CZ319997A3 - Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents

Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ319997A3
CZ319997A3 CZ973199A CZ319997A CZ319997A3 CZ 319997 A3 CZ319997 A3 CZ 319997A3 CZ 973199 A CZ973199 A CZ 973199A CZ 319997 A CZ319997 A CZ 319997A CZ 319997 A3 CZ319997 A3 CZ 319997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carboline
carbon atoms
carboxylic acid
methoxymethyl
Prior art date
Application number
CZ973199A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Seidelmann
Andreas Huth
Preben H. Olesen
Eckhard Ottow
Jonathan Turner
Margrit Hillmann
Belinda Cole
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ319997A3 publication Critical patent/CZ319997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových anelovaných β-karbolinů, způsobu jejich výroby, jejích použití v léčivech a farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Z početných publikací je známé, že β-karboliny vykazují afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ačkoliv se strukturně od benzodiazepinů odlišuj i a na základě této afinity k benzodiazepinovým (BDZ) receptorům se mohou použít jako psychofarmaka. β-karboliny mohou na od BDZ-receptorů známé vlastnosti působit antagonisticky, agonisticky nebo inversně agonisticky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi dobrou afinitu na benzodiazepinové řěčéptorý a na od benzodiazepinů známé vlastnosti působí specificky inversně agonisticky. Tyto sloučeniny mají anxiolytické, antiamnestické a nootropní aktivity a zlepšuj i schopnost učeni a pozornost. Na základě svého profilu účinku jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření geriatrických potíží • ·
- 2 a pro zeslabení cognitivního deficitu a zvýšení vigilance, bez toho, že by se vyskytovaly vedlejší účinky.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou anelované β-karboliny obecného vzorce I
ve kterém
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -CO-R^ , skupinu -CsN nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až třikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo skupiny vzorců
'ψ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,
A značí pětičlenný až šestičlenný nenasycený kruh, ve . kterém jsou 1 až 2 uhlíkové atomy nahrazené dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou a který může být substituovaný skupinou a r6 , a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, která může být funkčně obměněná, skupinu NR?R&, skupinu COR , alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná funkčně obměněnou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem halohenu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje jeden až tři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, přičemž arylová a heteroarylová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
R5 a R6 společně značí skupinu
-(Cřl2>n. r! a R značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NrIQrH , i
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až v
uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,
R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
n značí číslo 3 nebo 4 ,
R a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifíuormethylovou skupinou a
Π 11
R±u a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje jeden až tři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, přičemž arylová a heteroarylová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, jejich isomery, tautomery a soli.
Alkylová skupina zahrnuje vždy jak přímé, tak také rozvětvené skupiny, jako je například methylová skupina, I ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, . isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina a hexylová skupina.
Jako arylovou skupinu r\ , R-^θ nebo je možno například uvést fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, α-naftylovou skupinu nebo β-naftylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až třikrát substituované.
Když značí R'’, , R-^θ nebo heteroarylovou skupinu, tak jsou tím míněny heteroaromáty se šesti členy kruhu s až 3 dusíkovými atomy a heteroaromáty s pěti členy kruhu s jedním až dvěma atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je například triazinová, pyridinová, pyrimidinová, pyrazinová, pyridazinová, furanová, thiofenová, pyrrolová, imidazolová, thiazolová, 1,2,4-oxadiazolylová a 1,3,4-oxadiazolylová skupina, které mohou být vždy jednou až třikrát substituované .
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Cykloalkylová skupina značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.
Alkylové skupiny a mohou být jednou až třikrát substituované nebo také perhalogenované.
Hydroxylové skupiny mohou být funkčně obměněné, například etherifikací nebo esterifíkací. Jako etherové a acylové zbytky přicházej i v úvahu zbytky pro odborníky známé. výhodné jsou lehce odštěpitelné etherové zbytky, jako je například tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, terc.»r butyldimethylsilylový, terč.-butyldifenylsilylový a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu například alkanoylové zbytky, jako je acetylový, propiony6
ΦΦ ·· · φφ φφ «··· φ φ * · φφφφ φφ « φ φ φφφ φ φφ φφ φφφφ φφ · φφφ φ · φφ φφ φφφφφ φφ φ lový, butyrylový a benzoylový zbytek.
Pokud je přítomno více hydroxylových skupin, tak se mohou vyskytovat cyklické acetaly nebo ketaly, jako 1,3-dioxanové nebo 1,3-dioxolanové zbytky, jako 2-fenyl-l,3-dioxan, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan, které se například získají reakcí s acetonem, enoletherem, 1,1-dihalogenalkanem nebo acetondimethylketalem.
R
Acylová skupina R nebo R obsahuje aromatické a alifatické acylové skupiny, jako je benzoylová a jednou až třikrát substituovaná benzoylová skupina, jakož i přímá nebo rozvětvená alkanoylová skupina s až 6 uhlíkovými atomy.
Když obsahuje A heteroaromatický pětičlenný kruh, potom může tento mít následující skupiny :
N^NH O^N
Jako heteroaromatický šestičlenný kruh je možno uvést například následující skupiny ;
Substituenty a R^ mohou být v libovolné poloze na zbytku A nebo jeho tautomerních nebo isomerních formách. Jako výhodná forma provedení může být považována skupina au a R hydroxyskupina a alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Když je přítomna basická funkce, potom se odvozují fyziologicky přijatelné soli od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické monokarboxýlové nebo dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina šťavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseiVhy^^nápFíÉl^d^alkansuifonovó^ysňTňy j e , ll”Timr llir' methansulfonová kyselina, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluesulfonová.
Když je přítomna basická funkce, tak jsou jako soli vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými nebo anorganickými basemi basemi, jako jsou dobře rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jakož i s N-methyl-glukaminem, dimethylglukaminem, ethylglukaminem, lysinem, 1,6-hexadiaminem, ethano1aminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxy-methyl-amino-methanem, aminopropandiolem, Sovak-basí a 1-amino-2,3,4-butantriolem.
Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich soli jsou na základě své afinity k benzodiazepinovým receptorům použitelné jako léčiva. Mají různou intrinsickou účinnost (to znamená agonistickou, antagonistickou a/nebo inversně antagonistickou účinnost) na různých isoformách GABA-benzodiazepin-receptoru.
• * · · » ·
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické, inertní nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konservační činidla, stabilisační činidla, smáčecí činidla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální aplikaci jsou obzvláště vhodné injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mastkkovým’ a/nebo uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace se může provádět také v kapalné formě, jako jsou například šťávy, ke kterým se popřípadě přidávají sladidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se používají v dávkovačích jednotkách 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fyziologicky přijatelném nosiči.
Dávkování účinných látek podle předloženého vynálezu se mění vždy podle druhu aplikace, stáři a hmotnosti pacienta, tíži ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 0,1 až 300 mg, výhodně 0,1. až 30 mg, přičemž se může podávat jako jednorázová denní dávka, nebo se může rozdělit na dvě nebo více denních dávek.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá podle o sobě známých metod. Například se dospěje ke sloučeninám obecného vzorce I tak, že se
a) nechá za přítomnosti kyselin reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém má A výše uvedený význam, s 2-azadienem obecného vzorce III
R3
R4 (III)
*· • *· ·· • ···
* ♦ • « ·· · • · *
• · • » • · • * «
• · ·'·« * * 0 * • · ·« •
v « • • · • « •
K • · ··· ♦ ♦ ·« Φ
ve kterém maj i R^ a R4 výše uvedený význam a X a Y značí lehce odštěpitelné skupiny, nebo se
ve kterém maj í R^, R4 a A výše uvedený význam, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce V
ve kterém mají R-5 a R4 výše uvedený význam, nechá reagovat s α,β-nenasyceným aldehydem na nakondensováný pyridin, nebo se nechá reagovat s primárním aminem na nakondensovaný imidazol, nebo se s dusitany získané diazoniové soli nechají reagovat s deriváty kyseliny acetoctové na derivát ethylidenhydrazinu a tento se cyklisuje na pyrrol, nebo se nechá reagovat s deriváty thiokyanátu nebo isothiokyanátu na nakondensovaný thiazol, nebo se
d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) ve kterém mají a výše uvedený význam, s primárním
I mi ...................................................................
aminem H2N-CH2-R na nakondensovaný oxazol, nebo s vicinálním primárním diaminem vzorce
R6 R5
I I h2n-ch-ch-nh2
6 ve kterých maj í R a R° sovaný pyrazin, nebo se výše uvedený význam, na nakonden-
e) cyklisuje nitriloxid
0.
/αΛ R4
1
•J ΓΊ - A-
N -
H 1
obecného vzorce VII
·♦·· «* ·· * ♦ · · · · · · · · « «· • · ··· · · · » · «··· • ♦ t « « ·· ♦ · ·· ··· ··Μ · s derivátem acetylenu s-R-6, , ve kterém má R výše uvedený význam, na derivát isoxazolu, nebo se
g halogenu, s thioamidem vzorce t^N-CS-Rg , ve kterém má R výše uvedený význam, na sloučeninu, ve ktere R značí thiazolylovou skupinu, nebo se cyklisuje niťril obecného vzorce IX
g)
(IX) ve kterém mají a A výše uvedený význam, s azidem na a
sloučeninu, ve které R značí tetrazolylovou skupinu, a podle potřeby se potom esterová skupina zmýdelní nebo ♦ · ··
9 9 9
9 9 9 • · ··· 9
9 9
99 ·· ·· ····
9 9
9 9 9
9 9
9 99
9
999 »
reesterífíkuje, karboxylová skupina se esterifikuje, aminoskupina se alkyluje nebo acyluje, funkčně obměněná hydroxyskupina se uvolní, rozdělí se isomery nebo se vytvoří fyziologicky přijatelné soli.
Reakce podle předloženého vynálezu sloučenin obecného vzorce II s 2-azadieny obecného vzorce III na sloučeniny ¢, obecného vzorce I způsobem a) probíhá podle EP-A-110 813 za přítomnosti kyselin při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C. Lehce odštěpítelné skupiny X a Y mohou být stejné nebo různé; obzvláště vhodné jsou dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako je dimethylamin, diethylamin a diimm» Mír- sopr opy lamin a*^Icfí cíc é_ ámi ný Jja korrjě1'Ů>yrro 1 *i*d i n? 'I'nrri’m,,li'*ra I'1W”
Reakce se například provádí tak, že se derivát indolu a azadien v organické kyselině, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina trifluoroctová, míchá nejprve při teplotě místnosti a potom se zahřeje na teplotu varu reakční směsi.
Kyselina může sloužit současně jako reakční činidlo a také jako rozpouštědlo. Mohou se ale také přidávat rozpouštědla, jako například alkoholy, ethery, ketony, estery, jako je ethylester kyseliny octové, uhlovodíky, jako je toluen, nebo halogenované uhlovodíky, jako je tetrachlormethan.
Množství kyseliny se může pohybovat v širokém rozmezí, používá se však v přebytku. Výhodně se volí trojnásobný až desetinásobný přebytek kyseliny, vztaženo na azadien.
Molární poměry indolu a azadienu nej sou pro průběh reakce kritické. Všeobecně se používají asi stejná molární
HWí.
množství reakčnich partnerů, přičemž výhodný je poměr 1 mol anilinu a 1 až 3 mol azadienu. Reakce podle předloženého vynálezu se může v zásadě provádět také ve výše uvedených rozpouštědlech s katalytickým množstvím minerálních kyselin, jako je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a kyselina chloristá, nebo organických kyselin,, jako je například kyselina p-toluensulfonová a kyselina trifluoroctová.
Pro aromatisaci sloučenin obecného vzorce IV jsou vhodné postupy, známé pro β-karboliny, jako je například dehydrogenace terč.-butylchlornanem (EP-A-190 987) nebo kyselinou t r i c h 1 o ř i's o Icyanůr o v ou (VO 94'/ 12*4 9 8 '1 1 1111 1 *·**·*Nakondensování nenasyceného kruhu A pomocí varianty způsobu c) a d) se provádí v závislosti na poloze aminoskupiny nebo hydroxyskupiny v poloze 5,6- nebo 6,7- β-karbolinu. Eventuelně vznikající směsi isomerů se dělí obvyklým způsobem frakcionovanou krystalisací nebo chromatografií .
Když se syntetisuje pyridinový kruh, tak se může toto provádět pomocí syntesy podle Skraupa (G. Alunni-Bistocchi a kol., Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2935 (1992)) tak, že se například α,β-nenasycený aldehyd, který se může vyrobit intermediárně, adujé na amin a potom se působením kyselin cyklisuje a aromatisuje se pomocí oxidačního činidla, jako je například oxid arseničný, oxid železítý nebo kýseliriá pikrová. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 150 °C v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen.
Pro výrobu imidazolu se kondensuje například odpoví15 • · dající derivát amino-p-karbolinu s primárním aminem vzorce RS-CH2-NH2 za přítomnosti oxidačního činidla, jako je například oxid manganičitý, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, dichlorethan nebo ethylenglykoldimethylether.
Pyrrolokarbolin se může vyrobit například z derivátu ethylenhydrazino-p-karbolinu tak, že se tento zahřívá v inertním rozpouštědle, jako jsou uhlovodíky, například toluen, xylen nebo benzen, za přítomnosti organických nebo anorganických kyselin nebo esterů kyseliny polyfosforečné.
'''Výřo^xětKylSffydre^novýíh^ýcíioží může provádět pomocí Sandmeyerovy reakce tak, že se například nechají reagovat diazoniové soli, vytvořené intermediárně z aminosloučenin a dusitanů, s alkalickými solemi esterů kyseliny acetoctové v protických rozpouštědlech, jako je například voda nebo alkoholy, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
Thiazolo-karboliny se mohou získat například reakci sloučenin obecného vzorce V s thiokyanátovými nebo isothiokyanátovými sloučeninami. Reakce se provádí účelně v inertním rozpouštědle za přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny, přičemž pokud se použije organická kyselina, tak tato může sloužit také jako rozpouštědlo. Pro cyklisaci se všeobecně přidává oxidační činidlo, jako je například brom. Když se vychází z hydroxy-p-karbolinů, získjí se analogicky jako při předem popsané Skraupově syntese reakcí primárního aminu za přítomnosti oxidačního činidla, jako je například oxid manganičitý, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě v inertním rozpouštědle oxazolo-karboliny. Když se při reakci použije místo
primárního aminu vícinální primární diaminosloučenina, tak se získají odpovídající pyrazinové deriváty, jejichž směsi isomerů se mohou dělit obvyklými způsoby, například chromatograf ií nebo frakcionovanou krystalisací.
Reakce nitriloxidů obecného vzorce VII .s deriváty acetylenu se může provádět pomocí metod, popsaných K.G.B.
•e Torsellem (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and
Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH) . Při tom se zpravidla nejprve vyrobí nitriloxid, který se potom bez isolace nechá reagovat s derivátem acetylenu.
«* ..... ... . „ . ....................————- ---------------------...,. --------mim r rn 1 oniii ii.li iilii ' i .íi i.im ii.u
Molární poměry nitriloxidů a acetylenu se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se používají asi stejná molární množství reakčních partnerů, může být ale často také vhodné použit derivát acetylenu ve větším rozsahu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -78 °C až 150 °C , výhodně -20 °C až 50 °C , v aprotickém rozpouštědle.
Jako rozpouštědla jsou vhodné například alifatické a cyklické ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlorethan, methylenchlorid a chloroform, uhlovodíky, jako je hexan a pentana dále dimethylformamid a dimethylsulfoxid.
Když jsou výchozí sloučeniny plynné, jako například acetylen, tak je výhodné v reakci použít odpovídající kapalné sloučeniny, které mají potom lehce odštěpitelné skupiny. Jako lehce odštěpitelná skupina je vhodná například trialkylsilylová skupina. Odštěpení probíhá před zpracováním reakční směsi pomocí známých metod, například přidáním • · ·· * · ··♦·♦· • · · · ···· 9 ·« • · ♦ · « · ··· · • · ·♦ · · ♦ · · ···· ♦ • · · ♦ · ··· • · ·· ·· · ·« ·· · basí při teplotě místnosti. Vhodné base jsou například hydroxidy a alkoholáty alkalických kovů, jako je hydroxid, methylát nebo ethylát sodný nebo draselný, nebo fluoridy, jako je fluorid česný nebo tetra-n-butyl-amonium-fluorid.
Popřípadě se mohou v reakci použít deriváty β-karbolinu, chráněné v poloze 9 . Ochranná skupina se odštěpí obvyklým způsobem při zpracování reakčni směsi nebo potom zpracováním s basemi nebo kyselinami, vždy podle druhu ochranné skupiny.
Výroba nitriloxidů probíhá například reakcí β-karboiTin-3-karbaldehydů*nawodpovídající<-'Oximy7které',se« například...........
mohou převést pomocí N-halogensukcinimidu, terč.-butoxycloritanu nebo Na-halogen-sukcinimidu, terč.-butoxychloritanu nebo chlornanu sodného v aprotickém rozpouštědle na halogenidy kyseliny hydroxamové. Pomocí basí, jako je alkoholát sodný nebo draselný, trialkylaminy, Hůnnigovy base, DBU nebo diazabicyklooktan, se z halogenidů kyseliny hydroxamové odštěpí halogenovodík a získají se nitriloxidy, které se bez isolace podrobí cykloadici (R. Annunzíata a kol., J. Chem. Soc. 1987. 529).
Výroba β-karbolin-3-karbaldehydů se může provádět například postupem, popsaným v EP-305 322 , z alkylesterů kyseliny β-karbolin-3-karboxylové.
- Reakce s α-halogenketony podle způsobu fj se provádí podle metod, popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34, Part. 1, str. 180 a další (1979). Například se nechá reagovat thioamid v roztoku nebo v suspensi při teplotě až do teploty varu reakčni směsi s a-halogenketonem, obzvláště chlorketonem nebo bromketonem. Jako • ♦ inertní rozpouštědla jsou vhodné alkoholy, cyklické a acyklické ethery, estery, uhlovodíky a halogenované uhlovodíky.
Získávání 3-tetrazolyl-p-karbolinů může probíhat například způsobem podle EP-A-54 507 s amoniakem, nebo podle metod, popsaných E.V. Thomasem v Synthesis (1993), sir. 767 a P. Ornsteinem a kol. v J. Med. Chem. 36 2046,.
(1993).
Hydrolysa esterové skupiny může probíhat obvyklými způsoby kysele nebo alkalicky, například s vodnými roztoky hy^r oxidu^llcali^clcýcři,J4 icovů^ne ból'kóvů“al kal i clíýčh^zeminý·1“' popřípadě za přídavku organických rozpouštědel, jako jsou alkoholy, při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 150 °C, nebo způsoby, popsanými v EP-A-161 574 .
Když je požadována reesterifikace, tak je možno použít metod, popsaných v EP-A-237 , při kterých se reesterifikuje pomocí alkoholátů alkalických kovů nebo odpovídajících alkoholů, popřípadě za přídavku titan-tetra-isopropylátu jako katalysátoru, za zvýšené teploty. Zavedení terč.-butylové skupiny se provádí například reakcí karboxylové kyseliny s terč.-butoxy-bis-dimethylaminomethanem.
Esterifikace karboxylové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajícího alkoholu v kyselině nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyseliny přicházejí v úvahu například chlorid, imidazolid nebo anhydrid kyseliny.
Když se požaduje alkylace aminoskupiny, tak se může alkylovat pomoci obvyklých metod, například reakcí s alkyl19 «* 4 44 444444 *4« ·· 4 4 444 ·<· ··· · « · • 44444 4 · 4 ·4444 «4 · 4 · ···
44 444 44 444 halogenidy. Acylace aminoskupiny se provádí pomocí známých metod. Například se nechá reagovat ve vodném mediu za přítomnosti base s odpovídajícími anhydridy nebo halogenidy kyselin.
Uvolňování funkčně obměněných hydroxylových skupin se provádí pomocí metod, známých pro odborníky. Například se provádí odštěpení etherových ochranných skupin ve vodném roztoku organických kyselin, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propíonová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová a podobně, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako je například kyselina ^ch-l:'ar’ov'o'd-í-feóvá??,*tiie:bo'i,r2a*p‘ouž’i:-iří“tewis'ov:ých*kyseliii?* jako*j e“..........
například bortrifluoridetherát.
Silylové ochranné skupiny se mohou odstranit například pomocí fluoridů, jako je tetrabutylamoniufluorid nebo fluorid česný.
Zmýdelnéní acylových skupin se provádí pomoci metod pro odborníky známých, jako například pomocí basických katalysátorů, jako jsou uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou isolovat z reakční směsi a čistit o sobě známými způsoby. Addiční soli s ~ kyselinami’ se-mohou převést o sobě”známými způsoby na volné.....
base a tyto se mohou podle potřeby převést na fyziologicky přijatelné addiční soli s kyselinami například tak, že se daný roztok smísí s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny .
• · · 9 « * · ··»* «9 · · · ··· • · · · ·Μ Μ « ··
Pokud obsahují sloučeniny obecného vzorce I chírální centrum, mohou se získat opticky aktivní sloučeniny, když se vychází z opticky aktivních výchozích sloučenin, nebo se získají o sobě známými způsoby z racemátů. Dělení enantiomerů se může provádět obvyklými způsoby, například chromatograf ií na opticky aktivních nosných materiálech, nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami a následující frakcionovanou krystalisací. . .
Pro tvorbu fyziologicky přijatelných addičních solí s kyselinami se sloučenina obecného vzorce I například rozpustí v malém množství alkoholu a smísí se s koncentroVáným^r óžtokeiň^p όζηύο váné^kys e:li n-yr1*11'^^ i n , i mm, 1¾¾¾ fn
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou , tyto známé, nebo jsou vyrobítelné analogicky jako známé sloučeniny, nebo pomocí zde popsaných způsobů.
Například je popsána výroba esterů 3-karboxylových kyselin obecného vzorce VI v EP-A-130 140 a výroba sloučenin obecného vzorce V v EP-A-54 507 .
Afinita na benzodiazepinové receptory se zjišťuje zkoumáním schopnosti zkoušených substancí vytěsňovat radioaktivně značené benzodiazepiny z benzodiazepínových receptorů, Pro zkoumání anxiolytického účinku se testují sloučeniny ve čtyřdeskovém testu podle metody Boissiera a ’kól.(EurT’Jv Pharmacol. 4; 145-150--(1968)) v , ..
Antiamnestická účinnost se může testovat podle metody B. J. Cole a kol. (Psychopharmacology (1993) 111:465-471) (DMTP-test) a pozornost se může testovat pomocí metody J. L. Muira a kol. (exp. Brain res (1982) 89:611-622) (9-Hole21
Box) .
Tak vykazuje například isopropyl-ll-methoxymethyl-3-methyl-pyrazíno[2,3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát v Beha2 vioural tests of learning and memory (například podle Co1 leho a kol. 1994, Psychopharmacol. 116, 135-142) na krysách v dávkách 10 mg/kg i.p. zlepšení cognititivního výkonu.
Následující příklady provedení blíže objasňují způsob podle předloženého vynálezu.
........ liliIIUmMHlIΙ|·ΙΙ·—.Μ·ΜΙ—II HIHHI.III >1
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Isopropyl-11-ethyl-3-methyl-pyrazinof 2,3-g]-β-karbolin-10 -karboxylát a isopropy1-11-ethyl-2-methyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-10-karboxylát g isopropyl-4-ethyl-6~hydroxy^-karbolin-3-karboxylátu se rozpustí v 800 ml ethylenglykoldímethyletheru (DME) a 7,2 ml 1,2-diaminopropanu při teplotě místnosti za přívodu dusíku. K tomuto roztoku se za míchání v průběhu 30 minut po částech přidá 175 g oxidu manganičitého tak, aby reakční teplota nepřestoupila 28 °C . Po ukončení přídavku oxidu manganičitého se.přidá dalších 2,9 ml 1,2-diaminopropanu a reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou. Tato reakční směs se potom přefiltruje přes křemelinu a zbytek na filtru se pětkrát promyje vždy 100 ml DME . Spojené filtráty se zahustí prakticky do su·· ···· cha a vysrážené krystaly se isolují. Získaný krystalisát se třikrát překrystalisuje z methylalkoholu.
Získá se takto 9,5 g isopropyl-ll-ethyl-3-methyl/ -pyražino[2,3-g]-β-karbolin-10-karboxylátu s teplotou táni
236,5 až 237,5 °C .
Spojené matečné louhy se zahustí do sucha a potom se vyvaří s isopropylacetátem. Nerozpuštěný zbytek še odfiltruje a čtyřikrát se překrystalisuje z methylalkoholu.
Získá se takto 265 mg isopropyl-ll-ethyl-2-methyl-pyrazinoí 2,3 - g ] - β - kar bol in-10 - karboxylatu 1 teplo tou“táni 215 až 216 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
isopropyl-11-methoxymethyl-3-ethyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin- 10-karboxylát
t.t. : 202 až 203 °C isopropyl-11-methy1-š-ethyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-10 -karboxylát
t.t. : 204 až 206 °C isopropyl-3,ll-diethylrpyrazino[2,3-g]-β-karbolin-10-karboxylát
t.t. 188 až 190 °Č ' . ..................
isopropyl-ll-methoxyniethyl-pyrazino( 2,3-g] -β-karbolin-lO-karboxylát
t.t. : 238 °C (rozklad) isopropyl-11-methoxymethyl-2,3,4,5-tetrahydrochinoxalino[2,3-g]-β-karbolin-12-karboxylát
t.t. : 224 až 225 °C (rozklad) isopropyl-11-methoxymethyl- 3-fenyl-pyrazino[ 2,3 - g ] -β-kar holin-10 - kar boxy lát
t.t. : 262 až 263 °C isopropyl-11-ethyl-3-fenyl-pyrazino!2,3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát
t.t. : 235 až 236 °C isopr opyi^í l^mětfioxýmeťKy l“š - niét hy 1- py faz i n o [ 2* 3 - g ] - β - kar ~ bolin-10-karboxylát
t.t. : 195 až 197 °C isopropyl-3,11-dimethyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát
t.t. : 155 až 160 °C isopropyl-ll-methoxymethyl-2,3-dimethyl-pyrazino!2,3 - g] - β-karbolin-10-karboxylát
t.t. : 244 až 245 °C isopropyl-ll-ethyl-2,3-dimethyl-pyrazino[ 2,3-g] -β-karbolin-10-karboxylát
t.t. : 233 až 236 °C isopropyl-11-methyl-2,3-dimethyl-pyrazino[ 2,3-g] -β-karbolin-10-karboxylát
t.t. : 305 °C (rozklad) isopropyl-ll-methoxymethyl-3-propyl-pyrazinoí 2,3-g]-β-karbo- 24 -
00 • 0 • 0 0 00 0000
• • • · ♦· · · · ·
• • • · ·*·
• • 000 · • 0 0· ··· 0
• • ·· • ♦ í 0 0 0 • 00 ·· • 0 00 0
./ lín-10-karboxylát
t.t. : 172 až 173 °C isopropyl-ll-ethyl-3-propyl-pyrazino[2, 3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát
t.t. : 184 až 186 °C isopropyl-ll-ethyl-3-niethoxyniethyl-pyřazino[2,3-g] -β-karbolin-10-karboxylát
t.t. : 198 až 199 °C isopropyl-3,11-bis-methoxymethyl-pyrazinof 2,3-g]-β-karbolín-10-karboxylat
t.t. : 193 až 194 °C .
Příklad 2
Ethylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,č]-indol-10-karboxylové
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 EP 110 813 se získá z ethylesteru kyseliny 3-dimethylamino-2-(dimethylamino)-methylenamino-akrylové a 3H-benzo[e]indolu (azadien 1) v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 278 až 280 °C .
Příklad3
I.sopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-methoxymethyl-lO-karboxylové
a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 19 EP-A-54 507 se získá ze 3H-benzo[e]indolu ethylester kyseliny
999* • ♦··
99
9···
7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]- indol-11-methoxymethyl-10-karboxylové s teplotou tání 195 až 197 °C .
b) Reakcí s isopropylátem titaničitým se získá z ethylesteru v názvu, uvedená sloučenina s teplotou tání
163 až 164 °C .
Příklad 4
Isopropylester kyseliny 7H-benzo[ejpyrido[3,4-b]-indol-11-methyl-10-karboxylové
a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 60 EP-A-54*50~Τ’* se získá ze 3H-benzo[e]indolu ethylester kyseliny 7H-benzo[ejpyrido[3,4-b]-indol-11-methyl-10-karboxylové s teplotou tání 244 až 246 °C .
b) Reakcí s isopropylátem titaničitým se získá z ethylesteru v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 171 až 173 °C .
Příklad 5
Isopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-ethyl-10-karboxylové
a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 60 EP-A-54 507 se získá ze 3H-benzo[e]indolu ethylester kyseliny
7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-indol-11-ethyl-10-karboxylové s teplotou tání 244 až 246 °C .
b) Reakcí s isopropylátem titaničitým se získá z ethylesteru v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání
v v 9W • ·♦ 99 9'9 9 1
• 9 9 9 99 9 9 9 9 9
• 9 9 · • β 9 9 9 9
• 9 9 9» 9 • 9 9 9 99 9 9
• 9 9 • 9 9 9 9'
99 99 ··· 9 9 9 < 9
193 až 196 °C .
Příklad 6
Isopropylester kyseliny 10-methyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g] -β-karbolin-9-karboxylové ' Roztok 570 mg išopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-4-měthyl-p-karbolin-š-karboxylové v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru se smísí s 1 ml n-butylaminu a 5,2 g oxidu manganičitého a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přefiltruje přes celíte. Po zahuštění organick^^Ázě^se^zí^kaný^býtěk^cHřoniátbgrafůj e * há* š i-1 i ka^ gelu za použití ethylesteru kyseliny octové. Žádané frakce se zahustí a rozmíchají se s diethyletherem.
Získá se takto 325 mg ísopropylesteru kyseliny 10-methyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]^-karbolin-9-karboxylové s teplotou tání 223 až 224 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
isopropylester kyseliny 10-ethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g] -β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 205 až 207 °C isopropylester kyseliny 10-ethyl-2-propyl-oxazolo(4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylbvé.............. ....
teplota tání 163 až 165 °C isopropylester kyseliny 10-methyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g] ^-karbolín-9-karboxylové teplota tání 248 až 249 °C
4 · 4« 6 44 44 4 4 4 4
• 4 4 4 ·· 4 4 • 4 •
♦ 4 • 4 • 4 4 4 4 •
• · 44« 4 • 4 4 « 44 4 4
• 4 4 4 · 4 • 4
4t 44 «44 4« a 4 4
isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-ethyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 188 až 189 °C /
isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-methyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 191 až 193 °C isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-pentyl-oxazolo[4,5-g]-p -karbolía-9-karboxylové teplota táni 188 až 190 °C isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 174 až 176 °C isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-fenyl-oxazolo[4t5-g]-p-karbolin-9- karboxylové teplota tání 274 až 276 °C isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové teplota tání 188 až 189 °C isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 202 až 203 °C isopropylester kyseliny 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-10-methyl-oxazolo[4,5-g]^-karbolin-9-karboxylové teplota tání 278 až 280 °C • 9 ·· • ♦ ·* • · ♦·· ♦ • ♦· ·* ·· vavw ·· · · · « • « · · · • · · « ··· • · · * ··· ·· ·· isopropylester kyseliny 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-10-ethyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 228 až 230 °C .
Příklad 7
Isopropylester kyseliny 2-(l,2-dihydroxyethyl)-10-meth.oxyméthyi-oxazolo[4,5-g]-0-karbolin-9-karboxylové
Roztok 200 mg isopropylesteru kyseliny 2-(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-10-methoxymethyl-oxazolo[4,5-g] -β-karbolin-9-karboxylové ve 20 ml methylenchloridu se po ,kapřácSms^í^™příJ'l'tegIoťé’u,míštnošti^s í*m 1*kyse 1 íny^tr' fluoroctové a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou ochranného plynu. Reakční roztok se potom zneutralisuje ekvimolárním množstvím roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený pevný produkt se odsaje a promyje se methylenchloridem. Po vysušení ve vakuu při teplotě 50 °C se získá 112 mg isopropylesteru kyseliny
2-(1,2-dihydroxyethyl)-10-methoxymethyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové s teplotou tání 168 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se vyrobí :
isopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyethyl)-10-methyl-oxazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové teplota tání 195 až 196 °C (rozklad) isopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyethyl)-10-ethyl-oxazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota tání 184 až 166 °C (rozklad)
• · • · · ····
• ♦ • * • · * « ♦ · ·
• ♦ • · * · « • · ♦
• · ··· · • · • · ·« · ·
• · * · • • ·
·· • * · • · ·· *
Příklad 8
10-methoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-β-karbolin
/. K hydrochloridu 10-methoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-6-tosyl-P-karbolin-3-karbaldehydoximu v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti pod atmosférou ochranného plynu přikape 1,4 ml roztoku clornanu sodného. Reakční směs se míchá, dokud oxim nezmizí (DC-kontrola) po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se přikape 210 mg methylpropargyletheru a míchá se τιΐΛ,ιτίτ ί , nu ll p^es“· noc --1111 j jes -q o ván í“řozpouš t ě d 1 a-1 se* z i s kaný*z by t e k-“' rozdělí do systému ethylester kyseliny octové/voda a organická fáze se usuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 8 ml methylalkoholu, smísí se se 60 mg ethylátu sodného a zahřívá se po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění organické fáze se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové 1:1. Vhodné frakce se zahustí a krystalisují se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 81 mg lO-methoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-β-karbolinu s teplotou tání 121 až 122 °C .
Hydrochlorid karbaldehydoximu, potřebný jako výchozí materiál, se vyrobí způsobem, popsaným v patentu EP 0 305 3’22 .’ ........ ' ’
Analogicky se vyrobí ;
10-methoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-methyl-3-isoxazolyl)-β-karbolin
·· • * ·· to · to «· ·· ··♦» ·· · · · · ·
30 - • to • to • · ··· · to · · · · · b · to «- ··· ·
• · • • · · 0·
• to ·>♦ «·« ·· toto ·
teplota tání 252 až 255 °C .
Příklad 9
Isopropylester kyseliny 2-amino-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové * 297 mg isopropylesteru kyseliny 6-amino-4-ethyl-p-karbolin-3-karboxylové sě rozpustí v 5 ml kyseliny octové, smísí se se 152 mg thiokyanátu amonného a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. potom se reakční roztok ochladí na teplotu 10 °C a po kapkách se smísí s 0,05 ml — )»1 Ml—«r-Hifwr z tm»z ň*ř*“ Ί · .....Wňwr^Tl***<HaiaiM roztoku bromu v kyselme octové (0,5 ml v 9,5 ml kyseliny octové). Potom se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 10 °C , načež se zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody a zneutralisuje se 10% roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a zahusti se do sucha. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem. Získá se takto 214 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 160 °C (rozklad).
Příklad 10
Isopropylester kyseliny 2-amino-lO-methoxymethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové
Ž isopropylesteru kyseliny 6-amino-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se získá pomocí způsobů, popsaného v příkladě 9 v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 188 až 192 °C (rozklad).
Příklad 11
Isopropylester kyseliny 2-acetamido-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové
100 mg isopropylesteru kyseliny 2-amino-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové se suspenduje v 10 ml anhydridu kyseliny octové a zahřívá se po dobu 15 minut na teplotu 80 °C . Po ochlazení se vypadlá sraženina odfiltruje a překrystalisuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 51 mg isopropylesteru kyseliny 2-acetamido-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové s
Příklad 12
Isopropylester kyseliny 2-ethylamíno-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové
a) 297 mg isopropylesteru kyseliny 6-amino-4-ethyl-p-karbolín-3-karboxylové a 88 mg methylisothiokyanátu se po dobu 2 hodin zahřívá ve 20 ml isopropylalkoholu k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsí ethylesteru kyseliny octové a diethyletheru. získá se takto 257 mg isopropylesteru kyseliny 4-ethyl-6-(3-ethyl-thioureido)-β-karbolin-3-karboxylové s teplotou tání 234 až 236 °C .
b) Při teplotě místnosti se k suspensi 180 mg isopropylesteru kyseliny 4-ethyl-6-(3-ethyl-thioureido)-β-karbolin-3-karboxylové ve 20 ml chloroformu přikape 0,035 ml bromu a potom se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se potom zahustí ·· ···· a vyjme se do ethylesteru kyseliny octové a 20% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové a získá se takto 141 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 275 až 276 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 11 se vyrobí následující sloučeniny :
isopropylester kyseliny 2-methylamino-10-ethyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové teplota tání 200 °C (rozklad) isopropylester kyseliny 2-methylamino-10-methyl-thiazolo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-methylamino-10-methoxymethyl-thiazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové.
Příklad 14
Diethylester kyseliny pyrrolo[4,5-g]-p-karbolin-2,5-dikarboxylové
a) 710 mg ethylesteru kyseliny 6-amino-β-karbolín-3-karboxylové se v 18 ml vody při teplotě 4 °C smísí s
1,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K vysrážené soli se přikape roztok 210 mg dusitanu sodného ve 20 ml vody a míchá se po dobu dalších 15 minut při teplotě 4 °C Tento roztok se při teplotě 4 °C přikape ke 410 mg ethyl-2-methylacetátu a 1 ml 50% hydroxidu draselného ve 3 ml ethylalkoholu a 6 ml vody a reákční směs se míchá po dobu dalších 3 hodin. Potom se smísí s 50 ml vody a extrahuje
* B V · • 99 It « · · ·
9 ♦ • · • · · • « • ·
• · • · • · • 9 9 9
« · • · · · 9 • · • · • ·
9 · • • · * 9 *
·· • · 9 9 9 • 9 ·· 9
se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a zahustí se. Získá se takto 250 mg ethylesteru kyseliny 6-(l-ethoxykarbonyl-ethylidenhydrazino)-β-karbolin-3-karboxylové, který se bez čištění dále zpracovává.
b) 750 mg ethylesteru kyseliny 6-(1-ethoxykarbonyl-ethylidenhydrazino)-fJ-karbolin-3-karboxylové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin pod atmosférou ochranného plynu s 1,83 g ethylesteru kyseliny polyfosforečné ve 35 ml absolutního xylenu. Po ochlazení se xylen oddekantuje, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, přefiltruje se přes celíte a zahustí se. Získaný zbytek se chromát ogrLi.fuje~ná’si-l.ikagelu-za^použítí*ethylalkoholu, Žádané frakce se zahustí a překrystalisují se z ethylalkoholu. Získá se takto 45 mg v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 198 až 201 °C .
Příklad 15
Isopropylester kyseliny 2-isopropyl-10-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové
670 mg isopropylesteru kyseliny 6-amino-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se míchá v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru s 1,6 g oxidu manganičitého a 0,98 ml isobutylaminu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom přefiltruje přes celíte, filtrát se zahustí a čhrómatografuje· se přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 . Z odpovídajících frakcí se získá 499 mg isopropylesteru kyseliny 2-isopropyl-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové ve formě olej ovité kapaliny.
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny :
isopropylester kyseliny 2-isopropyl-10-methyl-1H-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-isopropyl-lO-ethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-fenyl-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-butyl-lO-meth.oxyniethyl-lH-imirdázo [T? S^g ] - p*lcaT BoTin^ 9 - karboxy To v é·’·^1·* ·« «............
isopropylester kyseliny 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-10 -ethyl-1H-imidazo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-ethyl-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 10-methoxymethyl-2-(2-thienyl)71Ή-imidazo[475-g]-β-kárbolin-9-karboxyIové isopropylester kyseliny 2-(2-furyl)-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové isopropylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-10-methoxymethyl- 35 Γ»
-1Η-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové teplota tání 270 °C (rozklad) isopropylester kyseliny 2-(2-chlorfenyl)-10-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové teplota-tání 205 až 207 °C isopropylester kyseliny. 2 - (4-methylifenyl) -10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-prkarbolin-9-karboxylové ► - - I. . 41 teplota tání 168 °C (rozklad) 'R isopropylester kyseliny 2-(4-methoxyfe'nyl)-10-methoxymétteplota tání . 258 až 260 °C isopropylester kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p~karbolin-9-karboxylové
i.
teplota tání 225.až 228 °C ‘
Příklad 16
Analogicky jako je popsáno v příkladě 7 se vyrobí následuj icí sloučeniny : .
Isopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyethyl)-10-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]^-karbolin-9-karboxylové teplota, tání 198 °C .....' ......
Isopropylester kyseliny 2-(1,2-dihydroxyethyl)-10ethyl-1H-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové teplota tání 168 °C .
4t « • 44 44 4a·
•
• 4 « 4 .· · • i * * ·
• 4 44* 4 * 4 a · • a a a
• f a 4 · • a a
• 4 44 4·» 4« 4 a ·
Příklad 17
Isopropylester kyseliny 10-ethyl-2-methyl-thiazolo[5,4-g]-p-karbolin-9-karboxylové
a) 2500 mg isopropylesteru kyseliny 6-amino-4-ethyl-β-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 40 ml pyridinu, smísí se s 0,79 ml.acetanhydridu a .směs se zahřívá po dobu.
hodin na teplotu 50 °C . Po přídavku 20 ml vody se za * vakua zahustí a získaný zbytek se zozpustí v ethylesteru kyseliny octové a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí se do sucha. Získaný zbytek, 3110 .i» i» wng*jisopr opy 1 e s-t e r u*ky s eUny-ró - ae et y-lam i no - 4.-ethyL-p-kar b o lín-3-karboxylové se bez dalšího čištění dále zpracovává.
b) 2741 mg isopropylesteru kyseliny 6-acetylamino-4-ethyl^-karbolin-3-karboxyIové se zahřívá ve 110 ml díoxanu se 3915 mg lawessonova činidla za míchání na tep- lotu 70 °C . Po ochlazení se smísí se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze še vysuší, ve vakuu sé zahustí ’ ·* a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a methylalkoholu 8:2. Z odpovídajících frakcí sé získá 1541 mg isopropylesteru kyseliny 4-ethyl-6-thioacetylamino-p-karbolin-3-karboxylové s teplotou tání 158 až 160 °C .
• · ·'. c) 450 mg K^FeíCN)^ ·se rozpustív· 1,8 ml· vody.. -smísí- se s 1,4 ml 1 N hydroxidu sodného a ochladí se na teplotu 4 °C . K tomuto roztoku se přikape 200 mg isopropylesteru kyseliny 4-ethyl-6-thioacetylamin.o-p-karbolin-3-karboxylové ve 4 ml pyridinu a reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin při této teplotě. potom se vyjme do
ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylalkoholu 95 : 5 . Odpovídající frakce se zahustí a rozmíchají se s diethyletherem. Získá se takto 30 mg v názvu.uvedené sloučeniny s teplotou tání 239 až 240 °C .

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -CO-R1 , skupinu -ON nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou až třikrát substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupí- nou, nebo skupiny vzorců
    R9
    • · • · « · • 9 • 9 9 9 • 9 9 9 · 9 • · ··♦ · • 9 · 9 999 9 • 9 * • 9 9 9 • ·· 99 99 9 ·· 9· 9
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až i
    4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu,
    A, značí pětičlenný až šestičlenný nenasycený kruh, ve kterém jsou 1 až 2 uhlíkové atomy nahrazené dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou a který může být substituovaný skupinou r5 a RČ , a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, al..... nu kyl o vou· skupí nuis^l^až^ŮMuhlí ko vým i Mat omy ,_„alko- ........... , xyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu,
    7 8 která může být funkčně obměněná, skupinu NR R , skupinu COR , alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná funkčně obměněnou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem halohenu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje jeden až tři atomy dusíku, kyslíku a/něbo síry, přičemž arylová a heteroarylová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyt skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu.
    nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
    R~ a fič společně značí skupinu -(CH2)n- , ......
    R1 a R značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR^R11, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4
    « 4 4 · 4 • • t 9 * • · : • · « 4 4 • • 4 ··· 4 • 9 • » 444 4 * • • ♦ · • * 4 ·· ♦ · ·· « 4 •
    uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 3 nebo 4 ,
    R? a r8 . značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná alkylovou sku•**^pifiou*si*lwaž· 4*uhl-íko.vým-ÍTfcatomy. rj- a];kpx.yskupinou-
    1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo tri fluormethylovou skupinou a a rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až
    6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo pětičlennou až šestičlennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje jeden až tři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, přičemž arylová a heteroarylová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, jejich isomery, tautomery a soli.
  2. 2. Anelované β-karboliny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A značí skupinu -N=CR^-CR^=N- .
  3. 3. Anelované β-karboliny podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou
    ..
    • * isopropyl-ll~ethyl-3-methyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát, . ρ isopropyl-ll-ethyl-2-methyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-lO-karboxylát, isopropyl-11-methoxymethyl-2,3,4,5-tetrahydrochinoxalinoí.
    [2,3-g]-β-karbolin-12-karboxylát, isopropyl-3,ll-bismethoxymethyl-pyrazino[2,3-g]-β-karbolin-10-karboxylát,
    ......- .......................-Η......... ί,ιιηίιι.^·ιι i... in,,· ι·. ii ιι··'ηι ,. ... ..
    isopropylester kyseliny 7H-benzo[e]pyrido[3,4-b]-iňdol-ll-methoxymethyl-lO-kárboxylové, isopropylester kyseliny 10-methyl-2-propyl-oxazolo[4,5-g] -p-karbolin-9-karboxylové, isopropylester kyseliny 2-(l,2-dihydroxyethyl)-10-rmethoxymethyl-oxazolo[4,5-g]^-karbolin-9-karboxylové,
    10-méthoxymethyl-2-isopropyl-oxazolo[4,5-g]-9-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-β-karbolin, isopropylester kyseliny 2-amino-10-ethyl-thiazolo[4,5-g ] -β-karbolin-9-karboxylov.é, isopropylester kyseliny 2-amino-10-methoxymethyl-thiazolo[4,5-g]-β-karbolin-9-karboxylové, diethylester kyseliny pyrrolo[4,5-g] -β-karboliri-2,5-dikarboxylové,
    · • · 9 9 • · · » • • 9 · • 9 9 9- ·. 9 , • 9 ♦ «· · 9 • · 9 999 9 9 9 9 • 9 • 9 9: 99 • 9 9*9 ·· 9 9 • r
    isopropylester kyseliny 2-isopropyl-lO-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-g]-p-karbolin-9-karboxylové a : H isopropylester kyseliny 10-ethyl-2-methyl-thiazolo[5,4-g] -p-karbolin-9-karboxylové.
    • - . · · < . I
    T
  4. 4. Léčivo obsahující sloučeninu podle nároků 1 až 3. .
  5. 5. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 pro výrobu deficitu.
    v' '
  6. 6. Způsob výroby anelovaných β-karbolinů obecného vzorce
    I podle nároku. 1 , vyznačující se tím, že se ’
    a) nechá za přítomnosti kyselin reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém má A výše uvedený význam, s 2-azadienem obecného vzorce III
  7. 9’ « · ·:· ♦ · ·.·· * ····· * ·· ·· ♦··· · · • · · « · · ρ » · · ··· *«'
    9 v »< · · • ·' • • •
    R3
    X
    R4(m) ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam a X a Y značí lehce odštěpitelné .skupiny, ¥í <· f t · 1 sei i - ‘ aromatisuje sloučenina obecného vzorce IV nebo
    b) ve kterém maj í
    R3, R4 a A výše uvedený význam, nebo se
    I
    c) sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, nechá reagovat s α, β-nenasyceným aldehydem na nakondensováný pyridin, nebo se nechá reagovat s primárním aminem H2N-CH2-r5 na nakondensovaný imidazol, nebo se s dusitany získané diazoniové i soli nechají reagovat s deriváty kyseliny acetoctové na derivát ethylidenhydrazinu a tento se cyklisuje na pyrrol, nebo se nechá reagovat s deriváty thiokyanátu nebo isothiokyanátu na nakondensováný thiazol, nebo se
    d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
    H ve kterém mají a R4 výše uvedený význam, s primárním aminem H^N-CI^-RS na nakondensováný oxazol, nebo s vicinálním primárním diaminém vzorce
    R6 R5 h2n-ch-ch-nh2 ve kterých mají R' a-R výše uvedený význam, na nakondensovaný pyrazin, nebo se
    e) cyklisuje nitrilóxid obecného vzorce VII s derivátem acetylenu s-Rz , ve kterém má R výše uvedený význam, na derivát isoxazolu, nebo se
    f) nechá reagovat α-hálogenketon obecného vzorce VIII ve kterém mají R4 a A výše uvedený význam a Z značí atom halogenu, s thioamídem vzorce I^N-CS-Rg , ve kterém má R výše uvedený význam, na sloučeninu, ve které R značí thiazolylovou skupinu, nebo se * . . . - . - g) cyklisuje nitril obecného vzorce IX *1 ve. kterém mají a A výše uvedený význam,, s azidem na *3 t sloučeninu, ve které R značí tetrazolylovou skupinu, a podle'potřeby se potom esterová skupina zmýdelní nebo “reesteri-f1 kuj e;wkar'boxyTová^skupina^se»este.í:,if.íkuj ·. aminoskupina se alkyluje nebo acyluje, funkčně obměněná Ϊ hydroxyskupina se uvolní, rozdělí se isomery nebo se vytvoří fyziologicky přijatelné solí.
CZ973199A 1995-04-12 1996-04-03 Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující CZ319997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514524A DE19514524A1 (de) 1995-04-12 1995-04-12 Anellierte beta-Carboline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ319997A3 true CZ319997A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=7759938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973199A CZ319997A3 (cs) 1995-04-12 1996-04-03 Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6127368A (cs)
EP (1) EP0820454B1 (cs)
JP (1) JPH11503432A (cs)
KR (1) KR100379585B1 (cs)
CN (1) CN1072224C (cs)
AT (1) ATE221068T1 (cs)
AU (1) AU703635B2 (cs)
CA (1) CA2217719A1 (cs)
CZ (1) CZ319997A3 (cs)
DE (2) DE19514524A1 (cs)
HU (1) HUP9801771A3 (cs)
IL (1) IL117734A (cs)
MX (1) MX9707784A (cs)
MY (1) MY113450A (cs)
NO (1) NO309568B1 (cs)
NZ (1) NZ304823A (cs)
PL (1) PL185554B1 (cs)
RU (1) RU2169148C2 (cs)
SK (1) SK137097A3 (cs)
TR (1) TR199701156T1 (cs)
TW (1) TW412535B (cs)
WO (1) WO1996032392A1 (cs)
ZA (1) ZA962946B (cs)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4130933A1 (de) * 1991-09-13 1993-03-18 Schering Ag Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801771A3 (en) 1999-01-28
CN1181081A (zh) 1998-05-06
NO974687D0 (no) 1997-10-10
RU2169148C2 (ru) 2001-06-20
SK137097A3 (en) 1998-08-05
NZ304823A (en) 1999-06-29
KR100379585B1 (ko) 2004-09-04
AU703635B2 (en) 1999-03-25
HUP9801771A2 (hu) 1998-11-30
NO309568B1 (no) 2001-02-19
ATE221068T1 (de) 2002-08-15
DE19514524A1 (de) 1996-10-17
PL322847A1 (en) 1998-02-16
PL185554B1 (pl) 2003-05-30
US6127368A (en) 2000-10-03
DE59609482D1 (de) 2002-08-29
EP0820454B1 (de) 2002-07-24
IL117734A0 (en) 1996-07-23
ZA962946B (en) 1996-09-06
EP0820454A1 (de) 1998-01-28
MY113450A (en) 2002-02-28
IL117734A (en) 1999-08-17
KR19980703825A (ko) 1998-12-05
TW412535B (en) 2000-11-21
CA2217719A1 (en) 1996-10-17
WO1996032392A1 (de) 1996-10-17
JPH11503432A (ja) 1999-03-26
NO974687L (no) 1997-12-11
CN1072224C (zh) 2001-10-03
TR199701156T1 (xx) 1998-02-21
AU5269696A (en) 1996-10-30
MX9707784A (es) 1997-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU716993B2 (en) Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
TW201307341A (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
PL163626B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PL
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
AU1719901A (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
JP2022528251A (ja) 置換複素環式アミド化合物、その調製方法、及びその医薬的使用
DK169131B1 (da) Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel
CA2849057A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosynthesis for bacterial infections
NZ203955A (en) Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6366183A (ja) 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用
EP0274009A1 (en) Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use
US4933345A (en) Isoxazole-β-carboline derivatives
JPH0225486A (ja) 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用
EP0401707B1 (en) Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity
US5348958A (en) Hetaryloxy-β-carbolines, and use as pharmaceutical agents for treating epilepsy and anxiety
US3929787A (en) 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
CZ319997A3 (cs) Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
US5100895A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
GB2031426A (en) Imidazo(2&#39;,1&#39;:2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds
IL98428A (en) Compounds 3-) 1,2, 4- Exadiazolyl (imidazo] A1,5 [quinazolinamine and quenoxalaminamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ180793A3 (en) Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
US5008282A (en) Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same
US5240944A (en) Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic