CZ321699A3 - Use of human alpha1-acid glycoprotein for preparing pharmaceutical preparation - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití humánního cti-kyselého glykoproteinu /AGP/ k výrobě íarmaceutického přípravku k ošetření poruch prokrvent případně rrákrocirkulace nezánětlivého typu.The present invention relates to the use of human cti-acid glycoprotein (AGP) for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of disorders blood flow or rotocirculation of non-inflammatory type.

Description

Použití humánního α^-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravkuUse of a human α-acid glycoprotein for the manufacture of a pharmaceutical composition

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nového použití orosumocoidu v oblasti zdravotnictví.The present invention relates to a novel use of orosumocoid in the medical field.

Dosavadní stav techniky a^-kyselý glykoprotein (AGP), který je nazýván také orosumocoid je substance získaná z plasmy, která vykazuje molekulovou hmotnost 40 000 Dalton a podíl uhlohydrátů mezi 30 a 50 %. AGP sestává z jediného polypeptidického řetězce ze 183 aminokyselin a vykazuje dva disulfidické můstky. Dále obsahuje pět uhlovohydrátových řetězců, které jsou všechny lokalizovány v první polovině peptidického řetězce. Tyto uhlohydrátové skupiny sestávají přibližně ze 14 % z neutrálních hexos, 14 % hexosaminů, 11 % sialové skupiny a 1 % fruktosy. Podle zdroje AGP přípravku, případně metody získávání nebo metody charakterizace se vyskytuje AGP v rozdílných formách, které jsou důsledkem rozdílů v polypeptidickém řetězci stejně jako rozdílů v uhlohydrátovém řetězci.BACKGROUND OF THE INVENTION α-Acid glycoprotein (AGP), also called orosumocoid, is a plasma derived substance that has a molecular weight of 40,000 Daltons and a carbohydrate fraction of between 30 and 50%. AGP consists of a single polypeptide chain of 183 amino acids and has two disulfide bridges. It further comprises five carbohydrate chains, all of which are located in the first half of the peptide chain. These carbohydrate groups consist of approximately 14% of neutral hexos, 14% of hexosamines, 11% of sialic group and 1% of fructose. Depending on the source of the AGP preparation, the recovery method, or the characterization method, AGP occurs in different forms due to differences in the polypeptide chain as well as differences in the carbohydrate chain.

Vlastnosti biologických funkcí orosumocoidu jsou popsány v přehledných článcích od Schmida (v The Plasma Proteins Structure Function and Genetic control, Vol. 1 (1975), Academie Press, Ed. Frank A. Putnám, druhé vydání, strany 183228) a Kremer a spol. (Pharmacological Reviews 40 (1988), strany 1-47).The properties of the biological functions of orosumocoid are described in review articles by Schmid (The Plasma Proteins Structure Function and Genetic Control, Vol. 1 (1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam, second edition, pages 183228) and Kremer et al. (Pharmacological Reviews 40 (1988), pages 1-47).

• 9 9 · · 9 9 9 9 ·· • · · · · 99 9 9 99 9 • · 9 *999 9 9 · ·9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 * 999 9 9

999 9 999 9 999 999999 9,999 9,999,999

99999 9 9 999999 9 9 9

999 99 9 9 99 99 9 9999 99 9 9

Ve zdravotnictví byl doposud AGP považován za podstatnou nosnou substanci pro převážně bazická léčiva v plasmě (viz Kremer a spol).In the health sector, AGP has been considered to be an essential carrier substance for predominantly basic plasma drugs (see Kremer et al).

Dále bylo možno prokázat pozitivní účinek orosumocoidu při zánětlivých reakcích. Tak Denko a spol. (Agents and Actions 15, 5/6 (1984), strany 539-540) popisuje protizánětlivý účinek AGP při zánětech spojených s výskytem kyseliny močové a jejích solí v moči u krys. Libert a spol. (J. Exp. Med. 180 (1984), strany 1571-1575) dokazují, že existuje podobná indikace při zabránění septického šoku v souvislostí s účinkem TNF-α nebo lipopolysacharidů.Furthermore, the positive effect of orosumocoid in inflammatory reactions was demonstrated. Thus, Denko et al. (Agents and Actions 15, 5/6 (1984), pages 539-540) discloses the anti-inflammatory effect of AGP in inflammation associated with uric acid and its salts in urine in rats. Libert et al. (J. Exp. Med. 180 (1984), pages 1571-1575) demonstrate that there is a similar indication in preventing septic shock in association with the action of TNF-α or lipopolysaccharides.

Ke zlepšení perfuzních poruch, obzvláště mikrocirkulace a rovněž reperfuzních poškození se dosud podávají buď vasoaktivní substance nebo specielní krevní faktory, které ovlivňují hemostázi případně fibrinolyzu, obzvláště antikoagulancia nebo trombolyticky účinné faktory, nebo se provádí odpovídající objemová náhrada.To improve perfusion disorders, especially microcirculation as well as reperfusion injuries, either vasoactive substances or special blood factors that affect hemostasis or fibrinolysis, especially anticoagulants or thrombolytically active factors, have been administered, or appropriate volume replacement is performed.

K ošetření hypovolemických šokových stavů, které se vyskytují nezávisle na zánětlivých reakcích se dosud prováděla náhrada objemu, přičemž se obvykle používaly roztoky albuminu.To date, volume replacement has been performed to treat hypovolemic shock conditions that occur independently of inflammatory reactions, using albumin solutions usually.

Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici nové lékařské indikace pro orosumocoid.It is an object of the present invention to provide new medical indications for orosumocoid.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Překvapivě se ukázalo, že orosumocoid je vhodný k ·· ·· • * · · • · · * • · · · · · · • · ošetření prokrvení případně mikrocirkulace nezánětlivého typu. Může se proto použít ke zlepšení poruch perfuze, obzvláště poruch mikrocirkulace, rovněž perfuzních poruch, a především při šokových stavech k lepšímu zásobování vitálních orgánů, jako je mozek, plíce, srdce, játra a ledviny.Surprisingly, it has been found that orosumocoid is suitable for the treatment of blood circulation or non-inflammatory-type microcirculation. It can therefore be used to improve perfusion disorders, especially microcirculation disorders, as well as perfusion disorders, and in particular in shock conditions to better supply vital organs such as the brain, lungs, heart, liver and kidney.

Tyto indikace jsou obecné nezánětlivého typu, to znamená, že porucy jsou indikovány poté, pokud k nim nedochází v souvislosti s SIRS (systematic inflamatory response syndrom)· K definici SIRS viz Critical Care Medicine 20 (6), strany 864-874 (1992). Při zánětech jsou totiž přímo poškozeny buňky a tkaniny, následně je porušena permeabilita cév a krevního oběhu. Při použití AGP podle vynálezu k výrobě farmaceutického přípravku k ošetřování poruch prokrvení, případně mikrocirkulace jsou však tyto poruchy nezánětlivého druhu a jsou tak podmíněny jinými příčinami. K těmto příčinám patří změněné tlakové poměry, především v souvislosti se snížením intravasálních objemů. Tím vyvolané poruchy prokrvení vedou v neošetřovaných případech k hypovolumickému šoku. K vyvolávajícím mechanizmům přitom patří akutní krvácení, excesivní ztráty kapalin, jako zlomeniny, průjmy, extremní pocení, dehydratace, excesivní výpadek mozku, peritonitis, pankreatitis, ischemie v oblasti splanchniku, zácpa střev, gangrény, tupé úrazy, poškození velkých svalových skupin nebo spáleniny.These indications are of general non-inflammatory type, that is, disorders are indicated after they do not occur in connection with systemic inflammatory response syndrome (SIRS). For a definition of SIRS, see Critical Care Medicine 20 (6), pages 864-874 (1992). . In inflammation, cells and fabrics are directly damaged, and subsequently the permeability of blood vessels and blood circulation is impaired. However, when using the AGP of the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of blood circulation or microcirculation disorders, these disorders are non-inflammatory species and are thus due to other causes. These causes include altered pressure ratios, particularly in connection with decreased intravasal volumes. The blood flow disorders caused thereby lead to hypovolumic shock in untreated cases. The underlying mechanisms include acute haemorrhage, excessive fluid loss such as fractures, diarrhea, extreme sweating, dehydration, excessive brain failure, peritonitis, pancreatitis, ischemia in the splanchnic region, constipation of the intestines, gangrene, blunt injuries, damage to large muscle groups or burns.

Tyto stavy byly dosud obvykle ošetřovány dextranovými roztoky, hydroxyethylškrobem, reingerlaktátem nebo albuminovými roztoky. Tyto substance nevykazují jednak žádné protizánětlivé vlastnosti, proto bylo překvapivé, že orosumocoid, který byl použit k ošetření zánětů, převzal tyto funkce v indikacích podle vynálezu.These conditions have so far been usually treated with dextran solutions, hydroxyethyl starch, reingerlactate or albumin solutions. On the one hand, these substances do not exhibit any anti-inflammatory properties, and it was therefore surprising that orosumocoid, which was used to treat inflammation, assumed these functions in the indications according to the invention.

Orosumocoid podle vynáleu se může použít i při relativní hypovolemii. K ní dochází tehdy, jestliže není snížen absoluutní objem krve, avšak zásobování orgánů je nedostatečné. Důvodem mohou být vasodilateční změny, které mohou být neurogenního, metabolického, toxiského nebo humorálního původu. Dalším důvodem je zvýšená permeabilita cév, eventuelně anafylaktického druhu nebo podmíněná různými hadími jedy.The orosumocoid of the invention can also be used in relative hypovolemia. This occurs when the absolute blood volume is not reduced but the organ supply is inadequate. This may be due to vasodilation changes, which may be of neurogenic, metabolic, toxic or humoral origin. Another reason is the increased permeability of the blood vessels, possibly an anaphylactic species or due to various snake venoms.

Jako příčina hypovolemického šoku může být rovněž selhání čerpání, způsobené akutním infarktem myokardu, myokarditis nebo silně sníženým objemovým výkonem, akutní insuficience chlopní, ruptura myokardu, perforace septa, arytmie, jako bradykardie, tachykardie nebo fibrilace, případně mechanickou kompresí srdce nebo fyzikálními překážkami, příkladně tromby nebo embolie.Pumping failure due to acute myocardial infarction, myocarditis or severely decreased volumetric performance, acute valve insufficiency, myocardial rupture, septal perforation, arrhythmias such as bradycardia, tachycardia or fibrillation, possibly by physical cardiac compression or physical cardiac compression may also be a cause of hypovolemic shock. thrombi or embolism.

Předložený vynález se proto týká také použití AGP k výrobě přípravku k ošetření hemoragického a/nebo hypovolemického šoku a ke stablizaci intravazálního objemu, obzlváště při akutním krvácení, excesivní ztrátě kapaliny případně vasodilataci.Accordingly, the present invention also relates to the use of AGP for the manufacture of a composition for the treatment of hemorrhagic and / or hypovolemic shock and for the stabilization of intravasal volume, especially in acute bleeding, excessive fluid loss or vasodilation.

AGP se přitom podle vynálezu může použít také k zabránění reperfuzního poškození jako důsledku mrtvičného ataku, obzvláště k redukci mozkového edemu. K reperfuznímu poškození dochází především po odstranění překážky proudění, příkladně cévního uzávěru na základě usazenin nebo ostrůvků krevních sraženin. Tato poškození se pozorují obzvláště jako důsledek ataku mrtvice, přičemž se vytváří edém mozku a dochází k neurologickým výpadkům. Poškození tkání v transplantovaných orgánech, ke kterému může dojít na základě opětně vyvolané perfuze, se rovněž počítá k reper·· · ··· fuzním poškozením.The AGP can also be used according to the invention to prevent reperfusion injury as a result of stroke, in particular to reduce cerebral edema. The reperfusion damage occurs primarily after removal of the obstruction of the flow, for example a vascular occlusion based on deposits or islets of blood clots. These damages are particularly observed as a result of stroke attacks, producing brain edema and neurological outages. Tissue damage in transplanted organs, which may result from re-induced perfusion, is also counted as a reperfusion injury.

Další možné poruchy mikrocirkulace, které se podle vynálezu mohou ošetřovat pomocí AGP, jsou poruchy mikrocirkulace ve vitálních orgánech, obzvláště v ledvinách, které případně mohou bezprostředně podnítit proteinurii.Other possible microcirculation disorders that can be treated with AGP according to the invention are microcirculation disorders in vital organs, especially in the kidneys, which may potentially immediately induce proteinuria.

Poruchy mikrocirkulace v orgánech však mohou být také podmíněny edemy. Proto se předložený vynález týká i použití orosumocoidu k výrobě přípravku k zamezení případně ošetřování edémů.However, disorders of microcirculation in organs may also be conditioned by edema. Therefore, the present invention also relates to the use of orosumocoid in the manufacture of a composition for preventing or treating edema.

Způsob výroby AGP je známý (příkladně jako je uvedeno ve VO 95/07703). Jako zdroj humánního AGP slouží s výhodou humánní plasma případně frakce plasmy, příkladně frakce COHN, jako COHN IV nebo COHN V. Podle vynálezu se přípravek s výhodou vyrábí jako infusní roztok stabilní při skladování a s výhodou je k dispozici jako lyofilizát.The method for producing AGP is known (for example as disclosed in WO 95/07703). The human AGP is preferably a human plasma or a plasma fraction, for example a COHN fraction, such as COHN IV or COHN V, as the source of human AGP.

Použité dávkování závisí na dané indikaci a na závažnosti stavu pacienta, příkladně míry ztráty krve. Zpravidla se používá jednotlivá dávka v rozmezí od 70 mg/kg tělesné hmotnosti do 5 g/kg, přičemž rozmezí od 100 do 700 mg/kg je obzvláště výhodné.The dosage employed will depend upon the indication and the severity of the patient's condition, for example, the rate of blood loss. Generally, a single dose in the range of 70 mg / kg body weight to 5 g / kg is used, with a range of 100 to 700 mg / kg being particularly preferred.

Aplikace se podle vynálezu může provádět všemi způsoby, výhodné jsou přitom i.v., s.c., i,m, a lokální aplikace.Administration according to the invention can be carried out in all ways, i.v., s.c., i, m and local administration being preferred.

S výhodou obsahuje použitý farmaceutický přípravek nejméně 50 % orosumocoidu, s výhodou více jak 70 %, obzvláště více jak 90 %, vztaženo na veškerý protein. Jako další komponentu může farmaceutický přípravek obsahovat dále albumin A-^AT (aZ/a-^-antitrypsin) .Preferably, the pharmaceutical composition used comprises at least 50% orosumocoid, preferably more than 70%, especially more than 90%, based on the total protein. As a further component, the pharmaceutical composition may further comprise albumin A-.alpha. (AT2) .alpha.

• ·• ·

9 9 9 9 9 · 99 9 9 9 9

9 999 9 999 ·9,999 9,999 ·

9 9 9 9 9 9 · ··· ·· ·· ·· ·· «·9 9 9 9 9 9 · ··· ·· ·· ··

9 9 9 99

S výhodou se k farmaceutickému přípravku před použitím podle vynálezu přimísí stabilizátor, obzvláště natriumkaprylát a případně tenzidy, aby se zvýšila stabilita při skladování případně stabilita při tepelném ošetření.Advantageously, a stabilizer, in particular sodium caprylate and optionally surfactants, is added to the pharmaceutical composition before use in order to increase the storage and heat treatment stability.

Účelné je také ošetřit farmaceutický přípravek k inakti vaci případně oslabení virů, obzvláště nejméně jedním fyzikálním zpracováním, jako je tepelné zpracování a/nebo filtrace. K inaktivaci virů je známá celá řada fyzikálních, chemických nebo fyzikálně-chemických metod, jako příkladně tepelné zpracování, příkladně podle EP 0 159 311 A nebo EP 0 637 451 A, ošetření hydrolázou podle EP 0 247 998 A nebo ošetření ozařováním nebo ošetření organickými rozpouštědly a/nebo tenzidy, příkladně podle EP 0 131 740 A. Další vhodné kroky k inaktivaci virů při výrobě přípravků podle vynálezu se popisují v E 0 506 651 a nebo ve VO 94/13329 A.It is also expedient to treat a pharmaceutical composition for inactivating or attenuating viruses, in particular by at least one physical treatment, such as heat treatment and / or filtration. A variety of physical, chemical or physicochemical methods are known for virus inactivation, such as heat treatment, for example according to EP 0 159 311 A or EP 0 637 451 A, hydrolase treatment according to EP 0 247 998 A or radiation treatment or treatment with organic solvents and / or surfactants, for example according to EP 0 131 740 A. Further suitable steps for virus inactivation in the preparation of the compositions according to the invention are described in E 0 506 651 or in WO 94/13329 A.

Při určitých indikacích, obzvláště při hypovolemickém nebo neurogenním šoku se s výhodou kombinuje podávání orosumokoidu s podáváním vasoaktivní substance (konstringující nebo dilatující), která se může podávat buďto společně nebo paralelně.In certain indications, particularly in a hypovolaemic or neurogenic shock, administration of orosumocoid is preferably combined with administration of a vasoactive substance (constricting or dilating), which may be administered either together or in parallel.

Dále se předložený vynález podle dalšího aspektu týká infušního přípravku k ošetření šokových stavů, obsahujícího jako účinné složky AGP a vasoaktivní substanci.Furthermore, the present invention according to a further aspect relates to an infusion formulation for the treatment of shock conditions comprising AGP and a vasoactive substance as active ingredients.

Podle vynálezu se tento infusní přípravek dodává ve formě soupravy, která zahrnujeAccording to the invention, this infusion formulation is supplied in the form of a kit comprising

AGP ve farmaceutickém přípravku a vasoaktivní substanci, případně v oddělených zásobní7 • ·· ·· • 9 9 9 9 9 9AGP in the pharmaceutical formulation and vasoactive substance, optionally in separate reservoirs7 • ·· ·· • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 9 99

999 99 99 99 ··· cích.999 99 99 99 ···.

Použití AGP podle vynálezu se může provádět ticky, ale především terapeuticky.The use of the AGP according to the invention can be carried out tactically, but preferably therapeutically.

profylakVynález bude blíže vysvětlen následujícími příklady a obrázky, na které se však neomezuje.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The invention will be explained in more detail by the following examples and figures, which are not to be limited thereto.

Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obrázky ukazuj í :The pictures show:

Obrázek 1 až 5 výsledky ošetření hemoragického šoku na krysím modelu, obrázky 6 až 8 výsledky při obraně proti edemu mozku při Strokemodelu na krysách, a obrázek 9 výsledky ošetření proteinurie na krysím modelu.Figure 1 to 5 results of hemorrhagic shock treatment in rat model, figures 6 to 8 results in defense against cerebral edema in Strokemodel rats, and Figure 9 results of proteinuria treatment in rat model.

Na obr. 6 značíIn FIG

A : operovaná zvířata s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 11A: operated animals with 200 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 11

B : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 8B: operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 8

C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) n ' 8C: Seemingly operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) n '8

A : B p < 0,05A: B p <0.05

A : C n. s .A: C n.

B : C p < 0,01 • · · • ·· ·· 44 ·· • · · · 4 · · · • 4 4 4 4 · · 4B: C p <0.01 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4

4 4 · 4 · · · ···4 4 · 4 · · · ···

4 4 4 4 44 4 4 4 4

44 44 4444 44 44

Na obr. 7 značíIn FIG

A : operovaná zvířata s 50 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 9A: operated animals with 50 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 9

B : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) s 5 ml perfuse krve n = 10B: operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) with 5 ml blood perfusion n = 10

C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) n = 11C: Seemingly operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) n = 11

n. s.n.

p < 0,05 p < 0,01p < 0.05 p < 0.01

Na obr. 8 značíIn FIG

A : operovaná zvířata s 200 mg orosumocoidu/kg/20 ml (i.v n = 18 minut po ischemii : operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) 30 minut po ischemiiA: operated animals with 200 mg orosumocoid / kg / 20 ml (i.v. n = 18 minutes after ischemia: operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) 30 minutes after ischemia

C : zdánlivě operovaná zvířata s 20 ml 0,9 % NaCl/kg (i.v.) 60 minut po O.P. - počátek n = 17 p < 0,01 n. s.C: Seemingly operated animals with 20 ml 0.9% NaCl / kg (i.v.) 60 minutes after O.P. - onset n = 17 p <0.01 n.

p < 0,01 » · · » · ·p <0.01 »

9·9 • ··9 · 9

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Ošetření hemoragického šoku na krysím modelu (toho času podle názoru přihlašovatelky nej lepší cesta k provedení vynálezu)Treatment of hemorrhagic shock in a rat model (at the time, in the applicant's opinion, the best way to carry out the invention)

Tento experiment se provede analogickým způsobem jako Vang a Chaudry (J. Surg. Res. 50, (1991), strany 163-169). Krysy nedostaly přes noc jídlo, měly ale volný přístup k vodě. K zavedení narkózy se zvířatům i.m. injikuje 60 mg/kg pentobarbitalu. Narkóza se udržuje každé 1,5 hodiny pomocí 5 mg pentobarbitalu s.c. na zvíře. Trachea se kanylujea pro nouzový případ umělého dýchání. Zavede se polyethylenový katétr do levé jugulární vény pro infuze (náhrada objemu) a injekce. Druhý katétr se zavede přes pravou jugulární vénu do pravé přední komory k injekci chladného isotonického roztoku kuchyňské soli (^ 20 °C, termodiluční způsob). Přes pravou krční tepnu se zasune do oblouku aorty termoelement k měření teploty krve. Obě stehenní arterie se kanylují, jedna pro stanovení krevního tlaku, druhá k odběru krve. Tělesná teplota se v průběhu celého experimentu s použitím rektálního teploměru napojeného na infračervenou lampu udržuje na 36,5 °C. K zabránění traumatu od krvácení se po depilaci provede 5 cm laparotomie v Linea alba pomocí elektrokauteru. Tento řez se potom po vrstvách uzavře.This experiment was performed in an analogous manner to Vang and Chaudry (J. Surg. Res. 50, (1991), pages 163-169). The rats did not receive food overnight but had free access to water. To introduce anesthesia to animals i.m. injects 60 mg / kg of pentobarbital. Narcosis is maintained every 1.5 hours with 5 mg of pentobarbital s.c. per animal. Trachea is cannulated for emergency breathing. The polyethylene catheter is inserted into the left jugular vein for infusion (volume replacement) and injection. The second catheter is inserted through the right jugular vein into the right anterior chamber to inject cold isotonic sodium chloride solution (2020 ° C, thermodilution method). A thermoelement is inserted through the right carotid artery to measure blood temperature. Both femoral arteries are cannulated, one for blood pressure determination and the other for blood collection. Body temperature is maintained at 36.5 ° C throughout the experiment using a rectal thermometer connected to an infrared lamp. To prevent trauma from bleeding, a 5 cm laparotomy is performed in the Linea alba after depilation using an electrocauter. This section is then closed in layers.

Injikuje se 1 IE heparinu/g. Následně se odběrem krve ze stehenní arterie v průběhu 10 minut sníží střední areteriární krevní tlak na 40 mm Hg. Krevní tlak se udržuje na 40 mm Hg buď dalším odběrem krve nebo injikováním Ringerova roztoku v celkovém objemu nepřesahujícím 40 % > 9 9 9Inject 1 IU heparin / g. Subsequently, by taking blood from the femoral artery within 10 minutes, the mean arterial blood pressure is reduced to 40 mm Hg. Blood pressure is maintained at 40 mm Hg either by further blood collection or by injecting Ringer's solution in a total volume not exceeding 40%> 9 9 9

999 999 odebrané krve po dobu maximálně 80 minut. Po těchto 80 minutách nebo dříve (pokud se již nemůže krevní tlak udržovat dále nad 40 mm Hg) se započne s objemovou substitucí, přičemž se v průběhu 60 minut nahradí Ringerovým roztokem trojnásobný objem celkové ztáty krve. Po objemové substituci navazuje pozorovací perioda 4 hodin. Přežívající zvířata jsou usmrcena předávkováním pentobarbitalu i.v.999 999 blood collected for a maximum of 80 minutes. After these 80 minutes or earlier (if the blood pressure can no longer be maintained above 40 mm Hg), a volume substitution is started, replacing three times the volume of total blood loss with Ringer's solution within 60 minutes. After volume substitution, the observation period is 4 hours. Surviving animals are killed by an overdose of pentobarbital i.v.

Střední arteriární krevní tlak se průběžně registruje pomocí polygrafu za použití elektromechanického převodníku tlaku. Srdeční frekvence se průběžně zaznamenává na základě pulzních vln. Minutový srdeční objem se stanovuje termodiluční metodou, přičemž se do pravé přední komory injikuje 200 μΐ chladného roztoku kuchyňské soli. Měřením teploty krve v oblouku aorty se pomocí Cardiomax II (model 85, Columbus Instruments) integruje termodiluční křivka a uvádí se srdeční minutový objem v ml/minuta. Úderový objem a veškerý odpor periferní cévní soustavy se vypočítá tak, že se minutový srdeční objem dělí srdeční frekvencí, případně tak, že se krevní tlak dělí minutovým srdečním objemem, přičemž a _ -» _ a se tento poměr násobí 10 (mm Hg . ml . min . 10 ) . Počáteční hodnoty se uvádějí jako přirozené hodnoty. Všechny ostatní hodnoty se uváděj í v procentech dané výchozí hodnoty (delta %). Rovněž se vypočítá střední hodnota ± standardní odchylka. Signifikance rozdílů mezi počátečními hodnotami a veškerými ostatními hodnotami se verifikuje pomocí t-testu párových pozorování. Ke srovnání mezi skupinami se použije dvojstranný t-test.Mean arterial blood pressure is continuously recorded by means of a polygraph using an electromechanical pressure transducer. Heart rate is continuously recorded based on pulse waves. The minute cardiac volume is determined by the thermodilution method, with 200 μΐ of cold common salt solution injected into the right anterior chamber. By measuring the blood temperature in the aortic arch, a thermodilution curve is integrated with Cardiomax II (model 85, Columbus Instruments) and the cardiac minute volume in ml / minute is reported. The percussion volume and total peripheral vascular resistance are calculated by dividing the cardiac output by the heart rate, or by dividing the blood pressure by the cardiac output by a minute, multiplying this ratio by 10 (mm Hg. Ml). min 10). Initial values are given as natural values. All other values are given as a percentage of the given default (delta%). The mean ± standard deviation is also calculated. The significance of the differences between baseline and all other values is verified by paired observation t-test. A two-tailed t-test was used to compare between groups.

Ukazuje se, že u všech zvířat (n = 30) činí odebrané množství krve 7,0 ± 2,9, aby se tak střední arteriální krev ní tlak snížil na 40 mm Hg. Krevní tlak se na této nízké úrovni udržuje po dobu 77,8 ± 1,5 minuta. Pokles krevního ·♦It appears that in all animals (n = 30), the amount of blood collected is 7.0 ± 2.9 to reduce mean arterial blood pressure to 40 mm Hg. Blood pressure is maintained at this low level for 77.8 ± 1.5 minutes. Blood drop · ♦

• 9 «9 • 9 «« tlaku je doprovázen poklesem minutového srdečního objemu, úderového objemu a veškerého odporu periferní cévní soustavy. Srdeční frekvence poklesá ve všech třech skupinách, přičemž ve skupině, která byla ošetřena pomocí AGP, se ustaví počáteční zvýšení.• 9 9 9 9 9 «« pressure is accompanied by a decrease in cardiac output, beat volume, and any peripheral vascular resistance. Heart rate decreases in all three groups, with an initial increase in the AGP treated group.

Objemová náhrada u kontrolních zvířat (n = 13) pomocí Ringerova roztoku i.v. (objemy : trojnásobné množství ztracené krve) není schopna opět dosáhnout středního atreriárního krevního tlaku, který výrazně poklesá po veškerou dobu pozorování (rozmezí -50,5 ± 2,3 % až - 63,6 ± 10,3 %). Pozoruje se také nevýznamné snížení srdeční frekvence, které je významné 180 až 240 minut po objemové náhradě (maximum : -29,9 ± 8,8 % při 240 minut). Minutový srdeční objem se daří bezprostředně po objemové náhradě uvést zpět na výchozí hodnoty, ale po 30 až 240 minutách poté výrazně poklesá (rozmezí -25,9 ± 5,5 % až - 51,4 ± 7,4 %). Stejný časový průběh se pozoruje i pro úderový objem (oblast poklesu : -26,7 ± 8,8% až - 31,1 ± 9,9 %). Celkový odpor periferní cévní soustavy poklesá během doby pozorování (oblast -19,1 ± 18,2 % až 39,7 ± 9,9 %), přičemž rozdíly jsou významné 30 až 120 minut po reanimaci. Tři zvířata uhynula s 150 minut po náhradě objemu a nebyla zahrnuta do vyhodnocení. Tři další zvířata uhynula po 180 minutách.Volumetric substitution in control animals (n = 13) with Ringer's solution i.v. (volumes: three times the amount of blood lost) is unable to regain mean atrial blood pressure, which decreases significantly over the entire observation period (range -50.5 ± 2.3% to -63.6 ± 10.3%). An insignificant decrease in heart rate is also observed, which is significant 180 to 240 minutes after volume replacement (maximum: -29.9 ± 8.8% at 240 minutes). The minute cardiac volume resets back to baseline immediately after the volume replacement, but decreases significantly after 30 to 240 minutes (range -25.9 ± 5.5% to - 51.4 ± 7.4%). The same time course is observed for the impact volume (drop area: -26.7 ± 8.8% to -31.1 ± 9.9%). Total peripheral vascular resistance decreases during the observation period (range -19.1 ± 18.2% to 39.7 ± 9.9%), with significant differences 30 to 120 minutes after resuscitation. Three animals died 150 minutes after volume replacement and were not included in the evaluation. Three more animals died after 180 minutes.

Dvě další skupiny byly ošetřovány za použití AGP, případně formulace placeba místo Ringerova roztoku. Roztok AGP (200 mg/kg), vyčištěný z COHN-frakce V lidské plazmy srážením a další pasterizací při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin a analogické množství formulace placeba (roztok albuminu z lidského albuminu, IMMUNO, oddělením orosomukoidu) se zředí Ringerovým roztokem na trojnásobné množství individuální ztráty krve.Two additional groups were treated using AGP or a placebo formulation instead of Ringer's solution. AGP solution (200 mg / kg) purified from human plasma COHN fraction by precipitation and further pasteurization at 60 ° C for 10 hours and an analogous amount of placebo formulation (human albumin albumin solution, IMMUNO, orosomucoid separation) is diluted with Ringer's solution to triple the amount of individual blood loss.

• 4 • 4• 4 • 4

4 4 4 4 4 · · · ·4 4 4 4 4 · · · ·

4 4 4 · · 4 4 4 4 • 444 4 444 4 444 4444 4 4 · · 4 4 4 4 • 444 4,444 4,444,444

4 4 4 4 4 4 • 44 4« 44 44 444 4 4 4 4 4 44 44 44 44 44

AGP se testuje na čtrnácti zvířatech; jedna krysa zemřela během ošetřování (náhrada objemu), tři krysy uhynuly v kratší době než 150 minut po ošetřování a jedno zvíře uhynulo 180 minut po objemové náhradě. Formulace placeba se podává osmnácti zvířatům, čtyři z těchto zvířat uhynuly během ošetřování, čtyři uhynuly v době do 150 minut po ošetření, čtyři zvířata uhynula po více jak 180 minutách po objemové náhradě. Krysy, které uhynuly do 150 minut po ošetření, nebyly do vyhodnocení zohledněny.AGP is tested on fourteen animals; one rat died during treatment (volume replacement), three rats died less than 150 minutes after treatment and one animal died 180 minutes after volume replacement. The placebo formulation is administered to eighteen animals, four of which died during treatment, four died within 150 minutes of treatment, four animals died more than 180 minutes after volume replacement. Rats that died within 150 minutes after treatment were not taken into account in the evaluation.

Při srovnání výsledků s Ringerovým roztokem s výsledky s formulací placeba vyplývá, že se stejné nebo menší hodnoty středního arteriárního krevního tlaku, srdeční frekvence a celkového odporu periferní cévní soustavy dosáhne pomocí ošetření formulací placeba. Hodnoty srdečního minutového objemu a úderového objemu jsou stejné nebo vyšší u skupiny s formulací placeba jako u skupiny s Ringerovým roztokem.Comparing the results with Ringer's solution to those with the placebo formulation suggests that the same or less mean arterial blood pressure, heart rate, and total peripheral vascular resistance are achieved by treatment with placebo formulations. The cardiac minute volume and strike volume values are the same or higher in the placebo formulation group as in the Ringer's solution group.

U zvířat, která se ošetří pomocí AGP, stoupá krevní tlak zpočátku a poté poklesá pozvolna (viz obrázek 1).In animals treated with AGP, blood pressure rises initially and then decreases gradually (see Figure 1).

Nebylo však možné dosáhnout úplného návratu krevního tlaku k výchozí hodnotě. Všechny hodnoty po dobu pozorování jsou nižší než výchozí hodnoty (p ž 0,001). Z hlediska srdeční frekvence (obrázek 2) se nepozoruje žádná změna v období po objemové náhradě vůči výchozím hodnotám (p > 0,05). Srdeční minutový objem (obrázek 3) je vyšší než výchozí hodnoty bezprostředně po objemové náhradě (p < 0,01), ustavil se opět na výchozí hodnotě (+ 30 až + 90 minut; p > 0,05) a konečně poklesá pod výchozí hodnotu (p < 0,05 nebo <However, it was not possible to achieve a complete return of blood pressure to baseline. All values over the observation period are lower than baseline (p ≥ 0.001). No change in heart rate from baseline (p> 0.05) was observed with respect to heart rate (Figure 2). Cardiac minute volume (Figure 3) is higher than baseline immediately after volume replacement (p <0.01), restored to baseline (+ 30 to + 90 minutes; p> 0.05) and finally falls below baseline (p <0.05 or <

0,01).0.01).

Podobná situace se vyvíjí pro úderový objem (obrázek 4) s výjimkou, že hodnoty během prvních 120 minut nejsou • · · f>A similar situation develops for the impact volume (Figure 4) except that the values during the first 120 minutes are not • · · f>

• · · statisticky rozdílné od výchozích hodnot. Celkový odpor periferní cévní soustavy (obrázek 5) je během veškeré doby pozorování nižší ve srovnání s výchozími hodnotami; nedosáhne se však signifikance při +30, + 90 a + 120 minutách.Statistically different from baseline. The overall resistance of the peripheral vascular system (Figure 5) is lower than baseline during all observation periods; however, significance is not achieved at +30, +90 and + 120 minutes.

Obrázky 1 až 5 ukazují srovnání mezi zvířaty, která jsou ošetřena AGP a formulace placeba. Střední arteriární krevní tlak je ve všech měřených bodech po objemové substituci ve skupině ošetřené AGP výrazně vyšší (obrázek 1). Srdeční frekvence je stejná nebo výrazně vyšší ve skupině AGP, přičemž však rozdíly jsou velmi malé (obrázek 2). Srdeční minutový objem je u skupiny ošetřené AGP výrazně vyšší, kromě hodnoty v měřeném bodě 240 minut po náhradě objemu (obrázek 3). Úderový objem je po ošetření AGP výrazně vyšší při 30 až 150 minut po objemové náhradě (obrázek 4). Celkový odpor periferní cévní soustavy je ve skupině AGP, ve srovnání s formulací placeba 60 až 120 minut po infuzi zvýšen (obrázek 5).Figures 1 to 5 show comparisons between animals treated with AGP and a placebo formulation. Mean arterial blood pressure is significantly higher at all measurement points after volume substitution in the AGP-treated group (Figure 1). The heart rate is the same or significantly higher in the AGP group, but the differences are very small (Figure 2). The cardiac minute volume is significantly higher in the AGP treated group, except for the measured point value 240 minutes after volume replacement (Figure 3). The impact volume is significantly higher after AGP treatment at 30 to 150 minutes after volume replacement (Figure 4). Total peripheral vascular resistance is increased in the AGP group compared to the placebo formulation 60 to 120 minutes after infusion (Figure 5).

Tyto experimenty ukazuj í přednost ošetření pomocí AGP ve srovnání s formulací placeba (obsahující stejné množství proteinu ve formě albuminu, které neobsahuje AGP) nebo Ringerova roztoku. Z toho lze odvodit, že AGP může udržovat perfuzi životně důležitých orgánů při hypovolemickém šoku.These experiments show the advantage of AGP treatment over a placebo formulation (containing the same amount of albumin-free protein that does not contain AGP) or Ringer's solution. It can be concluded that AGP can maintain the perfusion of vital organs in hypovolemic shock.

Příklad 2Example 2

Zabráněni mozkovému edému při Strokemodel na krysáchPrevent brain edema in Strokemodel rats

Globální cerebrární ischemie (Stroke) se dosáhne svorkováním obou krčních tepen a odběrem 5 ml krve. Po 30 minutách ischemie se krční tepny opět otevřou a odebraná krev se opět infuduje. 23,5 hodin později se zvířata usmrtí • · · ♦» ·4 4 4 • · 4 4 · * • ··· · ··· • · 4 4 * · ·· 4 · 4 4 a stanovuje se obsah vody v obou polovinách mozku.Global cerebral ischemia (Stroke) is achieved by clamping both carotid arteries and collecting 5 ml of blood. After 30 minutes of ischemia, the carotid arteries reopen and the collected blood is infused again. 23.5 hours later the animals are sacrificed and the water content of both is determined. brain halves.

Při předběžných pokusech bylo nalezeno, že orosumocoid při 600 mg/kg i.v. je schopen stabilizovat tvorbu mozkového edemu po globální cerebrální ischemii. Formulace pufru zůstává bez tohoto efektu. V předloženém příkladu byl zjištěn vztah účinku dávky a doby působení pro efekt způsobující zabránění edemu pomocí orosumocoidu.In preliminary experiments it was found that orosumocoid at 600 mg / kg i.v. is able to stabilize cerebral edema formation after global cerebral ischemia. The buffer formulation remains free of this effect. In the present example, the effect of dose and duration of action was found for the effect causing edema prevention by orosumocoid.

Orosumocoid, který se použil také v příkladu 1, se zkouší dávkou 200 mg/kg i.v. zároveň při krevní perfuzi na krysách. Výsledky zobrazuje obrázek 6. Ukazuje se, že zdánlivě operovaná zvířata (C, n = 12) nemají žádný mozkový edem, zatímco ischemická zvířata ošetřovaná roztokem kuchyňské soli vykazují masivní edem mozku (Β, n = 8). Ischemická zvířata, která byla ošetřena orosumocoidem (A, n = 11) se chovají opět jako zdánlivě operovaná zvířata.Orosumocoid, also used in Example 1, was tested at 200 mg / kg i.v. at the same time in blood perfusion in rats. The results are shown in Figure 6. It appears that the apparently operated animals (C, n = 12) have no cerebral edema, whereas ischemic animals treated with saline solution show massive brain edema (Β, n = 8). Ischemic animals that were treated with orosumocoid (A, n = 11) behave again as seemingly operated animals.

Při snížení dávky orosumocoidu na 50 mg/kg i.v. již nebyl zjištěn žádný protektivní účinek (viz sloupec A v obr. 7), čímž se dokládá závislost efektu na dávce.When the dose of orosumocoid was reduced to 50 mg / kg i.v. no protective effect was found (see column A in Fig. 7), thus demonstrating the dose-response effect.

Na základě terapeutické situace u lidí bylo zajímavé vyzkoušet, zda orosumocoid i po nastalém mrtvičném případu může být ještě účinný. Proto byla výše uvedená dávka považovaná za účinnou ve výši 200 mg/kg i.v. podána 30 minut po ukončení ischemie. Jak vyplývá z obr. 8 (sloupec A) je orosumocoid i za této situace plně účinný.Based on the therapeutic situation in humans, it was interesting to test whether orosumocoid can still be effective after the stroke. Therefore, the above dose was considered effective at 200 mg / kg i.v. given 30 minutes after the end of ischemia. As shown in Fig. 8 (column A), the orosumocoid is fully effective in this situation.

Protektivní účinek orosumocoidu vůči mozkovému edemu vznikajícího v důsledku mrtvičnéh záchvatu je tak na zvířecích pokusech prokázán.The protective effect of orosumocoid against cerebral edema resulting from stroke is thus demonstrated in animal experiments.

• ·• ·

9· · · ·· ·· « ·· · · ·· · • · · · «··· • · · · · · ·· · · · · • · · · · ·« · · · · · ·9 9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 3Example 3

Ošetření proteinurie na krysím modeluProteinuria treatment in rat model

Krysy se ošetřují ve dni 0 100 mg/kg Puromycin aminonukleosidem i.p. Kontrolní vzorky obdrží stejným způsobem isotonní roztok kuchyňské soli (negativní kontrola).Rats are treated on day 0 with 100 mg / kg Puromycin aminonucleoside i.p. Control samples receive isotonic saline solution in the same manner (negative control).

V klecích pro látkovou výměnu se shromažďuje moč za 24 hodin ke stanovení proteinů.Urine is collected in the metabolism cages in 24 hours for protein determination.

Zvířata ošetřená Puromycinem obdrží 6., 7., 8. a 9. den pokusu 200 mg/kg orosumocoidu i.v. nebo analogicky isotonní roztok kuchyňské soli (pozitivní kontrola).Puromycin-treated animals receive 200 mg / kg orosumocoid i.v. on day 6, 7, 8 and 9 of the experiment. or analogously isotonic sodium chloride solution (positive control).

Desátého dne se zvířata zváží a usmrtí srdeční punkcí za účelem získání plazma. Stanovuje se hmotnost vlhkosti ledvin a měří se kreatinin a močovina z plazmy.On day 10, animals are weighed and sacrificed by cardiac puncture to obtain plasma. The weight of the kidney moisture is determined and creatinine and plasma urea are measured.

Přitom se zjišťují následující parametry : celková bílkovina v moči (mg/24 h), kreatinin plazmy (mg/dl), močovina v krvi (mg/dl) a ledvinový index (hmotnost ledviny v % tělesné hmotnosti).The following parameters are measured: total protein in urine (mg / 24 h), plasma creatinine (mg / dl), blood urea (mg / dl) and renal index (kidney weight in% body weight).

V obr. 9 jsou znázorněny hodnoty proteinurie prvního kola pokusů : zvířata, která byla ve dni 0 ošetřena isotonním roztokem kuchyňské soli, vykazují nepatrnou fyziologickou proteinurii (plné routy). U zvířat, která byla ošetřena Puromycinem, vzrostl obsah bílkoviny v moči od 3. dne.Fig. 9 shows the proteinuria values of the first round of experiments: animals that were treated with isotonic sodium chloride solution on day 0 show slight physiological proteinuria (solid rouges). In animals treated with Puromycin, the urinary protein content increased from day 3.

U zvířat, která obdržela ve 6. až 9. dni isotonní roztok kuchyňské soli, dosáhl celkový obsah bílkoviny 500 až 600 mg/24 h (otevřený trojúhelník). U zvířat, která byla ošetřena 6. až 9. dne orosumocoidem, pokleslo vylučování proteinu až na kontrolní hodnotu (plný čtverec).In animals that received isotonic sodium chloride solution on days 6-9, the total protein content was 500-600 mg / 24 h (open triangle). In animals treated with orosumocoid on days 6 to 9, protein secretion decreased to a control value (solid square).

Claims (19)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použití humánního α^-kyselého glykoproteinu k výrobě farmaceutického přípravku k ošetření poruch prokrvení případně mikrocirkulace nezánětlivého typu.Use of a human α-acid glycoprotein for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of non-inflammatory type blood circulation or microcirculation. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření hemoragického a/nebo hypovolemického šoku.Use according to claim 1, characterized in that the composition is suitable for the treatment of hemorrhagic and / or hypovolemic shock. 3. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný ke stabilizaci intravazálního objemu, obzvláště při akutním krváceni, excesivní ztrátě kapalin případně vasodilataci.Use according to claim 2, characterized in that the composition is suitable for stabilizing intravasal volume, in particular in acute bleeding, excessive fluid loss or vasodilation. 4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k zabránění reperfusních poškození, která se vyskytuj í v souvislosti se sníženenou perfusí.Use according to claim 1, characterized in that the composition is suitable for preventing reperfusion damages that occur in connection with reduced perfusion. 5. Použití podle nároku 4, vyznačuj ící se tím, že přípravek je vhodný k zabránění reperfusních poškození, která jsou důsledkem ataku mrtvice, obzvláště k redukci mozkového edému.Use according to claim 4, characterized in that the preparation is suitable for preventing reperfusion injury resulting from stroke attack, in particular for reducing cerebral edema. 6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření poruch mikrocirkulace v orgánech, obzvláště v ledvinách.Use according to claim 1, characterized in that the preparation is suitable for the treatment of disorders of microcirculation in organs, in particular in the kidney. 4 ·4 · 4 44 4 4 « 4 4 4 4 • 44 4 4 44 4 4 · 4 4 • « 4 4444 44444 «4 4 4 4 • 44 4 4 44 4 4 · 4 4 •« 4444 4444 4 4 444 · 444 4 444 4444,444 · 444 4,444 444 44444 4 4 444443 4 4 4 17 .............17 ............. 7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k ošetření proteinurie.Use according to claim 6, characterized in that the preparation is suitable for the treatment of proteinuria. 8. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že přípravek je vhodný k zabránění případně edémů.Use according to claim 6, characterized in that the preparation is suitable for preventing eventually edema. 9. Použití podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek vyrábí jako infusní roztok stabilní při skladování.Use according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the pharmaceutical preparation is produced as a storage-stable infusion solution. 10. Použití podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek vyrábí jako lyofilizát.Use according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the pharmaceutical preparation is produced as a lyophilisate. 11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se farmaceutický přípravek podává v dávce v rozmezí 70 mg/kg až 5 g/kg, obzvláště v rozmezí od 100 do 700 mg/kg.Use according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the pharmaceutical preparation is administered in a dose in the range of 70 mg / kg to 5 g / kg, in particular in the range of 100 to 700 mg / kg. 12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje nejméně 50 % a-£-kyselého glykoproteinu, obzvláště více jak 70 %, s výhodou více jak 90 %, vztaženo na celkový protein.Use according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the pharmaceutical preparation contains at least 50% of the? -Acid glycoprotein, in particular more than 70%, preferably more than 90%, based on the total protein. 13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje dále albumin.Use according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the pharmaceutical preparation further comprises albumin. • 9 * ·• 9 * · 9 9 9 9 0 ·9 9 9 9 0 · 99 09 9099 0 · 9 099 09 9099 0 · 9 0 99 0 090 9 0 99999 0 090 9 0 999 9 9 9 9 9 9 909 9 ··· ···9 9 9 9 9 9 909 9 ··· ··· 09999 0 · ·09999 1 · · 00090 09 09 99 · ·00090 09 09 99 · 14. Použití podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje stabilizátor, obzvláště natriumkaprylát.Use according to one of Claims 1 to 13, characterized in that the pharmaceutical preparation contains a stabilizer, in particular sodium caprylate. 15. Použití podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je farmaceutický přípravek ošetřen k inaktivaci případně oslabení virů, obzvláště nejméně jedním fyzikálním zpracováním, jako je tepelné zpracování a/nebo filtrace.Use according to one of claims 1 to 14, characterized in that the pharmaceutical preparation is treated for inactivating or attenuating viruses, in particular by at least one physical treatment, such as heat treatment and / or filtration. 16. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že ošetření zahrnuje podání vasoaktivní substance, obzvláště katecholaminu.Use according to claim 2, characterized in that the treatment comprises administration of a vasoactive substance, in particular catecholamine. 17. Použití podle nároku 16, vyznačující se tím, že se vasoaktivní substance podává společně nebo paralelně.Use according to claim 16, characterized in that the vasoactive substance is administered together or in parallel. 18. Infusní přípravek k ošetření šokových stavů obsahující jako účinnou součást a-^-kyselý glykoprotein a vasoaktivní látku.An infusion preparation for the treatment of shock conditions comprising as an active ingredient an α-acid glycoprotein and a vasoactive agent. 19. Souprava k ošetření šokových stavů, obsahujícíA shock treatment kit, comprising a) a^-kyselý glykoprotein ve farmaceutickém přípravku aa) α-acid glycoprotein in the pharmaceutical preparation; and b) vasoaktivní látku.(b) a vasoactive substance.