DK169131B1

DK169131B1 - Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel

Info

Publication number: DK169131B1
Application number: DK118287A
Authority: DK
Inventors: Helmut Biere; Andreas Huth; Dieter Rahtz; Ralph Schmiechen; Dieter Seidelmann; David Norman Stephens; Mogens Engelstoft; John Bondo Hansen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1986-03-08
Filing date: 1987-03-06
Publication date: 1994-08-22
Also published as: ES2052598T3; DE3608089A1; US4960777A; DK118287D0; NO164978C; DE3782347D1; JPS62270580A; AU6988587A; PT84424B; HU196204B; FI85478C; DK118287A; NO164978B; JPH07116184B2; US4877792A; GR3006944T3; EP0237467A2; CA1315784C; IL81801A0; EP0237467B1

Description

i DK 169131 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte heteroaryl-oxy-/3-carbol inderivater, en fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel med virkning på centralnervesystemet.

5

Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber. De påvirker især centralnervesystemet og egner sig dermed som psykofarmaka.

10 Fra DK-patentansøgni ngerne nr. 2402/83, 3044/84, 3045/84 og 2165/85 kendes benzyloxy-, alkoxy- og al kylsubsti tuerede β-carboli nderivater, som på forskellig vis indvirker på centralnervesystemet. Dog er det overraskende, at heteroaryloxy-/3-carbolinderivaterne ifølge opfindelsen besidder en udtalt an-15 xiolytisk virkning i forhold til disse.

Fra EP-A-54.507 kendes forbindelsen 5-phenoxy-4-methy1-β-car-bo1 in-3-carbonsyreethylester. Som det fremgår af det efterfølgende forsøg, besidder forbindelserne ifølge opfindelsen en 20 meget god affinitet til benzod iazepi nreceptorerne i forhold til denne forbindelse og er overlegne med hensyn til anxiolytisk virkning.

25 Heteroaryloxy-Ø-carbolinderivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved den almene formel I

2

R

30 (i> t

H

hvori 35 2 DK 169131 B1

Ri er pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiophen, pyrrol, imidazol eller thiazol, som eventuelt er substitueret med halogen, nitro, amino, cyano, Cj.galkyl, eller Cj-galkoxy-carbonyl, 5 R2 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, X er en COOR3-gruppe, hvor R3 betyder H eller lavere alkyl, eller en C0NR4R5-gruppe, hvor R4 og R5 hver især betyder hy-10 drogen eller Cj-3 alkyl, eller en oxadiazolylrest med formlen O N F— R6 Λ il 6 eller N-1 R6 N 0 15 hvor r6 betyder hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl.

Substituenten ORl kan stå i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, fortrinsvis 5- eller 6-stilling i jS-carbol i net.

20

Heteroarylresten Ri kan eventuelt være substitueret en eller flere gange, idet substituenten kan stå i enhver ønsket stilling i heteroarylresten.

25 Som 6-1eddede heteroaromater kan nævnes de nitrogenholdige arornater pyridin, pyrimidin, pyrazin og pyridazin.

Som 5-leddede heteroaromater egner sig oxygenhol dige, svovlholdige og/eller nitrogenholdige arornater som f.eks. furan, 30 thiophen, pyrrol, imidazol og thiazol.

Som substituenter i de heteroaromatiske grupper er der tale om halogener, såsom fluor, chlor eller brom, nitro, amino, nitri-lo, lavere alkyl og lavere alkoxy-carbonylgrupper.

Ved lavere alkyl skal forstås både ligekædede og forgrenede, mættede rester med C^-Cg carbonatomer. Som eksempel skal næv- 35 3 DK 169131 B1 nes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, pentyl og hexyl. Foretrukne er Cj-4 al kyl rester.

5 Cykloalkylresten kan indeholde 3-7 carbonatomer, idet der som foretrukne skal nævnes rester med 3-5 carbonatomer, f.eks. cyklopropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og andre.

Det er kendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr har en høj specifik affinitet til binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (R.F.Squires & C.Braestrup, Nature (London) 266 (1977) 734). Disse steder kaldes benzodiazapinreceptorer.

Den for de farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge 1 opfindelsen vigtige receptoraffinitet blev bestemt ved undersøgelse af fortrængningsevnen af radioaktivt mærket fluni-trazepam fra benzodiazepinreceptorer.

Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen 20 angives som IC^q- og ED^q-værdi. IC^^-værdien angiver den koncentration, som bevirker en 50% fortrængning af den specifikke binding af H^-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet rumfang på 0,55 ml af en suspension af hjernemembraner, f.eks.

af rotter.

25

Fortrængningsprøven udføres som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlede rotteforhjerner i 25 mM KH^PO^, pH =7,1 (5 -10 mg væv/prøve), inkuberes i 40 - 60 mi-30 nutter ved 0°C sammen med ^H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 3

Ci/mmol, 1,9 nM) eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1 nM). Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes to gange med kold stødpudeopløsning, og radioaktiviteten måles i scintillationstæller.

Forsøget gentages så, men således, at der før tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mæng- 35 4 DK 169131 B1 de eller en overskydende mængde af forbindelsen, hvis fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de fremkomne værdier kan så beregnes IC^Q-værdien.

5 ED^Q-værdien er den dosis af et forsøgsstof, som bevirker en reduktion af den specifikke binding af flunitrazepam til benzo-diazepinreceptoren i en levende hjerne til 50% af kontrolværdien.

10

In vivo prøven udføres som følger:

Grupper af mus får injiceret forsøgsstoffet i forskellige doser, jg normalt intraperitonealt. Efter 15 minutter får musene intravenøst indgivet 3H-flunitrazepam. Efter yderligere 20 minutter dræbes musene, deres forhjerne fjernes, og den til hjernemembranerne specifikt bundne radioaktivitet måles ved scintillations-tælling. ED^-værdien bestemmes af kurven over dosis og virkning.

20

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Især virker de på centralnervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka i humanmedicinen.

25 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser især anxiolytisk og antikonvulsiv virkning. Til undersøgelse af den anxiolytiske virkning blev forbindelserne prøvet ved 4-pladeprøven efter metoden ifølge Boissier m.fl., Eur.J.Pharmacol.4, 145 - 150 (1968).

I tabellen er anført den minimale laveste dosis (MED), som for-3Q øger den lokomotoriske aktivitet af de straffede mus efter i.p.-behandling.

35 5 DK 169131 B1 R2 1 fg-]-Hæmning af H3-f lunitrazepam- Anxiolytisk g bindingen virkning 6 ^ ^^-1- IC50 ng/ml ED50 mg/kg MED in vitro in vivo mg/kg

Rl r2 x iTp.

10 CH2-O-CH3 C00-i-prop 0,75 2,7 3,13 5Λ^> H ~d.C2B5 °·28 2-s 3,13

N—\ .0—N

5_<£/ CH20CH3 —<C |I 0,28 3,4 1,56 15 CH2OCH3 CO-NH-i-prop 1,7 3,3 6,25

N —I

5- ^J CH20CH3 C02- i -pro- 0,27 4,5 1,56 ^ pyl 20 6- Y0VBr CH2OCH3 C02-tert. 0,61 4,0 1,56 butyl 25 5_^> CH3 C02-C2H5 2,0 2,8 25 EP-A-54507

Forbindelserne med den almene formel I kan især anvendes til behandling af angst, ledsaget af depressioner, epilepsi, søvn-30 forstyrrelser, spasticiteter og muskelrelaksation under anæstesi. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser også amnetiske eller hukommelsesfremmende egenskaber.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning 35 af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral eller parenteral anvendelse på i og for sig kendte måder.

DK 169131 B1 6

Som hjælpestoffer til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sig sådanne fysiologisk uskadelige, organiske og uorganiske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, som er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.

5 Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxileret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magniumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyreester, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

10 De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpudestoffer og farvestoffer.

Til parenteral anvendelse egner sig især injektionsopløsninger 15 eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxileret ricinusolie.

Til oral anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller kulbrintebærere eller -bindemidler som f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendel-20 sen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, hvortil der eventuelt sættes et sødestof.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på 0,05 - 100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 -25 300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen sker på i og for sig kendte måder.

DK 169131 B1 7

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstillingen af forbindelserne med den almene formel i er ejendommelig ved, at man

a) omsætter en indol med den almene formel II

t

H

hvor R^ har den i formel I angivne betydning, med en azabutadien 5 med formlen III

NMe2

V

A (III) NMe2 3 3 hvori X er en COOR -gruppe, hvor R betyder lavere alkyl, eller en oxadiazolylrest med formlen 0 N N_ I"-'" R6 \\ I s eller —'(\ N-R6 »_0 g hvor R har den ovennævnte betydning, i nærværelse af syrer, eller

10 b) forethrer et β-carbolinderivat med den almene formel IV

8 DK 169131 Bl R2 HO 1

H

2 1 hvori X og R har ovennævnte betydning, med halogen-R , hvor R1 har ovennævnte betydning, eller

c) omsætter en forbindelse med formlen V

R2 ,NOH

Ri°-fej^IoT NH2

H

1 2 hvor R og R har ovennævnte betydning, med en forbindelse med 6 6 5 formlen (R C0)20, hvor R har ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvor X har betydningen

C

\^J-R6 g hvor R har ovennævnte betydning, og derpå eventuelt a) reducerer de ved fremgangsmåden a), b) eller c) fremstillede forbindelser, hvor R1 betyder 02N-heteroaryl, til H2N-heteroaryl-10 forbindelser og om ønsket derpå omdanner disse til N=C-hetero-arylforbindelser, og DK 169131 Bl 9 3) hvor R^ betyder halogenheteroaryl, afhalogenerer dem, og 3 3 γ) hvor X betyder COOR , hvor R er lavere alkyl, omestrer eller forsæber dem, og om ønsket amiderer de således fremkomne 3 forbindelser, hvor R betyder hydrogen, til forbindelser, hvor 4 5 4 5 5 X betyder CONR R , hvor R og R har ovennævnte betydning, eller

6 6 omsætter dem med en amidoxim med formlen R -CNH^(=NOH), hvor R

har ovennævnte betydning, til forbindelser, hvor X betyder JT6

0 — N

g hvor R har ovennævnte betydning.

Ved fremgangsmåde a) sker omsætningen af indolderivatet med den 10 almene formel II med azadienen i nærværelse af syrer ved temperaturer mellem 50 og 200°C. Omsætningen udføres f.eks. således, at indolderivatet og azabutadienen med formlen III opvarmes i en alifatisk carbonsyre såsom myresyre, eddikesyre,propionsyre eller trifluoreddikesyre, eller i et uorganisk medium såsom 15 phosphorsyre, polyphosphorsyre etc. Der kan også tilsættes indifferente, organiske opløsningsmidler som f.eks. toluen, ethyl-acetat, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, dichlormethan og andre.

Omsætningen kan også udføres i nærværelse af katalytiske mængder 20 af en mineralsyre såsom svovlsyre, saltsyre, perchlorsyre etc.

i et af de førnævnte indifferente opløsningsmidler og er i almindelighed afsluttet på 2 - 10 timer.

Forethringen af β-carbolinderivaterne med den almene formel IV ved fremgangsmåde b) sker f.eks. ved, at man omsætter en reak-25 tionsdygtig heteroarylforbindelse i et polært opløsningsmiddel som f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril eller ethanol i nærværelse af en base ved temperaturer indtil opløsnings DK 169131 B1 10 midlets kogepunkt. Som reaktionsdygtige heteroarylforbindelser egner sig især halogeniderne såsom chlorid, bromid eller jodid samt mesylat eller tosylat.

Som baser kan der være tale om alkaliforbindelser, f.eks. natrium-5 eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat og andre, eventuelt også i nærværelse af faseoverførings-katalysatorer såsom f.eks. kroneether eller Aliquat 336.

Hensigtsmæssigt arbejdes under en atmosfære af indifferent gas, f.eks. nitrogen eller argon.

10 Reduktionen af nitrogruppen til aminogruppen kan f.eks. foretages katalytisk i polære opløsningsmidler ved stuetemperatur under ^-tryk eller normaltryk.

Fortrinsvis anvendes som katalysator palladium på en bærer såsom carbon eller platin i findelt form.

15 Som polære opløsningsmidler til reduktionen egner sig f.eks. alkoholer eller ethere såsom methanol, ethanol, diethylether, tetra-hydrofuran eller blandinger heraf.

Indføringen af cyanogruppen sker f.eks. ved Sandmeyer-reaktionen idet man omsætter de af aminoforbindelserne med nitriter inter-20 mediært dannede diazoniumsalte med alkalicyanider i nærværelse af Cu-I-cyanid.

Den katalytiske dehalogenering udføres f.eks. med palladium-på-carbon (10%) under tilsætning af organiske baser som f.eks. tri-ethylamin i alkohol.

25 For at undgå omestringer bruger man hensigtsmæssigt esterkomponentens alkohol som opløsningsmiddel.

DK 169131 B1 11

Hvis der ønskes en ornestring, kan man f.eks. omsætte med den pågældende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan man tilsætte titantetraisopropylat som katalysator i vandfri alkohol. Sædvanligvis udføres omestringen ved temperaturer på 60 - 120°C 5 og er afsluttet på ca. 2 - 6 timer.

Indføringen af den tertiære butylestergruppe sker f.eks. ved omsætning af carbonsyren med tert.-butoxy-bis-dimethylaminomethan.

I almindelighed udføres reaktionen under en atmosfære af indifferent gas såsom argon eller nitrogen og under udelukkelse af 10 fugtighed ved forhøjet temperatur.

Forsæbningen af estergruppen kan ske surt eller alkalisk. Fortrinsvis forsæbes alkalisk, idet esteren opvarmes med fortyndet vandig alkalilud såsom kalium- eller natriumhydroxid i et pro-tisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller ethylen-15 glycol, til temperaturer indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .

Carbonsyreamider fås f.eks. ved omsætning med aminer af de tilsvarende imidazolider, der fremstilles intermediært af carbon-syrerne og carbonyl- eller thionyldiimidazol. Reaktionen ud-20 føres ved stuetemperatur i dipolære, aprote opløsningsmidler som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid og andre.

Med henblik på indføring af 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten, bliver β-carbolincarbonsyren f.eks. bragt til kondensation med en amidoxim med formlen r2-c(=noh)nh2 25 i et indifferent opløsningsmiddel, som koger over 100°C og er indifferent over for reaktionsdeltagerne, ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethylformamid. Hensigtsmæssigt bliver den frie 3-carbolin-3-carbonsyre aktive-30 ret på egnet måde før kondensationsreaktionen. Til dette formål 12 DK 169131 Bl kan den frie syre f.eks. omdannes til det blandede anhydrid, til den aktiverede ester eller til chloridet.

Velegnet har også vist sig en aktivering til imidazolidet med imidazol/thionylchlorid eller også carbonyldiimidazol i et 5 aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl- formamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur.

Fremstillingen af l,2,4-oxadiazol-3-yl-p-carbolinderivater sker f.eks. ud fra $-carbolin-3-carbonsyrerne, idet man omdanner 10 de på sasdvanlig måde fremstillede syreamider med vandfraspaltende midler, f.eks. et reagens af triphenylphosphin/brom i nærværelse af triethylamin, til de tilsvarende nitriler. Disse kan bagefter omsættes med hydroxylamin til de ønskede f3-carbolin-3-carboxamidoximer. Til de således fremkomne f3-carbolin-3-carbox- g 15 amidoximer sættes ved stuetemperatur . syreanhydridet (R CO) og derefter opvarmes til kogetemperatur. Reaktionen er afsluttet efter ca. 7 timer, og der oparbejdes på sædvanlig måde.

Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på kendte måder.

20 De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1.

5- (2-pyrazinyloxy) -3-carbolin-3-carbons.yreethylester.

Under isafkøling bliver der til en blanding af 2 ml iseddike 25 og 0,3 ml trifluoreddikesyre sat 260 mg 1,4-bis (dimethylamino) -2-azabutadien-3-carbonsyreethylester, og der omrøres i 10 minutter. Derefter tilsættes 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)indol, og bian- DK 169131 B1 13 dingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære og derefter opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling (badtemperatur 150 - 160°C). Efter afkøling hældes i K^CO^-opløsning, krystallisatet frasuges, vaskes med vand og omkrystal-5 liseres af ethanol. Man får 190 mg (56%) , smeltepunkt 264 - 266°C (EtOH).

Udgangsmaterialet fås på følgende måde:

Til en opløsning af 2,66 g 4-hydroxyindol i 60 ml DMSO sættes 1,4 g kaliumhydroxid (pulveriseret), og under en ^-atmosfære 10 omrøres i en time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2,5 g 2-chlorpyrazin opvarmes i 2 timer til 100°C, afkøles, hældes i vand og ekstraheres med ethylacetat. Remanensen af organisk fase renses over kiselgel. Man får 2,95 g (70%) 4-(2-pyrazinyloxy)-indol, smeltepunkt 192 - 193°C.

15 EKSEMPEL 2.

5-(5-nitro-2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Smeltepunkt 298 - 300°C. Fås analogt med eksempel 1 af 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)indol.

Udgangsmaterialet fås analogt med eksempel 1 af 4-hydroxyindol 20 og 2-chlor-5-nitropyridin. Smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 3.

5- (2-pyrimidinyloxy) -|3-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Smeltepunkt 273 - 275°C. Fås analogt med eksempel 1 af 4-(2-pyrimidinyloxy)indol- DK 169131 B1 14

Udgangsmaterialet fremstilles analogt med eksempel 1 af 4-hydroxy-indol og 2-chlorpyrimidin. Smeltepunkt 233 - 234°C (diisopropyl-ether).

EKSEMPEL 4.

5 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-pyrazinyloxy)-β-carbolin.

Under isafkøling sættes der til en blanding af 4 ml iseddike og 0,5 ml trifluoreddikesyre 340 mg 1,4-bis(dimethylamino)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-azabutadien, og der omrøres i 10 minutter. Derefter tilsættes 211 mg 4-(2-pyrazinyloxy)indol, 10 og blandingen holdes først i 24 timer ved stuetemperatur, derpå i 2 timer ved 100°C og til sidst i 6 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning med ^CO^-opløsning kromatograferes produktet over kiselgel. Man får 92 mg (25%). Smeltepunkt 278 - 280°C (EtOH).

15 Azadienen fås på følgende måde: A) 3-ethyl-5-(phtalimidomethyl)-1,2,4-oxadiazol.

Til en opløsning af 65,7 g phtalimidoeddikesyre i 500 ml THF (absolut) sættes ved 40°C en suspension af 26,0 g carbonyl-diimidazol i 250 ml THF. Efter ca. en time kan der ikke mere 20 konstateres nogen gasudvikling. Nu tilsættes en opløsning af 28,2 g propioamidoxim i 50 ml THF, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Efter frafiltrering af bundfaldet inddampes filtratet i vakuum, og efter tilsætning af 500 ml tør xylen opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling med en vandudskiller. Den 25 endnu varme opløsning skilles fra olieagtig remanens og inddampes i vakuum. Efter krystallisation af EtOH får man 31,5 g (76,5%, beregnet på carbonyldiimidazol) oxadiazol med smeltepunkt 106 - 107°C.

DK 169131 B1 15 B) 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol.

Til en suspension af 32,2 g phtalimid i 250 ml methanol sættes ved stuetemperatur 4,5 g (140 mmol) hydrazin, hvorved stoffet hurtigt opløses. Reaktionsblandingen koges i 3 timer under til-5 bagesvaling, og derpå frasuges det dannede bundfald, vaskes med methanol, og filtratet inddampes. Efter opslæmning af remanensen med diethylether filtreres igen, inddampes, og olien kuglerørs-destilleres. Kogepunkt 90 - 100°C, 0,03 torr. Udbytte 14,87 g (91,6% af det teoretiske), n^ 1,4691.

10 C) En blanding af 11,5 g 5-aminomethyl-3-ethyl-l,2,4-oxadiazol og 24 ml dimethylformamiddimethylacetal opvarmes i 7 timer til 80°C. Herunder afdestilleres 10 ml opstået methanol. Efter tilsætning af yderligere 12 ml DMF-acetal koges blandingen i 3 timer under tilbagesvaling og destilleres fraktioneret. Fraktionen, 15 der går over ved 155 - 160°C og 0,03 torr, l,4-bis(dimethylamino)- 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol~5-yl)-2-aza-l,3-butadien, fås i et ud- 20 bytte på 72% af det teoretiske. ηβ 1,5908.

EKSEMPEL 5.

5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-j3-20 carbolin.

Analogt med eksempel 4 af 4-(5-chlor-2-pyridyloxy)indol. Smeltepunkt 259 - 260°C (EtOH).

EKSEMPEL 6.

5-(2-pyrimidinyloxy)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin. 25 Analogt med eksempel 4 af 4-(2-pyrimidinyloxy)indol. Smeltepunkt DK 169131 B1 16 254 - 256°C (EtOH).

EKSEMPEL 7.

5-(5-nitro-2-pyridyloxy)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin.

5 Analogt med eksempel 4 af 4-(5-nitro-2-pyridyloxy)indol.

EKSEMPEL 8.

4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Til en opløsning af 300 mg 5-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-10 3-carbonsyreethylester i 3 ml tør dimethylsulfoxid sættes 155 mg K2CC>3, og under nitrogen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 0,2 ml 2-chlorpyrazin omrøres blandingen i 6 timer ved 95°C, hældes så i IN eddikesyre og ekstraheres med ethylacetat. Efter rensning over kiselgel får man 242 mg (64%), 15 smeltepunkt 130 - 131°C (diethylether).

Udgangsmaterialet fås ved katalytisk hydrering (Pd/C/H2 i EtOH) af 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-esteren.

EKSEMPEL 9.

20 4-methoxymethyl-5-(2-pyr imidinyloxy)-β-carbolin-3-carbonsyre- ethylester.

Analogt med eksempel 8 af 2-chlorpyrimidin i acetonitril. Smeltepunkt 96 - 98°C (EtOH).

EKSEMPEL 10.

17 DK 169131 B1 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Analogt med eksempel 8 af 2-brom-5-chlorpyridin i dimethylformamid. 5 Smeltepunkt 156 - 158°C (diisopropylether).

EKSEMPEL 11.

5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methyl-p-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Analogt med eksempel 8 af 5-hydroxy-4-methyl-3-carbolin-2-10 carbonsyreethylester og 2-brom-5-chlorpyridin i dimethylformamid. Smeltepunkt 194 - 196°C (EtOH).

EKSEMPEL 12.

6- (5-nitro-2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyremethylester.

Analogt med eksempel 8 af 6-hydroxy-3-carbolin-3-carbonsyre-15 methylester og 2-chlor-5-nitropyridin. Smeltepunkt 150 - 155°C.

EKSEMPEL 13.

4-methoxymethyl-6-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester .

Analogt med eksempel 8 af 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3~carbolin-20 3-carbonsyreethylester og 2-chlorpyrimidin. Smeltepunkt 128 -129°C.

EKSEMPEL 14.

18 DK 169131 B1 6-(5-brom-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Analogt med eksempel 8 af 6-hydroxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-5 3-carbonsyreethylester og 2,5-dibrompyridin. Smeltepunkt 210 -212°C.

EKSEMPEL 15.

5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyreisopropylester.

Til en suspension af 185 mg 5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-10 carbonsyreethylester i 20 ml absolut 2-propanol sættes 0,16 ml titanisopropylat, og der koges i 90 minutter under en argonatmosfære. Efter inddampning og rensning over kiselgel får man 124 mg (64%) isopropylester. Smeltepunkt 298 - 300°C (isopropa-nol) .

EKSEMPEL 16.

15 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre- isopropylester.

Analogt med eksempel 15 af den tilsvarende ethylester. Smeltepunkt 190 - 191°C (isopropanol).

EKSEMPEL 17.

20 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre- isopropylester.

DK 169131 B1 19

Analogt med eksempel 15 af den tilsvarende ethylester. Smeltepunkt 243 - 245°C (isopropanol).

EKSEMPEL 18.

6- (5-brom-2-pyridyloxy) -4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carbonsyre-5 isopropylester.

Analogt med eksempel 15 af den tilsvarende ethylester. Smeltepunkt 210 - 212°C.

EKSEMPEL 19.

4- methoxymethyl-6-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre- 10 isopropylester.

Analogt med eksempel 15 af den tilsvarende ethylester. Smelte punkt 166 - 169°C.

EKSEMPEL 20.

5- (2-pyrazinyloxy) -4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carbonsyre.

15 En suspension af 325 mg 4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy)-β- carbolin-3-carbonsyreethylester i 2,5 ml IN natronlud opvarmes i 30 minutter til 110°C. Efter afkøling bliver med 2N HC1 indstillet til pH 3, krystallisatet frasuges og vaskes. Man får 265 mg (88%), smeltepunkt 236 - 237°C.

20 På analog måde fås: 4-methoxymethy1-5-(2-pyrimidinyloxy)-£-carbolin-3-carbonsyre. Smeltepunkt 237 - 239°C.

DK 169131 B1 20 5- (5-chlor-2-pyridyloxy) -4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyre. Smeltepunkt 226 - 227°C.

EKSEMPEL 21.

3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyloxy)-5 3-carbolin.

Til en opløsning af 245 mg 4-methoxymethyl-5- (2-pyrazinyloxy) -3-carbolin-3-carbonsyre i 15 ml dimethylformamid sættes 140 mg N, N1-carbonyldiimidazol, og der omrøres i en time ved 50°C. Derefter tilsættes 310 mg propioamidoxim, og blandingen omrøres i 10 8 timer ved stuetemperatur, derefter i 2 timer ved 100°C. Efter inddampning i vakuum sættes der 20 ml xylen til remanensen og koges under tilbagesvaling i 3 timer. Den filtrerede xylenfase inddampes, og remanensen renses på kiselgel. Man får 170 mg (60%), smeltepunkt 192 - 193°C (ethanol).

15 På analog måde får man: 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5- (2-pyrimidinyl-oxy)-3-carbolin. Smeltepunkt 175 - 176°C (EtOH).

5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-carbolin. Smeltepunkt 144 - 146°C (diisopropyl-20 ether).

EKSEMPEL 22.

5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3_carbolin-3-carbonsyre-isopropylamid.

Af 3-carbonsyreimidazolid og isopropylamin.

EKSEMPEL 23.

21 DK 169131 B1 4-methoxymethyl-5-(2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester.

Til en suspension af 124 mg 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxy-5 methyl-p-carbolin-3-carbonsyreisopropylester i 15 ml 2-propanol sættes 50 mg triethylamin og 120 mg Pd-C (10%), og der hydreres ved stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af 2-propanol. Man får 96 mg (84%), smelte-10 punkt 188 - 189°C.

EKSEMPEL 24.

6- (5-amino-2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyremethylester.

En suspension af 3,65 g 6-(5-nitro-2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyremethylester og 0,5 g Pd-C (10%) i 100 ml methanol 15 hydreres ved stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres af methanol/diethylether. Man får 2,84 g (85%).

EKSEMPEL 25.

20 6-(5-cyano-2-pyridyloxy)-3~carbolin-3-carbonsyremethylester.

Til en suspension af 1,7 g aminoderivat (eksempel 24) i 10 ml vand og 2,5 ml saltsyre (37%) sættes dråbevis ved -5°C en opløsning af 0,4 g NaN02 i 1,5 ml vand, og derefter omrøres i en time ved 0 - 5UC. Efter tilsætning af natriumcarbonat indstilles opløs- DK 169131 B1 22 ningen så til en pH-værdi på 5,5 - 6 og indhældes i en til 60°C forud opvarmet blanding af 0,5 g kobber-I-cyanid og 1,6 g kaliumcyanid i 10 ml vand. Efter endt reaktion ekstraheres den afkølede opløsning med dichlormethan, den organiske fase vaskes 5 med vand og inddampes. Remanensen renses over kiselgel. Man får 1,12 g (65%).

EKSEMPEL 26.

4- methoxymethyl-5-(5-nitro-2-thiazolyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

10 Analogt med eksempel 8 af 2-brom-5-nitrothiazol.

EKSEMPEL 27.

5- (5-ethoxycarbonyl-2-furyloxy) -4-methoxymeth.yl-£-carbolin-3-carbonsyreethylester.

Analogt med eksempel 8 af 5-bromfuran-2-carbonsyreethylester.

15 EKSEMPEL 28.

5- (5-formyl-2-thienyloxy) -4-methoxymethyl-|5-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.

Analogt med eksempel 8 af 5-bromthiophen-2-carbaldehyd.

EKSEMPEL 29.

20 4-methoxymethyl-5-(5-nitro-2-thiazolyloxy)-p-carbolin-3-carbonsyre- isopropylester.

DK 169131 B1 23

Fremstillet analogt med eksempel 8 af 5-hydroxy-4-methoxymethyl- &-carbolin-3-carbonsyreethylester og 2-brom-5-nitrothiazol og påfølgende omestring analogt med eksempel 15. Smeltepunkt 190 -192°C (i-PrOH).

EKSEMPEL 30.

5- (5-ethoxycarbonyl-2-furyloxy) -4-methoxymethyl-&-carbolin-3- 10 carbonsyreisopropylester.

Fremstillet analogt med eksempel 29 af 5-bromfuran-2-carbonsyre-ethylester. Smeltepunkt 191 - 192°C (i-PrOH).

EKSEMPEL 31.

4-methoxymethyl-5- (2-thiazolyloxy) -f3-carbolin-3-carbonsyre-15 isopropylester.

Fremstillet analogt med eksempel 29 af 2-bromthiazol. Smeltepunkt 123 - 125°C (ethylacetat) .

EKSEMPEL 32.

6- (5-brom-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-S-carbolin-3-carbonsyre- 20 tert.-butylester.

Fremstillet af den tilsvarende syre ved opvarmning med tert.-butoxy-bis(dimethylamino)methan. Smeltepunkt 173 - 175°C.

Claims

1. Heteroaryloxy-Ø-carbolinderivater med den almene formel I 6 r1°—O O I (i) t H hvori Ri er pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiophen, 15 pyrrol, imidazol eller .thiazol, som eventuelt er substitueret med halogen, nitro, amino, cyano, C^-galkyl eller C^-galkoxy-carbonyl, R2 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, 20 X er en C00R3-gruppe, hvor R3 betyder H eller lavere alkyl, eller en CONR^R^-gruppe, hvor R* og R5 hver især betyder hydrogen eller C^_3 alkyl, eller en oxadiazolylrest med formlen 25 O N _ R6 "Λ\ Il 6 eller -<\ N-1 R6 N-O 30 hvor R6 betyder hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl. 35 DK 169131 B1

2. Forbindelserne 5-(2-pyrazinyloxy) -3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 5- (5-nitro-2-pyridyloxy) -3-carbolin-3-carbonsyreethylester, 5 5- (2-pyrimidinyloxy) -3~carbolin-3-carbonsyreethylester, 3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-pyrazinyloxy)-3-carbolin, 5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin, 10 5- (2-pyrimidinyloxy) -3- (3-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -β-carbolin, 4-methoxymethyl-5- (2-pyrazinyloxy) -3~carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 4- methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-15 ethylester, 5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 20 6-(5-nitro-2-pyridyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyremethylester, 4- methoxymethyl-6-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 6- (5-brom-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 5- (2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyreisopropylester, 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester, 5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester, 6- (5-brom-2-pyridyloxy) -4-raethoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester, 4-methoxymethyl-6-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre-isopropylester, 35 5-(2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre, 4- methoxymethyl-5-(2-pyrimidinyloxy)-3-carbolin-3-carbonsyre, 5- (5-chlor-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre, DK 169131 B1 3-(3-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5-(2-pyrazinyl-oxy)-β-carbolin, 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxymethyl-5-(pyrimidinyl-5 oxy)-β-carbolin, 5-(5-chlor-2-pyridyloxy)-4 -methoxymethy1-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolin, 10 4-methoxymethyl-5-(2-pyridyloxy)-β-carbol i n-3-carbonsyre-isopropylester, 15 6- (5-brom-2-pyr idyl oxy) - 4-me thoxyme t hyl - /3-carbol i n-3- carbonsyre-tert.butylester og 4-me thoxyme t hyl-5- (2-thiazolyloxy)-0-carbol in-3-carbonsyre-i sopropylester. 20

3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, kendetegnet ved, at man a) omsætter en indol med den almene formel II 25 30 y t H hvori har den i formel I angivne betydning, med en azabutadien 35 med formlen III DK 169131 Bl l· Me2 V A (III) NMe2 3 3 hvori X er en COOR -gruppe, hvor R betyder lavere alkyl eller en oxadiazolylrest med formlen D —N /N —1— r6 V J-E6 eller Λ-0 g hvor R har den ovennævnte betydning, i nærværelse af syrer, eller 5 b) forethrer et β-carbolinderivat med den almene formel IV R2 °H\ v - H 2 hvori X og R har de ovenfor anførte betydninger, med halogen-r\ hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætter en forbindelse med formlen V DK 169131 B1 R2 .NOH Ri0J^ø] [o I XnH2 (V) H 1 2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse 6 6 med formlen (R C0)20, hvor R har den ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvor X betyder -J/ c \=Lr6 g hvor R har den ovennævnte betydning, og derpå eventuelt 5 a) reducerer de ved fremgangsmåden a), b) eller c) fremstillede forbindelser, hvor betyder O^N-heteroaryl, til I^N-heteroaryl- forbindelser og eventuelt derefter omdanner disse til N=c-heteroarylforbindeiser, og (3) afhalogenerer de ved fremgangsmåden a), b) eller c) frem-10 stillede forbindelser, hvor R^" betyder halogenheteroaryl, og γ) omestrer eller forsæber de ved fremgangsmåden a), b) eller 3 3 c) fremstillede forbindelser, hvor X betyder COOR , hvor R er lavere alkyl, og eventuelt amiderer de således fremkomne for- 3 bindeiser, hvor R betyder hydrogen, til forbindelser, hvor X 4 5 4 5 15 betyder CONR R , hvor R og R har de ovennævnte betydninger, g eller omsætter med en amidoxim med formlen R -CNH~(=N0H), hvor 6 ^ R har den ovennævnte betydning, til forbindelser, hvor X betyder DK 169131 B1 N—γ-r6 ~X I O—N 6 hvor R har den ovennævnte betydning.

4. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel med virkning på centralnervesystemet .