re-io)- atd. Podobně, pro bivalentní variabilní Rn , -C(=Rn)-, dva monovalentní variabilní substituenty jsou α-R n-i : βRh-2 . Pro kruhový substituent, pro který neexistuje zvláštní a a β orientace (například kvůli přítomnosti dvojné vazby mezi uhlíky v kruhu) a pro substituent navázaný na uhlíkový atom, který není součástí kruhu, platí taktéž výše uvedené pravidlo, ale a a β označení je vypuštěno.
Jako bivalentní variabilní mohou být také definovány dva odělené monovalentní variabilní substituenty a dva odělené monovalentní variabilní substituenty mohou být definovány jako bivalentní variabilní. Například ve vzorci -Ci(Rj)H -C2(Rj)H (C1 a C2 definuje libovolné první a druhý uhlíkový atom) R, a Rj mohou být definovány dohromady jako (1) s dvojnou vazbou mezi C1 a C2 nebo (2) s bivalentní skupinou, například oxa (-O-) a vzorec pak popisuje epoxid. Pokud R, a Rj tvoří dohromady komplexnější celek, například skupinu -X -Y-, pak je celková orientace taková, že C1 ve výše uvedeném vzorci je navázán na X a C2 se váže na Y. Pak podle ·· · · · · · · ·· · · » · · · · · · · • · ·· · · · ♦ · • · · · · · · · * · · ·· ···· · · · ·· · · ·· · · ·· ustanoveného oznečení “ ... R, a R, tvoří dohromady -CH2 -CH2 -O -CO- ... což představuje lakton, v kterém je karbonyl váže na C2. Avšak pokud označené ... R, a Ri tvoří dohromady -CO -O -CH2 -CH2-, podle ustanovení to značí lakton, v kterém se karbonyl váže na Ci.
Celkový počet uhlíkových atomů ve variabilních substituentech se označí jedním z dvou možných způsobů. První způsob užívá prefix k označení variability jako “Ci - C4 kde “1” a “4” představují minimální a maximální počet variabilních uhlíkových atomů. Prefix je oddělen od variabilního oznečení mezerou. Například, “Ci -C4 alkyl” značí alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, (zahrnující jeho izomemí formy pokud není označeno jinak). Kdykoli se uvede tento jednoduchý prefix, znamená to celkový počet variabilních uhlíkových atomů. Podle tohoto označení C2 -C4 popisuje skupinu CH3 -(CH)n -O-CO-, kde n je nula, jedna nebo dva. Podle druhého způsobu se celkový počet uhlíkových atomů jen určité části uvádí zvlášť označením “Cj - Cf v závorkách hned (bez mezery) před částí, kterou označuje. Podle tohoto označení (Ci - C3) alkoxykarbonyl má stejný význam jako C2 -C4 alkoxykarbonyl, protože “Ci -C3“ znamená pouze obsah uhlíkových atomů v alkoxy skupině. Podobně C2 -C6 alkoxyalkyl a (Ci -C3)alkoxy(Ci -C3)alkyl značí alkoxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů. Předchozí definice popisuje zvlášť alkoxy nebo alylovou část obsahující 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatímco další definice omezuje tyto skupiny na 3 uhlíkové atomy.
Protože patentové nároky zahrnují dost velký (cyklický) substituent, na konci pojmenování/označení má tento substituent odkaz (v závorkách), který odpovídá stejnému pojmenování/označení ve schématech, kde je též uveden chemický strukturní vzorec určitého substituentu.
Je několik způsobů pro pojmenování sloučenin podle vynálezu, které se v principu odlišují použitím termínu “izochroman” nebo “3,4-dihydro-1 H-2-benzopyran” pro bicyklickou skupinu ve sloučenině. Například jedno označení pro sloučeninu z příkladu 6 je (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid nebo (S)-(-)-1 -(benzamid-4-yl)-4-[2-(6methylaminokarbonylizochroman-1-yl)ethylpiperazin. Jiný název je (S)-1-[ 2-[4-[4(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-N-methyl-1 H-2-benzopyran-6karboxamid.
• ·· ·« ···· ·· ♦ · • · « · * · « €·· · • ·· · · · · * • · · · · · · ·«· >···· ·· ·· · · · ·
Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
-(CH2 )ni -C00'1, kde n je výše definováno, ‘1OOC -CH=ČH-COO*1 φ-COO’1 .
TLC - tenkovrstevná chromatografie
HPLC - vysokotlaká kapalinová chromatografie
THF - tetrahydrofuran
DMF - dimethylformamid
DMSO - dimethylsulfoxid
LDA - lithium diizopropylamid p-TSA - monohydrát p-toluensulfonové kyseliny
TEA - triethylamin
BOC - 1,1-dimethylethoxykarbonyl nebo terc.-butoxykarbonyl -CO-O-C(CH3)3
DMAP - dimethylaminopyridin, (CH3)2-N-pyridin-1-yl
TFA - triflouroctová kyselina, CF3-COOH sůl - nasycený vodný roztok chloridu sodného
Chromatografie (kolonová a mžiková chromatografie - čištění/separaci sloučením (nanesení; eluce). Tím se rozumí, že určité funkce jsou nashromážděny a zakoncentrovány pro získání požadované sloučeniny (-nin).
IR - infračervenou spektroskopii
CMR - C-13 magnetockou rezonanční spektrometrii, chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm (δ) vzhledem k TMS
NMP - nukleová (protonová) magnetická rezonanční spektroskopie, chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm (δ) vzhledem k tetramethylsilanu
-φ - fenyl (CeHs) • · · · [a]D - úhel rotace planárně polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25°C pro sodíkovou D čáru (589A)
MS - hmotnostní spektrometrii v jednotkách hmota/energie nebo hmota/náboj.
[M + H]+ - kladný ion obsahující donor a vodíkový atom
El - elektronový vliv
Cl - chemická ionizace
FAB - rychlé atomové bombardování
HRMS - hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
Ether - diethylether
Farmakologická vhodnost označuje takové vlastnosti látek, které jsou vhodné pro pacienta z farmakologicky/toxikologického hlediska a výrobu farmakologické látky z fyzikálně/chemického hlediska s ohledem na složení, formu, stabilitu, snášenlivost pacientem a biologickou vhodnost. Pokud se používají dvě rozpouštědla, poměr použitých rozpouštědel je objem/objem (v/v). Farmakologicky přijatelné anionty solí zahrnují methansulfonát, chlorid, síran, fosforečnan, dusičnan, citrát, CH3-(CH2)ni, kde m je 0 až 4, ’1OOC-(CH2) ni-COO'1, kde n je definováno výše, ‘1OOC-CH=CH-COO’1, -φ-COO'1.
Příklady provedení vynálezu
Podle následujících postupů vynálezu se dosáhne stejné uspokojujícího výsledku jako známými metodami. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin a/nebo různé procesy vynálezu a jsou sestaveny jako ilustrativní, ale ne jediné, pro vysvětlení jakékoli přípravy. Jsou zde zřejmé různé obměny jiř známých postupů, reagencií, reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 4-(Piperazin-1-yl)benzamid
Směs 4-fluorbenzamidu (2,45 g, 17,6 mmol), piperazinu (7,56 g, 87,9 mmol) a vody (10 mL) se míchá při 100°C 24 hodin. Po zchlazení se pevná část odstraní a promyje vodou a toluenem a pak vysuší za sníženého tlaku za vzniku uvedené • · sloučeniny, teplota tání = 240-248°C; MS (M/Z ) při 205; NMR (DMSO-d6) 2,59, 2,80, 3,14, 6,90, 7,02, 7,72 a 7,73 δ.
Příprava 2
N-[4-(trifluormethyl)fenyl]piperazin
100 ml nádoba, opatřená míchací tyčinkou, se naplní 4brombenzotrifluoridem (19,70 g, 0,088 mol) a piperazinem (37,71 g, 0,438 mol). Reaktanty se zahřejí na 130°C. Po 48 hodinách směs obsahuje signifikantní množství sraženiny a zchladí se na 20-25°C. Během chlazení se reakční směs ředí hydroxidem sodným (3N, 200 ml) za vzniku dalšího množství sraženiny a následné dvojnásobné extrakce octanem ethylnatým (200 ml). Pokud se směs zchladí na 2025°C před přídavkem vodné báze, v reakci vznikne pevná fáze, která ztěžuje další manipulaci. Spojené organické složky se promyjí jedenkrát solankou (300 ml), vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku výsledného produktu. Rekrystalizací z hexanů vzniká uvedená sloučenina, teplota tání 87-89°C (v literatuře 86-88° C), Rf = 0,20 (methanol/dichlormethan, 7/93).
Příklad 1 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl] ethyl]izochroman-6-karboxamid (S)-(VII) známý také jako (S)-(-)-1-(4methoxyfenyl)-4-[2-(6-aminokarbonylizochroman-1-yl)ethylpiperazin
1. krok: ethyl (6-bromizochroman-1-yl)acetát (III)
Směs 3-bromfenethyl alkoholu (II, 14,8 g) v dichlormethanu (37 ml) se zchladí na 0° C v ledové lázni a argonové atmosféře. Ethyl 3,3-diethoxypropionát (90%, 19,1 ml) se přidá pomocí injekční sříkačky. Roztok chloridu titaničitého (1 M v methylenchloridu , 236 ml) se přidá během jedné hodiny pomocí hadičky a nálevky po kapkách do reakční směsi. Reakce se pak refluxovala se zpětným chladičem po 18 hodin, pak se nalije do směsi vodné kyseliny chlorovodíkové (1N) a solanky (1/2) a extrahuje methylenchloridem. Organické fáze jsou spojeny, vysušeny nad síranem sodným, přefiltrovány a zakoncentrovány. Koncentrát se přečistí chromatograficky (silikagel ; octan ethylnatý/hexan, 10/90) za vzniku ethyl( 6-bromizochroman-1yl)acetát (III); Rf '= 0,40 ( octan ethylnatý/hexan, 25/75); IR (čistá látka) 1736, 1483, • · · ·
YJ · ·· · · · · · ··
-2 ' ······ *······ ··· ···· · · · ····· ·· ·· ·· ··
1374, 1288, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,30, 7,28, 6,92, 5,17, 4,20, 4,10, 3,79, 3,01-2,91, 2,87-2,65 a 1,28 δ; CMR (75 MHz, CDCI3 ) 170,7, 136,0, 135,5, 131,6, 129,1, 126,0, 120,2, 62,6, 60,5, 41,3, 28,3, a 13,9 δ; HRMS vypočteno pro Ci3H15O3Br = 298,0205, nalezená = 298,0204.
2. krok: (R)-(+)-ethyl (6-bromizochroman -1-yl)acetát (XII) a (S)-(-)-(6bromizochroman-1-yl)octová kyselina (XI).
Smíchá se ethyl (6-bromizochroman-1-yl)acetát (III, l.krok, 29,49 g), Amano v P-30 lipázy (15 g, lot # LPSAR01520, aktivita = 312,600 u/g) a pufr o pH 7 (590 ml). Reakce probíhá za důkladného míchání a po hydrolýze následuje HPLC. Pro vyjasnění se přidálOO μΙ alikvot obsahující kyselinu chlorovodíkovou (jedna kapka). Do nádoby se pak přidá octan ethylnatý (1,5 ml) a obsah se dobře promíchá. Výsledná směs se pak filtruje přes celit a analyzuje pomocí HPLC (uBondapak C18 3,9 mm x 30 cm kolona s reverzní fází, 10% acetonitril/90% fosfátový pufr(4 I vody, 5,22 g dihydrogenfosfátu sodného (hydrát), 0,76 ml kyseliny fosforečné) gradient na 85/15 během 15 minut, pak izokratická eluce v poměru 2 ml/min, detektor pro 215 nm), (XI) Rt = 10,5 min., (XII) Rt = 13,5 min. Když reakce dosáhne bodu 50% konverze, provede se filtrace a filtrát se promyje několikrát vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N) a několikrát octanem ethylnatým. Filtráty se spojí a extrahují (dvakrát) octanem ethylnatým. Spojené organické extrakty se promyjí ekvivalentním objemem nasyceného vodného uhličitanu sodného (3 x), vysuší síranem sodným, filtrují a zakoncentrují za vzniku enantiomerů (XII). Propmytý nasycený vodný uhličitan sodný se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třikrát methylen chloridem, vysuší pomocí síranu sodného, přefiltruje a zakoncentruje za vzniku (XI). U kyseliny (XI) se měřila enantiomerní čistota, jak je uvedeno dále. Směs kyseliny (XI, 15 mg) v THF (0,5 ml) se redukuje komplexem boran-THF (1M v THF, 0,12 ml) od 5°C do 20-25° C během 18 hodin. Reakce se zchladí na 0°C, zastaví methanolem (0,1 ml), pak zahřeje na 20-25°C a pipetou se přidá kyselina chlorovodíková (1N, 0,4 ml). Reakce se pak zahřeje k refluxu na 10 minut, při sníženém tlaku se odstraní těkavé látky a zbytek se rozdělí na octan ethylnatý a nasycený vodný uhličitan sodný. Organické fáze se oddělí, vysuší pomocí hořčíku, přefiltrují a zakoncentrují. Zbytek se zváží a rozpustí na koncentraci 10 mg/ml roztokem izopropanolu v hexanu (7%). Směs se pak měří na koloně Chiracel OJ za použití směsi • · · · • ·
hexan/izopropanol 90/10, 15 min., 1 ml/min), pak 80/20 po dobu dalších 10 min., (2 ml/min.), vlnová délka 254 nm; (S)-alkohol Rt = 12,46 min., (R)-alkohol Rt = 10,46 min. Ester (XII) se může analyzovat podobným způsobem pomocí hydrolýzy. (daleké infra). Pokud je třeba, enantiomericky bohatý ester se může převést zpět do dalšího cyklu enzymatické hydrolýzy, pokud je indikováno HPLC analýzou. Takto se získá (R) -(+)-ethyl(6-bromoizochroman-1-yl)octan (XII), (96% s vyhrazením omylu); Rf = 0,40 (octanethylnatý/hexan, 25/75); [a]D +72° (c= 0,383, ethanol); IR (čisté látky) 1736, 1483, 1374, 1288, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3 ) 7,30, 7,28, 6,92, 5,17, 4,20, 4,10 3,79, 3,01-2,91, 2,87-2,65 a 1,28; CMR (75 MHz, CDCI3) 170,7, 136,0, 135,5, 131,6, 129,1, 126,0, 120,2, 62,6, 60,5, 41,3, 28,3, 13,9; HRMS vypočtena pro Ci3Hi5O3Br = 298,0205, nalezená =298,0206. (S)-(-)-(6bromizochroman-1-.yl) octová kyselina se vyizoluje (99%ee); teplota tání = 160161°C; Rf = začátek (octan ethýlnatý/hexan, 25/75); [a]D = -90° (c=1, ethanol); IR (čisté látky) 1711, 1482, 1428, 14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003, 971 cm'1; NMR (300MHz, CDCI3) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69; CMR (75 MHz, CDCI3) 175,7, 136,2, 135,1, 132,0, 129,6, 126,2, 120,8, 72,4, 63,1, 45,5, 41,1 a 28,5 δ.
3. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)- piperazin (S)-(V)
Smíchá se (S)-(-)-(6-bromoizochroman-1-yl)octová kyselina (XI, 2. krok, 3 g), N-(4-methoxyfenyl)piperazin (2,34 g) s dichlormethanem (20 ml) a zchladí na 0°C. Diethylkyanofosfát (2,0 ml) a triethylamin (1,7 ml) se přidají pomocí injekční stříkačky. V ledové lázni se směs míchá při 20-25°C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zakoncentruje pod sníženým tlakem a vnikne surová látka, která se analyzuje chromartograficky (silikágel; octan ethylnatý/hexan, 60-80/40-20) za vzniku (S) -(-) 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (S)-(V) (po rekrystalizaci z octanu ethylnatého/hexanu), teplota tání = 122-123°C; Rf = 0,26 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); [a]D = -86° (c= 0,99, ethanol); IR (suspenze) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028, 820 cm’1; NMŘ (300 MHz, CĎCI3) 7,32-7,26, 7,00, 6,88, 5,27, 4,16-4,07, 3,89, 3,80-3,60, 3,77, 3,05, 2,97-2,90, 2,76 a 2,65 δ. CMR (75 MHz, CDCI3) 168,9, 154,3, 145,2, 136,5, 136,2, 131,7, 129,3,
126,4, 120,3, 118,8, 114,4, 73,4, 63,4, 55,5, 51,3, 50J, 46,1, 41,9, 39,9 a 2B,7 δ.
4. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)- piperazin (S)-(VI) (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin ((S)- (V) , 3. krok, 3,7 g) v THF (84 ml) se zchladí na 0°C a injekční stříkačkou se přidá komplex boran-THF, (1M v THF, 25 ml). Ledová lázeň se odstraní a směs se zahřeje k refluxu po dobu 18 hodin. Reakce se zchladí na 0°C, pomalu se zastavuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N, 100 ml) a refluxuje se další 1,5 hodiny. Směs se zchladí na 20-25°C a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, vodný zbytek se zředí solankou a zvýší se pH pomocí vodného hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, provede se filtrace a zakoncentrování. Koncentrát se čistí rekrystalizací ze směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4methoxyfenyl)-piperazinu (S)-(VI), teplota tání = 85-86°C; Rf =0,23 (octan ethylnatý); [a]D = 48° (c= 0,73, ethanol); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041, 818 cm·1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29, 7,27, 6,97, 6,85, 4,78, 4,14-4,07, 3,76-3,69, 3,76, 3,10, 2,95, 2,70-2,50, 2,13 a 2,02 δ. CMR (75 MHz, CDCI3) 153,5, 145,5, 136,8, 136,0, 131,4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9, 114,2, 74,1, 62,5, 55,3, 54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,6 δ; HRMS vypočtena pro C 22H27 Ν2Ο2ΒΠ = 430,1256, nalezená = 430,1270.
5. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6- karboxamid (S)-(VII) (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin ((S)- (VI) , 4. krok 364 mg), octan páladnatý (98%, 9,7 mg) a 1,3-bis-difenylfosfinopropan (97%, 22 mg). V nádobce se připraví atmosféra oxidu uhelnatého a pomocí injekční stříkačky se do reakce přidá DMF (2 ml), 1,1, 1,3,3,3-hexamethyldisilazan (98%, 1,25 ml) a diizopropylethylamin (0,29 ml). Směs se vaří při 100°C po dobu 18 hodin. Po zchlazení na 20-25°C se reakce rozdělí na dvě fáze. Reakce se naleje do vodné kyseliny chlorovodíkové (1N) a dvakrát se promyje etherem. U kyselého roztoku se zvýší pH pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje octanem ethylnatým. Fáze octanu ethylnatého se spojí a zakoncentrují. Pak se čistí chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 5/95) za vzniku (S)-(-)-1-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamid (S)-(VII), teplota tání= • · · · • ·· ····· ·· ·· ····· ·· · · · · ·· · · · · · ··· · · · ···· ····· ·· · · · · ··
186-187°C; Rf = 0,27 (methanol/octan ethylnatý, 10/90); [a]D = -53° (c= 0,92, methylen chlorid/methanol (1/1); IR (suspenze) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm'1 ; NMR (300MHz, CDCI3 ) 7,61-7,58, 7,18, 6,85, 5,90, 4,86, 4,18-4,11, 3,80-3,72, 3,76, 3,10, 2,99, 2,73, 2,66-2,49, 2,15 a 2,04 δ; CMR (75 MHz, CDCI3 ) 168,7, 153,3, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,7, 74,2, 62,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7 a 27,2 δ; HRMS vypočtena pro C23H29N3O3 = 395,2209, nalezená = 395,2227.
Příklad 2 (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (R)-(VII), známý také jako (R)-(+)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-(2-(6aminokarbonylizochroman-1-yl)-ethylpiperazin
1. krok: (R)-(+)-6-(bromizochroman-1-yl) octová kyselina (R)-IV.
K (R)-(+)-ethyl(6-bromizochroman-1-yl)octanu (XII, PŘÍKLAD 1 2.krok, 13,3 g) v THF (150 ml) se přidá směs hydroxidu litného (3M, 150 ml) a směs se míchá 18 hodin při 20-25°C. Těkavá rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se pak okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1. Zbývající směs se extrahuje methylen chloridem a spojené oganické látky se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují se a zakoncentrují. Koncentrát se přečistí rekrystalizací ze směsi dichlormethan/hexan za vzniku (R)-(+)-6-(bromizochroman-1-yl) octové kyseliny (R)-IV, teplota tání = 160-161 °C; Rf = začátek (octan ethylnatý/hexan, 25/75); [a]D = +83° (c = 0,99, ethanol); IR (čisté látky) 1711, 1482, 1428, 14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003 a 971 cm'1; NMR (300MHz, CDCI3) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 175,7, 136,2, 135,1, 132,0, 129,6, 126,2, 120,8,
72,4, 63,1, 45,5, 41,1 a 28,5 δ.
2. krok: (R)-(+)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)- piperazin (R)-(V).
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z výchozí (R)-(+)-6-(bromizochroman-1-yl)octové kyseliny (příklad 2, 1. krok, (R)-(IV)) surový produkt. Ten se přečistí nejprve chromatografií na silikagelu pomocí gradientu 6080% octan ethylnatý/hexan a výsledná pevná fáze rekrystalizuje (octan ethylnatý/hexan) za vzniku: (R)-(+)-'|-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4methoxyfenyl)-piperazinu (R)-(V), teplota tání = 122-123°C; Rf = 0,26 (octan ethyl• · · · · ·· · · · · * ·· *♦1 ······ .······ ··· · · · · ··· ····« ·· ·· ·· *· natý/hexan, 70/30); [a]D = +89° (c= 1,00, ethanol); IR (suspenze) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028 820 cm'1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26, 7,0, 6,88, 5,27, 4,16-4,07, 3,89, 3,80-3,60, 3,77, 3,05, 2,97-2,90, 2,76 a 2,65 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,9, 154,3, 145,2, 136,5, 136,2, 131,7, 129,3, 126,4, 120,3, 118,8, 114,4, 73,4, 63,4, 55,5, 51,3, 50,7, 46,1, 41,9, 39,9 a 28,7 δ.
3. krok: (R)-(+)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)- piperazin (R)- (VI).
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z výchozího (R)-(+)-1 -[2-(6-bromoizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu (R)-(V) ((příklad 2, 2. krok) (R)-(+)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4(4-methoxyfenyl)-piperazin (R)-(VI), teplota tání = 85-86°C; Rf = 0,23 (octan ethylnatý); [a]D = 47° (c= 0,49 ethanol); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041 a 818 cm'1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29, 7,27, 6,97, 6,85, 4,78, 4,14-4,07, 3,76-3,69, 3,76, 3,10, 2,95, 2,70-2,50, 2,13 a 2,02 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 153,5, 145,5, 136,8, 136,0, 131,4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9, 114,2, 74,1,
62,5, 55,3, 54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,9; HRMS vypočtena pro C22H27N2O2Bri = 430,1256, nalezená = 430,1274.
4. krok: (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6- karboxamid (R)-(VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká z výchozího (R)-(+)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazinu (R)-(VI)) (2. příklad, 3. krok) surová látka. Ta se přečistí mžikovou chromatografií (silikagel, 50 g; methanol/octan ethylnatý, 5/95) za vzniku (R)-(+)-1-(2-(4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamidu (R)-(VII), teplota tání = 187-187,5°C ; Rf = 0,27 (methanol/octan ethylnatý, 10/90); [a]D = +52° (c = 0,92, methylen chlorid/methanol, 1/1); IR (suspenze) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,61-7,58, 718, 6,85, 5,90, 4,86, 4,18-4,11, 3,80,3,72, 3,76, 3,10, 2,99, 2,73, 2,66-2,49, 2,15 a 2,04 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,7, 153,5, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,1, 74,2, 62,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7 a 27,2 δ; HRMS vypočtena pro C23H29N3O3 = 395,2209, nalezená = 395,2208.
Příklad 3 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-
methylizochroman-6methoxyfenyl)-4-[2-(6ethylpiperazin karboxamid (S)-(IX), známý také jako (S)-(-)-1-)4methylaminokarbonylizochroman-1-yl)-
1. krok:
(S)-(-)-N,N-di-t-butyloxykarbonyl-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 piperazinyljethyljizochroman-6-karboxamid (S)-(VIII)
Směs (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamidu (S)-(VII), příklad 1, 5. krok, 0,71 g), di-terc.butyl dikarbonátu (0,86 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,02 g) v dichlormethanu (20 ml) se míchá při 20-25°C v argonové atmosféře. Po 72 hodinách se rekce zakoncentruje za sníženého tlaku a produkt se přečistí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, použití vymývacího gradientu počínajícího 25% octanem ethylnatým v hexanu a dále 100% octanem ethylnatým) za vzniku (S)-(-)-N, N-di-t-butyloxykarbonyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamid (S)-(VIII), [a]D = -32° (c= 0,7201, ethanol); HRMS vypočtena pro C33H45N3O7 = 595,3257, nalezená = 595,3282.
2. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl- izochroman-6- karboxamid (S)-(IX)
Směs (S)-(-)-N,N-di-t-buthoxykarbonyl-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamidu (S)-(VIII) (1,09 g) v dichlormethanu (18 ml) v uzavíratelné zkumavce se zchladí dusíkem za použití acetonu a ohidu uhličitého. Do zchlazené zkumavky pak kondenzuje methylamin (nadbytek; obvykle 50 ekvivalentů ), zkumavka se uzavře a zahřeje na pokojovou teplotu. Po 16 hodinovém třepání při pokojové teplotě se obsah zkumavky zakoncentruje za sníženého tlaku a výsledný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; použití směsi methanol/dichlormethan 5/95) za vzniku (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamidu (S)-(IX), [a]D = -51° (c= 0,9953, methanol/dichlormethan, 1/1); Analýzou vypočteno pro C24H31N3O3; C, 70,39; H, 7,63; N, 10,26 - nalezeno: C, 70,16; H, 7,84; N, 10,27.
PŘÍKLAD 4 (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (R)-(IX), známý také jako (R)-(+)-1-[2• · · · · · • · • 0
[4-(4- methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminokarbonylizochroman-1-yl)ethylpiperazin
1. krok: (R)-(+)-N,N-di-t-buthoxykarbonyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-
piperazinyljethyl]- izochroman-6-karboxamid (R)-(VI 11)
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z výchozího (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamidu ((R)-(VII), příklad 2, 4. krok, 0,60 g), (R)-(+)-N,N-di-t-buthoxykarbonyl1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamid (R)-(VIII), který se použije přímo v dalším kroku.
2. krok: (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-
izochroman-6- karboxamid (R)-(IX)
Postupem podle příkladu 3, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z
výchozího (R)-(+)-N,N-di-t-buthoxykarbonyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-
piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamidu (R)-(VIII) (R)-(+)-1 -[2-[4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (R)-(IX), [a]D = +48° (c= 0,9745, methanol/dichlormethan, 1/1); HRMS vypočtena pro C24H31N3O3 = 409,2365, nalezená = 409,2391.
Příklad 5 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluotmethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman- 6-karboxamid (S)-(IX), známý také jako (S)-(-)-1-(4trifluormethylfenyl)-4-[2-(6- methylaminokarbonylizochroman-1-yl)ethylpiperazin
1. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin (S)-(V) (S)-(-)-(6-bromizochroman-1-yl)octová kyselina (příklad 1, XI, 542 mg, 2,0 mmol), 10 ml dichlormethanu, 1-(4-trifluormethyl)piperazin (507 mg, 3,3 mmol) a diethylkyanofosfonát (0,33 ml, 2,2 mmol) se smíchají a zchladí na 0°C, přidá se triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) bez viditelné změny a směs se zahřeje na 20-25°C. Po 16 hodinách se reakční směs zakoncentruje. Koncentrát se přečistí pomocí LC na 58 g (230-400) silikagelu, eluce pomocí octanu ethynatého/hexan (40/60) za vzniku (S)-(• * ···· « <>
)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazinu (S)-(V), Rf = 0,25 (octan ethynatý/hexan (40/60).
2. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)- piperazin (S)-(VI).
(S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazin (S)-(V) (1. krok, 876 mg, 1,8 mmol) a 18,0 ml čerstvě vydestilovaného tetrahydrofuranu se zchladí na 0°C. Na směs se nechá působit kapka 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (5,4 ml, 5,4 mmol) za vzniku pěny. Reakce se zahřívá při 20-25°C po dobu 16 hodin. Pak probíhá reakce s 1M kyselinou chlorovodíkovou (6,0 ml), napojí se zpětný chladič a směs refluxuje 1 hodinu. Reakce se pak zchladí na 20-25°C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný vodný zbytek se zředí vodou (30 ml), upraví se pH na >10 a dvakrát se extrahuje octanem ethylnatým (30 ml). Smíchané organické extrakty se jednou promyjí solankou (30 ml), vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují a zakoncentrují. Koncentrát se přečistí pomocí LC na 43 g (230-400) silikagelu a eluuje směsí octan ethylnatý/hexan (40/60) za vzniku (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-trifluormethylfenyl)-piperazinu (S)(VI), teplota tání = 104-105°C; Rf = 0,30 (octan ethylnatý/hexan, 40/60).
3. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluotmethylfeny I )-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Smíchá se (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-trifluormethyIfenyI)piperazin (S)-(VI) (2. krok, 703 mg, 1,5 mmol), octanu paladnatého (17 mg, 0.075 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (37 mg, 0,09 mmol), 3,0 ml dimethylformamidu, diizopropylethylamin (0,52 ml, 3,0 mmol) a N-methylformamid (1,8 ml, 30 mmol), šestkrát přečistí oxidem uhelnatým za vakua a zahřeje na 120°C. Po 16 hodinách se směs zchladí na 20-25°C, smíchá s 25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a míchá 10 minut. U kyselého roztoku se pH upraví na 12 a pak se třikrát extrahuje octanem ethylnatým (20 ml). Smíchané organické extraktyse jednou promyjí solankou (30 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Koncentrát se přečistí pomocí LC na 33 g (230-400) silikagelu a eluuje směsí aceton/hexan (40/60) za vzniku (S )-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamidu (S)-(IX), teplota tání = 169-170°C; Rf = 0,30 (aceton/hexan 40/60).
Příklad 6 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (R)-(IX), známý také jako (S)-(-)-1-(benzamid-4-yl)4-[2-(6-methylaminokarbonylizochroman-1-yl)-ethylpiperazin
1. krok: (S)-(-)-2-(6-bromizochroman-2-yl)ethyl alkohol (S)-(-)-2-(6-bromizochroman-2-yl)octová kyselina (XI) (1. příklad, 2. krok, 16,27 g, 60 mmol) se smíchá se 100 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se přidá 10M roztok methylsulfidu boru (18,0 ml, 0,18 mol) při teplotě 20-25°C ve vodní lázni. Po 1 hodině se reakční směs zchladí na 0°C a pomalu se přidá 160 ml mehanolu. Poznámka: reakce začne probíhat po 1-2 minutách prudkým vznikem vodíku. Směs se zahřeje na 20-25°C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Výsledná pevná fáze se zředí 1M hydroxidem sodným (150 ml) a třikrát extrahuje octanem ethylnatým (100 ml). Získané organické extrakty se jednou promyjí solankou (100 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku pevné fáze. Tato surovina rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan (S)-(-)-2-(6bromizochroman-2-yl)ethyl alkoholu (S-1), teplota tání = 95-96°C; Rf = 0,28 (aceton/hexan 30/70).
2. krok: (S)-(-)-6-brom-1-(bromethyl)izochroman (S)-(-)-2-(6-bromizochroman-2-yl)ethyl alkohol (S-1) (1. krok, 14,0 g, 54 mmol) se smíchá s 91 ml dichlormethanu. K výsledné směsi se přidá 25 ml tertrahydrofuranu. Suspenze pak reaguje s bromidem uhličitým (22,6 g, 68 mmol), zchladí se na 0°C a postupně se přidá trifenyIfosfin (21,4 g, 82 mmol). Výsledná směs se zahřívá tři hodiny při 20-25°C a následuje zakoncentrování zasníženého tlaku a vznik pevné fáze. Trifenylfosfinoxid se odstraní rekrystalizací ze směsi octan ethylnatý/hexan, kdy s původním alkoholem vznikne pevné fáze. Tato látka se absorbuje do 70 g silikagelu a přečistí na LC na 700 g (230-400) silikagelu za eluce směsí octan ethylnatý/hexan (5/95) a vzniku (S)-(-)-6-brom-1-(bromethyl)izochroman (IV), Rf = 0,47 (10% aceton/hexan).
* ·
3. krok: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyIJ-1 -piperazinyljbenzamid
Směs (S)-(-)-6-brom-1-(bromethyl)izochromanu (IV) (2. krok, 17,22 g, 53,8 mmol), 14,36 g (67,0 mmol) 4-(piperazinyl-1-yl)benzamidu (příprava 1, 10,43 g (80,7 mmol) diizopropylethylaminu a 125 ml ethylen glykolu se zahřívá při 85-90°C přes noc. Po zchlazení se přidá voda (300 ml), výsledná pevná fáze se odebere a přefiltruje. Filrační koláč se třikrát promyje vodou (celkem asi 200 ml a pak toluenem (celkem asi 200 ml). Filtrační koláč se pak vysuší za sníženého tlaku. Po vysušení se surový produkt rozsuspenduje ve směsi methanol/dichlormethan a přidá se silikagel pro adsorpci směsi. Po odstranění rozpouštědla se silikagelová suspenze naleje do horní části silikagelové kolony se směsí dichlormethan/methanol (95/5). Eluce začne směsí dichlormethan/methanol (95/5) a pak dichlormethan/methanol (92/8) za eluce (S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-1piperazinyljbenzamidu (VI), který se získá jako pevná fáze po nashromáždění určitých frakcí a zakoncentrování.
4. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochromanyl-6-karboxamid (S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1 -yI)ethyl]-1 -piperazinyljbenzamid (VI) (3. krok, 3,34 g, 7,52 mmol)se rozsuspenduje v 55 ml suchého DMF odstraní se plyn za vzniku vakua (pomocí argonu). Suspenze se pak přenese na dno nádoby se třemi kulatými hrdly (pomocí 10 ml přídavku DMF pro propláchnutí nádoby) obsahující octan paladnatý (0,084 g, 0,376 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino) propan (0,232 g, 0,564 mmol) a nádoba se umístí do olejové lázně. Přidá se diizoprpylethylamin (2,6 ml, 15,3 mmol) a u směsi se provede opět lehké snížení tlaku pomocí argonu. Jakmile teplota lázně dosáhne 60°C, oxid uhelnatý vybublá na povrch směsi a po několika minutách také methylamin.Během 6 hodin se pokračuje s přídavkem oxidu uhelnatého a methyl aminu nebo než se spotřebuje výchozí látka, směs se pak zchladí a odstraní se DMF za sníženého tlaku. Zbytek se nanese na silikagelovou kolonu a eluuje směsí methanol/dichlormethan (8/92), dokud se nevymyjí méně polární nečistoty. Eluent se pak přidá do směsi methanol/dichlormethan (10/90) a po nashromáždění a zakoncentrování určitých frakcí a krystalizace ze směsi methanol/dichlormethan se získá (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-147 • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · piperazinyl]ethyl]-N-methylizochromanyl-6-karboxamid (IX), teplota tání = 231,5232,5°C.
Příklad 7 1 -[2-[4-4-methylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 6-bromizochroman-1-yl-octová kyselina (IV)
Postupem podle příkladu 2, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemického ethyl 6-bromizochroman-1-yl-acetátu (III) 6-brmoizochroman-1-yl-octová kyselina (IV), teplota tání = 160-161 °C; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,30, 6,92, 5,17, 4,18-4,11, 3,86-3,78 a 3,04-2,69 δ.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a methylfenylpiperazinu, 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin (V), který se pak analyzuje mžikovou chromatografií (silikagel 80 g; octan ethylnatý/hexan, 50/50), Rf = 0,20 ( octan ethylnatý/hexan, 50/50); IR (čisté látky) 1642, 1515, 1481, 1462, 1443, 1234, 1208, 1107, 1031 a 813 cm'1 NMR (300 MHz, CDCI3) 7,30, 7,09, 7,01, 6,84, 5,26,
4.13- 4,07, 3,95-3,87, 3,82-3,60, 3,12, 3,05-2,89, 2,77, 2,65 a 2,28 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,2, 148,3, 136,5, 136,5, 136,8, 131,7, 129,6, 129,2, 126,3, 121,2, 116,8,
73.3, 63,3, 60,2, 48,7, 45,9, 41,7, 29,8, 26,6 a 20,3 δ.
3. krok: 1 -[2-(6-brmoizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1,4. kroku s drobnými obměnami se z 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazinu (V) získá 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin (VI), Rf = 0,21 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); IR (čisté látky) 29,41, 29,25, 2818, 1515, 1481, 1379, 1239, 1143, 1111 a 813 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26- 7,07, 6,97, 6,84, 4,78,
4.14- 3,07, 3,78-3,69, 3,16, 2,94, 2,7-2,48, 2,26, 2,15-1,90 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 149,0, 136,9, 136,1, 131,4, 129,4, 129,0, 128,9, 126,3, 119,8, 116,1, 74,1, 62,6,
54.4, 53,2, 49,5, 33,0, 28,6 a 20,2 δ.
4. krok: 1-[2-[4-4-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl-izochroman-6- karboxamid (IX)
Postupem podle PŘÍKLADU 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazinu (VI) 1-[2-[44-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethylizochroman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,2 (methanol/octan ethylnatý 10/90); IR (suspenze) 3373, 3180, 1647, 1623, 1571, 1520, 1406, 1242, 1111 a 817 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,59, 7,18, 7,07, 6,84, 6,05, 4,86, 4,13, 3,77, 3,17, 3,00, 2,76-2,45, 2,26, 2,14 a 2,02 δ; HRMS vypočtena pro C23H29N3O2 = 379,2260, nalezená = 379,2269.
Příklad 8 1-[2-[4-4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazin (V)
Postupem podle procedury příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a 4chlorfenylpiperazinu 1 -[2-(6-bromoizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazin (V) , Rf = 0,20 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); IR (suspenze) 1642,1594, 1496, 1482, 1443, 1275, 1232, 1107, 1030 a 821 cm’1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,21, 7,01, 6,84, 5,26, 4,11, 3,94, 3,79-3,60, 3,14, 3,09-2,89, 2,77 a 2,65 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 178,1, 148,5, 136,0, 131,8, 129,1, 128,8, 125,8, 125,0, 120,0, 117,5, 73,0, 63,2, 49,7, 49,2, 55,0, 41,9, 39,6 a 28,5 δ.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazin (VI) ,
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazinu(V)1 -[2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazin (VI), teplota tání = 94-96°C; Rf = 0,22 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); IR (suspenze) 1500, 1483, 1448, 1248, 1242, 1152, 1144, 1113, 1102 a 815 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26, 7,19, 6,97, 6,83, 4,78, 4,14-4,07, 3,78-3,69, 3,16, 3,00-2,90, 2,7-2,48 a 2,15,1,90 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 149,6, 137,1, 136,0, 131,4, 129,1, 128,7, 126,3, 124,6, 120,0, 116,9, 74,0, 62,6, 54,3, 53,3, 53,0, 48,9, 33,0 a 28,6 δ.
• ·
3. krok: 1 -[2-[4-4-chlorfenyl)-1 -piperazinyl]ethylizochroman-6karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-chlorfenyl)piperazinu (VI) 1 -[2-[4-4chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethylizochroman-6-karboxamid (VII), teplota tání = 169-171° C; Rf = 0,22 (methanol/octan ethylnatý 10/90); IR (suspenze) 3365, 1649, 1661, 1623, 1500, 1403, 1241, 1112, 1096 a 821 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,59, 7,18, 6,84, 6,05, 4,88, 4,15, 3,77, 3,17, 3,00, 2,76-2,45, 2,14 a 2,02 δ.
Příklad 9 1 -[2-[4-4-fenylmethyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1 -(4-fenylmethoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a 4-fenylmethyloxopiperazinu 1-(4-fenylmethoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]piperazin (V), Rf = 0,47 (octan ethylnatý); IR (suspenze) 1510, 1481, 1463, 1453, 1445, 1239, 1231, 1101 a 1027 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,43-7,25, 7,00, 5,27, 5,02, 4,23-4,06, 3,93-3,87 3,80-3,59, 3,06, 2,98-2,89, 2,76 a 2,65 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,9, 153,4, 145,3,
137,1, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 128,4, 127,8, 127,3, 126,4, 120,2, 118,6, 115,5, 73,3, 70,3, 63,4, 51,1, 50,5, 46,0, 41,8, 39,8 a 28,7 δ.
2. krok: 1 -(4-fenylmethoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -(4-fenylmethoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyI] piperazinu(VI)1 -(4-fenyl methoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]piperazin (VI), teplota tání = 8790°C; Rf = 0,43 (octan ethylnatý); IR (čisté látky) 1578, 1517, 1452, 1258, 1153, 1113, 1054, 1049, 818 a 737 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,43-7,26 (m 7H, aromatické H), 6,97 (d 1H, J=8,2 Hz), 6,90 (s širokou základní linií, 4H, aromatické H), 5,1 (2H, PhC-H2), 4,77 (m z d, 1H, J= 5,5 Hz, PhC-H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,74 (d z t,
1H, Ja=3,9Hz, Jb=9,4 Hz), 3,11 (t, 4H, J= 4,9 Hz, čtyři z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,72,54 (několik m,7H), 2,11 (m, 1H, pipCH-H), 2,02 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 153,0, 145,1, 137,4, 137,1, 136,3, 131,6, 128,5, 127,8, 126,5, 120,0, 118, 0, 115,6, 74,3, 70,5, 62,8, 54,6, 53,5, 50,5, 33,1 a 28,9 δ.
3. krok: 1 -[2-[4-4-fenylmethyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-
6- karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -(4-fenylmethoxyfenyl)-4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyIJpiperazinu (VI) 1 -[2-[4-4fenylmethyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamid (VII), IR (suspenze) 33,68, 31,78, 1647, 1623, 1611, 1570, 1515, 1334, 124,6 a 1111 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,58 (m, 2H, aromatické H), 7,43,7,30 (m, 5H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz, aromatické H), 6,90 (s, 4H, aromatické H), 6,20-5,80 (dva široké singlety, C(O)N-H2), 5,0 (s, 2H, PhC-H2-O), 4,87 (m z d, 1H, J=5,8 Hz), 4,184,10 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J=4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m,1H), 2,650-2,54 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 169,0, 152,9, 145,8, 142,3, 137,3, 137,3, 134,5, 131,3, 128,5, 128,1, 127,8, 127,4, 125,0, 124,9, 118,0, 115,5, 74,5, 70,4, 62,8, 54,6, 53,4, 50,4, 33,1 a 29,0 δ.
Příklad 10 1 -[2-[4-4-butoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1.yl)acetyl]-4-(4-buthopxyfenyl)- piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a 4-buthoxyfenylpiperazinu 1-[2(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-butopxyfenyl)-piperazin (V), Rf = 0,24 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); IR (suspenze) 1640, 1513, 1482, 1441, 1422, 1245, 1232, 1103, 1031, 829 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3 ) 7,29, 7,00, 6,90, 5,26, 4,13-4,07, 3,92, 3,93-3,87, 3,80-3,60, 3,06, 2,98-2,89, 2,76, 2,65, 1,74, 1,48, 0,96 δ. (CMR 75 MHz, CDCI3) 168,8, 153,8, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,3, 120,2, 118,7,
115,1, 73,3, 67,9, 63,3, 51,2, 50,7, 46,1, 41,8, 39,8, 31,3, 28,7, 19,1, 17,3 a 13,7 δ.
·· ♦ ♦ · · ·· ·«·· • ·· · · · · ·· ····· ·· · · · ·
2. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1.yl)-ethyl]-4-(4-butopxyfenyl)- piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za 1 -(2-(6bromizochroman-1 .yl)acetyl]-4-)4-butopxyfenyl)-piperazinu (V) 1-(2-(6bromizochroman-1 .yl)-ethyl]-4-(4-butopxyfenyl)-piperazin (VI), Rf = 0,43 (octan ethylnatý); IR (čisté látky) 2957, 2931, 28872, 1511, 1481, 1261, 1243, 1233, 1112, 1057 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32 (d, 2H, J=8,3 Hz, aromatické H), 7,06 (d, 1H, J=8,3 Hz, aromatické H), 6,85 (q, 4H, J=9,7 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J=6,1 Hz), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 3H), 3,71 (d z t, 1H, Ja=3,7 Hz, Jb= 13,7 Hz), 3,28 (široké s, 4H), 3,10-2,72 (široké m, 7H), 2,65 (m z d, 1H), J= 16,5 Hz), 2,40 (m,1H), 2,22 (m, 1H), 1,74 (kvintet, 2H, J= 6,6 Hz), 1,46 (sextet, 2H, J= 7,3 Hz), 1,25 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 0,96 )t, 3H, J= 7,3 Hz) δ; HRMS vypočtena pro C25H33N2O2Br1 = 473,1804, nalezená = 473,1796.
3. krok: 1 -[2-[4-4-butoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -[2-(6-bromizochroman-1 ,yl)-ethyl]-4-(4-butopxyfenyl)-piperazinu (VI) 1 -(2-(4-4butoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,18 (methanol/octan ethylnatý), 10/90); IR (suspenze) 3364, 2820, 1647, 1624, 1570, 1413, 1260, 1245, 1111 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,60, (m, 2H, aromatické H), 7,18 (d, 1H, J= 8,5 Hz, aromatické H), 6,86 (q, 4H, J= 9,2 Hz, aromatické H), 6,205,80 (dva široké singlety, C(O)N-H2), 4,85 (m z d, 1H, J= 18 Hz), 4,15 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J= 6,5 Hz, -O- C- H2-CH2CH2Me), 3,77 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J= 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,96 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,74 (kvintet, 2H, J= 6,8 Hz, -OCH2C-H2-CH2Me), 1,48 (kvintet, 2H, J= 7,5 Hz, -OCH2C-H2C-H2-Me), 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz, -OCH2 CH2 CH2 C-H3) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 169,1, 160,8,
153,4, 145,6, 142,4, 134,6, 131,3, 130,3, 128,2, 127,6, 125,1, 125,0, 118,1, 115,1, 74,5, 68,1, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6, 41,4, 33,2, 31,5, 29,0, 19,3 a 13,9 δ; HRMS vypočtena pro C26H35N3O3 = 437,2678, nalezená = 437,2678.
Příklad 11 1 -[2-[4-4-diethylaminofenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1 ,yl)acetyl]-4-(4-diethylaminofenyl)-piperazin (V) Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za racemické 6-bromoizochroman-1 -yl-octové kyseliny (IV) a 4diethylaminofenylpiperazinu 1 -[2-(6-bromoizochroman-1 .yl)acetyl]-4-(4diethylaminofenyl)-piperazin (V), Rf = 0,21 (aceton/hexan, 30/70); IR (suspenze) 1633, 1518, 1482, 1446, 1423, 1261, 1232, 1196, 1109, 809 cm1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J= 8,2 Hz, aromatické H), 6,88 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 6,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 5,27 (m z dm, 1H, J= 5,9 Hz, ArC-H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,28 (q, 4H, J= 7,1 Hz, dva z PhNC-H2), 2,98 (m, 5H), 2,76 (d z d, 1H, Ja= 3,7 Hz), Jb= 14,9 Hz), 2,65 (m z d, 1H, J= 16,4 Hz) 1,12 (t, 6H, J= 7,0 Hz, dva z NCH2C-H3 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,8, 143,2, 141,6, 136,4, 136,2, 131,6,
129,2, 126,3, 120,2, 119,2, 113,7, 73,3, 63,3, 51,6, 46,1, 44,6, 41,9, 39,8, 33,1, 28,6 a 12,4 δ.
2. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1 .yl)acetyl]-4-(4-diethylaminofenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1-[2-(6-bromizochroman-1 .yl)acetyl]-4-(4-diethylaminofenyl)-piperazinu (V) 1[2-(6-bromizochroman-1.yl)acetyl]-4-(4-diethylaminofenyl)-piperazin (VI), Rf= 0,26 (octan ethylnatý); IR (čisté látky) 2931, 2965, 2814, 1516, 1374, 1262, 1232, 1144, 1109, 813 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,3-7,26(m, 2H, aromatické H), 6,68 (d, 2H, J= 9,0 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, J= 5,9 Hz, ArC-H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,74 (d z f, 1H, Ja= 3,9 Hz, Jb= 9,3 Hz), 3,26 (q, 4H, J= 7,1 Hz, dva z PhNC-H2), 3,08 (t, 4H, J= 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,53 (m, 7H), 2,11 (m, 1H, pipCHH), 2,00 (m, 1H, pipCH-H), 1,11 (t, 6H, J= 7,0 Hz, dva z NCH2C-H3) δ; HRMS vypočtena pro C^H^NsOiBn o 0,152, C4H8O2 = 472,1964, nalezená = 472,1956.
3. krok: 1 -[2-[4-4-diethylaminofenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6- karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-diethylaminofenyl)piperazinu (VI) 1 -[2-[4-4diethylaminofenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII), Rt= 0,25
(methanol/octan ethylnatý, 10/90); NMR (300 MHz, CDCb) 7,59, 7,18, 6,87, 6,68,
6,1, 5,7, 4,87, 4,13, 3,78, 3,26, 3,06, 2,78-2,57, 2,17, 2, 5 a 1,11 δ.
Příklad 12 1 -[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1-(2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a 3- trifluormethylfenylpiperazinu 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazin (V), Rf= 0,30(octan ethylnatý/hexan, 40/60); IR (kapaliny) 1643, 1610, 1592, 1496, 1482, 1448, 1374, 1351, 1320, 1309, 1282, 1233, 1164, 1121, 1076 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,34 (m, 3h, aromatické), 7,08 (m, 4H, aromatické), 5,25 (široké d, 1H, J= 5,6 Hz, methin), 4,11 (m, 1H, OCH2a), 3,94 (m, 1H, O=C-N-CH2a), 3,80-3,65 (m, 4H, O=C-N-CH2bCd, OCH2b), 3,23 (m, 4H, Ph-NCH2s), 2,95(m, 2H, Ph-CH2a & N-COCH2a), 2,78 (dd, 1H, J= 14,8 Hz & J= 3,7 Hz, N-CO-CH2b), 2,66 (bd, 1H, J= 16,4 Hz, Ph-CH2b) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 169,2, 151,1, 136,4, 136,3, 131,8, 131,4, 129,7, 1129,5, 126,5, 126,0, 122,4, 120,5, 119,2, 116,6, 112,7, 73,6, 63,6, 49,2, 48,8, 41,6,
45,8, 41,6, 40,0 a 28,8 δ; MS (El, m/z) = 482.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)aceiyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinu (V) produkt. Látka se přečistí pomocí LC (siiikagel, 230-400, 142 g; octan ethylnatý/hexan, 30/70) za vzniku 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinu (VI), Rf= 0,40 (octan ethylnatý/hexan, 40/60); IR (kapaliny) 2824, 1610, 1496, 1481, 1449, 1357, 1319, 1293, 1239, 1164, 1123, 1076, 993, 949 a 695 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32 (m, 3H, aromatické), 7,07 (m, 3H, aromatické), 6,97 (d, 1H, J= 8,2 Hz, aromatické), 4,79 (široké d, 1H, J= 5,7 Hz, methin), 4,11 (m, 1H, OCH2a), 3,73 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 & Ph-CH2b), 2,10 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,00 (m, 1H, C(H)CH2b) δ; CMR(75 MHz, CDCI3) 151,4, 137,0, 136,3, 131,7, 131,4 (qrt, JCF= 36 Hz), • ·
• ·
129,5, 129,3, 126,5, 126,2, 120,0, 118,6, 115,7 (d, JCf= 4 Hz), 112,1 (d, JCF= 4 Hz),
74,2, 62,9, 54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 28,9 δ; MS (El, m/z) = 468.
3. krok: 1 -[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1 -[2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazinu (VI) produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, 230-400, 120 g; aceton/hexan, 50/50) za vzniku 1[2-[-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII). Tato látka rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku 1-(2-(4-(3trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII), teplota tání = 129-131°C; Rf = 0,22 (aceton/hexan, 50/50); IR (suspenze) 3383, 1647, 1618, 1606, 1567, 1407, 1359, 1322, 1312, 1287, 1161, 1139, 1115, 1098, 952 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,60, 7,33, 7,18, 7,07, 6,00, 4,88, 4,14, 3,77, 3,24, 3,01, 2,78-2,48, 2,01 δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 169,1, 151,4, 142,4, 134,6, 131,5, (qrt, JCF= 32 Hz),
131.4, 139,5, 128,2, 125,1, 122,5, 118,6, 115,8 (d, JCF= 4Hz), 112,1 (d, JCF= 4Hz),
74.4, 63,0, 54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 29,1 δ; HRMS (El) vypočtena pro C23H26F3N3O2 = 433,1977, nalezená = 433,1979.
Příklad 13 1 -[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methylsulfonylfenyl)- piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1 -yl-pctové kyseliny XIV) a 4-methylsulfonylfenylpiprazinu produkt. Tato látka se přečistíppmocí LC (silikagel, 230-400, 150 g; octan ethylnatý) za vzniku 1 -[2-(6-brornizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methylsulfonylfenyl)-piperazinu (V), Rf = 0,30 (octan ethylnatý); IR^suspen^e) 1639, 1593, 1508, 1481, 1405, 1295, 1239, 1145, 1105, 1096, 1027, 1000, 958, 825, 779 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,77 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,28 (m, 2H, aromatické), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 5,24 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, methin), 4,10 (m, 1H, OCH2a), 3,94 (m, 1H, O=C-N-CH2a), 3,78-3,60 (m, 4H, OCH2b, Q=C-N-CH2bCd), 3,38 (m, 4H, Ph-N-CH2s), 3,00-2,88 (m, 5H, Ph-CH2a, CH3, N-C=O-
CH2a), 2,78 (dd, 1H, J= =14,7 Hz & 3,6 Hz, N-C=O-CH2b), 2,65 (široké d, 1H, J = 16,4 Hz, Ph-CH2b) δ; CMR(75 MHz, CDCI3) 169,3, 153,9, 136,3, 131,8, 129,5, 129,2,
126,4, 120,5, 114,1, 73,7, 63,6, 47,5, 47,2, 45,5, 44,9, 41,3, 40,0 a 28,8 δ; HRMS (El) vypočtena pro C22H25BrN2O4S = 492,0719, nalezená = 1492,0714.
2. krok 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-1-ethyl]-4-(4- methylsulfonylfenyl)piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1-[2-(6-bromizochroman -1-yl)acetyl] -4-(4-methyl sulfonylfenyl)piperazinu (V)1-[2-(6bromizochroman-1-yl)-1-ethyl]-4-(4-methylsulfonylfenyl)piperazin (VI), Rf = 0,26 (octan ethylnatý); IR (suspenze) 3586, 1592, 1507, 1481, 1424, 1405, 1296, 1249, 1145, 1109, 1095, 1004, 956, 822, 779 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 7,27 (m, 2H, aromatické), 6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, methin), 4,10 (m, 1H, OCH2a), 3,74 (m, 1H, OCH2b), 3,35 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-NCH 2s), 3,00 (s, 3H, CH3), 2,94 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,54 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 a dva z Ph-CH2b), 2,09 (m, 1H, C(H)-CH2a) δ; CMR(75 MHz, CDCI3) 154,3, 136,9, 136,4,
131,7, 129,3, 129,1, 128,6, 126,4, 120,1, 113,8, 74,1, 62,9, 54,4, 52,9, 47,3, 45,0, 33,1 a 28,9 δ; HRMS (El) vypočtena pro C22H27BrN2O3S = 480,0906, nalezená = 480,0903.
3. krok: 1 -[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1 -[2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methylsulfonylfenyl)-piperazinu (VI) produkt. Tato látka se přečistí pomocí LC (silikagel, 230-400 velikosti síťoviny, 75 g; methanol/dichlormethan, 5/95) za vzniku 1-[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII), teplota tání = 217-219°C, Rf = 0,17 (methanol/dichlormethan, 5/95); IR (suspenze) 3433, 1668, 1619, 1587, 1568, 1507, 1288, 1140, 1115, 1105, 1095, 1023, 998, 812, 780 cm’1 , NMR (300 MHz, DMSO-de) 790 (široké s, 1H, NH), 7,66 (m, 4H, aromatické), 4,79 (široké d, 1H, J =
6,5 Hz, methin), 4,08 (m, 1H, OCH2a), 3,67 (m, 1H, OCH2b), 3,32 (t, 4H, J = 4,0 Hz, Ph-N-CH2s), 3,08 (s, 3H, CH3), 2,88 (m, 1H, OCH2), 2,71 (dm, 1H, J = 16,4 Hz, Ph56
CH2b), 2,53 (m, 5H, Ph-NC(H2)-CH2s-VNH2a), 2,37 (m, 1H, NCH2b), 2,13 (m, 1H, C(H)CH2a), 1,98 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75 MHz, DMSO-de) 168,2, 154,3, 141,8,
134,1, 132,6, 129,0, 128,9, 128,5, 125,6, 125,2, 114,0, 74,1, 62,7, 54,6, 53,0, 47,2,
44,7, 32,9 a 29,0 δ; HRMS (FAB) vypočtena pro C^H^NsC^S+H, = 444,1957, nalezená = 444,1959.
Příklad 14 (S )-(-)-1 -[2-[4-(4-trif luormethy Ifeny l)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (S)-(VII)
Postupem podle příkladu 1, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-1 -ethyl]-4-(4-trifluotmethylfenyl)-piperazinu (VI, příklad 5, 2. krok, 13,15 g, 28,0 mmol) produk. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, 230400 velikosti síťoviny, 780 g; methanol/dichlormethan, 5/95) za vzniku surového produktu, který rekrystalizuje ze směsi methanol/octan ethylnatý za vzniku (S)-(-)-1 -[2[4-(4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (S)-(VII), teplota tání = 166-168°C ; Rf = 0,20 (methanol/dichlormethan, 5/95); [a] = -50° (c = 0,8533, methanol); IR (suspenze) 3365, 3203, 1654, 1619, 1337, 1317, 1243, 1164, 1149, 1138, 1122, 1114, 1107, 1074, 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,57 (m, 2H, aromatické), 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 7,14 (d, 1H, J= 7,8 Hz, aromatické), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,83 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, methin), 4,10 (m, 1H, OCH2a), 3,73 (m, 1H, OCH2b), 3,25 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH2a, 2,68-2,45 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,13 (m, 1H, C(h)CH2a) 2,02 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 169,6, 153,2, 142,1, 134,5, 131,3, 128,2, 126,5, 126,3 (d, JCF = 4Hz), 125,0 (d, Jcf = 4Hz), 122,9, 120,5 (qrt, Jcf = 33Hz), 114,5, 74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,8, 32,8 a 29,0 δ; HRMS (El) vypočtena pro C23H26F3N3O2 = 433.1977, nalezená = 433,1978.
Příklad 15 1 -[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]--N-methyl-izochroman-6karboxamid (IX)
1. krok: 1 -[-2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a 4-ethoxyfenylpiprazinu 1[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (V), Rf = 0,46 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); IR (čisté látky) 1641, 1511, 1480, 1463, 1443, 1278, 1243,
1231, 1108, 1049 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 25, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 6,86 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, Proc-H2), 3,89 (m, 1H), 3,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H. J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m’s 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja =
3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75 MHz, CDCI3) 168,9, 153,6, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4, 120,2, 118,7, 115,1, 73,3, 63,7, 63,55, 63,47, 63,4, 51,2, 50,7, 46,0,
41,8, 39,8, 28,7, 14,8 δ; HRMS vypočtena pro C23H27N2O3Br = 458,1205, nalezená = 458,1217.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazinu (V) 1 -(2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (VI), Rf = 0,56 (octan ethylnatý(hexan, 70/30); IR (čisté látky) 2850, 2810, 1512, 1482, 1251, 1231, 1153, 1108, I048, 826 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 7,27 (s, 1H, aromatické H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 6,85 (q, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, 4 z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m’s, 7H, čtyři z pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,13 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 153,1, 145,6, 137,1, 136,3, 131,6, 129,3, 126,5, 1120,0,
118,1, 115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6, 33,2, 28,9, 15,0 δ.
3. krok: 1 -[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6- karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazinu (VI) 1 -(2-(4-(4-ethoxyfenyl)1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (IX), teplota tání = 148-149°; Rf = 0,22 (methanol/methylenchlorid, 5/95); IR (suspenze) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108, 1050 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatické H), 6,85 (d z d, 4H, Ja = 9,2 Hz, Jb = • ·
19,2 Hz, čtyři aromatické H), 6,15 (široké s, 1H, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J= 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz, PhOC-H2), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H3), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik s, 7H, čtyři pip-H, dva PhCHH a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H3 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 153,1, 145,6, 141,6, 134,5,
132.7, 127,7, 126,3, 125,0, 124,4, 118,1, 115,2, 74,5, 63,8, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6,
33,2, 29,1, 26,8 a 15,0 δ.
Příklad 16 1 -[2-[4-(4-propoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6karboxamid (IX)
1. krok: 1-[-2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1-yl-octové kyseliny (IV) a p-propoxyfenylpiperazinu 1-[-2(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazin (V), Rf = 0,50 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); IR (čisté látky) 1641, 1511, 1481, 1464, 1443, 1278, 1242, 1230, 12108, 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 802 Hz, aromatické H), 6,87 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz, Proc-H2), 3,86 (m, 1H), 3,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2-89 (m’s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja =
3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,78 (sextet, 2H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H2), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,9,
153,6, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4, 118,7, 115,1, 69,8, 63,4, 41,8, 39,8,
28.7, 22,5 a 10,4 δ; HRMS vypočtena pro C24H29N2O3Br = 472,1362, nalezená = 472,1356.
2. krok: 1-[-2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká za použití 1 -[-2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazinu (V) 1 -[-2(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-propoxyfenyl)piperazin (VI), Rf = 0,52 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); IR (suspenze) 1516, 1448, 1261, 1244, 1196, 1131, 1117, 1103, 1005, 985 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aroatické H), 7,27 (s, 1H, aromatické H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické H), 6,85 (q, 4H, J =
9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CHH), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhcH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,77 (sextet, 2H, J = 6,9 Hz, PhOCH2C-H2), 1,01 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhOCH2CH2C-H3) δ; CMR(75MHz, CDCI3) 153,3, 145,4, 136,8, 136,2, 131,5, 129,2,
126,4, 119,9, 118,1, 115,0, 69,8, 62,7, 54,5, 53,3, 50,4, 32,9, 28,7, 22,6, 10,4 δ; HRMS vypočtena pro 024Η3ιΝ202Βγ! = 458,1561, nalezená = 458,1569.
3. krok: 1 -[2-[4-(4-propoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-propoxyfenyl)-piperazinu (VI) produkt. Rekrystalizace z horkého octanu ethylnatého a hexanu dává vznik 1-[2-[4-(4-propoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamidu (IX), Rf = 0,20 (methnol/methylen chlorid, 5/95); IR (suspenze) 3296, 1635, 1569, 1559, 1553, 1512, 1289, 1251, 1242, 1109 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatický H), 6,58 (d z d, 4H, Ja = 9,2 Hz, Jb = 19,2 Hz, čtyři aromatické H), 6,15 (široké d, 1H, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhCH), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz, PhOC-H2), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H3), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,77 (sextet, 2H, J = 6,9 Hz, PhOCH2C-H2), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz, PhOCH2CH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 167,9, 153,2, 145,4, 141,5, 134,3, 132,5, 127,5, 124,9, 124,3, 118,0, 115,0, 69,8, 62,8, 54,5, 53,4, 50,5, 33,0, 30,5, 28,9, 26,7, 22,5 a 10,4 δ.
Příklad 17 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman- 6-karboxamid (IX)
1. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4- trifluormethoxyfenyl)piperazin (S)-(V)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 4trifluormethoxyfenylpiperazinu (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman -1 -yl)acetyl]-4-(4trifluor methoxy fenyl)piperazin (S)-(V), [a]D = -70° (c = 0,68, ethanol); Rf = 0,52 ·· ···· (octan ethylnatý/hexan, 70/30); IR (čisté látky) 1641, 1511, 1482, 1465, 1445, 1266, 1232, 1211, 1160, 1108 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,14 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické H), 5,205 (m z d, 1H, J — 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3.,16 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (M’s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 1678,9, 149,8, 145,0, 136,9, 136,4, 131,6, 129,3, 126,3, 122,0, 120,7, 117,1, 73,4,
63,4, 49,8, 48,2, 45,8, 42,0, 39,8, 28,7 δ; HRMS vypočtena pro C22H22N2F3O3Br = 498,0766, nalezená = 498,0764.
2. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-trifluormethoxyfenyl)piperazin (S)-(VI)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-[2(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-trifluormethoxyfenyl)piperazinu (S)-(V) (S)-(-)-1 [2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-trifluormethoxyfenyl)-piperazin (S)-(VI), Rf = 0,54 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); [a] = -42 (c = 1,1, ethanol); IR (čisté látky) 2825, 1513, 1281, 1263, 1240, 1204, 1184, 1157, 1112, 1106 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 7,11 (d, 2H, J = 9 Hz, aromatické H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (q, 2H, J = 9,1 Hz, dva aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2-45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 150,0, 136,5, 135,5, 131,5, 129,2, 126,3, 121,9, 120,1, 116,4, 74,1, 62,7, 54,9, 53,1, 49,1, 33,0 a
28,7 δ; HRMS vypočtena pro ¢22^4^(^36^ (+1) = 486,0954, nalezená = 486,0956.
3. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N- methyl izochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-(2(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-trÍfluormethoxyfenyl)-piperazinu (S)-(VI) produkt. Rekrystalizací z horkého octanu ethylnatého a hexanu vznikne (S)-(-)-1-[2-[4(4-trifluormethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)(IX), Rf = 0,20 (methanol/methylen chlorid, 5/95); IR (suspenze) 1636, 1614, 1572,
1551, 1513, 1450, 1270, 1238, 1157, 1107 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3 ) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,9 Hz, dva aromatické H), 6,19 (široké d, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,77 (m,1H, PhCH2CH-H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H3), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 167,8, 149,8, 144,7, 141,3, 134,3, 132,6, 127,5, 124,8, 124,3,
121,8, 116,5, 86,2,74,3, 62,8, 54,54, 63,4, 48,9, 32,9, 28,9 a 26,7 δ; HRMS vypočtena pro C24HN3O3F3 = 463,2083, nalezená = 463,2086.
Příklad 18 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-ethy Ifeny I )-1 -piperazinyljethy l]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
1. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4ethylfenyl)-piperazin (S)-(V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z 4- ethylfenylpiperazinu (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4ethylfenyl)piperazin (S)-(V), Rf = 0,70 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); [a]D = -81° (c = 0,7 ethanol); IR (čisté látky) 1640, 1614, 1516, 1482, 1462, 1444, 1428, 1232, 1108 a 826 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,27 (m, 2H, aromatické H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz, aromatické H) 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 6,86 (d, 2H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,08 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,803,59 (m, 4H), 3,11 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m’s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m„ 1H), 2,57 (q, 2H, J = 7,6 Hz, PhC-H2), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 169,0, 149,0, 136,5, 136,3, 131,8,
129,4, 128,6, 126,5, 120,4, 116,9, 73,5, 63,5, 50,3, 49,8, 46,1, 41,9, 39,9, 28,8, 27,9 a 15,7 δ. 2
2. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4ethylfenyl)-piperazin (S)-(VI) • ·
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-[2(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-ethylfenyl)-piperazinu (S)-(V) (S)-(-)-1 -(2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-ethylfenyl)-piperazin (S)-(VI), Rf = 0,61 (octan ethylnatý/hexan, 30/70); IR (suspenze) 2960, 2929, 2819, 1516, 1481, 1379, 1237, 1143, 1111 a 822 cm’1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,75 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,17 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,70-2,53 (několik m, 9H, čtyři pip-H, dva PhCH-H, PhC-H2 a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCHH), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH2C-H3) )δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 149,4, 137,1,
136.3, 135,6, 135,6, 131,6, 129,3, 128,4, 126,5, 120,0, 116,3, 74,3, 62,8, 54,7, 53,5,
49,6, 33,5, 30,3, 28,9, 27,9, a 15,7 δ; HRMS vypočtena pro C23H2gN20iBri = 430,1444, nalezená = 430,1443.
3. krok: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-ethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-(2(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-ethylfenyl)-piperazinu (S)-(V) požadovaný produkt. Rekrystalizací z horkého octanu ethylnatého a hexanu vznikne (S)-(-)-1-(2-(4(4-ethylfenyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(IX), teplota tání = 138140°C; Rf =0,28 (methanol/methylenchlorid, 5/95); [aD] = -50° (c= 0,93, methanol/methylenchlorid, 50/50); IR (suspenze) 3321, 13635, 1614, 1539, 1405, 1312, 1238, 1107 a 822 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatický H), 7,09 (d, 2H, J =8,5 Hz, 2 aromatické H), 6,86 (d, 2H, J =6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 2,76-2,45 (několik m, 9H, čtyři pip-H, dva PhCH-H, PhC-H2 a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCHH), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,20 (t, 3H, J = 7,6 Hz, PhCH2CH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 168,0, 149,3, 141,6, 135,7, 134,5, 132,7, 128,4, 127,7, 125,0,
124.4, 116,3, 62,9, 54,7, 53,4, 49,6, 33,1, 29,1, 27,9, 26,8 a 15,7 δ; HRMS vypočtena pro C25H33N3O3 = 407,2573, nalezená = 407,2581.
Příklad 19 (S)-(-)-1 -(2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX) • ·
1. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acethyl]-4-(4- ethoxyfenyl)-piperazin (S)-(V)
Postupem podle příkladu 1, 3. krok vzniká z 4- ethoxyfenylpiperazinu (S)-(-)1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acethyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (S)-(V), Rf = 0,60(octan ethylnatý/hexan, 70/30); [aD] = -78° (c= 0,82, ethanol); IR (čisté látky) 1627, 1515, 1478, 1441, 1429, 1250, 1230, 1102, 1031 a 821 cm*1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, JH = 8,2 Hz, aromatický H), 6,86 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d , 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,89 (m, 1H ), 3,80-3,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m’s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3)
168,9, 153,5, 145,2, 136,3, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4, 118,7, 115,1, 73,3, 63,7,
63,4, 51,2, 50,7, 46,1, 41,9, 39,8, 28,7 a 14,8 δ; HRMS vypočtena pro C23H27N2O3Br = 458,1205, nalezená = 458,1203.
2. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4- ethoxyfenyl)-piperazin (S)-(VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku vzniká z (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman1 -yl)acetyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-piperazinu (S)-(V) (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 yl)-ethylH-(4-ethoxyfenyl)-piperazin (S)-(VI), teplota tání = 85-87°C; R f = 0,28 (octan ethylnatý/n-hexan, 30/70); [aD] = -46° (c= 0,60, ethanol); IR (čisté látky) 1516, 1476, 1261, 1246, 1196, 1130, 1117, 1104, 1060 a 932 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3 ) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J= 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m’s, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,13 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,1, 145,6, 137,1, 136,3,
131,6, 129,3, 126,5, 1120, 0, 118,1, 115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6, 33,2, 28,9 a 15,0 δ.
3. krok: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N- methylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX) • · • · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · • · · · · ·
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-[2(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-ethoxyfenyl)piperazinu (S)-(VI) (S)-(-)-1 -(2-(4-(4ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(IX). Rekrystalizací z horkého octanu ethylnatého a hexanu vznikne přečištěný produkt, teplota tání = 156-157°C; Rf = 0,20 (methanol/methylen chlorid, 5/95); [aD] = -48° (c= 0,94, ethanol); IR (suspenze) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108 a 1050 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15(d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatický H), 56,85 (d z d, 4H, Ja = 9,2 Hz, Jb = 19,2 Hz, čtyři aromatické H), 6,15( široké d, 1H, C(O)N-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H3), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCHCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H) 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2 C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 153,1, 145,6, 141,6, 134,5, 132,7, 127,7, 126,3, 125,0,
124.4, 118,1, 115,2, 74,5, 63,8, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6, 33,2, 29,1, 26,8 a 15,0 δ; HRMS vypočtena pro C^H^NsOs = 423,2522, nalezená = 432,2518.
Příklad 20 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-fenylmethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
1. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4fenylmethyloxyfenyl)piperazin (S)-(V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z 4menylmethyloxyfenylpiperazinu (3,38 g, 12,6 mmol) produkt. Látka se přečistí pomocí HPLC na silikagelové koloně za eluce směsí octan ethylnatý/hexan (70/30) a vzniku (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4fenylmethyloxyfenyl)piperazin (S)-(V), Rf = 0,30 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); [od] = -34° (c= 0,50, methanol); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,35 (m, 7H, aromatický), 6,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,90 (m, 4H, aromatické), 5,26 (široké d, J = 5,4 Hz, methin), 5,02 (s, 2H, Ph-CH2-O), 4,09 (m, 1H, OCH2a), 3,89 (m, 1H, O=C-N-CH2a), 3,81-3,64 (m, 4H, OCH2b, (Κ-Ν-ΰΗ2ω ), 3,05 (m, 4H. Ph-N-CH2s), 3,00-2,89 (m, 2H, Ph-CH2a & N-C=O-CH2b), 2,66 (široké d, 1H, J = 16,4 Hz, Ph-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 169,0, 153,6, 145,5, 137,3, 136,6, 131,8, 129,4, 128,6, 127,9,
127.5, 126,5, 120,4, 118,8, 115,7, 76,7, 73,5, 70,5, 63,5, 51,3, 50,7, 46,2, 42, 0, 40,0 a 28,8 δ.
2. krok: (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4- fenylmethyloxyfenyl)piperazin (S)-(VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1 -[2(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-fenylmethyloxyfenyl)piperazinu (V, 5,96 g, 11,4 mmol) (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-fenylmethyloxyfenyl)piperazin (S)-(VI), Rf = 0,40 (octan ethylnatý/hexan, 50/50); [aD] = -63° (c= 0,925, methanol); NMR (300 MHz, CDCI3 ) 7,27 (m, 7H, aromatické), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatické), 6,83 (s, 4H, aromatické), 4,94 (s, 2H, Ph-CH2-O), 4,73 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, methin), 4,03 (m, 1H, OCH2a), 3,67 (m, 1H, OCH2b), 3,05 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-NCH2s), 2,88 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,60 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 a§l! PhCH2b), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2a), 1,97 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3)
153.1, 145,8, 137,4, 136,9, 136,3, 131,7, 129,3, 128,5, 127,9, 127,5, 126,5, 120,1,
118.2, 115,6, 70,5, 62,9, 54,6, 53,4, 50,4, 32,9 a 28,9 δ.
3. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-fenylmethyloxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N- methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-[2(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-fenylmethyloxyfenyl)piperazinu (S)-(VI, 5,08 g, 11,4 mmol) produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230-400, 270 g; octan ethylnatý) a rekrystalizací z octanu ethylnatého vznikne (S)-(-)-1-[2-[4-(4fenylmethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(IX), teplota tání = 164-167°C; Rf = 0,40 (methanol/octan ethylnatý, 5/95); [ao] = -40° (c= 0,9323,methanol); IR (suspenze) 3302, 1639, 1544, 1515, 1498, 1314, 1291, 1272, 1252, 1153, 1138, 1111, 818, 735 a 695 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3)7,53 (m, 2H, aromatické), 7,54 (m, 2H, aromatické), 7,43-7-23 (m, 5H, aromatické), 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,89 (s, 4H, aromatické), 6,19 (široké m, NH), 5,01 (s, 2H, PhO-CH2), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, methin), 4,14 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,8 Hz, N-CH3 & PhCH2a), 2,76-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s, Ph-CH2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3 ) 168,0, 153,0, 145,9, ,141,6, 137,4,
134,5, 132,7, 128,5, 127,9, 127,7, 127,5, 125,0, 124,4, 118,0, 115,6, 145,9, 141,6,
137,4, 134,5, 132,7, 128,5, 127,9 a 26,9 δ; MS (El, m/z) = 485; HRMS (El) vypočtena pro C30H35N3O3 = 485,2678, nalezená = 485,2675.
• · · · • ·
Příklad 21 (R)-(+)-1 -[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman- 6-karboxamid (R)-(IX)
1. krok: (R)-(+)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-ethoxyfenyl)- piperazin (R-V)
Postupem podle příkladu 2, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z 4ethyloxyfenylpiperazinu (R)-(+)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4ethyloxyfenyl)-piperazin (R-V), Rf = 0,60 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); [a]D = +76° (c= 0,71,ethanol); IR (čisté látky) 1626, 1515, 1478, 1442, 1249, 1246, 1230, 1102, 1030 a 821 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatichý H), 6,86 (d, 4H, J = 8,2 Hz, aromatické H), 5,25 (m z d, 1H, J = 6,5 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,89 (m, 1H), 3,803,59 (m, 4H), 3,05 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,03-2,89 (m’s, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,66 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhCH2C-H3) 6; CMR (75MHz, CDCI3 ) 168,9, 153,6, 145,0, 136,4, 136,2, 131,6, 129,3, 126,4,
120,2, 118,7, 115,1, 73,3, 63,7, 63,55, 63,47, 63,4, 51,2, 50,7, 46,0, 41,8, 39,8, 28,7 a 14,8 δ; HRMS vypočtena pro C23H27N2O3Br (na 81. Br iontu) = 460, 1185, nalezená = 460,1179.
2. krok: (R)-(+)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4- ethyloxyfenyl)-piperazin (R-VI)
Postupem podle příkladu 2, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (R)-(+)-1[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-ethyloxyfenyl)-piperazinu (R-V) (R)-(+)-1 -[2(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-ethyloxyfenyl)piperazin (R-VI), Rf = 0,25 (octan ethylnatý/n-hexan, 30/70); [aD] = +43° (c= 0,73 ethanol); IR (čisté látky) 2820, 1511, 1478, 1446, 1250, 1225, 1116, 1108, 1047 a 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (g, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz, PhOC-H2), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři z pip-H), 2,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m’s, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,13 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,1, 145,6, 137,8, 136,3, 131,6, 129,3, • · · · • ·· · ···· • · · · · · ♦ • · · · · · ··· · ·
126,5, 1120,0, 118,1, 115,2, 74,3, 62,8, 55,6, 53,5, 50,6, 33,2, 28,9 a 15,0 δ; HRMS vypočtena pro ΟηΗ^ΝζΟζΒγι = 444,1413, nalezená = 444,1413.
3. krok: (R)-(+)-1-[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1- piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (R)-(IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z (R)-(+)-1 [2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-ethyloxyfenyl)piperazinu (R-VI) (R)-(+)-1 -[2[4-(4-ethoxyfenyl)-1 - piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (R)-(IX), Rf = 0,20 (methanol/methylen chlorid, 5/95); [aD] = +49° (c = 0,93 methanol/methylen chlorid, 50/50); IR (suspenze) 3334, 1633, 1536, 1515, 1310, 1245, 1237, 1146, 1108 a 1050 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (s, 2H, aromatické H), 7,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (d, 3H, J = 4,9 Hz, C(O)NHC-H), 4,85 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, NCH-H), 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz, PhOC-H2), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 2,76-2,45 (některá m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 153,1, 145,6, 141,6, 134,5, 132,7, 127,7, 126,3, 125,0,
124,4, 118,1, 115,2, 74,5, 63,8, 62,9, 54,7, 53,5, 50,6, 33,2, 29,1, 26,8 a 15,0 δ; HRMS vypočtena pro C25H33N3O3 = 423,2522, nalezená = 423,2516.
Příklad 22 1 -[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman6- karboxamid (IX)
1. krok: 1 -[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N, N-di-t- butyloxykarbonyl izochroman-6-karboxamid (VI11)
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku drobnými obměnami vzniká z 1-[2-[4-(3trifluormethylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamidu surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230-400, 60 g; aceton/hexan, 25/75) za vzniku 1-[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-tbutyloxykarbonylizochroman-6-karboxamidu (Vlil), Rf = 0,37 (aceton/hexan, 25/75).
2. krok: 1-[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N- methylizochroman-6- karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 3, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-[2-[4(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochroman-668 karboxamidu (Vlil, 1,13 g, 1,8 mmol) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, 230-400 pórovitost, 66 g; aceton/hexan, 50/50) a vznikne 1-(2-(4-(3trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochroman-6karboxamid (IX), který rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan, teplota tání = 142-143°C ; Rf = 0,33 (aceton/hexan, 50/50); IR (suspenze) 3307, 1637, 1612, 1606, 1558, 1443, 1311, 1290, 1247, 1151, 1136, 1122, 1109, 1099 a 951 cm’1; NMR (300 MHz, CDCh) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 7,6 (m, 4H, aromatické), 6,14 (široké m, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, methin), 4,14 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,24 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,9 Hz, N-CH3 & Ph-CH2a), 2,76-2,48 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 151,4, 141,6, 134,5, 132,7, 131,4 (qrt, JCF = 32 Hz), 129,5, 127,7, 125,0, 124,4, 118,6, 115,7, (d, JCF = 4 Hz ), 112,1 (d, JCF = 4 Hz),
74,4, 63,0, 54,6, 53,2, 48,7, 33,2, 29,1 a 26,9 δ; HRMS (El) vypočtena pro C24H28F3N3O2 = 447,2133, nalezená = 447,2132.
Příklad 23 1 -[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid (IX)
1. krok: 1-[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t- butyloxykarbonylizochroman-6-karboxamid (VI11)
Postupem podle PŘÍKLADU 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-[2[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamidu (825 mg, 1,9 mmol) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230-400, 58 g; aceton/hexan 45/55) za vzniku 1 -[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochroman-6-karboxamidu (Vlil), Rf = 0,20 (aceton/hexan, 40/60).
2. krok: 1-[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N- methylizochroman-6- karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 3, 2. kroku drobnými obměnami vzniká z 1 -(2-(4-(4methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochroman-6karboxamidu (Vlil, 650 mg, 1,0 mmol) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, 230-400 pórovitost, 71 g; methanol/dichlormethan, 5/95) za vzniku 1-[2 • · • · · · • · • · [4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamidu (IX), Rf = 0,30 (methanol/dichlormethan, 5/95); IR (suspenze) 1645, 1612, 1593, 1571, 1545, 1508, 1496, 1409, 1296, 1145, 1106, 1095, 957 a 780 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,73 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,91 (d, 1H, J = 8,9 Hz, aromatické), 6,14 (široké d, 1H, J = 4,4 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,2 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,75 (m, 1H, OCH2b), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH2s), 2,99 (široké s, 7H, N-CH3, OCH3, Ph-CH2a), 2,75-2,46 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,02 (m, 1H, C(H)-CH2b) ) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 167,9, 154,3, 141,4,
134.5, 132,7, 129,1, 128,6, 127,7, 124,9, 124,5, 113,8, 74,3, 63,0, 54,5, 52,9, 47,3, 45,0, 33,1, 29,1 a 26,8 δ; HRMS (El) vypočtena pro C24H3iN3O4S = 457,2035, nalezená = 457,2032; obsah volné vody = 0,87%; tekutá rozpouštědla = 0,53% octanu ethylnatého a 0,34% hexanu.
Příklad 24 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
1. krok:1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1-yl- octové kyseliny (IV) a 4- methoxyfenylpiperazinu 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (V), Rf = 0,26 (octan ethylnatý/hexan, 70/30); IR (suspenze) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1030, 1028 a 820 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,0 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,88 (d, 4H, aromatické H), 5,27 (m z d, 1H, J = 5,9 Hz, ArC-H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,77 (s, 3H, -OC-H3), 3,05 (m, 4H, čtyři z pip-H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,76 (d z d, 1H, Ja = 3,7 Hz, Jb = 14,9 Hz), 2,65 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,9, 154,3, 145,2,
136.5, 136,2, 131,7, 129,3, 126,4, 120,3, 118,8, 114,4, 73,4, 63,4, 55,5, 51,3, 50,7, 46,1,41,9, 39,9, 28,7 δ.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4--methoxyfenyl)-piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4--methoxyfenyl)-piperazinu (V) 1 -(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4--methoxyfenyl)-piperazin (VI), Rf = 0,23 (octan ethylnatý); IR (čisté látky) 1518, 1479, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041 a 818 cm-1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,27 (s, 1H, aromatický H), 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,7 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, -OC-H3), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři z pip-H), 3,95 (m, 1H), 2,70-2,50 (m’s, 7H), 2,13 (m, 1H, pipCH-H), 2,02 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,5,
145,5, 136,8, 136,0, 131,4, 129,0, 126,3, 119,7, 117,9, 114,2, 74,1, 62,5, 55,3, 54,4, 53,3, 50,4, 32,9 a 28,6 δ.
3. krok: 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
Suchá 100 ml nádoba s kulatým dnem se naplní THF (18 ml) a zchladí na 78°C v lázni suchý led/aceton. Pak se naráz přidá t-butyllithium v hexanu (1,7 M, 5,4 ml, 9,2 mmol). Po 5 minutovém míchání se pomocí hadičky přidá směs 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazinu (VI) v THF (20 ml). Po 15 minutovém míchání při -78°C se pomocí hadičky přidá trimethylsilylizokyanát (0,88 ml, 6,55 mmol) a dioxan (3,52 ml). Po 15 minutách se chladící směs odstraní a reakce se míchá 1,5 hodiny při 20-25°C. Reakce se pak zastaví nasyceným vodným chloridem amonným, těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se upraví na zásadité pH pomocí vodného hydroxidu sodného. Surový bazický roztok se extrahuje chloridem methylnatým. Organické extrakty se odeberou , vysuší síranem sodným, přefiltrují a zakoncentrují. Surová látka se přečistí mžikovou chromatografií (silikagel, 25 g; za použití gradientu 0-10% methanol/octan ethylnatý a vzniku 1-[2[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl] izochroman-6-karboxamid (VII), teplota tání = 180-182°C; Rf = 0,27 (methanol/octan ethylnatý, 10/90); IR (suspenze) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 a 815 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,617,58 (m, 2H, aromatické H), 5,90 (velmi široké d, 2H, C(O)N-H2), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC -H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H3), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-
2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,7, 153,5, 145,4, 142,0, 134,3, 131,0, 127,9, 124,8, 124,6, 117,8, 114,1,
74,2, 62,6, 55,2, 54,3, 53,2, 50,3, 32,8, 28,7 a 27,2 δ; HRMS vypočtena pro C23H29N3O3 = 395,2209, nalezená = 395,2219.
* · · · • · ·· · · · · ·· ···· · ·· · · ·· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··
Příklad 25 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-propylizochroman-6-karboxamid (IX)
1. krok: 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N, N-di-t- butyloxykarbonyI izochroman-6-karboxamid (VI11)
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku drobnými obměnami vzniká z 1 -(2-(4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII,
Příklad 24: 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N, N-di-t-butyloxy karbonyl izochroman-6-karboxamid (Vlil).
2. krok: 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-propyl- izo chroman -6-karboxamid (IX)
V peci vysušená 100 ml nádoba s míchací tyčinkou se naplní 1-(2-(4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,N-di-t-butyloxykarbonylizochroman-6-karbox amidem (Vlil, 566 mg, 0,95 mmol) a 20 ml dichlormethanu. Směs reguje s pro- pylaminem (0,78 ml, 9,5 mmol). Po 16 hodinách se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku na surový produkt. Tento látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230400, 30 g; methanol/octan ethylnatý, 5/95) za vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl] ethyl]-N-propyl- izochroman-6-karboxamidu (IX), teplota tání = 147149°C; Rf = 0,37 ethanol/octan ethylnatý, 5/95); IR (suspenze) 3302, 2815, 1639, 1539, 1515, 1320, 1310, 1293, 1278, 1247, 1153, 1112, 1107, 1041 a 824 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (m, 2H, aromatické, 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 6,16 (široké t, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J = 6 Hz, methin), 4,14 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 & OCH2b), 2,17 (m, 1H, C(H(CH2a), 2,77,2,53 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,17 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b), 1,63 (sxt, 2H, J = 7,4 Hz, C(H3)-CH2), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3-C(H2) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 167,1, 153,6, 145,5, 141,3, 134,3, 132,7,
127,4, 124,8, 124,2, 117,9, 114,2, 74,3, 62,8, 55,4, 54,5, 53,3, 50,4, 41,5, 33,0, 28,9, 22,8 a 11,6 δ; MS (El, m/z) = 437.
Příklad 26 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazi ny IJethy l]-N-al ly Iizochroman-6-karboxamid (IX) • · · ·
Postupem podle příkladu 25, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z alylaminu (0,69 mL, 9,1 mmol) surový produk. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230-400, 30 g; methanol/octan ethylnatý 3/97) za vzniku produktu, který rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan, teplota tání = 146-148°C; Rf = 0,34 (methanol/octan ethylnatý , 5/95); IR (suspenze) 3295, 2814, 1640, 1536, 1515, 1494, 1443, 1310, 1281, 1246, 1148, 1107, 1037, 923 a 823 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,57, 7,17, 6,85, 6,2, 5,92, 5,26, 5,19, 4,87, 4,08, 3,76, 3,11, 3,01, 2,78-2,50,
127,8, 125,1, 124,5, 118,2, 116,8, 114,4, 74,6, 63,0, 55,6, 54,7, 53,5, 50,7, 42,5, 33,2 a 29,1 δ; MS (El, m/z) = 435; HRMS (El) vypočtena pro C26H33N3O3 = 435,2522, nalezená 435,2516.
Příklad 27 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-ethylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 25, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z ethylaminu (asi 2 ml, kondenzovaný při 0°C) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC (silikagel, pórovitost 230-400, 30 g; methanol/octan ethylnatý 5/95) za vzniku produktu. Tato látka se rozmělní směsí octan ethylnatý/hexan za vzniku 1-(2-(4-(4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-ethyl-izochroman-6-karboxamidu (IX), teplota tání = 127-129°C ; Rf = 0,30 (methanol/octan ethylnatý , 5/95); IR (suspenze) 3308, 2815, 1640, 1541, 1514, 1442, 1359, 1312, 1283, 1246, 1149, 1112, 1037 a 826 cm* 1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 6,12 (široké t, 1H, NH), 4,87 (široké d, 1H, J =
8.1 Hz, methin), 4,15 (m, 4H, OCH2a), 3,77 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,49 (qt, 2H, J =
7.2 Hz, N(H)-CH2), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,77-
2,50 (m, 1H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3-C(H2) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,9,
153,4, 14, 4, 141,2, 134,1, 132,5, 127,3, 124,7, 124,1, 117,8, 114,1, 74,2, 62,6, 55,2,
54,3, 53,2, 50,3, 34,6, 32,9, 28,7 a 14,6 δ; MS (El, m/z) = 423.
Příklad 28 1 -(2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-propargylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 25, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z propargylaminu (1,6 ml, 23,0 mmol) surový produkt. Tato látka se přečistí pomocí LC na 75 g (230-400) silikagelu za eluce octanem ethylnatým, produkt rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Npropargyl-izochroman-6-karboxamidu (IX), teplota tání = 162-164°C; Rf = 0,40 (methanol/octan ethylnatý, 5/95); IR (suspenze) 3287, 1643, 1636, 1611, 1535, 1515, 1495, 1443, 1303, 1283, 1246, 1147, 1107, 1033 a 822 cm'1; NMR (300 MHz, CDCh) 7,57 (m, 2H, aromatické), 7,17 (d, 1H, J =8,6 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 6,35 (široké t, 1 Η, NH), 4,88 (široké d, 1H, J = 8,0 Hz, methin), 4,25 (DD, 2H, J = 5,2 Hz a J = 2,5 Hz, N(H)-CH2), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 3,01 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,78-
2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s, Ph-CH2b), 2,29 (t, 1H, J = 2,5 Hz, alkyl), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,7, 153,6, 145,5, 142,0, 134,4, 131,6, 127,6, 124,9, 124,4, 118,0, 114,2, 79,3, 74,3, 71,8, 62,7, 55,4,
54.5, 53,3, 50,4, 33,0, 29,6 a 28,8 δ ; MS (El, m/z) = 433; HRMS (El) vypočtena pro C26H3iN3O3 = 433,2365, nalezená 433,2367.
Příklad 29 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-(4methoxyfenylmethyl)-izochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 25, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z 4methoxyfenylmethylaminu (1,2 ml, 9,2 mmol) surový produkt. Tento se přečistí pomocí mžikové chromatografie na 67 g silikagelu za použití směsi methanol/octan ethylnatý, 10/90); [a]D = -40° (c = 0,98, ethanol); IR (suspenze) 3306, 1642, 1540, 1515, 1313, 1251, 1244, 1235, 1110, 1036 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,57 (m, 2H, aromatické H), 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,92-6,82 (m’s, 6H, aromatické H), 6,27 (m, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,8-4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, PhOC-H3), 3,80-3-72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H3), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,9, 145,7, 141,7, 134,5, 132,4, 130,2, 129,3,
127,7, 125,0,124,5, 118,12, 114,4, 114,2, 74,5, 62,9, 55,5, 55,3, 54,6, 53,5, 50,6,
43.6, 33,1, 29,0 δ; HRMS vypočtena pro C31H37N3O4 = 515,2784, nalezená 515,2806.
·« ···· ··
Příklad 30 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-fenylmethylizochroman-6-karboxamid (IX)
V peci vysušená 15 ml zkumavka, opatřená Claisenovým chladičem, vodním chladičem a adaptérem se naplní 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4methoxyfenyl)-piperazinem (VI, 646 mg, 1,5 mmol), octanem paladnatým (98%, 17,2 mg, 0,075 mmol) a 1,3-bis-difenylfosfinopropanem (97%, 38,3 mg, 0,09 mmol). Ve zkumavce se udržuje atmosféra oxidu uhelnatého. Do reakční nádobky se pomocí stříkačky přidá DMF (3,75 ml), fenylmethylamin (1,15 ml, 10,5 mmol) a diizopripylethylamin (0,52 ml, 3 mmol). Směs se zahřeje na 100°C po dobu 10 hodin. Po zchlazení na 20-25°C se rozdělí na dvě fáze. Reakční směs se pak naleje do octanu ethylnatého. Směs se jednou promyje vodným hydroxidem sodným (1N). Organická vrstva pak kondenzuje za sníženého tlaku, po odstranění přebytečných rozpouštědel a reaktantů vznikne surový produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a vznikne 1-(2-(4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-fenylmethyl-izochroman-6-karboxamid (IX), teplota tání =153,0-153,5°C; Rf = 0,25 (methanol/octan ethylnatý, 10/90); IR (suspenze) 3263, 2819, 1640, 1543, 1513, 1245, 1234, 1112, 1039 a 826 cm'1; NMR (300 MHz, CDCh) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,36-7,28 (m’s, 5H, aromatické H), 6,42 (t, 1H, C(O)N-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,64 (d, 2H, J = 5,7 Hz, PhC-H2), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H3), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz, 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3)
189,7, 167,1, 153,8, 145,7, 141,8, 138,2, 134,5, 132,4, 128,8, 127,9, 127,8, 127,6, 125,1, 124,6, 74,5, 62,9, 55,6, 54,6, 53,5, 50,6, 44,1, 33,1, 29,0 δ; HRMS vypočtena pro ΰ30Η;35Ν3Ο3 = 485,2678, nalezená = 485,2664.
Příklad 31 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-butylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z n-butylaminu (1,04 ml, 10,5 mmol) surový produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a vzniku produktu, který rekrystalizuje z horkého octanu ethylnatého za vzniku evedené sloučeniny, teplota tání = 158,5-159,5°C; Rf = 0,28 (octan ethylnatý); IR (suspenze)
3301, 2816, 1637, 1537, 1515, 1444, 1308, 1244, 1111 a 823 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 5,53, 7,16, 6,87, 6,10, 4,85, 3,80-3,67, 3,45, 3,11, 3,10, 2,73, 2,66-2,49, 2,15, 2,04, 1,59, 1,43, 0,96 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 167,3, 153,8, 145,7, 141,5,
134,5, 132,9, 127,6, 125,0, 124,4, 118,2, 114,4, 74,5, 63,0, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 40,0, 39,8, 33,2, 31,8, 29,1, 20,2, 13,8 δ.
Příklad 32 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(R)-amethylfenylnethyl]-izochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z (R)-(+)-amethylfenylnethylaminu (98%, 0,90 ml, 7 mmol) surový produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu a použitím gradientu 0-4%methanolu v octanu ethylnatém. Produkt rekrystalizuje z horké směsi methylen chlorid/octan ethylnatý/hexan za vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(R)-amethylfenylnethyl]izochroman-6-karboxamidu (IX) jako směsi diastereomerů, teplota tání = 140,5-141,0°C; Rf = 0,28 (octan ethylnatý); [a]D = +25° (c = 0,94, ethanol); IR (suspenze) 3310, 1636, 1530, 1514, 1495, 1275, 1148, 1110, 700 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,41-7,28 (m’s, 5H, aromatické H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H). 6,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz, C(O)N-H), 5,34 (kvintet, 1H, J = 7,2 Hz, PhC-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H). 4,17-4,10 (m, 1H)- 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOCH3), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 (,m 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-2,49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,61 (d, 3H, J =
6,9 Hz, PhC(H)C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,2, 153,7, 145,7, 143,0, 141,7,
134.5, 132,6, 128,7, 127,6, 127,4, 126,2, 125,0, 124,5, 118,1, 114,4, 74,5, 62,9,
55.5, 54,6, 53,4, 50,5, 49,1, 33,1, 29,0, 21,6 δ..
Příklad 33 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(S)-amethylfenylnethyl]izochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-amethylfenylnethylaminu (98%, 0,90 ml, 7 mmol) surový produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití gradientu 0-7%methanolu v octanu ethylnatém. Produkt rekrystalizuje z horké směsi methylen chlorid/octan ethylnatý/hexan za vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(S)-a76 • · • · • · · ·
methylfenylnethyl]izochroman-6-karboxamidu (IX) jako směsi diastereomerů, teplota tání = 140,0-141,5°C; Rf = 0,28 (octan ethylnatý); [oc]D = -24° (c = 0,98, ethanol); IR (suspenze) 3310, 1636, 1530, 1514, 1495, 1275, 1148, 1110, 700 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,58 (d, 2H, J = 6,9 Hz, aromatické H), 7,41-7,28 (m’s, 5H, aromatické H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 6,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz, C(O)N-H), 5,34 (kvintet, 1H, J = 7,2 Hz, PhC-H), 4,86 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H). 4,17-4,10 (m, 1H)- 3,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOCH3), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 (m 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,66-2,49 (m's, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,61 (d, 3H, J =
6,9 Hz, PhC(H)C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,2, 153,7, 145,7, 143,0, 141,7,
134.5, 132,6, 128,7, 127,6, 127,4, 126,2, 125,0, 124,5, 118,1, 114,4, 74,5, 62,9,
55.5, 54,6, 53,4, 50,5, 49,1, 33,1, 29,0, 21,6 δ..
Příklad 34 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperaziny Ijethy l]-N-feny Iizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z anilinu (0,64 ml, 7 mmol) surový produk, který se přečistí pomocí LC chromatografie na 29 g (230400) silikagelu za eluce směsí octan ethylnatý/hexan (75/25) a vzniku 1-[2-[4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-fenyl-izochroman-6-karboxamidu (IX), Rf = 0,25 (octan ethylnatý/hexan, 75/25); IR (suspenze) 2817, 1652, 1599, 1531, 1513, 1442, 1320, 1298, 1246, 1145, 1112, 1038, 823, 754, 693 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,87 (s, 1H, NH), 7,63 (m, 4H, aromatické), 7,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz, aromatické), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 7,18 (t, 1H, J = 6,3 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,88 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH2s), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b)) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 165,5, 153,8, 145,7, 142,2, 137,9,
134,8, 133,0, 129,1, 127,8, 125,3, 124,6, 124,5, 118,2, 114,4, 74,5, 62,9, 55,6, 54,7,
53.5, 50,6, 33,2, 29,1 δ.
Příklad 35 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-fenylmethyl-Nmethyl- izochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z fenylmethymethylaminu (1,4 ml, 10,5 mmol) surový produkt, který se přečistí pomocí LC chromá-
tografie na 77 g (230-400) silikagelu za eluce směsí aceton/hexan (40/60), postupného zvýšení poměru aceton/hexan (60/40) a vzniku produktu. Látka se rozpustí v etheru a působí se na ni plynnou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku pevné složky. Volná báze Rf = 0,30 (aceton/hexan, 40/60); disůl IR (suspenze) 3423, 2352, 2192, 1627, 1513, 1495, 1400, 1331, 1310, 1294, 1259, 1193, 1106, 1073, 1028 cm’1; NMR volné báze (300 MHz, CDCI3) 7,26 (m, 8H, aromatické), 6,84 (m, 4H, aromatické), 4,84 (bs, 1H, methin), 4,75 (bs, 1H, Ph-CH2a-N), 4,54 (m, 1H, Ph-CH2b-N), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,08 (t, 4H, J = 4,7 Hz, Ph-CH2s, Ph-CH2s), 3,02-2,88 (m, 4H, NCH3 a PH-CH2a), 2,64 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ ; HRMS (El) vypočtena pro C3iH37N3O3 = 499,2835, nalezená = 499,2842.
Příklad 36 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N, N-dimethylizochroman-6-karboxamid (IX)
Plamenem vysušená 50 ml nádoba opatřená míchací tyčinkou a přídavnou nálevkou se naplní čerstvé vydestilovaným tetrahydrofuranem (6 ml), zchlazeným na -78°C a přidá se 1,7 M roztok terc.-butyllithia (3,0 ml, 5,0 mmol). Do výsledné směsi se během 10 minut nakape roztok 1-(2-)6-bromoizochroman-1-yl)-ethyl)-4-(4methoxyfenyl)piperazinu (VI, 1,08 g, 2,5 mmol) a 4 ml tetrahydrofuranu (507 mg, 3,3 mmol). Aryllithium se míchá 10 minut a pak se přidá oxid uhelnatý (nejlépe suchý). Po tomto přídavku se za 10 minut zahřeje aryl karboxylát na 20-25°C se suspendovaným přidaným plynem. Ke směsi se přidá diethylformamid (2 kapky) a oxalyl chlorid (0,33 ml, 3,75 mmol) za vývinu množství plynu a tmavého zbarvení. Po 45 minutách se na směs nechá působit plynný dimethylamin. Po 20 minutách se přidáváni aminu zastaví a reakční směs se rozpustí v 40 ml 5M hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje octanem ethylnatým (40 ml). Smíchané organické látky se dvakrát promyjí v solance (30 ml), vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku produktu, přečistí pomocí LC chromatografie na 63 g (230-400) silikagelu za eluce směsí aceton/hexan (50/50) a vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N,N-dimethyl-izochroman-6-karboxamidu (IX), teplota tání = 9496°; Rf = 0,31 (aceton/hexan, 50/50); IR (suspenze) 2808, 2792, 1624, 1610, 1513, 1488, 1444, 1414, 1275, 1253, 1231, 1152, 1109, 1036, 833 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,19 (m, 2H, aromatické), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H,
aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 56,0 Hz, methin), 4,13 (m, 1H, 0CH2a), 3,76 (m,
4H, OCH3a OCH2b), 3,13-3,00 (m, 11H, NCH3s, Ph-NCH2s, Ph-CH2a), 2,65 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 aPh-CH2b), 2,17 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 171,2, 153,5, 145,5, 139,4,
134,2, 134,0, 127,5, 124,6,
124,4, 117,9, 114,2, 74,3, 62,7, 55,3, 54,5, 53,3, 50,4, 39,4, 35,1, 33,0, 28,8 δ;
HRMS (El) vypočtena pro C25H33N3O3 = 423,2522, nalezená = 423,2520.
Příklad 37 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z plynného methylaminu a za zachování množství všech dalších reagencíí 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (IX), který rekrystalizuje z octanu ethylnatého za vzniku uvedené sloučeniny, teplota tání = 174-176°C; Rf = 0,40 (methanol/dichlormethan, 5/95); IR (suspenze) 3270, 1639, 1543, 1515, 1418, 1319, 1260, 1248, 1235, 1152, 1141, 1112, 1037, 832 a 820 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické^, 19 (široké m, 1H, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, methin), 4,14 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3a OCH2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph_N-CH2s), 3,00 (d, 4H, N_CH3a Ph-CH2a), 2,77-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H2)- CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 153,8,
145,7, 141,6, 134,5, 132,7, 125,0, 124,4, 118,2, 114,4, 74,5, 62,9, 55,6, 54,6, 53,5,
50,6, 33,1, 29,1, 26,8 δ; HRMS (El) vypočtena pro C24H31N3O3 = 409,2365, nalezená = 409,2366.
Příklad 38 1 -[2-[4-(4-chlorfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 36 s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-chlorfenyl)-piperazinu (VI, Příklad 8, 2. krok, 188 mg, 0,43 mmol) a methilaminu produkt, který se přečistí na LC na 10 g (230-400) silikagelu za eluce 40% směsí aceton/hexan a vzniku 1-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamidu (IX), teplota tání = 158160°C; Rf = 0,21 (40% aceton/hexan); IR (suspenze) 3319, 3263, 1613, 1597, 1571, 1545, 1497, 1334, 1314, 1239, 1150, 1139, 1109, 816 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3),
7,54 (široké s, 2H, aromatické), 7,16 (m, 3H, aro,matické), 6,84 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 6,21 (široké m, 1H, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,77 (m, 1H, NH), 3,17 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (d, 4H, J = 4,9 Hz, N-CH3 a Ph-CH2a), 2,77-2,45 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b),
2,18 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H(-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 167,7,
149,7, 141,3, 134,2, 132,4, 128,7, 127,4, 124,7, 124,2, 124,1, 112,9, 74,2, 62,7,
54,3, 53,0, 48,9, 32,9, 28,8, 26,6 δ; HRMS (El) vypočtena pro C23H28CIN3O2 =
413,1870, nalezená 413,1867.
Příklad 39 1 -[2-[4-(4-chlorfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N,N-dimethylizochroman-6-karboxamid (IX)
Postupem podle příkladu 36 s drobnými obměnami vzniká z 1-[2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-chlorfenyl)-piperazinu (VI, Příklad 8, 2. krok, 188 mg, 0,43 mmol) a dimethylaminu 50 mg (27%) 1-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N,N-dimethyl-izochroman-6-karboxamid (IX). Tato látka se převede na dichloridovou sůl pomocí plynné kyseliny chlorovodíkové a rekrystralizace, teplota tání = 119-122°C ; Rf = 0,41 (40% aceton/hexan); IR (suspenze) 3411, 2507, 2421, 2336, 1628, 1570, 1496, 1397, 1334, 1286, 1263, 1170, 1110, 1095, 1057 cm' 1; volná báze; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,20 (m, 4H aromatické), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,83 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatické), 4,86 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,13 (m,1H, OCH2a), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,18 (t, 4H, J = 4,9 Hz, PhNCH2s), 3,10-3,00 (m, 1H, NCH3s a Ph-CH2a), 2,60 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2a Ph-CH2b), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,60 (m, 1H, C(H)-CH2b) ) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 171,3, 149,7, 139,3, 134,3, 134,1, 128,8, 127,5, 124,7, 124,5, 117,0, 74,3,
62,8, 54,4, 53,0, 48,9, 39,4, 35,2, 32,9, 28,8 δ; HRMS vypočtena pro C^H^CIN^ = 427,2026, nalezená = 427,2020.
Příklad 40 1-[2-[4-fenylpiperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII)
1. krok:1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-fenylpiperazin (V)
Postupem podle příkladu 1,3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman 1-yl- octové kyseliny (IV, Příklad 7, 1. krok) a N-fenylpiperazinu [2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-fenylpiperazin (V), Rf = 0,20 (40% octan ethylnatý/hexan); IR (suspenze) 1641, 1599, 1495, 1482, 1442, 1406, 1329, 1278, 1232, • · · ·
1171, 1156, 1107, 1027, 760, 694 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (m, 4H, aromatické), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 6,91 (m, 3H, aromatické), 5,26 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, methin), 4,11 (m, 1H, OCH2a), 3,91 (dt, 1H, J = 136 Hz a J = 5,1 Hz, O=C-N-CH2a), 3,72 (m, 4H, O=C-N-CH2bcd„ OCH2b), 3,18 (t, 4H, J = 4,9 Hz, PhNCH2s), 2,95 (m, 2H, Ph-CH2a a N-CO-CH2a), 2,76 (dd, 1H, J = 14,8 Hz aJ = 4,9 Hz, N-CO-CH2b), 2,65 (bd, 1H, J =16,4 Hz, Ph-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,8,
150,7, 136,2, 136,1, 131,5, 129,2, 129,0, 126,2, 120,2, 120,1, 116,3, 73,2, 63,3,
49,5, 49,0, 45,8, 41,6, 39,7, 28,5 δ; HRMS (El) vypočtena pro C2iH23BrN2O2 = 414,0943, nalezená 414,0937.
2. krok: 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-fenylpiperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1,4. krok s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-fenylpiperazinu (V) 1 -(2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-fenylpiperazin (VI), který se rozpustí v etheru (30 ml) a vystaví se působení plynné kyseliny chlorovodíkové. Surová sůl rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan, teplota tání = 241-242°C; Rf = 0,25 (40% octan ethylnatý/hexan,); disůl IR (suspenze) 2532, 2510, 2482, 2348, 2205, 1596, 1494, 1425, 1407, 1112, 1100, 980, 884, 764, 694 cm’1; volná báze NMR (300 MHz, CDCI3) 7,26 (m, 4H, aromatické), 6,94 (m, 3H, aromatické), 6,85 (t, 1H, J = 7,3 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, methin), 4,11 (m, 1H, OCH2a), 3,74 (m, 1H, OCH2b), 3,20 (t, 4H, J =
4,9 Hz, Ph-NCH2s), 2,93 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,65 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 a PhCH2b), 2,09 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,00 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3)
151.6, 137,8, 136,3, 131,6, 129,3, 129,1, 126,5, 120,0, 119,6, 116,0, 74,3, 62,8,
54.6, 53,4, 49,1, 33,2, 28,8, δ; MS (El, m/z) = 400.
3. krok: 1-[2-[4-fenylpiperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII)
Plamenem vysušená 10 ml nádoba opatřená míchací tyčinkou a nálevkou se naplní čerstvé vydestilovaným tetrahydrofuranem (2 ml), zchlazený na -78°C a smíchá se s roztokem terc.-butyllithia (1,7M, 1,3 ml, 2,3 mmol). Výsledná směs se 5 minut míchá a po kapkách se přidá roztok 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4fenylpiperazinu (VI, 431 mg, 1,1 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu. Aryl lithium se 10 minut míchá a pomocí hadičky se přidá do plamenem vysušené 25 ml láhve s tyčinkou obsahující čerstvě vydestilovaný trimethylsilylizokyanát (0,22 ml, 1,6 mmol) a 2 ml tetrahydrofuranu, také zchlazeno na -78°C. Výsledná směs se zahřeje na 2025°C na 2 hodiny, zředí 25 ml nasyceného chloridu amonného, těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku , upaví se pH na 13, dvakráí se extrahuje octanem ethylnatým (35 ml) a Smíchané organické extrakty se dvakrát promyjí solankou (25 ml), vysuší pomocí chloridu horečnatého, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přečistí pomocí LC na 27 g (230-400) silikagelu za eluce 5% směsí methanol/octan ethylnatý a vzniku 1-[2-[4-fenylpiperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII), IR (suspenze) 3350, 3189, 3057, 1663, 1600, 1570, 1503, 1496, 1427, 1336, 1238, 1143, 1110, 760, 692 cm’1; báze NMR (300 MHz, CDCI3), 7,599 (m, 2H, aromatické), 7,26 (t, 2H, J = 8,2 Hz, aromatické), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatické), 6,93 (d, 2H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,85 (t, 1H, J = 7,2 Hz, aromatické), 6,10 (široké s, 1H, NH), 5,75 (široké s, 1H, NH), 5,75 ), 4,88 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,77 (m, 1H, OCH2b), 3,21 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH^· 3,02 (m,1H, PhCH2a), 2,79-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,16 (m, 1H, C(H)-CH2a, 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 169,0, 151,3, 142,4, 134,6, 131,3,
129.1, 128,2, 125,1, 124,9, 119,7, 116,0, 74,5, 62,9, 54,6, 53,4, 49,1, 33,1, 29,0 δ; HRMS (El) vypočtena pro C22H27N3O2 = 365,2103, skutečné = 365,2108.
Příklad 41 1 -(2-(4-(3,4-d ichlorfeny I )-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII) .krok: 1 -(2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1,3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1-yl octové kyseliny (IV, Příklad 7, 1. krok) a 3,4dichlorfenylpiperazinu 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin (V), IR (suspenze) 1640, 1592, 1482, 1448, 1406, 1275, 1234, 1206, 1140, 1107 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26 (m, 3H, aromatické H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,96 (d, 1H, J = 2,8 Hz, aromatický H), 6,74 (d z d, 1H, Ja = 2,8 Hz, Jb = 8,9 Hz, aromatický H), 5,24 (m z d, 1H, J = 9,6 Hz, 4,11 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,79-3,60 (m’s, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,09-2,89 (m, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,8 Hz), 2,65 (d,1H, J = 10,3 Hz) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 150,1,
136.2, 132,8, 131,7, 130,5, 129,4, 126,4, 123,0, 120,8, 117,7, 115,7, 73,5, 63,5,
48,5, 47,9, 45,2, 41,5, 39,9, 28,7 δ;
• · · · · ·
2. krok: 1 -(2-(6-bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)- piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1,4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman -1 -yl)acetyl] -4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazinu (V)1-(2-(6bromizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin (VI), který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu použitím 40% až 50% gradientu octanu ethylnatého v hexanu, Rf = 0,25 (octan ethylnatý/hexan, 25/75); IR (čisté látky) 2825, 1593, 1483, 1467, 1455, 1449, 1380, 1239, 1142, 1111 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,24 (m, 2H, aromatické H), 6,98 (m, 2H, aromatický H), 6,73 (d z d, 1H, Ja = 2,9 Hz, Jb = 8,9 Hz, aromatické H), 4,78 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,16 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,7-2,48 (m, 7H), 2,12 (m, 1Η)δ; CMR (75MHz, CDCI3) 150,2, 137,1, 136,0, 132,2, 131,4, 130,1, 129,0, 126,2,
121,8, 120,0, 116,9, 114,9, 73,9, 62,6, 54,2, 52,8, 48,4, 32,9, 28,6 δ; HRMS vypočtena pro C2iH23N2O1Br1Cl2 = 468,0371, nalezená 418,0363.
3. krok: 1 -[2-[4-(3,4-dichlorfenyI)thyI)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 40,3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazinu (VI) 1 -(2-(4-(3,4dichlorfenyl)thyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,13 (octan ethylnatý); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,24 (2m, 3H, aromatické H), 6,94 a 5,74 (dva d, 1H, aromatické) 5,90 (široké d, 2H, PhC(O)N-H2), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,15 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,3, 152,0, 142,7, 135,2, 133,0,
130,7, 129,0, 125,0, 117,5, 115,0, 74,8, 63,0, 54,5, 53,0, 48,6, 33,0, 28,8 δ; HRMS vypočtena pro C22H26N3FiO2 = 433,1324, nalezená 433,1325.
Příklad 42 1-[2-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII)
1. krok:1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazin (V)
Postupem podle příkladu1,3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1 -yl octové kyseliny (IV, Příklad 7, 1. krok) a 4-fluorofenyl piperazinu 1-[2-(6-bromizochroman -1 -yl)acetyl]-4- (4-fluorofenyl) piperazin (V), IR (čisté látky) 1641, 1510, 1482, 1464, 1444, 1278, 1232, 1107, 827, 817 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 6,99 (m, 3H, aromatické H), 6,92-6,86 (m, 2H, aromatické H), 5,26 (m z d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,79-3,60 (m’s, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,77 (d z d, 1H, Ja = 3,6 Hz, Jb = 14,8 Hz), 2,65 (d, 1H, J = 10,3 Hz), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0, 147,2,
136.2, 131,7, 129,2 126,2 120,2 118,3 115,6 115,3 73,2 63,3 50,6 50,1 45,2 41,5 39,7 28,5 δ; HRMS vypočtena pro C2iH22N2O2FBr = 432,0843, nalezená 432,0849.
2. krok: 1 -[2-(6-bromoizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazinu(V)1 -[2-(6-bromizochro- man 1-yl) ethyl] -4-(4-fluorfenyl)piperazin (VI), který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu použitím 40% až 50% gradientu octanu ethylnatého v hexanu, Rf = 0,26 (25% octan ethylnatý v hexanu); IR (čisté látky) 2952, 2820, 1510, 1481, 1456, 1379, 1235, 1144, 1109, 817 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3), 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,17 (m, 1H, aromatický H), 6,87 (m, 4H, aromatické H), 6,21 (široké s, 2H, PhC(O)N-H2), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,15 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,13 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCHH), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) ), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 158,3, 156,2,
148.2, 137,3, 136,9, 131,7, 129,3, 126,5, 117,8, 117,8, 115,6, 115,4, 74,3, 62,8,
54,6, 53,4, 50,2, 33,2, 28,9 δ; HRMS vypočtena pro C2iH24N2OOiBr1F1 = 418,1056, nalezená 418,1057.
3. krok 1 -[2-[4-(4-fluorfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 40, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-fluorofenyl)piperazinu (VI) 1 -[2-[4-(4-fluorofenyl)-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII), Rf = 0,09 (octan ethylnatý); NMR (300 MHz, CDCh) 7,59 (m, 2H, aromatické H), 7,17 (m, 1H, atomatický H), 6,87 (m, • · ····
4H, aromatické Η), 6,21 (široké s, 2H, PhC(O)N-H2), 4,87 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhCH-H), 4,15 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,13 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 3,00 (m,. 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 169,1, 158,3, 155,5, 147,5, 142,0, 134,4, 131,2, 128,0, 124,9,
124,8, 117,6, 115,4, 115,1, 74,3, 62,7, 54,4, 53,1, 499,9, 32,8, 28,8 δ; HRMS vypočtena pro C22H26NN3FiO2 = 383,2009, nalezená 383,2010.
Příklad 43 1 -[2-[4-(3-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII) .krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazin (V)
Postupem podle příkladu 1 ,3. kroku s drobnými obměnami vzniká z racemické 6-bromizochroman-1 -yl octové kyseliny (IV, Příklad 7, 1. krok) a 3ethoxyfenylpiperazinu1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazin (V), který se přečistí mžikovou chromatografií na 200 g silikagelu použitím 25% octanu ethylnatého v hexanu, Rf = 0,28 (50 % octan ethylnatý v hexanu); IR (čisté látky) 501641, 1501, 1480, 1445, 1241, 1225, 1108, 1040, 1031, 748 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,03-6,98 (m, 2H, aromatické H), 6,94-6,86 (m, 3H, aromatické H), 5,28 (m z d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,16-4,05 (m, 4H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 4H), 3,08-2,91 (m, 6H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,46 (t, 3H, J = 6,9 Hz, -CH3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 178,5, 152,0, 140,0, 157,0, 156,5,
131,7, 129,4, 126,5, 123,3, 121,0, 120,0, 118,4, 112,5, 73,4, 63,6, 63,5, 60,0, 51,0,
50,5, 46,4, 42,2, 40,0, 28,8, 14,9 δ; HRMS vypočtena pro C23H27N2O3Br1 = 458,1205, nalezená 458,1215.
2. krok: 1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazin (VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-[2-(6bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazinu (V) 1 -[2-(6-bromizochroman -1-yl)ethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazin (VI), který se přečistí mžikovou chromatografií na 100 g silikagelu použitím 40% až 50% octanu ethylnatého v hexanu, Rf = 0,30 (50 % octan ethylnatý v hexanu); IR (čisté látky) 2816, 1501, 1480, 1448, 1240, 1143, 1124, 1046, 1110 748 cm'1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,31-7,26 (m, 2H, aromatické H), 7,00-6,90 (m, 4H, aromatické H), 6,85-6,83 (m, 1H, aromatický H), 4,78 (m z d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,69-2,52 (m, 7H), 2,13 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ·* ···· δ; CMR (75MHz, CDCI3) 151,37, 141,19, 137,0, 136,1, 131,5, 129,1, 126,4, 122,5,
120,8, 119,8, 117,9, 112,2, 74,2, 63,4, 62,6, 54,6, 53,5, 50,4, 33,0, 28,7, 14,8 δ;
HRMS vypočtena pro C23H29N2O2Br1 = 444,1413, nalezená 444,1400.
3.krok: 1 -[2-[4-(3-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid (VII)
Postupem podle příkladu 36 s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(3-ethoxyfenyl)piperazinu (VI) produkt, který se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové použitím etherické kyseliny chlorovodíkové za vzniku 1-[2-[4-(3-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl] ethyljizochroman -6-karboxamidu (VII), teplota tání =208-210°C; Rf = 0,14 (10 % methanol v octanu ethylnatém); IR (suspenze) 2417, 2365, 1611, 1520, 1489, 1476, 1448, 1260, 1121, 152 cm’1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,60 (m, 2H, aromatické H), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatický H), 6,94 (m, 3H, aromatické H), 6,84 (m z d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,00 (široké d, 2H, PhC(O)N-H2), 4,86 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 4,06 (q, 2H, 6,9 Hz, Proc-H2), 3,77 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,13 (široké s, 4H, čtyři z pip-H), 3,00 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,16 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz, PhOCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 151,2, 142,0, 141,2, 134,1, 131,3,
147,6, 125,0, 124,9, 121,2, 117,9, 112,2, 74,1, 63,0, 62,8, 54,8, 53,3, 50,3, 32,5,
31,5, 27,2, 22,2, 14,5 δ; HRMS vypočtena pro C24H3iN3O3 = 409,2365, nalezená 409,2364.
Příklad 44 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperidinyl]ethyl]-NmethyI izochroman-6-karboxamid (S)-( IX)
1. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperidin (S)-(V)
Postupem podle příkladu 1, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z 4methoxyfenylpiperidinu (421 mg, 2,2 mmol) surový produkt, který se přečistí pomocí LC na 53 g (230-400) silikagelu za eluce 40% směsí octan ethylnatý/hexan) a vzniku (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperidinu (S)-(V), Rf = 0,26 (50% octan ethylnatý/hexan); [a]D =: -86° (c = 0,4975, methanol); IR (kapaliny) 2933, 1638, 1612, 1513, 1481, 1463, 1446, 1283, 1268, 1247, 1179, 1106, 1036, • · • · · · • · • · · ·· · · * · · ·· ·«· · · · ···· · ··· · * · · ··· ····· ·· ·· · · ··
1005, 830 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické), 7,11 (dd, 2H, J = 8,6 Hz a J = 3,4 Hz, aromatické), 7,03 (m, 1H, aromatické), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické), 5,29 (široké s, 1H, O-CH), 4,85 (m, 1H, Ph-CH), 4,10 (m, 2H, OCH2a a O=C-N-CH2a, N-CO-CH2s, Ph-CH2b ), 1,90-1,50 (m, 4H, Ph-C(H)-CH2s ) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,9, 168,8, 158,2, 137,5, 136,8, 136,3, 131,7, 129,4, 127,6,
33,0, 28,9 δ.
2. krok: (S)-(-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperidin (S)-(VI)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1 [2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperidinu (S)-(V) surový produkt, který se přečistí pomocí LC na 47 g (230-400) silikagelu za eluce 75% směsí octan ethylnatý/hexan) a vzniku (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4methoxyfenyl)-piperidinu (S)-(VI), Rf = 0,28 (75% octan ethylnatý/hexan); [a]D = -46° (c = 0,6677, methanol); IR (kapaliny) 2932, 2847, 2832, 2805, 1513, 1481, 1466, 1378, 1274, 1247, 1179, 1127, 1109, 1039, 828 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,29 (m, 2H, aromatické), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 4,10 (m, 1H, OCH2a), 3,78 (s, 3HJ, OCH3 ), 3,71 (m, 1H, OCH2b), 3,04 (m, 2H, NCH2ab), 2,95 (m, 1H, Ph.CH2a), 2,70-2,40 (m, 4H, Ph-CH, NCH2Cd, Ph-CH2b), 2,04 (m, 4H, O-C(H)-CH2s, NCH2ef), 1,79 (m, 4H, Ph-C(H)-CH2s) δ; CMR (75MHz, CDCI3)158,2, 140,3, 137,5, 136,4, 136,2, 131,7, 129,5, 127,7, 126,6, 120,2, 113,9,
74,2, 63,1, 55,3, 54,8, 53,9, 41,14, 32,5, 32,0, 28,8) δ; HRMS (El) vypočtena pro C23H28BrNO2 =429,1304, nalezená 429,1286.
3. krok: (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperidinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 5, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperidinu (S)-(VI, 445 mg, 1,03 mmol) produkt, který se přečistí pomocí LC na 24 g (230-400) silikagelu za eluce 75% směsí aceton/hexan) a vznikne (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperidinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX), Rf = 0,36 (75% aceton/hexan); IR (kapaliny) 3291, 2934, 1636, 1612, 1571, 1551, 1514, 1496, 1497,
Q- · ·· ······ ····
O / »···♦· · · · ·* • ·· · · ····· ·· · · · ♦ ·· · · · · · ··· ···· · · · ····· ·> · · · · * *
1315, 1293, 1247, 1179, 1109, 1036 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,54 (m, 2H aromatické), 7,116 (m, 3H, aromatické), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 6,20 (široké m, 1H, NH), 4,85 (m, 1H, O-CH), 4,13 (m, 1H, OCH2a), 3,78 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,00 (m, 6H, Ph-CH2a, NCH3, Ph-CH2b, Ph-CH), 2,77-2,40 (m, 4H, N-CH2s), 2,10-1,94 (m, 4H, N-CH2s a O-C(H)-CH2s), 1,80 (m, 4H, Ph-C(H)-CH2s) δ; HRMS (El) vypočtena pro C25H32N2O3 = 408,2413, nalezená 408,2414.
Příklad 45 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,Ndimethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 6, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1 [2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperidinu (S)-(VI, Příklad 5, 2. krok, 21,17 g, 45,1 mmol) produkt, který se přečistí pomocí LC na 780 g (230-400) silikagelu za eluce 3% až 5% směsí methanol/dichlormethan a vzniku (S)-(-)-1-[2-[4(4-trifluoromethylfenyl)-1-piperidinyl]ethyl]-N,N-dimethylizochroman-6-karboxamidu (S)-(IX), teplota tání = 149-151°; Rf = 0,34 (5% methanol/dichlormethan); [a]D = -46° (c = 0,988, methanol); IR (suspenze) 1627, 1617, 1527, 1414, 1337, 1315, 1294, 1241, 1160, 1152, 1143, 1135, 1107, 1072, 824 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,46 (d, 2H, J = 8,7 aromatické), 7,20 (m, 2H, aromatické), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 5,9 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,75 (m, 1H, OCH2b), 3,28 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH2s), 3,09 (široké s, 3H, NCH3), 2,99 (široké s, 4H, NCH3 a Ph-CH2a), 2,74-2,48 (m, 7H, Ph-NC(H2),-NCH2s, Ph-CH2b), 2,12 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 171,4, 153,3, 139,5, 134,5, 134,3, 127,7, 126,6, 126,3, (d, JCF = 4Hz), 126,2, 124,8, 124,6, 120,,4, (qrt, JCF = 33 Hz), 114,4, 74,4, 63,0, 54,6, 53,1, 48,0, 39,6, 35,4, 33,2, 29,0 δ; MS (El, m(z) =461.
Příklad 46 1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(5-methyloxazol-2-yl)izochroman-1 yl)ethyl]piperazin (P-2)
V peci vysušená 125 ml nádoba opatřená míchací tyčinkou a chladičem se naplní 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl-N-propargylizochroman-6karboxamidem (IX, Příklad 28, 433 mg, 1,0 mmol) a octanem rtuťnatým a zahřeje se k varu. Po 3 hodinách se reakce zchladí na 20-25°C, těkavé látky se odstaraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí 35 ml hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje oc• · • · · · ···· · · · · • · · · · · · »· ··· · a· ···· a • · · ···· · · · ····· ·· · · · · · · taném ethylnatým (30 ml). Smíchané organické extrakty se dvakrát promyjí solankou (20 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Tento látka se spolu se surovou látkou z identické 0,25 mmol reakce přečistí pomocí LC na 41 g (230400) silikagelu za eluce 25% směsí aceton/hexan a vzniku 1-(4-methoxyfenyl)-4-[2[6-(5-methyloxazol-1-yl)izochroman-1-yl)ethyl]piperazinu (P-2), který rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan, teplota tání = 129-130°C; Rf = 0,40 (50% aceton/hexan).
Příklad 47 1 -[2-(6-aminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl) piperazin (Z-1) ml v peci vysušená dvouhrdlová nádoba se v argonové atmosféře naplní roztokem 1-[2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl) piperazinu (VI, 406 mg, 0,94 mmol) v THF (2 ml). Směs se zchladí na -78°C a po kapkách se přidá t-butyl lithium (1,7 M v pentanu, 1,081 ml, 1,83 mmol). Po 15 minutovém míchání při -78°C se pomocí hadičky po kapkách přidá aryllithium do roztoku difenylfosforylazidu (98%, 0,188 ml, 0,85 mmol) v THF (9 ml) při -78°C. Reakční směs se takto ponechá dvě hodiny při -78°C, pak se během 40 minut zahřeje na -20°C a pak opět zchladí na -78°C Za míchání se injekční stříkačkou pomalu sodium bis(2methoxyethoxy)aluminium hydrid (3,4 M v toluenu, 1,11,ml, 3,77 mmol). Reakce se zahřeje na 0°C za vývinu dusíku. Reakce se dvě hodiny míchá při 0°C a pak 30 minut při 20-25°C. Po zchlazení na 0°C se reakce velmi pomalu zastaví vodou. Poté co přestane vývin dusíku, surový produkt se zahřeje na 20-25°C, přefiLtruje na skleněné fritě , případně promyje vodou a octanem ethylnatým, až pokud není ve filtrátu pomocí TLC zřejmý produkt. Filtráty se převedou do dělící nálevky, vysolí chloridem sodným, protřepou a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se jednou promyje 1 % vodným hydroxidem sodným a jednou solankou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zakoncentruje. Po dvou plamenových chromatografiích na 20 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylen chloridu jako elučního činidla se získá 1-(2-(6aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl) piperazin (Z-1), Rf = 0,18 (5% methanolu v methylen chloridu); IR (čisté látky) 2951, 2828, 1625, 1244, 1104, 1037, 824 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,85 (,m, 5H, aromatické H), 6,53 (d z d, 1H, Ja = 2,4 Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,43 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,75 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, ··· · · · · ··· • · · · « ·· ·· ·· ··
1H, PhCH2CH-H ), 3,57 (široké s , 2H, NH2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 145,7, 144,6, 134,9, 129,6,
128,2, 125,7, 120,2, 118,2, 115,5, 114,9, 113,6, 74,6, 63,2, 55,6, 54,9, 53,5, 50,6, 33,3, 29,2 δ; HRMS vypočtena pro C22H29N3O2 = 367,2260, nalezená = 367,2255.
Příklad 48 (S)-(-)-1-[2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-1)
Postupem podle příkladu 47 s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1 -[2-(6bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazinu (S)-(VI) (S)-(-)-1 -[2-(6aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-1), Rf = 0,18 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-53° (c = 1,04, ethanol); IR (čisté látky) 2951, 28282819, 1625, 1511, 1262, 1244, 1104, 1037, 824 cm1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,85 (m, 5H, aromatické H, 6,53 (d z d, 1H, Ja = 2,4 Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,43 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,75 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 3,57 (široké s, 2H, N-H2), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,89 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 145,7, 144,6, 134,9, 129,6, 128,2,
125,7, 120,2, 118,2, 115,5, 114,9, 11,4, 113,6, 74,6, 63,12, 55,6, 54,9, 53,5, 50,6, 33,3, 29,2 δ; HRMS vypočtena pro C22H29N3O2 = 367,2260, nalezená = 367,2258.
Příklad 49 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]formamid (S)-(Z-2)
Anhydrid kyseliny octové (0,32 ml, 3,43 mmol) se zchladí na 0°C. Přídavkem 98% kyseliny mravenčí (0,20 ml, 5,2 mmol) po kapkách k anhydridu kyseliny octové vznikne anhydrid kyseliny acetyl mravenčí. Směs se zahřeje na 55°C po dobu 2 hodin a pak se zchladí na 0°C. Pomocí stříkačky se přidá THF (1 ml) a pak roztok (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(methoxyfenyl)piperazinu (S)-(Z-1,
600 mg, 1,63 mmol) v THF (2 ml). Reakce se zahřeje na 20-25°C a míchá se 3 hodiny. Pak se zakoncentruje a přečistí pomocí paprskové chromatografie za vzniku (S)-(-)-N-izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]formamidu (S)-(Z-2), Rf = 0,20 (5% methanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 1692, 1616, 1539, 1512, 1306, 1292, 1266, 1245, 1107, 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 8,65 (d, 1/2 H (rotometr), J = 11,4 Hz, NC(O)-H), 8,36 (d, 1/2 H (rotometr), J = 11,4 Hz, N• · · · ·· · · · ♦ * · · ♦ · · · ··· ···· ··· ··««·> · · · · · · · ·
Η), 7,43 (široké s, 1/2 H (rotometr), N-H), 7,24 (m, 1H, aromatický H), 7,07 (d z d, 1H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 10,9 Hz, artomatický H), 6,84 (q, a m, 5H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,95 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,18 (m, 1H, PhCHCHH), 2,06 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; HRMS vypočtena pro C23H29N3O3 = 395,22,9, nalezená =395,2210.
Příklad 50 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]acetamid (S)-(Z-2) ml kulatá nádoba se naplní (S)-(-)-1-[2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4(4-methoxyfenyl)piperazinem (S)-(Z-1, 200 mg, 0,54 mmol) a 4dimethylaminopyridinem (6,7 mg, 0,054 mmol). Pomocí injekční stříkačky se přidá methylen chlorid (7 ml) a reakční nádoba se zchladí na 0°C. Injekční stříkačkou se pak přidá triethylamin (0,114 ml, 0,82 mmol) a acetyl chlorid (0,042 ml, 0,60mmol). Ledová lázeň se po 15 minutách odstraní a reakce se míchá 1,5 hodiny při 20-25°C. Reakce se tak rozdělí na 0,5 IVI vodný hydroxid sodný a methylen chlorid. Vrstvy se oddělí a vodní vrstva se extrahuje ještě jednou s methylen chloridem. Organické složky se smíchají, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zakomncentrují. U koncentrátu se provede chromatografie na 17 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylen chloridu jako elučního činidla a vznikne (S)-(-)-N-izochroman-1-[2-[4-(4methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]acetamid (S)-(Z-2), Rf = 0,18 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-44° (c = 0,93 methanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 1667, 1615, 1599, 1546, 1512, 1421, 1333, 1312, 1247, 1036 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,35, 7,21, 7,15, 7,04, 6,80, 4,80, 4,1,0, 3,76, 3,71, 3,11, 2,95, 2,60, 2,16, 2,10, 2,02 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,3, 153,8, 145,7, 136,0, 134,9, 125,3, 120,1,
118,2, 118,0, 114,5, 74,5, 63,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,2, 29,2, 24,6 δ; HRMS vypočtena pro C24H31N3O3 = 409,2365, nalezená = 409,2358.
Příklad 51 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]benzamid (S)-(Z-2)
Postupem podle příkladu 50 s drobnými obměnami vzniká z benzoyl chloridu (S)-(-)-N-izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]benzamid (S)• · • · · · • · • · • · ·· · ···· • · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · · • · ···· ·♦· • · · · ·· ·· · · (Z-2), Rf = 0,30 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-40° (c = 1,0, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 3282, 1651, 1516, 1505, 1339, 1312, 1280, 1244, 1108, 694 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,86 (d, 2H, J = 6,8 Hz, aromatické H), 7,80 (široké s, 1H, PhN-H), 7,50 (m, 4H, aromatické H), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,86 )q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,84 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 2,02 (m, 1H, PhCH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,76 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,12 (t, 4H, J = 4,6 Hz, čtyři pip-H), 2,99 (m, 1H, PhCH-H), 2,68 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; HRMS vypočtena pro C29H33N3O3 = 471,2522, nalezená = 471,2525.
Příklad 52 (S)-(-)-N-izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]propionamid (S)-(Z-2)
Postupem podle příkladu 50 s drobnými obměnami vzniká z propionyl chloridu (S)-(-)-N-izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]propionamid (S)-(Z-2), Rf = 0,22 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-44° (c = 0,97, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 3306, 1659, 1590, 1515, 1421, 1245, 1214, 1110, 1036, 821 cm’1 ; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,76 (s, 1H, aromatický H), 7,36 (široké s, 1H, PhN-H), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz, aromatický H), 6,80 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,77 (m z d, 1H, PhCH2CH-H), 3,07 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,33 (q, 2H, J = 7,5 Hz, PhNHC(O)CH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 172,5, 153,7, 145,8, 136,3, 134,7, 133,8, 125,2, 120,2, 118,1,
114,5, 74,4, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,3, 30,6, 29,2 a 9,8 δ.
Příklad 53 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]akrylamid (S)-(Z-2)
Postupem podle příkladu 50 s drobnými obměnami vzniká z akryl chloridu (S)(-)-N-izochroman-l -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]akrylamid (S)-(Z2), Rf = 0,22 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-40° (c = 0,79, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 3266, 1661, 1592, 1536, 1512, 1422, 1244, 1218, 1109, 822 cm‘1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,46 (široké s, 1H, PhN-H), 7,26 (s, 1H, • ·· ·· · · ♦ · · • 4 · · · · ·· · · · · · ··· «··· · · · ····· · · ·· · · * · aromatický Η), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 6,43 (d z d, 1H, Ja = 1,3 Hz, Jb = 16,8 Hz, jeden akryl-H), 6,23 (m, 1H, jeden akryl-H), 5,76 (d z d, 1H, Ja = 1,3 Hz, Jb = 10 Hz, jeden akryl-H), 4,81 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,11 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,75 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 H, 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,03 (m, 1H, PhCHCH-H) ) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 163,5, 153,8, 145,8, 135,9, 134,9, 134,4,
131.1, 127,9, 125,4, 120,2, 118,2, 118,0, 114,4, 74,5, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6,
33,2, 29,2 δ; HRMS vypočtena pro C*25 H3iN3O3 = 421,2365, nalezená = 421,2358.
Příklad 54 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]izobutyramid (S)-(Z-2)
Postupem podle příkladu 50 s drobnými obměnami vzniká z i-butyryl chloridu (S)-(-)-N-izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]izobutyramid (S)-(Z-2) Rf = 0,27 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-42° (c = 0,94, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (suspenze) 3289, 1660, 1589, 1524, 1515, 1451, 1422, 1243, 1109, 822 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,43 (s, 1H, aromatický H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatický H), 7,13 (široké s, 1H, PhN-H), 7,04 (d, 1H, J = 8,3Hz, aromatický H), 6,84 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,96 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 8H, PhCH-H, NC-H2, PhNHC(O)C-H) a čtyři pip-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz, dva z PhNHC(O)CHMeC-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 175,2, 153,8, 145,8, 136,2, 134,9, 125,3, 120,0, 118,2, 117,8, 114,4, 74,5,
63.1, 60,8, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 36,7, 33,2, 29,3, 19,6 2 δ; HRMS vypočtena pro C26H35N3O3 = 437,2678, nalezená = 437,2680.
Příklad 55 (S)-(-)-1 -[2-(6-ethylaminoizochroman-1 -y I )-ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (S)- (Z-4)
Postupem podle příkladu 5, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-Nizochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]acetamidu (S)-(Z-2, Příklad 50) (S )-(-)-1 -[2-(6-ethylaminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-4), Rf = 0,32 (5% methanol v methylen chloridu); [a]D =-46° (c = 0,54, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (čisté látky) 2953, 2825, 2819, • · ·· · · ···· ·· • · · · · ·· · · · · ·· ···· · ··· · · · · ··· ····· ·· ·· ·· ·♦ 1616, 1512, 1268, 1244, 1147, 11104, 824 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,86 (m, 5H, aromatické H), 6,47 (d z d, 1H, Ja = 2,4 Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d, 1H, J = 8,2 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 )s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,13 (t a q se překrývají, 6H, čtyři pip-H a PhNC-H2), 2,91 (m, 1H, PhCH-H), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, VN-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz, PhNHCH2C-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 146,8, 145,8, 134,8, 126,8, 125,6, 118,2, 114,4, 112,2,11,6, 74,6, 63,4, 55,6, 54,9, 53,5, 50,5, 38,6, 33,3, 29,5, 15,0 δ; HRMS vypočtena pro C24H33N3O2 = 395,2573, nalezená = 395,2573.
Příklad 56 (S)-(-)-1 -[2-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochroman-1 yl)-ethyl]piperazin (S)-(Z-4)
Postupem podle příkladu 5, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-Nizochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]propionamidu (S)-(Z-2, příklad 45) (S)-(-)-1-[2-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-propylamino izochroman-1-yl)ethyljpiperazin (S)-(Z-4), Rf = 0,52 (50% aceton v hexanu); [a]D =-41° (c = 0,69, 50% ethanol v methylen chloridu); IR (čisté látky) 2812, 2804, 1614, 1514, 1271, 1254, 1247, 1105, 1034, 830 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,86 (m, 5H, aromatické H), 6,47 (d z d, 1H, Ja = 2,4 Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,54 (široké s, 1H, PhN-H), 3,09 (t a q se překrývají, 6H, čtyři pip-H a PhNC-H2), 2,91 (m, 1H, PhCH-H), 2,62 (m’s, 7H, PhCHH, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,00, 1,63, 1,25 δ; HRMS vypočtena pro C25H35N3O2 = 409,2729, nalezená = 409,2722.
Příklad 57 (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminoizochroman-1 yl)-ethyl]piperazin (S)-(Z-4)
Anhydrid kyseliny octové (0,32 ml, 3,43 mmol) se zchladí na 0°C. Přídavkem 98% kyseliny mravenčí (0,20 ml, 5,2 mmol) po kapkách k anhydridu kyseliny octové vznikne anhydrid kyseliny acetylmravenčí. Směs se zahřeje na 55°C po dobu 2 hodin a pak se zchladí na -15°C v lázni ethylenglykol/oxid uhelnatý. Pomocí stříkačky se přidá THF (1 ml) a pak roztok (S)-(-)-1-[2-(6-aminoizochroman-1-yl)• · • · • · • · · ·
• · · • * ethyl]-4-(methoxyfenyl)piperazinu (S)-(Z-I, příklad 48, 1,99 g, 5,41 mmol) v THF (10 ml). Reakce se míchá 3 hodiny při -15°C. Pak se zahřeje na 20-25° C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zůstane nažloutlý olej. Roztok ze surovým produktem v THF (30 ml) se umístí do 250 ml kulaté nádoby s chladičem. Směs se zchladí na 0°C a pomocí injekční stříkačky se pomalu přidá komplex boru s methyl sulfidem (10M, 1,73 ml, 17,3 mmol). Ledová lázeň se odstraní, jakmile se reakce uklidní. Směs se pak zahřeje k mírnému varu na 3 hodiny a pak se ponechá tři dny při 2025°C. Reakce se zchladí na 0°C a po kapkách se přidá methanol (30 ml) (pěnění), pak se 1 hodinu míchá při 20-25°C a na 2 hodiny se přivede do varu. Po zchlazení na 20-25°C se a těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a u vodného zbytku se zvýší pH pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 80ml octanu ethylnatého (třikrát). Smíchané organické produkty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku surového produktu. Surová látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití 25% acetonu v hexanu jako elučního činidla a vznikne (S) (-)-1 -[2-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminoizochroman-1 -yl)-ethyl]piperazin (S)(Z-4), IR (čisté látky) 2933, 2831, 2817, 1616, 1513, 1275, 1246, 1107, 1038, 826 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,86 (m, 5H, atromatické H), 6,47 (d z d, 1H, Ja = 2,4
Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,76 (m z d,
1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,09 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,58 (široké s, 1H, N-H), 3,11 (t, 4H, čtyři pip-H), 2,92 (m, 1H, PhCHH), 2,82 (s, 3H, NHC-H3), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 147,7, 145,8,
131,8, 126,9, 125,5, 118,2, 114,4, 111,3, 74,64, 63,3, 55,6, 54,9, 53,5, 53,4, 50,6,
33,4, 30,9, 29,5 δ; HRMS vypočtena pro C23H3iN3O2: 381,2416, nalezená = 381,2415.
Příklad 58 (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-dimethylizochroman-1 -yl)ethyljpiperazin (S)-(Z-7)
Z přípravy popsané v příkladu 57 se vyizoluje také (S)-(-)-1-(4-methoxyfenyl)4-[2-(6-dimethylizochroman-1-yl)-ethyl]piperazin (S)-(Z-7), Rf = 0,22 (aceton / hexan 25/75); NMR (300 MHz, CDCI3) 6,99-6,81 (m’s, 5H, aromatické H), 6,62 (d z d, 1H Ja - 2,4 Hz, Jb = 8,2 Hz, aromatický H), 6,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatický H), 4,78 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 • · (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,11 (q, 4H, čtyři pip-H), 2,95 (m, 1H, PhCH-H), 2,92 (s, 6H, dva z NC-H3), 2,62 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCH-H), 2,00 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 149,2, 145,8, 134,6, 126,3, 125,4, 118,1, 114,4, 112,5, 112,4, 111,4,74,6, 63,4, 55,6, 55,0, 53,5, 50,6,
46,8, 40,7, 33,4, 29,7 δ.
Příklad 59 (S)-(-)-1 -[2-(6-ethylmethylaminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-7)
Z přípravy popsané v příkladu 57 se vyizoluje také (S)-(-)-1-[2-(6ethylmethylaminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-7), Rf = 0,22 (aceton / hexan 25/75); [cc]d =-54° (c = 0,83, ethanol/methylen chlorid 50/50); IR (suspenze) 2815, 1611, 1515, 1256, 1245, 1236, 1107, 1095, 1037 a 824 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 6,97-6,81, 6,59, 6,42, 4,77, 4,10, 3,76, 3,71, 3,37, 3,11, 2,95, 2,88, 2,62, 2,10, 2,00 a 1,11 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 147,6, 145,8, 134,6,
125.7, 125,5, 118,1, 114,4, 112,1, 111,0, 74,7, 63,5, 55,6, 55,0, 53,5, 50,6, 46,8,
37,5, 33,5, 29,7 a 11,3 δ.
Příklad 60 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]-N-methylacetamid (S)-(Z-5)
Postupem podle příkladu 50 s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-[2-(4methoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochroman-1-yl)-ethyl]piperazinu (S)-(Z-4) uvedená sloučenina, Rf = 0,26 (methanol/methylenchlorid 5/95); [a]D =-38° (c = 0,69, ethanol/methylen chlorid 50/50); IR (suspenze) 1669, 1661, 1513, 1448, 1445, 1275, 1248, 1109, 1036 a 826 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,13, 6,98, 6,86, 4,83, 4,13, 3,76, 3,76, 3,23, 3,10, 2,97, 2,61, 2,14, 2,02 a 1,87 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 170,6,
153.8, 145,7, 142,7, 137,8, 135,7, 127,2, 126,1, 124,8, 118,2, 114,4, 74,5, 62,8,
61,2, 55,6, 54,8, 53,5, 50,7, 32,7, 33,3, 29,0 a 22,5 δ.
Příklad 61 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yljethy I ]-6-y I ]-N-methy I izobutyramid (S )-(Z-5)
Postupem podle příkladu 54 s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)-1-(4methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminoizochroman-1 -yl)-ethyl]piperazinu (S)-(Z-4) (S)-()-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]-N• · · · • · • · · · · · · • · · · * · · ·· ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· ····· ·· ·· ·· ·· methylizobutyramid (S)-(Z-5), Rf = 0,33 (5% methanol v methylenchloridu); [a]D =-34° (c = 0,80, 50% ethanol v methylenchloridu ); IR (suspenze) 2962, 1658, 1512, 1468, 1457, 1386, 1245, 1109, 1038, 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,86 (m z q, 5H, J = 9,.2 Hz, aromatické H), 4,83 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PgC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,76 (m, 1H, PhCH2CH-H ), 3,22 (s, 3H, NC-H3), 3,10 (t, 4H, J = 4,6 Hz, čtyři pip-H), 2,97 (m, 1H, PhCH-H), 2,61 (m’s, 8H, NC(O)CMe2-H, PhCHH,NC-H2 a čtyři pip-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,03 (d, 6H, J = 6,5 Hz, dva z NC(O)CHC-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 177,4, 153,8, 145,7, 142,4, 137,8, 135,7, 127,4, 126,1, 125,0, 118,2, 114,5, 74,5, 62,8, 55,6, 54,8, 53,5, 50,7, 37,5, 33,3, 31,0, 29,0, 19,8 δ; HRMS vypočtena pro C27H37N3O3 = 451,2835, nalezená = 451,2827.
Příklad 62 (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]-N-methansulfonamid (S)-(Z-3)
Smíchá se (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (S)-(Z-1) (200 mg, 0,54 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (6,7 mg, 0,054 mmol). Pyridin (2 ml) se přidá pomocí injekční stříkačky, směs se zchladí na 0°C a přidá se methan sulfonyl chlorid (0,045 ml, 0,60 mmol). Po 15 minutách se ledová lázeň odstraní a reakce se míchá 1,5 hodiny při 20-25°C. Reakce se zředí vodou a dvakrát se extrahuje octanem ethylnatým. Smíchané organické látky se jednou promyjí nasyceným vodným roztokem síranu měďnatého, pak vodou, vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují a zakoncentrují. Koncentrát se analyzuje chromatograficky na 25 g silikagelu za použití 50% acetonu v hexanu jako elučního činidla za vzniku (S)-(-)-N-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yIjethyl]-6-yl]-Nmethansulfonamidu (S)-(Z-3), Rf = 0,21 (5% methanol v methylenchloridu); [a]D =-43° (c = 0,89, 50% ethanol v methylenchloridu ); IR (suspenze) 1512, 1339, 1319, 1295, 1244, 1152, 1106, 1037, 973, 826 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,05 (m’s, 3H, aromatické H), 6,87 (q, 4H, J = 9,0 Hz, aromatické H), 4,80 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz PhCH), 4,11 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,11 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,01 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 145,7, 135,8, 135,6, 134,8, 1126,1, • · · · • · ···· ·· · · · · · • ·· ·· · ···· ·· · · · · · · ···· · • · · · · · · · · · ····· · · · · · · ··
121,2, 119,0, 118,2, 114,5, 74,4, 62,9, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 39,4, 33,2, 29,1 δ; HRMS vypočtena pro Ca^N^Si = 445,2035, nalezená = 445,2031.
Příklad 63 (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -y IJethy l]-6yl]-izochroman, methyl močovina (S)-(X-6) (S)-(-)-1 -[2-(6-aminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (S)(Z-1, 376 mg, 1,0 mmol) se přidá do acetonitrilu (4 ml). Pomocí injekční stříkačky se pak pomalu přidá methyl izokyanát (0,091 ml, 1,53 mmol), pak další acetonitril (7 ml) a reakce se míchá 3 hodiny při 20-25°C. Precipitát se přefiltruje a důkladně promyje octanem ethylnatým a hexanem za vzniku surového produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití 5% methanolu v methylenchloridu a vznikne (S)-(-)6-amino-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]-izochroman, methyl močovina (S)-(X-6) Rf = 0,07 (5% methanol v methylenchloridu); [a]D =-43° (c = 0,75, 50% ethanol v methylenchloridu ); IR (suspenze) 3312, 1645, 1614, 1597, 1567, 1512, 1421, 1310, 1244, 1109 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,11 (s, 1H, aromatický H), 7,02 (m, 2H, aromatické H), 6,84, (q a m, 5H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 5,09 (m z d, 1H, J = 5,5 Hz, C(O)NMe-H), 4,77 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,07 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,09 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,90 (m, 1H, PhCH-H), 2,79 (d, 3H, J = 4,7 Hz, C(O(NHC-H3), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a řtyři pip-H), 2,10 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCH-H), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 156,8, 153,8, 145,7, 136,8, 135,0, 133,5,
125,5, 121,2119,1, 118,2, 114,5, 74,5, 63,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,2, 29,2, 27,0 δ; HRMS vypočtena pro C24H32N4O3 = 424,2474, nalezená = 424,73.
Příklad 64 (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -y IJethy l]-6yl]-izochroman, t - butylkarbamát (S)-(X-6) (S)—(—)—1 -[2-(6-aminoizochroman-1 -yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (S)(Z-1, 200 mg, 0,54 mmol) se smíchá s hexamethyldisilazanem sodným (200 mg, 1,09 mmol). Injekční stříkačkou se přidá THF (2 ml) a reakce se míchá 15 minut. Přidá se di-ř -butylpyrokarbonát (108 mg, 0,50 mmol) jako roztok v THF (2 ml). Směs se míchá 20 hodin při 20-25°C. Reakční směs se naleje do vody (40 ml).Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku, vodný zbytek se extrahuje octanem ethylnatým (2 χ 50 ml). Smíchané organické látky se vysuší pomocí síranu sodného, přefiltrují a • ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· • ·· ·· · · · · · • · ··· · ·· ···· · ··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· zakoncentrují. Koncentrát se analyzuje chromatograficky na 30 g silikagelu za použití 5% methanu v methylenchloridu jako elučního činidla a vznikne (S)-(-)-6amino-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]-izochro man, tbutylkarbamát (S)-(X-6) Rf = 0,38 (5% methanol v methylenchloridu); [a]D =-39° (c = 0,65, 50% ethanol v methylenchloridu ); IR (suspenze) 1694, 1522, 1515, 1423, 1367, 1286, 1243, 1167, 1109, 1058 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,24 (s, 1H, aromatický H), 7,02 (m, 2H, aromatické H), 6,86 (q, 4H, J = 9,0 Hz, aromatické H), 6,44 (široké s, 1H, N-H), 4,79 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,10 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (s, 3H, OC-H3), 3,71 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,10 (t, 4H, J = 4,6 Hz, čtyři pip-H), 2,94 (m, 1H, PhCH-H), 2,60 (m’s, 7H, PhCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,11 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,01 (m, 1H, PhCHCH-H), 1,52 (s, 9H, tři z CC-H3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 152,8, 145,8, 136,5, 134,8, 132,8, 125,3, 118,6, 118,2, 116,8, 114,4, 80,6, 63,1, 61,1, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 33,3, 29,3, 28,4 δ.
Příklad 65 1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminomethylizochroman-1 yl)ethyl]piperazin (BB-2)
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-[2-[4(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamidu (IX, PŘÍIKLAD 37) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC na 13 g (230-400) silikagelu za eluce 5% 3M amonia ve směsi metanol/dichlormethan a vznikne 1-(4methoxyfenyl)-4-[2-(6-ethylaminomethylizochroman-1-yl)ethyl]piperazin (BB-2), teplota tání = 74-76°C; Rf = 0,36 (5% 3M NH3 ve směsi metanol/dichlormethan); IR (suspenze) 2788, 1512, 1291, 1276, 1253, 1232, 1180, 1151, 1132, 1107, 1051, 1035, 1012, 927, 831; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,08 (m, 3H, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,77 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,71 (s, 2H, Ph-CH2-N), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-N-CH2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,72-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,46 (s, 3H, NCH3), 2,14 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,6, 145,6, 137,9, 136,7, 1233,9, 128,5, 126,0, 124,7, 118,0, 114,3, 74,5, 63,0, 55,6, 55,4, 50,5, 35,9, 33,2, 29,0 δ; HRMS vypočtena pro C24H33N3O2 = 395,2573, nalezená = 395,2573.
Příklad 66 1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-dimethylaminomethylizochroman-1 yl)ethyl]piperazin (BB-2) • · • · * ·
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-(2-(4 (4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamidu (IX, přík lad 36) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC na 13 g (230-400) silikagelu za eluce 100% dichlormethanem a postupně zvyšující se polaritou na 5% amonium ve směsi metanol/dichlormethan vznikne 1-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6dimethylaminomethylizochroman-1-yl)ethyl]piperazin (BB-2), teplota tání = 95-98°C; Rf = 0,33 (5% 3M NH3 ve směsi metanol/dichlormethan ); IR (suspenze) 2809, 2791, 2770, 2762, 1512, 1442, 1277, 1253, 1232, 1179, 1150, 1107, 1045, 1037, 832 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,07 (m, 3H, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,83 (široké d, 1H, J = 6,4 Hz, methin), 4,11 (m, 1H, OCH2a) 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,40 (s, 2H, Ph-CH2-N), 3,11 (t, 4H, J = 4,9 Hz, Ph-NCH2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH2a), 2.65 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2 a Ph-CH2b), 2,26 (s, 6H, NCHss), 2,18 (m, 1H,
C(H)-CH2a), 2,05 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 145,8, 137,0,
136,6, 133,9, 129,5, 127,1, 124,6, 118,2, 114,4, 74,6, 64,0, 63,2, 55,6, 54,9, 53,5,
50,6, 45,3, 33,3, 29,1 δ; HRMS (El) vypočtena pro C25 H33N3O2 = 409,2729, nalezená = 409,2733.
Příklad 67 1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxylová kyselina, ethyl ester (X)
V peci vysušená 10 ml nádoba opatřená míchací tyčinkou, chladičem a trojcestným adapterem se naplní 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl] -4-(4methoxyfenyl)-piperazinem (VI, Příklad 24, 2. krok, 431 mg, 1,0 mmol), octanem paladnatým (11 mg, 0,05 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (25 mg, 0,06 mmol), 2,5 ml dimethylformamidu, diizopropylethanolaminem (0,35 ml, 2,0 mmol) a ethanolem (1,2 ml, 20 mmol). Výsledná směs se šestkrát přečistí oxidem uhelnatým za sníženého tlaku a následného zahřátí na 100°C. Po 18 hodinách se směs zchladí na 20-25°C, zakoncentruje za vysokého vakua, zředí 20 ml 1M hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje octanem ethylnatým (20 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solankou (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku produktu. Látka se přešistí pomocí LC na 22 g (230-400) silikagelu 30% směsí aceton/hexan za vzniku 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxylové kyseliny, ethyl esteru (X), teplota tání = 117-119°C; Rf = 0,45 (35% aceton/hexan); IR (suspenze) 1712, 1513, 1422, 1286, 1260, 1246, 1187,
100
1145, 1140, 1108, 1053, 1037, 1023, 818, 767 cm'1; NMR (300 MHz, CDCb) 7,84 (d,
1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 7,80 (s, 1H, aromatické), 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,85 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,36 (qrt, 2H, J = 7,1 Hz, CO2CH2), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3a OCH2b), 3,10 (t,
4H, J = 4,7 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,79-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)CH2s.NCH2s, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,06 (m, 1H, C(H)-CH2b), 1,69 (t,
3H, J = 7,1 Hz, C(H2)-CH3 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,2, 153,5, 145,4, 142,9, .2, 54,3
2,
50,3, 32,8, 28,7, 14,0 δ.
Příklad 68 6-acetyl-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyljethyl]izochroman, sůl kyseliny chlorovodíkové (XXIV)
V peci vysušená 10 ml nádoba opatřená míchací tyčinkou a chladičem se naplní 1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl] -4-(4-methoxyfenyl)-piperazinem (VI, Příklad 24, 2. krok, 431 mg, 1,0 mmol), octanem paladnatým (11 mg, 0,05 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (25 mg, 0,06 mmol),octanem thalnatým, (290 mg, 1,1 mmol, 3,0 ml dimethylformamidu, triethylaminem (0,28 ml, 2,0 mmol) a vinyl butyletherem (0,65 ml, 5,0 mmol). Směs se zahřeje na 100°C a po 20 hodinách se zchladí na 20-25°C, přidá se kyselina chlorovodíková (1M, 6 ml) a míchá se 1 hodinu. Směs se zakoncentruje pod vysokým vakuem, zředí 20 ml 5M hydroxidu sodného a extrahuje dvakrát octanem ethylnatým (20 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solankou (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přešistí pomocí LC na 27 g (230-400) silikagelu 25% směsí aceton/hexan. Pak se zředí směsí octan ethylnatý/methanol a vystaví se působení plynné kyseliny chlorovodíkové za výsledného vzniku pevné složky, která rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/methanol za vzniku 6-acetyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)1-piperazinyl]ethyl]-izochromanu, soli kyseliny chlorovodíkové (XXIV), teplota tání = 195-197°C; Rf = 0,15 (30% aceton/hexan); IR (suspenze) 2560, 2516, 2487, 2462, 1675, 1511, 1444, 1425, 1359, 1290, 1265, 1245, 1113, 1035, 837 cm’1; volná báze NMR (300 MHz, CDCI3) 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 7,72 (s, 1H, aromatické), 7,20 (d, 1H, 8,1 Hz, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,89 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3aOCH2b), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,80-2,55 (m, 10H, Ph-NC(H2)• · · · • · • 9
101 ··· ·· CH2s-NCH2s, COCH3), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,06 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 197,8, 153,7, 145,6, 1143,5, 135,2, 134,4, 128,9, 126,1, 125,0,
118,1, 114,3, 74,5, 62,9, 55,5, 54,6, 53,4, 50,5, 33,0, 29,0, 26,5 δ; HRMS (El) vypočtena pro C24H3oN203 = 394,2256, nalezená = 394,2262.
Příklad 69
6-formyl-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman (AA-1)
-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin (VI, příklad 24, 2. krok, 2,80 g, 6,5 mmol) se smíchá s čerstvé vydestilovaným tetrahydrofuranem (16 ml) a zchladí na -78°C. Ke směsi se přidá 1,7 M roztok terc.-butyllithia (7,7 ml, 13,0 mmol). Po 15 minutách se smíchá aryl lithium s dimethylformamidem (1,0 ml, 13 mmol). Směs se během 1,5 hodiny zahřeje na 20-25°C, zředí 75 ml vody a dvakrát extrahuje octanem ethylnatým (75 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solankou (50 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku surového produktu. Látka se přešistí pomocí LC na 160 g (230-400) silikagelu 30% směsí aceton/hexan a vznikne 6-formyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyljethylj-izochroman (AA-1) Rf = 0,28 (30% aceton/hexan); IR (kapaliny) 2949, 2819, 1698, 1608, 1512, 1464, 1456, 1291, 1285, 1244, 1143, 1124, 1110, 1038, 824 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 9,97 (s, 1H, CHO), 7,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 7,60 (s, 1H, aromatické), 7,28 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatické), 6,85 (m, 4H, aromatické), 4,90 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,16 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a oCH2b), 3,10 (t, 5H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH2s a Ph-CH2a), 2,83-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,16 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,07 (m, 1H, C(H)CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 192,0, 153,8, 145,7, 135,0, 134,7, 130,4, 127,4,
125,6, 118,2, 114,4, 74,6, 62,8, 55,6, 54,6, 53,5, 50,6, 33,1, 29,0 δ; HRMS (El) vypočtena pro C23H28 N2O3 = 380,2100, nalezená = 380,2098.
Příklad 70 2-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yIJethyIJ-6yljacetamid (AA-4) .krok: 1 -[2-(6-hydroxymethylizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (AA-2) • · · · • · • ·
102
6-formyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman (AA-1, Příklad 71, 2,51 g, 6,6 mmol) se smíchá s 25 ml methanolu a zchladí na 0°C. Směs se pak smíchá s jednou částí boro hydridu sodného (500 mg, 13,2 mmol). Reakce se postupně během dvou hodin zahřeje na 20-25°C, zředí 75 ml vody a dvakrát extrahuje octanem ethylnatým (75 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solankou (50 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přešistí pomocí LC na 130 g (230-400) silikagellu za eluce směsí methanol/dichlormethan (5/95) a vzniknel -[2-(6-hydroxymethylizochroman-1 -yl )ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazin (AA-2), Rf = 0,15 (35% aceton/hexan); IR (suspenze) 1513, 1445, 1428, 14292, 1279, 1248, 1186, 1152, 1140, 1107, 1057, 1034, 1011, 928, 826 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 7,09 (m, 2H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 4,82 (široké d, 1H, J = 6,3 Hz, methin), 4,64 (s, 2H, Ph-CHz-O), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 2,97 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,72-2,50 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2sNCH2s, Ph-CH2b), 2,10 (m, 2H, C(H)-CH2s) δ; MS (El, m/z) = 382.
2.krok: 1 -[2-(6-kyanomethylizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (AA-3)
1-[2-(6-hydroxymethylizochroman-1-yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-piperazinem (AA-2, 2,33 g, 6,1 mmol) se smíchá s 61 ml dichlormethanu a triethylaminem (1,3 ml, 9,1 mmol) a zchladí na 0°C. Směs se smíchá s methansulfonylchloridem (0,52 mmol, 6,7 mmol). Reakce se během 1,5 hodiny zahřeje na 20-25°C a zakoncentruje za sníženého tlaku. Surový methansulfonát se zředí 31 ml dimethylsulfoxidu a kyanidem sodným (896 mg, 18,3 mmol). Tato směs se zahřeje na 60°C. Po 2 hodinách se těkavé látky odstraní za vysokého vakua, zbytek se zředí 100 ml vody a dvakrát extrahuje octanem ethylnatým (75 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solankou (75 ml), vysuší nad síranem horečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přešistí pomocí LC na 88 g (230-400) silikagelu za eluce 30% směsí aceton/hexan a vznikne 1-[2-(6-(kyanomethylizochroman-1-yl)ethyl] -4-(4methoxyfenyl)piperazin (AA-3), teplota tání = 118-119°C; Rf = 0,36 (35% aceton/hexan); IR (suspenze) 2810, 1790, 1512, 1444, 1275, 1253, 1232, 1182, 1151, 1111, 1107, 1058, 1051, 1031 a 831 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,10 (m, 3H, aromatické), 6,87 (m, 4H, aromatické), 4,82 (široké d, 1H, J = 6,3 Hz, methin), 4,14 (m,
103
1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,74 (s, 2H, NC-CH2), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, Ph-N-CH2s), 2.98 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 153,8, 145,8, 138,1, 135,1, 128,4, 127,9, 125,8, 125,6, 118,2, 117,9, 114,3,
74,4, 62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 33,3, 29,0, 23,2 δ; MS (El, m/z) = 391.
3. krok:2-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -y Ijethy IJ-6yl]acetamid (AA-4)
-[2-(6-kyanomethylizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (AA-3, 785 mg, 2,0 mmol), se smíchá s 5,0 ml dimethylformamidu a uhličitanem draselným (39 mg, 0,28 mmol). Směs se vystaví působení 30% peroxidu vodíku (0,24 ml, 2,3 mmol). Po 20 minutách se reakce zředí 100 ml dichlormethanu, jednou promyje vodou (20 ml), jednou solankou (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zakoncentruje. Látka pak rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku 2[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-6-yl]acetamidu (AA-4), teplota tání = 159-161 °C; Rf = 0,15 (5% methanol/dichlormethan); IR (suspenze) 3381, 3208, 2791, 1658, 1633, 1513, 1444, 1293, 1275, 1255, 1231, 1150, 1108, 1032, 833 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,09 (s, 2H, aromatické), 7,02 (s, 1H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 5,59 (široké s, 1H, NH), 4,81 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,53 (s, 2H, O=C-CH2), 3,10 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH2s), 2,96 (m, 1H, C(H(-CH2a), 2,77 (d, 3H, J = 4,9 Hz, NCH3i), 2,732-2,56 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s ) 2,03 (m, 1H, C(H)CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 173,4, 153,8, 145,7, 137,4, 134,7, 132,8, 129,8,
127,2, 125,4, 118,1, 114,4, 74,5, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 42,8, 33,2, 29,0 δ; MS (El, m/z) = 409.
Příklad 71 2-[izochroman-1 -[2-[4-(4-me1hoxyfenyl)piperazin-1 -yIjethyl]-6yl]-N-methylacetamid (AA-5)
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z 2[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-6-yl]acetamidu (AA-4, 446 mg, 1,09 mmol) surový produkt. Látka se přečistí pomocí LC na 40 g (230-400) silikagelu za eluce 50% směsí octan ethylnatý/hexan a vznikne 2-[izochroman-1-[2[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -yIjethyl]-6-yl]-N, N-di-t-butyloxykarbonylacetamid, Rf = 0,45 (60% octan ethylnatý/hexan), Látka reaguje s methylaminem podle obecného
104
.. · · ·· · · · ..... ·· ·· ·* postupu příkladu 3, 2. kroku a s drobnými obměnami vznikne požadovaný produkt, který se přešistí pomocí LC na 13 g (230-400) silikagelu, elucí 60% směsí aceton/hexan a vznikne 2-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yl]-N-methylacetamid (AA-5), teplota tání = 147-148°C; Rf = 0,20 (50% aceton/hexan); IR (suspenze) 3309, 1652, 1550, 1515, 1442, 1426, 1412, 1354, 1251, 1228, 1153, 1147, 1114, 1036, 826 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,09 (s, 2H, aromatické), 7,01 (s, 1H, aromatické), 6,87 (rn, 4H, aromatické), 5,45 (široké s, 1H, NH), 4,83 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,77 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,53 (s, 2H, O=C-CH2), 3,12 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH2s), 2,95 (m, 1H, C(H(CH2a), 2,77 (d, 3H, J = 4,9 Hz, NCH3i), 2,732-2,56 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,04 (m, 7,09 )s, 2H, aromatické), 7,02 (s, 1H, aromatické), 6,86 (m, 4H, aromatické), 5,59 (široké s, 1 Η, NH), 4,81 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 4H, OCH3 a OCH2b), 3,53 (s, 2H, O=C-CH2), 3,10 (t, 4H, J = 4,9, Ph-N-CH2s), 2,96 (m, 1H, C(H(-CH2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 171,6, 153,8, 145,7, 137,4, 134,7, 132,9, 130,0,
127,3, 125,4, 118,2, 114,4, 74,5, 63,0,55,6, 54,9, 53,6, 50,6, 43,3, 33,3, 29,0, 26,5 δ; MS (El, m/z) = 423.
Příklad 72 1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (CC-2)
Smíchá se 1 -[2-[4-(4-fenylmethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamid (CC-1, Příklad 9, 0,42 mmol, 200 mg), paladium na uhlíku (10%, 20 mg), ethanol (5 ml) a methylen chlorid (2 ml). Po čtyřech dnech se výchozí látka zpracuje. Reakční směs se přefiltruje přes kuličky z celitu a několikrát se promyje ethanolem, methanolem, methylen chloridem nebo octanem ethylnatým. Smíchané filtráty se zakoncentrují. Surová látka rekrystalizuje z horkého ethanolu s malým množstvím methanolu za vzniku 1-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-izochroman-6karboxamidu (CC-2), IR (suspenze) 3300, 3255, 3206, 1672, 1615, 1513, 1444, 1426, 1366, 1256 cm'1; NMR (300 MHz, DMSO) 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 7,82 (s, 1H, aromatický H), 7,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatický H), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatické H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatické H), 5,00 (široké d, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,46-3,0 (několik širokých m, 6H), 2,86 • * • · • · · ♦ • ·
105 (široké d, 2H, J = 16 Hz), 2,37 (široké m, 1H), δ; HRMS (El) vypočtena pro C22H27N3O3 = 382,2131, nalezená = 382,2136.
Příklad 73 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(CC-2)
Parrova láhev se naplní (S)-(-)-1-[2-[4-(4-fenylmethoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamidem (S)-(CC-1, Příklad 20), 50 ml methanolu, 25 ml tetrahydrofuranu a 10% paladiem na uhlíku (20 mg). Výsledná černá suspenze se pokryje vodíkem o tlaku 275 kPa a protřepe. Po 60 hodinách se tlak vodíku sníží na 186 kPa, reakční směs se přefiltruje přes celit a zakoncentruje. Koncentrát rekrystalizuje ze směsi methanol/octan ethylnatý za vzniku (S)-(-)-1-[2-[4(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamidu (CC-2), teplota tání = 154-162°C; Rf = 0,11 (5% methanol/octan ethylnatý); [a]D =-53° (c = 0,9681, 50% methanol); IR (suspenze) 3350, 3200, 3174, 2811, 1642,1 1573, 1542, 1517, 1300, 1271, 1248, 1243, 1232, 1104, 825 cm'1; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H, OH), 8,37 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 7,61 (m, 3H, aromatické), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatické), 6,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 6,63((d, 2H, J =
8,9 Hz, aromatické), 4,78 (široké d, 1H, J = 6,0 Hz, methin), 4,03 (m, 1H, OCH2a), 3,66 (m, 1H, OCH2b), 2,93 (m, 4H, Ph-N-CH2s), 2,76 (d, 4H, J = 4,5 Hz, N-CH3 a PhCH2a), 2,49 (m, 6H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s), 2,35 (m, 1H, Ph-CH2b), 2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 1,85 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, DMSO-d6) 166,4, 150,8, 144,2, 141,2, 133,7, 132,3, 127,5, 124,8, 124,6, 117,6, 115,4, 73,6, 62,2, 54,2, 53,1, 50,0, 32,5, 28,5, 26,2; HRMS (El) vapočtena pro C23H29N3O3 = 395,2209, nalezená = 395,2212; celkový obsah vody = 4,28%.
Příklad 74 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(CC-3)
Smíchá se (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (CC-2, 959 mg, 2,4 mmol) s 24 ml dichlormethanu a N-fenyltrifluoromethan-sulfonimidem (910 mg, 2,5 mmol). Směs se zchladí na 0°C a přidá se triethylamin (0,51 ml, 3,6 mmol) bez viditelné změny. Po 16 hodinách se směs zředí 75 ml 1M hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje dichlormethanem (75 ml). Smíchané organické látky se dvakrát promyjí solankou (50 ml), vysuší nad
106
síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přešistí pomocí LC na 88 g (230-400) silikagelu za eluce 5% směsí methanol/dichlormethan a vznikne (S)-(-)1-[2-[4-(4-trifluoromethansulfonyloxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman
6-karboxamid (S)-(CC-3) Rf = 0,34 (5% methanol/dichlormethan); [a]D = -39° (c = 0,9447, methanol); IR (suspenze) 1641, 1571, 1548, 1505, 1417, 1310, 1297, 1240, 1210,1209, 1141, 1110, 885, 826, 609 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,14 (m, 3H, aromatické), 6,87 (d, 2H, J = 9,4 Hz, aromatické), 6,18 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,85 (široké D, 1H, J = 5,8 Hz, methin), 4,13 (m, 1H, OCH2a), 3,75 (m, 1H, OCH2b), 3,22 (t, 4H, J = 4,.9 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (d, 4H, J =
4,9 Hz, N-CH3 a Ph-CH2a), 2,75-2,49 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s a Ph-CH2b),
2,15 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,04 (m, 1H, C(H)-CH2b), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 168,0,
150,9, 142,1, 141,5, 134,5, 132,7, 127,7, 125,0, 124,5, 121,9, 166,3, 74,4, 63,0,
54,5, 53,2, 48,7, 33,2, 29,1, 26,9; HRMS (FAB) vypočtena pro C^FaNaOsS+H, =
528,1780, nalezená = 528,1791.
Příklad 7 5 (S )-(-)-1 -[2-[4-(4-acetylfenyl)-1 -pi perazi ny IJethy l]-Nmethylizochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Smíchá se (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methyl-izochroman-6-karboxamid (S)-(CC-3, 527 mg, 1,0 mmol), octan paladnatý (11 mg, 0,05 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (25 mg, 0,06 mmol), 3,5 ml dimethylformamidu, triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) a butylvinylether (0,65 ml, 5,00 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 50°C. Po 16 hodinách se reakce zchladí na 20-25°C, přidá se 8 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 1 hodinu se vše míchá. Tato kyselá směs se zakoncentruje za sníženého tlaku, zředí 15 ml 1M hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje dichlorethanem (25 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solí (15 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují. Látka se přešistí pomocí LC na 36 g (230-400) silikagelu za eluce 50% směsí aceton/hexan a vznikne (S)-(-)-1-[2-[4-(4-acetylfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(CC-4), který rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan, teplota tání = 156-157°C; Rf = 0,20 (50% aceton/hexan); [cc]d =-41° (c = 0,8481, methanol ); IR (suspenze) 3331, 1662, 1598, 1570, 1550, 1519, 1427, 1415, 1311, 1284, 1239, 1196, 1150, 1107, 609 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,85 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické),
107
7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatické), 6,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz, aromatické), 6,24 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,8 Hz, methin), 4,12 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,35 (t, 4H, J = 5,0 Hz, Ph-N-CH2s), 3,00 (d, 4H, J =
4,9 Hz, N-CH3 a Ph-CH2a), 2,75-2,53 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s a Ph-CH2b),
2,50 (s, 3H, O=C-CH3), 2,16 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,02 (m, 1H, C(H)-CH2b), CMR (75MHz, CDCI3) 196,6, 168,0, 154,2, 141,5, 1234,5, 132,7, 130,4, 127,7, 125,0,
124,5, 113,4, 74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,3, 33,2, 29,1, 26,9, 26,1 δ HRMS (El) vypočtena pro C25H31N3O3 = 421,2365, nalezená = 421,2365.
Příklad 76 (S)-(-)-3-[izochroman-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]-6-yl]- Ν,Ν-dimethylakrylamid (S)-(XVIII)
Smíchá se (S)-(-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)-ethyl]-[4-(4-methoxy fenyl)piperazin (S)-(VI) (431,4 mg, 1,0 mmol), octan paladnatý (98%, 11,4 mg, 0,05 mmol) a 1,3-bis-difenylfosfinopropan (97%, 24,7 mg, 0,06 mmol). Připraví se ozónová atmosféra. Injekční stříkačkou se do reakčiní nádobky zavede DMF (4,1 ml), dimethylakrylamid (0,72 ml, 7,0 mmol) a diizopropylethylamin (0,35 ml, 2,00 mmol). Směs se zahřívá 18 hodin při 100°C. Po zchlazení na 20-25°C se reakce zředí vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahuje octanem ethylnatým. Organické látky se nashromáždí a zakoncentrují. Přebytečné DMF se odstraní za širokého vakua. Surová látka se přečistí pomocí mžikové chromatografie na 80 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla a vznikne pevná fáze, která rekrystalizuje z horké směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku (S)-(-)-3-[izochroman-1[2-[4-(4-methoxyfenyl) piperazin-1 -yl]ethyl]-6-yl]-N, N-dimethylakrylamidu (S)-(XVIII), teplota tání = 120-121°C; Rf = 0,30 (5%methanol v methylenchloridu); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,62 (d, 1H, J = 15,4 Hz, aromatický H), 7,34 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H), 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H), 6,85 (d z d a m, 4H a 1H, Ja = 9,1 Hz, Jb = 21,4 Hz, aromatické H), 4,83 (m z d, 1H, J = 6,0 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,75 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,75 (s, 3H, PhOC-H3), 3,17 (s, 3H, NMeCH3), 3,10 (t a s, 4H a 3H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H a jeden z NMe-H3), 2,94 (m, 1H, NCH-H), 2,76-2,45 (několik m, 7H, čtyři pip-H, dva PhCH-H a NCH-H), 2,14 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,02 (m, 1H, PhCHCXH-H), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 166,7, 153,8,
145,7, 142,0, 139,8, 134,5, 133,5, 128,3, 125,5, 118,1, 117,1, 114,4, 74,6, 63,0, 55,6, 54,8, 53,5, 50,6, 37,4, 35,9, 33,2 a 29,1 δ.
108
Příklad 77
(S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(1,2,4-triazol-3-yl]izochroman-1 -yl]ethyl]piperazin (S)-(O-2)
1. krok: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl )-1 -piperazinyl]ethyl]-Ndimethylaminomethylenizochroman-6-karboxamid (S)-(O-1)
Smíchá se (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl )-1-piperazinyl]ethyl]-Nizochroman-6-karboxamid (S)-(VII, 395,5, mg, 1 mmol) s N,Ndimethylformamiddimethylacetalem (94%, 0,34 ml, 2,4 mmol) a toluenem (1 ml). Reakční směs se zahřeje na 90°C na 1,5 hodiny. Po zachlazení na 20-25°C se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku. Přečištění surové látky se provede pomocí mžikové chromatografie na 90 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylen chloridu jeko elučního činidla a vznikne (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl )-1piperazinyl]ethyl]-N-dimethylaminomethylenizochroman-6-karboxamid (S)-(O-1), teplota tání = 134-135,5°C; Rf = 0,28 (5% methanolu v methylen chloridu); [a]D =-47° (c = 0,96, 50% methylen chlorid v ethanolu ); IR (suspenze) 1647, 1608, 1593, 1515, 1446, 1417, 1329, 1259, 1247, 1108 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3 ) 8,63 (s, 1H, NMe2C-H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatická H), 8,02 (s, 1H, aromatický H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 6,85 (d z d, 4H, Ja = 9,2 Hz, Jb = 21,6 Hz, aromatické H), 4,88 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H), 4,13 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,76 (m, 1H, PhCH2CH-H), 3,75 (s, 3H, OC-H3), 3,21 (s, 3H, NMeC-H3), 3,18 (s, 3H, NMeCH3), 3,10 (t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,98 (m, 1H, PhCH-H), 2,76 (m z d, 1H, J = 16 Hz, PhCHCH-H), 2,60 (m’s, 6H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,15 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,05 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 177,6, 160,8, 153,7, 145,8, 142,0,
134,9, 133,7, 130,3, 127,6, 124,5, 118,1, 114,4, 74,8, 63,1, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 41,4, 35,3, 33,2 a 29,2 δ.
2. krok: (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl]izochroman-1 yljethyljpiperazin (S)-(O-2)
Smíchá se (S)-(-)-1-[2-[4-(4-~methoxyfenyl )-1 -piperazinyl]ethyl]-Ndimethylaminomethylenizochroman-6-karboxamid (S)-(O-1, 208 mg, 0,46 mmol) s ledovou kyselinou octovou (1 ml) v argonové atmosféře. Za intenzivního míchání se pomocí injekční stříkačky po kapkách přidá hydrazin monohydrát (0,045 ml, 0,92 mmol). Reakce se míchá 24 hodin při 20-25°C. Reakční směs se zředí vodou a
109
rozdělí na nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a methylen chlorid. Smíchané organické látky se vysuší pomocí síranu sodného, přefiltrují a zakončenírují. Přečištění surové látky se provede pomocí mžikové chromatografie na 6 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylen chloridu jeko elučního činidla a vznikne (S)-(-)1 -(4-methoxyfenyl )-4-(2-(6-(1,2,4-triazol-3-yl]izochroman-1 -yIJethyIjpiperazin (S)-(O2), teplota tání = 195,5-196°C; Rf = 0,17 (5% methanolu v methylen chloridu); NMR (300 MHz, CDCI3 ) 8,04, 7,47, 7,46, 7,24, 6,85, 4,89, 4,16, 3,99, 3,80, 3,75, 3,10, 2,98, 2,77, 2,67-2,59, 2,18 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 159,4, 153,9, 146,9, 145,6,
139,8, 134,7, 127,3, 127,0, 125,3, 124,2, 118,2, 114,5, 63,1, 55,6, 54,7, 53,4, 50,6, 33,0, 29,0 δ.
Příklad 78 (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-(2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yIJizochroman-1 -yljethyljpiperazin (S)-(O-2)
Postupem podle příkladu 77, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z methyl hydrazinu (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3yl]izochroman-1-yljethyljpiperazin (S)-(O-2) , Rf = 0,17 (5% methanol v methylen chloridu); NMR (300 MHz, CDCI3 ) 8,04, 7,47, 7,46, 7,24, 6,85, 4,89, 4,16, 3,99, 3,80, 3,75, 3,10, 2,98, 2,77, 2,67-2,59, 2,18, 2,07 δ; CMR (75MHz, CDCI3) 154,4,
153,8, 150,7, 145,7, 140,4, 134,9, 129,3, 126,2, 125,9, 125,3, 118,2, 114,4, 74,5,1,
62,9, 55,6, 54,7, 53,5, 50,6, 37,0, 33,2, 29,0 δ.
Příklad 79 (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmethyl-1,2,4-triazol-3yl]izochroman-1 -yljethyIjpiperazin (S)-(O-2)
Postupem podle příkladu 77, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z fenylmethyl hydrazinu (S)-(-)-1-(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmethyl-1,2,4-triazol-3yl]izochroman-1-yl]ethyl]piperazin (S)-(O-3), Rf = 0,28 (5% methanol v methylen chloridu); NMR (300 MHz, CDCI3) 8,01 (s, 1H, triazolC-H), 7,37-7,30 (m’s, 5H, aromatické H), 5,43 (s, 2H, PhC-H2) 4,87 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H), 4,14 (m, 1H, PhCH2cH-H), 3,79 (m, 1H, PhCH2cH-H), 3,78 (s, 3H, OC-H3), 3,10 )t, 4H, J = 4,9 Hz, čtyři pip-H), 2,97 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,73-2,52 (několik m, 7H, PhCHCH-H, NC-H2 a čtyři pip-H), 2,16 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,05 (m, 1H, PhCHCH-H) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 155,0, 153,8, 151,3, 145,7, 140,5, 135,9, 134,9, 129,4, 129,0, 128,1, 126,9,
110
δ.
Příklad 80 (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman-1 -yIJethyl]piperazin (S)-(O-2)
Smíchá se hydroxylamin hydrochlorid (83,4 mg, 1,2 mmol) s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného (0,24 ml, 1,2 mmol), 70% kyselinou octovou (1,2 ml) a ihned se přidá (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Ndimethylaminomethylenizochroman-6-karboxamid (S)-(O-1, Příklad 77, l.krok, 450,6 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá 70 minut při 20-25°C. Reakce se zředí vodou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným se zvýší pH na 8,0. Vodná směs se dvakrát extrahuje methylen chloridem. Smíchané organické látky se vysuší pomocí síranu sodného, přefiltrují a zakoncentrují. Tato látka (Rf = 0,18 (5% methanol v methyl chloridu)) se rozpustí ve směsi bezvodé kyseliny octové (2 ml) a bezvodém p- dioxanu (2 ml). Vytvoří se argonová atmosféra a reakce se zahřeje na 2 hodiny na 90°C. Po zchlazení na 20-25°C se zředí vodou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným se zvýší pH na 8,0. Vodná směs se dvakrát extrahuje methylen chloridem. Smíchané organické látky se vysuší pomocí síranu sodného, přefiltrují a zakoncentrují. Přečištění surové látky se provede pomocí mžikové chromatografie na 50 g silikagelu za použití 4% methanolu v methylen chloridu jeko elučního činidla a vznikne (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmethyl-1,2,4-triazol-3yl]izochroman-1-yl]ethyl] piperazin (S)-(O-2), teplota tání = 126,-127°C; Rf = 0,36 (5% methanolu v methylen chloridu); NMR (300 MHz, CDCI3) 8,47 (s,1H, oxadiazolC-H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 7,92 (s, 1H, aromatický H), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatický H), 6,86 (d z d, 4H, Ja = 9,1 Hz, Jb = 21,2 Hz, aromatické H), 4,90 (m z d, 1H, J = 5,1 Hz, PhC-H), 2,66-2,51 (několik m, 6H, NC-H2 a čtyři pipH), 2,18 (m, 1H, PhCHCH-H), 2,07 (m, 1H, PhCHCH-H), δ; CMR (75MHz, CDCI3) 175,3, 157,8, 153,8, 145,7, 143,6, 153,3, 128,7, 125,8, 125,7, 122,0, 118,2, 114,4,
74,5, 62,8, 55,6, 54,6, 53,5, 50,6, 33,1, 29,0 δ.
Příklad 81 (S)-(-)-N-methyl-1-[2-[4-(4-propionylfenyl)-1piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
1. krok: (S)-(-)-6-brom-1-(2-hydroxyethyl)izochroman (S)-(S-1) ·* ····
111
Smíchá se (S)-(-)-(6-bromizochroiman-1-yl)octová kyselina (S)-(XI, Příklad 1,
2. krok, 16,27g, 60 mmol) s 100 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi se přidá 10M roztok methylsulfidu boru (18,0 ml, 0,18 mol) při 20-25°C a ve vodní lázni. Za jednu hodinu se směs zchladí na 0°C a pomalu se přidá 160 ml methanolu. Upozornění: Po zhruba 1-2 minutách dojde k prudkému vývinu vodíku. Směs se zahřeje na 20-25°C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Výsledná směs se zředí 1M hydroxidem sodným (150 ml) a třikrát extrahuje octanem ethylnatým (100 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí solí (100 ml), vysuší pomocí síranu sodného, přefiltrují a zakoncentrují. Směs rekrystalizuje ze směsi octan ethylnatý/hexan za vzniku (S)-(-)-6-brom-1-(2-hydroxyethyl)-izochromanu (S)-(S-1), teplota tání = 95-96°C; Rf = 0,28 (30% aceton/hexan); [<x]d =-107° (c = 0,4069,methanol); IR (suspenze) 3237, 3022, 1482, 1422, 1326, 1277, 1114, 1053, 1026, 972, 905, 894, 880, 816, 788 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,28 (m, 2H, aromatické), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz, aromatické), 4,92 (široké d, 1H, J - 6,8 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz, HO-CH2) 3,74 (m, 1H, OCH2b), 3,00 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,66 (dt, 1H, J = 16,4 Hz a J = 3,1 Hz, Ph-CH2b), 2,45 (široké s, 1H, HO), 2,18 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,02 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 136,5, 136,1, 131,8, 129,4, 126,3,
120,2, 75,9, 63,4, 60,8, 37,5, 28,8 δ; MS (El, m/z) = 256.
2. krok:(S)-(-)-1 -(2-hydroxymethyl)izochroman-6-karboxylová kyselina, methyl ester (S)- (S-2)
Smíchá se (S)-(-)-6-brom-1-(2-hydroxyethyl)izochroman (S)-(S-1, 5,14 g, 20,0 mmol), octan paladnatý (225 mg, 1,0 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (495 mg, 1,2 mmol) a 40,0 ml dimethylformamidu s diizopropylethanolaminem (10,5 ml, 60,0 mmol) a methanolem (16 ml, 0,40 mmol). Výsledná směs se šestkrát přečistí pomocí monooxidu uhlíku za sníženého tlaku a rychle se zahřeje na 75°C. Reakční směs se míchá 19 hodin. Pak se směs zchladí na 20-25°C, zředí 200 ml vody a dvakrát extrahuje dichlormethanem (200 ml). Smíchané organické látky se jednou promyjí vodou (100 ml), jednou solankou (100 ml), vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují a zakoncentrují. Přečištění surové látky se provede pomocí LC na 300 g (230400) silikagelu za eluce 50% směsí octan ethylnatý/hexan a vznikne (S)-(-)-1-(2hydroxymethyl)izochroman-6-karboxylová kyselina, methyl ester (S)-(S-2), teplota tání = 56-58°C; Rf = 0,23 (50% octan ethylnatý/hexan ); [a]D =-114° (c =
112 ··· ·
0,8773,methanol); IR (suspenze) 3407, 3336, 1718, 1434, 1418, 1296, 1274, 1261, 1250, 1195, 1112, 1055, 1022, 997, 754 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,79 (m, 2H, aromatické), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatické), 4,97 (široké d, 1H, J = 6,8 Hz, methin), 4,15 (m, 1H, OCH2a), 3,88 (s, 3H, CH3), 3,82 (t, 2H, J = 5,0 Hz, HO-CH2), 3.75 (m, 1H, OCH2a), 3,01 (m, 1H, Ph-CH2a), 2,71 (dt, 2H, J = 16,8 Hz a J = 3,3 Hz,
Ph-CH2b a HO), 2,21 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH2b)) δ; CMR (75MHz,
CDCI3) 166,9, 142,8, 134,1, 130,3, 128,3, 127,4, 124,8, 75,8, 63,4, 60,6, 52,1, 37,6,
28,9 δ.
3. krok: (S)-(-)-1 -(2-hydroxyethyl)-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(S-3)
Smíchá se (S)-(-)-1-(2-hydroxyethyl)izochroman-6-karboxylová kyselina, methyl ester (S)-(S-2, 473 mg, 2,0 mmol) a 8,0 ml 6M methylaminu v methanolu. Reakční nádoba se uzavře teflonovým šroubovacím uzávěrem a směs se zahřeje na 75°C. Po 20 hodinách se reakční směs zhladí na 20-25°C, zakoncentruje za sníženého tlaku a rozmělní hexanem za vzniku (S)-(-)-1-(2-hydroxyethyl)-Nmethylizochroman-6-karboxamidu (S)-(S-3), teplota tání= 90-101°C; Rf = 0,20 (5% methanol/dichlormethan); [a]D =-119° (c = 0,8674,methanol); IR (suspenze) 3350, 3274, 1648, 1514, 1572, 1564, 1422, 1336, 1320, 1156, 1107, 1078, 1058, 1045, 718 cm’1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatické), 6,32 (široké s, 1H, NH), 4,97 (široké d, 1H, J = 6,7 Hz, methin), 4,16 (m, 1H, OCH2a) 3,82 (t, 2H, J = 5,4 Hz, HO-CH2), 3,74 (m, 1H, OCH2b), 3,02 (d, 4H, J =
4,9 Hz, NCH3 a Ph-CH2a), 2,71 (dt, 2H, J = 16,4 Hz a J = 3,2 Hz, Ph-CH2b a HO), 2,21 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,03 (m, 1H, C(H)-CH2b) δ.
4. krok: (S)-(-)-1-(2-methansulfonyloxyethyl)-N-methylizochroman-6karboxamid (S)-(T-2) (S)-(-)-1 -(2-hydroxyethyl)-N-methylizochroman-6-karboxamid (S)-(S-3, 383 mg, 1,6 mmol) se smíchá s dichlormethanem a triethylaminem (0,34 ml, 2,4 mmol) a zchladí na 0°C. Ke směsi se pak přidá methansulfonylchlorid (0,15 ml, 1,95 mmol). Po 15 minutách se reakce zředí 10 ml dichlormethanu, jednou promyje 15 ml vody a jednou 15 ml solanky, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zakoncentruje za vzniku (S)-(-)-1-(2-methansulfonyloxyethyl)-N-methyl-izochroman-6-karboxamidu • · • · · ·
113 • ♦ · · » · ·· ··· ··· · · · · · · ····· ·· ·· ·· 9 · (S)-(T-2), Rf = 0,35 (60% aceton/hexan); NMR (300 MHz, CDCI3) 7,53 (m, 2H, aromatické), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatické), 6,23 (široké s, 1H, NH), 4,90 (široké d, 1H, J = 7,4 Hz, methin), 4,46 (m, 1H, OCH2a), 4,34 (m, 1H, MsO-CH2a), 4,12 (m, 1H, MsO-CH2b), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,00 (m, 7H, NCH3, S- CH3, Ph-CH2a), 2,73 (dt, 1H, J = 16,1 Hz a J = 3,2 Hz, Ph-CH2b), 2,42 (m, 1H, C(H)-CH2a), 2,14 (m, 1H, C(H)CH2b) δ.
5. krok: (S)-(-)-N-methyl-1-[2-[4-(4-propionylfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Směs (S)-(-)-1-(2-methansulfonyloxyethyl)-N-methyl-izochroman-6-karbox amidu (S)-(T-2, 509 mg, 1,5 mmol), 4’-piperazinopropiofenonu (393 mg, 1,8 mmol) a uhličitanu draselného (622 mg, 4,5 mmol) v acetonitrilu se zahřeje na 50° přes noc a pak se přivede k varu na dalších 5 hodin. Reakční směs se pak zchladí na 20-25°C a zakoncentruje se zbytek, který se rozdělí na vodu a dichlormethan. Vodní vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem a smíchané organické vrstvy se jednou promyjí ve vodě, jednou v solance, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zakoncentrují za vzniku (S)-(-)-N-methyl-1-[2-[4-(4-propionylfenyl)-1piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (S)-(IX), teplota tání= 160-161°C; Rf = 0,20 (60% aceton/hexan); IR (suspenze) 3274, 1669, 1640, 1607, 1543, 1522, 1415, 1407, 1315, 1233, 1200, 1156, 1142, 1111, 798 cnť1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 7,55 (m, 2H, aromatické), 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz, aromatické), 6,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz, aromatické), 6,24 (široké d, 1H, J = 4,6 Hz, NH), 4,86 (široké d, 1H, J = 5,7 Hz, methin), 4,13 (m, 1H, OCH2a), 3,76 (m, 1H, OCH2b), 3,34 (t, 4H, J = 7,4 Hz, O=C-CH2), 2,75-2,46 (m, 7H, Ph-NC(H2)-CH2s-NCH2s a Ph-CH2b), 2,14 (m, 1H, C(H)- CH2a), 2,02 (m, , C(H)- CH2b), 1,19 (t, 3H, J = 7,4 Hz, C(H2)-CH3) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 199,3, 168,0, 154,1, 141,5, 134,5, 132,7, 130,0, 127,7, 127,3, 125,0, 124,5, 113,5, 74,4, 63,0, 54,5, 53,0, 47,4, 33,2, 31,2, 29,1, 26,8,
8,9 δ; MS (El, m/z) 435.
Příklad 82 (S)(-)-1 -[2-[4-(4-trifluoracetylfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethyl izochroman-6-karboxamid (S)-(IX)
Postupem podle příkladu 81, 5. kroku s drobnými obměnami vzniká z 4’piperazinotrifluormethylfenonu (504 mg, 1,95 mmol) surový produkt. Ten se přečistí • ·
114 • · · * • ·
pomocí LC na 59 g (230-400) silikagelu za eluce směsí 50% aceton/hexan a vznikne (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluoroacetylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid (S)-(IX); Rf - 0,20 (60% aceton/hexan).
Příklad 83 1 -1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-yl] karbonyljpyrolidin (IX)
Postupem podle příkladu 30 s drobnými obměnami vzniká z pyrolidinu (1,26 ml, 15,0 mmol) surový produkt. Ten se přečistí pomocí mžikové chromatografie na 100 g silikagelu za použití gradientu 5-10% methanol v methylen chloridu a hexanu a vznikne 1 -1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6yl]karbonyl]pyrolidin (IX), teplota tání = 156,0-156,5°C; Rf = 0,35 (10% methanol v octanu ethylnatém); IR (suspenze) 1615,1609, 1563,1514,1441,1254, 1234, 1154, 1106, 825 cm'1; NMR (300 MHz, CDCI3) 7,32 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatický H). 7,29 (s, 1H, aromatický H), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatický H), 6,85 (q, 4H, J = 9,2 Hz, aromatické H), 4,85 (m z d, 1H, J = 5,8 Hz, PhC-H), 4,17-4,10 (m, 1H), 33,80-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H, PhOC-H3), 3.,64 (t, 2H, J = 6,7 Hz, C(O)NC-H2), 3,11 (t, 2H, J = 6,6 Hz, C(O)NC-H2), 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, čtyři z pip-H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m z d, 1H, J = 16,4 Hz), 2.66-2.49 (m’s, 6H), 2,15 (m, 1H, pipCH-H), 2,04 (m, 1H, pipCH-H), 1,99-1,85 (dva slabě se překrývající kvintety, 4H, J = 7,0 Hz, dva z C(O)NCH2C-H2) δ; CMR (75MHz, CDCI3) 169,4, 153,6, 145,6, 139,7, 135,2, 134,0, 127,7, 124,7,
24,3 δ.
Příklad 84 (+/-)-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
1. krok (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)octová kyselina
Směs ethyl (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)acetátu (III, Příklad 1,1. krok; 0,77 g, 2,58 mmol), hydroxidu sodného (2N, 1,9 ml) a ethanolu (5 ml) se 75 minut míchá za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá několik ml vody a tolik kyseliny chlorovodíkové (4N), aby pH směsi bylo 2. Směs se extrahuje etherem a organické vrstvy se vysuší pomocí síranu hořečnatého, přefiltrují, zakoncentrují a vznikne (+/-)-2-(6bromizochroman-1-yl)octová kyselina (IV), NMR (CDCI3) 2,69-2,97, 3,83, 4,16, 5,18, 6,94 a 7,32 δ.
• · · · * ·
115
2. krok: (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl alkohol
K (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)octové kyselině (IV, 1. krok; 0,82 g, 3,0 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá methylsulfid boru (0,86 g, 9,1 mmol). Po 2,5 hodinovém míchání se přidá methanol a směs se zakoncentruje za sníženého tlaku. Opět se přidá methanol a směs se zakoncentruje dvojnásobně. Zbytek se pak rozdělí na dichlormethan a vodný uhličitan sodný a organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují za vzniku (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl alkoholu (S-1), NMR (CDCI3) 2,0, 2,2, 2,64, 2,69, 3,02, 3,70-3,79, 3,82-3,86, 4,15, 4,92, 7,28 δ.
3. krok: (+/-)-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-fenylpiperidin
Methansulfonyl chlorid (0.22 ml, 2,84 mmol) se přidá do směsi (+/-)-2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl alkoholu (S-1, 2. krok; 0,599 g, 2,33 mmol), 4dimethylaminopyridinu (0,016 g, 0,131 mmol), diizopropylethylaminu (0,49 ml, 2,81 mmol) a suchého THF (7,5 ml) v ledové lázni. Ledová lázeň se odstraní a směs se zahřeje na 20-25°C. Jakmile je tvorba methansulfonátu kompletní (podle TLC), přidá se ethylenglykol (2,4 ml), diizopropylethylamin (1,0 ml, 5,7 mmol) a fenylpiperidin (0,452 g, 2,80 mmol) a směs se zahřívá při 80°C přes noc. Po zchlazení se směs naleje do vody a extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) za vzniku (+/-)-1 -(2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-fenylpiperidinu (VI), NMR (CDCI3) 1,85, 1,99-2,17, 2,46-2,60, 2,65-2,71, 2,95, 3,09, 3,74, 4,10, 4,77, 6,99 a 7,17-7,32 δ.
4. krok: (+/-)-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethyl]izochroman-6- karboxamid
Směs (+/-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-fenylpiperidinu (VI, 1. krok; 0,422 g, 1,05 mmol), DMF (2,7 ml), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (Aldrich; 1,6 ml, 7,58 mmol), diizopropylethylaminu (0,38 ml, 2,18 mmol), octanu paladnatého (0,012 g, 0,053 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (0,026 g, 0,064 mmol) se šestkrát odplyní za sníženého tlaku a pokaždé se odstraní oxid uhelnatý. Směs se zahřeje na 90°C přes noc, pak se zchlazená směs naleje do kyseliny chlorovodíkové (1N, 11 ml) a extrahuje etherem. pH vodné vrstvy se upraví na 12 za použití
116 • · * · · ·· · · · · • · · · · · « * · ♦·· · ·· ····**♦ Λ * * · ···· ··» * * · · * ·* ·> ·· ·· vodného hydroxidu sodného. Vodná vrstva se pak třikrát extrahuje octanem ethylnatým a smíchané organické vrstvy se promyjí solí, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) za vzniku (+/-)-1 -[2-(4-fenyl-1 piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII), NMR (CDCI3) 1,83, 1,99-2,22, 2,51-2,62, 2,74-2,79, 2,97-3,08, 3,78, 4,14, 4,78, 5,63, 6,05, 7,19-7,33 a 7,59 δ.
Příklad 85 N-methyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethyl]izochroman-6karboxamid, sůl kyseliny maleinové .krok:(+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-(4-fenyl-1 piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-1 -[2(4-fenyl-1-piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII, Příklad 84, 0,231 g, 0,634 mmol) po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) (+/-)-Nbis(tert-butyloxykarbonyl)-1-[2-(4-fenyl-1-piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid (Vlil), NMR (CDCI3) 1,39, 1,84, 2,00-2,20, 2,44-2,63, 2,71-2,81, 2,94-3,15, 3,78, 4,14, 4,89, 7,20-7,30 a 7,60-7,65 δ.
2.krok: N-methyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethyl]izochroman-6karboxamid, sůl kyseliny maleinové
Plyn methyl aminu kondenzuje při reakci za vysokého tlaku na skleněné reakční nádobě chlazené na -78°C (pod argonovou atmosférou), obsahující směs (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1-[2-(4-fenyl-1-piperidinyl) ethyljizochro man -6karboxamidu (Vlil, 1. krok, 0,2818 g, 0,499 mmol) a dichlormethanu (4 ml). Po několika ml methylaminu zkondenzovaného na kapalinu se reakční nádoba uzavře, směs se zahřeje na 20-25°C a míchá se přes noc. Pak se nádoba opět zchladí na 78°C a uzávěr se odstraní. Po opětném zahřátí na 20-25°C se směs zakoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zanalyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 3/97 až 5/95) za vzniku N-methyl-1-[2-(4-fenyl-1piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu(IX). K
N-methyl-1 -[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu se přidá kyselina maleinové (0,0360 g, 0,310 mmol) ve směsi dichlormethan/methanol za vzniku N-methyl-1 -[2-(4-feny 1-1 -piperidiriyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu, soli
117
·..··..· kyseliny maleinové (B-IX), NMR (CDCI3) 1,84, 2,05-2,20, 2,54,2,66, 2,72-2,78, 3,01, 3,41, 3,49, 3,78, 4,13, 4,85, 6,12, 7,16-7,32 a 7,53 δ.
Příklad 86 (+/-)-1 -[2-[4-(2,4-dichlorfenyl-1 -piperazinyl)ethyl]izochroman-6karboxamid
1. krok: 1-(2,4-dichlorofenyl)piperazin
Směs 1,3-dichlor-4-fluorbenzenu (Q-2) (4,21 g, 25,5 mmol), piperazinu (Q-1, 11,0 g, 128 mmol) a dimethylacetamidu (15 ml) se zahřeje na 165°C na 6,8 hodin, pak se zchladí a rozdělí na dichlormethari a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší pomocí síranu sodného, zakoncentrují za vysokého vakua a vznikne 1(2,4-dichlorfenyl)piperazin (Q-3), který je dostatečné čistý pro použití v druhém kroku bez dalšího přečištění.
2. krok:(+/-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(2,4-dichlorfenyl) piperazin
Postupem podle příkladu 84, 3. kroku s drobnými obměnami (+/-)-2-(6bromizochroman-1-yl) ethyl alkohol (S-1) (příklad 84, 2. krok; 0,60 g, 2,31 mmol), 4dimethylaminopyridin (0,018 g, 0,147 mmol), diizopropylethylenamin (0,49 ml, 2,81 mmol), methansulfonyl chlorid (0,22 ml, 2,84 mmol) a suchý THF (7,5 ml) konvertují na methansulfonát (T-1). Methansulfonát reaguje s diizopropylethylenaminem (1,0 ml, 5,7 mmol), 1-(2,4-dichlorfenyl)piperazinem (Q-3, 1. krok; 0,65 g, 2,82 mmol) a ethylenglykolem, po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) vznikne (+/-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-4-(2,4-dichlorfenyl)piperazin (VI), NMR (CDCI3)2,01, 2,10, 2,55-2,71, 2,95, 3,05, 3,74, 4,11,4,78, 6,96, 7,18 a 7,26-7,36 δ.
3. krok:(+/-)-1 -[2-[4-(2,4-dichlorofenyl-1 -piperazinyl) ethyljizochroman-
6-karboxamid
Postupem podle příkladu 84, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-1[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(2,4-dichlorfenyl)piperazinu (VI, 1. krok; 0,373 g, 0,794 mmol) po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) 0,095g (+/)-1-[2-[4-(2,4-dichlorfenyl-1-piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karbox amid (VII), NMR (CDCI3) 2,05, 2,15, 2,50-2,80, 3,05, 3,78, 4,15, 4,78, 5,62, 6,04, 6,96, 7,19, 7,35 a 7,60 δ.
• · · · • ·
118
Příklad 87 (+/-)-N-methyl-1-(2-(4-(2,4-dichlorofenyl-1piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
1. krok: (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -(2-(4-(2,4dichlorfenyl-1 -piperazinyl)ethyl]izochroman-6karboxamid
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-1-(2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(2,4-dichlorfenyl) piperazinu (VI, příklad 3, 2. krok; 0,0854 g, 0,198 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,0046 g, 0,0377 mmol) a di-terc-butyl dikarbonátu (0,0982 g, 0,450 mmol), po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) (+/-)-N-bis(terc.-butyloxykarbonyl)-1 -(2-(4-(2,4dichlorfenyl-1-piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid (Vlil), NMR (CDCI3) 1,40, 2,05, 2,17, 2,51-2,79, 2,95.3,05, 3,78, 4,15, 4,89, 6,96, 7,19, 7,35 a 7,60-7,66 δ.
2.krok:(+/-)-N-methyl-1 -(2-(4-(2,4-dichlorfenyl-1 piperazinyl)ethyl]izochroman -6-karboxamid
Postupem podle příkladu 85, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-Nbis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -(2-(4-(2,4-dichlorfenyl-1 -piperazinyl) ethyl] izochroman6-karboxamidu (Vlil, 1. krok; 0,104 g, 0,164 mmol) po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 1,5/98,5 až 3/97 až 5/95) pevná fáze. Tento látka rekrystalizuje ze směsi acetonitril/hexan za vzniku (+/-)-N-methyl-1-(2-(4-(2,4-dichlorofenyl-1piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu (IX), MS (m/z) = 447; IR (minerální olej; nejvyšší pík) 1637, 1478, 1572, 1558, 1450, 3289 a 1107 cm'1; NMR (CDCI3) 2,05, 2,16, 2,52-2,78, 3,03, 3,77, 4,13, 4,86, 6,10, 6,96, 7,17, 7,36 a 7,54 δ.
Příklad 88 1-[2-[4-(3-chlor-4-methoxyferiyl)-1piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
1. krok:1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)piperazin
Směs 3-chlor-p-anisidinu (R-2, 0,633 g, 4,00 mmol), bis(2-chlorethyl)amin hydrochloridu (0,860 g, 4,80 mmol), uhličitanu draselného (1,11 g, 8,00 mmol) a dimethylacetamidu (6 ml) se míchá při 100°C po dobu 18 hodin a pak se zchladí. Směs se rozdělí na dichlormethan, vodu a vodný uhličitan sodný, organické vrstvy se vysuší pomocí síranu sodného a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromá • · • · · ·
119 tograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 8/92) a vznikne 1-(3-chlor-4methoxyfenyl)piperazin (R-3), NMR (CDCI3) 3,05, 3,86, 6,80, 6,87 a 6,99 δ.
2. krok: (+/-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yI)ethyl]-4-(3-dichlor-4- methoxyfenyl)piperazin
Postupem podle příkladu 84, 3. kroku , (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl alkohol (S-1, Příklad 84, 3. krok, 0,450 g, 1,75 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,012 g, 0,0990 mmol), diizopropylethylamin (0,32 ml, 1,84 mmol), methansulfonyl chlorid (0,14 ml, 1,81 mmol) a suchý THF (5,6 ml) konvertují na methansulfonát. Pro vytvoření úplného methansulfonátu se přidá ještě diizopropylethylamin (0,18 ml, 1,03 mmol) a chlorid hořečnatý (0,08 ml, 1,03 mmol). K methansulfonátu se pak přidá diizopropylethylamin (0,65 ml, 4,26 mmol), 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)piperazin (1. krok; 0,398 g, 1,75 mmol) a ethylenglykol (1,8 ml). Směs se pak míchá 3 hodiny při 80°C. Přidá se další 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)piperazin (0,0443 g, 0,195 mmol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Po zchlazení se směs rozdělí na dichlormethan a vodný uhličitan sodný . Organické vrstvy se vysuší pomocí síranu sodného a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 8/92) za vzniku (+/-)-1-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(3-dichlor-4methoxyfenyl)piperazinu (VI), NMR (CDCI3) 2,01, 2,10, 2,52-2,71, 2,96, 3,10, 3,75, 3,85, 4,10, 4,78, 6,77-6,78, 6,98 a 7,29 δ.
3. krok: (+/-)-1 -[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle Příklad 84, 4. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-1-(2(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-(3-dichlor-4-methoxyfenyl)piperazinu (VI, 2. krok; 0,420 g, 0,902 mmol), DMF (2,3 ml), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (1,4 ml, 6,64 mmol), diizopropylethylaminu (0,34 ml, 1,95 mmol), octanu paladnatého (0,0110 g, 0,049 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (0,024 g, 0,0575 mmol) po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) 1-[2-[4-(3-chloro-4-methoxyfenyl)-1piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII). NMR (CDCI3) 2,05, 2,15, 2,53-2,64, 2,74-2,79, 3,02, 3,11, 3,77, 3,84, 4,14, 4,87, 5,60, 6,04, 6,77-6,87, 6,98, 7,18 a 7,60 δ.
• · · ·
120
Příklad 89 (+/-)1 -[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl)ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid .krok:(+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(3-chlor-4methoxyfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku s drobnými obměnami vzniká z 1-[2-[4(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII, Příklad 3, 1. krok; 0,153 g, 0,355 mmol), 4-diethylaminopyridinu (0,0086 g, 0,0,704 mmol) a di-terc-butyldikabonátu (0,186 g, 0,853 mmol) po chromatogarafii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 [2-[4-(3-chlor-4methoxyfenyl)-1 -piperazinyl)ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (Vlil). NMR (CDCI3) 1,39, 2,03, 2,14, 2,48-2,64, 2,73-2,80, 3,00, 3,11, 3,78, 3,85, 4,14, 4,88, 6,80-6,88, 6,98, 7,20 a 7,60-7,65 δ.
2. krok:(+/-)-N-methyl-1 -[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle příkladu 85, 2. kroku s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-Nbis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl) ethyl] izochroman-6-karboxamidu (Vlil, 1. krok; 0,183 g, 0,290 mmol) po chromatografii (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) 0,118 g produktu. Produkt krystalizuje ze směsi octan ethylnatý/methanol/hexan a pak ze směsi octan methylnatý/dichlormethan za vzniku (+/-)-1-[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1piperazinyl)ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (IX), MS (m/z) 443; IR (minerální olej, nejvyšší píky) 1508, 1642, 3266, 1112, 1548, 1274 a 949 cm'1; NMR (CDCI3) 2,09, 2,21, 2,58-2,77, 3,01, 3,15, 3,76, 3,85, 4,15, 4,88, 6,12, 6,77-6,88, 6,98, 7,17 a 7,54 δ.
Příklad 90 N-(2-hydroxyetyl)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl)ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid
1. krok: (+/-)-1 -2-(6-bromizochroman-1 -yl)acety 1-4-(4methoxyfenyl)piperazin • ·
121
Směs (+/-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)octové kyseliny (IV, Příklad 84, 1. krok; 4,66 g, 0,0172 mol), dichlormethanu (18 ml), DMF (18 ml), diethylcyanofosfonátu (3,4 ml, 0,022 mol), 1-(4-methoxyfenyl)piperazin hydrochloridu (R-3) (Aldrich; 4,78 g, 0,0,21 mol) a triethylaminu (6,5 ml, 0,0,47 mol) se míchá při 20-25°C po dobu 2,5 hodin. Do směsi se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (100 ml), směs se míchá dalších 20 minut a nakonec se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát promyje hexanem (znehodnotit) a opět se zakoncentruje za sníženého tlaku. Pak se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 50/50) a vznikne (+/-)-1 -2-(6-bromizochroman-1 -yl)acetyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazin (V), NMR (CDCI3) 2,63-2,69, 2,74-2,80, 2,90-3,08, 3,59-3,96, 4,11, 5,26, 6,87, 7,01, 7,31 δ.
2. krok: (+/-)-1 -[2-(6-bromizochroman-1 -yI)ethyIJ-4methoxyfenylpiperazin
Postupem podle příkladu 1, 4. kroku vzniká za použití methylsulfidu boranu (14 ml), místo boran-THF, a (+/-)-1-2-(6-bromizochroman-1-yl)acetyl-4-(4methoxyfenyl)piperazinu (V, 1. krok; 5,83 g, 0,013 mol) 4,33 g (+/-)-1-(2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl]-4-methoxyfenylpiperazin (VI), NMR (CDCI3) 2,00, 2,12, 2,46-2,71, 2,95, 3,10, 3,75, 4,11, 4,78, 6,87, 6,97 a 7,29 δ.
3. krok:(+/-)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyljethyljizochroman-
6-karboxamid
Postupem podle příkladu 84, 4. kroku vzniká z (+/-)-1-[2-(6-bromizochroman1-yl)ethyl]-4-(methoxyfenyl)piperazinu (VI, 2. krok; 4,29 g, 9,95 mmol)(+/-)-1 -(2-(4-(4methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid (VII), NMR (CDCh) 2,06, 2,16, 2,54-2,79, 2,99, 3,11, 4,15, 4,87, 5,64, 6,06, 6,87, 7,19 a 7,59 δ.
4. krok:(+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(methoxyfenyl)-1 piperazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle příkladu 3, 1. kroku vzniká z (+/-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VII, 3. krok; 1,97 g, 4,97 mmol), 4dimethylaminopyridinu (0,0816 g, 0,668 mmol) a di-terc-butyl-hydrogenuhličitanu (2,56 g, 0,0117 mol) (+/-)-N-bis(terobutyloxykarbonyl)-1-[2-[4-(methoxyfenyl)-1122 • · perazinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamid (Vlil), NMR (CDCI3) 1,39, 2,03, 2,15, 2,532,78, 2,99, 3,11, 3,77, 4,13, 4,88, 6,85, 7,21 a 7,63 δ.
5.krok:N-(2-hydroxyethyl)-1 -[2-4-[4-(methoxyfenyl)-1 piperazinyl)ethyl]izochromanyl-6-karboxamid
Směs(+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1[2-[4-(methoxyfenyl)-1-piperazinyl) ethyl]izochroman-6-karboxamidu (Vlil, 4. krok; 0,216 g, 0,362 mmol), dichlormethanu (7 ml) a ethanolaminu (0,2 ml, 3,31 mmol) se míchá přes noc při 20-25°C. Směs se tak rozdělí na vodu a dichlormethan. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan (4/96) za vzniku produktu, který vykrystalizuje ze směsi dichlormethan/hexan/octan ethylnatý za vzniku 0,090 g N-(2hydroxyethyl)-1-[2-4-[4-(methoxyfenyl)-1-piperazinyl)ethyl]izochroman-6karboxamidu (IX), MS (m/z) 439; IR (minerální olej) (nejvyšší pík) 1514, 1631, 1554, 1031, 3293, 1249 a 1613 cm'1; NMR (CDCI3) 2,05, 2,15, 2,51-2,78, 3,01, 3,11, 3,63, 3,77, 3,85, 4,13, 4,86, 6,59, 6,87, 7,17 a 7,57 δ.
Příklad 91 1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N(fenylmethoxy)izochroman-6-karboxamid
Směs (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(methoxyfenyl)-1 -piperazinyl) ethyl]izochroman-6-karboxamidu (Vlil, EXA ret 7, 4. krok; 0,206 g, 0,345 mmol), THF (7 ml), O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (0,0645 g, 0,4041 mmol) a diizopropylethylaminu (0,12 ml, 0,689 mmol) se zahřeje a vaří 7 hodin. Směs se pak dva dny míchá při 20-25°C, ke konci se přidá další O-benzylhydroxylaminhydrochlorid (0,323 g, 2,03 mmol) a diizopropylethylamin (0,35 ml, 2,01 mmol). Pak se míchá přes noc při 85-90°C , THF se odstraní zakoncentrováním za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí na dichlormethan a vodu. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Tato látka se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol dichlormethan (4/96) za vzniku produktu, který rekrystalizuje ze směsi hexan/octan ethylnatý/dichlormethan/methanol a vznikne uvedená sloučenina. MS (m/z) 501; NMR (CDCh) 2,03, 2,12, 2,48-2,75, 3,10, 3,77, 4,11, 4,84, 5,05, 6,86, 7,14 a 8,43 δ.
• ♦ · · · · • ·
123 : · · · *·· :: : *: :. : · ··::
• ·· ·· · · ·· ., ,,
Příklad 92 (+/-)-1 -[1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-yl]-4-methylpiperazin
Směs (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 [2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl) ethyl]izochroman-6-karboxamidu (Vlil, EXA ret 7, 4. krok; 0,211 g, 0,355 mmol), THF (11 ml), diizopropylethylaminu (0,6 ml, 3,4 mmol) a 1-methylpiperazinu (0,4 ml, 3,6 mmol) se míchá 2 dny při 20-25°C, THF se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí na dichlormethan a vodu. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, zakoncentrují za sníženého tlaku a vznikne surový produkt Tato látka se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 2 /98 až 4/96). Produkt precipituje z octanu ethylnatého a hexanu za vzniku uvedené sloučeniny a pak rekrystalizuje z octanu ethylnatého, MS (m/z) 478; NMR (CDCI3) 2,09, 2,32, 2,48-2,75, 2,99, 3,11, 3,47, 3,76, 4,13, 4,86, 6,86 a 7,18 δ.
Příklad 93 (+/-)-N-hydroxy-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid
Směs (+/-)-N-bis(terc-butyloxykarbonyl)-1 -[2-[4-(methoxyfenyl)-1 -piperazinyl) ethyl]izochroman-6-karboxamidu (VIII, EXA ret 7, 4. krok; 0,205 g, 0,344 mmol), dichlormethanu (7 ml), N-methylhydroxylaminhydrochloridu (0,271 g, 3,25 mmol) a diizopropylethylaminu (0,60 ml, 3,44 mmol) se míchá přes noc při 20-25°C. Směs se rozdělí na dichlormethan a vodu. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol dichlormethan, 2/98 až 4/96) za vzniku žádaného produktu, který rekrystalizuje ze směsi hexan/methanol/dichlormethan/octan ethylnatý a vznikne uvedená sloučenina. MS (m/z) 425; NMR (CDCI3) 2,05, 2,17, 2,54-2,77, 3,00, 3,11, 3,42, 3,77, 4,13, 4,85, 6,87, 7,17 a 7,33 δ.
Příklad 94 (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (V-2)
1. krok: 4-fluorbenzoová kyselina, terc-butyl ester
K roztoku 4-fluorbenzoové kyseliny (18,7 g, 0,133 mol) v DMF (140 ml) se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (21,6 g, 0,134 mol). Směs se zahřívá 1 hodinu při 40°C, pak se zchlazená směs naleje do ethyletheru (1300 ml) a promyje kyselinou chloro• · · · · ·
124 : ·. . : :
• · i · ·· ···· • · · ···· , _ ..... ·· ·· .. ·· vodíkovou (10%, 250 ml), následně vodou (250 ml) a pak uhličitanem draselným (10%, 250 ml). Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 10/90) za vzniku 4-fluorbenzoové kyseliny, terc.-butyl esteru (Q-2); MS (m/z) 196; NMR (CDCI3) 1,59, 7,07 a 7,99 δ.
2. krok: 4-(piperazin-1-yl)benzoová kyselina, terc.-butyl ester
Směs 4-fluorbenzoové kyseliny, terc-butyl esteru (Q-2) (1. krok; 20,5 g, 0,105 mol), piperazinu (52,8 g, 0,613 mol) a dimethylacetamidu (121 ml) se zahřívá na 150-155°C po dobu 160minut. Po zchlazení se pevná část odstraní filtrací a promyje hexanem. Smíchané filtráty se vysuší nad síranem sodným, zakoncentrují za vysokého vakua a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Mírně vlhké pevné částice od rozpouštědla se vysráží v hexanu , pevná fáze se oddělí a promyje hexanem. Pak se vysuší při 20-25°C za sníženého tlaku a vzniku t-butyl 4(piperazin-l-yl)benzoátu. Další produkt se získá zakoncentrováním filtrátu a jeho chromatografií (silikagel; methanol/dichlormethan/hydroxid amonný, 3,5/96,5/0,5 až 7/93/0,5), vznikne 4-(piperazin-1-yl)benzoové kyselina, t-butyl ester (Q-3); MS (m/z) 262; NMR (CDCI3) 1,57, 3,01, 3,25, 6,84 a 7,87 δ.
3. krok:(S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1 -yl)ethyl]-1 - piperazinyljbenzoová kyselina, terc-butyl ester (V-1)
Postupem podle příkladu 84, 3. kroku s drobnými obměnami vzniká z (S)-(-)2-(6- bromizochroman-1-yl)ethyl alkoholu (S-1) (Příklad 6, 1. krok; 4,95 g, 0,0193 mol) a 4-(piperazin-1-yl)benzoové kyseliny, t-butyl esteru (Q-3) (2. krok; 5,42 g, 0,0206 mol) uvedená sloučenina, MS (m/z) 500; NMR (CDCI3) 1,57, 2,02, 2,12, 2,502,70, 2,95, 3,32, 3,73, 4,10, 4,79, 6,85, 6,97, 7,29 a 7,86 δ.
4. krok: (S )-(-)-1-[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid
Ke směsi (S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-1-piperazinyl] benzoové kyseliny, terc-butyl esteru (V-1) (3. krok; 2,63 g, 5,25 mmol) v dimethylacetamidu (45 ml), který byl odplyněn, se pod argonovou atmosférou přidá octan paladnatý • · • · · ·
125 (0,0616 g, 0,274 mmol), 1,3 bis(difenylfosfino)propan (0,164 g, 0,396 mmol) a diizopropylerthylamin (1,8 ml, 0,0103 mol). Směs se odplyní podruhé pod artgonovou atmosférou. Pak se zahřeje na 60-65°C za vybublání oxidu uhelnatého. Za několik minut začne ze směsi vybublávat také methylamin. Po 6,5 hodinovém zahřívání při 60-65°C se směs uchová přes noc v lednici. Pak se přefiltruje přes křemeninu a k filtrátu se přidá další část octanu paladnatého (0,065 g, 0,290 mmol), 1,3bis(difenylfosfino)propanu (0.162 g, 0,329 mmol) a diizopropylethylenaminu (1,8 ml, 0,0103 mol) a zahřívá 4 hodiny při 60°C s přídavkem oxidu uhelnatého a plynů methylaminu, směs se pak zchladí a zakoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí na dichlormethan a vodu. Smíchané organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek látky se analyzuje chromatograficky (silikagell; methanol/dichlormethan, 2/98 až 4/96). Smíchané nečisté frakce se rechromatografují (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) za vzniku uvedené sloiučeniny, MS (m/z) 479; NMR (CDCI3) 1,56, 2,03, 2,16, 2,48-2,79, 3,01, 3,32, 3,76, 4,14, 4,86, 6,08, 6,84, 7,15, 7,53 a 7,86 δ.
Příklad 95 (+/-)-1 -[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1 -piperazinyljethyl]izochroman-6-ol, ester methylkarbamátu (X-6)
1. krok: (+/-)-2-(6-hydroxyizochroman-1-yl)octová kyselina, ethyl ester
Do ledem chlazené směsi 3-hydroxyfenylalkoholu (X-1) (2,9 g, 21 mmol) a ethyl 3,3-diethoxypropionátu (4,75 g, 25 mmol) v nitromethanu (5 ml) se přidá trifluorid etherát boru (3,44 ml). Po přídavku všech složek (asi za 5 minut) se reakce míchá po dobu dalších 60 minut. Směs se tak rozdělí na dichlormethan a vodný amonium chlorid. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek látky se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 10/90 až 30/70) za vzniku (+/-)-2-(6-hydroxyizochroman-1-yl)octové kyseliny, ethyl esteru (X-2), NMR (CDCI3) 1,28, 2,6-3,0, 3,79, 4,09, 4,21, 5,07, 5,19, 6,60 a 6,91 δ.
2. krok: (+/-)-2-(6-hydroxyizochroman-1 -)octová kyselina
K (6-hydroxyizochroman-1-)octové kyselině, ethyl esteru (X-2) (1. krok; 2,38 g, 10,1 mmol) v ethanolu (10-15 ml) se přidá hydroxid sodný (2N, 10 ml). Směs se přes noc míchá a ethanol se pak odstraní za sníženého tlaku. Výsledná vodná směs se pak zředí několika ml soli a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (3N), směs se
126 extrahuje ethylesterem a zakoncentruje. Pro odstranění přebytečné výchozí látky se zbytek rozdělí na vodný uhličitan sodný a dichlormethan. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahuje etherem. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje. Koncentrát krystalizuje ze směsi THF/hexan/dichlormethan za vzniku (+/-)-2-(6hydroxyizochroman-1-yl)octové kyseliny (X-3), NMR (CDCI3) 2,1-3,0, 3,81, 4,15, 5,2, 6,59, 6,68 a 6,90 δ.
3. krok: (+/-)-1 -2-(6-hydroxyizochroman-1 -yl)acetyl-4-(4-methoxy fenyl)piperazin
Ke směsi (+/-)-2-(6-hydroxyizochroman-1-yl)octové kyseliny (X-3) (2. krok; 0,361 g, 1,76 mmol), 1-(4-methoxyfenyl)piperazin dihydrochloridu (0,458 g, 1,73 mmol), dichlormethanu (5 ml) a DMF (0,5 ml) se přidá triethylamin (0,80 ml, 5,72 mmol) a pak diethylkyanofosfonát (0,29 ml, 1,91 mmol). Po 50 minutovém míchání se přidá do směsi voda a míchá se 1 hodinu. Směs se pak extrahuje dichlormethanem a organické vrstvy se oddělí, smíchají a promyjí vodným uhličitanem sodným. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek krystalizuje ze směsi octan ethylnatý-dichlormethan-methanol za vzniku (+/-)-1-2-(6hydroxyizochroman-1-yl)acetyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu (X-4), NMR (DMSO) 2,57-2,63, 2,73-2,90, 2,97, 3,64, 3,69, 3,95, 5,03, 6,51, 6,57, 6,8-7,0 a 9,27 δ.
4. krok: (+/-)-1 -[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- izochroman-6-ol
Smés(+/-)-1 -2-(6-hydroxyizochroman-1 -yl)acetyl-4-)4-methoxyfenyl) piperazinu (X-4) (3. krok; 0,375 g, 0.,98 mmol), methylsulfidu boru (0,28 ml, 2,9 mmol) a THF (15 ml) se míchá přes noc při 20-25°C a pak při 80°C dvě hodiny. Po zchlazení směs reaguje s methanolem a zakoncentruje se za sníženého tlaku. Přídavek methanolu a zakoncentrování se opakuje ještě dvakrát a zbytek se pak míchá 3 hodiny ve směsi kyselina chlorovodíková/aceton (4N, 1/9, 5 ml). Aceton se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek krystalizuje ze směsi dichlormethan/hexan za vzniku (+/-)-1-[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1 • · « * · · · · • · piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-ol (X-5), NMR (CDCh) 2,05, 2,21, 2,5-2,7, 2,94, 3,13, 3,70, 3,76, 4,10, 4,82, 6,41,6,57 a 6,80-6,91 δ.
5. krok:(+/-)-1 -[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1 -piperazinyljethyI]- izochroman-6-ol, ester methyl karbamátu (X-6)
Ke směsi (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-ol (X-5) (4. krok; 0,064 g, 0,17 mmol) a DBU (0,032 g, 0,21 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá methylizokyanát (0,31 ml; 0,52 mmol). Po 1,5 hodinovém míchání se směs rozdělí na dichlormethan a zředěný hydroxid sodný. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan 2/98) za vzniku (+/-)-1 -[2-[4-[4-(methoxyfenyl)-1piperazinyl]ethyl]-izochroman-6-ol, ester methyl karbamátu (X-6), který krystalizuje ze směsi ether/hexan. MS (m/z) při 425; NMR (CDCI3) 2,04, 2,12, 2,65, 2,90, 3,11, 3,75, 3,77, 4,11, 4,83, 4,98, 6,82-6,95 a 7,08 δ.
Příklad 96 (+/-)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochromanyl-6-karboxamid
1. krok: (+/-)-1-(2-chlorethyl)izochroman-6-ol
Ke směsi 3-hydroxyfenylalkoholu (Y-1) (0,074 g, 0,537 mmol) a chloropropionaldehyd diethylacetalu (0,107 g, 0,64 mmol) v nitromethanu (0,5 ml) se přidá trifluorid-etherát boru (0,007 ml, 0,054 mmol). Po 100 minutovém míchání se přidá voda a směs se rozdělí na dichlormethan, vodu a sůl. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 10/90) za vzniku (+/-)-1-(2-chlorethyl)izochroman-6-ol (Y-2), obsahující malé množství (+/-)-1-(2-ethoxyethyl)izochroman-6-ol jako nečistoty. Látka se používá bez dalšího přečištění ve 2. kroku, NMR (CDCI3) 2,15-2,38, 2,62, 2,68, 2,91, 3,6-3,8, 4,10, 4,89, 5,08, 6,59, 6,68 a 6,95 δ.
2. krok: (+/-)-1-(2-chlorethyl)izochroman-6-ol, ester trifluormethan sírové kyseliny
Ke směsi (+/-)-1-(2-chlorethyl)izochroman-6-ol (Y-2,1. krok; 0,079 g, 0,371 mmol), triethylaminu (0,0413 g, 0,408 mmol), 4-dimethylaminopzridinu (0,0009 g, 0,0074 mmol) a dichlormethanu (1 ml) zchlazené na -78°C se přidá anhydrid
128 • · · * · * • ··· · · · · • · · · * · ·· ·· ·« ·« ·« · · kyseliny trifluoromethan sírové (0,069 g, 0,408 mmol). Chladící lázeň se odstraní a směs se pomalu zahřeje na 20-25°C. Po 60 minutovém míchání se směs rozdělí na dichlormethan a vodný amonium chlorid. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují. Zbylá látka se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 10/90) za vzniku (+/-)-1-(2-chlorethyl)izochroman-6-ol, esteru trifluoromethan sírové kyseliny (Y-3), NMR (CDCI3 ) 2,24, 2,31, 2,73, 2,78, 3,00, 3,67, 3,80, 4,12, 4,94 a 7,05-7,18 δ.
3. krok: (+/-)-1 -(2-chlorethyl)-N-methylizochroman-6-karboxamid
Směs (+/-)-1 -(2-chlorethyl)izochroman-6-ol, ester trifluoromethan sírové kyseliny) Y-3, 2. krok; 0,291 g, 0,844 mmol) v DMF (1,5 ml) se odplyní za sníženého tlaku během pěti minut a pak se přidá octan paladnatý (0,018 g, 0,084 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)propan (0,52g, 0,127 rnmol). Poté, co se přidá diizopropylethylamin (0,29 ml, 1,69 mmol), vyvře oxid uhelnatý. Pak začne vřít methylamin a teplota lázně se zvýší na 50°C. Během 1 hodiny se opět přidá plynný methylamin a oxid uhelnatý a ke konci také octan paladia (0,010 g) a 1,3- bis(difenylfosfino)propan (0,025 g). Po čtyřech hodinách se směs zchladí a pak se rozdělí na ether, vodný ammonium chlorid, ammonium chlorid - solanku a solanku. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnarým a zakoncentrují. Zbývající látka se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan 2/98) za vzniku (+/-)-1-(2-chlorethyl)-Nmethylizochroman-6-karboxamidu (Y-4), NMR (CDCI3 ) 2,20, 2,33, 2,73, 2,79, 2,97, 3,01, 3,65, 4,12, 4,95, 6,09, 7,14, 7,53 a 7,56 δ.
4. krok: (+/-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyIjethyl]-Nmethylizochromanyl-6-karboxamid
Směs (+/-)-1-(2-chlorethyl)-N-methylizochroman-6-karboxamidu (Y-4, 3. krok; 0,0937 g, 0,369 mmol), 4-(piperazin-1-yl)benzamidu (Q-3, příprava 1, 0,114 g, 0,554 mmol), diizopropylethylaminu (0,0716 g, 0,554 mmol), jodidu sodného (0,007 g) a ethylenglykolu (2 ml) se zahřeje na 100°C po dobu 6,5 hodiny a pak se přidá dalších 0,056 g 4-(piperazin-1-yl)benzamidu. Po 24 hodinovém míchání při 100°C se směs může zchladit (mícháním). Pak se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanom. Organické vrstvy se zakoncentrují a smíchají s lepkavým zbytkem (z kterého byla odstraněna dekantací vodná vrstva). Smíchaný surový produkt se analyzuje chromá129 * a · · • *
tograficky (silikagel; methanol/dichlormethan 6/94) za vzniku (+/-)-1-[2-[4-[4 (aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochromanyl-6-karboxamidu (Y
5), NMR (CDCI3 ) 2,05, 2,18, 2,5-2,8, 3,02, 3,32, 3,77, 4,13, 4,88, 4,8-6,0, 6,12, 6,89,
7,16, 7,54 a 7,72 δ.
Příklad 97 (R)-(+)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochrornanyl-6-karboxamid
Rozdělení (+/-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochromanyl-6-karboxamidu (Y-5, příklad 96) na jeho plus a minus enantiomery, čehož se dosáhne dělící chromatografií na koloně naplněné chirální fází za použití směsi ethyl alkohol/izopropyl alkohol/triethylamin jako rozpouštědla v poměru 4/1/0,08 (V/V) a detekce při 295 nM. První pík patří (S)-(+)-1 -[2-[4-[4(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochromanyl-6-karboxamidu (Příklad 6), druhý představuje (R)-(+)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1piperazinyl]ethyl]-N-methylizochromanyl-6-karboxamid (Y-5), MS (m/z) 422.
Příklad 98 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(kyanofenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid
1. krok 1-(4-kyanofenyl)piperazin
Směs 4-fluorbenzamidu (Q-2, 0,700 g, 5,78 mmol), piperazinu (2,49 g, 28,9 mmol) a vody (5 ml) se vaří při 100°C po dobu 85 minut a pak se zchladí. Přidá se voda (5-10 ml) a směs se rozdělí na octan ethylnatý, vodný uhličitan sodný a solanka-vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnarým a zakoncentrují za vzniku 1-(4-kyanofenyl)piperazinu, NMR (CDCI3) 1,77, 3,02, 3,28, 6,85 a 7,49 δ.
2. krok: (S)-(-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl alkohol
Boran-methyl sulfid (3,1 ml, 33,2 mmol) se přidá do směsi (S)-(-)-2-(6bromizochroman-1-yl)octové kyseliny (XI, Příklad 1, 2. krok; 3,0 g, 11 mmol) a THF (40 ml). Dojde k exotermní reakci a vývinu plynu. Po 2,5 hodinovém míchání se pro potlačení přebytku boran-methyl sulfid pomalu přidá mathanol. Směs se pak zakoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methanol. Po celkovém přídavku methanolu se zbytek rozdělí na dichlormethan, vodnou kyselinu chlorovodíkovou a
130 <, · ·· · ···· ·· · ♦ · · * ·· • ··« · ·· ···· · • · ···· ··· • · ·· · · · * · · vodný hydrogenuhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan 4/96) za vzniku (S)-(-)-2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl alkoholu (S-1), NMR (CDCI3 ) 2,03, 2,20, 2,60-2,70, 3,02, 3,70-3,85, 4,16, 4,93, 6,93 a 7,29 δ.
3. krok: (S)-(-)-6-brom-1-(2-bromethyl)izochroman
Ke směsi trifenylfosfinu (9,60 g, 36,6 mmol), bromidu uhličitému (6,06 g, 18,3 mmol) a dichlormethanu (25 ml, zchlazeném na asi 20°C s ohledem na exotermní reakci, ke které dojde po smíchání reagencií) se během 10 minut přidá (S)-(-)-2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl alkohol (S-1, 2. krok; 2,35 g, 9,1 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Chladící lázeň se odstraní, směs se míchá 40 minut a ke konci se po kapkách přidá hexan, až je kapalina čirá. Směs se ponechá přes noc v lednici a pak se pevné částice odstraní filtrací. Pevná fáze se promyje etherem, Smíchané filtráty se zakoncentrují a zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan, 10/90) za vzniku (S)-(-)-6-brom-1-(2-bromethyl)izochromanu (T-1), NMR (CDCh ) 2,22-2,46, 2,66, 2,71, 2,94, 3,51, 3,62, 4,09, 4,84, 6,94 a 7,29 δ.
4. krok: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-1- piperazinyljbenzonitril
Směs (S)-(-)-6-brom-1-(2-bromethyl)izochromanu (T-1, 3. krok, 1,53 g, 4,79 mmol), 1-(4-kyanofenyl)piperazinu (Q-3, 1. krok, 0,987 g, 5,27 mmol), diizopropylethylaminu (0,681 g, 5,27 mmol) a ethylenglykolu (5 ml) se zahřeje na 95°C po dobu 4 hodin a pak přes noc na 20-25°C. Směs se rozdělí na dichlormethan a vodu a organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbylá látka se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan 2/98) za vzniku (S)-()-4-[4-[2-(6-bromizochroman-1-yl)ethyl]-1-piperazinyl]benzonitrilu (VI), NMR (CDCI3) 2,00, 2,12, 2,48-2,72, 2,95, 3,33, 3,73, 4,10, 4,80, 6,85, 6,96, 7,38 a 7,49 δ.
5. krok:(S)-(-)-1-[2-[4-(4-kyanofenyl)-1-piperazinylyl)ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid
Podle postupu příkladu 6, 4. kroku s drobnými obměnami (S)-(-)-4-[4-[2-(6bromizochroman-1-yl)ethyl]-1-piperazinyl]benzonitril (VI, 4. krok, 1,61 g) se přeměňuje na (S)-(-)-1-[2-[4-(4-kyanofenyl)-1-piperazinylyl)ethyl]-N-methylizo chro131 • * ·· · · · ·· · • · * · ·· « · 9 · · ·· ·‘ • · · ♦ · ♦· ····· ·· · · · ’ man -6-karboxamid (IX), MS (m/z) při 404; IR (minerální olej, nejvyšší pík) 1603, 1635, 2210, 1517 a 1553 cm’1; NMR (CDCI3 ) 2,05, 2,18, 2,48-2,78, 3,00, 3,01, 3,34, 3,76, 4,12, 4,88, 6,08, 6,85, 7,15, 7,49, 7,53 a 7,54 δ.
Příklad 99 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinylyIjethyl]-Nmethyl-N-(fenylmethoxy)izochroman-6-karboxamid
1. krok: (S)-(-)-1-[2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]izochroman-6- karboxylová kyselina, methyl ester
Směs (S)-(-)-1-(hydroxyethyl)izochroman-6-karboxylové kyseliny, methyl esteru (S-2, Příklad 81, 2. krok, 1,36 g, 5,76 mmol), dichlormethanu (10 ml), monohydrátu p-toluen sulfonové kyseliny (0,0142 g, 0,0747 mmol) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (1,6 ml, 0,0175 mol) se míchá 45 minut při 20-25°C. Směs se pak rozdělí na vodný uhličitan sodný a dichlormethan. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; octan ethylnatý/hexan 5/95 až 15/85) za vzniku (S)-(-)-1-[2[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]izochroman-6-karboxylové kyseliny, methyl esteru (W-2), NMR (CDCI3 ) 1,53, 1,69-1,80, 2,04, 2,23, 2,73-2,79, 2,98, 3,51-4,13, 4,60, 4,92, 7,18, 7,80 a 7,83 δ.
2. krok: (S)-(-)-1-[2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyl]izochroman-6karboxylová kyselina
Směs (S)-(-)-1-[2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxyjethyl] izochroman-6-karboxylové kyseliny, methyl esteru (W-2, 1. krok, 1,55 g, 4,85 mmol), ethanolu (12 ml), hydroxidu sodného (2N, 3,6 ml, 7,2 mmol) a vody (1 ml) se míchá 6,5 hodiny při 2025°C. Poté se směs nechá přes noc v lednici. Pak se míchá další 2,5 hodiny při 2025°C a zakoncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda (6 ml) a zbývající směs se zchladí v ledové lázni. pH směsi se upraví na pH 5 pomocí kyseliny chlorovodíkové (4 N) a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zakoncentrují za sníženého tlaku a vznikne (S)—(—)—1 -[2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyl]izochroman-6-karboxylová kyselina (W-3), MS (m/z) = 306; NMR (CDCI3 ) 1,55, 1,70-1,84, 2,08, 2,26, 2,77-2,82, 3,01, 3,54, 3,66-4,17, 4,63, 4,96, 7,23 a 7,88 δ.
·
132 • ·
3. krok:(S)-(-)-N-methyl-N-(fenylmethoxy)-1-[2-[(tetrahydropyran-2yl)oxy]ethyl]izochroman-6-karboxamid
1,1’-karbonyldiimidazol (0,064 g, 0,39 mmol) se přidá k (S)-(-)-1-[2[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyl]izochroman-6-karboxylové kyselině (W-3, 2. krok; 0,109 g, 0,356 mmol) a THF (2 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 20-25°C a pak se přidá N-methyl, O-benzylhydroxylamin (Tetrahedron Letters, 30, 31-34 (1989), 0,054 g, 0,39 mmol), směs se míchá přes noc při 60°C. Pak se zakoncentruje a zbytek se rozdělí na dichlormethan, vodu a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) za vzniku (S)-(-)-N-methyl-N(fenylmethoxy) -1-[2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyl] izochroman -6-karboxamidu (V\M), NMR (CDCI3 ) 1,50-1,65-1,70-1,90, 2,07, 2,28, 2,67, 2,72, 2,92, 3,36, 3,53, 3,66-3,95, 4,02, 4,11, 4,62, 4,69, 4,92, 7,07-7,14, 7,30, 7,36 a 7,45 δ.
4. krok:(S)-(-)-1-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-N-fenylmethoxy izo chroman-6-karboxamid (S)-(-)-N-methyl-N-(fenylmethoxy)-1-[2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyl] izochroman-6-karboxamid (W-4, 3. krok; 0,131 g, 0,308 mmol) se míchá 2 hodiny při 20-25°C ve směsi kyselina octová/THF/voda (4/2/1, 5 ml), pak 4 hodiny při 60°C, a nechá se přes noc v lednici. Rozpuštědla se odstraní a výsledná směs se rozdělí na dichlormethan a vodu. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, zakoncentrují a zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 2/98) za vzniku surového produktu. NMR této látky indikuje navíc přítomnost tetrahydropyranyl (THP)-like protonů, methanolu (2 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,006 g). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zakoncentrují za vzniku (S)-(-)-1-(2hydroxyethyl)-N-methyl-N-fenylmethoxy izochroman-6-karboxamidu (W-5), NMR (CDCI3 ) 2,07, 2,25, 2,64, 2,70, 3,02, 3,38, 3,77, 3,86, 4,19, 5,01, 7,06, 7,08, 7,31, 7,37 a 7,46 δ.
5. krok:(S)-(-)-1-[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinylyl)ethyl]-N- methyl-N-(fenylmethoxy)izochroman-6-karboxamid • ·
133
• *
K ledem chlazené směsi (S)-(-)-1-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-Nfenylmethoxyizochroman-6-karboxamidu (W-5, 4. krok; 0,099 g, 0,290 mmol), diizopropylethylaminu (0,049 g, 0,377 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,0018 g, 0,014 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá methansulfonyl chlorid (0,043 g, 0,377 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny a pak se rozdělí na dichlormethan a vodný uhličitan sodný. Organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zakoncentrují za vzniku methansulfonátu (W-6). K methansulfonátu se přidá 4-(piperazin-1-yl)benzamid) (Q-3, příprava 1, 0,071 g, 0,348 mmol), diizopropylethylamin (0,075 ml, 0,580 mmol) a ethylenglykol (0,3 ml). Ke smytí stěn nádoby se použije malé mnnožství dichlormethanu. Směs se zahřívá 2,5 hodiny při 85°C a pak se zchladí. Přidá se voda a směs se nechá přes noc v lednici. Supernatant se pak dekantuje a zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 4/96 až 6/94) za vzniku uvedené sloučeniny, NMR (CDCI3) 2,08, 2,20, 2,5-2,75, 2,95, 3,34, 3,37, 3,76, 4,13, 4,69, 4,89, 5,7, 6,89, 7,10, 7,29, 7,47 a
7,72 δ.
Příklad 100 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]ethyl]-Nhydroxy-N-methylizochroman-6-karboxamid
Směs (S)—(—)—1 -[2-[4-[4-aminokarbonyl)fenyl]-1 -piperazinyl)ethyl]-N-methyl-N(fenylmethoxy)izochroman-6-karboxamidu (W-7, Příklad 99, 5. krok, 0,067 G, 0,13 mmol), paladia na aktivním uhlí (10%, 0,0068 G) a methanolu (3 ml) se míchá 1 hodinu pod zhruba jednou atmosférou vodíku a pak se přidá octan ethylnatý (1 ml) pro rozpuštění zbývající výchozí látky. Míchání pokračuje ve vodíkové atmosféře a po 8 hodinách se přidá další paladium na aktivním uhlí (10%, 0,0068 g). Až se spotřebuje výchozí látka (asi za 28 hodin), paladium na aktivním uhlí se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje. Zbytek se analyzuje chromatograficky (silikagel; methanol/dichlormethan, 8/92 až 15/85) za vzniku (S)-(-)-1-[2-[4-[4-aminokarbonyl)fenyl]-1piperazinyl)ethyl]-N-hydroxy-N-methylizochroman-6-karboxamidu (W-8), NMR (DMSO) 1,89, 2,10, 2,45, 2,65-2,70, 2,85, 3,21, 3,66, 4,02, 4,77, 6,90, 6,98, 7,22, 7,36, 7,41, 7,68, 7,72 a 9,94 δ.
Příklad 101 (+/-)-1 -[2-[4-(4-aminosulfonyl)fenyl]-1 -piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid
134 « · · · • ·
1. krok:4-(piperazin-1 -yl)benzensulfonamid
Směs 4-fluorbenzensulfonamidu (Q-2, 6,95 g) a piperazinu (17,1 g) ve vodě (30 ml) se zahřívá při 100° C přes noc. Pevná část se nashromáždí, promyje vodou a toluenem, vysuší za sníženého tlaku a vznikne 4-(piperazin-1-yl)benzensulfonamid (Q-3), MS (m/z) = 241; IR (minerální olej, nejvyšší pík) 1160, 822, 1332, 608, 1593 a 1137 cm'1; NMR (DMSO) 2,81, 3,17, 2,3, 7,01, 7,07 a 7,61 δ.
2.krok:(+/-)-1-[2-[4-[4-aminosulfonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethyl izochroman-6-karboxamid
Postupem podle příkladu 96 s drobnými obměnami vzniká z (+/-)-1-(2chlorethyl)-N-methylizochroman-6-karboxamidu (Y-4, Příklad 96, 3. krok, 0,024 g, 0,095 mmol) a 4-(piperazinyl-1-yl)benzensulfonamidu (Q-3, 1. krok) (+/-)-1-[2-[4-[4aminosulfonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid (Y-5), NMR (CDCI3) 2,05, 2,19, 2,5-2,8, 3,01, 3,34, 3,42, 3,79, 4,16, 4,89, 6,41, 6,91, 7,18, 7,54, 7,56 a 7,76 δ.
Postupem podle příkladu 94 (schéma 5) s drobnými obměnami se za použití reaktantů pro odpovídající produkty získají sloučeniny příkladu 102-104:
Příklad 102 (S)-(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(methylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid
Příklad 103 (S)-(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(dimethylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid
Příklad 104 (S)-(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(n-propylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle příkladu 100 s drobnými obměnami se za použití reaktantů pro odpivídající produkty získají sloučeniny příkladu 105-108: Příklad 105 (S)-(-)-N-hydroxy-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid
Příklad 106 (S)-(-)-1 -[2-[4-[4-(chlorfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-hydroxy-Nmethylizochroman-6-karboxamid
Příklad 107 (S)-(-)-1 -[2-[4-(4-kyanofenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-hydroxy-Nmethylizochroman-6-karboxamid • · • · · · • ♦
135
Příklad 108 (S)-(-)-N-hydroxy-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(methylkarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid
Postupem podle schématu DD s drobnými obměnami, známými odborníkům v tomto oboru, vznikají sloučeniny příkladu 109 až 120. Příklad 109 (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl)-izochroman-1 -yIJethyl]-1 piperazinyljbenzamid
Příklad 110 (S)-4-[4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-izochroman-1 yljethyl]-1-piperazinyljbenzamid
Příklad 111 (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-izochroman-1 -yljethy l]-1 piperazinyljbenzamid
Příklad 112 (S)-1-[2-[6-(1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1-yl]ethyl-4-[4trifluormethylfenylj-piperazin
Příklad 113 (S)-1 -[2-[6-(2-methy 1-1,2,4-triazol-3-yl)-izochroman-1 -yljethyI-4[4-trifluormethylfenylj-piperazin
Příklad 114 (S)-1 -[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman-1 -yIjethyl-4-[4trifluormethylfenylj-piperazin
Příklad 115 (S)-1 -[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 yljethyljpiperazin
Příklad 116 (S)-1 -[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3yl)izochroman-1-yljethyljpiperazin
Příklad 117 (S)-1 -[4-acetyIfenyl]-4-[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman1 -yljethylj-piperazin
Příklad 118 3-[1 -[2-[4-(4-aminokarbonylfenyl)piperazin-1 yljethyl]izochroman-6-ylj-N,N-dimethylakrylamid
Příklad 119 3-[ 1 -[2-[4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin-1 -yljethyljizochroman6-ylj-N,N-dimethylakrylamid
Příklad 120 3-[ 1 -[2-[4-(4-acetylfenyl)piperazin-1 -ylj-ethyljizochroman-6-yljN,N-dimethylakrylamid
136 • ·
Vzorce k příkladům (E- č.)
och3 /Ά
N N (+)-enantiomer
(-)-enantiomer
(-)-enantiomer
• ·
137 • · • · · ·
E-14
HaC
O II C
N
I
H
• ·
138
o
II
O
139
O
II
o II
\ //
• 2 HCI
141 o o
II η
(-)-enantiomer e-45
E-47
142
E-55
143 • · ·* ···· ·· ··
E-61
E-63 • ♦ • · · ·
144
145 • · · ·
146
·· ···· · · · · • · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··
147
O
E-95
148
R-(+)-enantiomer < N
O
II c-nh2
E-98
E-97
149
SCHÉMA A
(Π)
(III)
(IV)
(VI)
150
(VII) (VIII) (VI) (IX) (X)
151
SCHÉMA C
co2c2h5 • · • · · ·
(II)
V
152
SCHÉMA D (CHgJgSi^
(VI) (XIII)
(XIV)
(XV)
153
SCHÉMA E
o
(VI) (XVI) (XVII) (XVIII) (XIX)
154
SCHÉMA F * « · · • ·
(XXIII)
155
SCHÉMA G
(XXIV) (XXV)
156
SCHÉMA H / \
·· ···· ·« · · • · ♦ · · · (VI) (XXVI) (XXVII) (XXVIII) (XXIX) • · • · · · • ·
157
SCHÉMA I
(XXXIII) (XXXIV)
158
SCHÉMA J
(XXXII)
*1
R2 (XXXV)
(XXXVI) \ II
(XXXVII)
159
SCHÉMAK
(XXXII)
(XXXVIII) • · • · · · * · « ·
160
SCHÉMA L
(XXXIX)
(XL)
...»
161
SCHÉMA Μ
(ΧΧΧΠ) (ΧΙΑ) (ΧΙΑΙ)
Qv5 ,0
(XLIW
• · »
• · ·
162
SCHÉMA N
(XLI) (XLII)
(XLIV)
163
SCHÉMA O
N-0
··
• · ··· · (VII) (0-1) (0-2) (0-3) • · ·· * · ·* & Λ · 6 * * « «» • fr· • v e ♦
164
SCHÉMA P
(P-l) (P-2)
165
SCHÉMA Q
166 SCHÉMA R • · · • · · · « • · · < • · · · < • · · <1 • · · · ·
°zn^2C I (R-l)
1 (R-2)
i (R-3)
167
SCHÉMA S
OH
O
• ·
(S-l) (S-2) (S-3)
168
SCHÉMA T
(Χ - Br, OMs) (T-1)
(IX) • · · · · ···· · · ·· ···· · · · ···· • · * ·· · · * · · • · ··· · ·· · · · · · • · · ···· ··· ····· ♦ · · · · · ··
169
SCHÉMA U
(U-l) (U-2) (U-3) (U-4) (U-5)
OH
170
SCHÉMA V
(C^CgJalkylíV^)
(V-3) (V-4)
171 • ·
SCHÉMAW
(W-l) (W-2) (W-3) (W-4) (W-5) (W-6) (W-7) (W-8)
172 • ·· ···· ·· · ···· • ·· ·· · · * · · • · · · · · ·· · * · · · • · · ···· ··· ····· · ♦ · · ·· · ·
SCHÉMAX
o (X-l) (X-2) (X-3) (X-4) (X-5) (X-6)
173 • ·· ·
SCHÉMAZ
174
SCHÉMA AA
(vi) (AA-1) (AA-2) (AA-3) (AA-4) (AA-5)
175
SCHÉMA BB
o
(BB-2)
176
SCHÉMA CC
(CC-1)
O
(CC-2)
(CC-3)
O
(IX) • · • · · ·
177
SCHÉMA DD
178

Claims (38)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-[2-[4-(3-chloro-4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu.
1-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu, (+/-)-1-[2-(4-fenyl-1-piperidinyl)ethyl]izochroman-6-karboxamidu, • 9 · · » · • ·
216 (+/-)-1-[2-[4-(2,4-dichlorofenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu,
1-[2-[4-fenylpiperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu,
1-[2-[4-(3-trifluoromethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu, (S) -(-)-1-[2-[4-(4-trifluoromethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu,
1-[2-[4-(4-diethylaminofenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamidu,
1-[2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, (S)-(-)-1-2-(6-aminoizochroman-1-yl)-ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, (S)-(-)-1 -2-(6-ethylaminoizochroman-1 -y I )-ethyl]-4-(4methoxyfenyl)piperazinu, (S)—(—)—1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-propylaminoizochroman-1 yl)ethyl]piperazinu, (S )-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminoizochroman-1 yl)ethyl]piperazinu, (S)—(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-dimethylaminoizochroman-1 yl)ethyl]piperazinu a (S)-(-)-1 -2-(6-ethylmethylaminoizochroman-1 -yl )ethy l]-4-(4methoxyfenyl)piperazinu.
1 -[2-[4-(4-chlorfenyl)-1 -pi perazi ny Ijethy IJ-N, N-dimethylizochroman-6karboxamidu a (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluoromethlfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N,Ndimethylizochroman-6- karboxamidu.
1-[2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid, (S) -(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperidinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethyl-izochroman-6- karboxamid, (S)-(-)1-[2-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S)-(-)-N-methyl-1-[2-[4-(4-propionylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid,
213
N-methyl-1 -[2-(4-fenyl)-1 -piperidinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid, (+/-)-N-methyl-1-[2-[4-(2,4-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid, (+/-)-1 -[2-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1 -p iperazi ny Ijethy Ij-N methylizochroman-6-karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(terc-butyloxykarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid, (+/-)-1 -[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochromanyl-6- karboxamid, (R) -(+)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyljethyl]-Nmethylizochromanyl-6- karboxamid, (+/-)-1 -[2-[4-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid, (S) -(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(methylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid, (S)-(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(dimethylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyljethyl]izochroman-6- karboxamid, (S)-(-)-N-methyl-1 -[2-[4-[4-(n-propylaminokarbonyl)fenyl]-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6- karboxamid.
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-butylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-ethylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-propylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-propoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-ethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid,
212 • · ··· · · · · · ·> · · ··· · · · · ··· ··· «· ·· ·· ·· ·· (S)-(-)-1-[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-fenylmethyloxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid, (R) -(+)-1-[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid,
(1) -CF3, (2) C-| -C8 alkyl, (3) -O -Ri.3a, kde R^ je definováno výše, (4) -NRi.3ARi-3b , kde Ri.3A a Ri-3B jsou definovány výše, (J) -CO -Rm, kde Rm je definováno výše;
(IV) R2 je shodné s R1; R2 může být shodné nebo různé s Ri ; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(1)-H, (2) C, -C8 alkyl, (3)-CF (4) -SO2 -CF3, (5) -(CH2)n2 -Φ, kde n2 je 0 až 4 (G) -N(Ri.i)2> kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (H) -CO -N(R1.1)2t kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (I) -SO2 -Ri-3, kde Rb3je:
(1) -H, • · • · • ·
208 (2) C! -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je 0 až 4, a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O-Qma, kde QmA je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo (CH)2 -φ, (f) -NQi-iAQi-ib, kde Qma a Qi-ib jsou shodné nebo různé, a kde Qi_ib je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qi-ia je definováno výše, (g) -CO-NQma Qmb, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQma Qmb kde Qma a QmB jsou definovány výše, (i) -NQma -SO2 -Qmb kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (j) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, a kde QV2 je:
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(fenylmethoxy)izochroman6-karboxamid, (+/-)-N-hydroxy-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazi ny IJethy IJ-Nmethylizochroman-6-karboxamid, • · · · • ·
206 ···· ·· · V · · · « · · ·· · · · · · • · ·«· · · » ···· « • · · · · ♦ · ··· «···· ·· · · ·· (S)-(-)-1-[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenylJ-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-N(fenylmethoxy)izochroman-6-karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-aminokarbonyl)fenylJ-1-piperazinylJethylJ-N-methyl-Nmethylizochroman-6-karboxamid, (S)-(-)N-hydroxy-N-methyl-1 -[2-[4-(4-trifluormethyl)fenylJ-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-chlorofenyl)-1-piperazinylJethylJ-N-hydroxy-Nmethylizochroman-6-karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-kyanofenyl)-1-piperazinylJethyl]-N-hydroxy-Nmethylizochroman-6-karboxamid, (S)-(-)-N-hydroxy-N-methyl-1-[2-[4-[4-(methylkarbonyl)fenylJ-1piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid, (S)-4-[4-[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 -yl]ethyl]-1 piperazinyljbenzamid, (S)-4-[4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 -yl]ethyl]-1 piperazinyljbenzamid, (S)-4-[4-[2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman-1 -yljethy l]-1 piperazinyljbenzamid, (S)-1 -[2-[6-( 1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 -ylJethyl]-4-[4trifluormethylfenyljpiperazin, (S)-1 -[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 -yl Jethyl]-4-[4trifluormethylfenyljpiperazin, (S)-1 -[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman-1 -y l]ethylJ-4-[4trifluormethylfenyljpiperazin, (S)-1 -[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 yljethyljpiperazin,
207 (S)-1 -[4-acetylfenyl]-4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1 yl]ethyl]piperazin, (S)-1 -[4-acetylfeny l]-4-[2-[6-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)izochroman-1 yl]ethyl]piperazin,
1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinylJethyl]izochroman-6yljkarbonyljpyrolidin,
N-(2-hydroxyethyl)-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 piperazinyl]ethyl]izochroman-6-karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-ethylester karboxylové kyseliny,
1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-dimethylaminomethylizochroman-1 yl)ethyl]piperazin,
205
1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-(6-methylaminomethylizochroman-1 yl)ethyl]piperazin,
1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(5-methyloxazol-2-yl)izochroman-1 yl)ethyl]piperazin, (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]methansulfonamid,
1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-N-fenylmethyl-Nmethylizochroman-6-karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-fenylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(S)-a-methylfenylmethyl]izochroman-6-karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-[(R)-a-methylfenylmethyl]izochroman-6-karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-fenylmethylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(4-methoxyfenylmethyl)izochroman-6-karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-propargylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-allylizochroman-6- karboxamid,
1-[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid,
1-[2-[4-(4-methylsulfonylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6-karboxamid,
1 · ·· ·· ····· ·· ··· · · · ···· · ··· ···· ··· ····· ·· ·· ·· ·· (iii) -CF3, (iv) Cl -C3 alkyl (v) -O -Q1-2E > kde Q1-2E je -H, Ci -Ce alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ (vi) -NQi.2E Q1-2F, kde Qi-2e a Qi-2Fjsou shodné nebo různé, a kde Qi.2F je -H, Ci -C3 alkyl, -CF3 nebo -ΟΗ2-φ, a kde Qi.2E je definováno výše, (vii) -CO -NQi-2e Q1-2F, kde Qi-2e a Qi-2f jsou definovány výše, (viii) -SO2 -NQ1.2E Q1-2F a Q1-2F jsou definovány výše, (ix) -NQ1-2E -SO2 Qi-2f, kde Q1-2E a Qi.2Fjsou definovány výše, (x) -NO2, (xi) -O -SO2 -CF3, a kde Qi..2C je shodné s Qi.2D a
Q1-2C a Q1-2D mohou být shodné nebo různé, (B) -SO2 -NQm Qi-2 ,kde Qw a Ch.2 jsou definovány výše, (C) -CO -O -Qi.3 , kde ΟΊ.3 je:
(1) -H, (2) Ci -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) ”(CH2)n7 -φ, kde n? je 0 až 4 a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O-Qma, kde Qma je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2
-Φ >
(f) -NQma Qmb, kde Qma a Qmb jsou jsou shodné nebo různé, a kde Qmb je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qma je definováno výše,
(g) -CO -NQma Qmb, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQma Qmb , kde Ql-1A a Qmb jsou definovány výše, (i) -NQma-S02 Qmb, kde Ql-1A a Qmb jsou definovány výše,
0) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, a kde Qm je:
1QA · · · · ·· · · · ·· · · · · ······ ··· • · · · · · · ····· ·· ·· · (1) -H, (2) Cí -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7)-CF (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je výše definován, a -φ je volitelné substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b)-C^N, (c)-CF (d) Ci -C6 alkyl, (e) -O -Qi-2a, kde Qi-2Aje:
(i)-H, (ii) Ci -C6 alkyl, (iii)-CF (iv) -(CH2 H, (9) -(CH2 )n9 -Qi-2B(CH2)nio -Q1-2C , kde n9 a n10 jsou shodné nebo různé a jsou 0 až 4, kde, Qi.2B je -O- nebo -NCh-ar, kde Q^d je:
(a)-H, (b) Cf -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (g) -cf3, (h) -(CH2)nn -φ, kde nu je 0 až 4 a -φ je volitelné substituován jedním nebo dvěma (i) F, -Cl, -Br, -I, (ii) -C=N, • ·· ·· ······ ··
1QC ···· ·· ·····
(1)-H (2) C!-C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (s), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Cí -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je 0 až 4, a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3.
191 • · (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O -Ri-ia, kde Rf.1A je -H, C1 -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (f) -NRi.1A Rmb , kde Ri.iA a Ri.1B jsou shodné nebo různé a kde R1-1B je -H, C1 -C8 alkyl, -CF3 nebo -ΟΗ2-φ, a kde Rma jsou definovány výše,
(g) -CO-NRi-iARi-ib, kde Ri-ia a Rmb jsou definovány výše, (h) -SO2-NRi-iARi-ib, kde Ri-ia a Rmb jsou definovány výše, (i) -NRi-iA-SO2-Ri-ib. kde Rma a Rmb jsou
definovány výše,
0) -NO2, (k) -O-SO2 -CF3, (L) -NíRm), kde R,., může být shodné nebo různé a je definováno výše, (M) -CO-N(Ri-i)2, kde Rm může být shodné nebo různé a je definováno výše, (N) -SO2 -Ri-3, kde R1-3 je-· (1) -H, (2) -CF3, (3) -Ci -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (6) C3-C8cykloalkyl, (7) *Ci -C3 alkyl -C3-C8 cykloalkyl, (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je definováno výše a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) C1 -C3 alkyl,
192 ·· ··· · ·· ···· ··· ···· ·· • · · · · ·· ·· · · · · (e) -O -Ri-3a , kde Ri.3a je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo ΟΗ2-φ, (f) -NR^a Ri-3b, kde Ri-3a e Rub jsou shodné nebo různé a kde Rv3B je -H, -Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde R,.3A je definováno výše, (g) -CO -NR^a Ri-3b , kde Ri.3A a Ri.3B jsou definovány výše, (h) -SO2 -NRi.3A Ri-3B kde Ri_3A a Ri_3B jsou definovány výše, (i) -NRv3A -SO2 -Ri.3B kde Ri_3A a Ri.3B jsou definovány výše, (j) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3, (9) -O -Ri-iA, kde Ri.3A a Ri.3B jsou definovány výše, (10) -NRV3A Rl-3B, kde 3B Ri-3a θ Ri-3b jsou definovány výše, (O) -NRi-i-SO2-Ri-3, kde Rm a Ri-3 mohou být shodné nebo různé jak je definováno výše, (P) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je definováno výše, a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (1) -F, -Cl, -Br, -I, (2) -C=N, (3) -CF3, (4) Cf -C6 alkyl, (5) -O -Rvi, kde R1-1 je definován výše, (6) -N(R1.1)2, kde RV1 jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (7) -CO -N(R1.i)2 ,kde RV1 jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (8) -SO2 -N(R1.1)2 ,kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (9) -NRi.i-S02-Rm, kde R^ jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše,
193 • ·· · · ···· ·· ···· ·· · · • · · · · · · ····· ·· ·· ·· (10) -no2, (11) -0 -SO2 -CF3;
(IV) R2 je shodné s Ri, R2 může být shodné nebo různé s Rf;
(V) Qije:
(A) -CO -NQmQm, kde Qm je:
(1) -H, (2) -F, -Cl, -Br, -I, (3) C1 -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -Cb alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=)
186 • · · · · · · · ···· · • · · ···· »·· ····· · · ·· · · · · (6) C3 -C8 cykloalkyl, (7) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (8)-NO (9)-ON, (10)-CF (11) -0 -Qi-5A , kde Ch-sAje:
(a)-H, (b) O, -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (g) -cf3 , (h) -SO2 -CF3, (I) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je 0 až 4, (12) -NQV5AQ1-5D, kde Qi-5Aje definováno výše, Qi-5d je:
(a) -H, (b) Ci -C8 alkyl, (c) C2-C8 alkenyl obsahujícíl až 3 dvojné vazby, (d) C2-C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby (=), (e) C3 -C8 cykloalkyl,
187 (f) -C1-C3 alkyl - C3 -Ce cykloalkyl, (g) -cf3.
(h) -(CH2)n7 -Φ, kde n7 je definováno výše, (13) -CO -NQi_5a Qi-sd , kde Qi.5a a Qi.5D jsou definovány výše, (14) -SO2 -Q1-5K, kde Q-i-sk je (a) -H, (b) -CF3 , (c) C1 -Ce alkyl, (d) C2 -Ce alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (e) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (f) C3 -Ce cykloalkyl, (g) -C1 -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (h) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definováno výše, (15) -NQvsa -SO2 -Qi-sk ,kde Qi_5a a Qi-5k mohou být shodné nebo různé a jsou definovány výše, (16) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definováno výše a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3i (d) C1 -C6 alkyl, • · · ·
188 (e) -O -Qi-5a, kde Qi.5A je definováno výše, (f) -NQi-5A Qi-5d, kde Q1-5A 3 Qi-sd jsou výše definovány, (g) -CO -NQ1.5A Qi-sd , kde Qi.5a a Qi.5d jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQf -5aQi-5d , kde Qi-sa a Qi-sd jsou definovány výše, (i) -NQ1.5A -SO2 -Q1.5D ,kde Qi.5a a Qi-sd jsou definovány výše,
0) -no2, (k) -O -SO2 -CF3;
(K) 3-oxadiazol volitelně substituován jedním Qi-S, kde Qi.5je definováno výše, (L) triazol volitelně substituován jedním nebo dvěma CUs, které mohou být shodné nebo různé, kde Qi.5 je výše definováno, (M) 5-thiadiazol volitelně substituován jedním Qi.5, kde Qi-sje definováno výše, (N) 3-thiadiazol volitelně substituován jedním Qi.5, kde Qi.5je definováno výše, (O) 2-oxazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Qi.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Qi.5 je definováno výše, (P) 2-thiazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Qi-5, které mohou být shodné nebo různé, kde Qi_5 je definováno výše, (Q) 2-imidazol volitelné substituován jedním, dvěma nebo třemi Qi_5 , které mohou být shodné nebo různé, kde Qi.5 je definováno výše, (R) 1-imidazol substituován jedním, dvěma nebo třemi Q1-5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je výše definováno, (S) tetrazol volitelně substituován jedním Q1-5, kde Q1.5 je definováno výše • · • · (T) cyklobutendion volitelně substituován jedním Qm a jedním Qi-5, kde Q1.1 a Ch-s jsou definovány výše, (U) 1-pyrimidinyl volitelně substituován jedním Qi_5, kde Qi.sje definováno výše, (V) 2-pyridinyI volitelně substituován jedním Q1-5, kde Q1.5 je definováno výše, (W) 3-pyridinyl volitelně substituován jedním Q1.5, kde Qi-sje definováno výše, (X) 4-pyridinyl volitelně substituován jedním Q1.5, kde Q1-5 je definováno výše, (Y) -Z1 -CO -Z2 -Qi-2, kde Qi-2 je definováno výše a Zí je
-O-nebo
-Nqm, kde Qm je definováno výše, kde Z2 je
-O- nebo
-Nqm, kde Qm je definováno výše, s výhradou, že pokud ΧΊ je -(CH2)ni -, kde nf je 0 a Q1 je:
-CO -NQm Qi-2,
-SO2 -NQm Qi-2 nebo
-NQm Q1-2,
-NQm -CO-Qi-2 pak Qm a Qf.2 nemohou být oba vybrány z
-H,
-Ci -Ce alkyl,
-C3 -C7 cykloalkyl,
-Ci -C3 alkyl -(C3 -C7) cykloalkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
190 • · · · ·· ·· · * *· • e · · · ·· • · · 4 ·· ·· ♦ ♦ >«
(1) -F, -Cl, -Br, -I, (2) -C=N, (3) -CF3, (4) C1 -C6 alkyl,
181 • ·· · · · · · · ·· ·· • · A · · · · · · · · • ·· · · · · · · · e · ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· ····· ·· · · · · ·· (5) -O -Rm, kde Rm je definován výše, (6) -N(Ri-i)2, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (7) -CO -N(Rm)2, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (8) -SO2 -N(Rm)2, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (9) -NRm-SO2 -Rm, kde Rm jsou shodné nebo různé a jsou definovány výše, (10) -NO2, (11) -0 -SO2 -CF3;
(Q) -CO -Rm, kde Rm je definován výše, (R) -CO -O-Qi.2, kde Qi_2 je definován níže, (IV) R2 je shodné s Ri, R2 může být shodné nebo se lišit od Rf ;
(V) Qi je:
(A) -CO -NQmQm , kde Qm ja (1) -H, (2) Ci -C8 alkyl, (3) c2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) -(CH2)n7 -Φ, kde n7 je 0 až 4 a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C^N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl,
182 (e) -O -Qi-ia, kde Qi-iAje -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -Φ >
(f) -NQmaQi-ib, kde Qi-iAaQi-iB jsou shodné nebo různé, a kde Qi -1B je -H, Ci -Ce alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qvia je definováno výše, (g) -CO -NQma Qi-ib, kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQma Qi-ib , kde Qma a Qmb jsou definovány výše, (i) -NQma -S02 -Qi-ib, kde QMA a Qmb jsou definovány výše, (j) -no2i (k) -O -SO2 -CF3, a kde Ch-2 je (1) -H, (2) Ci -C8 alkyl, (3) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7)-CF (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je výše definován, a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b)-C=N, (c)-CF (d) Ci -C6 alkyl, (e) -O -Qi-ςα, kde Q1-2A je (') -H, (ii) Ci -C6 alkyl, (iii) -CF3, (iv) -(CH2 H,
183 (9) -(CH2 )ns -Qi-2B(CH2)n10 -Q1-2C , kde n9 a n10 jsou shodné nebo různé a jsou 0 až 4, kde Q1<2B je -O- nebo -NQi.2D-, kde Qi.2d je:
(a) -H, (b) Cf -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (9) -cf3, (h) -(CH2)nii -φ, kde nu je 0 až 4 a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (i) F, -Cl, -Br, -I, (ii) -C=N, (iii) -CF3, (iv) Ci -C3 alkyl, (v) -O -Qi.2e, kde Qi-2e je -H, Ci -C8 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (vi) -NQi-2E Q1-2F, kde Qi.2E a Qmf jsou shodné nebo různé, a kde Qi-2f je -H, Ci -C8 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qi_2E je definováno výše, (vii) -CO -NQi.2e Qi-2f, kde Qi-2e a Qi-2f jsou definovány výše, (viii) -SO2 -NQ1_2E Qi-2f , kde Qi-2f je definováno výše, (ix) -NQi-2e -SO2 -Qi-2f, kde Qi-2e a Qi-2f jsou definovány výše, (x) -no2, (xi) -O -SO2 -CF3, a kde Qi.2C je shodné s Qi.2D a • · · ·
184 • · · · · · · · · · · · • •A ♦ · · · ·· • · · · · · · · · · · ·*
Q1-2C a Q1-2D mohou být shodné nebo různé a kde QV1 a Qi-2 tvoří spolu s atomem dusíku pěti nebo šesti členný kruh, který může obsahovat ještě další dusíkový nebo kyslíkový atom;
(B) -SO2 -NQm Q1-2, kde Q1.1 a Q1.2 jsou definovány výše, (C) -CO -O -Qi-3, kde Q1.3 je (1) -H, (2) -CF3i (3) C1 -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (s), (6) C3 -C8 cykloalkyl, (7) -C1 -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (8) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definován výše a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) C1 -C3 alkyl, (e) -O -Qi-3A, kde Qi.3A je -H, C, -C6 alkyl, -CF3 nebo -
CH2 -φ, (f) -NQi-3A Q1-3B, kde Qi-3A a Q^b jsou shodné nebo různé a kde Q^b je -H, C1 -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Q1.3A je definován výše,
185 (g) -CO -NQ1.3A Q1-3B ,kde a Qi.3B jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi-3A Q1-3B ,kde Q1-3A a Q1-3B jsou definovány výše, (i) -NQ1.3A -SO2 -Q1-3B ,kde Q1-3A a Qi.3B jsou definovány výše, (j) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3, (D) -CO -Q1.3, kde Ον3 je definováno výše, (E) -CO -imidazol, (F) -NQmQi.2, kde Qm a Qi.2 jsou definovány výše, (F’) -NQvt -CO -Qi-2 ,kde Qvi a Ch-2 jsou definovány výše, (G) -C(Q1.3)=N -O -Qm. kde je shodné s Q1.3 a Ch.3 je definováno výše, Qva a může být shodné nebo různé, (H) -SO2 -Qv3, kde Qv3 je definováno výše, (I) -N(Qi.i) -SO2 -Q1.3, kde Qm a Q1.3 je definováno výše, (J) 5-oxadiazol volitelně substituován jedním Q1.5, kde Q1.5 je:
(1) -H, (2) -CF3, (3) -Ci -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=),
180
1. 1,6-disubstituovaný izochroman vzorce (I) kde:
(I) Wi je dusíkový (-N-) nebo uhlíkový atom (-CH-);
(II) Xí je:
(A) -(CH2)n1 -kde n, je 0 až 3, (B) -CH=CH-;
(III) Ri je:
(A) -H, (B) -F, -Cl, -Br, -I, (C) C, -C8 alkyl, (D) C2 -C8alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (E) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (F) C3 -C8 cykloalkyl, (G) -Ci -C3 alkyl-C3 -C8 cykloalkyl, (H)-NO (I)-C=N, (J)-cf (K) -O - Rvi, kde R-m je (1)-H (2) C, -C8 alkyl, (3) C2-C8 alkenyl obshahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (4) C2-C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), • · · ·
179 ···· ·· · ···· • ·· · · · · * · · ·· · · · · · · · · · · · • · · ···· ·«· ····· · · · · · · ·· (5) C3 -C8 cykloalkyl, (6) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (7) -CF3, (8) -SO2 -CF3, (9) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je 0 až 4, a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O -Ri-ia, kde Rma je -H, Ci -C8 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, (f) -NRma Rmb , kde Rma a Ri.1B jsou shodné nebo se liší a kde Ri-iB je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ a kde Ri.1A je definováno výše,
(g) -CO-NRmaR mb, kde Rl-1A a Rmb jsou definovány výše, (h) -SO2-NRmaRmb kde Ri-1A a Rmb jsou definovány výše, (i) -NRma-SO2-Rmb, kde Ri-1A a Rmb jsou
definovány výše,
0) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, (L) -N(Rm), kde Rm mohou být shodné nebo různé jak je definováno výše, (M) -CO -N(Rm)2 , kde Rm jsou shodné nebo různé různé jak je definováno výše, (N) -SO2 -Rm, kde Ri.3 je:
2-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]-Nmethylacetamid, (S)-(-)-3-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-ylJethyl]-6-ylJN,N-dimethylakrylamid, (S)-(-)-1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(1,2,4-triazol-3-yl)-izochroman-1 yljethyljpiperazin, (S)-(-)-1-(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-izochroman1 -yljethyljpiperazin, (S)-(-)-1-(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(2-fenylmethyl-1,2,4-triazol-3-yl)izochroman-1-yljethyljpiperazin, (S)—(—)—1 -(4-methoxyfenyl)-4-[2-[6-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-izochroman-1 yljethyljpiperazin,
2-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]acetamid,
(2) -CF31
2.1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde (I) Wi je dusíkový (-N-) nebo uhlíkový atom (-CH-);
(II) Xi je:
(A) -(CH2)n1 - kde n, je 0 až 3, (B) -CH=CH-;
(III) Ri je:
(A) -H, (B) -F, -Cl, -Br, -I, (C) Ci -C8 alkyl, (D) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (E) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (F) C3 -C8 cykloalkyl, (G) -Ci -C3 alkyl-C3 -C8 cykloalkyl, (H)-NO (I)-C-N, (J)-CF (K) -O -Ri-i, kde RM je:
3-[1-[2-[4-(4-acetylfenyl)piperazin-1-yl]-ethyl]izochroman-6-yl]-N,Ndimethylakrylamid.
3-[1-[2-[4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]izochroman-6-yl]-N,Ndimethylakrylamid,
3-[1-[2-[4-(4-aminokarbonylfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]izochroman-6-ylj-
N, N-dimethylakrylamid,
3. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Wí je dusíkový atom.
(3) Ci -C8 alkyl,
4. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde W1 je uhlíkový atom.
(4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=),
5. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde X1 je -(CH2)ni -.
(5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (6) C3 -C8 cykloalkyl
196 (7) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (8) _(CH2)n7 -φ, kde n7 je definován výše a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) Ci -C3 alkyl, (e) -O -Qi-3A, kde Qi-3A je -H, Ci -C6 alkyl, -CF3 nebo CH2 -φ, (f) -NQksa Qvsb, kde Qi-3A a jsou shodné nebo různé a kde Qi.3B je -H, C1-C6 alkyl, -CF3 nebo -CH2 -φ, a kde Qi.3A je definováno výše, (g) -CO -NQi.3a Qf.3B , kde a Qi.3B jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi.3A Qi.3B , kde Qi.3A a jsou definovány výše, (i) -NQi.3A -SO2 -Qi.3B , kde QV3A a jsou definovány výše, (j) -no2, (k) -O -SO2 -CF3, (D) -CO -Qi-3, kde Qi-3 je definováno výše, (E) -CO -imidazol, (F) -NQ1.1Q1.2, kde Qm a Qí.2 jsou definovány výše, • V · · · ·
197 (G) -C(Q1.3)=N -O -Qi-4, kde Qi^ je shodné s Qi_3 a Qi.3 je definováno výše, Qi-3 a může být shodné nebo různé, (H) -SO2 -Qi-3, kde Qi_3 je definováno výše, (I) -N(QV1) -SO2 -Qi-3, kde Qm a Q1.3 je definováno výše, (J) 5-oxadiazol volitelně substituován jedním Qi.5i kde Q1.5 je (2) -F, -Cl, -Br, -I, (3) C1 -C8 alkyl, (4) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (ξ), (6) C3 -C8 cykloalkyl, (7) -C1 -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (8)-NO (9)-C=N, (10)-CF (11) -O -Q1.5A ,kde Qi-sa je:
(a)-H, (b) Ct -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby, (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (g) -CF3, (h) -SO2 -CF3, (I) -(CH2)n7 -Φ, kde n7 je 0 až 4, (12) -NQ1.5A Qi-5d, kde Qi.5a je definováno výše, Qi.5D je:
(a) -H, (b) Cí -C8 alkyl, (c) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby, (d) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 až 2 trojné vazby (=), (e) C3 -C8 cykloalkyl, (f) -C1 -C3 alkyl - C3 -C8 cykloalkyl, (g)-cf (h) -(0Η2)η7-φ, kde n7 je definováno výše, (13) -CO -NQí-sa Q1-5D ,kde Qi_5a a Qi-5D jsou definovány výše, (14) -SO2 -Qi-5k, kdeQi-5kje (a)-H, (b)-CF (c) C1 -C8 alkyl, (d) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (e) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (f) C3 -C8 cykloalkyl,
199 • ·· ····· ·· · · ··*·· • » · · · · ·· ··*· · • · · ······· • · · · · · 9 ···· ·· (g) -Ci -C3 alkyl -C3 -C8 cykloalkyl, (h) -(CH2)n7 -Φ, kde n7 je definováno výše, (15) -NQvsa -SO2 -Qi-sk, kde Qi.5a a Qi.5K mohou být shodné nebo různé a jsou definovány výše, (16) -(CH2)n7 -φ, kde n7 je definováno výše a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma (a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) C, -C6 alkyl, (e) -O -Qi-5a, kde Qi.5a je definováno výše, (f) -NQvsa Qi-5d, kde ΟνδΑ a Qi.5d jsou definovány výše, (g) -CO -NQvsa Q1.5D. kde Q^sa a Qi.5d jsou definovány výše, (h) -SO2 -NQi-5AQi-5d , kde Qi-sa a Qi.5D jsou definovány výše, (i) -NQi-5a -SO2 -Qi-5d ,kde Qi.5A a Qi-sd jsou definovány výše,
0) -NO2, (k) -O -SO2 -CF3;
(K) 3-oxadiazol volitelně substituován jedním Qi_5, kde Qi.5 je definováno výše, • · • · · e
200 ·· * · · · * · · • · · · · ·· · · · » · • · · · « « ··· • · ·e · · ·· ·· (L) triazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Qi-5 , které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (M) 5-thiadiazol volitelně substituován jedním Qi.5, kde Q1.5 je definováno výše, (N) 3-thiadiazol volitelně substituován jedním Q1.5 , kde Q1.5 je definováno výše, (O) 2-oxazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (P) 2-thiazol volitelně substituován jedním nebo dvěma Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (Q) 2-imidazol volitelně substituován jedním, dvěma nebo třemi Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (R) 1-imidazol substituován jendním, dvěma nebo třemi Q1.5, které mohou být shodné nebo různé, kde Q1.5 je definováno výše, (S) tetrazol volitelně substituován jedním Q15, kde Q1.5 je definováno výše, (T) cyklobutenedion volitelně substituován jedním Qm a jedním Q1.5 , kde Qvi a Ον5 jsou definovány výše,
(U) 1-pyrimidinyl volitelně substituován jedním definováno výše, Q1-5 , kde Q1-5 je (V) 2-pyridinyl definováno výše, volitelně substituován jedním Q1-5 , kde Q1-5 je (W) 3-pyridinyl definováno výše, volitelně substituován jedním Q1-5 , kde Q1-5 je (X) 4-pyridinyl definováno výše, volitelně substituován jedním Q1-5 , kde Q1-5 je
201 (Y) -Z, -CO -Z2 -Q1-2, kde Qi-2 je definováno výše a Zi je -O- nebo
-Nqi-i, kde Qf.f je definováno výše, kde Z2 je -O- nebo
-Nq1_i, kde QV1 je definováno výše s výhradou, že pokud Xi je -(CH2)ni kde m a Qi je:
-CO -NQm Qi-2,
-SO2 -NQm Qi-2 nebo
-NQi-i Q1-2,
-NQm -CO-Q1.2 pak Q1.1 a Qi.2 nemohou být oba vybrány z
-H,
-Ci -C6 alkyl,
-C3 -C7 cykloalkyl,
-C1-C3 alkyl -(C3 -C7) cykloalkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · · · · ····· ·· ·· ·· (5) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (6) C3-C8cykloalkyl, (7) -Cí -C3 alkyl -C3-C8 cykloalkyl, (8) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je výše definováno a -φ je volitelně
substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -CsN, (c) -CF3, (d) C, -C3 alkyl, (e) -0 -Ri-3A ,kde Ri_3a je -H, C1 -C6 alkyl, -CF3 nebo - ΟΗ2-φ, (f) -NRvsa Ri.3B, kde Ri.3A a Ri.3B jsou shodné nebo různé
a kde Ri.3A je definováno výše,
(g) -CO -NRvsa Ri-3B , kde Ri-3A a R^ jsou definovány výše, (h) -SO2 -NR^a Ri.3B kde Ri.3A a R^ jsou definovány výše, (i) -NRí^a -SO2 -Ri-3B kde R^ a R1-3B jsou definovány výše, 0) -no2, (k) -0 -SO2 -CF3, (9) -0 -Rma kde Ri.3A a Ri.3B jsou definovány výše, (10) -NRí^a Ri-3B, kde 3B Ri.3A a Ri-3B jsou definovány výše,
(O) -NRm -SO2 -Ri-3, kde Rm a RV3 mohou být shodné nebo různé jak je definováno výše, (P) —(CH2)n2 -φ, kde n2 je definováno výše a kde -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(6) Cí -C8 alkyl, • · · ·
209 (7) C2 -C8 alkenyl obsahující 1 až 3 dvojné vazby (=), (8) C2 -C8 alkynyl obsahující 1 nebo 2 trojné vazby (=), (9) -(CH2)n2 -φ, kde n2 je definováno výše a -φ je volitelně substituován jedním nebo dvěma:
(a) -F, -Cl, -Br, -I, (b) -C=N, (c) -CF3, (d) Ci -C6 alkyl, (e) -O -Qi-2a, kde Qi-2a je (I) -H, (ii) Ci -C8 alkyl, (iii) -CF3, (iv) -(CH2) -φ, (B) -SO2 -NQm Čta, kde Qi.< a Qi.2 jsou definovány výše, (C) -NQi-i Q,.2i kde Qm a Qi-2 jsou definovány výše, (D) -NQm -CO -Qi-2, kde Qm a Qi.2 jsou definovány výše, (III) Ri je:
(A) -H, (B) -F, -Cl, -Br, -I, (C) Ci -C8 alkyl, (D) -C=N
210 (E)-CF (F) -O -Ri-i, kde Rm je:
6-formyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman,
6-acetyl-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman,
6. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 5, kde m je 0 nebo 1.
7.1.6- disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde X1 je -CH=CH-.
8.1.6- disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde R1 je -O-Rm, -CF3, -CO-N(Ri-i)2 a -CO-Rm.
202
9 · · ·
204
9. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 7, kde Rm je Ci - C3 alkyl.
10. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde R2 je -H.
11.1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Qi je vybráno ze skupiny sestávající z -C0-NQmQi.2, -SO2- NQi-iQi-2, a -NQmQi.2.
12. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 10, kde Ch je -CO-NQ1.
1Q1-2·
13. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 11, kde farmaceuticky přijatelný anion soli je vybrán ze skupiny sestávající z aniontu kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH3 -(CH2)n COOH, kde n je 0 až 4, HOOC -(CH2)n -COOH, kde n je definováno výše.
14.1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Rf je (Q)-CO-Ri-i nebo -CO-O-Qi-2.
15. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 14, kde 1,6- disubstituovaným izochromanem je (S)-(-)-1-[2-[4-(4-trifluoracetylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid.
16. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Q1 je (Y) -Zí-COŽ2-Qi-2-
17. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 16, kde kde 1,6disubstituovaný izochroman je vybrán ze skupiny sestávající z (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yljethyljizochromanmethyl močovina, (S)-(-)-6-amino-1 -[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]ethyl]izochroman f-butylkar- bamát a • · • · • · · ·
203 • · · · ·· ····» • · · ·· · · · · · • * ··· e · » ····· • · · · · · ···· ····· *· ·· · · ♦· (+/-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6-ol methyl karbamát ester.
18. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Qi je (F’) -NQm CO-Qi-2.
19. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 18, kde 1,6disubstituovaný izochroman je vybrán ze skupiny sestávající z:
(S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljbenzamid a (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljakrylamid.
20. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, kde Qf.f a Qi.2 tvoří spolu s připojeným dusíkovým atomem 5 a 6 členný kruh.
21. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 20, kde 5 a 6 členný kruh je vybrán ze skupiny sestávající z pyrolidinu, piperidinu, piperazinu a morfolinu.
22.1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 20, kterým je (+/-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinylyl]ethyl]izochroman-6-yl]-4methylpiperazin.
23. 1,6-disubstituovaný izochroman (I) podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny sestávající z:
24. Aromatický bicyklický amin vzorce (ABA) R 1 R2 (ABA) kde (I) Wi je dusíkový (-N-) nebo uhlíkový (-CH-) atom;
(II) Xf je -(CH2)ni a ηΊ je 0, (III) Qi je (A) -CO -NQm Qi-2, kde Qm je-.
25. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 24, kde \N, je (-N-).
26. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 24, kde jeden z Ri a R2 je -H.
211 • « ·
27. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 24, kde Ch je (A) -CO -
NQm Ql-2·
28. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 27, kde Qm je -H.
29. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 27, kde Qi.2 je -CH3.
30. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 27, kde farmaceuticky přijatelný anion soli je vybrán ze skupiny sestávající z aniontu kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, tertarové, fumarové, maleinové, CH3 (CH2)n -COOH, kde n je 0 až 4, HOOC -(CH2)n -COOH, kde n je definováno výše.
31. Aromatické bicyklické aminy (ABA) podle nároku 27, kde substituované aminosloučeniny jsou vybrány ze skupiny sestávající z (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (R) -(+)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman-6karboxamid, (S) -(-)1-[2-[4-(4-trifluormethylfenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylizochroman6-karboxamid, (S)-(-)1-[2-[4-(4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6- karboxamid,
32. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 31, kde substituovanou aminosloučeninou je (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(trifluormethylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-Nmethylizochroman-6-karboxamid a (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-1-piperazinyljethylj-Nmethylizochroman-6- karboxamid.
214 • · · · ♦ ·· ···· · ·· ···· ··· ·· · · ·· ·· ··
33. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 27, kde substituovaná aminosloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z
34. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 24, kde substituovaná aminosloučenina je volena ze skupiny sestávající z
35. Aromatický bicyklický amin (ABA) podle nároku 24, kde substituovaná aminosloučenina je vybrány ze skupiny sestávající z (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljformamidu, • · • · · · (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljacetamidu, (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljpropionamidu, (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6yljizobutyramidu, (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]-Nmethylacetamidu a (S)-(-)-N-[izochroman-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-yl]-Nmethylizobutyramidu.
36. Aromatický bicyklický amin je vybrán ze skupiny sestávající z (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu, (R) -(+)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamidu,
37. Aromatický bicyklický amin podle nároku 36, kterým je (S)-(-)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid, (R)-(+)-1-[2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl]izochroman-6karboxamid.
38. Aromatický bicyklický amin podle nároku 36, kde farmaceuticky přijatelný anion soli je vybrán ze skupiny sestávající z aniontu kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH3 -(CH2)n COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH2)n -COOH, kde n je definováno výše.
CZ974185A 1995-06-30 1996-06-07 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně CZ418597A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74195P 1995-06-30 1995-06-30
US1123496P 1996-02-06 1996-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ418597A3 true CZ418597A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=26668092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ974185A CZ418597A3 (cs) 1995-06-30 1996-06-07 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0836599A1 (cs)
JP (1) JPH11509532A (cs)
AU (1) AU6252296A (cs)
BR (1) BR9609631A (cs)
CA (1) CA2225282A1 (cs)
CZ (1) CZ418597A3 (cs)
FI (1) FI974640A (cs)
MX (1) MX9710260A (cs)
NO (1) NO976112L (cs)
PL (1) PL324319A1 (cs)
SK (1) SK164297A3 (cs)
WO (1) WO1997002259A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2370270A (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
US7335660B2 (en) 2001-12-19 2008-02-26 Eli Lilly And Company Isochroman compounds for treatment of CNS disorders
GB0130339D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Lilly Co Eli Isochroman compounds
US7110576B2 (en) 2002-12-30 2006-09-19 Pitney Bowes Inc. System and method for authenticating a mailpiece sender
RU2372344C2 (ru) 2004-05-05 2009-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Арилсульфонилбензодиоксаны, применяемые для модуляции 5-нт6 рецептора, 5-нт2a рецептора или и того, и другого
CN101119965B (zh) 2004-12-21 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘满和茚满衍生物及其用途
BRPI0515830A (pt) 2004-12-21 2008-08-05 F Hoffmann La Roche derivados de cromano e usos dos mesmos no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
ES2306275T3 (es) 2004-12-21 2008-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de cromano y sus usos como ligandos dde receptores 5-ht.
AU2005318598B2 (en) 2004-12-21 2010-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-HT antagonists
CA2591793A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
DE602006020351D1 (en) 2005-11-03 2011-04-07 Hoffmann La Roche Arylsulfonylchromane als 5-ht6-inhibitoren
JP2009541249A (ja) 2006-06-20 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールスルホニルナフタレン誘導体およびその使用
AU2007263084A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
CA2655524A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffman-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof
EP2404897A4 (en) * 2009-03-05 2014-02-26 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR PREPARING HALOGEN-SUBSTITUTED BENCHENETIMETHANOL

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552004A (en) * 1976-05-26 1979-09-05 Takeda Chemical Industries Ltd Isochroman derivatives
EP0737189B1 (en) * 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NO976112L (no) 1998-03-02
WO1997002259A1 (en) 1997-01-23
SK164297A3 (en) 1998-09-09
AU6252296A (en) 1997-02-05
PL324319A1 (en) 1998-05-25
CA2225282A1 (en) 1997-01-23
JPH11509532A (ja) 1999-08-24
FI974640A0 (fi) 1997-12-30
MX9710260A (es) 1998-03-29
FI974640A (fi) 1997-12-30
NO976112D0 (no) 1997-12-29
BR9609631A (pt) 1999-03-02
EP0836599A1 (en) 1998-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013254657B2 (en) Novel compounds
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
KR101025358B1 (ko) 히스타민-3 수용체 길항제
TW536537B (en) Benzoxazine antimicrobial agents
CZ418597A3 (cs) 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně
JP5189110B2 (ja) ドーパミンｄ４受容体拮抗剤であるピペラジニル−プロピル−ピラゾール誘導体及びそれを含む医薬組成物
JPWO2005037269A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
CA2748251A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
HU211336A9 (en) Heterocyclic derivatives
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
JP2001525406A (ja) 新規な化合物
EP1940823A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2015524481A (ja) （ｓ）−３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
AU2021410119A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
JP3035356B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法
HU225747B1 (en) New benzenesulphonamide compounds, their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20040034036A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
OA11235A (en) Quatenary ammonium compounds as tachykinin antagonists
MXPA04012345A (es) Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3.
AU707950B2 (en) Heterocyclic compounds for treating myocardial ischemia
JPH06306025A (ja) ジアリールアルカン誘導体
KR19990028550A (ko) 편두통 치료용의 1,6-이치환된 이소크로만
KR940009533B1 (ko) 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic