CZ34398A3 - Imidazopyridinové deriváty, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Description

Oblast techniky (

Vynález se týká imidazopyridinových derivátů, které jsou antagonisty histaminových receptorů a současně antagonisty receptorů aktivačního faktoru krevních destiček, PAF. Vynález se rovněž týká'farmaceutického prostředku š obsahem těchto látek a způsobu výroby uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky ”‘^'jjátky, účTnně antágonízuji“í*r ěceptóry*H*růzriý'c strukturních typů jsou známé a.je možno je použít k léčení chorob se zánětlivými příznaky, jako jsou alergická rýma, alergická kožní onemocnění a podobné stavy, 'alespoň z Části zprostředkované uvolněním histaminu. U těchto stavů, při nichž je histamin příčinou vzniku, mohou hrát svou úlohu ještě další mechanismy, k jejichž inhibici nedojde v případe, že k jejich léčení je použit pouze antagonista receptoru H^. Například PAF je uvolňován přímo z buněčných membrán a vyvolává na cílových buňkách řadu silných a specifických účinků, které mají za následek širokou škálu fyziologických odpovědí, včetně nízkého krevního tlaku, thrombocytopenie, zúžení průdušek, oběhového šoku, zvýšené propustnosti cév spojené s otokem a zčervenáním pokožky a nahromadění zánětlivých buněk v dolních dýchacích cestách.

Bylo by proto zapotřebí mít k dispozici látky, které by byly schopné antagonizovat receptory i PAF, tak, aby bylo možno dosáhnout podstatného zlepšení stavů, zprostředkovaných současným uvolněním histaminu a PAF. Z takových stavů je možno uvést zejména alergickou rýmu, záněty nosních

•5	1	9	ww --	__
·*	··	• ·	• · «	9	•
»		» i»	9 9 9	9 »
A	*	• t ·	9-9 99 9	•	•
V	*	• ·	9 9 9	•
·♦·	♦ ··	* ·	99 99	♦ ·

dutin, asthma, kožní záněty, lupenku, kopřivku, anafylaktický šok, záněty spojivek, stavy, spojené se svěděním, zánětlivé stavy tračníku a colitis.

V evropském patentovém spisu č. EP-B 404797 (G. D.

Searle) se popisuje skupina látek, antagonizujících receptory PAF, obecného vzorce I

□ 12· kde významy symbolů Y, R a R jsou podrobněji vysvětleny.

V mezinárodních patentových přihláškách W0-A-92/03'423 · (British Biotechnology) a W0-A-95/16687 a v US 5 180 724 (British Biotechnology) se popisují skupiny sloučenin, které obsahují 2-raethylimidazo/4,5-c/pyrídinovóu skupinu a jsou účinnými antagonisty receptorů PAF.

V US patentovém spisu č, 2 712 020 (Burroughs Wellcome) a v evropských patentových spisech EP-A-085959 a také EP-A-133534 (Wellcome Foundation) se popisují sloučeniny, které jsou účinnými antagonisty receptorů .

Sloučeniny, které jsou schopné antagonizovat jak receptory histaminu H^, tak receptory PAF byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách W0-A-92/14734 (Pfizer),

WO-A-92/00293 (Schering), W0-A-89/10363 (Schering), WO-A-93/20080 (Schering), WO-93/20063 (Schering), W0-A-93/23400 (Schering), W0-A-93/02081 (Schering), W0-A-94/08581 (Toray), a v evropských patentových spisech EP-A-515158 (Schering), EP-A-463873 (Sankyo), EP-A-549364 (Sankyo), EP-A-577057 (Uriach) a také ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 4-226993 (Yoshitomi).

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří skupina nových látek, které v sobě spojují některé strukturní vlastnosti antagonistů receptorů PAT, popsaných ve W0-A-92/03423 a v US 5180724 a některé strukturní vlastnosti antagonistů receptorů například z patentového spisu US 2 712 020 v jediné molekule, takže^; dochází k žádoucímu vyvážení antagonistické účinnosti proti receptorům a PAF. Mimoto bylo'prokázáno, že v těchto látkách, jsou právě strukturní vlastnosti histaminového fragmentu důležité pro vysokou afinitu k. receptorů PAF..

Podstatu vynálezu tedy tvoří imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II

(II) ·« · w » * v « · 4· • 4 · · · «··· * *4 * ·« ·»· ·· » f · · ♦ . i * ·· ··« ·♦♦ »* <· ·* ·· kde

L a A mají následující význam:

i.) L znamená nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem o až 6 atomech uhlíku a

A znamená chemickou vazbu, nebo ii) -L znamená chemickou vazbu nebo skupinu -CHg- a A znamená dvojvaznou 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,

X znamená

a) atom kyslíku nebo

b) skupinu -NÍR¹)-, kde R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6'atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nearomatický 5- až 7-členný heterocyklický zbytek, přičemž každý z uvedených zbytků může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -(0=0)0(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -COOH nebo fenyl, o _z

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nearomatický 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -(0=0)0(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -COOH nebo fenyl,

B znamená chemickou vazbu nebo nasycený nebo nenasycený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 3 atomech uhlíku,

J v	e ·	* V « « · ·	« · • ·
v	• ♦ I	• · · · «	9 i
•	« t	i i ·	• i
» · ·	v ·	·* ··	• ·

• * i v ·

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

W znamená -N= nebo -C= ,

D znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a

E znamená atom- vodíku, nebo

D a E společně tvoří skupinu -C=C~,

5

R a R nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nearomatický 5 až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatómů, odlišných od atomů dusíku, na nějž jsou vázány substi4 5 tuenty R a R , jakož i farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami, jejich solváty nebo hydráty.

V případě, že v průběhu přihlášky bude uveden termín sloučenina, znamená tento pojem také sůl, solvát nebo hydrát této látky, néní-li výslovně uvedeno jinak.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jde tedy například o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl a hexyl. Dvojvazné nasycené uhlovodíkové zbytky o až 6 atoméch uhlíku jsou alkylové zbytky se dvěma volnými vazbami, jako 1,2-ethylenový, 1,3-propylenový, 1,4-butylenový, 1,5-pentylenový a 1,6-hexylenový zbytek.

·ϊ

4» fr4 • » 444444

-6-.

Alkenylový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku znamená alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu v konfiguraci cis nebo trans tam, kde tato možnost existuje. Uvedený pojem tedy zahrnuje například vinyl, 1-propenyl, 1- a 2-butenyl a 2-methyl-2-propenyl.

Alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu. Uvedený pojem tedy zahrnuje například ethinyl, 1-propinyl, 1- a 2-butinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl.

Pod pojmem nenasycený uhlovodíkový zbytek o až 6 atomech uhlíku se rozumí alkenyl nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a v případě, že takový zbytek má být dvojvazný, jde o alkenylový nebo alkinylový zbytek vždy o 2 až 6 atomech uhlíku se dvěma volnými vazbami, jde tedy například o 1,2-ethenylen,

1,3-prop-l-enylen, l,3-prop-2-enylen, 1,2-ethinylen, 1,3-prop-l-ynylen nebo 1,3-prop-2-ynylen.

Cykloalkylovým zbytkem o 3 až 8 atomech uhlíku může být alicyklická skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pod pojmem nearomatický 5 až 7-členný heterocyklický zbytek se v průběhu přihlášky rozumí nearomatická monocyklická heterocyklická skupina, obsahující v kruhu 5 až 7 atomů, přičemž heteroatom nebo heteroatomy se volí ze skupiny kyslík, síra a dusík. Jako příklady takových skupin je možno uvést morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydropyranyl, dihydro-

v v	w-w * v
4 Ί	4	•	4 4	4	4
4	*	4	• 4	4 «
4 ♦	4	4 4	44 4	4	4
‘4 4	4 4	4	i	4
44	44	• 4	44

•	9	V 9	W w -vv	---
• *	99	9	9	• 9 9	9	*
9	»	·	•	9 · 9 9	. 9 *
1	b	•i 9	b	9 9 9 9 9	9	9
9	•	v	9	9 · 9	9	9
999	9*9	9	9	9 9 9»	9 9

furanyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, dioxanyl, dithianyl, oxathianyl a piperazinyl.

Dvojvaznou fenylenovou skupinou se v průběhu přihlášky rozumí benzenový kruh, v němž dva uhlíkové atomy v kruhu mají volné vazby.

Imidazopyridinové deriváty podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku, Čímž dochází ke vzniku páru eňanciomerů v případě přítomnosti jednoho asymetrického atomu uhlíku nebo ke vzniku diastereoisomerů, z nichž každý je tvořen dvěma enanciomery v případě přítomnosti více než. jednoho asymetrického atomu uhlíku, přičemž na každém středu chirality může jít o stereochemii R· nebo S. Vynález zahrnuje všechny enanciomery a diastereoisomery, které mohou být vytvořeny a také jejich směsi.

Pod pojmem farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná adiční sůl s kyselinou se rozumí sůl, připravená reakcí sloučeniny vzorce I s kyselinou, jejíž anion se obecně považuje za vhodný pro podání člověku nebo jiným živočichům.

Jako příklady farmaceuticky a/nebo veterinárně přijatelných adicních solí s kyselinami je možno uvést hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, sukcináty, citráty, mesyláty, benzoáty, tosyláty a také tartráty.

Sloučeniny obecného vzorce II zahrnují takové látky, v nichž

L a A znamenají

i) L znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a φ * ΦΦ φφ 4 · φ φ · φφφ·· φ ν φ b · · φφφφ.

Φ Φ Φ Φ b φ φ ΦΦΦ Φ φ φφ·φ»Φ·φ · φφφ φ b ί φφ φφ φφ «φ

- 8 A znamená chemickou vazbu nebo íí) L znamená chemickou vazbu nebo skupinu -CH^- a

A znamená dvojvaznou 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou.

Jako příklad sloučenin s kombinací i) je možno uvést sloučeninu, v níž L znamená 1,2-ethylenovou skupinu nebo 1,3-propylenovou skupinu a A znamená chemickou vazbu. Jako příklad sloučenin s kombinací ii) je možno uvést sloučeniny, v nichž L znamená chemickou vazbu nebo s výhodou skupinu -CHga A znamená 1,4-fenylenovou skupinu, 3-fluor-l,4-fenylenovou skupinu nebo 3-methoxy-l,4-fenylenovou skupinu.

X znamená a) atom kyslíku nebo b) skupinu -NfR¹)-, v níž R¹ znamená atom vodíku, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, .3,5-dimethylcyklohex-l-yl, methyl, ethyl, 3-methylbut-l-yl, n-butyl, ísobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-nonyl, 2-ethylkarboxylát-3-methylbut-1-yl, benzyl nebo tetrahydropyraný1. Výhodným významem pro X je. skupina -NCR¹)-, v níž R¹ znamená cyklohexyl, methyl nebo ethyl.

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl. Výhodným významem pro R je vodík.

B znamená mononenasycený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem nebo odpovídající nasycený zbytek o 2 nebo 3 atomech uhlíku, například některý ze zbytků -Cř^CH,,-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH=CH- nebo -CH=CHCH₂-. V případě, že B znamená dvojvaznou alkenylovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, je dvojná vazba s výhodou v konfiguraci trans. Výhodná je skupina -CH=CH- (trans).

φφ φ » * · * Φ ·: · • φ φ Φφφ.

« b φφ <« · · φ «φφφ φφφ φφ φφ «φ «·

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl nebo atom halogenu, například atom chloru. Výhodný je zvláště methyl.

W znamená skupinu -N=. D a E mohou společně tvořit skupinu -C=C-.

~ 5

R a R nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří skupinu obecného vzorce “(θ^πΓ’ kde m znamená 5, 6 nebo s výhodou 4.

Sloučeninou pódle vynálezu, která je zvláště výhodná pro svoji, kombinaci antagonistické účinnosti proti receptorům PAF a'při perorálním podání je N-cyklohexyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-Ň-(3-/6-(3-pyrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyrídin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid a jeho soli, hydráty a solváty.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je N-ethyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6--(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-přop-lE-enyl)pyridin-2-yl)prop-2E-enyl)benzamid a jeho soli, hydráty a solváty.

Ze specifických imidazopyridinových derivátů podle vynálezu je zejména možno uvést následující látky:

3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enylester kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/propylester kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

N-methyl-4-(lH-2-methylrnidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, *

WW www — -- • · · · i ·· ·· « «* «·«* * • «9 · · · - · tf «· · ♦ * ·

4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

N-(3-methyl-but-l-yl)-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)~prop-lE-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-iso-butýl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-cyklopentyl-4-( lH-2-methylniidazo/4_f 5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzaniid,

N-(R,Š)-sek-butyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid₁

N-terc.butyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-3,5-dimethylcyklohexyl-4-(lH-2-methylmidazo/4,5-c/pyridin-1-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-Í-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

N-isopropyl-4-(lH-2-methyliniidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, ethylester kyseliny (S)-4-methyl-2-(/4-(lH-2-methylimÍdazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoyl/-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)amino)- pentanové, v

·· «

»· · ·

N-benzyl-4-(ΙΗ-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-( 3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

N-propyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidln-l-yl-l(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, .

N-cyklohexy1-4-(ΙΗ-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enylJpyridin-2-yl/propyl)benzamid,

N-cyklopropyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl )-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/but-3E-en-2-ylester kyseliny (R,S)-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

N-cyklohexyl-4-(ΙΗ-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-1-(4-p-chlorfenyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-4-tetrahydropyrany1-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-1-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

N-butyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-pentyl-4-(ΙΗ-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylme thyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enylJbenzamid,

4* « · · · ·· « « · b ·.· ·♦· b b · · b · · ··· ·· b · b » « · ·« b4· ··· ·« ·♦ ♦·*·

- 12 ₍ » N-nonyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l- (4-tolyl )prop-lE-enyl )pyridln-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

N-hexyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamíd,

N-methyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-yl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, (E)-1-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)pyridin-2-yl/hex-lE-en-3-ylester kyseliny· (R,S)-4-(-lH.-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

N-ethyl-N-( 3-/6-( 3-pyrrolidin-l-yl-l-( 4-tolyl) ->prop-lE-enyl) pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)-3-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyrídin-l-yl)propylamid_:,

N-cyklohexyl-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-yl)butylamid,

N-cyklohexyl-3-fluor-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-yl-methyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

N-cyklohexyl-3-methoxy-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-1-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, jakož i soli, hydráty a solváty těchto látek.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit běžnými postupy organické syntézy.

1	v		__		•
			» · ·	. '
•	•	«	*	· · ·	• ·
*	•	• ·	•	• · ···	♦	•
•	•	*	•	• · ·	4
	··«	• «	• 4	♦ ·

Postup 1

Sloučeniny, v nichž X znamená -0- je možno připravit esterifikaci kyseliny obecného vzorce III působením alkoholu obecného vzorce IV

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci II. Esterifikaci je možno uskutečnit v přítomnosti kondenzačního Činidla typu karbodiímidu, například (N)-3-dimethylaminopropyl-N^-ethylkarbodiimidu. K esterifikaci je také možno užít aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce III, například její chlorid nebo pentafluorfenylester.

Postup 2

Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž X znamená skupinu obecného vzorce -N(R)- ve svrchu uvedeném významu je možno připravit amidací kyseliny svrchu uvedeného obecného vzorce III působením aminu obecného vzorce V

	99		a ·	9 9	a	•
•	9	•	a «	• ·	99
9	•	« ·	• 9	9' 999	9	9
•	«	9	9 9 9	9	•	9
999		9 9	99 ·	99	··

(V) kde jednotlivé symboly mají význam,uvedený ve vzorci II. Amidaci je možno uskutečnit v přítomnosti kondenzačního Činidla typu karbodiimidu, například (N)-3-methylaminopropyl-Ν'-ethylkarbodiimidu nebo při použití aktivovaného derivátu kyseliny vzorce III jako v případě' esterifikace. Reakci je možno usnadnit například přidáním 1-hydroxybenzotriazolu nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu.

Postup 3

Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž D a E společně tvoří skupinu -C=C- je možno připravit reakcí ketonu obecného vzorce VI a Wittigova reakčního Činidla, vytvořeného tak, že se na fosfoniovou sůl obecného vzorce VII působí silnou baží, například butyllithiem

(VI) (VII)

	v
• 4	4 4	4' 4	4 4 4	4	4
4	4	4 4	4 4 4	♦ ·
*	4	4 4 4	♦ 4 44«	4 ·
4	4	4 4	4 4 ·	4	4
44»	4 44	44 '	• 4 44	44

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci II, Reakci je možno provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například toluenu.

Postup 4

Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž B znamena alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, je možno připravit reakcí mezi halogenidem obecného vzorce VIII a nenasycenou sloučeninou obecného vzorce IX v přítomnosti paladia jako katalyzátoru

(VIII) (IX) kde

Halo znamená s výhodou atom jodu nebo bromu a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci II.

Výhodným katalyzátorem na bázi paladia jsou sloučeniny dvojmocného paladia, například Pd(OAc)₂, Pd(0Ac)₂/PPh₃ a podobně. Reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v DMF nebo dimethoxyethanu při vyšších teplotách, například v rozmezí 80 až 160 °C.

v 44	V 44	*' ·	’ 4	4 4	4	4
•	4	• 4	4 '	• 4	44
•	i ·	• ·	4	4 ·	444	4	4
•	4	4	4	4 4	4	4 -	4
>4«	• 44	4··	44	44	44

Postup 5

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravit reakcí diaminosloučenlny obecného vzorce X s kyselinou octovou nebo jejím derivátem

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci II. Tato reakce je analogická reakci, která již dříve byla popsána v mezinárodní patentové přihlášce W0-A-92/03423.

Výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce III je možno připravit hydrolýzou odpovídajících esterů obecného vzorce XI působením kyseliny nebo baze za vzniku odpovídající soli s kyselinou nebo baží

(XI)

v • ·		·”»	•	*
•	'«	•	• · ·	··
•	« ♦	•	• ·	*	•
•	«	•	· · «	* .	•
• ···		·* ··	•

kde

L a A mají význam, uvedený ve vzorci II a

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl..

Estery obecného vzorce XI je možno připravit známým způsobem, například způsobem podle mezinárodních patentových přihlášek WO-A-93/16075 (British Biotechnology), W0-A-90/11280 (Pfizer) a WO-A-92/14734 (Pfizer).

Alkoholy obecného vzorce IV je možno.připravit redukcí esterů obecného vzorce XII v přítomnosti redukčního činidla, například diisobutylaluminiumhydridu

kde

má význam, uvedený ve vzorci IX a zbývající symboly mají význam, uvedený ve vzorci II.

Estery obecného vzorce XII je možno připravit postupy, které jsou analogické způsobu, popsanému v literatuře,, například v EP-O85959-A2 (Wellcome).

Aminy obecného vzorce V je možno připravit oxidací alkoholů obecného vzorce IV na aldehydy nebo ketony vzorce XIII působením oxidačního Činidla, například oxidu manganicitého

1«	··	♦ «	« 9	•	*
•		· ♦	• ·		* ·
	•	« · ♦ · 4	• · ·	•		•
•	•	• 4 · ·	•	♦	1	•
• «a		• · ·»			·«

s následnou reduktivní amylací působením aminu obecného vzorce XIV

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci II. Reduktivní aminací je možno usnadnit přítomností redukčního činidla,, například hydroborátu sodného ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo přítomností katalyzátoru na bázi paladia v atmosféře vodíku.

Jak již bylo svrchu uvedeno, podstatu vynálezu tvoří skupina sloučenin, které mají žádoucí vyváženou účinnost, antagonizující receptory i PAF.

Uvedenou skupinu látek je tedy možno použít

i) k léčení a profylaxi chorob, které jsou u savců zprostředkovávány působením histaminu a/nebo PAF, v tomto případě se podává Živočichům a zvláště lidem účinné množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli a ii) k výrobě farmaceutického prostředku, určeného k,léčení a profylaxi uvedených onemocnění.

«4 4·44 4«44 >ι-4 4 4 4 44

4 * 4 44* ·· 4 ·· 4*4 ·*

4 · 4 4 44

4* 4* *«*4

- 19 »

Onemocnění a stavy, zprostředkované působením histaminu a/nebo PAF,. avšak pravděpodobně zahrnující působení obou uvedených látek jsou například snížený krevní tlak, thrombocytophenie, bronchokonstrikce, oběhový šok, zvýšená propustnost cév, spojená s otokem nebo zarudnutím, alergická rýma, sinusitis, asthma, kožní záněty, lupenka, kopřivka, anafylaktický šok, zánět spojivek, svědivé stavy, zánetlivé choroby tlustého střeva a colitis.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje farmaceuticky nebo veterinárně účinnou složku obecného vzorce II spolu s farmaceuticky a/nebo veterinárně přijatelným nosičem. Prostředek může obsahovat jednu nebo vetší počet sloučenin obecného vzorce II spolu s jedním nebo větším počtem netoxických farmaceuticky a/nebo veterinárně přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo pomocných látek a popřípadě ještě další účinné složky. Farmaceutický prostředek s obsahem sloučenin obecného vzorce II může mít formu, vhodnou pro perorální podání, například ve formě tablet, dražé, kosoctverečných tablet, suspenzí ve vodě nebo v oleji , dispergovatelných prášků nebo granulátů, emulzí, kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny, sirupů nebo elixírů.

Prostředky pro perorální podání mohou být připraveny jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu farmaceutických prostředků a mohou obsahovat jednu nebo větší počet pomocných látek ze skupiny sladidel, látek pro úpravu chuti, . barviv a konzervačních činidel tak, aby výsledkem byl všestranně přijatelný prostředek. Tablety budou obsahovat účinnou složku spolu s netoxickými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa> fosforečnan sodný nebo fosforečnan vápenatý, dále granulační a desintegrační činidla, jako

*	4	44	4 44 4	4·			44
• 4	• 4	·' 4	4	4		4		•
4	4	• 4	4	4	4		4 4
9	•	4 4 4	4 4	• ·	•	•		•
4	4	• 4	4 4		4	4		4
4« 4	<* 4	44	• 4	4 4			4 4

- 20 kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako jsou škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, například stearan horečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepovlékané nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem ke zpomalení rozpadu a tím i vstřebávání v žaludečním a střevním systému a tím k dosažení prodlouženého účinku. K tomuto účelu je možno použít příslušné materiály, například glycerylmonostearát nebo glyceryďistearát.

Prostředky, určené pro pérorální podání mohou také mít formu kapslí z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka uložena ve směsi s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo může jít o kapsle z měkké želatiny, v nichž je účinná složka ve směsi s vodným nebo olejovým prostředím, například arašídovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem,.

Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro přípravu-vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou například suspenzní Činidlo, jako sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová nebo akaciová guma, dále disperzní činidlo nebo smáČedla, například typu přírodně se vyskytucích fosfatidů, jako je lecithin, nebo může jít o kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako polyoxyethylenstearát nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, například polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo větší

♦ «	*4
·♦	• Φ	• ·
•	•	• V
•	•	· ·
•	4	« ·
···	411	• Φ

·44· ·· 44 • · · φ · • · 9 ΦΦ • · ··· * · • 4 * 9 «

ΦΦ ♦· ·· větší počet konzervačních činidel, jako jsou ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo větší počet barviv, jednu nebo větší počet látek pro úpravu chuti a jedno nebo větší počet sladidel, jako jsou sacharosa nebo sacharin.

Olejové suspenze je možno připravit tak, že se účinná látka suspenduje v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém nebo kokosovém oleji nebo v minerálnímbleji, například kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahuštovací látky, jako včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Mimoto je pro zlepšení chuti možno přidat sladidlo nebo aromatické látky. Prostředky tohoto typu je možno konzervovat přidáním antioxidačních látek, například kyseliny askorbové.

Di.spergovatelné. prášky nebo granuláty, vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou složku ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a jedním nebo větším počtem konzervac^ních činidel. Je možno použít některou ze svrchu uvedených látek. Mimoto je možno použít ještě další pomocné látky, jako sladidlo, látky pro úpravu chuti a barviva.

. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin, nebo může jít o směs těchto látek. Vhodným emulgačním činidlem může být přírodně se vyskytující guma, například akaciová nebo tragakantová guma, přírodně se vyskytující fosfatidy, například sojový lecithin a estery nebo parciární estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako sorbitanmonooleát a také kondenzační produkty těchto parciálních esterů «· «144 • 4»4 • · · · · · · 44 4« • · · · * ·· 4«

4 4 4 4 4 4 444 44 • · 4444«44

44« ·«« ·· 44 4»«4

- 22 s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.

Sirupy a elixíry je možno připravit při použití sladidel, například glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharosy. Prostředyk tohoto typu mohou obsahovat také konzervační činidla, látky pro úpravu chuti a barviva. Farmaceutické prostředky mohou také mít formu sterilních suspenzí ve vodném nebo olejovém prostředí pro injekční podání. Tyto· suspenze je možno připravit známým způsobem při použití známých dispergačních činidel nebo smáčedel a svrchu uvedených suspenzních činidel.. Sterilní injekční prostředky mohou také být sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxickém ředidle nebno rozpouštědle, vhodném pro parenterální podání., může například jít o roztok v 1,3-butandiolu.. Jako vhodné* nosné prostředí nebo rozpouštědlo je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický, roztok chloridu sodného. Mimoto je možno použít sterilní fixované oleje, běžné užívané jako rozpouštědla nebo prostředí pro přípravy suspenze. Zvláště je možno' použít jakýkoliv čištěný fixovaný olej včetně syntetických mononebo diglyceridů. Mimoto je možno také použít mastné kyseliny, například kyselinu olejovou.

Účinné látky podle vynálezu je také možno podávat ve formě čípků, určených pro rektální podání. Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s nedráždivými pomocnými látkami, které jsou pevné při teplotě místnosti, avšak kapalné při teplotě v konečníku, kde dochází k jejich rozpuštění a tím k uvolnění účinné látky. Vhodnými pomocnými látkami pro tento účel jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Pro místní podání na pokožku je možno účinné látky podle vynálezu zpracovat na krémy, mazání, želé, roztoky, ·· ·*·* ·· «5 ♦ · ·· · · · « 9 · · ······· ·· ·····*« ··· * · ·*♦«·· · · * ··· ··· · ·· »· ·»

- 23 suspenze a podobně. Krémy nebo mazání se připravují běžnými postupy, které jsou v oboru známé a jsou uvedeny ve všech běžných učebnicích a lékopisech.

Pro místní podání do oka je možno účinné látky podle vynálezu zpracovat na roztoky nebo suspenze ve vhodném sterilním vodném nebo nevodnéra nosném prostředí. K těmto prostředkům je rovněž možno přidávat různé pomocné látky, jako pufry, konzervační prostředky včetně baktericidních a fungicidních prostředků, jako fenyloctan meďnatý nebo fenyldusičnan meďnatý, benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a také zahuštovadla, jako je hypromellosa.

Účinné látky podle vynálezu je možno podávat parenterálne ve sterilním prostředí. Účinná látka může být v nosném prostředku rozpuštěna nebo se v něm nachází ve formě suspenze v závislosti na použitém nosném prostředí a na koncentraci účinné látky. S výhodou obsahují tyto* prostředky další pomocné látky, jako místní anestetika, konzervační látky a také pufry. .

Účinné látky podle vynálezu je také možno užít pro léčení chorob dýchacích cest, v tomto případě se podávají do nosu nebo ústní sliznicí, například ve formě aerosolů nebo sprejů,jimiž může být účinná látka dispergována ve formě prášku nebo ve formě kapiček roztoků nebo suspenze účinné látky. Farmaceutické prostředky pro dispergování účinné látky ve formě prášků obvykle obsahují kromě účinné složky také kapalný hnací prostředek, jehož teplota varu je nižší než teplota místnosti a popřípadě ještě další pomocné látky, například kapalná nebo pevná neiontová nebo aniontová smáČedla a/nebo ředidla. Farmaceutické prostředky, v nichž se účinná látka nachází ve formě roztoků obsahují kromě účinné látky vhodný hnací prostředek a mimoto v případě potřeby * * · · • · « · mohou obsahovat ještě přídatné rozpouštědlo a/nebo stabilizátor. Místo hnacího prostředku je také možno použít stlačený vzduch, který je možno vytvořit podle potřeby vhodnými pomůckami pro stlačení a expansi.

Při léčení svrchu uvedených onemocnění a chorobných stavů budou obvykle užívány dávky účinné látky v rozmezí 0,1 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti za den, to znamená, přibližně 0,5 mg až 7 g denně pro jednoho nemocného. Například zánětlivé stavy je možno účinně léčit podáním 0,01 až 50 mg účinné.látky podle vynálezu na kg tělesné hmotnosti denně, což znamená přibližně 1,0 mg až 3,5 g denně pro jednoho nemocného. Dávkování, které se užívá v případě místního podání, bude samozřejmě záviset na rozměru plochy, která.má být léčena. V případě aplikace do oka se bude jednotlivá dávka typicky pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 mg účinné látky.

Množství účinné složky, které je možno smísit s nosičem nebo pomocnými látkami tak, aby vznikla jednotlivá dávka se bude měnit v závislosti na léčeném subjektu a také na zvoleném způsobu podání. Například v případě farmacenutického prostředku, který je určen pro perorální podání v lidském lékařství, může farmaceutický prostředek obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné složky ve směsi s příslušným množstvím vhodného nosiče a pomocných látek, tyto materiály mohou tvořit 5 až 95 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku. Lékové formy, obsahující jednotlivou dávku účinné látky budou obecně obsahovat 1 až 500 mg účinné složky.

Je zřejmé, že specifická úroveň dávek účinné látky pěo určitého nemocného bude záviset na celé řadě různých faktorů, například na účinnosti použité účinné látky, na veku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, jeho obecném zdravotním stavu, pohlaví, způsobu stravování, intervalech • · mezi jednotlivými dávkami, způsobu podání, rychlosti vylučování, na kombinaci účinných látek a závažnosti choroby.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V příkladové části jsou použity následující zkratky:

DCM	dichlormethan,.
DMF	dimethylformamid'
HOAt	l-hydroxy-7-azabenzotriazol
DIBAL	diisobutylaluminiumhydrid
EDO	N-(3-dimethy laminop ropy 1)-1^-6 thylkarbodiimidhydrochlorid
DMAP	N,N-dimethylaminopyridin
. HC1	kyselina chlorovodíková.
K sušení řečnatý a síran	reakčních směsí byl užit bezvodý síran hosodný. Chromatografie na sloupci byla pro-

vaděna pri použití silikagelu, vhodného pro rychlou chroma1 13 tografii. Spektra H-NMR a C-NMR byla zaznamenávána na spektrometru Bruker AC-250 při 250 MHz a 62,5 MHz nebo na spektrometru Bruker AMX-500 při 500 MHz a 125,72 MHz.Jako rozpouštědlo byl použit CDCl^ nebo d^-methanol, MeOD, spektrum je uváděno v ppm od TMS, který byl použit jako vnitřní standard.

• *· · iS *

··« * * · · · · · « * « · · ·· • · · i ♦ ♦ ♦♦· ·· « · fe * · »» ·· ··-99

- 26 P ř í_k 1 a d_y__Ρ-^,2.Ι θ -^{d e n} ___v y h á_l e z q

Příklad 1

Příprava 3-/6-(3-pyrroliodin-1-y1-1- {4-tolylj -prop1E-enyl)-jpyridin-2-yl/-prop-2-enyl-e steru kyseliny 4(1 H-2-me thylimida z o-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-methyl)-benzoové

S t u p e ň a)

Příprava me thyl-(E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1-y1-^4-tolyl prop-lE-enyl/-pyridin-2-yl )-akrylátu

Roztok, připravený rozpuStěním 2,04 gj (5,90 mtnolu ), kyseliny (E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-^4-tolyl J - prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-propenovéJ ve 50,0 ml methanolu, byl smíchán s 10,0 ml kyseliny chlorovodíkovéJ a vzniklá

- 27 • » ··« • · •

9 ·

• * « * »· .

• · i

·· reakční směs byla míchána při'teplotě místnosti po dobu 6,0 dní· Poté byla směs zneutralizována s nasyceným vodným? roztokem hydrogenuhliřitanu sodného _t a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno· Kh získanému zbytku byl přidán dichlormethanj a anorganické pevné zbytky byly odstraněny pomocí filtrace·

Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá žádaný; v nadpise uvedený methyl-(E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl- ^4-tolylJ -prop-lE-enyl/-pyridin-2-yl)akrylát; ve formě růžově zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Výtěžek 1,98 g( 93% ).

^H-NMR ( nukleární magnetická rezonance)-(CDCl^ Jr delta 7,70; .(IH· d.JJ = 15,70 Hz); 7,57 <1H; t.; J =

7,70 Hz); 7,30 ( ih; t.; j = 7,60 Hz); 7,25 ( 2h; a.; j = 8,30 Hz); 7,17 ( ih; a.; j = 7,20 Hz); 7,10 (2h;

а. t·; j = 8,20; 1,80 Hz); 6,96 ( ih; a·; j = 15,60 Hz);

б, 93 ( ih; a·; j = 7,90 Hz); 3,83 í 3h; s.; ); 3,65 ( 2h; š.s.; );_; 2,85 ( 4H; s,m.); 2,41 ( 3h; s. ); a 2,04 ( 4H* š.m.).

S t u p e ň b)

Příprava 3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyriain-r2-yl )-prop-2E-en-1 -olu

Roztok, připravený rpzpuštěním 1,98 gj 5,47 mmolu) methyl-(E)-3-(6-/3-py.rrolidin-1-yl- £ 4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyriain-2-yl)-akrylátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); (Příklad 1)J ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofurahu, byl vychlazen na teplotu

« ·	• ·	• »··	m	• *
« ·	Φ ·	a	•	a	a ·	•		•
•	•	•	v	a	a a		a a
•	•	• w	•	• ♦	Ml	a		a
• a a a	• a·*	•	• e*	• · a a	a ··	a	a·	•

minus 78,0°c; a poté byl smíchán v inertní atmosféře se 16,40 ml roztoku DIBALu, t. j. diisobutylaluminiumhydrid ( 1M roztok v toluenuj 16,40 mmolu).

Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu 3,0 hodin; a poté bylo přidáno ještě 11,0 ml (11,0 mmolu) DIBALu; a reakční směs byla ponechána,, aby samovolně vytemperovala na teplotu místnosti_f

Poté, kdy byla reakční směs ponechána reagovat v klidu ještě celkem 24,0 hodin,, byla reakce přerušena přidáním 0,50 ml vody; a směs byla vytřepána mezi dichlormethan a vodu.Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná vrstva okyselena s 20,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté byla vytřepána s dichlormethanem.

Po oddělení vodné a organické fáze byly spojené organické extrakty vysušeny síranem sodným; zfiltroványjtfja poté byly za sníženého tlaku zahuštěny do sucha,

Zígkáse 1,69 g ( výtěžek 93¾) žádaného; v nadpise uvedeného 3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-toIyl^ -prop-IEenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-olu; ve formě bělavě zbarvené, pevné látky.

^H-NMR (CDCl-j):

delta 7,40 (1H; t.J J = 7,90 Hz); 7,19 (2HJ d.; J -

7,80 Hz); 7,16 (1H; t.; J = 7,30 Hz )* 7,08 ( IHJd.; j = 7,70 Hz ); 7,01 ( 2h; d.; j = 7,90 Hz); 6,96 (ih; d.t.; j = 15,70; 5,00 Hz); 6,69 ( ih; d.; j = 15,70 Hz ); 6,66 ( ih; d.; j = 7,80 Hz ); 4,36 (2h; d.d.; J = 5,00; 1,40 Hz ); 3,58 ( 2h; d.; j = 7,20 Hz);

3,04 ( 4H; š.s.); 2,36 ( 3H; 3.; );. a 1,96 (4H; š.a.;). ¹³C-NMH (CDCl₃)r delta 155,80; 154,70J 146,60; 137,90’ 136,90; 134,80;

- 29 133,8o; 129,50; 129,40; 129,30; 129,10; 121,10; 120,80;. 62,60; 53,00; 52,80; 29,60; 23,40; 23,40; a 21,20.

Stupene)

Příprava 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- {4-tolylJ -prop1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl- esteru kyseliny

4- ( 1H-2-methylimidazo~/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl )benzoové

Roztok, připravený smícháním 310,0 mg (1,08 mmolu) sodné sole kyseliny 4-dH-2-methylimidazo-/4,

5- c/-pyridin-1-yl-methyl) - benzoové; dále 300,0 mg ( 0,90 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-4-tolylJ-prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-blu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně b);/Příklad 1/J e 275,0 mg ( 1,44 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu.HCi; ve 10,0 ml dichlormethanu, byl smíchán s 5,0 mg 4-diBfcthylaminopyridinu.

Vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin. Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěné; a přečištěna přes sloupec se silikagelsm, ze použití směsí 5%ní methanol/dichlormethan, jako Žlučního činidla.

Frakce, obsahující žádaný produkt byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 72,0 mg ( výtěžek 15%) žádaného; v nadpise uvedeného, 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1- ^4-tolylJ— prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl-esteru kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl) -benzoové, ve formě látky pánovitého charakteru.

··99 »· 9 9 9 9 · 9 9 99 « ·· · b ···.

» ···»·«· 999 99

9 9 9 9 9 9 99

999 999 ·» 99 99··

- 30 ¹H-NMR (CDCl^):

delta 9,03 (IH; a.); 8,37 (1HJ d.; J ~ 5,50 Hz); 8,08 ( 2H; d.; J7 = 8,40 Hz )J 7,44 f 1HJ t.J.J = 7,70 Hz )·

7,21 ( 2h; a.;. j = 7,90 Hz); 7,20 ( ih; t.; j = 7,00 Hz ); 7,15 ( ih; d.; j = 5,80 Hz ); 7,13 ( 2h;. d.; j =

8,40 Hz )·; 7,10 ( ih; a.; j * 9,-00 Hz )· 7,07 ( 2H;a.; j = 8,00 Hz ); 7,01 ( ih; d.t.; j = 15,50; 6,00 Hz );

6,78 ( ih; a.; a = 15,70 Hz ); 6,71 ( ih; au; j = 7,70 hz ); 5,39 ( 2h;_ a. ·); 5,03; ( 2h;, a.; j = 1,40 h_z );

3,30 ( 2h; a.; j * 7,_;oo Hz ); 2,.67 ( 4H; š.s.; ); 2,60 ( 3H; a. ); 2,40 ( 3H; a* ); a 1,82 ( 4H; S.a.).

¹³C-NMH ( CDCl₃h delta 165,50; 157,10* 153,50; 153,40; 142,20; 142,00; 140,30; 139,_:9o; 139,80; 137,20* 136,80;. 135,oo; 132,90; 130,70; 130,30; 129,60; 129,20; 127,-80* 126,20; 121,30* 120,50; 104,80; 65,00; 54,40; 53,90; 47,10; 23,40;

23,30 a 14,00.

Příklad 2

Příprava 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1- £4-tolyl J -prop1E-enyl)-pyridin-2-yl/-propyleateru kyseliny 4-Í1H-2methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-me thyl)-benzoové

Příslušný strukturní vzorec, vztahující se ku vsnadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně»

•	9 9 9	·«··	9 ·	99
« ·	9'9	•	•	•	• *	•	9
«	9	•	«	•	• *	99
♦	•	• ·	•	9 9	·♦·	9	9
♦	9	•	•	9 9	9	9	V
€··	999		··	99	99	99

S t u p e ň a)

Příprava methyl-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl- ^4-tolylJ prop- 1E-enyl/-pyridin-2-y 1 )-propanoátu

Směs 629,0 mg ( 16,56 mmolu) tetrahydroboritanu sodného; a 898,0 mg ( 7,04 mmolu) telluru, byla zahřívána v inertní atmosféře ve 30,0 ml odplyněného ethanolujpři teplotě 80,0*°C po dobu 1,0 hodiny»

Vzniklá výsledná suspenze byla ochlazena na teplotu místnosti; a poté byla smíchána a odplyněným chloridem amonným; a následně s roztokem 1,0 g (2,76 mmolu) methyl-(E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl- ^4-tolylj; -prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-akrylátu v 10,0 ml ethanolu* Výsledné reakční směs byla míchána v inertní atmosféře při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin· * * Η · · • ·

• · *	• · •	♦ ♦ ·
	•	• *	• · ♦ · v * · ·
	«··	·· ·	·♦

* · · · • · ·4 «« · · · • * · ♦ · ·· - 32 -

Po zrušení inertní atmosféry byla reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin?., poté byla zfiltrována přeg vrstvu křemeliny; a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn? Zbytek, ve formě růžově zbarvené pevné látky byl mechanicky zpracován? a vyjmut 3x s Jichlormethanem.Spojené promývací roztoky byly zfiltrovány}, a rozpouštědlo bylo zasníženého tlaku zahuštěno.

ByIolzískáno 1,084 g Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t,j. methyl-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-4-tolyl}prop-2E-enyl/-pyridin-2-yl)-propanoátu, ve formě růžově zbarvené látky,, pěnovítého charakteru» ¹H-NMR ( CDC1₃):

delta 7,47 t.?J - 7,.60 Hz)} 7,26 (2HJ d,? J = 6,9.0 Hz)? 7,0CD (4H? m,)? 6,72 (1H? d.? J = 7,20 Hz)? 3,78 ( 2H? d.? J = 6,80 Hz)? 3,70; (3H? a,); 3,30.(4H? š.m.);

3,.18 ( 2H} t.; J = 8,20 Hz); 2,88 (2H? t.?_; ď = 7,20 Hz);

2,45 ( 3H· s.); a 2,14. (4H? š.m.)»

S t u p e ň b)

Příprava (E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1- 4-tolyl -prop-1enyl/-pyridin-2-yl)-propanolu

Roztok,., připravený rozpuštěním 206,0 mg (0,55 mmolu) me thy 1-3- (6-/3-pyrroli d i η-1 -y 1- 4-1 oly 1^ -pr op-1 E-e ny 1/pyridin-2-yl-propanoátu; ( směs methyl a ethylesterů)J získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a); /Příklad 2/J v 5,0 ml tetrahydrofuranu, byl ochlazen na minus 78,0°C; a poté byl v inertní atmosféře smíchán s 1,65 ml 1M roztoku DIBALu; v toluenu (1,65 mmolu).

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,0 hodin při teplotě minus 78,0°C, a poté byla vytemperována na teplotu místnosti»

- 33 PSté byla reakce přerušena přidáním 2,0 ml vody, a produkt byl 3x vytřepán s dichlormethanem.

Organické extrakty byly spojeny* vysušeny se síranem hořečnatým; zfiltrovány; a poté byly za sníženého tlaku zahuštěny·

Bylo získáno 137,0 mg ( výtěžek 74,0$) Žádaného, v nadpise uvedeného (E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolylJ prop-1-enyl/-pyridin-2-yl)-propanolu_r ve formě slabě hnědě zbarvené látky, gumovitého charkateru.

¹H-NMR (CDC1₃):· delta 7,42 (1H; t.; J = 8,30 Hz )J 7,20 ( 2HJ d.; J =

7,80 Hz); 7,09 ( 2H; d.; J = 9,60 Hz ); 6,98 ( 2HJ m.);

6,73 ( 1H; d·; J = 7,60 Hz ); 3,70 ( 2H; t·; J = 7,30 Hz ); 3,18 ( 2h; a.; j = 6,90 Hz ); 2,97 ( 2h; t.; j =

7,30 Hz ); 2,52 ( 4h; š.m. ); 2,39 ( 3h; _a.); 2,00 ( 2H; m. ); a 1,77 (4Η; š.m. )·

Stupene)

Příprava 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- [4-tolylJ -prop-IEenyl)-pyridiife-2-yl/-propylester'í^/ky3eliny 4-(1H-2-methylimida zo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-benzoové

Roztok, připravený rozpuštěním 551,0 mg ( 1,52 mmolu) sodné s&le kyseliny 4-(1H-2-tfethylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl) -benzoové; a 341,0 mg (1,02 mmolu) (E)-

3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl^ -prop-1E-enyl/-pyridin-

2-yl)-propanolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad 2/; v 10,0 ml dichlormethanu, byl smíchán s 5,0 mg dimethylaminopyridinu;. a poté byla tato reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Vzniklá reakční směs byla vytřepána mezi dichlor ·· ····

- 34 methan a nasycený vodný roztok, hydrogenuhličitanu aodného.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva pronyta se solankou; vysušena síranem hořečnatým; zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna· Získaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi 10%ní methanol/ dichlormethan, jako elučního činidla.Frakce, obsahující Žádaný, produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odpařeno·

Bylo získáno 138,0 mg ( výtěžek 23%) žádaného, v nadpise uvedeného 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1- {é-tolylj prop- 1E-enyl)-pyridin-2-yl/-propylesteru kyseliny 4( 1H-2-methyl-imidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl)-benzoové; ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru. ¹H-NMR (CDCip*.

delta 9,00 (1H| s.); 8,33 ( 1H; d.; J = 5,50 Hz); 7,96 (2h; a.; j = 8,30 Hz ); 7,35 ( ih; t.; j = 7,70 Hz);

7,18 (2h; a.; j = 7,so Hz ); 7,1α ( 6h; m. ); 6,95 ( ih; a.; j = 7,60 Hz ); 6,64 ( ih; d.; j = 7,70 Hz );

5,37 ( 2h; s. ); 4,36 ( 2h; t.; j = 6,50 Hz ); 3,27 ( 2h; a·; j = 7,00 Hz ); 2,90 ( 2h; t.; j = 7,30 Hz );

2,65 ( 4H; m. ); 2,57 < 3H; s. );. 2,36 ( 3H; 3.); 2,25 ( 2H;_; m.); a 1,78 ( 4H; m.);

¹³C-NHR (CDC1₃):

delta 165,80; 160,00* 156,90; 153,50; 142,10J 141,90*, 140„30; 139,80; 139_r70; 137,10; 136,50; 135,10; 130,50; 130,40; 129,60; 129„20; 126,10; 121,20; 119,80; 104,80;

64,80; 54,40; 53,80; 47,10; 34,60; 31,20; 28,00; 23,40; 21,20; a 14,00..

- 35 Příklad 3

Příprava'N-methyl-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-

1-yl-methyl)-ir- (.3-/6-(3-pyrrolidiS>-1-y 1-1- £4-tolyl^ prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ -benzamidu

Stupeň a)

Příprava 3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3-(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Een-1-olu ( 1,00 gj^- 2,99 mmolu); ve 20,0 ml dichlormethanu, byly přidány po částech 4,0 g (46,0 mmolu) oxidu mangani čitého.- Vzniklá reakční směs byla intenzivně míchána po dobu 3,0 hodin; a poté byla přefiltrována přes vrstvu skalné vaty.

Získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.

. ΦΦ φφφφ • 4.· • «44 . φ « Φ 4 · · *· ' φ 44 Φ·4··<·♦

Φ Φ · * ··* • ΦΦ ΦΦΦ ·· ·· ·*’·

- 36 Získá se 0,924 g ( výtěžek 93%), žádaného, v nadpise uvedeného 3-(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu;, ve formě hhědě zbarvené _r pevné látky· ^H-NMH (CDCl-j):

delta 9,87 ( 1HJ d.; J = 9,50 Hz ); 7,55 (1HJ t.J J =

7,50 Hz ); 7,50 ( 1H- d·; j = 15,50 Hz );. 7,33 ( ih; 04 J = 8,00 Hz ); 7,21 ( 2H;d.; J = 8,50 Hz ); 7,18 - 7,13 ( 2h; m.); 7,08 ( 2h; d.; j = 8,50 Hz ); 6,92 ( ih; d·;

J = 9,50 Hz 3,27 ( 2H; d.; J = 9,50 Hz )} 2,62 - 2,27 ( 4H; m.); 2,39 ( 3HJ s.); a 1,81 - 1,77 ( 4HJ m· ).

S t u p e ň b)

Příprava tne thy 1- 3- (6-/3-pyrrolidin-1 - ^4-tolyl -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl - aminu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 230,0 mg ( 0,69 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl^ -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a4 /Příklad 3/', v 10,0 ml dichlormethanu,. bylo přidáno 1,25 g síranu hořěčnatéhoj a 380,0 yUl (0,76 mmolu) methylaminu, ve formě 2M roztoku v tetrahydrofuranu·

Vzniklá reakční směs byla míchána za eliminace světla po dobu 18,0 hodin, poté byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla zahuštěna·

Zbylý imin ve formě hnědě zbarvené látky olejovatého chayftkteru, byl nasuspendován do 10,0 ml vysušeného methanolu; a vzniklá suspenze byla vychlazena v lázni připravené ze směsi ledu a aolií a poté bylo k ní přidáno v inertní atmosféře.30,60 mg ( 0,81 mmolu) tetra• ··« *

4 «

• «4 • 4 * · ·· ·· ♦· •· · · • ·«4 ··♦ *· φ ·»

4*«4 hydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno· Získaný zbytek byl vyjmut s 10,0 ml dichlormethanu, a poté byl promyt solankou.Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatýmj zfiltrována, a zahuštěna.

Zíáká se 208,0 mg ( výtěžek 87%) žádaného, v nadpise uvedeného methyl- ^3-(6-/3-pyrrolidii!-1 - ^4-tolyl^ - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj - aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovitého charakteru.

^]H-m (CDCl-j):

delta 7,38 (1H; t.; J -8,50 Hz ); 7,17 - 7,16 (3HJ m. )J 7,09 - 7,04 ( 3HJ m.); 6,90 ( 1H; d.t.J J = 16,OJ

6,50 Hz ); 6,66 ( 1HJ d.J J = 7,50 Hz ); 6,61 ( 1H;d.; J = 15,0 Hz ); 3,43 ( 2H; d.; J = 5,50 Hz ); 3,18 (2HJ d.; J - 7,50 Hz ); 2,54 - 2,49 ( 4H; m.)J 2,47 (3H; ₃.);

2,38 ( 3H; a.)J a 1,77 - 1,73 ( 4H| m.).

Stupene)

Příprava N-methy1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-

1- yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl^ -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj - benzamidu

Roztok, připravený z 208,0 mg ( 0,60^mmolu) methyl^3-(6-/3-pyrrolidin-2- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-

2- yl)-prop-2E-enylj - aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)· /Příklad 3/* a 204,0 mg ( 0,60 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)j-benzoové; 172,0 mg (0,90 mmolu) 1-(3-dimethylsminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu (EDC); 10,0 mg ( 0,07 mmolu) HOAť, t.j.

1-hydroxy-7-azabenzotriazolu); a 132,0 '/ul (1,20 mmolu) N-methylmorfolinu? ve 5,0 ml digěithylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin*

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku_zbyl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým;. zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbylý produkt, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charkateru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití I0-20%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla* Frakce, obsahující žádaný produkt byly spojejrfny, a poté bylo rozpouštědlo odstraněno*.

Získá se 222,0 mg ( výtěžek 62%), žádaného, v nadpise uvedeného N-methyl-4-(lH-2-methylimidazo-(4,5-c/pyridin-1-yl-methylí-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- | 4-tolylJ - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl] - benzamidu; ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru.

¹H-NMB (CDC1₃):

delta 9,02 (1H· s.); 8,37 (. 1H’ d.J J = 5,50 Hz )J 7,44 ( 2H; d.; J = 8,10 Hz )· 7,42 ( 1H| t.J J. = 7,70 Hz );

7,20 ( 2H; d.J J = 7,80 Hz ); 7,17 ( 2HJ d.J J = 5,50 Hz ); 7,08 (2h; d.;_:ij = 7,90 Hz ); 7,08 - 7,00 (3h; m.);

6,80 - 6,52 ( 3H; m. ); 5,34 ( 2H*, s.); 4,35 e 4,03 ( 2h; 2 x š.s.); 3,18 ( 2h; d.; j = 7,00 h_z ); 3,12 a 2,95 ( 3h; 2 x š.s. ); 2,59 ( 3h; a.); 2,51 ( 4h; š.s.);

2,39 < 3H; a.) a 1,75 ( 4HJ š.s. )..

¹³C-NMR ( CDCl-j):

delta 157,60; 153,40? 153,10; 142,10; 142,00; 141,40; 140,30; 139,80; 131,70; 129,70; 129,10; 127,70; 126,20; 121,20; 120,40; 104,80; 54,90; 53,20; 47,00; 33,50; 23,50; 21,20 a 14,00*.

»»

- 39 Příklad 4

Příprava N-cyklohexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1 -y 1-me thyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-1 -y 1-1 £4-tolylJ -prop-1E-enyl)-pyTÍdin-2-yl/-prop-2E-enylj benzamidu

Stupeň a)

Příprava cyklohezyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolylJ prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj - aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 463,0 mg (1,34 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolylJ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-analu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 3,0 g aktivovaného práškovitého (3 S ) molekulového síta; a 175,0 /ul ( 1,53 mmolu) čyklohexylaminu.

Vzniklá reakční eměa byla míchána po dobu 18,0

- 40 18,0 hodin^ poté byla zfiltrována)a za sníženého tlaku byla zahuétěna. Byl získán produkt ve formě hnědě zbarvené látky olejovítého charakteru, který byl nasuapendován do 20,0 ml vysušeného methanolu; a vzniklá aáapenze byla vychlazena v lázni, připravené ze aměai ledu a aoli; a poté k ní bylo přidáno v inertní atmosféře 62,0 mg ( 1,64 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato, reakční směs byla míchána po dobu 2,5o hodiny, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut s 10,0 ml dichlormethanu; a promyt se solankou. Organická vrstva byla vysušena ae síranem hořečnatým; zfiltrována a zahuštěna.

Získá se 530,0 mg ( výtěžek 92%) žádaného, v nadpise uvedeného cyklohexyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-t- ^4tolylj - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl^-prop-2E-enylJ - aminu; vé formě hnědě zbarvené látky, olejovítého charakteru.

¹H-NMR ( CDCl-j): .

delta 7,40 (1H|t.; J = 8,00 Hz )· 7,22 - 7,17 (3H; m.); 7,12 - 7,07 ( 3h; m.); 6,92 ( ih; a.t.; j = 15,00; 6,00 Hz ); 6,68 (ih; d.; j = 8,00 Hz ); 6,62 ( ih; a.; j = 16,00 hz ); 3,49 ( 2H; d.a.; j = 6,50; 0,50 Hz ); 3,18 ( 2h; d.; j = 8,00 Hz);- 2,56 -2,50? <’5H· m.); 2,40 (3h; s.); 1,94 ( 2h; s.d.; j = 13,00 Hz ); 1,79 - 1,71 (6h; m. ); 1,66 - 1,60 ( IH* m.) a 1,33 - 1,06 ( 5H; m. ).·

Stupeň b)

Příprava N-cyka®hezyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridini-1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl} - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl? benzamidu

- 41 * ·· ♦ · • ·♦ ·· a » « a · · · »·· ·· a a a··»' · ·· lij aer ·♦ ·· ···♦

Roztok,, připravený z 500,0 mg ( 1,20 mmolu) cyklohexyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl} -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2!E-enylJ- aminu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a); /Příklad 4/ζ 348,0 mg ( 1,20 mmolu) sodné sole kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)J - benzoové; 246,0 mg ( 1,81 mmolu) EDC_r t.j. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarhodiimidu.HCi; a 15,0 mg l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt); v 15,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze,byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj zfiltrována a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku,zbyle hnědě zbarvená látka pánovitého charakteru,, která byla přečištěna sloupcovou chromá tografií na silikagelu, za použití 10-2095ního methanolu v, dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 555,0 mg ( výtěžek 69% ) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklohexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4tolylj -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj. -benzamidu; ve formě hnědě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

¹H-NMR ( CDCl-j): delta 9,03 ( 1H; a.); 8,36 ( 1H; d.; J = 5,30 Hz );

7.40 ( ih; t.; j = 7,70 Hz ); 7,37 ( 2h; d.; j « 7,90

Hz ); 7,19 ( 2h; d.; j = 7,90 Hz ); 7,16 - 7,10 (2h;

m. ); 7,08 ( 2HJ d.J J = 7,90 Hz ); 7,10 - 6,85 Í3H;

m. ); 6,85 - 6,20 ( 3HJ S.m. )J 5_ř33 ( 2HJ s.); 4,45 -

3.40 ( 3H; S.m.); 3,22 (2H; d.; J = 6,90 Hz ); 2,58 ( 7h; š.s. ); 2,38 ( 3h; s.); 1,90 - 1,70 ( sh; s.m.);

•9 ···*

1,66 - 1,53 ( 3H; m.); a 1,50 - 0,95 < 3H; š.m. ).

¹³C-NMR (CDC1₃):

delta 157,40; 154,60; 153,50; 142,00; 141,40; 140,30; 139,80; 136,50; 133,70; 130,70; 130,40; 129,70; 129,00; 127,20; 126,40; 120,40; 119,50; 104,90; . 54,80; 54,10;

47,-10* 23,50; 21,20 a 14,00.

Příklad 5

Příprava 4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridiii-1-yl-

N

•	«1	4«	• 4 4 ·	84	V 4
4 4	4 4	4	4	4	4	4	4		4
4	4	4	4	4	4	4		4 4
•	4	4 4	4	4 4	4 4	4	4		4
4	é	4	4	4 4		4	4		4
4 4 4	4 4 4	44		44	44			44

Stupeň a)

Příprava 3-(6-/3-pyrrolidin-1- {á-tolyl} -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-yl-acetátu

Ku roztoku, připravenémurrozpuštěním 227,0 mg ( 0,68 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-^4-tolyl} -prop1E-enyl/-.pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-olu; ve 3,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno v inertní atmosféře 110,00 /ul (1,36 mmolu) pyridinu.K této směsi bylo přidáno 72,0/ul ( 1,02 mmolu) acetylchloridu; e reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Poté byla re&kční směs vytřepána mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze, byle organická vrstva vysušene síranem sodným; zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Zbytek, získaný ve formě, hnědě zbarveného produktu olejovítého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagélu; za použití 5%ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt byly spojeny,a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá ae 184,0 mg ( výtěžek 73%) žádaného, v nadpise uvedeného 3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylj -prop1E-enyÍ/-pyridin?-2-yl)-prop-2E-en-1-yl-ačetátu; ve formě hnědě zbarvené látky, gumovitého charakteru.

( CDCl^):

delta 7,49 ( 1H; t.J J = 7,80 Hz); 7,24 Í2H; d.; J =

7,90 Hz); 7,18 - 7,11 ( 2H; m.); 7,06 ( 2H; d.; J =

7,90 Hz ); 6,91 - 6,66 ( 3h; m.); 4,79 ( 2h; d.a.; J = 5,40 ; 0,70 Hz ); 3,72 ( 2H; m.); 3,20 ( 4H; š.

m. ); 2,40 ( 3H; 8.); 2,12 ( 3H; 8.); a. 2,11 - 2,02 ( 4H; m.).

• «

- 44 • φ · · · • φ ♦ φ * · φ φ · φ φ · · φ φφφ φφ φ·

S t u ρ e ň b)

Příprava £3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyridiw-2-yl)-prop-2E-enylJ - azidu

Roztok„ připravený rozpuštěním 136,0 mg (0,365 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin:-1- ^4-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridin^2-yl)-prop-2E-en-1-yl-acetátu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 5 /7 ve směsi (5,0 ml) tetrahydrofuranu/vody ( 5 : 1 ); byl smíchán s 28,0 mg ( 0,44 mmolu) natriumazxduí sodná sůl azoimidu); a 17,0 mg ( 0,015 mmolu ) tetrakis(trifenylfosfim)-palladia(0)·

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě. místnosti po dobu 18,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno· Tměvě hnědě zbarvený zbytek byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu;. za použijí směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu;jako elučního činidla.Frakce obsahující žádaný produkty byly spojeny/ a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno·

Získá se 110,0 mg ( výtěžek 85%)/ žádaného, v nadpise uvedeného £ 3-(6-/3-pyrrol-idin>-1- ^4-toIylJ -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ - azidu; ve formě hnědě zbarvené látky gumovitého charakteru· ’η-ΝΜΒ ( 8D€1^):

delta 7,67 (1HJ m.)J 7,56 (1H; m.); 7,40 ( 2H; a·);’ 7,24 (2h; = 8,20 Hz); 7,19 ( ih; t·; j = 6,so

Hz ); 7,10 ( 2h; m.); 6,91 ( ih; d.t·; j = 15,80;

6,60 Hz ); 6,73 ( 2H; m.); 4,02 ( 2H^e, d.J J = 8,80 Hz ); 3,35 ( 2h; m.); 2,70 ( 2h; m·); 2,41 (3h; s.); a 1,82 ( 4H; m·)· i * ··· ·

- 45 Stupeň ¢)

Příprava [3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyridin>2-yl)-prop-2E-enyl]-aminu

Roztok 154,0 mg ( 0,43 mmolu) ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-toIyl^ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl^- azidu;. získaného v rámci předcházehícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad 5/; v 10,0 ml methanolu_r byl reagován se 163,0 mg (0,86 mmolu) chloridu cínatého. Reakce se projevovala jako mírně exothermní; a postupně tmavla.Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno; a zbytek_f ve formě zeleně zbarveného prodrou,gumovité konzistence, byl vyjmut s 5M roztokem hydroxidu sodného; a produkt byl vytře pán 4x s diethyletherem.

Po oddělení vodné a organické fáze byly organické extrakty spojeny,, vysušeny síranem hořačnatým; zfiltrovány,, e rozpouštědlo bylo odpařeno.

Získá se 77,50 mg ( výtěžek 54%) Žádaného, v nadpise uvedeného {3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop1E-enyl/-pyridin*-2-yl)-prop-2E-enylj-aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, gumovité konzistence.

( CDGlj.):

delta 7,43 (1H· t.J 8,10 Hz); 7,21 (3H; m.); 7,09 (3h; m·); 6,99 ( ih; d.t.; j = 16,30; 6,30 Hz); 6,69 ( ih; d.; j = 8,oo Hz); 6,61 ( ih; a.t.; j = 15,60;

1,40 Hz ); 3,56 ( 2H; d.d.; J = 5,80; 1,30 Hz ); 3_r2l ( 2H; d.;. J - 9,60 Hz ); 2,56 ( 4H; m.); 2J40 (3H; a.); 1,79 ( 4H; 3.) a 1,71 ( 2HJ š.s. ).

- 46 Stupeň, d)

Příprava 4—(1H—2-me thy limida zo-/4,5-c/-pyridin_-1-ylmethyl)-N- {3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyridin>2-yl)~prop-2E-enylJ -benzamidu

Ku směsi 77f50 mg (0,23 mmolu) {3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenylj - aminu} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); /Příklad 5 /? 101,0 mg (0,28 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methyl-imidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)J- benzoové; 54,0 mg ( 0,28 mmolu) EDO; t.j. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkfcrbodiimidu.HCi; a 38,0 mg (0,28 mmolu) 1-hydroxy-7-azébenzotriazolu,'byly přidány 3,0 ml dimethylformamidu. K této reakční směsi bylo přidáno 102,0 yul (0,93 mmolu) N-methylmorfolinu; a vzniklá suspenze “byla míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin·

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku,.byl zbytek vytřepám mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného· Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta solankou; vysušena síranem hoře čnatýrn;, zfiltrována J a za sníženého tlaku byla zahuštěna·.

Zbytek, -ve formě hnědě zbarvené látky gumovité konzistence, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu} za použití směsi 5-20%ní methanol/dxchlormethan} jako Slučního činidla·. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědlo bylo odstraněno·

Získá se 33,60 mg ( výtěžek 24%) žádaného} v nadpise uvedeného 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-{ 4-tolyl^ -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ - benzamidu? ve formě slabě hnědě zbarvené látky sklovitého charakteru.

• β ’η-ΝΗΡ (MeOD):

delta 8,84 <1HJ a.); 8,29 ( 1H; d.J J = 5,70 Hz); 7,86 (2h; d.; j = 8,30 Hz ); 7,52 ( ih;. ď·; j = 5,70 Hz );

7,51 ( ih; t.; j = 7,80 h_z ); 7,22 ( sh; m.); 7,.04 (2h; d.; j = 8,00 Hz ); 6,98 ( ih; t.; j = 7,00 Hz ); 6,84 ( ih; d.t.; j = 15,80; 5,60 Hz ); 6,72 (ih; d.; j = 8,00 Hz ); 6,66 ( ih; d.; j = 15,80 Hz ); 5,.60 ( 2h; s.);

4,20 ( 2h; d.d,; j = 5,70; 1,20 Hz); 3,24 ( 2h; a.; j = 7,00 Hz ); 2,63 ( 3h; a.); 2,57 ( 4h; _a.); 2,37 ( 3h;

aj; a 1,76 (4H· m.).

^C-NMR (MeOD):

delta i67_ř8o; 157,2o; 155,4o; 154,50; 142,90; 141,00; 140,80; 139,70; 139,20; 139,107 137,20; 136,80; 134,90;

134,00; 130,60; 129,30; 129,30; 128,-80? 128,80; 127,80;

127,70; 126,.50; 120,70- 119,70; 106,00; 54,50; 53,50;

53,3O; 46„5O; 41,00$ 22,70; 19,9O; a 12,40*

Příklad 6

Příprava N-(3-methyl-but-1-yl)-4-(1H-2-methylimid8zo/4,5-c/-pyridin·-1 -yl-me thyl )-N- £3-/6- (3-pyrrolidin-1 yl—1 — £4-tolylJ -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenyl j - benzamidu

Příslušný strukturní vzorec, vztahující ae ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně·

a	•	«·	·· ·*	9 ·	v ·
•	• ·	• ·	•	e	a	•	•
	«	• ·		«	•	• *
•	*	* » ·	•	* ··	•	a	a
•	•	• «	9 9		•	•	•
•	··«	« · '	··	• ·		a a

S t u p e n a)

Příprava (3-methyl-but-1-yl)- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1^4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyljaminu

Roztok, připravený rozpuštěním 345,0 mg (1,04 mmolu) (E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1v ^4-tolylJ -prop-1Eenyl/-pyridiir-2-yl)-prop-2-enalu; ve 20,0 ml dicfrlbarmethanu,byl smíchám ae 2,0 g aktivovaného práškovitého ( 3 2) molekulového síta; a se 133,0 ^ulí 1,14 mmalu) i soamy laminu. Vzniklá reakční směs byla po doby 18,0 hodin míchána; poté byla zfiltrována, a za snížefib tlaku byla zahuštěna. Získaný zbytek, ve formě hnědě zbarveného iminu olejoví té konzistence,, byl nasuspendovén do 20,0 ml vysušeného methanolu;_; a vzniklá suspenze, byla po ochlazení v lázni, připravené ze směsi ledu a soli, reagována v inertní atmosféře s 39,0 mg ( 1,04 mmolu) >4 ·· i

•4 •V

44

444 * ··

4·· ·· · ·4 • 44 • 4·· tetrahydroboritanu sodného·Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena·

Zbytek byl vyjmut do dichlormthanu; a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličítánu sodného. Organická fáze, byla vysušena a bezvodým síranem sodným;, zfiltrována a následně zahuštěna*.

Získá se 388,0 mg ( výtěžek 92$); žádaného, v nadpise uvedeného (3-methyl-but-1-yl)- ^3-(6-/3-pyrrolidin1- [4-toIyl J -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJaminuj, ve formě oranžově zbarvené látky, olejoví té konzistence· ¹H-NMR (CM1₃):

delta 7,42 ( 1H; t.£ J = 7,90 Hz); 7_r ( 3h; >.); 6,93 ( ih; d.t.; j = 6,00;. ( ih; d.J- 8,10; Hz. )J 6,63 ( 1H; d

3,48 ( 2H· d.d.; J = 6,20’, 1,30 Hz )J 7,00 Hz ); 2,69 ( 2H; t.; J = 7,30 Hz

2,40 ( 3H; 3.); 1,77 ( 5H; m.)J 1,65 Hz )„ a 0,92 ( 6S; d.J J - 6,80 Hz ),

Stupe® b)

Příprava N- (3-methyl-but-1 -yl)-4- (1 H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1¹£4-toIylJ -prop- 1E- enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl|benzamidu

Roztok,, připravený z 383,0 mg (0,95 mmolu) (3methyl-but-1-yl)- £3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl^ prop-1E-enyl/-pyridini-2-yl)-prop-2E-ei]yl^- aminu;, získaného v rámci předcházejícího,* výše popsaného Stupně a);

·« ··»·

- 50 /Příklad 6/^ 323 „0 mg ( 0,95 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-( 1H-2-methylinu.dazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl'methyl )}- benzoové ;< 274,0 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-

3-ethyUflto‘bodiimidu.HCi;, 209,0 /U1 (1,90 mmolu) W-methylmorfolinu; a 20,0 mg l-tíydroxy-7-azabenzotriazolu^ v 10,0ml dimerthylformamidu, byl míchán; při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodinu

Po odstranění rozpouštědla za aniženéhottlaku, byl získaný zbytek vytřepén: mezi dichlormethan a solanku· Po oddělení organické a vodné fáze_r byla organická vrstva vysušena síranem sodným} zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno·

Zbytek,, ve formě hnědě zbarvené látky pěnovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikageluj, za použití směsi 10-15%ního methanolu v dichlormethanu,, jekn e^učhíhbučinidía> Erekce^ Obsahující žádaný produkty byly spájeny', a rozpouštědlo bylo odstraněno·.

Získá se 313,0 mg ( výtěžek 51%) žádaného, v nadpise ujedeného N-(3-methyl-but-1-yl)-4-(1H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1 -y 1-me thyl )-N- [_3- (6-/3-pyrrolidin-1 £4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJbenzamidu;, ve formě sl3bě hnědě zbarvené látky; pěnovitého charakteru.

’η-ΝΜΕ ( CDC1₃):

delta 9,01 (1β· s.); 8,35 < IH; d.J J = 5,70 Hz); 7,51 - 7,42 ( 3H; m.); 7,27 - 7,05 ( 10HJ m·); 6,82 - 6,73 ( 2h; m.j; 5,37 ( 2h; 3.); 4,34 ( ih; m.); 4,05 (ih; š.s.); 3_r55 ( 2h; d.; j = 5,90 Hz); 3,25 ( ih; m.);

3,00 ( 4h; m.); 2,60 ( 3h; s.); 2,40 ( 3h; s,); 1,97 ( 4h; š.s.); 1,57 -1,40 (4h; š.m.); 0,95 ( 4h; a.; J = 5,50 Hz ), a 0,7CC ( 2H; m.)·

¹³C-NMH (CDCl^):

delta 170,80; 156,10; 154, .20; 153,50; 142,00*, 141,80;

140,30;	139,80;	137,80;	136,80;	136,50;	136,30;	136,00;
133,90;	132r30;	131,0a;	130,00;	129,4O;.	129,30;	127,5o;
127,40;	126,20;	121,40;.	121,30;	121,00;	120,40;	104,90;
77,40;	53,70;	53,20;	53,00;	50,50;	47,00;	46,90;
46,20;	43,70;	37,30;	35,80;	26,20;	25,50;	23,40;
23,30;	-22,50;	22,20;	21,20 a	14,00/

Příklad 7

Příprava W-iao-butyl-4-(1H-2-aietltyliiiiidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- £.3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1- £.4 tolyl j -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ benzamidu·

I ·

	a a*		»1	«w
• a	• ·	• ·	•	• a	•	•
	•	• ·	a	a a	• a
	a	• · ·	· ·	♦ · ·	a	•
		a ·	• *	a	a	*
• a a	·« ·	·«	a· .	··	a a

S t upe w a)

Příprava iso-butyl-^3-(6-/3-pyrrolidin-1-{ 4-tolylJ prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl )-prop-2E-enyl J -aminu

Boztok, připravený rozpuštěném 369,0 mg ( 1,11 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/pyridin-2Tyl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán s aktivovaným práškoví tým (3$) molekulovým sítem ( 2,0 g)‘, a se 120^0 ^ul ( 1,22 mmolu) isobutylaminu.

Vzniklá reakční směs byla po dobu 18,0 hodin míchána; poté bylá zfiltrována, a za sníženého tlaku byl získán příslušný imin/ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence,., který byl nasuspendóván do 20,0 ml vysušeného meth8nolu; a vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni; připravené ze směsi ledu a soli; reagována v inertní atmosféře se 40,0 mg ( 1,00 mmolu) tetrefeydroboritanu sodného.Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.Získaný zbytek byl vyjmut do 10,0 ml dichlormethanu; e promyt se solankou. Organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým ; zfiltrována a zahuštěna.

Získá se 3Ó0,Ó mg ( výtěžek 80%), žádaného“, v nadpise uvedeného iso-butyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1j4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl )-prop-2E-enyl - aminu; ve formě oranžově zbar/vené látky/ olejovíté konzistence.

¹H-NMR (CDCl^): delta 7,38 (1H; t.; J = 8,00 Hz); 7,20 - 7,17 (3H* m.); 7,10 - 7,05 ( 3H; m.); 6,91 ( 1H; d.t.; J = 16,00; 6,50 Hz ); 6,67 ( 1H; d.; J - 8,00 Hz);. 6,62 (ih; a.; j = 14,00 Hz); 3,45 ( 2h; a.; j = 4,00 Hz);

	*		9999	v v
• ·		• ·	9	V 9	•	•
	•	a	•	9 . 9		• 9
	•	• » v	♦	9 999	•	9
	•	• ·	• ·	9	9	9
• · ·	···	• ·	• ·	9 ·		9

3_ri9 (2h; a*.; j = 7,50 Hz ); 2,57 - 2,52 ( 4h; m.);.

2,48 ( 2h;_; a.; j = 6,00 hz);_: 2,38 ( 3h; 3.); 1,8i -

1,-74 í 5H; m.)j 1,23 ( ih; a.); a 0,92 ( 6H; d.; J =

7,50 Hz )..

pyrrolidin-1- £é-tolyl J -prop-1Eyl)-prop-2E-enylVaminu; získaného v

Stup e.ň b)

Příprava N-(iso-butyl)-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)-ffi- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4tolylj -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^benzamidu

Hoztok, připravený ze 300,0 mg ( 0,77 mmolu) isobutyl- ^3-(6-/3· enyl/-pyridin-2· rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 7/; 262,0 mg ( 0,77 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-ylmethyl )J-benzoové; 221,0 mg (1,16 nnnolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylakarbodiimidu.HCi; 270,0 ^ul ( 1,54 mmolu) N-methylmorf olinu; a 15,0 mg í-hydroxy7-ezabenzotriazolu; v 10,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku z reakční směsi byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj zfiltrována a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno·

Zbytekjve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteruybyl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi 1Q-20%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce_robsa»9 ··»« «» • 4 ·· · ♦ · · · ·· • 4 · ♦ · · ··♦ « · 4 4 ♦ ·· « · · 4·

4 ·4«444·

444 ··♦ ·· 44 ··44 hující Žádaný produkt/ byly spojeny*/ a rozpouštědlo bylo odstraněno*.

Získá se 264,0 mg ( výtěžek 54%) žádaného, v nadpise uvedeného N-(iso-butyl)-4-(1H-2-methylimidazo-/4, 5-c/-pyridim-1-yl-me thy 1)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1£4-tolyl} -prop-ΙΕ-enyl/-pyridin-2-yl )-prop-2E-enyl^ benzamidu,, ve formě slabě hnědě zbarvené látky/ pánovitého charakteru.

¹H-NMR (CDCl-j):

delta 9,03 (1H* s.); 8,38 ( 1H; di.; J = 5,50 Hz); 7,44 ( ih; t.; j = 7,80 Hz ); 7,41 ( 2H; a*; j = 8,10 Hz);

7,22 - 6,98 ( 9H; m.);_; 6,87 - 6,40 ( 3H; _m*);. 5,35 (2HJ s.); 4,37 ( 0,64H; d.J J - 5,20 Hz )J 4,05 ( 1,36HJ d.J <T » 4,10 Hz ); 3,41 ( 1,32 H; d.; J = 7,50 Hz); 3,19 ( 2h;, d.; j = 6,60 Hz); 3,11 ( o,68h; d*;. j = 7,00 Hz);

2,60 ( 3H·, a.H 2,53 ( 4H; 5*8.); 2,39 ( 3Hj s.); 2,201,85 ( ih;®*); 1,,7.7 ( 4h; š.s.); 0,97 ( 4h; a·*; j =

6,^0 Hz ); 8 0,94 ( 2H; a.; J = 6,8® Hz )*.

¹³C-NMR(CDC1₃):

delta 171,30; 157,50; 153,3O; 142,10; 140,30; 139,80; 137,00; 136,90; 136,60; 136,10; 135,20; 133,00; 131,50;

......129,7O;-128,9O; 128,00; 127,40; 126,20; -121,10; 120,40;.......... 104,80; 55,70;. 54,70; 54,1O; 51,80; 51,2O; 47,00;

46,10; 26,60; 23,40; 21,2O; 20,10; 19,80 a 14,00*

Příklad 8

Příprava N-cyklopenty1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1 -yl-methy 1)-N- £ 3-/6- (3-pyrrolidin-1 -y 1-1 -£4tolyl J -prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl^benzamidu v v

S t. u p e ň a)

Příprava cyklopentyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- {4-tolylJ- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- aminu

Roztok,, připravený rozpuštěním .340,0mg_ (1,02 _______ mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-l- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 2,0 g aktivovaného/ práškovítého ( 3^) molekulového síta; a se 111,0 ^ul(1,12 mmolu) cyklopentylaminu·

Vzniklá reakční směs byla po dobu 18,0 hodin míchána; poté byla zfiltrována; a za sníženého tlaku byl získán příslušný ίπίη,νβ formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence^ který byl na suspendován do 20,0 ml vysušeného methanolu; a vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni; připravené smícháním ledu a

Φ· ·

• Φ • Φ ΦΦ soli; reagována v inettní atmosféře se 37,0 mg(0,98 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu/a promyt s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného^Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným; zfiltrována a zahuštěna.

Získá se 374,0 mg ( výtěžek 95%) žádaného^ v nadpise uvedeného cyklopentyl -£3-(6-/3-pyrrolidin1 — ^4-tolylJ -průp-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-

enyl j - aminu*, ve formě hnědě zbarvené látky ole jovité konzistence.

¹H-NMB ( GDCl-j):

delta 7,42 ( 1HJ t.j J = 7,80 Hz); 7,20 (3HJ m.); 7,09 ( 3H; m.); 6,93 ( 1H; m.); 6,68 ( 1HJ. d.J J =

7,80 Hz ); 6,63 ( 1HJ d.J J = 15,50 Hz)J 3,46 (2HJ d.d.; J = 6,1o;i,3O Hz ); 3,18 ( 3H; m.); 2,53 (4H; m.); 2,40 ( 3h; a.); t,89 ( 2h; m.); 1,77 ( 4h;. m.);

1,71 ( 2Η; m.); 1,56 ( 2H; m.) a 1,37 ( 2H; m.).

Stupenib)

Příprava N-cyklopentyl-4- (1 H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)-N- [3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJbenzamidu

Roztok_r připravený ze 370,0 mg (0,92 mmolu) cyklopentyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl]- propaminuj získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a);

• f ·»··

- 57 /Příklad 8/; 314,0 mg ( 0,92 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-(1H-2-methylimidázo-/4,5-c/-pyridin-1^ylmethyl) j, -benzoové; 265,0 mg ( 1,38 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; 202,0 /U1 (1,82 mmolu) N-methylmorf olinu; a 20,0 mg 1-hydroxy-7-szabénzotriazoluj v 1CP,0 ml dirnethylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin»

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku z reakční směsi byl získaný zbytek vytitepán mezi dichlormethan a nasycený.vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze_r byla organická fáze vysušeny síranem sodným; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněnu·

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi 10-t5%ního methanolu v dichlormethanu; jako elučního činidla.Frakce, obsahující. žadaný produkt; byly spojeny*, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 74,0 mg ( výtěžek 12%) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklopentyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4, 5-c/-pyridii®-1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4tolyl] -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- benzamidu; ve formě hjiědě zbarvené látky, pánovitého charak-------teruí-----“—^!---‘ ^: — ¹H-NMR ( CDC1₃): ’ delta 9,03 (1H; 3.); 8,38 ( 1HJ d.; J * 5,40 Hz); 7,42 ( 3H; m.); 7,19 - 7,07 ( 9H; m.)J 6,74 ( 3H; m.);. 5,35 ( 2h; s.); 4,16 ( 2h; š.s.); 3,18 ( 2h; a.; j = 7,00 Hz ); 2,60 ( 3h; s.); 2,52 ( 4H; m.); 2,39 ( 3h; _aj;

2,23 ( 1Η; m.); a 1,75 - 1,50 ( 12H; š.m.);

¹³C-NMR( CDC1J:

* · · • » · • · · • · · · »· ··

- 58 delta 157,40;. 153,5O; 142,00;. 141,9O; 141,4O; 14O„3O;

139,80; 137_P4O; 136,50; 135,40; 136,OO; 135,4O; 131,40;

130,60; 129,70; 129,00; 127/0; 126,30; 120,70; 119,60;

104,80; 60,60; 54,80; 54,10; 47,00; 30,10; 29,60;

24,00; 23,40; 23,20, 21,20 a 14,,00..

«	•
··	99
•	•
•	• ·
•	•
• « 9	···

·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · • e «·

Příklad 9

Příprava Ň-(R,S)-eek.-buty1-4-(1H-2-metHylimidazo-/4, 5-<r/-pyridin-1 -yl-me thyl )-Tí- (E)- £ 3-/6- (3-pyrrolidin1-yl-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2enylj - benzamidu

	•	♦ ♦	• *··	* 4	• ·
• ·	·♦	•	•	•	• ·	9		•
		ě	9	•	• ·		«·
	9	• ·	•	·	• V 4	•		•
	9	•	•	v ·	•	4		•
• ·	999	• a		• 4	4 4		4 4

Stupen a)

Příprava (R_řS)-sek.-butyl- £3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4tolyl} - prop-1E-enyl/-pyriditt-2-yl)-prop-2E-enylJaminu

Roztok, připraveni rozpuštěním 217,0 mg (0,653 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridii&-2-yl)-prop-2E-enalu; v 10,0 ml dicglormethanu, byl smíchán 9 1,0 g aktivovaného/práškovítého ( 3Ž) molekulového síta? a se 225,0 ^ul (2,16 mmolu) (R,S)sek.-butylaminu·

Vzniklá reakční směs byla po dobu 36,0 hodin míchána? poté byla zfiltrovánaý a za sníženého tlaku byl následně získán příslušný imin ve formě hnědě zbarsyné; látky olejovíté konzistence, který byl nasuapenďován do 20,0 ml vysušeného, methanolu; a vzniklá suspenze byla po ochlazení, v lázni; připravené ze směsi ledu a soli?. reagována v inertní atmosféře, se 62,0 mg(1,64 mmolu) tetrehydroboritanu sodného*

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno* Získaný zbytek byl vyjmut s 10,0 ml. dichlormethanu; a promyt se solankou. Organická vrstva byla _yysušena_s.e__________ síranem hořečnatým? zfiltrována a zahuštěna.

Získá se 530,0 mg ( výtěžek 92%) žádaného, v mnadpiae uvedeného? (R,S)-sek.-buty 1- £3-(6-/3-pyrrolidin-1£ 4-toIylJ -prop-1E-enyl/-pyridiní-2-yl)-prop-2E-enylJaminu; ve formě oranžově zbarvené látky^olejovíté konzistence.

¹H-NMR ( CDC1₃): delta 7,42 ( IH? t.? J » 7,80 Hz)? 7,26 - 7,19 (3H? m.? )? 7,15 - 7,08 (. 3H? m.)? 6,93 ( IH? d.t.? J = 15,70? 6,10 Hz )? 6,68 ( IH? d.? J = 8,20 Hz )? 6,64 *« ··♦·

- 60 (ih; d.t.; j = 15,90; 1,40 Hz ); 3,58 - 3,41 (sh; «,);

3,19 ( 2h; d.; j = 6,90 Hz ); 2,77 - 2,64 ( ih; 1.);

2,57 - 2,52 ( 4h; m,); 2,41 (3h; a.); 1,82 - 1,76 (4h; nu); 1,64 - 1,49 ( 1H; m,);._ 1,47 - 1,33 < 1HJ m.);i,28 (ih; s.); 1,09 ( 3h; d.; j = 6,30 Hz );. a 0,93( 3h; t.; J ⁼ 7,40 Hz )·

S t u p e ň b)

Příprava N-(R,S)-sek,-buty1-4-(1H-2-methylimidazo-/4, 5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- 3-(6-/3-pyrrolidin-1^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJbenzamidu

Roztok* připravený z 225,0 mg ( 0,578 mmolu) (R, S)-sek.-butyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylj -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj aminuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 9/; 167,0 mg ( 0,578 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)j - benzoové; 166,0 mg ( 0,867 mmolu) 1-(3-diinethylaminopropyl)-3-ethylakarbodiimidu*ECi; a 10,0 mg 1-hydroxy

7-a za benz o tria žaluj^- ν~Τ070^-πι1 dimíthylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodina

Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku* byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze^ byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým;zfll trována* a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstra něno.

Zbytek,, ve formě hnědě zbarevné látky pěnovitého charakteru,, byl přečištěn sloupcovou chromatogrefií na silikagelu, za použití směsi 10-15%ního methanolu v

• ·	• ·
• «	• ·		•
	•	•	•
•	•	• v	•
· «	• 141	•	• • ·

• · ·«· · · • · · · «e ·· ♦« dichlormethanu,. jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno·

Získá se 218,0 mg ( výtěžek 59%) žádaného, v nadpise uvedeného N-(R_řS)-sek.-buty1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl )-N- 3- (6-/3-pyrrolidin1- y_4-tolyl^ -prop-1E-enyl/-pyridinⁱ!-2-yl)-prop-2E-enylJ - benzamidu; ve formě hnědě zbarvené látky_z olejovítého charakteru.

¹H-NMR (CDC1₃>:

delta 9,01 ( ih; š.s.); 8,34 (ih;š.s.); 7,39 ( ιη;ι.;

J = 7,80 Hz );. 7,37 - 7,34 ( 2H; m.)', 7,20 - 6,29 (12HJ š.m.); 5,32 ( 2h; s.); 4,54 - 3,60 ( šh; s.m.); 3,16 ( 2h; d.; j = 6,90 Hz); 2,57 ( 3h; š.s.); 2,50 ( 4h;.

S.m.); 2,36 ( 3H; s.); 1,73 ( 4H; š.m.); a 1,70 -0,68 ( 8H; š.m.)·, ¹³C-NMR (CDC1₃)i delta 171,20; 170,90; 157,10; 154,oo; 153,20; 152,90;

141,50; 141,10; 139,90; 139,40; 137,70;. 137,00; 136,40;

136,10; 135,70;. 135,10; 131,60;. 130,60; 130,30· 129,90;

129,30; 128,60; 127,00; 12T,OO; 126,00; 120,30; 119,40;

—.------u9,-io;-io4,6o;—56_t20;--54-730;—5-3770;·-5-2720^-47720·-----------46,60; .41,80; 27,60; 26,90; 23,10; 20,80; 19,50;

18,ob; 113„6O; a 10,70..

Příklad: 10 • ·

- 52 Příprava N-ter®.-buty 1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridizt-1 -yl-me thyl)-N- [3-/6-(3-pyrrolidin-1 -y 1-1 [4-tolyl} -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-eny]J benzamidu

Stupeň a)

Příprava terc.-butyl- [3-(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolyl} pro^~^E-ěňyl7^riňin-2^)^j^^

Roztok, připravený rozpuštěním 323,0 mg ( 0,927 mmolu) 3r(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolylJ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu,, byl smíchán se 2,0 g aktivovaného práŠkovitého ( 3 2) molekulového 3ítaJ a ae 350,0/ul(3,21 mmolu) terč .-buty laminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 týdneJ poté byla zfiltrována* a následně byl za snížeho tlaku získán příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, který byl nasuspendován do 20,0 • · · * ·· ♦ · « · *· ♦♦ ml vysušeného methanoluj, a vzniklá suspenze byle po ochlazení v lázni; připrevené ze směsi ledu a soli; reagována v inertní atmosféře se 35,0 mg (0,93 mmolu) tetrahydroboritanu sodného*

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo ze sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut do 40,0 ml dichlormethanu, a promyt-se solankou. Organická vrstva byle vysušena bezvodgm sírenem hořečnatým; zfiltrována; a zahuštěna.

Získá se 439,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného surové; oranžově zbarvené látky; olejovité konzistence.

¹H-NME. ( CDCl-j):

delta 7,40 (IH; t.; J-~ 7,50 Hz ); 7,24 - 7,16 (3Η; m.); 7,13 - 7,06 ( 3H; m.); 6,94 ( 1Η; d.t.J J = 7,50;

6,60 Hz ); 6,70 - 6,60 ( 2H; m.); 3,43 (2H; d.d.; J = 5,50; 1,00 hz ); 3,19 ( 2h; a.; j = 7,00 Hz ); 2,57 -

2,50 ( 4h; m.); 2,39 ( 3h; _a.); ι,βο - 1,73 ( 4h; m.); a 1,16 ( 9H; 8.).

Stupe š. b)

Příprava N-terc.-butyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin>-1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4tolyl} - prop-1E-enyl/-pyridin-2'-yl)-prop-2E-enyl benzamidu

Roztok, připravený ze 439,0 mg ( 1,13 mmolu)

* ·

- 64 v rámci předcházejícího^ výše popsaného Stupně a); /Příklad 10/; 326,0 mg ( 1,13 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-ylmethyl)]-benzoové; 324,0 mg ( 1,69 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-karbodiimidu.HCi; a 15,0 mg 1hydroxy-7-azabenzotriazolu;. v 10,0 ml dimetylformamidu^ byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Po odstrahění rozpouštědla z rekační směsi za sníženého tlaku, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj zfiitrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charfc&teru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 10-25%ního methanolu v díchlormethanu,,. jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 75,0 mg Žádaného, v nadpise uvedeného N-tercr.-buty 1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin^1- ^á-tolyl^ -propj -1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj- benzamidu;. ve_____ formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.. Výtěžek 11%?.

¹H-NMR ( CDCl^):

delta 9,01 ( IH· d.; J = 0,70 Hz); 8,35 ( IH; d.; J =

5,50 Hz ); 7,46 l 1HJ t.; J = 7,80 Hz );. 7,35 ( 2H;d.; J = 8,20 Hz); 7,24 - 7,15 ( 4HJ m.)J 7,07 ( 2H; d.J J = 8,00 Hz ); 7,03 - 6,99 ( 3HJ m.); 6,78 - 6,67 (2H; m·); 6,43 ( ih; š.d.; j = 15,eo Hz ); 5,34 ( 2h; _e.); 4,10 ( 2h; d,; j = 3,60 Hz ); 3,48 ( 2h; d.; j = 6,70 *· v ·· «· • » ·· Λ 9

99

99 • 9 99 ·· ·· • 999

9 99 •s ··♦ • · 99

99

9999

HZ ); 2,90 ( 4HJ š.a.); 2,58 ( 3H^e, aj; 2,40 Oh;

3.);· 1,92 ( 4H; S.m.);· a 1,58 ( 9H; a.).

¹³C-NMR (CDCI3):

delta 172,70; 156,40; 153,60;· 142,00; 141,ao; 140,30; 139,80; 139,30; 137,70; 137,00; 135,70; 133,30; 130,70; 129,40; 129,30; 126,10; 121,20; 120,50; 104,90; 57,80;

53,90; 53,40; 49,20; 47,00; 28,70; 23,40; 21,20 a 14,00.

Přikladli

Příprava N-3,5-diemthylcykloiiexy 1-4-( ΙΗ-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- [ 3-/6-(3-pyrrolidin1-yl-1- ^4-tolyl} -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenyly- benzamidu

o

Stupeň a)

Příprava 3 ,5-diemthy lcyklohexyl-^3- (6-/3-pyrrolidin1- £4-tolyl2 -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^áminu

Roztok, připravený rozpuštěním 206,0 mg (0,62 mmolu) 3-C6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 10,0 ml dichlormethanu,. byl smíchán s 1,0 g aktivovaného práškovitého(3 S) molekulového síta; a ae 169,0 mg ( 1,36 mmolu) 3,5-dime thylcyklohexylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 36^0 hodin^ poté byla zfiltrována)a následně byl získán za sníženého tlaku ze směsi příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence_r Iretý byl nasuapendován.do 10,0 ml vysušeného methanolu. Vzniklá suspenze byla,po ochlazení v lázni, připravené ze směsi ledu a soli, reagována v inertní atmosféře se 30,0 mg ( 0,79 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno· Získaný zbytek byl vyjmut do 10,0 ml dichlormethanu,a promyt se solankou· Organická vrstva byla vysušena s bězvoďým síranetThořečnatým; ^filtrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna·

Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 10-20%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Získá se 50,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného 3,5-dimethylcyklohexyl- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-{ 4-tolylJ - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^- aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejoví té-konzistence* φ φφφφ

- 67 ¹H-NMR: ( CDC1₃):

delta 7,44 (1H; t.J J = 8,00 Hz ); 7,26 - 7,19 ( 3H’,. mj; 7,16 - 7,08 ( 3H; m.); 6,94 ( IH; d.t.J J = 16,O;

6.50 Hz ); 6,71 - 6,62 ( 2H; m.); 3,47 ( 2HJ d.d·; J = 6,50; 1,00 Hz ); 3,20 ( 2h; a.;, j = 7,00 Hz); 3,06 -

3,01 ( ih; m.); 2,59 - 2,51 ( 4h; m.); 2,42 (3h; _aj; 1,84 - 1,61 ( ioh; mj; 1,02 (2H; d.t.J j = 13,50;

2.50 Hz ); 0,90 ( 6h; d.; j = 6,00 h_z ); a 0,64 - 0,49 ( ih; m·).

S t u p e ň b)

Příprava N-3,5-dime thylcyklohexyl-4-(1H-2-me thylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-y 1-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin1- £4-tolylJ -prop-1E-en,yl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^ - benzamidu

Roztok, připravený ze 50,0 mg ( 0,11 mmolu) 3,5dimethylcyklohexyl-(E)- £3-(6-/3-pyrrolidin-1- {4tolylj -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2-enyl - aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 11/; 60,0 mg (0,20 mmolu) sodné sole-jQrael-iny-4-(-1 H-2-methy-limidazo-/4-j-5-c/-pyridin-1-“----yl-methyl)}- benzoové ; 33,0 mg (0,17 mmolu) 1-(3dimethylaminopropyl)-3-karbodiimidu.HCi; a 5,0 mg 1 -hydroxy-7-azabenzotriazolu; v 10,0 ml diwat^Jlformamidu;. byl míchán při teplotě místnosti po dobu 12 dní·

Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku, byl získaný zbytek vytňepán mezi dichlormethan a solanku·Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj zfiltrovánaj a rozpouštědlo bylo za sníženého tla · «··«

- 68 ku odstraněno·

Zbytek,, ve formě hnědě zbarvené látky olejovitéhkonzistence,, byl přečištěn sloupcovou chromatogra-r fií na silikagelu, za použití směsi I0-25%ního methanolu v dichlormethanu; jeko elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno*.

Získá se 43,0 mg ( výtěžek 54%); Žádaného, v nadpise uvedeného N-3,5-dimethylcyklohexyl-4-(1H-2-methylimidazó-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl) -N- £ 3- (6-/3-pyrrolidin-1-[ 4-tolylJ-prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop2E-enylj- benzamidu, ve formě žlutě zbarvené látkyy olejoví té konzistence, ^]H-NMR (CDClj):

delta 9,02 ( 1HJ s.); 8,35 (1B; š.d.J J = 4,50 flz);

7,41 ( 1H; t.; J = 7,80 Hz); 7,38 <2H· d*;j = 8,10 Hz ); 7,22 - 6,99 ( 9HJ m.)*, 6,78 ( 1H; d.t.J J = 15,6o; 5,0 Hz); 6,69 ( 1HJ d.? J = 7,80 Hz )J 6,56 -

6,33 ( 1H; au); 5,34 (2HJ s.); 4,50 - 4,10-( 1HJ, š.m.)J 4,25 (2H; S.d.J J = 3,60 Hz ); 3,19 ( 2HJ d.J J = 6,90. Hz ); 2,58 ( 3h; s.); 2,53 ( 4h; š.s.); 2,39 ( 3h;

s.); 2,10 - 1,60 (5h; š.m.); 1,76 ( 4h; š.m.); 1,34 -

1,21 ( 2H; m.); 0,95 - 0,66 ( 1h; m.); a 0,84 (6H;

------s “ď.~;· ’ ~6’,30 Hz~)’.“ ~ “~ ^I3c-NMR (CDCIj):

delta 157,40; 153,50; 142,10; 142,00; 141,60; 140,30; 139,80; 137,90; 136,90; 136,7O; 135,9O; 135,30; 129,10; 127,40; 126,20; 120,80; 119,9O; 104,90; 54,80; 54,10;

47,00; 36,90; 28,30; 23,50; 22,50; 21,3θ a 14,00* ·· ····

- 69 Příklad 12

Příprava N-iso-propyl-4- (1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridizn-1-yl-methyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1 ^4-tolyl j -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyljbenzamidu

Stupen a)

Příprava iso-propyl- £3-(6-/3-pyrrolidin- 1- £4-tolylJ - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^~ aminu

Hoztok, připravený rozpuštěním 415,0 mg (1,25 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanuj_; byl smíchán se ,2,0 g aktivovaného^práškovítého molekulového síta (3Ž ); a se 427,0 yul( 5,00 mmolu) i s o-propy laminu*.

Vzniklá reakční smě a byla míchána po dobu 96,0 *4 * 44 *4444

4*4« ·* 4*

4

* 4 4 hodin; poté byla zfiltrována; a následně byl získán ze směsijza sníženého tlaku,po zahuštění příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky, olejité konzistence, který byl nasuspendován do 10,0 ml vysušeného methanolu. Vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni; připravené ze směsi ledu a soli;, reagována v inertní atmosféře se 45,0 mg ( 1,18 rnmolu) tetrahydroboritanu sodného'. Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut do 10,0 ml dichlormethanu;. a poté byl promyt se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla yyaušeůb se síranem sodným; poté byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se 413,0 mg ( výtěžek 93%) žádaného, v nadpise uvedeného iso-propyl-£ 3-(6-/3-pyrrolidin>-1- (4-to) - prop-1E-enylZ-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

¹H-NMR (CDC1₃)í delta 7,42 (1H; t.J. J = 7,70 Hz); 7,23 - 6,88 (7H; Š.B.); 6,65 ( 2H; m.);. 3,47 ( 2H; d.; J = 4,90 Hz );

—3-,-19-(90 -Hz-)-;--2,-92-I1H;^m.-);_2,53-(4H;„m.i; . .

2,41 (3h;. s.); 1,77 (4h; m.); a 1,12 ( 6h; a.; j = 6,30 Hz )*

S t u p e ň b)

Příprava N-iso-propy1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1- {4-prop- lE-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-

benzsmidu ····

Roztok, připravený ze 405,0 mg (1,08 mmolu) isopropyl-£3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl^ -prop-1E-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}- aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);/Příklad 12/; 367,0 mg ( 1,08 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-Í1H-

2-me thylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl )-benzoové; 311,0 mg ( 1,62 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbadiimidu.HCi; 238,0 ^ul (2,16 mmolu) N-methylmorfolinu; a 20,0 mg l-hydroxy-7-azabenzotriazolu; ve 10,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 8,0 dní·

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku ze směsi, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze^ byla organická vrstva vysušena síranem sodným; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo.za sníženého tlaku odstraněnou

Zbytek, ve formě·, hnědě zbarvené látky olejovité konzistence,, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi 10-15%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučhího činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 180,0 mg ( výtěžek 27%) žádaného, v nadpiseuvede néhoN-i so^pr opy r-4-(1H-2-methyliiaid8^žd^7475-^_ c/-pyridin-1 -yl-methyl)-N- ^3-(6-/3-pýrrolidin-1- ^4tolyl^- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl-Jbenzamidu; ve formě slabě hnědě zbarvené látky, pánovitého charakteru.

¹H-NMR (MeOD):

delta 8,74 ( 1K; a.); 8,,19 ( 1H; d.; J = 5,00 Hz);

7,46 ( 2H; t.; J = 7,80 Hz); 7,32 - 6,58 ( 13HJ- š.m.)*_r

5,49 ( 2H; _a.); 4,15 - 3,94 ( 3H; š.m.); 3,49 ( 2H;

4	4 4	• 4··	• 4	44
« «	•		•	• 4	•		4
4	4	•	•	» ·		44
•	• 4	•	4 4	4 4 4	•		•
4	«	4	• 4	♦	4		•
44*		44	• 4	• 4		4 4

a.; j = 6,50 Hz ); 2,87 ( 4h; š.3.); 2,54 ( 3H; ₃.);

2,27 ( 3H; 3.); 1,79 ( 4H; mj; a 1,21 - 1,11 ¹³C-NMR ( MeOD):

delta 173,10; 157,9¾ 156,80; 156, 10; 147,00; 142,.40;

142,.20* 141,10; 140,50* 139,20; 138,60; 138_r40; 137,90; 135,50; 133,00; 132,70; 132,30; 130,70; 130,50;. 128,20; 128,10; 1-24,70;· 122,40; 121,70;. 107,50; 54,90; 54, so;

52,50; 47,90; 43,20; 24,00; 21,30; 20,50; a 1.3,90.

Příklad 13

Příprava N-ethy1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4_ř5-c/-pyridinf1-yl-methyl)-N- ^3-/6- (3-pyrrolidiit-l-y 1-1- £4-tolylJ prop-IE-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ -benzamidu

o

•	♦ 44	44 44	44
4 *	. M	• a	4	4 4	«	4
•		• 4	•	4 4	• 4
4	•	• · 4	• 4	·»·	4	4
*	•	• 4	4 4	4	4	•
• »·	»4·	• 4	• 4	44	*4

Stupem a)

Příprava ethyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin>1-yl-1- £4-tolyl^ prop-1E-enyl/-pyridim-2-yl)-prop-2E-enylj- aminu

Roztoky připravený rozpuštěním 449,0 mg ( 1,35 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1- [4-tolylJ -prop-lE-enyl/pyridii&-2-yl)-prop-2E-$nalu; ve 20,0 ml dichlormethenu; byl smíchán se 2,0 g síranu hořeSňatého; a 745,00 /ul ethylaminu ( 2,0 M roztok v tetrahydnofuranu;

1,49 mmolu)» .

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,00 hodin;, poté byla zfiltrována; a násj&iěb.byl po zahuštění směsi za sníženého tlaku získán příslušný imin, ve formě hnědě zbarť&né látky,, olejovité konzistence^ který byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu. Vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni; připravené ze směsi.ledu.a soli; reagována v inertní atmosféře s 50,0 mg ( 1,32 mmolu) tetrahydroboritanu sodného·

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno* Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu, a poté byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· Organická vrtsva by18 vysušena s bezvo-—dým-síranem- sodnýmý-poté-by-la^zf i-ltrovánay a - za- sníže---ného tlaku byla zahuštěna*.

Získá se 469,0 mg (výtěžek 98%), žádaného, v nadpise uvedeného ethyl- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4tolylj -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJaminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence*.

?H-NMR ( CDCl^):

delta 7,42 (1HJ t.; J = 7,80 Hz); 7,20.’ (3H; ,); 7,09 (3h;. *); 6,94 ( ih; d.t.; j = 15,80; 6,00 Hz );. 6,66

• * • · · 4 44

4»4444 «4· » 4· » *4 » 4 44

4 4 (2h; uu); 3,49 ( 2h; d.d.; j = 6,io; 1,40 Hz ); 3,19 ( 2h; a.;, j = 7,00 Hz ); 2,74 ( 2h; k.; j = 7,10 Hz);

2,53 ( 4h; š.s.. ); 2,40 ( 3h; _aj; 1,77 ( 4H;:m.);

a 1,16 (3H; t.; J = 7,10 Hz ).

Stup e.m b)

Příprava N-ethyl-4-(lH-2-methylimidazo-/4,,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl-J benzsmidu

Roztok, připravený ze 460,0 mg (1,27 mmolu) ethyl£3-(6-/3-pyrrolidin^1-yl-1-^4-tolylJ -prop-lE-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- aminuJ získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a); /Příklad 13 /; 368,0 mg ( 1,27 mmolu) sodné sole kyseliny 4(1 H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-methyl)} benzoové; 360,0 mg ( 1,91 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HGi; 297,0 ^ul (2,54 mmolu) N-methylmorfolinuj a 20,0 mg 1-hydroxy~7Tezabenzotriazoluj v 15,0 ml dirnethylformamidu,. byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Po od s třaněSTrož:pouštědla ósá snížé néfio“ťlá ku “že '-v směsi, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného» Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem sodným; zfiltrovéna; a rozpouštědlo bylo ze sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, vs formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5-10%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující Žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

- 75 4

4 •

ί • 44

4 44

44 4

4 4 4®

44 »444

Získá se 365,0 mg ( výtěžek 47%) ;žádaného, v nadpise uvedeného N-ethyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5c/-pyridihi-1-yl-methyl)-Ni· ( 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-

l. ^4-tolylJ -prop-lE-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl^- bé^ámidu; ve formě hnědě zbarvené látky, gumovité konzistence.

¹H-NHE (CDC1₃)::

delta 9,02 ( IH; s.)J 8,37 ( IH; d.; J = 5,60 Hz);

7,45 ( 3H; m.)J 7,24 - 7,17 ( 4H; m.); 7,07 ( 5H;

m. ); 6,75 -6,49 ( 3HJ. š.m.); 5,35 ( 2H; s.); 4,36l ( ih; š.e.); 4,04 ( ih; s.aj; 3,58 ( 2h; m.); 3,34 ( 2h; a.; j = 6,70 Hz ); 2,72 ( 4h; a.s.)* 2,60 (3h; a.); 2,40)( 3h;, s.); i,84 ( 4h; s.s.); a 1,25 - 1,.13 ( 3H; š.nr. )* ¹³C-NMRtí delta 170,80; 153,6O; 142,10;_: 142,00; 139,9a; 137,50¾ 137,00; 136,40; 134,80; 129,60; 129,40; 127,60; 121,40; 1O4,9O; 77,30; 54,40; 53,80; 50,80; 47,10; 23,5a;

21,30 a 14,10.

Příklad 14

Příprava ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl-2-(/4-(1H-

2-me thy limida zo-/4,5-c/-pyridin-1-y1-me thyl)-benzoyl/- 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- ^4-tolyl} -prop-1E-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ -amino)- pentanové

- 76 9 ···

Stupeň a)

Příprava ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl-1- ^3-(6/3-p/rrolidin-1->-yl-1- ^4-tolyl} -prop- 1E-enyl/-pyridin2-yl)-prop-2E-enyl^ - aminopentanové

Hoztok, připravený rozpuštěnim^4’2070”mg~Ct726·“““ mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£ 4-tolyl^ -prop-1E- .. enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 2,0 g práškovítého^molekulového síta ( 3Í); a ethylestermL-leucinu ( 221,0 mgj 1,39 mmolu)·

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 120,0 hůdinj. poté byla zfiltrována a následně byl po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku získán příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky/ olejovíté konzistence,, který byl na suspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu, Vzniklá suspenze byla po ochlazení

v lázniJ připravené ze směsi ledu a soli; reagována v inertní atmoafeře a 50,0 mg ( 1,31 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční 3měa byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu; a poté byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena 3 bezvodým síranem sodným; poté byla zfiltrovánaý a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se 585,0 mg ( výtěžek 94%) žáhahéhoirv nadpise uvedeného ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl1- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-^4-tolylJ -prop-IEaminopentanové; ve enyl/-pyridin-2-yl )-prop-2E· formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

¹H-NMR ( CDC1₃):

delta.7,42 ( 1H;t.J J =7,80 Hz); 7,23 - 7,06 (6HJ š.m.); 6,83 - 6,61 ( 3HJ m.); 4,20 ( 3H; ra.)J 3,47

- 3,22 ( 2h; m.); 3,18 ( 2h; d.; j = 6,90 Hz ); 2,52 ( 4h; m.); 2,41 ( 3h; s.); 1,77 ( 4h; _m.); 1,51 uh; t.J J = 7,20 Hz); 1,27 ( 5H; m.)J a 0,97 - 0,90(6H;

m.).

S t u p e ň b)

Příprava ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl-2-(/4-( 1H2-methylimidažo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl )-benzýí/- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- {4-tolylJ -prop-1E-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E- - 3mino)-pentanové -

• b	b	• »	···»	b·		♦ ·
	• b	• ·		• e	•	•
	♦	* b	•	• b		• «
	b	• b ·	• ·	• · ·	*	*
* * «	* « · b	« · ··	e b »·	•	b	b b *

Roztok, připravený z 570,0 mg (1,20 mmolu)ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl-1- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1yl-1- £4-tolylJ -prop-lE-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenylj - aminopentanovéj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 14/} 408,0 mg (1,20 mmolu) dihydrochloridu kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)J- benzoové; 345,0 mg (1,80 mmolu)1-(3-dimetfiylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; 264,0 ^ul (2,40 mmolu) N-me thy lmorf olinuj a 20,0 mg 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu; v 10,0 ml dimethylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 8,0 dní·

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku ze směsi, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem sodným; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo,za sníženého tlaku odstraněno·

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi 5-l2%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního Činidla· Frakce,, obsahující žádaný produkt, byly spojený ; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

^Zíšká“šě~5870~mg~(~výtěžek-8%)~žádaného_r-v-nad-—_ pise uvedeného ethylesteru kyseliny (S)-4-methyl-2(/4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyri din-1-yl-methyl )benzoyl/- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- {4-tolylJ -prop1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ - amino)-pentanové , ve formě- hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, ¹H-NMR ( MeOD)í delta 8,65 (1H; s.)? 8,08 ( 1HJ d.; J = 5,60 Hz);

7,39 ( ih; t.; j = 7,70 H_Z); 7,33 (ίη; a.; j = 5,60 «4 •4 !4 •4 4· • ·

4 4 • *· 4

4 4

4’

4 »

44.

v •

4 ih;

<3.;j =

Hz); 7,29 ( IH? d.; J = 7,70 Hz)? 7,25 (

7,80 Hz)? 7,10 - 7,03 ( 4H? m.)? 6,96 ( 1H? d

7,90 Hz); 6,90 ( 1H? m·)? 6,82 - 6,74 ( 1H? m.)? 6,70 ( IH? d.7 J = 7,80 Hz )? 6,61v(1H? d.? J = 7,60 Hz)?

6,52 a 6,48 ( 1H? 2 z s.)J 6,28 ( 1H? d.J J = 15,60 Hz ); 5,42 a 5,39 ( 2H? 2 x 3.); 4,47 a 4,16 (1H?

z m.)? 3,96 - 3,91 ( 4H; m.)? 3,95 ( IH? d.? J = 7,0 Hz ); 3,93 ( ih; d.; J - 7,00 Hz); 2,92 ( 2H; š. a.); 2,87 ( 2H; δ.a.)? 2,44 a 2,43 ( 3H? 2 x a.)?,

2,19 a 2,17 ( 3H; 2 x aj; 1,82 - 1,70 (4H? m.)? 1,61 - 1,53 ( 2H?. mj; 1,08 - 1,00 (4H? m.)? 0,76 a O_ř74 ( 4h; 2 x d.; j = 5,50 Hz); 0,52 ( ih? d.; j = 6,30 Hz )? a 0,39 ( 1H? d.? J = 6,20 Hz ).

¹³C-NMR (MeOD):

delta 174,00?	172,60?	172,10?	158,o;
155,90?	155,20?	147,70?	147,50?	142,40
139,30$	139,20;	139,.1 o;	138,50?	127,20
135,20?	133,80$	133,10?	131,40?	131,30
126,60?	128,50;	128r30?	128,20;	124,20
121,90?	107,50?	62,90;	62,40?	61,60
54,40?	48,00?	46,40;	39,20?	39,10
24,00?	23,40;	22,90;	22,40?	22,00
14,40:	a 13,9'

»

4' *

r ,4 r

r ,4 f

56,80?

140,50;

135,40;

130,50?

122,60?

54,70?

25,40;

14,60;

Příklad 15

Příprava N-benzyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- [ 3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- {.4-tolylJprop-1 E-enyl )-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJ- benzamidu *

*

•	• ·	• · · ·	··			• ·
• ·	• ·	V	4	•	•	1	e
•	• ·	♦	*	•		e e
•	* » ·	• ·	0 ·	•	•		•
•	9 *	• ·		•			•
*4«	»*	44

S t u p’ e ň' a.)

Příprava benzyl-^3-(6-/3-pyrrolidin-1-y 1-1- ^4-tolylj- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj- aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg ( 1,50 ---uimolu-H3-(-6-/-3-pyrro-l-idi-n—l-y-1-1—£-4-·to-ly-l-J—pr-op--1E-_ enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 2,0 g práSkovitéhO/ (3S)molekulového síta; a 181,0/ul ( 1,65 mmolu) benzy laminu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 18,0 hodinj poté byla zfiltrována; a následně byl po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku získán příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky olejovíté konzistenceykterý byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu. Vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni, připravené ze směsi ledu a soli, reagována v inertní atmosféře s 57,0 mg ( 1,49 mmolu) tetrahydío-81 •· <···

bořítanu sodného·

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo ze sníženého tlaku odpařeno» Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu, a poté byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena ' bezvodým síranem sodným; poté byla zfiltrována, a za sníženého.tlaku byla zahuštěna.

Získá se 658,0 mg ( výtěžek~lOO%); žádaného, v nadpise uvedeného benzyl-[-3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-[4-tolyl}- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

¹H-NME (CDG1₃): delta 7,46 - 7,20 (14HJ m.); 6,99 -6,91 ( IH; m.)*, 3,88 ( 2H; e.); 3,52 ( 2HJ d.d.; J = 5,60 a 1,30 Hz);

3,20 (2h; a.; 7,00 Hz); 2,54 ( 4h; š.s.); 2,41 ( 2H; s.); a 1,78 ( 4H; Š.3.).

Stupen b)

Příprava N-benzyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- £ 3-/6- (3-pyrrolidin-1-y 1-1- [4-tolyl]prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-- benzamidu

Roztok,, připravený ze 645,0 mg( 1,52 mmolu) benzyl-(E)- [3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- [4-tolyl^ -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2-enylJ- aminuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příklad 15/; 440,0 mg sodné sole kyseliny 4-(1H-2-methyl imidazo-

dále ze 437,0 mg ( 2,28 mmolu) N-(3-dimethylaminopropyl)

- N'-ethyl\karbodiimidu.HCi; a 20,0 mg 1-hydroxy-7-aza-

* · · · «·>· * · · · φ « · · • · · · · · * v benzotriazoluj ve 20,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 48*0 hodin·

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku ze směsi, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a solanku· Po oddělení vodné a organické fáze^ byla organická vrstva vysušena síranem sodným; zfiltrovánaj a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno· Zbytek* ve formě hnědě zbarvené látky, pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na ailikagelu, za použití směsi 5 - 10sního methanolu v dichlormethenu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Získá se 245,0 mg ( výtěžek 24%) žádaného, v nadpise uvedeného N-benzyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin!τ1 -yl-methy.l)-N- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1[4-tolylj-· prop-1E-enylZ-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl benzamidu;. ve formě oranžově zbarvené látky, gumovité konzistence.

¹H-NMR ( CDGip:

delta 9,02 (IH; s.)J 8,37 ( 1HJ d.J J = 5,60 Hz); 7,49 -(-3Hf-mě-)-;-7-_r36-(-4H;-m.-)-;-7-,22_(_5H;^m..).;_7_,O.9„l5H;____________

m.); 6,74 - 6*49 ( 3HJ m.)J 5,37 ( 2H; š.s.); 4*83 ( ih; m.); 4,59 ( ih;. m.); 4,31 ( ih;*.); 3,98 (ih;

m.)J 2,77 ( 4Η; m.); 2,60 ( 3HJ s.)J 2,41 ( 3HJ s. )J a 1,87 ( 4H; m.);

¹³C-NBffi (CDGl^):

delta 171,30; 156,80; 156,60* 154,10J 153,50; 153,30; 142,00; 141,80; 140,30; 139,70; 137,00; 136,80; 136,50;

136,30; 136,10; 134,5O; 133,00; 131,80; 129,50; 129,30;

129,10; 128,90; 128,70; 128,30; 127,80; 127,60; 126,70J • 9

- 83 9 • 9 _ _ ·

9 9 9 9 9·*« • 99 9 9 9 999*9 • · 9 · 9 9»

99» 99 9«kl *9

126r3O; 121,40; 121,20;	120,70;	120,20;	104,80;	54,20;
54,00;	53,60;	53,5O;	51,9O;	49,..70;.	47,60;	46,90;
46,40;	46,OO;	29,60;	23,30;	21,20;	.a 14,00	·

Příklad 16

Příprava N-propyl-R-( IH-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin- 1-yl-methyl)-N- 3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l- £4tolyl}- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl2benzamidu

Stupeň a)

Příprava propyl- {3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylj

- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ - aminu ·· *

- 84 Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg (1,50 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4-tolyl} -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu, byl smíchán se 2,0 g bezvodého síranu hořečnatého; a se 136,0 ^ul (1,65 mmolu) propyleminu. Vzniklá reakční směs byle poté míchána po dobu 18,0 hodinj poté byla zfiltrována; a následně byl po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku získán příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látkyj olejovíté konzistence, který byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu, Vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni, připravené ze směsi ledu a soli, reagována v inertní atmosféře s 55,0 mg (1,45 mmolu) tetrahydrobořitanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Získaný.zbytek byl vyjmut do dichlormethenu, a poté byl promyt -s nasyceným vodným roztokem hydřogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným; poté byla zfiltrována, a ze sníženého tlaku byle zahuštěna.

Získá se 542,0 mg ( výtěžek 96%) žádaného, v nadpise uvedeného propyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1{4-toly1J- prop-1E-enyl/-pyridin-2-y1)-prop-2E-enyl -^aminů^^e^for^ěhněděžbarvené^látky^olejovité konzistence.

’η-νμβ (CDC1₃)í delta 7,42 ( 1HJ t.J J = 7,80 Hz)J 7,23 - 7,07 (6HJ m.); 7,06 - 6,90 (IR; m.); 6,69 ( 2H; m.); 3,48 (2H; d.d.J J = 6,10 a 1,30 Hz)$ 3,19 ( 2HJ d.; J = 7,00 Hz ); 2,66 ( 2H; t.; J = 7,20 Hz )· 2,54 ( 4H; Š.S.);

2,41 ( 3H; s.); 1,80 - 1,75 ( 4HJ m.); 1,63 - 1,49 ( 2h; m«); 0,96 ( 3h; t.; j = 7,40 Hz ).

a		• ·	····		•		« ·
• ·		* «	•		•	v		•
*		« ·	•	•	•		« ·
•		·	•	• ·	• ·	•		•
•		• ·	a ·		•	•		•
• · ·	·· ·	•	*·	•	•

Stupeň b)

Příprava N-propyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin- 1-yl-me thyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1-(4tolylj- prop-IE- enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJbenzamidu

Roztok_r připravený z 530,0 mg ( 1,41 mmolu) propyl-£3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4-tolyl^ -prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^- aminu? získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 16/? 408,0 mg ( 1,41 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-me thylimid azo-/4,5-c/-pyridin-1-y1-me thy1)^ -benzoové; 406,0 mg ( 2,12 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCl? a 20,0 mg 1-hydroxy7-azabenzotriaiolu; ve 20,0 ml dimethylformamidujbyl míchám při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin*

Po odstranění, rozpouštědla ze: směsi za sníženého tlaku, byl. získaný zbytek vytřepánmezi dichlormethan^ a solanku* Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem sodným? zfiltrována? a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno Zbytek_r ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru^ byl přečištěn sloupcovou chromatografií na sil ika geluy- z a-p ouži-t-í—smě sx—5 -1 Q%n-í-ho--me-thano 1-u-v--dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt? byly spojeny? a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 308,0 mg ( výtěžek 35%), žádaného, v nadpise uvedeného N-propy1-4-(1H-2-methylimidazo-/4, 5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl) -N-|3-/6- (3-pyrrolidin-1 -yl1 - ^4-tolylJ- prop-IE- enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenyljj- benzamidu, ve formě oranžově zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

*· * ··· • ·

- 86 · · · • ♦ ·· « · · · · • » · ^TH-NMR (CDClj):

delta 9,02 ( 1HJ a.); 8,38 ( 1HJ d.; J = 5,40 Hz);

7,45 (3H; m.); 7,24 - 7,06 ( 9H; š.m.); 6,75 - 6,48 (3H; š.m.); 5,36 ( 2H; 3.); 4,36 ( 1H; m.); 4,05 (1H; m.); 3,52 (ih; m.); 3,38 (2H; d.; J = 6,60 Hz);

3,23 (ih; m.); 2,77 Uh; š..3.); 2,60 (3h; 3.); 2,40 ( 3H; a.); 1,87 (4H; š.s.); 1,69 ( 2h; m.); a 0,97 0,75 ( 3H; m.).

¹³C-NMR (CDCI3):

delta 171,00; 156,90; 153,60; 142,00; 141,90; 140,30;

139,80;	137,40;	137,00;	136,80;	136,30;	134,60;	132,70
131,40;	129r70;	129,50;	129,30;	127,70;	127,50;	126,30
121,30;	121,20·	120,70;	120,10;	104„90;	54,30;	'54,10
53,70;	50,70;	50,30;	47,00;	46,90;	46,10;	23,40
21,70;	21,20;	20,40;	14,00;	11,30 a	11,00.

Příklad 17

N-cyklohexy1-4-(1Η-2-me thylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1yl-methyl)-N- {3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1-^4-tolyl^ prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-propylj - benzamidu

Příslušný strukturní vzonec, vztahující se ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně.

·«

Roztok , připravený rozpuštěním 300,0 mg (0,45 rnmolu) N-cyklohexy1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N-£3-/6-(3-pyrrolidin-l yl—1— £4tolyl]- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylj- benzamiduj v 15,0 ml methanolu, byl intenzivně míchán za _____ přítomnosti palladiového katalyzátoru (30,0 mg; 10$ní__ na aktivním uhlí); v atmosféře plynného vodíku, po dobu 18,0 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlakjjyg^Jg^gg^

Zbylý produkt byl přečištěn pomočT^Vysokovýkonné kapalinové chromátografie, za použití C-18 oxidu křemičitého; a elučního činidla, skládajícího se z 85% methanolu; a 15% pufru 0,01M hydrogenfosforečňanu amonného. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Zbytek byl vyjmut do dichlormethanu, a poté byl prompt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu

•	•	• 9	*999	9 9	99
««	• 9	• 9	*	9 9	9	9
•	9	9	9'	9	9 9	9 *
•	9	• 9	9	9 9	999	9	9
•	9	9 9	9 9	9	9	9
·· a	99 9	99	* 9	9*	• 9

sodného ; a poté vodou. Organické vrstva byla vysušena síranem hořečnatým; zfiltrována; a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se 58,0 mg ( výtěžek 19%) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklohexvl-4-(1H-2-methylimidazo-/4, 5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 11- [4-tolylj -prop-ΙΕ-enyl)-pyridin-2-yl/-propylJ- benzamiduj, ve-formě bělavě zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

’η-ΝΙΠΙ (CDC1₃):

delta 9,03 (IH; s.); 8,37 ( IH; š.s.); 7,44 - 7,38 (4H; m.); 7,34 - 7,02 ( 8H; m.)J 6,66 ( 1HJ d.J 7,80 Hz);

5,35 (2H; s.); 3,48 -3,28 ( 2HJ š.m·); 3,18 ( 2H; d.;

J = 7,00 Hz ); 2,93 - 2,83 ( IH; š.m.); 2,63 - 0,88 (14HJ m.); 2,60 ( 3H; s.); 2,58 - 2,52 (4H; š.m.); 2,39 (3HJ s.); a 1,80 - 1,74 (4H; š.m.).

¹³C-NMR (CDCLj):

delta 147,00; 135,60; 133,70; 130,30; 129,90; 129,10; 123,20; 122,90; 122,50; 120,60; 119,90; 114,40; 113,10;

98,40* 52,50; 48,20; 47,60; 40,60; 35,20; 29,60;

25,2O;. 22,40; 19,20; 18,50; 17,00; 14,8 a 07,60·

Příklad 18

Příprava N-cyklopropyl-4-(1H-2-methylimidazo*/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1£ 4-tolylJ-prop-1E-enyl )-pyridiri-2-yl/-prop-2E-enylJbenzamidu

- 89 • ·· ·♦·· «· ·Φ ♦ · · · · 4··· ♦ « ·« ♦'♦·♦· * · ·» · · :· ··· ♦ · • · ··· · ··· ·□· ««· ·· ··' ··

Stupen a)

Příprava cyklopropyl- [3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4tolyl^ -prop-> lE-enyl/-pyridin-2-yl )-prop-2E-enyl^- aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 241,0 mg (0,73 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£4-tolyl} -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; v 15,0 ml dichlormethanu; byl smíchán ae 2,0 g práškovítého_zmolekulového síta ( 3$ )) a 100,0 /Ul(1,44 mmolu) cyklopropylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 hodin,poté byla zfiltrována a následně byl získán po zahuštění směsi za sníženého tlaku příslušný imin, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, který byl nasuspendován áo 10,0 ml vysušeného methanolu, Vzniklá suspenze byla po ochlazení v lázni, při·♦ ♦·»·

- 90 pravené ze směsi ledu a vody; reagována v inertní atmosféře se 30,0 mg ( 0,73 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu, a byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatýmj poté byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se 228,0 mg ( výtěžek 84%) žádaného, v nadpise uvedeného cyklopropyl-{3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1£4-tolylJ- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}aminu, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

¹H-NME ( CDClj): delta 7,39 (1HJ t.J J = 7,70 Hz); 7,22 - 7,17 (3H; m.); 7,io - 7,03 ( 3h; m.); 6,93 (ih; a.t.; j = 15,60;

6,20 Hz ); 6,66 ( 1HJ d.J J * 15,60 Hz); 6,60 (1H; d.; J = 15,60 Hz); 3,52 ( 2H; d.; J = 5,8O Hz); 3,17 ( 2h; d.;_: j = 6,90 Hz ); 2,56 -2,47 ( 4h; m.); 2,38 ( 3Η; a.); 2,28 - 2,20 ( 1H; m.); 1,78 - 1,71t 4H;

mv-)-h0_T50— Qy-36-(-4H-;-m..-)..---—---------—---—

Stupeň b) příprava N-cyklopropy1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl1- j 4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl?- benzamidu

- 91 ΦΦΦ φ· φφφφ • Φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ • φ φ φ φ φφ

Roztok, připravený z 228,0 mg (0,61 mmoluicyklopropyl-{3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylj- prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj- aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); / Příklad 18/; 212,0 mg (0,73 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimida zo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-me thyl)benzoové; 175,0 mg ( 0,92 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-37ethylkarbodiimidu.HCi; 9 10,0 mg 1-hydroxy7-azabenzotriezolu; v 15,0 ml dimethylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 120,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku ze směsic byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a Solanku. Po oddělení organické a vodné fáze,byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýmj zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek,.ve formě hnědě zbarvené látky pěnovitého charakteru,, byl přečištěn sloupcovou chromát o graf i í na silikagelu, za použití směsi 10-25%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, obsahující Žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědlo . bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Získá se 174,0 mg ( výtěžek 46%) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklopropyl-r4-(1H-2-methylimidaz0(4,5-c/-pýridin-1 -yl-me thyl )^ÍU”£3^('6^73-pyrr olidin^ 1-yl-1- {4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop2E-enylJ- benzamiduj. ve formě hnědě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

¹H-NMR (,CDC1₃) : delta 9,00 (IH; a.); 8,34 ( 1HJ d.; J = 5,50 Hz);

7,54 ( 2H; d.; J = 7,80 Hz); 7,44 ( 1H; t.; J = 7,80 Hz ); 7,30 - 7,13 ( 5H; m.); 7,08 (2HJ d.; J = 7,80 Hz ); 7,05 ( 2H; d.; J = 7,80 Hz); 6,98 - 6,85 (ΙΗζ m.)J 6,70 ( IH; d.; J = 7,80 Hz ); 6,70- 6,62 (1HJ • ·· ···· «« ·« «V ·« * · · « « • · · · * · · · · • · ·· · ··· ··» ·· ·· «· «·

m.); 5,35 (2h; a.); 4,33 (2h; š.s.); 3,51 ( 2h; a.; j = 7,20 Hz ); 3,00 - 2,88 ( 5h; s.nu); 2,57 ( 3h;

3.); 2,38 ( 3Η; 3.); 1,97 - 1,90 ( 4H; mj; a 0,70

- 0,45 ( 4H; š.nu);

¹³C-NMR (CDCI-j):

delta 155,90;. 154,10; 153,30; 145,20; 141,80; 141,60; 140,10; 1-39,60; 137,5O; 137,1O; 136,JO; 133,90; 131,7O; 130,00; 129,20; 129,10; 128,00; 125,80; 123,40; 121,00; 120,40; 105,70;. 53,00; 46,90; 21,20; 21,00; 13,90 8-9,80.

Příklad· 19

Příprava 3-/6- (3-pyrrolidin-1-y 1-1- (,4-tolylj -prop1E-enyl)-pyridin-2-yl/-but-3E-en-2-yl esteru kyseliny (H, S )-4— (1H-2-me thy limida zo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl) benzoové

·· <' ···· ♦ · · • »· • ·* « * ♦· ·· ar a v ·· * a a o a «a • aaa a a a

5· «·

Stupeň a)

Příprava 4-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- {4-tolyl]-prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-but-3E-en-2-olu

Ku roztoku 1,41 g ( 4,24 mmoluO 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- {4-tolyl} -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)prop-2E-enalu; v 50,0 ml bezyodého tetrahydrofuranu, byl za stálého míchání/a při teplotě minus 78,0°Cy přidán po kapkách roztok methylmagnesiumbromidu v diethyletheru ( 1,56 mlj 3,0 M roztok v diethyletheruj 4,67 mmolu).xPoté byla reakční směs vy temperována_/pornalu_? během cca 2,0 hodin,na teplotu místnosti. Reakce byla přerušena přidáním 3,0 ml vody·, a tetrahydrofuran byl za sníženého tlaku odstraněn.

Získaný zbytek byl vyjmut do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté byl zalkalizován na pH 8,0/pomocí pevného hydrogenuhličitanu sodného.Poté byl produkt vytřepán ze směsi 3x s ethylacetétem. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným; zfiltrovány;a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Zbylý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný^2§odukt.,_ by.ly__spo jeny;_a_.r.ozpouš-tědlo_bylo-od3tra4—— něňo.

Získá se 544,0 mg ΐ výtěžek 37%); žádaného, v nadpise uvedeného 4-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- {4-tolyl^ prop-1E-enyl/-pyridin-l-yl)-but-3E-en-2-olu; ve formě slabě hnědě zbarvené látky, pánovitého charakteru.

¹H-NER (CD.G1₃)::

delta 7,43 (1H; t.; J = 7,80 Hz ); 7,24 - 7,18 ( 3H; m.); 7,11 - 7,06 ( 3H; m.); 6,94 (1HJ d.d.; J = 15,60 a 5,80 Hz )·„ 6,71 - 6,64 ( 2H; m.)J 4,60 - 4,55 (1H^e _r

*	•	• V	• •9·	• 9	9 9
* 9	• *	9 9	9	9 9	9	•
•		♦ ·	9	% 9 *		9 9
* L	•	• 9 9	9	91 9 9 9	9	*
	*	• 9	• 9	•	9	•
9 9 9	···	9«	• 9	9 9		9ť

m.); 3,23 (2h; d.; j = 0,70 h_z); 2,58 (4h; š.s.);

2,41.( 3H; a.); 1,82 - 1,77 ( 4H; m.)J 1,41 (3H; d.‘, J = 6,50 Hz )·.

Stupeň b)

Příprava 4-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1-[ 4-tolyl^ -prop1E-enyl)-pyridin-2-yl/-but-3E-en-2-yl esteru kyseliny (R_rS )-4-(1H-2-me thylimidazo-/4,5-c/-pyridiní-1-ylmethyl)- benzoové

Roztok,, připravený rozpuštěním 510,0 mg (1,46 mmolu) 4-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4-tolyl} -prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-but-3-en-2E-olu; v 15,0 ml dichlormethanu; byl smíchán se 466,0 mg ( 1,61 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-benzoové; dále se 420,0 mg( 2,19 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a s 20,0 mg 4-dimethylaminopyridinu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin; a poté byla vytřepána mezi dichlormethan; a nasycený vodný roztok hydzrogenuhličitanu sodného. Po oddělené organické a vodné fázey byla organická vrstva vysušena síranem hořeSňatým; zfiltrovéna a za sníženého tlaku byla zahóštěn8.

Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatograf iíyza použití směsi 4%ního methanolu v dichlormethanu, jako élučního Činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny/ a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá ae 93,0 mg ( výtěžek 11%) žádaného, v nadpise uvedeného 4-/6- (3-pyrrolidiir-1-y 1-1-£ 4-tolyl} -prop-1E-eny1)-pyridin-2-yl/-but-3E-en-2-yl- esteru •· **·* kyseliny (R,S)-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-benzoové; ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

¹H-NMR ( CDC1₃):

delta 9,04 ( 1H;_a.); 8,38 ( 1H; d.J J = 5,60 Hz); 8,08 ( 2H; d.; J = 8,30 Hz)*, 7,43 ( 1H; t.j. J = 7,80 Hz ); 7,25 - 7,06 ( 9H; m.)J 6,96 ( 1H; d.d.J J = 6,20 J

15.60 Hz )J_; 6,71 ( 2H; m.)J 5,83 ( 1HJ m.)J 5,40 (2H;

s.); 3,27 (2h; d.; j = 7,10 Hz ); 2,64 ( 4h; š.s.);'

2.60 ( 3HJ s.); 2,40 ( 3H; g.); 1,81 ( 4H; š.s.); a

1,56 ( 3H; d.; J = 6,60 Hz ).

¹³C-NMK (CDC1₃)::

delta 159,80; 151,90; 148,40; 148,30; 137,20J 136,80; 136,6o; 135„10; 134,60; 131,90; 131,50; 129,80; 127,90; 125.80; 125,40;. 124,40; 123,50; 121,0a; H6,oo; 115,40;

99,60; 66,20; 49,30; 48,70; 41,90; 18,20; 16,00;

15,20 a 6,80.

P ř i klad 20____

Příprava N-cyklohexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1 -y 1-me thy 1) -N- £3-/6- (3-pyrrolidico-1 -y 1-1 £4- teB$&rfenylJ -prop-TE-enyl )-pyridin-2-yl/-propPřfslušný strukturní vžorec, vztahující se ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně.

•	·· «444	44	•
4 4	4	• ·	4 4	4	4
•	•	• ·	• 4	44
1 *	• *	* 4 4	4 4 4	4	4
4	4	• « 4	4	4	*
··♦		0» ··	44	4 ·

Stupeň a)

Příprava 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£4-chlorfenylJpr op-1 E-eny l/-pyridin-2-yl)-pr op-2E-e na lu

V nadpise uvedená sloučenina; t.j.3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-l- ^4-chlorfenyí}- prop-1E-enyl/~pyridin-2· yl)-prop-2-enal; byl připraven analogickým postupem, použitým a popsaným v rámci Příkladu 3, (Stupeň a); pro přípravu 3-(6-/3-pyrrolidin-1- £4-tolyl^-prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu .

(CDC1₃):

delta.9,79 (1HJ d.d.; J = 7,80;2,0 Hz); 7,75 ( IH;

t..J J = 7,70 Hz ); 7,70 - 7,34 ( 4H; m.) J 7,25 - 7,09 ( 4h; m.); 6,94 ( ih; d.; j = 7,80 Hz ); 3,17 (2h; d.;

J = 7,00 Hz ); 2,52 (4H; S.s. ); 1,83 - 1,72 (4Ξ; m.);

• · ···· «

• · ♦ 4

4

Stupeň b)

Příprava cyklohexyl- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-£4-chl'or

- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E· aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 252,0 mg (0,69 mmolu) 3-_(6-/3-pyrrolÍdin-1-yl-1-£4-chlorfenylJ- prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)?/Příklad 20 jí? ve 15,0 ml dichlormethanu; byl smíchán se 2,0 g aktivovaného, práškovitého (3§) molekulového síta? e se 75,0 mg ( 0,76 mmolu) cyklohexylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin? poté byla zfiltrována/a za sníženého tlaku byla zahuštěna* Zbytek, t.j. příslušný imin ve formě brnědě zbarvené látky olejovité konzistence, byl nasusependován do 10,0 ml vysušeného methanoluj a po vychlazení v lázni,, připravené ze směsi ledu a sáli,, byl reagován v inertní atmosféře se 25,0 mg ( 6,55 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny, poté byla za sníženého tlaku zahuštěna; a rozpouštědlo bylo odstraněno* Zbytek byl vyjmut do 10,0 mL^díchlormethanu? a promyt se solankou.Organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatýmj zfiltrována, a zahuštěna.

Získá se 280,0 mg ( výtěžek 96%) žádaného? v nadpise uvedeného cyklohexyl- j3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1£4-chlorfenyl}-prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E

enyl-jaminu, ve formě žlutě zbarvené látky,, olejovité konzistence.

H-NMR (CD€1J:

«· ·»♦·

- 98 delta 7,70 - 7,34 Í3HJ 7,22 - 7,09 (4H;. m.); ·+ 6,99 - 6,84 (IH; m.); 6,70 - 6,59 ( 2H;. m.); 3,-52 ( 2H; d.d.; J = 6,00 a 1,00 Hz); 3,25 (1HJ m.); 3,16 ( 2h; d.; j = 7,00 Hz ); 2,54 ( 4h; š.s.); 1,97 - 1,93 ( 2HJ m.); 1,80 - 1,75 ( 5H; m.)J 1,74 - 1,72 ( ih; m.)J 1,30 - 1,18 ( 6H; m.).

Stupeň c)

Příprava N-cyklohexyl-4-(1H-2-me thylimidazo-/4,5-c/pyridin-1 -y 1-methy 1 )-N- [ 3-/6- (3-pyrrolidin-1 -y 1-1 [ 4-chlorfenyl}- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenylj- benzamidu

Roztok,, připravený ze 280,0 mg ( 0,66 mmolu) cyklohexyl- [3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- [4-p-chlorfenylJ - prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stup ně b); /Bříklad 20 /; 231,0 mg ( 0,80 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(lH-2-methylÍmidazo-/4,5-c/-pyridin-1-ylmethy1)-benzoové; dále ze 153,0 mg ( 0,80 mmolu) 1(3-dime thylaminopropyl)-3-e thylkarbodiimidu»HCl; a

2070~mg“1-hydroxy-7=ezabenzotriazoiu;~ve~-1570-ml--di--—— methylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo z reakční směsi odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku, byl získaný zbytek vytře pán mezi dichlormethan a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýmj zfiltrována^a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Zbytek_r ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru, byl přečištěn skoupcovou chromátografií

b	•
φ φ	φ b
b	φ
b
φ	φ
φ φ φ	• φφ

• Φ ·Φ·Φ • Φ ·Φ·Φ • φ φ • · φ • · φ • φ Φ b ο» II ·· «· •· · φ • ·· * ι

ΦΦΦ ·φ • ΦΦ ·· ΦΦ na silikagěluj za použití směsi 5- 20%ního methanolu v dichlormethanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny,' a rozpouštědlo bylo odstraněno·

Získá se 190*0 mg ( výtěžek 42%) Žádaného; v nadpise uvedeného N-cyklohexy1-4-(1H-2-methylimidaz0/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N-£ 3-(6-/3-pyrrolidin1-yl—1- £4-chlorfenylJ -prop-1E-enyl/-pyridin -2-yl)prop-2E-enylJ- benzamidu; ve formě bíle zbarvené látky, pánovitého charakteru.

¹H-NMR ( 'CDC1₃)í delta 8,97 (IH· 3.); 8,31 (1H; d.J J = 5,20 Hz )/7,42 ( ih; t.; j = 7,80 Hz); 7,37 - 7,32 ( 4h; m.); 7,.15 7,04 ( 6HJ m.); 6,72 - 6,30 ( 3H; m.)J 5,25 ( 2HJ s.);

4,34 - 4,19 ( 2H; m.); 2,84 - 2,55 ( 3H; m.); 3,41 -

3,38 ( 3H; m.)J 2,84 (4H; š.s.); 2,55 ( 3HJ a.); 1,86 -

1,50 ( 10H; m.); a 0,99 ( 2H; m.).

¹³C-NMR (CDCl^):

delta 153*60; 142*10; 140,40J 139,90/ 136,90; 136,00.; 135,8o; 134,0a; 132,40; 131,80; 131,20; 131,00; 129,00; 127,30; 126,50; 126*20; 120,so; 120,40; 104,90; 59,10;

54,80; 53,5a; 47,10; 43,20; 31*90; 30,80; 25,90; -25770;—25“, 00;—2374Ό;-8“ΐ4_ν10·—-—---------Příklad 21

Příprava N-4-tetrahy dropy raný 1-4-(1H-2-methylimidazo/4,5-d/-pyridin-1-yl-me thy1)-N-£3-/6-(3-pyrrolidin-1yl-1- ^4-tolyl} -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenylj;- benzamidu

- 100 »· ·· ♦♦ · v ♦* • · · · · • · b *9·«

Stupen a)

Příprava 4-amino-te trahydropyrsnu

Směs, sestávající z 1,0 g ( 10,0 mmolu) tetrshydropyranomuj 7,69 g ( 100,0 mmolu) amoniumacetátuj 2750“g~pr’áákovi”télío“(“3S^_)~niole kulo vého-s-í-ta-p-a—1-,-25-g— ( 20,0 mmolu) tetrahydroboritanu kyanosodného, nasuspendovaná do 50,0 ml vysuáeného methanolu, byla zahřívána za reťluxu pod zpětným chladičem; v ochranném prostředí argonu; po dobu 2,0 hodin; a poté byla vy temperována na teplotu místnosti.

Poté byla suspenze zfiltrována;. a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Získaný zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu.Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vytřepána 2x s 1M roztokem, kyseliny chlorovodíkové, a spojené extrakty byly

- 101 -

* ♦	• <	• ·
*	•	♦ «
	•	♦ · «
•		• ·
		a a

*« ···· ·· ·«

♦	« v	•	•
•	» ·	··
• ·	• · ·	«	«
• ·	«	•	•
··	a*

zalkalizovány a 5M roztokem hydroxidu sodného, a poté vytřepány s dichlormethanem.Spojené organické výtřepky byly vysušeny se síranem hořečnatýmj zfiltroványy a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Získá se 120,0 mg ( výtěžek 12%); žádaného, v nadpise uvedeného 4-amino-tetrahydropyránu; ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

¹H-NMR (CDC1₃):

delta 3,,95 - 3,86 ( 2H; m.); 3,38 - 3,27 ( 2H; m.);

2,85 - 2,73 ( 1H; m.); 1,79 - 1,67 ( 2HJ m.)*, 1,40 - 1,24 ( 2H; m. )♦

S t u p e ň b)

Příprava 4-tetrahydropyranyl-j3-(6-/3-pyrrolidin-1yl-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop 2E-enylj- aminu

Roztok,, připravený rozpuštěním 400,0 mg (1,20' mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- [4-tolylJ- prop“^1E-enyl7-pyridin-2-yl-)-prop-2E-ena-lu;-ve-2O,O-ml-di-— chlormethanu, byl smíchán se 3,0 g práškovíté formy ( 3^) molekulového síta; a se 200,0 mg ( 2,00 mmolu)

4-amino-tetrahydropyranu*, získaného v rámci předcházejícího, výše . uvedeného Stupně a); /Příklad 21); Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodinj poté byla zfiltrována^a za sníženého tlaku byla zahuštěna^Zbytek, t.j. příslušný imin^ve formě hnědě zbarvené látky olejovitého charakteru; byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu,' a po vychlazení v lázni, připravemé ze směsi ledu a sole, byla

- 102

*	*	• ·	·«« aa	«·
• a	• ·	♦ *	á · a	a a
•	•	• a	• · a	··
•j		« · a	a a ···	« ·
•	•	• ·	á a ·	• a
		- ·«	• a a á	aa

v inertní atmtesfeře tato směs reagována^íé 45,0 mg í 1,19 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek byl vyjmut do dichlormethanu,’ a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována^a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se ( neuvedené množství) znečištěné směsi, obsahující 4-tetrahydropyranyl- £3-(6-/3-pyrrolidin1-yl-1- [4-tolylj -prop-1E- ethyl/-pyridin-2-yl)-prop2E-enyl^- amin£ ve formě hnědě zbarvené látky^ olejoví té konzistence, použitelné bez dalšího čištění v dalším, kuplovaFl^SŘrnujícím, Stupni o);/Příklad 21/.

Stupeň c)

Příprava N-4-tetrahydropyrany 1-4-( 1H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1-yl-me thyl)-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin1-yl-1- ^4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop 2E-enyl^- benzamidu “~”Rozfoř^^připravený”žě“surového“4^tetrahydropyranyl)- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolyl^- prop1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj- aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J /Příklad 21 )J, dále ze 382,0 mg ( 1,32 mmolu) sodné sole kyseliny 4-(lH-2-methy|imidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)^- benzoové; 345_ř0 mg ( 1,80 mmolu) 1( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a 8,0 mg 1-hydroxy-7-ezabenzotriazolu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo z reakční směsi odstraněno za sní• · ··

- 103 Ženého tlaku rozpouštědlo; byl získaný zbytek vytřei pán mezi dichlormethen, a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrátva vysušena se síranem sodným; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek,, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na ailikagelu; za použití směsi 10-25%ního methanolu v dichlormethanu; jako elučního činidla. Frakce, obsahující Žádaný produkt, byly spojenýma rozpouštědlo bylo odpařeno.

Získá se 145,0 mg ( výtěžek 16%), žádaného, v nadpise uvedeného N-4-tetrahydropyranyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl-N- [ 3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylj- prop-1E- enyl)-pyridin-2-yl/prop-2E-enylJ- benzamidu; ve formě hnědě zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

¹H-NKR (CDC1₃ ):

delta 9,02 (1HJ s.)*, 8,37 ( 1H; s.); 7,43 ( 1HJ t.J J = 7,80 Hz );, 7,40' ( 2H; S.3.); 7,22 - 6,39 (8H; š.m.);

7,21 ( 2h; d.; j = 7,90 Hz ); 7,07 ( 2h;. a.; j = 7,90 Hz); 5,36 ( 2H; Š.S.); 4,70 - 3,14 ( 9H; š.m.); 2,66 ( 4H;

____Š..A.1;_2,5-9_L3H;_Š.. -3.-)-^2., 3 9U-3H;„_₃..)_;_2,OO_^l, 88 (2H;_ m.); 1,82 ( 4H; Š.S.); a 1,81 - 1,59 ( 2H; m.).

¹³C-NMR (CDC1₃):

delta 153,50; 148,10; 142,10J 142,00* 140,30; 139,80J 137,20; 136,80* 136,20; 134,90; 131,40; 129,60; 129,20;

127,,30; 126,30; 121,10^120,10; 104,80; 67,50; 54,50;

53,90; 47,00; 23,40; 21,20 a 14,00.

- 104 ·* *·♦* • Φ Φ

ΦΦΦ Φ • Α Φ φ

Φ· Φ· ·♦·Φ · ♦Φ

Φ · ·Φ.

ΦΦ Φ ·« • Φ4

ΦΦ ΦΦ

Příklad 22

Příprava’ řř-buty 1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin- 1-yl-me thyl)-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1-[4tolyl}- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJbenzamidu

S t u peň a)_______, ______.______ ____

Příprava butyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- {4-tolyl}prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^- aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 458,0 mg ( 1,38 mmolu) (E)-3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolyl} -prop-IEenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 20,0 ml dichlormethanu; byl smíchán se 2,0 g bezvodého síranu horečná-?téhoj a se 150,0 ^/11 ( 1,52 mmolu) butylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodinj poté byla zfiltrována^a po zahuštění za sníže• · « · « ·

105 * • 9 ného tlaku, byl získán příslušný imin ve formě hnědě zbarveného produktu olejovité konzistence, který byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu? a po vychlazení v lázni t připravené ze směsi ledu a sole_ř*

nu sodného*

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin,* a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno*. Získaný zbytek byl. vyjmut do áichlormethanuj a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· Organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným; zfiltrována_/ a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se^517,O mg ( výtěžek 96%), žádaného, v nadpise uvedeného butyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-y1-1- ^4tolylj- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJaminu; ve formě hnědě zbarveného produktu, olejovíté konzistence* ¹H-HKR ( CDClj):

delta 7,42 (1H* t.J J = 7,80 Hz); 7,23 - 7,17 (6H; nu); 6,98 - 6,87 ( 1HJ nu); 6,70 - 6,60 (2H; nu);.

3,48 (2H; d.d.J J = 6,00 a 1,20 Hz ); 3,19 ( 2HJ —=-7yOO~Hz-)-^-2g6 9-(-2H-;-tv-;-J--=-7_yOQL-Hz-

2,54 ( 4h; š*s.); 2,41 ( 3h; s.); i,so - 1,75 (4h;

m.); 1,59 - 1,45 ( 2HJ m.)J 1,42 - 1 ,26 (2H; *)*,

0,94 ( 3H;. t.; J = 7,20 Hz )*

Stupeň b)

Příprava N-buty 1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N-^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- £4106

tolyl^- prop- 1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJbenzamidu

Roztok, obsahující směs 502,0 mg ( 1,29 mmolu)

- pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^- aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);/Příklad 22 /; dále 411,0 mg ( 1,42 mmolu) sodné sole kyseliny

4-(1H-2-me thylimida zo-/4,5-c/-pyridin-1-y1-me thyl)benzoové; 372,0 mg (1,94 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HSi; a 20,0 mg 1-hydroxy-7azabenzotriazoluj v 15,0 ml dimethylformamidu', byl míchán při teplotě místnosti, po dobu 48,0 hpdin.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku^ byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethen a solanku. Po oddělená organické a vodné fáze, byla organická, vrstva vysušena síranem sodným; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi 5-1O%ního methanolu v dichlormethanu; jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny; a rozpouštědlo bylo odstraněno.____ _ ______________

Získá se 413,0 mg ( výtěžek 50%) žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; t.j. N-butyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-®-{3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4-tolyl|prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl) prop-2E-enylj- benzamidu,ve formě oranžově zbarvené látky, pánovitého charakteru.

¹H-NMR (CDCl^):

delta 9,03 ( 1H; s.); 8,38 ( 1H; d.; J = 5,60 Hz);

7,45 ( 3H; m.); 7,24 - 7,04 ( 9H; nu); 6,74 ( 3H;

š.m.); 5,36 ( 2h; s.); 4,35 ( o,8oh; š.s.); 4,04

- 107 * ♦

»444 ·♦ 4 44 • 4 44 • ♦ 4 44

4 4 44

444 44«4

4444

4 44

444

4 4 4 44 ·4 «4 «I (1,20 η; 3.); 3,56 ( 2Η; m.); 3,28 ( 2Η; d.;. J = 7,00 Hz ); 2,62 ( 7,0Η; m.); 2,40 .( 3Η’ a.); 1,82 ( 4H;š. ₃j; a 1,66 - 0,76 ( 7,0H; š.nu).

¹³S-NMR (CDC.l₃):

delta 170,90; 157,1O; 153,50; 153_t30; 142,70; 142,00;

141,90;	140,30;	139,80;	137,20;	136,90;	136,30;	134,90
132,.8O;	131,.50;	129,60;	I29r2o;	127,50;	126,30;	121,20
120,50;	120,00;	104,90;	54,50;	53,90;	50,70;	48,40
47,00;	46„io;	45, .00;	30,50;	29,30;	23,40;	21,30
20r20;	19,.70;	14,00;	13,90;	a 13,60.

Příklad 23

Příprava N-pentyl-4-(1H-2-niethyliniidazo-/4,5-c/-pyridin.-1-yl-methyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l- £4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylJbenzamidu

108 • · · · · · * · «

♦ · ·

9 · • » ··

S t u p e á β)

Příprava pentyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4tolyl|- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJaminu

Roztok, připravený rozpuštěním 3-(6-/3-pyrrolidin-1-y-l-1- £ 4-tolyl^-prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)prop-2E-enalu;(1,11 gj 3,34 mmolu)/ve 50,0 ml dichlormethanu, byl smíchán s 5,0 g bezvodého síranu hořečnatého/a 465,0 yul( 4,01 mmolu) pentylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodinj poté byla zfiltrována, a po následném zahuštění za sníženého tlaku byl získán příslušný imin ve formě hnědě zbarvené látky/olejovíté konzistence,který byl na suspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu.

Získaná suspenze byla po ochlazení v lázni,přípravě né ze směsi ledu a soli, reagována v inertní atmosféře se 133,0 mg tetrahydrobořitanu sodného.

Tato reakční směs byla poté míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek byl vyjmut do dichlormethanu;. a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodnýmj; zfiltrována/8 za sníženého tlaku byla zahuštěna,.

Získá se 1,38 g ( výtěžek 94%) žádaného, v nadpise uvedeného pentyl-^ 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£4 pr op-1E-eny1/-pyri din-2-y1)-prop-2E-eny ]J aminu, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence,

Ťento amin byl použit přímo v následující kuplovací reakci v rámci Stupně b); /jpříklad 23 /·

109 « · ·♦ ·♦·»

S t u p e n b)

Příprava N-penty1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin- T-y1-me thyl)-N- { 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£4tolylJ-prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl|benzamidu

Roztok, připravený ze směsi 1,26 g ( 3,17⁷mmolu) pentyl-£3-(6-/3-pyrrolidine ny l/-py r i d in-2-y 1)-pr op-2Ξ.

4-tolylj-prop-1Eaminuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 23/; 1,26 g ( 3,45 mmolu) sodné sole kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)benzoové; dále ze 911,0 mg ( 4,76 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a 10,0 mg 1hydroxy-7-azabenzotriazolu; v 15,0 ml dimethylformamidu; byl míchán při. teplotě místnosti po dobu 120,OD hodin.

Poté, co bylo z reakční směsi odstraněno za sníženého tlaku rozpouštědlo ^byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan,a solanku,Organická vřstva byla vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

__Získaný z^tek, ve formě hnědě zbarveného pro- __ duktu, (jumovité konzistence, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Frakce, obsahující žádaný produkt, bylg spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 589,0 mg ( výtěžek 28%), Žádaného, v nadpise uvedeného N-pentyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl-me thyl)-N-£3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-14amidu, ve formě hnědě zbarveného produktu, pěnovitého charakteru.

·· 9·9·

-1109 _ _ · · ·· ·· ·· 9 9 9 99 \· 9 9 9 · 999 '·· · · · 9 9 99 9 99 _Λ· 9999999 *·♦ » 99It ^H-NMR ( MeOD):

delta 9,00 (1HJ 3.); 8,35 (1H; d.J J = 5,50 Hz); 7,45 ( 3h; m.); 7,11 ( 9h; m.); 6,56 ( 3h; m.); 5,33 (2h;

a.); 4,33 ( 0,80H; m.); 4,02 ( 1,20H; mj; 3,51 (0,80 h; m.); 6,23 ( 3,2OH; m.); 2,57 ( 7,0H; aj; 2,37 (3H;

aj; 1,77 ( 4H; m.); a 1,20 (9HJ mj.

¹³C-NMR (MeOD):

delta 169,30; 154,80; 152,80; 150,SOJ 140,50J 138,40*

138,20;	137ř20;	136„6o;	134,70;	134,40;	133,70;	132,30
129,50;	126,80;	126,30;	125,20;	124,7O;	124,50;	124,20
117,50;	117,40;	116,30;	103,50;	51,50;	50,90;	48,30
46,40;	42,80;	26,30;	25,70;	25,20;	24,00;	20,20
19,50;	19,00;	17,40;	10,40 a	9,90.

Příklad 24

Příprava N-nonyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- £3-/6-(3-pyrrolidon-1-y 1-1-^4-tolylj· prop-1E-enyl)-pyridin-2*yl/-prop-2E-enyíl- benzamidu

Příslušný strukturní vzorec, vztahující se ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně.

·· ···*

- 111 ·· •· · · •· »· ··· ·« • ·· ·· ··

Stupeň a)

Příprava nonyl-^-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £4-tolyl}prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^ aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 319,0 mg (0,96 wm^)’3^(6-73^;;jyr^lÍdÍn-1-yl-1^1a’£4-tO-lyl^-«prop--1-E-----enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2S-enalu? V 15,0 ml dichlormethanu_r byl smíchán s práškoví tou formou (3fi) molekulového síta (1,50 g)J a 211,0 ^ul (1,15 nmolu) nonylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin; poté byla zfiltrovánaj a po zahuštění za sníženého tlaku, byl z filtrátu získán příslušný imin/ ve formě žluíě^zbarvené látky/ole jo vitého charakteru, který byl nasuspendován do 15,0 ml vysušeného methanolu. Po ochlazení suspenze v lázni, připravené ze »·· * 4 «

*ÍO ♦ ♦ 44 • · * 44·· • · · · 444 • · · ♦ 444 44 • 4 4 4 4 4· « ··4t 44 směsi ledu a soli, byla suspenze reagována v inertní atmosféře se 36,0 mg (0,95 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno » Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu; a poté byl promyt s nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného.Organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným; zfiltrována; 8 za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Získá se 462,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného nonyl^ 3-pyrrolidin-1-yl-2- ^4-tolylJ -prop-lE-enyl/pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^ -aminu; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence, kontaminované s přebytkem nonylaminu.

^-NMR ( CDCl^):delta 7,42 (1H,;t.J J <7,70 Hz); 7,23 - 7,17(3H;m.); 7,13 - 7,06 (3Η* m.)J 6,93 (IH; d.t.J J = 15,80; 6,10 Hz); 6,68 (IHJd.; j = 7,90 Hz); 6,63 (IH; d.; J = 15,80 Hz); 3,48 (2H; d.d.J J = 6,10;i,40 Hz); 3,19 (2h; d.; j = 7,10 Hz); 2,68 (2h; t.; j = 7,2a Hz); 2,57 - 2,49( 4H; m.); 2,41 (3h; nu); 1,81 l,75j_4H;_m..l;..J_,58^-.J_,46(2H;_ m._)£ 1 ,36 - 1,22 ._ ( 13H; m.); a 0,89 (3h; t.; j = 6,90 hz)7 ’

S t u p e ň b)

Pří prava^iónyl-4-(1H-2-me thylimida zo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidin>1-yl-1- £4tolylj -prop-1E-enyl/-pyridih-2-yl-)-prop-2E-enylJ benzamidu ····

- 113 (1,00 mmolu)

Roztok, připravený ze směsi 462,0 mg nonyl- ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-y 1-1-£4-tolyl^ -prop1E-enyl-/pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl-|aminu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);

/ Příklad 24/; a dále 349,0 mg (1,20 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1yl-methyl)-benzoové; 288,0 mg (1,50 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu_tHCl} a 10,0 mg l-hydroxy-7-ezabenzotriazolu; v 10,0 ml dimethylformamidu,. byl míchán při teplotě místnosti po dobu

96,0 hodin* pgté, co bylo odstraněno rozpouštědlo z reakční směsi za sníženého tlaku, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení orgftffické a vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým; zfiltrována,. a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pěnovítého .charakteru; byl přečištěn Sloupcovou chromátografi1 na silikagelu; za použití směsi

15-25%ného methanolu v dichlormethanu,* jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojenýma rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 386,0 mg (výtěžek 54%) Žádaného,, v nadpise uvedeného N-nonyl-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pýri‘d in-1 -yl-méthyΓ) -Břs-ý 3-( 6-/3 -pyrr o-lidin-1 -y 1-1 - — -2E-enylJbenzamiduj ve formě hnědě zbarvené látky, pánovité-

ho charakteru.

¹H-NMB (CDClj):

delta 9,02 (1HJ, a.)J 8,36 (1H;_: d.J J = 5,50 His);

7,47 - 7,40 ( 3H; m.)J 7,25 - 6,97 (9H; m.); 6,88-

6,44 (3H; m.); 5,35 ( 2HJ s.);_: 4,40 - 4,26 (0,80 h; m.); 4,08 - 3,99 (1,20 HJ m.); 3,67 - 3,48 ( 1,20 HJ m.); 3,31 ( 2h; d.; j = 7,00 Hz); 3,3ti - 3_tie (0,80

- 114 *· ·

··»· *

• · • · ·

nu); 2,76 - 2,60 (4H; S.m.); 2,58 ( 3H; 3.); 2,39 (3h;

3.); 1,89 - 1,76 ( 4HJ S.m.); 1,72 - 1,04 (14H; m.); a 0,85 (3H_? t.; J = 6,60 Hz).· '³H-NMR (CDCI₃):

delta 170,80; 157,00; 153,40; 142,90; 142,00;. 141,9O;

140,30;,	139,80;	137,20;	136,90;	136,70;	136,20;	134,90;
132,70;	131,40;	129,20*	129,2a;	127,50;	126,20;	121,20;
120,50;	119,90;	104,80;	54,40;	53,80;	50,60;	48,60;
47,00;	46,00.;	45,20;	31,70;	29,30;	29,10;	28,40;
27,10;	26,90;	26,40;	23,40;	22,60;	21,20 a	14,00.

Příklad 25.

Příprava N-hexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y 1-1- ^4-tolyl^ prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E~enylJ -benzamidu .

115

• ♦ · 9 * » 9 9

9 9 « • · V <· 99

Stupeň a)

Příprava hexyl-£3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£ 4- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E - aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 1 ,.ί 1 g ( 3,34 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £ 4-tolyl}-proplE-enyl/rpyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; v 50,0 ml dichlormethanu; byl smíchán s 5,0 g síranu hořečnatého, a 465,0 /ul (4,01 mmolu) hexylaminu.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin; poté byla zfiltrovánej a po zahuštění ze sníženého tlakUybyl z filtrátu získán příslušný imin, ve formě zeleně zbarveného produktu, olejovíté konzistence,. který byl nesuspendován do 15,0 ml vysušeného methánolu. Po ochlazení suspenze v lázni, připravené ze směsi ledu a soli, bytejsměs reagována v inertní atmosféře^se 131,0 mg ( 3,47 mmolu) tetrahydroboritanu sodného.

Teto reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Získaný zbytek byl vyjmut do dichlormetha-r nu‘, a poté byl promyt s nasyceným vodným roztokem*: hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysu-šene-s-bezvodým “síranem “sodným;'‘žfírtřováM^^^náŠledně byla ze sníženého tlaku zahuštěna. j

Získá se 1,37 g ( výtěžek cce 100% ) žádaného, v nadpise uvedeného hexyl-3-(6-/3~pyrrolidin-1-yl1- £4-tolyl}- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl}- aminu,* ve formě hnědě zbarvené látky, olejoví té konzistence, který byl dále přímo použit v následující kuplovací reakciyV rámci Stupně b);/Příklad

25/.

« v

- 116 • · · ··· ««>

·· «··· • ·· t **

I ♦f • · ··

4· «I «4·4 «· · · •» ·· • 4 · · ·· • ·ί ·· ··

S t u ρ e ň . b)

Příprava N-hexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-l-yl-methyl)-N- £3-(6-/3-pyrrolidín-1-yl-1- £4 tolyl^- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl^benzamidu

Roztok, připravený ze směsi 1,37 g (3,30 mmolu) hexyl-£3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-£4-tolylJ-prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- aminuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J /Příklad 25/? 1,31 g (3,63 mmolu) sodné sole kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-méthyl)benzoové? 949,0 mg (4,95 mmolu) 1-(3-dimethylaniinopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a 10,0 mg 1-hydrozy7-azabenzotriazolu; v 15,0 ml dimethylformamidu, byl míchán, při teplotě místnosti po dobu 168,0 hodin.

Poté, co bylo z reakční směsi; odstraněno za sníženého tlaku rozpouštědlo, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatým? zfiltrována a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ddpařeno.

Získaný zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky

------------pěno vi-téhocharfrJtteruyHíyl·-pře čiš těn“sl“oupcovou~chrů-~—“ matografií na silikagelu? za použití směsi 2O%ního methanolu v dichlormethanu.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 699,0 mg ( výtěžek 32%) žádaného, v nadpise uvedeného N-hexyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)-N -£ 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-

- ^4-tolylJ- prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ -

- benzamidu, ve formě hnědě zbarvené látky, pěnovítého charakteru*

8«

117 t ·»« * ·♦

b b

’η-ΝΒΕΕΙ (CDC1₃):

delta 9,02 (1HJ s.); 8,36 (IH; d.J J =

5,30 Hz); 7,41 ( 3h; m·); 7,19 ( 4h; mj; 7,06 ( 5h; m.); 6,75 (2,50 h; nu); 6,70 (0,50 h; d.; j = 8,00 h_z); 5,34 (2h; s.s.);

4,34 ( o,8o h; š.ú.;j = 4,70 Hz); 4,01 ¢1,20 h; s.d.; j = 2,70 Hz); 3,52 (0,80 h; š.t.; j ~ 7,30 Hz); 3,21 ( 1,20 h; m.); 3,17 ( 2h; a.; j = 6,90 Hz); 2,58 (3h; 3.); 2,51-(4H; nu); 2,38 (3HJ s.)'; 1,75 (4H; nu); 1,65 ( 1,20 η; nu);· 1,51. ( 0,80 H; nu); 1,20 ( 6η; nu); 8 0,85 ( 3H; nu).

¹³C-NMR (CDC1₃)í delta 170,80; 157,50; 153,50', 153,20', 142,10', 142,00;

141,40;	140,30;	139,80;	136,90;	136,90;	136,60',	136,20;
135,40;	135,30;	133,00;	131,60;	130,70;	129,70;	129,30;
129„1O;	127,60;	127,50;	126,20;,	121,10'	120,90;	120,30;
119,70;.	54,so;	54,20.;.	50,20;	48,50;	47,00;	46,00;
45, oa;	3i ,60·;·.	31,1 o;	28,30;	27,10;.	26,60;	26,1a;
23,5Q;	22,60;.	22,40;	21,30 a	14,00.

Příprava N-methy1-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl)-N- £ 3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1- £ 4-tolylýprop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl^- benzamidu

Příslušný strukturní vzorec, vztahující se ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně..

- 118 -

* a <·· ·*ι ·· ·«·· • · aa ♦ · · · • a fr »· ♦ · · · a a a • a a a « «· a* ta

Suspenze, připravená ze 500,0 mg (1,98 mmolu) kyseliny 4-(1H-2-methylimidszo-/4,5-c/-pyridin-1-yl) benzoovéj ( Mezinárodní patentová přihláška/číslo

9>214.734 ); v 15,0 ml dichlormethanu; byla smíchána se 380,0 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-etbyl4 karbodiimidu.HClt1,98 mmolu); a 270,0 mg ( 1,98 mmolu) T-hydroxybenzotriazolu.hydráíuT^yla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin·

Tato reakční směs byla poté vytřepána mezi dichlormethan a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze^byla organická vrstva vysušena se síranem horečnatým; zfiltrována a zahuštěna za vakua.

Zbytek, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistenceybyl vyjmut do 10,0 ml dimethylformamidu; a poté byl smíchán s roztokem, připraveným rozpuštěním 250,0 mg ( 0,72 mmolu) methyl - ^3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- } 4-tolyl-^ prop-1S_Tenyl/-pyridin-2-yl)-

•	«	·· «·«·	• ·	·♦
• *	··	• · ·	• «	•
•	•	* · «	• ·	·♦
«	• «	* * · ·	···	• 1 9
•	v	• · · fe	•
···	·· »	·· · ·		- ««

- 119 -prop-2E-enyl£- aminu;, ve 2,0 ml dimethylformamidu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě 40°©* po dobu 18,0 hodin.

Poté, co bylo ze směsi odstraněno za sníženého tlaku rozpouštědlo,, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan. a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva promyta se solankou; vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována_/ a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, ve formě hnědě zbervené látky olejovítá konzistence, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 1O-l4%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující Žádaný produkty byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 45,0 mg ( výtěžek 11%), žádaného, v nadpise uvedeného N-methyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin--1-yl)-N-[ 3-/6-(3-pyrrolidin-1»y1-1- ^4-tolyl^. prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl^- benzamidu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NW (CDCI3):

delta 9,02 ( ΊΗ; š.s.); 8,36 ( 1H; š.s.); 7,77 (2H;

—-dv;-J-=“677OHz )Γ7746-7737“(3Η·;”ΐΓ)·;~772Γ^ T_t 2T ( 3h; m.); 7,10 - 6,90 (5h; _m.); 6,74 - 6,59 (2h; m.); 4,43 ( ih; š.s.); 4,20 (ih; š.s.); 3,60 (2h; š.s.); 3,16 a 3,14 (3h; 2x s.); 3,04 (4h; š.s.);

2,55 (3h; s.); 2,39 (3h; _a.); a 1,98 (4h; š.s.).

¹³C-NMR (CDCIj):

delta 17O_r6O; 155,80; 154,10; 152,90; 142,40; 141,70; 140,80; 139_r7O; 138,00; 137,10; 136,90; 136,00;

133,60; 132,70; 131,30; 129,50; 129,20; 128,70;

126,70; 121,60; 121,30; 120,70; 105,20; 53,70;

53,40,; 53,10;_; 49,10; 37,40; 33,40; 23,2O; 21,10 a 14,40.

- 120 -

•	*	·· ····	8 8	8
• «	• #	8 8 ·	•	•	♦'·	•
• •	8	• · *	8	b	• ·
	8 8 ί 8 8	8 8	8	8	8
8		8 8 · 8		8	•
«8 *	888	8*	8'8		'8 8

Příklad 2?

Příprava (E)-1-/6-(3-pyrrolidin-T-yl-1-£4-tolyl£prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-hex-1 -en-3-yl esteru kyseliny (R,₍S )-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridinl-yl-$ethyl)-benzoové

S tup e ň _a_)__

Příprava 1-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- £ 4-tolyl^-prop1E-enyl/-pyridin-2-yI)-hex-1E-en-3-olu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 925,0 mg ( 2,78 mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolyípprop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enalu; ve 30,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu,. byl přidán při teplotě minus 78°C;za stálého míchání;po kapkách;roztok n-propylmagnesiumchloridu ( 1,53 mi;2,0M roztok v diethyletheruj 3,06 mmolu).

- 121 -

• ·	• ·:	• · «	• ·· .*
•			• b	··
b		» · ·* ♦ ·	• · ·	♦ 9
•		• · · ·		9 b
• 9 9	*··	• · , « ti	v ·	♦ e

Vzniklá reakční smě a byla v průběhu cca 2,0 hodin vy temperována pomalu na teplotu místnosti. Poté byla reakce přerušena přidáním 3,0 ml vody, a tetrahydrofuran byl ze sníženého tlaku odstraněn.

Získaný zbytek byl vyjmut do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté byl zalkalizován pomocí pevného hydrogenuhličitanu sodného na pH 8,0» Produkt byl vytřejián 3* s ethylacetátemj a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným; zfiltrovány; a za sníženého tlaku byly zahuštěny.

Zbylý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií/za použití směsi 5-8%ního methanolu v dichlormethanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny,. a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 593,0 mg ( výtěžek 57$) žádaného, v nadpise uvedeného 1 - (6-/3-pyrrolidin-1-y1-1 -^4-tolyl} prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-hex-1E-en-3-olu; ve formě slabě růžově zbarvené.látky, pěnovítého charakteru.

¹H-NMR (CDC1₃):

delta 7,44 ( 1H; t.J J = 7,70 Hz); 7,24 - 7,18(3HJ nu); 7,12 - 7,07 (3H; nu)J 6,89 ( 1HJ d.d.J J = 15,70;

6,20 Hz); 6,68 ( 2HJ m.)J 4,38 ( 1HJ m.); 3,35 (2HJ a.; j =-7,10-Hz); 2,41 ( 4H; š.s.); 1,86 ( 3h; s.);

1,71 - 1,61 ( 2HJ nu); 1,58 - 1,42 ( 2HJ nu); 1,47 ( 3h; t.; j = 7,00 Hz )*

Stupeň b)

Příprava l-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylJ-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl-hex-1E-en-3-yl esteru kyseliny j[R, S) -4- (1 H-2-me thylimida zo-/4,5-c/-py ridin-1 -yl-me thy 1) benzoové

- 122 -

»	v	w		99	·*
e ·		9 ·	V	9 9	• i ·
•	«	« 9	9	• ·
»		· ·	9 ·	• 9 ·
		9 ·	• ·	•	• · fc
• · *		♦ 4	• ·	• ·	•

Roztok, připravený rozpuštěním 300,0 mg (0,80mmolu) 3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1-^4-tolyí^· -prop1E-enyl/-pyridim-2-yl)-hex-5E-en-4-olu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a);/Příklad 27/J v 10,0 ml dichlormethanu,. byl smíchán se 255,0 mg ( 0,88 mmolu) sodné soli kyseliny 4-Í1H-2me thylimidazo-/4,5-e/-pyridin-1 -yl-me thyl )-benzoové; a dále s 230,0 mg (1,20 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu,HCi; a 20,0 mg 4-dimethylaminopyridinu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté byla tato reakční směs vytřepána mezi dichlormethan,* á nasycený vodný roztok hydrogenuhličítánu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití.směsi 5-15%ního methanolu v dichlormethanu, jako.elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt byly spájeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 1-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}prop-1E-enyl)-pyridih-2-yl/-hax-1E-ett-3-yl esteru kyseliny (R,S)-4-(1H-2-me thylimida zo-/4,5-c/-pyridin-1yl-methyl)-benzoové; ( 93,0 mgj výtěžek 19%)J ve formě - - hnědě -zbarvené- látky _t pěnovi-tého charakteru. ^H-NMR (CDCl-j)::

delta 9,04 (IH; s.)J 8,37 (1H| d.J J = 5,60 Hz);8,07 ( 2H; d.; j = 8,30 Hz); 7,40 (ih; t.; j = 7,80 Hz);

7,27 - 7,_:02 ( 9h; š.m.); 6,91 (ih;. d.d.; J = 6,70; 15,60Hz); 6,68 ( 2H; m.); 5,72 ( IH; m.); 5,39 <2HJ a,); 3,18 ( 2h; a.; j = 7,10 Hz); 2,59 ( 3h; a.);

2,52 ( 4H; š.sj; 2,39 ( 3H; s.); 1,87 ( 2H; m.);

1,76 ( 4HJ Š.3.); 1,47 ( 2H; m.)J a 0,96 (3Hjt.; J =

7,30 Hz )·

- 123 - »>·♦ »4** • ♦ ·· • · * · ·· « ·« ¹³C-NMR( CDC1₃):

delta 165,10? 157,30? 153,60? 153,40? 142,10? 142,0®?. 141,60? 140,30? 139,80? 139,70? 136,90? 136,60? 135,40?

132,00? 131,80? .130,70? 130,60?. 130,20? 129,70?. 129,10?. 126,to; 121,10? 120,50? 104,70? 75,00? 54,80? 54,10;

47,10?. 36,60? 23,40? 21,20; 18,50? 14,00 a 13,80.

Příklad 28

Příprava N-ethyl-N- £3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1-£4 tolylJ-prop-IE-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E- en.ylJ-3 ( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl)-propylamidu

124 ·· ·

Stupeň a)

Příprava terc.-butyl-3-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/pyridin-1-yl)- propanoátu

Roztok, připravený ze 2,94 g ( 18,54 mmolu) 4chlor-3-nitropyridinu; a 5,05 g ( 27,80 mmolu) terč.butyleateru beta-elaninu; vel3O;0^ rnliůdimethylformamidu; byl smíchán se 6,50 ml.( 46,40 mmolu) triethylaminu; a vzniklá reakční aměs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5d?,0 hodin.

Poté,, co bylo rozpouštědlo ze směsi za sníženého tlaku odstraněno,, byl získaný zbytek vy třepán mezi dichlormethen]a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze,, byia^organická Vrstva vysušena síranem horečnatým; zfiltrována]a za sníženého tlaku byle zahuštěna.

Zbytek, ve formě tmavě zbarvené látky olejoví té konzistence, byl rozpuštěn v 5Q,0 ml methanolu*, a poté byl reagován s 500,0 mg palladiového katalyzátoru ( 1Ο%ηί na aktivním uhlí); s současně míchán v atmosféře plynného vodíku po dobu 24,0 hodin.

Po odfiltrování katalyzátoru bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno; s získaný zbytek byl rozpuštěn ve směaí. 50,σ ml kyselily octové; a 50,0 — ml acetanyhydridu, -Získaný- roztok byl zahříván po -do- bu 28,0^J>hodin při teplotě 140,0°C; poté byl ochlazen; < a za sníženého tlaku zahuštěn.

Získaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromstografií, za použití směsi 7%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 1,54 g ( výtěžek 32%) žádaného, v nadpise uvedeného terc.-butyl-3-(1H-2-methylimidazo-/4,

5-c/-pyridin-l-yl)-propanoátuj ve formě slabě žlutě ·· I···

- 125 - zbervfené látky, olejovíté konzistence.

^H-NMR ( CDClj):

delta 8,98 ( 1HJ, s. ) J 8,42 (1Ξ; d.; J = 6,90 Hz);

7,38 ( ih; a.; j = 6,70 H_Z); 4,41 ( 2h; t.; j = 6,8o Hz ); 2,73 ( 2H; t.; J = 6,70 Hz); 2,70 ( 3H; 3.);

1,35 ( 9H; s.).

Stupe ň b)

Příprava kyseliny 3-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin- 1-yl)-propanové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,54 g (5,90 mmolu) terč.-butyl-3-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl)propanoátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); /Příklad 28/J v 50,0 ml kyseliny trifluoroctové; byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti přes noc. Poté byla tato reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a ku získanému zbytku; ve formě hnědě zbarvené látky gumovité konzistence; , byl

-přivdán-e thyláce tát . . ......... ----Získá se 1,08 g ( výtěžek 89%) žádané, v nadpise uvedené 3-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl)-propanové kyseliny; ve formě hnědě zbarvené; pevné látky.

¹H-NMR ( MeOD):

delta 9,15 ( 1H; a.); 8,56 ( 1H; d.; J = 6,80 Hz);

8,27 ( ih; d.; j = 6,90 Hz); 4,70 ( 2H; t.; j = 7,20. Hz ); 2,98 ( 2H; t.; j = 7,30 h_z);„ 2,84 (3H; _a.).

126

	•	a ·	····	• 0	··
a a	··	« ·		•	• *	• a
	v	a ·			v a	• ·
	i»	• · ·		• ·	·· ·	* ·
	«,	9 *	*	•	•	• ·
* · «	··♦		0 9			a a

Stupen c)

Přípravě N-ethyl-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1- ^4tolyl^- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylj- 3(1 H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl )-propylamidu

Roztok, připravený ze směsi 380,0 mg (1_r05 mmolu) ethyl- £3-(6-/3-pyrrolidin-1-yl-1- ^4-tolylJ -prop1E-enyl/-pyridin-í-yl)-prop-2E-enyl|aminu; déle ze 180,0 mg (0,86 mmolu) kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1-yl)-propanové;. získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); /Příklad 28/J 247,0 mg ( 1,29 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3karbodiimidu.HCi; a 10,0 mg 1-hydroxy-7-azabenzotriazoluj v 15,0 ml dimethylformamidu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odstraněno, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena síranem hořečnatýmj. zfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagélu; za použití směsi 10%ního methanolu v dichlormethanu; za přítomnosti 1%ního triethylaminu,‘jakoelučního činidla. Frakce, pbsahující žádaný produkt; byly spojeny; a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 91,0 mg ( výtěžek 17%); žádaného; v nadpise uvedeného N-ethyl-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin~1-y1-1-^4-tolyl^- prop-1 E-eny 1 )-pyridin-2-yl/-prop-2E-eny 1J -

3- (1 H-2-me thylimida ζό-/4,5-c/-pyridin-1 -yl )-propy lamidu.

- 127 - ·· ···· ·· 88 • · · · 8 8 · Φ · Φ,Ι φ • * 8 8 · 8 8 8 · • <· Φ 8 8 · · Φ Φ 8 φ 8 • · 8 8 Φ φ ·φφ ··* «·« φφ φφ ·τ_β| φφ ¹H-NMR (MeOD):

delta 8,68 (0,50 Η; _s.); 8,56 (0,50 Η; a.); 8,20 (0,50; a.; j = 5,90 Hz); 7,98 ( 0,50 h; d.; j =

5,50 Hz* ); 7,61 ( 0,50 H; d.J J = 5,90 Hz); 7,45 ( 1,50 h; m.); 7,17 ( 2h; d.; j = 8,00 Hz ); 7,07 ( 0,50 η; d.; J = 7,20 Hz );. 7,00 (2H;nu); 6,90 ( 1,50 h; nu); 6,73 ( ih; t.;· j = 6,10 Hz); 6,51 ( 1H; m.); 6,36 ( 0,40 HJ d.J J = 15,90 Hz); 6,12 ( 0,60 h; d.; J = 15,80 Hz); 4,48 ( 2H; nu); 4,02 ( 2H; nu); 3,52 ( 2HJ mj; 3,24 ( 2H; m.)J 2,93 (6HJ nu); 2,64 ( 1,10 HJ a.); 2,60 ( 1,90 HJ a.); 2,28 ( 3H; a.); 1,82 ( 4H; mj; a 0,95 (3H; nu).

¹³C-NMR (MeOD):

delta 171,80; 171,50; 158,10; 157,90*, 157,OO; 157, θα;

155,10;	147,10;	147	,00;	142,00;	141,80;	141,50;	140,80;
140,70;	139/O;	138.	/O?	135,60;	132,80;	131,70;	131,20;
130,90;	130,70;	130	/0;	124,80;	124,60;	122,60;	122,50;
121,.70;	107,70;	54	,80;	54,,80;	54,60;	50/0;	48,00;
43,60;	42,80;	41	,60;	41,50;	33,20;	30,70;	24/0;
21,30;	14r20;	13	,80;	a 13/0.	►
P ř í k	lad	29

Příprava N-cyklohexy1-N-^3-/6-(3-pyrrolidin-1-y1-1^4-tolyl^ -prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enylj-4- (1 H-2-me thylimidazo-/ 4,5-c/-pyridin-1 -yl) -buty lamidu

Příslušný strukturní vzorec,. vztahující se ku v nadpise uvedené sloučenině, je publikován na další straně.

- 128 -

Stupeň a)

Příprava ethy1-4-( 1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-

1— yl)— butonoátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu’ 28Í ( Stupeň' a’Ť); bylo za použifí' 3,0 g (17, 90' mmolu) ethyl-4-aminobutyrátu; připraveno 688,0 mg( výtěžek 75%), žádaného, v nadpise uvedeného ethyl-4-(1H-

2- me thylimidazo-/4,5-c/-pyriáůn-1-yl)-butonoátu.

^H-NIBR ( CDClp:

delta 8,98 (1HJ s.)J 8,39 (IHJd.; J = 5,50 Hz); 7,28 ( ih; a.; j = 5,6o Hz ); 4,15 ( 4h; m.); 2,65 ( 3h; s.)· 2,37 ( 2h; t.; j = 6,90 Hz); 2,11 ( 2h; m.); 1,25 ( 3h; t.; j « 7,30 Hz).

- 129 -

	—			9 9	99
• *	·«	• ·	9	• 9	♦ ·.	9
		• ·	9	9 9	' 9 9
		9 9 9	9 9	999	9	9
		9 9	9 9	9	9	•
• « 9	-. · · ·	• 9	9 9	99	9 9

Stupeň b)

Příprava sodné soli kysěliny 4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1-yl)-butanové

Roztok, připravený rozpuštěním 688,0 mg (2,93 mmolu) ethyl-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridia1-yl)-butanoátu;získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Stupně a); /Příklad 29/; ve směsi tetrahydrofuranu a vody (4 : 1,o; 10,0 ml)/ byl smíchán s vodným roztokem hydroxidu sodného ( 3,04 ml roztoku 1,01M; 3,07 mmolu). Poté byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 40,0°C po dobu 18,0 hodin; a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.

Získá se 680,0 mg ( výtěžek 96%), žádané, v nadpise uvedené sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-.1-yl)-butanové; ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

^-NMR ( MeOD):

delta 8,67 (IH* d.J J = 0,90 Hz); 8,19 (1H* d.J J = 5>,80 Hz);. 7,56 ( 1H; d.d.; J = 5,50; 0,90 Hz); 4,20 ( 2H; t.; J = 7,40 Hz); 2,58 ( 3H; a.); 2,11 (2H; t.); 1,96 ( 2H; s.).................. . ................. ....

S t u p a ň c)

Příprava N-cyklohexyl-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl-1^4-toly1^-prop-1E-enyl)-pyridin-1-yl)-butylamidu

Roztok, připravený ze směsi 990,0 mg ( 2,37 mmolu) cyklohexyl-3-(6-/3-pyrrolidin-1-y1-1-4-tolyl^-prop- 130 -

	v	v·	mi	·· «·
* *		• e	•	• e ·. ·
	•	e ·		• · ··	X
•	•	• ♦ ·	• *	• · · ·
«	•	• ·	• ·	• · «
·· ·	«··	··	M	·· ··

1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl|- aminu; dála z 680,0 mg ( 2,82 mmolu) sodné 3oli kyseliny 4-GH-2methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl) -butanové; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J / Příklad 29/J 681,0 mg ( 3,60 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a 10,0 mg 1-hydřoxy-7-azabenzotriazolu; v 15,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odstraněno, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; zfiltrována; a. rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytelp,ve formě hnědě zbarvené látky pěnovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu,. za použití směsi 5%ního methanolu; a 1%ního triethylaminuj v dichlormethanu, jako elučního činidla.Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

ZÍ3ká se 279,0 mg ( výtěžek 19%) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklohexyl-N-£3-/6-(3-pyrrolidin-1-yl1- [ 4-tolylJ-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl^-

3-( 1H-2-methylimid8žó-/47 5-c/-pýridin-1 -yl)-butyíamidu, ve formě bělavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

¹H-NMH (CDCl^):

delta 8,67 ( 0,50 H; 3.); 8,61 (0,50 H? 3.); 8,15 (0,50 h; a.· j = 5,70 Hz); 8,.ii (o,5o h; a.; j = 5,70 Hz ); 7,43 (2H; m.); 7,10 (3H; m.); 6,94 ( 2H; d.; J = 8,10 Hz); 6,85 ( 0,50 H? t.J J = 6,90 Hz); 6,60 ( 3,50 η; m.)J 4,26 (IHJt.J J = 7,30 Hz); 4,17 ( 1HJ t.; j = 7,40 Hz); 4,01 ( 2h;. m.); 3,13 (2h; m.); 2,51 • · · ♦ ♦ · * · * 4' *

;. · · · · · ·*·»··» • · · · · · ·«» “ ♦·· ··· ·· ·· «« ··

- 131 (8H; mj; 2,25 ( 3H; 3.); 2,01 ( 2H; m.); a 1,50 ( 16H; m.).

’³C-NMR ( MeOD):

delta 170,20; 169,20; 154,S0‘, 152,70; 152,50; 152,10;

151,20;	140,40;	140,30;	138,00;	137,90;	136,90;	134,60;
136,.40;	134,40;	134,20;	129,10;	129,OO;	128,30;	126,80’,
126,20;.	125,40;	125,10;	118,20;	118,10;	117,30;	117,00;
103,40;	103r30;	54,60;	51,50;·	50,80;	42,00;	40,50';
40,40;	40,40;	40,10;	28,70;	27,60;	27,30;	26,80;
26,40;	23,10;	22,90;	22,30;	22,00;	21,90;	?2i;2o;
9,70 a	9,60.

Příklad 30

Příprava N-cyklohexyl-3-fluor-4-(1H-2-methylimidazo/4, 5-č/-pyridin-1-y1-methy1)-N-^3-/6-(3-pyrrolidin-1yl-1 -£ 4-tolylj -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenyl}- benzamidu

o

- 132 Stupeň a)

Příprava sodné soli kyseliny 3-fluor-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl)-benzoové

Analogickým postupem, popsaným v odborné chemie-, ké literatuře pro přípravu sodné sole kyseliny 4-(1H2-me thylimidazo-/ 4,5-c/-pyridin-1 -yl-methyl)-benzoové,' byla připravena i žádaná, v nadpise uvedená sodná sůl kyseliny 3-fluor-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin1-yl-methyl)-benzoové.Získané množství, ani výtěžnost nebyly uvedeny.

¹H-NMR (MeOD):

delta 8,71 (IH; d.; J * 0,79 Hz); 8,18 (IH; d.; J =

5,80 Hz); 7,62 - 7,53 (2HJ m.);.. 7,43 (IH* d.; J = 5,50 Hz ); 6,97 ( ih; t..; j = 7,70 hz); 5,49 ( 2h; s.);.

2,56 ( 3H; s.).

Stupeň b)

PřípravB N-cyklohexyl-3-fluor-4-(1H-2-methylimidazo/4.,5-c/-pyridin-l-yl-methyl)-N- £3-/6- (3-pyrrolidin1-yl-1- £4-toly1^-prop-1E-eny1)-pyridin-2-yl/-prop2E-enylJ- benzamidu

Roztok,, připravený ze směsi 1,13 g (2,72 mmolu) cyklohexyl- 3-(6*/3-pyrrolidin-1- £4-tolylJ-prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2-enyl aminuj dále z 920,0 mg ( 3,00 mmolu) sodné soli kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-benzoové; 780,0 mg ( 4,08 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HÓi; a 370,0 mg ( 2,72 mmolu) 1-býdroxy-7- 133 -

• 4	• ·	• V 8	w • ·	4	•
4	•	' · · ·	• 4	4 4
•	•	• · · 4 4	44 1	4	4
•	•	♦ ♦ · ♦	•	4	4
♦ 4 íř			48	• 4

azabenzotriazoluj v 15,0 ml dimethylformamidu, byl [ míchán při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.

Poté, co bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odstraněno, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan, a solanku.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým? zfiltrována, a za sníženého tlaku byl© rozpouštědlo odstraněno.

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky pěnovítého charakteru,, byl přečištěn sloupcovou chromátogra-r fií na silikagelu,* za použití směsi 5-15%ního methanolu v dichlormethanuj. jako elučního činidla. Frakce, obsahující Žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 747,0 mg ( výtěžek 40%) žádaného, v nadpise uvedeného N-cyklohexy1-3-fluor-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1 -yl-methyl )-N- £3-(6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ -prop-1E-enyl/-pyridin-2-yl)-prop2E-enylJ- benzamidu?, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, pánovitého charakteru.

¹H-NMR (CDC1-J:

delta 9,03 (1H? s.); 8,39t.(1H;. d.J J = 5,60 Hz); 7,43 (ih; t.; j' = 7,80 Hz);. 7,27 - 7,07 (9H; m.); 6,78 (4H;

.....-m.J.;.-5,39-C2h; s,.);.. 4,23 ( 2,30 h.;. m.)5....3.,.98..0,70 h; m.); 3,26 ( 2h; a.; j = 6,70 Hz); 2,64 (7h; š.s.);

2,40.( 3h; s.); 1,80 ( 4H; š.s.); a 1,62 - 1,06 (ioh; š.m.).

¹³C-NMR ( GBG1₃)í delta 161,80; 157,80; 151,10; 153,40; 142,00; 141,90J

140,ío;	139,70;	136,90;	136,50;	135,00;	131,80;	131,30;
130,60;	129,60;	129,00;	128,20;	123,20;	123,00;	122,60;
120,80?	119,70;	114,50;	114,10;	104,70;	59,10;	54,90;
54,40;	53,80;	50,40;	47,20;	43,20;	41,30;	41,20;
31,80;	30,60;	25,60;	24,90;	23,40 a	13,80.

- 134 -

	•	• ·	····	v	a a
*	• ·	♦ · «	* ·		•
v	*	v · . v	• «		• ·
•		* « ·	• ·	·« ·	*
•	•	* · ♦ *	- ·	*
• · ·	• · ·	* ·	• *	• i

Příklad 31

Příprava N-cyklohexyl-3-methoxy-4-(1H-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-N- ^3-/6-(3-pyrrolidin1 -.yl-1 - ^4-tolyl^ -prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop2E-enylj- benzamidu

Stupeň a)

Příprava sodné solijkyseliny 3-methoxy.-4-(1H-2-methylimidazo-/4,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)- benzoové

Analogickým, postupem, popsaným v odborné chemické literatuře, pro přípravu sodné sole kyseliny 4-Í1H2-me thylimida z o-/4,5-c/-pyridin-1-yl-me thyl)-benzoové, byla připravena i sodná sůl kyseliny 3-methoxy-4- (1H2-me thy l-imidažo-/4·, 5-c/-pyridin-1 -yl-me thyl) -benzoové. Získané množství, ani výtěžnost nebyly uvedeny.· • · « ·

- 135 r · ¹H-NMR ( MeOD):

delta 7,99 (1H; d.; J = 0,80 Hz); 7,45 (1HJ d.; J =

5,80 Hz )J 6,80 ( 1H; d.; J = 1,30 Hz); 6,73 - 6,67 ( 2h; m.); 6,19 ( ih; d.; j = 7,so h_z); 4,06 ( jh;

3.); 3,03 ( 3h;

Stupeň b)

Příprava N-cyklohexyl-3-methoxy-4-(1H-2-methylimida2 0-/4,5-c/-pyridin-1-y1-me thyl)-N-[3-/6-(3-pyrrolidinl-y 1- £4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2Eenyl}- benzamidu

Roztok, připravený ze směsi 1,05 g (2,53 mmolu) cyklohexyl-|3-(6-/3-pyrrolidin-1- { 4-tolyl}-prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylj- aminuj 890,0 mg ( 2,78 mmolu) sodné sole kyseliny 4-(1H-2-methylimidazo-/4,,5-c/-pyridin-1-yl-methyl)-benzoové; 730,0 mg ( 3,80 mmolu) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.HCi; a 340,0 mg (2,53 mmolu) l-hydroxy-7-azabenzotriazoluj ve i^fOiml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin..............

Poté, co bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi odpařeno, byl získaný zbytek vytřepán mezi dichlormethan a solanku. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická fáze vysušena síranem éhoĎečnatýmj zfiltrována a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.

Zbytek, ve formě hn^dě zbarvené látky, pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na -silikagelu, za použití směsi 5-15%ního methánolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, obsahující

136 • fl » « a

*	•· ····	a «	··
* ·	♦ · ·	• ♦	• ·
•	• · ·	«	* ·
•	• · v ♦ ·	···	• ·
b	• · · b	•	* b
·> ·	• a bi	a Λ	• ·

žádaný produkt, byly spojeny, a rozpouštědlo bylo odstraněno.

Získá se 646,0 mg ( výtěžek 37%) N-cyklohexyl-

3-fluor-4-(1 H-2-methylimida z o-/4,5-c/-pyridin-1-ylme thyl)-N- {3-<6-/3-pyrrolidin-1- ^4-tolylJ-prop-1Eenyl/-pyridin-2-yl)-prop-2E-enylJ- benzamiduj ve formě slabě hnědě zbarvená látky, pánovitého charakteru.

¹H-NMR (CDCl-j):

delta 9,00 (IH; s.)J 8,34 (1HJ d.J J = 5,50 Hz); 7,42 ( ih; t.; j = 7,80 Hz); 7,22 - 6,70 (13H; ®j; 5,31 ( 2H; š.s.); 4,23- 3,56 (6HJ š.m.); 3,30 (2H; d.;

J = 6,20 Hz); 2,67 (4HJ š.s.); 2,60 (3H; s.); 2,39 ( 3H; s.); a 1,82 - 1,06 (14H; m.);

156,70; 153,90; 141,70; 140,50; 139,80; 137,20; 136,60; 134,80; 131,70;. 131,20; 129,50; 129,20; 127,20; 124,00; 120,90; 119,90; ii8,3o; 109,10; 105,10; 55,50; 54,10;

53,60; 42,90; 32,00; 25,70; 23,40;. 21,10; a 13,90.

Farmakologický příklad 1

Inhibice vazby H-pyrilaminu na receptory histaminu-1 v buňkách HeLa-S3

Inhibice uvedené vazby byla sledována na buňkách HaLa-S3 (Američan Type Culture Collection) pomocí značení isotopem a filtračními technikami. Suspenze buněk ve 25 ml pufru, obsahujícího 0,5 % sérového albuminu Skotu a 0,1 % azidu sodíku ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS, se odstředí 5 minut při 1000 ot/min v odstředivce JOUAN CR 422, buněčný materiál se znovu uvede do suspenze ve 25 ml téhož pufru a znovu se odstředí. Buňky se spočítají při použití haemocytometru a znovu se uvedou do suspenze v pufru do konečné koncentrace 4,5x10 · 9 9 “ΐ Bt'*'

prostředí (50% φ · *»«··· Φ· · · • · ·4 · · * «··« * 4 ♦ · · 4 4·» b 4 . » * « · ··· « i»

Φ« • 99999

- 137 bunek/ml. Podíl 1 ml této suspenze se uloží mavky, která obsahuje 25 mikrolitrů nosného

DMSO/pufr) nebo 25 mikrolitrů roztoku zkoumané látky (rozpuštěné v DMSO a zředěné dostatečným množstvím PBS k dosažení konečné koncentrace 1 mikroM) a 25 mikrolitrů H-pyrilaminu (Amersham International), zředěného PBS na 3 nM.

Obsah zkumavek se promíchá,inkubuje 30 minut při teplotě 37 °C a pak-se odstředí 2 minuty při 4 °C a při 2000 ot/min. Supernatant se oddělí a buněčný materiál se znovu uvede do suspenze v.pufru, celý postup se dvakrát opakuje. Pak se buněčný materiál uvede do suspenze ve 300 mikrolitrech směsi 1M hydroxidu sodného a 1% dodecylsulfátu sodného v poměru 2:1. Zkumavky se nechají stát přes noc a pak se jejich obsah přenese do nádobky pro scintilační počítač, přidá se10 ml scintilační kapaliny OPTIPHASE MP a, radioaktivita se stanoví na scintilačním počítači. Při použití Astemizolu x 10 M místo zkoumaných látek nebylo možno stanovit žádnou vazbu,, která by·byla specifická, šlo pouze o vazbu, při níž nedochází k antagonizaci vazby, NDB. Počet impulzů pro celkovou vazbu kontrolního vzorku, obsahujícího pouze nosné prostředí, byl označen TB a počet impulzů celkové vazby v přítomnosti antagonisty jako TBA. Specifickou vazbu v procentech, % SB, je pak možno vypočítat z následující rovnice:

%SB = (TBA-NDB) X100· % (TB-NDB)

- 138 • Φ φφ · ·· Φ Φ · Φ Φ Φ Φ • ·, b b · b b *» • b · φ * ·· ···* <

• · W · · · φ b b

Ml ·♦· ·· ·· M ,j příklad % SB při

1/uM

9.

Farmakologický příklad 2

Inhibice shlukování destiček, vyvolaného PAF

Samci bílých novozélandských králíků s hmotností

3,0 až 3,5 kg byli anesthetizováni nitrožilním podáním pentobarbitonu sodného v dávce 13 mg/ml do ušní žíly. Pak byla vyoperována prudušnice a napojena na respirační čerpadlo (Harvard UK) k zavedení řízeného dýchání. Do krkavice byla zavedena kanyla a zvířatům byla odebrána veškerá krev. Plná

8	8	• ·	«•4 4	88	88
9 4	8 ·	•	• ·	8 8	4	8
•	•	♦	• «	8 8	8 ·
*		« 8	8 8 8	8*8	-8	8
	•	8	• · ·	*		*
« *	· ·	*4	0-8	* 0	8 *

- 139 krev byla odebírána do injekční stříkačky, obsahující citronan sodný v koncentraci 3,8 % do poměru 1 díl citrátu na 9 dílů krve.

Pak byla krev odstředěna 15 minut při 180 g při teplotě místnosti 21 °C tak, aby byla získána plasma, bohatá na krevní destičky, PRP. Zbývající krev pak byla znovu odstředěna 10minut při 1800 g při teplotě místnosti za získá- . ná plasmy, chudé na krevní destičky, PPP.

Počet destiček v PRP byl měřen při použití diferenciálního analyzátoru Technicon H1 pro krevní buňky (Bayer Diagnostics UK) a upraven přidáním PPP na konečný počet deštiček 500 000/mikrolítr plasmy, což je normální, fyziologický' počet destiček u králíka. Pak byl materiál ponechán 30 minut před použitím při teplotě místnosti k dosažení.rovnovážného stavu.

Zkoušky na shlukování byly prováděny pří použití agregometru PAP-4C se čtyřmi kanály (BioData USA) tak, že podíly' po 400 mikrolltrech PRP byly uloženy do' silikonizovaných kyvet a inkubovány při teplotě 37 °C pó dobu 1 až 2 minuty v zahřívacím bloku přístroje. Základní čára pro 100% shlukování byla nastavena při použití 500 mikrolitrů PPP v silikonizované kyvetě. PRP byla uložena.do měřícího vyhloubení agregometru a vzorek byl míchán pomocí míchací tyčinky při 1000 ot/min. Pak byl přístroj nastaven na úroveň shlukování 0 %. Zkoumaná látka nebo nosné prostředí vždy v objemu'50 mikrolitrů bylo přidáno k PRP a byl sledován vliv na základní čáru. 3 minuty po zkoumané látce nebo nosném prostředí bylo k PRP přidáno 50 mikrolitrů vzorku s obsahem PAF 100 ng/ml. Pak bylo měřeno další 4 minuty shlukování destiček a bylo zaznamenáváno maximální shlukování v průběhu této doby.

- 140 -

V	*	• ·
• 8		•	•
.·	•		b
•		» ·	•
•	* • · ·	• 4 *	•

··»· Μ . ** • · · < · • · · « · ♦ · ··· · · ♦ » · « ί» ·· ·· «4

Sledování vlivu různých koncentrací zkoumaných látek bylo provedeno vždy v trojím opakovaní. Údaje byly vyjadreny v 0 % shlukování vzorku-a údaje pro zkoumanou látku byly srovnávány s údajem pro nosné prostředí tak, aby bylo možno vypočítat procento inhibice shlukování, vyvolaného působením PAF a tím i hodnoty ΙΟ^θ.

Byl použit roztok PAF ve sterilním 0,9% roztoku chloridu sodného s obsahem 0,25 % BSA ze zásobního roztoku (10 mg/ml v ethanolu). Zkoumané látky byly použity jako 1 x 10 M zásobní roztoky, rovněž ve sterilním roztoku chloridu sodného s obsahem molárního ekvivalentu 1N HC1 nebo v DMSO.

V následujících výsledcích bude zahrnuto srovnání., účinnosti se sloučeninou A. Sloučenina A byla připravena . podle EP-A-260 613.(G. D. Searle), avšak není součástí vynálezu. Jak je zřejmé z uvedených výsledků, všechny sloučeniny podle.vynálezu, které obsahují.fragment, schopný antagonistické účinnosti H^, mají výhodnější antagonistickou účinnost proti účinku PAF než sloučenina A.

•	<	8 ·	«« « ·	• «	V
	« 9	f ·	b 4	•	• ·
8	b	1 ·	«. b	b	1 « ·
*	»	• b *	• ·	• Λ >	• ·
i	b	• «	·> b	•	b ·
·· ·	Π9	·	• b	• 8

- 141

příklad	shlukování destiček, vyvolané PAF, ' IC50 ínM)
1	2100
2	542
3	1480
4 '	167
. 5.	2200
6	333
' 7	133 .
8	92
a w	43
10	.2010
11	'176
12 .	58
13	.238
16	130 '
17	315
22	. 62
sloučenina A	74000 ;

Farmakologický příklad 3

Bronchokonstrikce, vyvolaná histaminem u anestetizovaných morčat

Po perorálním podání zkoumané látky nebo nosného prostředí žaludeční sondou byli morčecí samci kmene Dunkln-Hartley s hmotností 350 aŽ 400 g anestetizováni intraperi··*

- 142 • · · ·..!·, ··!« , • . * · »” * * ·.. . ··· ·· ·* if i.

toneální injekcí 60 mg/kg pentobarbitonu sodného, Sagatal (May and Baker, UK). Středovým řezem na krku byla zavedena do průdušnice kanyla a napojena na respirátor pro malá zvířata (Harvard, UK). Zvířata byla podrobena řízenému dýchání rychlostí 30 dechů za minutu při dechovém objemu 8 až 10 ml tak, aby zbývající tlak v průdušnici byl 15 mm Hg, měřeno fyziologickým převaděčem tlaku typu P23XL (Spectramed USA), napojeným na postranní větev dechového oběhu.

Do jugulárrií žíly byla zavedena kanyla pro podávání propranololu a pro infuzi histaminu. Do krkavice byla zavedena kanyla pro měření tepenného tlaku pomocí fyziologického převaděče tlaku typ P23XL (Spectramed, USA). Krevní tlak a tlak v průdušnici byly zaznamenávány pomocí zařízení typu TA4000 (Gould Electronics UK).

Po příslušné době do.· dosažení rovnovážného stavu byl podán propranolol v dávce 1 mg/kg i.v. nebo 4 mg/kg s.c. (Sigma Chemical Co., UK) k inhibici jakéhokoliv uvolnění katecholaminu po podání histaminu. .

Histamin byl podáván ve formě infuse, 10 mikrogramů/kg/ /min rychlostí 10 ml/h při použití perfusního čerpadla typu Perfuser securer FT (B. Braun, SRN), podávání začalo hodinu po perorálním podání zkoumané látky nebo nosného prostředí. Změny tlaku v průdušnici a změny krevního tlaku u zvířat, jimž byla podána účinná látka, byly srovnávány se změnami u zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a byly stanoveny hodnoty Εϋ^θ. U každého jednotlivého zvířete byla sledována pouze jedna dávka účinné látky. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

143

příklad	ED50 mg/kg p.o. nebo inhibice v %
3	0,40
4	0,85
13	1,00
16_ _	46 % při 10 mg/kg
20 .·	1,00

.Farmakologický příklad 4

Bronchokonstrikce, vyvolaná PAF u anestetizovaných morčat

Po perorálním podání zkoumané látky nebo nosného prostředí žaludeční sondou byli morčecí samci kmene Dunkin-Hartley s hmotností 350 až 400 g anestetizováni intraperitoneální injekcí 60 mg/kg pentobarbitonu sodného, Sagatal (May and Baker, UK). Středovým řezem na krku byla zavedena do průdusnice kanyla a napojena na respirátor pro malá zvířata (Harvard, UK). Zvířata byla podrobena řízenému dýchání rychlostí 30 dechů za minutu při dechovém objemu 8 až 10 ml tak, aby zbývající tlak v průdušnici byl 15 mm Hg, měřeno fyziologickým převaděčem tlaku typu P23XL (Spectramed USA), napojeným na postranní větev dechového oběhu.

Do jugulární žíly byla zavedena kanyla pro podávání propranololu a pro injekci PAF. Do krkavice byla zavedena kanyla pro měření tepenného tlaku pomocí fyziologického převaděče tlaku typ P23XL (Spectramed, USA). Krevní tlak a'tlak v průdušnici byly zaznamenávány pomocí zařízení typu TA4000 (Gould Electronics UK).

a

- 144 Propranolol v dávce 1 mg/kg i.v. nebo 3 mg/kg s.c. (Sigma Chemical Co., UK) byl podán 10 minut před PAF, aby nedošlo k bronchodilatačnímu účinku katecholaminů, které by mohly být uvolněny po podání PAF. PAF v dávce 100 ng/kg i.v. najednou byl podán hodinu po perorálním podání zkoumané látky nebo nosného prostředí.

Rozdíly v tlaku v průdušnici a krevního tlaku pro zvířata, jimž byly podány účinné látky, byly srovnávány s hodnotami u zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a byla stanovena inhibice v procentech. Jednomu zvířeti byla aplikována vždy pouze jedna dávka účinné látky. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad	ED50 mg/kg, p.o.
3	5,8
4	1,55
13	2,55
16	1,55
20	4,20

Zastupuje:

JUDr. ZDEŇKA KŮREJZOVÁ advokátka

Claims (27)

1. patentové nároky

   1- Imidazopyrídinové deriváty obecného vzorce II (II) kde

   L a A mají následující význam:

   i) L znamená nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem o až 5 atomech uhlíku a

   A znamená chemickou vazbu, nebo ii) L-znamená chemickou vazbu nebo skupinu -CH^- a

   A znamená dvojvaznou 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylovou skupinou o 2 až

   6 atomech uhlíku, ky ano skupinou, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku,

   X znamená

   a) atom kyslíku nebo • φφφ ·

   - 146 b) skupinu -MÍR¹)-, kde R¹ znamená atom vodíku, alkyl ^s o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku nebo nearomatický 5- až 7-členný heterocyklický zbytek, přičemž každý z uvedených zbytků může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, _ -(00)0( alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -COOH nebo fenyl,

   R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo nearomatický 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl α 1 až 6 atomech uhlíku, -(0=0)0(alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), -COOH nebo fenyl,

   B znamená chemickou vazbu nebo nasycený nebo nenasycený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 3 atomech uhlíku,

   R znamená'atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

   W znamená nebo -C= , .

   D znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a

   E znamená atom vodíku, nebo

   D a E společně tvoří skupinu -C=C-,

   R⁴ a r5 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech-uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nearomatický 5 až 7-Členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů,

   - 147 odlišných od atomů dusíku, na nějž jsou vázány suosti. tuenty R⁴ a R^, ^r jakož i farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adicní soli těchto látek s kyselinami, jejich salváty nebo hydráty.
2. 2. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1, v nichž L znamená 1,2-ethylenovou nebo

   1,3-propylenovou skupinu a A znamená chemickou vazbu.
3. 3. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1, v nichž L znamená -CHj- a A znamená 1,4-fenylenovou, 3-fluor-l,4-fenylenovou nebo 3-methoxy-l,4-fenylenovou skupinu.
4. 4. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle- některého.-z nároků 1 až 3, v nichž X znamená skupinu -NÍR¹)-,.. kde: R¹ znamená atom vodíku, cyklopropyl, cyklopentyl, 3,5-dimethylcyklohex-l-yl, 3-methylbut-l-yl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-nonyl, 2-ethylkarboxylát-3-methylbut-1-yl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.
5. 5. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 3, v. nichž X znamená skupinu -N(r1)-, kde r! znamená cyklohexyl, methyl nebo ethyl.
6. 6. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R znamená atom vodíku.
7. 7. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 6, v nichž B znamená skupinu -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, nebo -CH=CHCH₂-.

   • 8 ·· ·· 8 8 8 *8 « 8 8884888 ) 8 8 8 ··♦♦··· 88 • 8 8 8 8 8 · *· ··· 88* «8 ·· 8» *«

   - 148 -
8. 8. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 6, v nichž B znamená skupinu -CH=CH- v konfiguraci trans.
9. 9. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 8, v nichž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
10. 10. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce.II _D o podle některého z nároků 1 až 9, v nichž R znamená methyl.
11. 11. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II, podle některého z nároků 1 až 10, v nichž W znamená -N=.
12. 12. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II, podle některého z nároků 1 až 11, v nichž D a e společně tvoří, skupinu:-CiC-.
13. 13. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II,.

    v o 4 5 podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R a R společně tvoří skupinu -(CH_O) kde m znamená 5 nebo 6..

    2 m
14. 14. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II, podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R a R společně tvoří skupinu —(CH„) v níž m = 4.

    2 m
15. 15. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II, podle nároku 1, v nichž L znamená -CHg-, A znamená 1,4-fenylenovou, 3-fluor-l,4-fenylenovou nebo 3-methoxy-l,4-fenylenovou skupinu, X znamená skupinu -N(R^)-, kde R¹ znamená cyklohexyl, methyl nebo ethyl, R znamená atom vo3 díku, B znamená -CH=CH- v konfiguraci trans, R znamená methyl, W znamená -N=, D a E ^společně tvoří skupinu -C=Ca R a R společně tvoří skupinu -(, kde m = 4, nebo jejích farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinami, solváty nebo hydráty.

    - 149 -

    • ě • · 4444 ·· • 4 • 4 • · 4 4 4' 4 4 • 4 • · ·' 4 4 • • 4 · ·' • 9 ·· 4 • • 4 4 4 • 4 4 • 4 44· ·· ·· ·♦ M
16. 16. Imidazopyridinový derivát obecného vzorce II, podle nároku 1, N-cyklohexyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridln-l-ylmethyl)-N-(E)-(3-/6-(3-pyrrolídin-l-yl-1-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2-enyl)benzaniid nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adiční solí s kyselinami, solváty nebo hydráty.
17. 17. Imidazopyridinový derivát obecného vzorce II, podle nároku 1, N-ethyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(E)-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-próp-2-enyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné adiční soli s kyselinami, šolváty nebo hydráty.
18. 18. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II, podle nároku 1 ze skupiny

    3-/6-(3-pyΓrol·idin-l-yl-L-(4-tolyl)-proρ-lE-enyl)pyΓidin-2-yl/prop-2E-enylester kyseliny 4-(lH-2-fnethylimidazo/4,5-c/pyridin-L-ylniethyl)benzoové,

    3- /6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyrídln-2-yl/propylester kyseliny 4-(lH-2-methylimidazo/4,S-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

    N-me thy1-4-(IH-2-me thylmidazo/4,5-c/pyridin-1-ylmethy1)-N- (3-/6-(3-pyrrolidln-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamíd,

    4- ( lH-2-methylímidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamíd,

    N”(3-methyL-but-l-yl)-4-(ΙΗ-2-methylimidazo/4,5—c/pyridln— -1-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)-pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamíd,

    - 150 -

    • • b '· ···· ·· ·· • · • · v • « ·'. • • • * » ·' «· • • * · • • * • b « • · ··· • ·· *· ♦ · ·· ·<

    N-iso-butyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/-pyridin-l-ylmethyl)-N- (3-/6-( 3-pyrrolidin~l-yl-l-( 4- toly 1) -prop-lE-enyl) -pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

    N-cyklopentyl-4-( lH-2-methylmidazo/4,5-c/pyridin-l-ylniethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidín-1-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

    N-( R, S) -sete-butyl-4-( lH-2-methyliniidazo/4 /S-c/pyridin-l-y 1methyl}-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

    N-terc,butyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,S-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3~/6-(3-pyrrolidin-L-yl-l-(4-talyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

    N-3,5-dimethylcyklohexyl-4-(lH-2-methylmidazo/4,5-c/pyridin-L-ylmethyl) -N-( 3-/6-( 3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridln-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

    N-isopropyl-4-(lfí-2-methylimidazo/4,S-o/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, ethylester kyseliny (S)-4-methyl-2-(/4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoyl/-(3-/6-(3-pyrralidin-L-yl—1—(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridín-2-yl/prop-2E-enyl)amino)pentanové,

    N-benzyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

    N-p r opy 1 -4- (IH- 2 -me thy 1 imi daz o/4,5-c/pyri din-1 -y line thy 1) -N-( 3-/6-( 3-pyrrolidin-l-yl-l (4-tolyl )prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, ··♦·

    - 151 ·· * · «

    «·*

    N-cykl ohexy 1-4- (ΙΗ-2-rae.thy limi dazo / 4,5 -c / pyridin- 1-y lme thy 1) -N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/propyl)benzamid,

    N-cyklopropyl-4-(lH-2-ínethylíinidazo/4,5-c/pyridin-l-yLmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

    3-/6-( 3-pyrrolidin-l-yl-L-( 4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/but-3E-en-2-ylester kyseliny. (R,S)-4-(LH-2-fnethylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)benzoové,

    N-cyklohexyl-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl) -N-( 3-/6-( 3-pyrrolidin-l-yl-l-( 4-p-chlorf enyl) -prop-lE-enyl) pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl) benzamid,

    N-4-tetrahydropyranyl-4-(LH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylnie.thyl)-N-( 3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyL)prop-lE-eny.l.) pyrídin-.2;-yi/:propr2E-enyI) benzamid,

    N-buty1-4-( lH-2-methylimidazo/4, S-c / -pyridin-l-ylme thyl) -N-(3-/6-(3-pyrrolidin-L-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid, .

    N-pentyl-4-( lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-ylmethyl)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

    N-nony 1 -4- (1H- 2 -me thy 1 imi daz o / 4, S -c / pyridin-1 -y lme thy 1) -N-( 3-/6-( 3-pyrrolidín-l-yl-l-( 4-tolyl )prop-LE-enyl) pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid,

    N-hexy 1-4-( 1H-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-y lme thyl) -N-

    - (3-/ 6- (3-pyrrolidin-l-yl-l-( 4-tolyl) -prop-LE-enyl) pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzamid,

    N-methyl-4-( ΙΗ-2-me thy limidazo/4,5-c/pyridin-l-yl)-N-( 3-/6-

    - (3-pyrrolidin-l-y 1-1-( 4-tolyl) -prop-lE-enyl )pyridin-2-yl/prop-2E-enyl)benzamid, •ϋ ····

    - 152 - (Ε)-1-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-l-(4-tolyl)prop-l-enyl)pyridin-2-yl/hex-lE-en-3-ylester kyseliny (R,S)-4-(lH-2-methylimidazo /4,5-c/pyridin-l-ylmethy1)benzoové,

    N-ethyl-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-(4-tolyl)-prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyl )-3-( lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-L-yl)propylamid,

    N-cyklohexyl-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-yl-L-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/prop-2E-enyi)-4-(lH-2-methyliinidazo/4,5-c/pyridin-l-ylJbutylamid,

    N-cyklohexyl-3-fluor-4-(lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-1-yl-methyl)—N—(3—/6-(3-pyrrolidin-l-yl-L-(4-tolyl)prop-lE-enyl)pyridin-2-yl/-prop-2E-enyl)benzaniid·,

    N-cyklóhexyl'-3-ínethoxyr4-( lH-2-methylimidazo/4,5-c/pyridin-l-yime.thyl:)-N-(3-/6-(3-pyrrolidin-l-y1-1-( 4-tolyl)-prop-lE-enyl}pyrldin-2-yl/prop-2E-enyl)benzaniid, jakož i soli, hydráty a solváty těchto látek.
19. 19. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje imidazopyridinový derivát obecného vzorce II podle některého z nároku 1 až 18 spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem.
20. 20. Farmaceutický nebo·veterinární prostředek podle nároku 19,vyznačující se tím, že je určen pro perorální podání.
21. 21. Způsob léčení nebo profylaxe stavů, zprostředkovaných působením histaminu a/nebo PAF u savců včetně Člověka

    9 « • ♦» ··· · · · »· • * * · · ♦ W· • · « Λ » *« • 4 · 9 9 9 9999· • · · · » · ·· • 4 «* ♦··« 99

    - 153 vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství imidazopyridinového derivátu obecného vzorce II podle nároku 1 až 18.
22. 22. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce II podle některého z nároků 1 až 18 pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství, zvláště k léčení nebo profylaxi stavů, zprostředkovaných působením histaminu a/nebo PAF.
23. 23. Použití imidazopyrídlnových derivátů obecného vzorce II, podle některého z nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nebo profylaxi chorob, zprostředkovaných působením histaminu a/nebo PAF.
24. 24. Způsob podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že. .léčeným onemocněním nebo-stavem je snížený krevní, tlak, .thrombocytopenie, .bronchokonstrikce, oběhový Šok, zvýšená^propustnost cév s otoky a zarudnutím, alergická rýma, sinusitis, asthma, kožní záněty, lupenka, kopřivka, anafylaktický šok, zánět spojivek, svědivé stavy, zánětlivá onemocnění tračníku a colitis.
25. 25. Meziprodukt obecného vzorce V (V) • * ♦·»» • ·* • · · · ·· • · ·· • ·· ·· w· ·· • · · t · * · ··· · • * ·· v«

    - 154 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku

    1, jako meziprodukty pro výrobu imidazopyridinových derivátů obecného vzorce II podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu -NÍR¹)-.
26. 26. Meziprodukt obecného vzorce V podle nároku 25, v nemz R znamená cyklohexyl, methyl nebo ethyl, R znamená , ~ 3 atom vodíku, B znamená -CH=CH- v konfiguraci trans, R znaE společně tvoří skupinu skupinu ~(^CH ₂^m~’ ^v mená methyl, W znamená -N=, D a 4 5

    -C=C- a R a R společně tvoří m znamená 4.
27. 27. Meziprodukt obecného ze skupiny vzorce V podle nároku 26, methyl-(3-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl/pyridin-2-y1)prop-2-enyl)amin, ethyl-(3-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl/pyridin-2-yl)prop-2-enyl)amin, nebo cyklohexyl-(3-(6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-lE-enyl/pyridin-2-yl)prop-2E-enyl)amin.