CZ326298A3 - Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití - Google Patents

Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ326298A3
CZ326298A3 CZ19983262A CZ326298A CZ326298A3 CZ 326298 A3 CZ326298 A3 CZ 326298A3 CZ 19983262 A CZ19983262 A CZ 19983262A CZ 326298 A CZ326298 A CZ 326298A CZ 326298 A3 CZ326298 A3 CZ 326298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
ethyl
alkoxy
methyl
Prior art date
Application number
CZ19983262A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhem Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Ernst Baumann
Liliane Unger
Manfred Raschack
Stefan Hergenröder
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to CZ19983262A priority Critical patent/CZ326298A3/cs
Publication of CZ326298A3 publication Critical patent/CZ326298A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týkáderivátů kyseliny karboxylové vzorce I, ve kterém Rznačí tetrazol, nitril a skupinu vzorce Π. Tyto sloučeniny se používají k výrobě léků k ošetřování hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, akutního a chronického ledvinového selhání, chronické srdeční nedostatečnosti, cerebrální ischemie a rakoviny prostaty.

Description

Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny karboxylové a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid vytvořený z 21 aminokyselin, který se syntetizuje a uvolňuje z endothelu. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje výraz endothelin nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je silný vázokonstriktor a mé silný účinek tonusu cévy. Je známé, že tento vázokonstriktor způsobuje vazbu endothelinu na jeho receptor (Nátuře, 332, 411 až 415, 1988, FEBS Letters, 231, 440 až 44, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 až 875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolnění endothelinu způsobuje cévní kontrakci v periferních, renálních a mozkových cévách, které mohou vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře, byla zvýšená plazmová hladina endothelinu nalezena u pacientů s hypertonií, akutním infarktem myokardu, pulmonární hypertonií, Raynaudovým syndromem, atherosklerosou a při dechových obtížích asthmatiků (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 ( 1990) ) .
Z tohoto důvodu jsou potřebné substance, které specificky inhibují vazbu endothelinu na receptoru a také antagonizují shora uvedené různé fyziologické efekty endothelinu a představují proto ceněná farmaka.
·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
·· ·· • · · • ·· ··· · · • · · ·· ··
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že stanovené deriváty kyseliny karboxylové jsou dobré inhibitory pro endothelinové receptory.
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny karboxylové vzorce I
R4 R R2
R5 R3 ve kterém značí R tetrazol, nitril, skupina COOH nebo hydrolyzovatelný zbytek k COOH a a zbývající substituenty mají následující význam:
Rz vodík, hydroxy, NH2 , NH(C1-C4-alky1), N(C1-C4-alkyl )2, halogeny, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy nebo C1-C4-alkylthio, nebo CR2 je s
CR1 2 , č 1 enn jak je uvedeno dole, ým prstencem, , ve vazbě s pěti nebo šesti
X dusík nebo CR12, kde značí R12 vodík nebo C1 - 5 -alkyl nebo
CR1 2 tvoří spolu s CR2 nebo CR3 pěti nebo šestičlenný
alkylenový nebo alkenylenový prstenec, který může být substituovaný jednou nebo dvěma C1-4-alkylových skupin a kde může být emthylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -NC1-4-alkylem,
Y dusík nebo methin,
R3 vodík, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alky1), N(C1-C4-alkyl)2, halogeny, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, NH-O-C1-4-alky1, C1-C4-alkylthio, nebo
R6
• · • . ·· ··· · · • · · ·· ··
CR3 je s CR12, jak je uvedeno nahoře, ve vazbě s pěti nebo šesti členným prstencem, a R5 (které mohou být stejné nebo rozdílné):
fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylthio, amino, C1 -C4-alkylamino, nebo C1 -C4-dialkylam i no, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázány pomocí přímé vazby, methylenové skupiny, ethylenové skupiny nebo ethenylnové skupiny, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2 - , NH nebo N-alkylovou skupinou, nebo C3-C7-cykloalkyl, vodík, Ci-Ca-alkyl, C3-C6-alkylen, C3-C6-alkiny1 nebo C3-Cecykloalkyl , přičemž tyto zbytky mohou být jednonásobně nebo vícenásobně substituovány pomocí: halogenu, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkylthio, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylkarbonyl, C1-C4-alkoxykarbonyl C3-8-alkylkarbonylalky1, C1-C4- alkylamino, di-Ci-C4-alkylamlno, fenyl nebo pomocí halogenů, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy nebo C1-C4-alkylthio jednonásobně nebo vícenásobně, například jednonásobně až trojnásobně substituovaný fenyl nebo fenoxy, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylthio, C1-C4-alkylamino , nebo C1-C4-dialkylamino, dioxymethylen nebo dioxoethylen, • φ
·· ·· • φ φ · φ φ φ · • φ φφφ φ φ φ φφ φφ
- 4 Φ φ φ φ φ φ • φφφ φ φφφφ · φ φ · • Φ φφ pětičienný nebo šestičlenný heteroaromát, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, který může nést jeden až čtyři halogenové atomy a/nebo jeden až dva následující zbytky: C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyí, C1-C4-alkoxy, CH-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbony1, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: C1-C4-alky1, C1-C4-halogenalkyí, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy a/nebo CH-C4-alkylthio,
Z síra nebo kyslík.
Sloučeniny a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například se vzorcem II a IV, mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takovéto sloučeniny mohou být předloženy jako čisté enantiomerý, případně čisté diasteriomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití čistě enantiomerových sloučenin jako účinné látky.
Předmětem vynálezu je dále použití shora uvedených derivátů karboxylových kyselin k výrobě inhibitorů pro endothelinové receptory.
Výroba sloučenin s obecným vzorcem IV, kde Z je síra nebo kyslík, může být provedena také v čistě enantiomerové podobě, jak je popsáno v P 44 36 851.8.
R5 R
II
III
IV tttt ·· » · · 4 k · ·
- 5 ··· · • · ► ·· · · • · · · « • · · · · • · tttt· · 4 • tttt 4
I ·· · ·
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž substituenty mají význam uvedený u sloučenin pod obecným vzorem I, se mohou vyrobit například tak, že se deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce IV, v nichž substituenty mají uvedený význam, nechají zreagovat se sloučeninami obecného vzorce V,
ve kterých R13 značí halogen nebo R1 4-SO2-, přičemž R1 4 může být C1-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl nebo fenyl. Reakce probíhá přednostně v inertním rozpouštědle nebo ředidle za přídavku vhodné báze, to znamená báze, která způsobuje deprotonizaci meziproduktu, v teplotní oblasti od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.
Příkladem takovýchto rozpouštědel, respektive ředitel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzol, toluol, xylol, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ethylchlorid, a trichlorethylen, eter, jako například diisopropylether, dibutylether, methyl-tert.-buty1ether-propy1enoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrolidon, sulfoxidy a sulfony, jako například dimethylsulfoxid a sulfolan.
Sloučeniny se vzorcem V jsou známé, zčásti jsou obchodovány nebo se mohou vyrobit podle obecně známého způsobu.
Jako báze může sloužit alkalický hydrid nebo hydrid kovů alkalických zemin, jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan, uhličitan alkalických kovů.
• ·
- 6 φφ ··· · φ ·« ·· ·· • φ · · · · • · » * ·· t 9 9 99 9 9 Φ • · · · · ·· *· ·· například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, kovové organické sloučeniny jako butyl lithia nebo amid alkalického kovu, jako diisopropylamid lithia.
Sloučeniny vzorce I se mohou také vyrobit tím, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, ve kterém R znamená COOH a tyto se nejprve obvyklou cestou převádí na aktivované formy, jako halogenid kyseliny, anhydrid a imidazolid a tento potom reaguje s odpovídající hydroxylovou sloučeninou HOR8. Tuto reakci lze provádět v obvyklém rozpouštědle a vyžaduje často přídavek báze, přičemž přichází do úvahy shora uvedené báze. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se karboxylová kyselina nechá převést na hydroxylovou sloučeninu za přítomnosti prostředků odštěpujících vodu, jako karbodiimid.
Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tak, že se vychází ze solí vhodných karboxylových sloučenin, to znamená ze sloučenin vzorce I, ve kterém R značí COR1 a R1 značí OM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto lze uvést do reakce s mnoha sloučeninami vzorce R1-A, přičemž A značí obvyklé skupiny, například halogen, jako chlor, brom, jod nebo případně aryl- nebo alky1 sulfony1 substituovaný halogenem, alkylem nebo halogenalkylem, jako například toluolsulfonyl a methylsulfonyl nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R1-A s reakce schopnými substituenty A jsou známé nebo je lze snadno získat pomocí obecných odborných znalostí. Tyto reakce lze provést v obvyklých rozpouštědlech a výhodně probíhají za přídavku báze, přičemž přicházejí do úvahy shora uvedené báze.
Zbytek R je ve vzorci I široce variabilní. Například R • · • · • · · · • · · · • · ··· • · ·
49
- 7 atomu dusíku. .iako značí skupinu
O
II
C-R1 ve které má R1 následující význam:
a) vodík
b) sucinylimidoxyové skupiny,
c) pětičlenný heteroaromát vázaný pomocí pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až dva atomy halogenu, nebo jeden až dva Ci-C4-alkyl nebo jednu až dvě Cí-C4-alkoxyové skupiny.
d) R1 značí rovněž skupinu (0)k
-0-(CH2 )p-S-R7 kde k má hodnotu 0, 1 a 2, p má hodnotu 1,2,3 a 4 a R7 značí Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl, Cs— Ce-alkinyl. nebo případně substituovaný fenyl, který může být substituovaný jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky:
halogen, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalky1, hydroxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, merkapto, amino, C1 -C4-alkylamino, C1 -C4-dia.lkylamino,
e) R1 rovnž značí zbytek OR8, kde R8 značí:
vodík, kation alkalického kovu jako lithium, sodík, draslík nebo kation kovu alkalických zemin, jako vápník, hořčík a barium nebo ion fyziologicky snášenlivého organického amonia jako terciární ion C-C-alkylamonia nebo ion amonia, ·· ·· ·· • « · · · · • « · * · * • ·· ·««· ' • · · · ·
·. ·· ·· • ··· ♦
C3-Cs-cykloalkyl , jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cyklooktyl,
Ci-Ce-alkyl, zejména C1-C4-alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, terciární butyl,
CHž-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, CH-C4-halogenalkyl , hydroxy, C1-C4-alkoxy, merkapto, C1 —C4 -alkylthio , amino, C1-C4-alkylamino , C1-C4dialkylamino,
C3-C6-alkenylové nebo C3-Ce-alkinylové skupiny, přičemž tyto skupiny mohou nést jeden až pět halogenových atomů,
R8 dále může být fenylovým zbytkem, který může nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, C1-C4-alkyl, CH-CH-halogenalkyl , hydroxy, C1-C4-alkoxy, merkapto, CH-CH-alkylthio , amino, CH -C4-alkylamino, CH -CH-dialkylamino, pětičlenný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku, obsahující jeden až tři atomy dusíku, který může nést jeden až dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: CH-CH-alkyl, C1-C4-halogenalky1, CH-CH-alkoxy, fenyl, CH -C4-halogenalkoxy a/nebo CH -C4-alky th i o . Zejména jsou uvedeny: 1-pyrazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-lpyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-l-pyrazolyl, 4-brom1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1, 2, 4-triazol-l-yl, 3-methyl-l, 2, 4-triazol-l-yl, 5-methyl1, 2, 4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3, 4-dichlorimidazoli-yi t
f) R1 značí rovněž zbytek • «
• · Β · • · •* «
-ΝΗ-S-R9 kde R9 značí:
Ci-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-Ce-alkinyl, C3-Ce-cykloalkyl jako zejména vpředu uvedené, přičemž tento zbytek může nést, jak je shora uvedeno, C-C-alkoxyový, C-C-alkylthiový a/nebo fenylový zbytek, fenyl, případně substituovaný, zejména jak je vpředu uvedeno,
g) R1 značí zbytek
-CH2-S-R9 kde R9 má shora uvedený význam,
h) R1 může rovněž znamenat
XR1 1 přičemž R1 0 a R11 mohou být stejné nebo rozdílné a mít následující význam:
vodík, Ci-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl , C3-C7-alkenyl , C3-C7-alkinyl, benzyl, fenyl, případně substituovaný, jak je shora popsáno, • · • · · • · · • · • φ ··
- 10 *· • · φ « φφ ·· φφ ·· • · · φ · · φ φ · · »· • φφ φφ·· * • φ φ · · φ φφ ** ** nebo R1 0 a R1 1 tvoří vlastní C4-C7-alky1enový řetězec, substituovaný například Cí-C4-alky1em a uzavřený do prstence, který může obsahovat heteroatom, například kyslík, síru nebo dusík, jako -(CH2)4-, -(CHzJs-, -(CH2)6-, -(CHz)?-, -(CHz )2-O-(CH2 )2-, -CHz-S-(CHz)z-,
-CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-.
Se zřetelem na biologické působení jsou deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi, ve kterých mají substituenty následující význam:
R2 vodík, hydroxy, N(Cí-C4-alkyl )2 , C1-C4-alkyiové, C1-C4halogenalkylové, C1-C4-alkoxylové, C1-C4-halogenalkoxylové, C1-C4-alkylthiové skupiny, které jsou jednotlivě uvedené u R1 , a atomy halogenů, zejména chlor, methyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy , nebo je CR2 s CR1 2 , jak je uvedeno dole, spojeno do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
X dusík nebo CR12, kde
R12 znamená vodík nebo alkyl nebo tvoří CR12 spolu s CR2 nebo CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylový nebo alkylenový prstenec, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou jako
-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH20-, zejména vodík, -CH2-CH2-O-, -CH(CHs)-CH(CHs)-0-,
-C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH=C(CHs)-0- nebo -C(CH3)=C(CH3)-S,
Y dusík nebo methin,
R3 vodík, hydroxy, N(C1-C4-alkyl)2 , C1-C4-alkyl-, C1-C4halogenalkyl-, C1-C4-alkoxy-, C1-C4-halogenalkoxy-, C1-C4• ·· ·· ·· ·· · ♦ ♦ · * • · · · · ♦♦ • « · ♦ ··· · * • · * * * ··« ·· ·* · · ·« • · · • · · • · • · ♦ · *· «
··· · • · alkyltiové skupiny a atomy halogenu, zejména chlor, methyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy nebo C-R3 je vázáno s C-R12, jak je shora uvedeno do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
R4 a R5 mohou být stejné nebo různé, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio,
Ci-C4-alky lamino, Ci-C4-dialkylamino, C1-C4-alkylkarbony1, C1-C4-alkoxykarbonyl, fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázaný přímou vazbou, methylenovými, ethylenovými nebo ethenylenovými skupinami, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovými skupinami, nebo C3-C7-cykloalkyl,
R6 Ci-Cs-alkyl, C3-C6-alkenyl , C3-Ce -alkinyl nebo C3-C8cykloalkyl, jak je zvláště shora uvedeno, přičemž tyto zbytky mohou být jednonásobně nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano,
C1-C4-alkoxy,
C1-C4-alkylthio, hydroxykarbonyl,
C3-C6-alkenyloxy, C3-C6- alkinyl oxy, C1—C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkylkarbonyl,
C1-C4-alkylkarbonyl, C1-C4-alkylamino, di-C1-C4-alkylamino nebo případně substituovaný fenyl nebo naftyl, jak bylo zejména vpředu uvedeno, fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl,
C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylthio,
Cí-C4-alkylamino nebo Cí-C4-dialkylamino, ·· ·« • · · · • · · · • · ··· • · · ·· 99 • ·· ·· · · • · · • « » • » · ··· ·«
99 • · « * ·♦ ··· · • *
9 99 pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, který může nést jeden až čtyři halogenové atomy a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, Cí ~C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy, Cí-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbony1, přičemž fenyiové zbytky mohou nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy a/nebo C1-C4-alkylthio, jak je uvedeno zejména u R4
Z síra nebo kyslík.
Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak jako čisté enantiomery, případně diastereomery nebo jako jejich směsi, ve kterých mají substituenty následující význam:
R2 Ci-C4-alkyl, Cí-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, trifluormethyl nebo s R12, jak je uvedeno dole, vázáným do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
X dusík nebo CR1 2, kde
R12 znamená vodík nebo alkyl nebo tvoří CR12 spolu s CR2 nebo CR3 čtyřčlenný až pětičlenný alkylový nebo alkylenový prstenec, jako například -CII2-CH2-CH2 -, -CH = CH-CH2~, ve kterém může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako
-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH20-, zejména vodík, -CH2-CH2-O-, -CH(CHs)-CH(CHa)-0-,
-C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH = C{CHa)-0- nebo -C(CHa)=C(CH3 )-S ,
9·
494 ·« • · · • 4 4
9
9
449 • · « • · • 944 · • « ·· ·♦
9
Υ dusík nebo methin,
R3 Ci-C4-alkylové, Ci-C4-alkoxyové, Ci~C4-alkylthiové skupiny uvedené u R1 nebo C-R3 je vázáno s C-R12, jak je shora uvedeno do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
R3 a R1 fenyl (stejné nebo odlišné), které mohou být substituovány jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky: halogen, nitro, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio nebo
R4 a R5 jsou fenylové skupiny, které jsou navzájem vázaný přímou vazbou, methylenovými, ethylenovými nebo ethenylenovými skupinami, atomem kyslíku nebo síry nebo SOz-, NH- nebo N-alkylovými skupinami, nebo
R4 a R5 jsou C3-C7-cykloalky1,
R6 Ci-Ce-alkyl, C3-C6-alkenyl nebo C1-C4-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky mohou být jednonásobně nebo vícenásobně substituovány halogenem, merkapto, karboxy, hydroxy, nitro, kyano,
C1-C4-alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy, C1-C4-alkylthio, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl,
C1-C4-alkoxy, C1 -C4-ha 1ogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylthio, Ci -C4-alkylamino , nebo C-ι-C4-dialkylamino, pětičlenný nebo šestičlenný heteroarornát, obsahující jeden atomy dusík a/nebo atom síry nebo kyslíku, který může nést jeden až čtyři halogenové atomy a/nebo jeden až dva následující zbytky: C-ι-C4-alky 1, C1-C4-halogenalky1, • · • · φ • · · • φ φ φ φφ φφ φφφ · • φ φφ φφ φφ φ φ φφφφ • · φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ • φ φφφ φφφ φφ φφ
Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo feny]karbonyl, přičemž fenylové zbytky mohou nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, a/nebo C1-C4-alkylthio,
Z síra nebo kyslík.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přednostních sloučenin jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Tabulka 1
• « • φ · • · · • · • · φ· • Φ ··· · • Φ « φφ φφ *· • φ φ φ * · · · • · · « · ·· • · · φ ·*· · ♦ φφφ · · · φφφ ♦ · ♦· ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-1 OH fenyl methyl OMe OMe N N 0
1-2 OH fenyl methyl OMe Me N N 0
1-3 OH fenyl methyl Me OMe N N 0
1-4 OH fenyl methyl ethyl Me N N 0
1-5 OH fenyl methyl Me ethyl N N 0
1-6 OH Fenyl methyl Me Me N N 0
1-7 OH fenyl methyl OMe SMe N N 0
1-8 OH fenyl methyl OMe CF3 N N 0
1-9 OH fenyl methyl OMe OMe N N s
I -10 OH fenyl methyl OMe Me N N s
I -11 OH fenyl methyl Me OMe N N s
1-12 OH fenyl methyl ethyl Me N N s
·· • · · ♦ · · · • · ··· • · · «· ·· • «· ·· *· ·· · · · · · · • · · · · ·· • · · · ·♦· φ * • · · · · · ··· ·· ·♦ ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-13 OH f enyl ethyl OMe OMe N N 0
1-14 OH fenyl ethyl OMe Me N N 0
1-15 OH fenyl ethyl Me OMe N N 0
1-16 OH fenyl ethyl ethyl Me N N 0
1-17 OH fenyl ethyl Me ethyl N N 0
1-18 OH fenyl HO-CH2-CH2- Me Me N N 0
1-19 OH fenyl H0-CH2-CH2- OMe SMe N N 0
1-20 OH f enyl H0-CH2-CH2- Me OMe N N 0
1-21 OH fenyl H0-CH2-CH2- ethyl Me N N 0
1-22 OH fenyl HO-CH2-CH2- Me ethyl N N 0
1-23 OH fenyl HO-CH2-CH2- Me Me N N 0
1-24 OH f enyl HO-CH2-CH2- OMe SMe N N 0
1-25 OH fenyl H02C-(CH2 )2- OMe OMe N N 0
1-26 OH fenyl HO2C-(CH2 )2 - OMe Me N N 0
1-27 OH fenyl HO2 C-(CH2)2- Me OMe N N 0
1-28 OH f enyl H02 C-(CH2 )2 - ethyl Me N N 0
1-29 OH fenyl HO2C-(CH2 )2- Me ethyl N N 0
1-30 OH fenyl HO2C-{CH2 )2- Me Me N N 0
1-31 OH fenyl HO2 C-(CH2 )2- OMe SMe N N 0
1-32 OH f enyl HO2C-CH2- OMe OMe N N 0
1-33 OH fenyl HO2 C-CH2- OMe Me N N 0
1-34 OH f enyl HO2 C-CH2- Me OMe N N s
1-35 OH fenyl HO2 C-CH2- ethyl Me N N s
1-36 OH fenyl HO2 C-CH2- Me ethyl N N s
1-37 OH f enyl HO2 C-CH2- Me Me N N s
φ
- 17 ·· ·· • · φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φ
ΦΦΦ φφ
Φ· φφ ·· • φ » · · · • φ · φ φφ • φ φ φφφ φ φ • φ φφφ φφ φφ ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-38 ΟΗ f enyl HO2C-CH2 - OMe SMe N N 0
1-39 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe OMe N N 0
1-40 ΟΗ f enyl H0-CH2-(CH-0H)-CH2- OMe Me N N 0
1-41 ΟΗ f enyl H0-CHz-(CH-0H)-CH2- Me Ome N N 0
1-42 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- ethyl Me N N 0
1-43 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- Me ethyl N N 0
1-44 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- Me Me N N 0
1-45 ΟΗ f enyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe SMe N N 0
1-46 ΟΗ f enyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe SF3 N N 0
1-47 ΟΗ f enyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe OMe N N s
1-48 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe Me N N s
1-49 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- Me OMe N N s
1-50 ΟΗ fenyl HO-CH2-(CH-0H)-CH2- Ethyl Me N N s
1-51 ΟΗ fenyl HO-CH2- CH2- OMe OMe N N s
1-52 ΟΗ f enyl HO-CH2- CH2- OMe Me N N s
1-53 ΟΗ fenyl HO-CH2- CH2- Me OMe N N s
1-54 ΟΗ fenyl HO-CH2- CH2- ethyl Me N N s
1-55 ΟΗ fenyl H0-(CH2)3- OMe OMe N N 0
1-56 ΟΗ fenyl HO-(CH2)3- OMe Me N N 0
1-57 ΟΗ fenyl HO-(CH2)3- Me OMe N N 0
1-58 ΟΗ fenyl H0-(CH2)3- ethyl Me N N 0
1-59 ΟΗ f enyl H0-(CH2)3- Me ethyl N N 0
1-60 ΟΗ fenyl HO-(CH2 )3- Me Me N N 0
1-61 ΟΗ fenyl HO-(CH2)3- OMe SMe N N 0
1-62 ΟΗ f enyl HO-(CH2)3- OMe CF3 N N 0
• »· ·· ·· ·· · · · · · φ • · · · · ·· • · · · ··· φ * • φ · · · · «I · ·· ·* ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-63 OH fenyl HO2-(CHz)3 - OMe OMe N N S
1-64 OH f enyl HOz-(CHz )3 - OMe Me N N s
1-65 OH fenyl HOz-(CHz )3 - Me OMe N N s
1-66 OH fenyl HOz -(CHz )3 - ethyl Me N N s
1-67 OH fenyl n-propyl OMe OMe N N 0
1-68 OH f enyl n-propyl OMe Me N N 0
1-69 OH fenyl n-propyl Me OMe N N 0
1-70 OH f enyl n-propyl ethyl Me N N 0
1-71 OH f enyl n-propyl Me ethyl N N 0
1-72 OH f enyl n-propyl Me Me N N 0
1-73 OH f enyl n-propyl OMe SMe N N 0
1-74 OH fenyl n-propyl OMe CF3 N N 0
1-75 OH fenyl n-propyl OMe OMe N N s
1-76 OH fenyl n-propyl OMe Me N N s
1-77 OH f enyl n-propyl Me OMe N N s
1-78 OH fenyl n-propyl ethyl Me N N s
1-79 OH fenyl iso-propyl OMe OMe N N 0
1-80 OH f enyl iso-propyl OMe Me N N 0
1-81 OH fenyl iso-propyl Me OMe N N 0
1-82 OH fenyl iso-propyl ethyl Me N N 0
1-83 OH fenyl iso-propyl Me ethyl N N 0
1-84 OH fenyl iso-propyl Me Me N N 0
1-85 OH fenyl iso-propyl OMe SMe N N 0
1-86 OH fenyl iso-propyl OMe CF3 N N 0
1-87 OH fenyl iso-propyl OMe OMe N N s
«· «>
• · · * • · · · • « ··· · « · ♦
- 19 «« ·» «· • · · · · « • t · · ·· « · · ···« · • » « · · ·· »· ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-88 OH fenyl i so-propy1 OMe Me N N S
1-89 OH fenyl i so-propyl Me OMe N N S
1-90 OH fenyl i so-propyl ethyl Me N N s
1-91 OH fenyl methyl CF3 tert. butyl N N O
1-92 OH fenyl methyl CF3 OMe N N 0
1-93 OH fenyl methyl SME OMe N N 0
1-94 OH fenyl methyl CF3 Me N N 0
1-95 OH fenyl methyl Me CF3 N N 0
1-96 OH fenyl benzyl OMe Me N N 0
1-97 OH fenyl benzyl Me OMe N N 0
1-98 OH fenyl benzyl ethyl Me N N 0
1-99 OH fenyl benzyl Me ethyl N N 0
1-100 OH fenyl benzyl Me Me N N 0
I -101 OH f enyl benzyl OMe OMe N N 0
1-102 OH fenyl f enyl OMe Me N N 0
1-103 OH fenyl fenyl Me OMe N N 0
1-104 OH fenyl fenyl ethyl Me N N 0
1-105 OH fenyl fenyl Me ethyl N N 0
1-106 OH f enyl fenyl Me Me N N 0
1-107 OH fenyl f enyl OMe OMe N N 0
1-108 OH fenyl 4-OMe-benzyl OMe Me N N 0
1-109 OH fenyl 4-OMe-benzyl Me OMe N N 0
1-110 OH fenyl 4-OMe-benzyl ethyl Me N N 0
I-111 OH f enyl 4-OMe-benzyl Me ethyl N N 0
1-112 OH f enyl 4-OMe-benzyl Me Me N N 0
• 4
- 20 ft* • * * • · · • ··· · • « • ft « ·« ** ♦· ·· · ft ft · · * • · · ♦ * ·· ftft ftft ftftft · ft • ft · · · · ftftft ·· ·· ··
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-113 OH fenyl 4-OMe-benzyl OMe OMe N N 0
1-114 OH fenyl 4-Cl-benzyl OMe Me N N 0
1-115 OH fenyl 4-Cl-benzyl Me OMe N N 0
1-116 OH fenyl 4-Cl-benzyl ethyl Me N N 0
1-117 OH fenyl 4-Cl-benzyl Me ethyl N N 0
1-118 OH fenyl 4-Cl-benzyl Me Me N N 0
1-119 OH fenyl 4-Cl-benzyl OMe OMe N N 0
1-120 OH cyclohexyl methyl OMe OMe N N 0
1-121 OH cyclohexyl methyl OMe Me N N 0
1-122 OH cyclohexyl methyl Me OMe N N 0
1-123 OH cyclohexyl methyl ethyl Me N N 0
1-124 OH cyclohexyl methyl Me ethyl N N 0
1-125 OH cyclohexyl methyl Me CF3 N N 0
1-126 OH cyclohexyl ethyl OMe Me N N 0
1-127 OH cyclohexyl ethyl Me OMe N N 0
1-128 OH cyclohexyl ethyl ethyl Me N N 0
1-129 OH cyclohexyl ethyl OMe ethyl N N 0
1-130 OH cyclohexyl HO-CH2-CH2- OMe Me N N 0
1-131 OH cyclohexyl HO-CH2-CH2- Me OMe N N 0
1-132 OH cyclohexyl HO-CH2-CH2- ethyl Me N N 0
1-133 OH cyclohexyl HO-CH2-CH2- Me ethyl N N 0
1-134 OH cyclohexyl HO-CH2-CH2- Me Me N N 0
1-135 OH 4-fluorf enyl methyl OMe Ome N N 0
1-136 OH 4-fluorfenyl methyl OMe Me N N 0
1-137 OH 4-fluorf enyl methyl Me OMe N N 0
·· ·· ·· • · · • · · • · * · • tt « ·· ·· • ·· • tt ··
9 9
99
999 · *
9 ·
99
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-138 OH 4-fluorf enyl methyl ethyl Me N N 0
1-139 OH 4-fluorf enyl methyl Me ethyl N N 0
1-140 OH 4-fluorf enyl methyl Me CF3 N N 0
1-141 OH 4-fluorf enyl ethyl OMe Me N N 0
1-142 OH 4-fluorf enyl ethyl Me OMe N N 0
1-143 OH 4-fluorf enyl ethyl Me Et N N 0
1-144 OH 4-fluor f enyl ethyl OMe ethyl N N 0
1-145 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- OMe Me N N 0
1-146 OH 4-fluorfenyl HO-CH2-CH2- Me OMe N N 0
1-147 OH 4-fluorfenyl I10-CH2 -CH2 - ethyl Me N N 0
1-148 OH 4-fluorf enyl H0-CH2-CH2- Me ethyl N N 0
1-149 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- Me Me N N 0
1-150 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- OMe OMe N N 0
1-151 OH 4-chlorf enyl methyl OMe Me N N 0
1-152 OH 4-chlorf enyl methyl Me OMe N N 0
1-153 OH 4-chlorf enyl methyl ethyl Me N N 0
1-154 OH 4-chlorfenyl methyl Me ethyl N N 0
1-155 OH 4-chlorf enyl methyl Me CF3 N N 0
1-156 OH 4-chlorf enyl ethyl OMe Me N N 0
1-157 OH 4-chlorfenyl ethyl Me OMe N N 0
1-158 OH 4-chlor f eny1 ethyl Me Et N N 0
1-159 OH 4-chlorfenyl ethyl OMe ethyl N N 0
1-160 OH 4-chlor f enyl HO-CH2-CH2 - OMe Me N N 0
1-161 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- Me OMe N N 0
1-162 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- ethyl Me N N 0
ΦΦ <φ • · · · • · · · • · φφφ · • · · φφ φφ φφ φφ ·· v · Φ Φ Φ Φ » φ φ φ φφ
Β φ φ ··· · ·
Β Φ ΦΦΦ φφ ΦΦ ··
Νγ. R1 R4 , R5 Re R3 R2 X Y Z
1-163 ΟΗ 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- Me ethyl N N 0
1-164 ΟΗ 4-chlorf enyl H0-CH2- CH2- Me Me N N 0
1-165 ΟΗ 4-metylfenyl methyl Me Me N N 0
1-166 ΟΗ fenyl methyl CH CH=CH-CH=CH-C N 0
1-167 ΟΗ f enyl methyl H CH=CH-CH=CH-C N 0
1-168 ΟΗ fenyl methyl Me Me CH N 0
1-169 ΟΗ fenyl methyl Mee ethyl CH N 0
1-170 ΟΗ fenyl methyl Ethyl Me CH N 0
1-171 ΟΗ fenyl methyl OMe Me CH N 0
1-172 ΟΗ fenyl methyl Me CH2 -CH2-CH2-C N 0
1-173 ΟΗ fenyl methyl ethyl CHz -CH2 -CH2 -C N 0
1-174 ΟΗ f enyl methyl CF3 Me CH N 0
1-175 ΟΗ f enyl methyl CF3 ethyl CH N 0
1-176 ΟΗ fenyl ethyl CH3 CH=CH-CH=CH-C N 0
1-177 ΟΗ f enyl ethyl H CH=CH-CH=CH-C N 0
1-178 ΟΗ fenyl ethyl Me Me CH N 0
1-179 ΟΗ fenyl ethyl Me ethyl CH N 0
1-180 ΟΗ fenyl ethyl ethyl Me CH N 0
1-181 ΟΗ f enyl ethyl OMe Me CH N 0
1-182 ΟΗ fenyl ethyl Me CHz-CH2-CH2-C N 0
1-183 ΟΗ fenyl ethyl ethyl CH2-CH2-CH2-c N 0
1-184 ΟΗ fenyl ethyl CF3 Me CH N 0
1-185 ΟΗ fenyl ethyl CF3 Ethyl CH N 0
1-186 ΟΗ fenyl n-propy1 CH3 CH=CH-CH=CH-C N 0
1-187 ΟΗ fenyl n-propy1 H CH=CH-CH=CH-C N 0
• · • fefe
- 23 • fe fefe
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-188 OH f enyl n-propyl Me Me CH N O
1-189 OH fenyl n-propyl Me ethyl CH N O
1-190 OH fenyl n-propyl ethyl Me CH N O
1-191 OH fenyl n-propyl OMe Me CH N O
1-192 OH fenyl n-propyl Me CH2-CH2-CH2-c N O
1-193 OH fenyl n-propyl ethyl CH2-CH2-CH2-c N O
1-194 OH f enyl n-propyl CF3 Me CH N O
1-195 OH fenyl n-propyl CF3 ethyl CH N O
1-196 OH f enyl H0-CH2-CH2- CH3 CH=CH-CH=CH-C N O
1-197 OH f enyl H0-CH2-CH2- H CH=CH-CH=CH-C N O
1-198 OH fenyl HO-CH2-CH2- Me Me CH N O
1-199 OH f enyl HO-CH2-CH2- Me ethyl CH N O
1-200 OH f enyl HO-CH2-CH2- ethyl Me CH N O
1-201 OH f enyl HO-CH2-CH2- OMe Me CH N O
1-202 OH f enyl HO-CH2 -C1I2 - Me CH2-CH2-CH2-c N O
1-203 OH fenyl HO-CH2-CH2- ethyl CH2-CH2-CH2-c N O
1-204 OH fenyl HO-CH2-CH2- CF3 Me CH N O
1-205 OH fenyl HO-CH2-CH2- CF3 Me CH N O
1-206 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- CH3 CH=CH-CH=CH-C N 0
1-207 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- H CH=CH-CH=CH-C N O
1-208 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- Me Me CH N O
1-209 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- Me ethyl CH N O
1-210 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- ethyl Me CH N O
1-211 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- OMe Me CH N 0
1-212 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- Me CH2-CH2-CH2-c N O
• · ·
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-213 OH f enyl HOOC-CH2-CH2- ethyl CH2-CH2-CH2-c N 0
1-214 OH f enyl HOOC-CH2-CH2- CF3 Me CH N 0
1-215 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- CF3 ethyl CH N 0
1-216 OH fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe Me CH N 0
1-217 OH f enyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- Me ethyl CH N 0
1-218 OH fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- ethyl Me CH N 0
1-219 OH fenyl H0-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe Me CH N 0
1-220 OH fenyl iso-propyl Me Me CH N 0
1-221 OH fenyl i so-propy1 Me ethyl CH N 0
1-222 OH fenyl i so-propyl ethyl Me CH N 0
1-223 OH fenyl iso-propyl OMe Me CH N 0
1-224 OH fenyl methyl Me Me CH N 0
1-225 OH fenyl methyl Me ethyl CH N 0
1-226 OH fenyl methyl ethyl Me CH N 0
1-227 OH fenyl methyl OMe Me CH N 0
1-228 OH 4-fluorfenyl methyl Me Me CH N 0
1-229 OH 4-fluorf enyl methyl Me ethyl CH N 0
1-230 OH 4-fluorf enyl methyl ethyl Me CH N 0
1-231 OH 4-fluorf enyl methyl OMe Me = CH CH N 0
1-232 OH 4-fluorf enyl methyl CF3 Me C1I N 0
1-233 OH 4-fluorfenyl methyl CF3 ethyl CH N 0
1-234 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- Me Me CH N 0
1-235 OH 4-fluorfenyl HO-CH2-CH2- Me ethyl CH N 0
1-236 OH 4-fluorfenyl HO-CH2 -CII2 - ethyl Me CH N 0
1-237 OH 4-fluorfenyl HO-CH2-CH2- OMe Me CH N 0
- 25 φφ · · • · · · φ φ φ · • φ φφφ φ φ φ φφ φφ • Φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-238 OH 4-chlor f enyl methyl Me Me CH N 0
1-239 OH 4-chlorf enyl methyl Me ethyl CH N 0
1-240 OH 4-chlorfenyl methyl ethyl Me CH N 0
1-241 OH 4-chlorf enyl methyl OMe Me CH N 0
1-242 OH 4-chlorf enyl methyl CF Me CH N 0
1-243 OH 4-chlorf enyl methyl CF ethyl CH N 0
1-244 OH 4-chlorf enyl HO-CH -CH - Me Me CH N 0
1-245 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- Me ethyl CH N 0
1-246 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- ethyl Me CH N 0
1-247 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- OMe Me CH N 0
1-248 OH fenyl ethyl Me Me N N 0
1-249 OH fenyl ethyl OMe SMe N N 0
1-250 OH fenyl ethyl OMe CF N N 0
1-251 OH fenyl methyl OMe OMe N CH 0
1-252 OH fenyl methyl OMe Me N CH 0
1-253 OH fenyl methyl Me Me N CH 0
1-254 OH fenyl methyl ethyl Me N CH 0
1-255 OH fenyl methyl ethyl ethyl N CH 0
1-256 OH fenyl methyl CF Me N CH 0
1-257 OH fenyl methyl CF ethyl N CH 0
1-258 OH fenyl methyl OMe CF N CH 0
1-259 OH fenyl methyl OMe OMe N CH s
1-260 OH fenyl methyl OMe Me N CH s
1-261 OH fenyl methyl Me Me N CH s
1-262 OH fenyl methyl ethyl Me N CH s
9
- 26 9 99 9
9
9 9 9 • 9 9 9
999 9 9
9 9
9 9 9
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-263 OH f enyl ethyl OMe OMe N CH S
1-264 OH fenyl ethyl OMe Me N CH S
1-265 OH fenyl ethyl Me Me N CH S
1-256 OH fenyl ethyl ethyl Me N CH S
1-267 OH f enyl HO-CH2-CH2- OMe OMe N CH 0
1-268 OH fenyl HO-CH2-CH2- OMe Me N CH 0
1-269 OH fenyl HO-CH2-CH2- Me Me N CH 0
1-270 OH fenyl HO-CH2-CH2- ethyl Me N CH 0
1-271 OH fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- OMe OMe N CH 0
1-272 OH fenyl HO-CH2-(CH-OH)-GH2- OMe Me N CH 0
1-273 OH fenyl H0-CH2-(CH-0H)-CH2- Me Me N CH 0
1-274 OH fenyl HO-CH2-(CH-OH)-CH2- ethyl Me N CH 0
1-275 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- OMe OMe N CH 0
1-276 OH f enyl HOOC-CH2-CH2- OMe Me N CH 0
1-277 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- Me Me N CH 0
1-278 OH fenyl HOOC-CH2-CH2- ethyl Me N CH 0
1-279 OH f enyl propyl OMe OMe N CH 0
1-280 OH f enyl propyl OMe Me N CH 0
1-281 OH fenyl propyl Me Me N CH 0
1-282 OH fenyl propyl ethyl Me N CH 0
1-283 OH fenyl 4-OMe-benzyl OMe OMe N CH 0
1-284 OH fenyl 4-OMe-benzyl OMe Me N CH 0
1-285 OH fenyl 4-OMe-benzyl Me Me N CH 0
1-286 OH fenyl 4-OMe-benzyl ethyl Me N CH 0
1-287 OH 4-fluorf enyl methyl OMe OMe N CH 0
• ·
- 27 •· ·· *· • · · · · * • · · · · · • · · ···· · • · · · ·
99 9 · 9 9
Nr . R1 R4 , R5 R6 R3 R2 X Y Z
1-288 OH 4-fluorfenyl methyl OMe Me N CH O
1-289 OH 4-fluorf enyl methyl Me Me N CH O
1-290 OH 4-fluor f enyl methyl Ethyl Me N CH O
1-291 OH 4-fluorf enyl ethyl OMe OMe N CH 0
1-292 OH 4-fluorf enyl ethyl OMe Me N CH O
1-293 OH 4-fluorfenyl ethyl Me Me N CH O
1-294 OH 4-fluorf enyl ethyl ethyl Me N CH O
1-295 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- OMe OMe N CH O
1-296 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- OMe Me N CH O
1-297 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- Me Me N CH O
1-298 OH 4-fluorf enyl HO-CH2-CH2- ethyl Me N CH O
1-299 OH 4-chlorf enyl methyl OMe OMe N CH O
1-300 OH 4-chlorf enyl methyl OMe Me N CH O
1-301 OH 4-chlorf enyl methyl Me Me N CH O
1-302 OH 4-chlorf enyl methyl ethyl Me N CH O
1-303 OH 4-chlorfenyl ethyl OMe OMe N CH O
1-304 OH 4-chlorf enyl ethyl OMe Me N CH O
1-305 OH 4-chlorf enyl ethyl Me Me N CH 0
1-306 OH 4-chlorfenyl ethyl ethyl Me N CH O
1-307 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- OMe OMe N CH O
1-308 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-CH2- OMe Me N CH O
1-309 OH 4-chlorf enyl HO-CH2-GH2- Me Me N CH O
1-310 OH 4-chlorfenyl HO-CH2-CH2- Me Me N CH O
• · · • ·· ·· ·· ··· · · ·· · • · · · · · · • · · « ··· · · • · · · · · • · · ♦· · · · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro ošetřování hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, anginy pectoris, ledvinového cerebrální ischemie, subarachnoidalního krvácení, astmatu, atherosklerozy, endotoxického šoku, selhání indukovaného endotoxinem, intravaskulérní benigního zbytnění prostaty, ledvinového selhání, hypertonie, způsobených ischemicky a intoxikací, selhání, migrény, orgánového koagulace, pří pádně a rakovinových onemocnění zejména rakoviny prostaty a rakoviny kůže. Předmětem vynálezu je kombinace sloučenin vzorce I s inhibitory Renin-Angiotensin-Systemu (RAS), RAS-inhibitory jsou známé například z EP 634 175.
Kombinace podle vynálezu jsou vhodné k ošetřování takových onemocnění, pro která vykazují účinnost také samotné sloučeniny vzorce I, zejména k ošetřování hypertonie a chronické srdeční nedostatečnosti.
Dobrou účinnost sloučenin lze dovodit z následujících příčin:
Studie slučivosti s receptorem
Pro studie slučivosti byly použity CHO-buňky tvořené klonovaným humánním ETa receptorem a blána malého mozku morčete s > 60 % ETb v poměru k ETa receptorům.
Membránová preparace
CHO- buňky tvořené ETa receptorem se množily v médiu Fi2 s 10 % plodového telecího séra, 1 % glutaminu, 100 E/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a 5 min. inkubovány 0,05 % PBS obsahujícího tryps. Potom byly neutralizovány médiem Fi 2 a buňky byly sebrány pomocí centrifugace při 300 x g.
»» » · · «
- 29 Pelety byly krátce prány pufrem (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerinu) a potom 30 minut inkubovány při 4 °C v koncentraci 107 buněk/ml pufru. Membrány byly 10 minut centr ifugovány při 20 000 x g a pelety byly uloženy v tekutém dusíku.
Malé mozky morčat byly homogenizovány v Potter-Elvejhem homogenizátoru a získány pomocí diferenciální centrifugace 10 min. při 1000 x g a opakovanou centrifugací přesahu 10 minut při 20000 x g.
Test slučivosti
Pro test slučivosti s ETa a ETb receptorem byly blány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncetracích 50 pm proteinu na testovací vsázku a při 25 °C inkubovány 25 pM [125J]—ETi (ETa receptorový test) nebo 25 pM [125JJ-RZ3 (ETb receptorový test) za přívodu a odvodu testovací substance. Nespecifické vazby byly stanoveny s 10~7 M ETi. Po 30 minutách byla oddělena volná a vázaná radioliganda filtrací přes GF/B filtr ze skelných vláken (Whatman, England) na Skatronově sběrači buněk (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HC1 pufrem, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována tekutinovým scintilačním počítačem Packard 2200 CA.
Funkční in vitro testovací systém pro hledání podle antagonistů endothelinového receptoru (subtyp A)
Tento testovací systém je funkční test pro endotehlinové receptory, založený na buňkách. Stanovené buňky vykazují, když jsou stimulovány endothelinem 1 (ETI), nárůst intracelulární koncentrace vápníku. Tento nárůst se může měřit v intaktních buňkách, které byly opatřeny barvícími látkami senzitivními na vápník.
• · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· ♦ · ··» ·· ·· • · · • «· • · · · · • · · ·· ··
1-fibroblasty izolované z potkanů, u nichž byl zjištěn endogenní endothelinový receptor A-subtypu, byly opatřeny, jak je uvedeno v následujícím, fluorescenční barvou Fůra 2. Po trypsování byly buňky resuspendovány v pufru A (120 mM NaCl, 5mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaClz, 25 mM HEPES, lOmM glukózy, pH 7,4) až na hustotu 2 x 106/ml a za 30 minut při 37 °C inkubovány za tmy ve Fůra 2-am (2 μΜ), Pluronicsu F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %). Potom byly buňky dvakrát prány pufrem A a resuspendovány na 2 x 106/ml.
Fluorescenční signál od 2 x 105 buněk na ml při Ex/Em 380/510 byl kontinuálně registrován při teplotě 30 °C. K buňkám byly přidány testovací substance a po inkubační době ETl 3 minuty byla stanovena maximální změna fluorescence. Odpověď buněk na ETl bez předchozího přídavku testovací substance sloužila jako kontrola a byla rovných 100 %.
Testování ET-antagonistů in vivo.
Samci krys o hmotnosti 250 až 300 g byly narkotizovány amobarbitalem, uněle ventilovány, vagotomizovány a despinalizovány. Arteria cerotis a véna jugularis byly kathetizovány.
V kontrolních zvířatech vede introvenosní dávka 1 pg/kg ETl ke zřetelnému nárůstu krevního tlaku, který trval po delší časový interval.
Testovaným zvířatům byly 5 minut injektovány testovací sloučeniny (lml/kg). antagonických vlastností byl porovnán před ETl dávkou Ke stanovení ET nárůst tlaku v testovaných zvířatech a kontrolovaných zvířatech
Endothelin 1 indukující náhlou smrt na myších
- 31 a ♦ a * a a · · · • · · · a 9 444 4 ·
a· aa a • ♦· aa aa • aaa· a a a aa a a aaaa a a aaa a a aa
Testovací princip sestává v inhibici náhlé srdeční smrti vyvolané endothelinem, která je patrně podmíněna zúžením věnčité cévy srdce, předchozím ošetřením recepčními antagonisty endothelinu. Po intravenozní injekci 10 nmol/kg endothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází během několika minut ke smrti zvířete.
Letální dávka endothelinu 1 je vyzkoušena na malé skupině zvířat. Jestliže se zkušební substance aplikuje intravenózně, provádí se injekce endothelinu letální v referenční skupině zvířat zpravidla 5 minut potom. U jinách druhů aplikace se čas prodlužuje, případně až na několik hodin.
Doba přežití se dokumentuje a stanoví se efektivní dávky, které ochrání 50 % zvířat 24 hodin a déle proti srdeční smrti způsobené endothelinem (ED 50).
Funkční cévní test pro recerpční antagonisty endothelinu
Na segmentech aort králíka se po předpětí 2 g a relaxační době 1 hodinu v Krebs-Henseleitově roztoku při teplotě 37 °C a hodnotě pH 7,3 a 7,4 vyvolá nejprve K+_ kontrakce. Po vyprání se provede maximální dávkování endothelinu.
Potencionální endothelinové antagonisty se aplikují na jiné preparáty stejných cév 15 minut před začátkem dávkování endothelinu. Účinek endothelinu, K+“ kontrakce, je stanoven v %. U účinných endothelinových antagonistů dochází k posunutí účinné dávky endothelinu doprava.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulárně, intraperotonálně). Aplikace může nastat také párou nebo sprejem nosohltanovou dutinou.
- 32 • · · · • · ♦ · • · · · • · · ·· ♦ · · ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · *· • « ··· · 9 • 9 9 9
99
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a rovněž na mezi 0,5 a a mezi 0,1 dávkování .
druhu aplikace. Zpravidla činí denní činná dávka 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním
Nové sloučeniny se mohou použít pevnné nebo tekuté v obvyklých galenických aplikačních formách, například jako tablety, kapsle, prášek, granuláty, dražé, čípky, roztoky mastě, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat obvyklými galenickými pomocnými prostředky, jako jsou tabletová pojivá, plniva, konservační prostředky, tabletová bubřidla, prostředky pro regulaci tekutosti, změkčovadla, zesíťovací prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky, antioxydanty a/nebo hnací plyny (viz. H. Sucker a kolektiv Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují účinnou látku běžně v množství 0,1 až 90 % hmotn.
Přiklady synthézy
Příklad 1 methylester kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové g (19,6 mmol) methylesteru kyseliny 3,3-difenyl-2,3epoxypropionové bylo rozpuštěno v 50 ml čistého methanolu a při 0 °C zředěno 0,1 ml bortrifluoretheratu. 2 hodiny probíhalo při 0 °C míchání a dále 12 hodin při teplotě okolí. Bylo oddestilováno rozpouštědlo, zbytek byl pohlcen octanem, bylo provedeno praní roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou a sušení pomocí síranu hořečnatého. Po oddestilování rozpouštědla zůstalo 5,5 g (88 %} slabě žlutého oleje.
• *
• · • · • · • · · · ·· • · « • · ·
9 99
99
8 1 • · ♦
998 9 <
9 1 ·· ··
Příklad 2 methylester kyseliny 2-(2,6-dimethoxy-pyrimidin-4-yloxy)3-methoxy-3,3-difenyl-propionové
2-hydroxyv 10 ml uhli δ itanu (3mmol) míchání po
524 mg provedeno
1,15 g methylesteru kyseliny (4mmol)
3-methoxy-3,3-difeny1-propionové bylo rozpuštěno dimethylformamidu a zředěno 276 mg (2 mmol) draselného. Potom se přidalo
2,6-dimethoxy-4-chlorpyrimidinu a bylo dobu 6 hodin při teplotě 100 °C. Potom byla provedena opatrné hydrolýza 10 ml vody, kyselinou citrónovou byla nastavena hodnota pH 5, byla provedena extrakce octanem, organické fáze byly prány vodou, bylo provedeno sušení síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Olejovitý zbytek (1,9g) byl chromatografován na křemičitý gel, přičemž se obdrželo 617 mg lehce ředitelného oleje.
Příklad 3
Kyselina 2-(2,6-dimethoxy-pyrimidin-4-yloxy)-3-methoxy-3,3difenylpropionová
550 mg methylesteru kyseliny (1,3 mmol)
2-(2,6-dimethoxy-pirimidin-4-yloxy)- 3-methoxy-3,3-difenyl-propionové bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu, zředěno 2,6 ml 1 n roztoku KOH a 3 hodiny se míchalo při 100 °C. Roztok byl zředěn 300 ml vody a extrahován octanem k odtranění nezreagovaného esteru. Následně byla vodná fáze nastavena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahována octanem. Po sušení síranem hořečnatým a oddestilování rozpouštědla byl pěnový zbytek (425 mg) vyčištěm pomocí MPCL, přičemž se obdrželo 205 mg (40 %) pěnového produktu.
Příklad 4 φφ φ
• φφφ φ φφ
Φ φ • φ φ • φ * • φ φ · • Φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φφφφ ΦΦΦ 4 · ΦΦ
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ
Methylester kyseliny 2-(4-methylchinolin-2-yloxy)-3-methoxy3,3-difenyl-propionové
Tmavě potom extrahován sirníkem hořečnatým
5,7 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 2-hydroxy3-methoxy-3,3-difeny1-propionové bylo rozpuštěno v 90 ml dimethylformamidu a bylo zředěno 0,98 g (22 mmol) hydridu sodného (55 % v oleji). Potom bylo provedeno 15 min. míchání a potom bylo přidáno 3,9 g (22 mmol) 2-chlor-4-methylchinolinu.
červený roztok byl přes noc míchán při teplotě okolí, byl opatrně hydrolyzován 20 ml vody octanem. Organické fáze byly a bylo oddestilováno (8,1 g) byl chromatografován křemičitým obdrželo 2,6 g produktu čirého jako olej.
a následně byl prány vodou, sušeny rozpouštědlo. Zbytek gelem, přičemž se
Příklad 5 kyselina 2-(4-methylchinolin-2-yloxy)-3-methoxy-4,3-difenylpropionová
1,8 g (4,2 mmol) methylesteru kyseliny 2—(4— methylchinolin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenyl-propionové bylo rozpuštěno ve 25 ml dioxanu, zředěno 8,4 ml 1 n roztoku KOH a 20 hodin při teplotě 60 °C mícháno. Roztok byl zředěn 300 ml vody a extrahován octanem k oddělení nezreagovaného esteru a nečistot. Následně byla vodná fáze nastavena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahována octanem. Po sušení sirníkem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla se získalo 1,0 g pěny. Tato byla rozpuštěna v octanu a byla ponechána odstát přes noc při teplotě okolí, přitom se získalo 265 mg produktu ve formě bílých krystalů. Opakování této procedury s matečním louhem přineslo dalších 166 mg produktu.
Celkový výtěžek: 431 mg = 25 %
Fp.: 131-133 °C
MS: M+=413 ·« «· • · ♦ * » · · « » · ···
I « · «« ·· ·· 99 99 • · · · · · • · · 9 9 · • « 9 ··· · · a · · 9 9
99 99
Příklad 6
Benzylester kyseliny 2-(2-tert-butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yoloxy)-3-methoxy-3,3-difenyl-propionové
2,0 g (5,5 mmol) benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3methoxy-3,3-difenyl-propionové (viz. P 44 36 851.8) bylo rozpuštěno v 20 ml dimethylformamidu a zředěno 0,76 g (5,5mmol) uhličitanu draselného. Potom se přidalo 1,32 g (5,5 mmol)
2- tert-butyl-6-trifluormethyl-4-chlorpirimidinu a přes noc se míchalo při teplotě okolí a potom 5 hodin při teplotě 100 °C, pro úplnou reakci bylo přidáno dalších 0,5 g pirimidinu a rovněž 0,5 g NaH a ještě 6 hodin bylo mícháno při 60 °C. Následně se obsah vylil na ledovou vodu, extrahoval se octanem, organická fáze se prala NaCl roztokem a sušila se síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Olejový zbytek krystalizoval v n-heptan/octanu (5 %). Usazenina se odsála a usušila.
Výtěžek: 1,6 g = 52 %
MS: M+= 564
Příklad 7
Kyselina 2-(2-tert-butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yloxy)3- methoxy-3,3-difenyl-propionové
2,0 g (5,5 mmol) benzylesteru kyseliny
2-(2-tert-butyl-6-trifluormethyl.pirimidin-4-yloxy)-3-methoxy3,3-difenyl-propionové bylo rozpuštěno ve 250 ml methanolu, zředěno 120 mg palladia na aktivním uhlí (5 %) a mícháno 2 hodiny pod vodíkem při teplotě okolí. Po ukončené absorpci vodíku byl katalyzátor odfiltrován a na rotačním odparníku bylo odvedeno rozpouštědlo.
- 36 φφ «φ φ φ · φ • φ φ φ • · φφφ · φ φ φ φφ Φ· φ
φφ φ
φ φ
«φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ
Výtěžek: 1,0 g = 98 %
1H-NMR (360 MHz, v CDCI3, údaje v ppm):
1,35 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 10H)
Analogicky lze vyrobit sloučeniny uvedené v tabulce 1 .
Příklad 8
Podle shora popsaného testu slučivosti byly změřeny údaje pro následující uvedené sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina ETa (μΜ) ETb (μΜ)
1-1 0,038 8
1-91 3,3 >10
1-166 0,5 4
1-167 3 >7
'ALENSKY

Claims (8)

  1. Deriváty kyseliny R4
    R5 • ft • ftft ft ftft • ft • · ftft ftft •
    • ftft ft • ft karboxylové vzorce I
    R6-Z-C- ftft • » • · • ft • · • ftft • ft • · • • ftft · ft « • ft •
    ftft ft •
    ·« ftft ve kterém R značí tetrazol, nitril, skupinu ve kterém R1 má následující význam:
    a) vodík,
    b) sucinylimidoxyové skupiny
    c) pětičlenný heteroaromát výzaný pomocí atomu dusíku jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které případně nesou jeden až dva atomy halogenu, nebo jeden až dva C1-C4-alkyly nebo jednu až dvě C1-C4-alkoxyové skupiny.
    d) R1 značí rovněž skupinu (0)k
    -0-(CH2 )p-S-R7 kde k má hodnotu 0, 1 a 2, p má hodnotu 1, 2, 3 a 4 a R7 značí Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-Ce-alkenyl, C3-Ce-alkinyl nebo případně substituovaný fenyl, který je případně substituovaný jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky:
    halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthi o, merkapto, amino, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino, ··
    4 4
    494 4 • 4
    - 38 »* · ··
    9 9 4 4 44 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    4 · 444 9 4 4 9
    4 9 4 4 4 4
    94 44 444 44
    49 49
    e) R1 rovněž značí zbytek OR8, kde R8 značí:
    vodík, kation alkalického kovu jako lithium, sodík, draslík nebo kation kovu alkalických zemin, jako vápník, hořčík a barium nebo ion fyziologicky snášenlivého organického amonia, jako terciární ion C-C-alkylamonia nebo ion amonia,
    C3-Ce-cykloalkyl, jako cyklopentyl, cyklohexyl a cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheptyl, cyklooktyl,
    Ci-Ca-alkyl, zejména Ci-C4-alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, terciární butyl, CH2-fenyl, který ke případně substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkylthio, amino, Ci -C4-alkylamino, Ci-C4-dialkylamino, C3-Ce-alkenylové nebo C3-C6alkinylové skupiny, přičemž tyto skupiny případně nesou jeden až pět halogenových atomů, fenylovým zbytkem, který halogenových atomů a/nebo zbytky: nitro, kyano,
    R8 je dále případně tvořen případně nese jeden až pět jeden až tři následující
    Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalky1, hydroxy, C1-C4-alkoxy, merkapto, C1-C4-alkylthio, amino, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino, pětičlenný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku, obsahující jeden až tři atomy dusíku, který případně nese jeden až dva atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl, C1-C4-halogenalkoxy a/nebo C1-C4alkythio, zejména 1-pyrazolyl, 3-methy1-1-pyrazolyl,
    4-methyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl39 • · ·♦
    9 9 9 9
    9 9 9 · • · 999
    9 9 9
    99 99
    9 · · * * ··
    99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99
    99 9 9 99 9 9 « • · · · 9 9
    99 9 9· 9 9 99
    1-pyrazolyl , 4-fenyl-l-pyrazolyl
    4- brom-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl
  2. 2, 4-triazol-l-yl, 3-methyl-l
    5- methyl-l, 2, 4-triazol-l-yl, dichlorimidazol-l-yl , , 4-chlor-l-pyrazolyl, , 1-benzimidazolyl, 1, , 2, 4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3,4f) R1 značí rovněž zbytek 0
    --NH-S-R9 kde R9 značí:
    CH-C4-alky 1 , Ca-Ce-alkenyl , C3-C6-alkinyl , C3-Cacykloalkyl, jako zejména vpředu uvedené, přičemž tento zbytek případně nese, jak je shora uvedeno, C-C-alkoxyový, C-C-alkylthiový a/nebo fenylový zbytek, fenyl, případně substituovaný, zejména jak je vpředu uvedeno,
    g) R1 značí zbytek
    -CHž-S-R9 kde R9 má shora uvedený význam,
    h) R1 může rovněž znamenat ,R10
    N ^R1 1 přičemž R10 a R1 1 následující význam:
    jsou stejné nebo rozdílné a mají ·· ·· • φ φ · • · φ φ φ · φφφ · • · φ φφ ♦ ♦ ♦ ΦΦ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φ« φφ • φ φ φ • « φφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ vodík, Ci-C7-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C7-alkinyl, benzyl, fenyl, případně substituovaný, jak je shora popsáno, nebo R1 0 a R11 tvoří vlastní C4-C7-alkylenový řetězec, substitucionovaný, například C1-C4-alkylem, a uzavřený do prstence, který může obsahovat heteroatom, například kyslík, síru nebo dusík, jako -(CH2)4-, -(CH2)s-,
    -(CH2)e-, -(CH2)7-, -(CH2 )2-O-(CH2 )2-, - CH2 - S - ( CH2 ) 2 - ,
    -CH2-NH-(CH2 )2-, -(CH2 )2-NH-(CH2 )2-, zbývající substituenty mají následující význam:
    R2 vodík, hydroxy, NH2, NH(C1-C4-alky) N(C1-C4-alky1)2, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4- halogenalky1,
    Cí-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy nebo
    C1-C4-alkylthio, nebo je CR2 s CR12, jak je uvedeno dole, spojeno do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
    X dusík nebo CR12, kde
    R12 znamená vodík nebo Ci-5-alkyl nebo tvoří CR12 spolu s CR2 nebo CR3 pětičlenný nebo šestičlenný alkylový nebo alkylenový prstenec, který je případně substituován jednou nebo dvěma C1-4-alkylovými skupinami a kde je případně methylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, -NH nebo -NC1- 4-alkylem,
    Y dusík nebo methin,
    R3 vodík, hydroxy, NH2, NH{C1-C4-alkyl) N(Cí-C4-alkyl)2, halogen, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, -NH-O-C1-4-alky1,
    Cí-C4-alky11i o, nebo CR3 je vázáno s CR12 , jak je shora uvedeno do pětičlenného nebo šestičlenného prstence,
    R4 a R5, které jsou případně stejné nebo různé:
    fenyl nebo naftyl, které jsou případně substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen,
    44 49 44
    4 4 4 4 4 9
    4 4 4 4 44
    4 44 944 4 4
    4 4 4 4 9
    9 49 49 94 «· *« • · · « • · · · • · *·· 4
    9 4 9
    4· 44
    R6 nitro, kyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Cí-C4-alky 1 th i o , amino Cí-C4-alkylamino , C1-C4dialkylamino, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázaný přímou vazbou, methylenovými, ethylenovými nebo ethenylenovými skupinami, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovými skupinami, nebo C3-C7-cykloalkyl, vodík, Ci-Ca-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo C3-Ca-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky jsou případně jednonásobně nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, C1-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-Ca-alkinyloxy, C1-C4-alkylthio , Cí-C4-halogenalkoxy , Ci-C4-alkylkarbonyl, hydroxykarbonyl, Cí-C4-alkylkarbony1, C3 - 8 - a 1 ky 1 ka r b o n y 1 a 1 ky 1, C1-C4- alkylamino, di-CiC4-alkylamino, fenyl nebo pomocí halogenů, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy nebo C1-C4-alkylthio jednonásobně nebo vícenásobně, například jednonásobně až trojnásobně substituovaný fenyl nebo fenoxy, fenyl nebo naftyl, který je případně substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkylthio, C1-C4-alkylamí no nebo CíC4-dialkylamino, dioxomethylen nebo dioxoethylen pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromát, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, který případně nese jeden až čtyři »·
    99 99 9 99 99
    9 9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 • · 999 9 9 9 9 · 999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 999 99 99 99
    - 42 halogenové atomy a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl,
    Cí-C4-alkoxy, Cí-C4-halogenalkoxy, Cí-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž fenylové zbytky případně nesou jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy a/nebo C1-C4-alkylthio,
    Z síra nebo kyslík.
    2. Deriváty kyseliny karboxylové podle nároku 1, vyznačující se tím, že R značí COOH.
  3. 3. Deriváty kyseliny karboxylové podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek R4 a R5 značí fenyl.
  4. 4. Deriváty kyseliny karboxylové podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň zbytek R4 i R5 značí fenyl.
  5. 5. Deriváty kyseliny karboxylové podle nároku 3, vyznačující se tím, že R6 značí Ci-C6-alkyl, případně substituovaný OH nebo C1-C4-alkoxy a Z značí kyslík.
  6. 6. Deriváty kyseliny karboxylové podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že X značí CH.
  7. 7. Deriváty kyseliny karboxylové podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek X, Y značí dusík.
  8. 8. Deriváty kyseliny karboxylové podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že alespoň jeden zbytek R2, R3
    10 .
    značí Cí-C4-alkyl.
    Použití sloučenin podle ošetřování hypertonie, akutního a chronického srdeční nedostatečnosti prostaty.
    φφ ΦΦ φ φφφφ Φ· φφφφ φ • φ Φφφ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ • Φ φφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ · φφ φ φ φ φφφ φ · φ φ φφφ φφ φφ φφ nároku 1 až 8 k výrobě léků k pulmonálního vysokého tlaku, ledvinového selhání, chronické cerebrální ischemie a rakoviny
    Použití kombinace sloučeniny podle nároku inhibitorem Renin-Angiotensin-Systému (RAS).
    1 až 8 s
CZ19983262A 1997-04-04 1997-04-04 Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití CZ326298A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19983262A CZ326298A3 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19983262A CZ326298A3 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ326298A3 true CZ326298A3 (cs) 2000-01-12

Family

ID=5466422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983262A CZ326298A3 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ326298A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU731579B2 (en) Novel alpha-hydroxy acid derivatives, their preparation and use
TW201011040A (en) Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
AU763976B2 (en) Th2 differentiation inhibitors
CZ294603B6 (cs) Deriváty karboxylové kyseliny
US20080312228A1 (en) Pyrimidine compound and medical use thereof
AU2008339678A1 (en) Chemical compounds
AU711293B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use
EP3147279A1 (en) Carotenoid derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable ester or amide thereof
EA010628B1 (ru) 5-фенилпиримидины, способ их получения, содержащие их средства и их применение
AU748610B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their their use as mixed ETa/ETb endothelin-receptor antagonists
BR112020021466A2 (pt) Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
EP1027338A2 (de) Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
CZ326298A3 (cs) Deriváty kyseliny karoxylové a jejich použití
JP3067131B2 (ja) 医薬組成物
SK176299A3 (en) New &#39;beta&#39;-amino and &#39;beta&#39;-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
WO1999042453A1 (de) 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten
AU765345B2 (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
JPH10226649A (ja) 医薬組成物
MXPA01005635A (en) New b-amide and b-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists
EP1196394A1 (de) Neue carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem pyrimidinring, ihre herstellung und verwendung als endothelin rezeptorantagonisten
JPH0899961A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
WO2000037450A1 (de) NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
CZ2000743A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
EP1104410A1 (de) Neue carbonsäurederivate, die ketoseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic