CZ31099U1 - Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny - Google Patents

Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ31099U1
CZ31099U1 CZ2017-34072U CZ201734072U CZ31099U1 CZ 31099 U1 CZ31099 U1 CZ 31099U1 CZ 201734072 U CZ201734072 U CZ 201734072U CZ 31099 U1 CZ31099 U1 CZ 31099U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
obeticholic acid
crystalline form
crystalline
acid
theta
Prior art date
Application number
CZ2017-34072U
Other languages
English (en)
Inventor
Markéta Slavíková
Josef Zezula
Josef Černý
Ondřej Dammer
Michal Šimek
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2017-34072U priority Critical patent/CZ31099U1/cs
Publication of CZ31099U1 publication Critical patent/CZ31099U1/cs
Priority to PCT/CZ2018/000040 priority patent/WO2019047989A2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká krystalických forem obeticholové kyseliny (I), chemickým názvem (3a,5P,6a,7a)6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, a farmaceutické kompozice obsahující krystalické formy obeticholové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na famesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jatemích onemocnění, např. primární biliámí cirhózy (PBC), nealkoholické steatobepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Obeticholová kyselina byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02002072598. Její izolace byla provedena sloupcovou chromatografii a nebyla zde uvedena žádná fyzikálně chemická charakterizace pevné formy. Následovaly dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US20090062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny.
Další zveřejněná patentová přihláška WO2013192097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení na amorfní formu 1. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
Krystalická forma A obeticholové kyseliny byla popsána v patentové přihlášce WO2016107575.
Krystalické formy 1-2 a 1-3 byly popsány v patentové přihlášce W02017008773.
Další krystalická forma značená I byla popsána v patentové přihlášce CN105175473.
Metodu přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny popisuje patentová přihláška CN105085597.
Další krystalická forma obeticholové kyseliny byla popsána v přihlášce CN105985395.
Pevné formy I a II obeticholové kyseliny dále popisuje patentová přihláška CN105777836.
Další krystalickou formu popisuje patentová přihláška CN105859814.
Krystalickou formu značenou alfa popisuje patentová přihláška CN105859818.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy, nebo mohou existovat ve formě hydrátů/solvátů. Jednotlivé pevné formy mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD), nukleární magnetickou resonanci (NMR) v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody, například diferenční skenovací kalorimetrii (DSC).
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu.
-1 CZ 31099 Ul
Podstata technického řešení
Předmětem technického řešení jsou krystalické formy kyseliny obeticholové značené J-l a J-2.
Předmětem technického řešení je krystalická forma J-l obeticholové kyseliny, vykazující charakteristické reflexe v rentgenovém (RTG) práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 9,4; 12,2; 14,4; 16,5 a 19,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma J-l obeticholové kyseliny charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,3; 5,1; 7,5; 8,8; 10,3 a 11,8; ±0,2° 2-theta.
Dalším předmětem technického řešení je krystalická forma J-2 obeticholové kyseliny, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 8,9; 10,8; 15,8; 16,5; 18,4 a 20,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma J-2 obeticholové kyseliny charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 3,1; 4,1; 12,4 a 18,4 ± 0,2° 2-theta.
Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska odstranění procesních nečistot ze surové API a získání chemicky stabilní formy.
Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam krystalické formy J-l obeticholové kyseliny
Obr. 2: DSC záznam krystalické formy J-l obeticholové kyseliny
Obr. 3: XRPD záznam krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny
Obr. 4: DSC záznam krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny
Podrobný popis technického řešení
Ve snaze najít krystalické formy obeticholové kyseliny mající žádané vlastnosti byla otestována různá rozpouštědla a jejich kombinace. Vybrané příklady rozpouštědel (z-ProH - isopropanol. AcOH - kyselina octová, MeOH - methanol) jsou uvedeny v tabulce 1. V některých případech se podařilo připravit známou formu 1-2 (WO2017008773), ale kromě toho také dvě nové formy pojmenované J-l a J-2. Forma J-l krystalovala překvapivě dobře z methylisobutylketonu (MIBK) a také ze směsi n-butyl acetátu (n-BuOAc) a acetonitrilu (MeCN), zatímco forma J-2 byla získána z acetonu a z kombinací cyklopentylmethyletheru (CPME) nebo isopropyl acetátu (i-ProAc) s cyklohexanem.
Tabulka 1: Screening krystalizačních rozpouštědel
Vzorek Měřítko (g) Rozpouštědla (celkové množství v ml) Výsledek XRPD Forma Výtěžek
A 0,29 i-PrOH(0,6) roztok
B 0,24 MIBK (0,8) krystaly J-l 49%
C 0,25 CPME (0,4) roztok
D 0,21 AcOH (0,2) roztok
E 0,21 MeOH (0,4) roztok
-2CZ 31099 Ul
Vzorek Měřítko (g) Rozpouštědla (celkové množství v ml) Výsledek XRPD Forma Výtěžek
F 0,23 Heptan-z-PrOAc (1+1) krystaly 1-2 63%
G 0,23 Aceton (0,6) krystaly J-2 55%
H 0,22 Voda-Aceton (0,6+1) sklovina
I 0,23 n-pentanol (0,4) roztok
J 0,21 CPME-Heptan (0,6+0,6) krystaly 1-2 67%
K 0,26 CPME-Cyklohexan (0,6+0,6) krystaly J-2 55%
L 1,5 MIBK(10) krystaly J-l 50%
M 1,67 CPME-Cyklohexan (10+10) krystaly J-2 77%
N 1,5 ž-PrOAc-Cyklohexan (5+10) krystaly J-2 83%
O 30 n-BuOAc-MeCN (45+45) krystaly J-l 91%
Polymorfním screeningem suspenze amorfní obeticholové kyseliny a řady 50 rozpouštědel a jejich kombinací byly také získány formy G (podle WO2013192097), 1-2, J-l, J-2 a amorf. Vybrané příklady jsou uvedeny v tabulce 2. Experimenty byly provedeny z 50 mg kyseliny obeti5 cholové a odpovídajícího rozpouštědla, suspenze byla třepána 2 týdny v opakujících se cyklech 12 h při teplotě 50 °C a 12 h při teplotě 27 °C.
Tabulka 2: Polymorfní screening suspenze amorfní obeticholové kyseliny
Rozpouštědlo Bod varu °C Forma
acetonitril 81,6 G
butyl acetát 126 1-2
2-butanon 80 J-2
chloroform 58 1-2
ethyl acetát 77,1 J-2
methylisobutylketon 116 J-l
toluen 110,6 J-2
xylen 136 1-2
heptan 98,4 1-2
isopropyl acetát 89 J-2
«-propyl acetát 102 1-2
isobutyl acetát 118 J-l
voda 100 amorf
anisol 153,8 J-2
RTG práškový záznam krystalické formy J-l obeticholové kyseliny je uveden na obrázku 1. Chaío rakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 6,3; 9,4; 12,2; 14,4; 16,5 a 19,0 ± 0,2° 2-theta.
Forma J-l dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 4,3; 5,1; 7,5; 8,8; 10,3 a 11,8 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 1 % jsou uvedeny v tabulce 3.
-3CZ 31099 Ul
Tabulka 3: XRPD - charakteristické difrakční píky formy J-l obeticholové kyseliny
Pos. [°2Th.l Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
3,11 28,395 15,2
4,29 20,600 29,7
5,08 17,377 44,5
6,27 14,088 100,0
7,48 11,815 53,9
8,34 10,598 13,0
8,84 9,999 36,0
9,39 9,413 89,5
9,97 8,865 58,9
10,32 8,568 43,8
11,18 7,905 38,1
11,44 7,726 28,5
11,80 7,494 33,0
12,22 7,239 95,4
12,63 7,005 60,1
13,09 6,758 9,1
13,59 6,508 12,0
14,36 6,162 62,0
14,85 5,961 56,9
15,21 5,822 25,5
15,73 5,629 58,9
16,50 5,367 76,6
17,70 5,008 28,9
18,62 4,762 24,7
19,04 4,657 41,7
19,51 4,545 25,6
20,02 4,431 10,2
20,69 4,289 11,2
21,13 4,201 20,0
22,21 3,999 6,1
24,81 3,586 7,2
25,94 3,432 7,9
26,83 3,320 6,3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy J-l obeticholové kyseliny 92,5 °C (obr. 2).
RTG práškový záznam krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny je uveden na obrázku 3. Cha5 rakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 6,3; 8,9; 10,8; 15,8; 16,5; 18,4 a 20,3 ± 0,2°
2-theta. Forma J-2 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 3,1; 4,1; 12,4 a 18,4 + 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 1 % jsou uvedeny v tabulce 4.
-4CZ 31099 Ul
Tabulka 4: XRPD - charakteristické difrakční píky formy J-2
Pos. [°2Th.l Mezirovinná vzdálenost [Á] fÁ]=0,lnm Rel. intenzita [%]
3,09 28,528 34,0
4,05 21,802 35,7
4,58 19,276 12,6
6,25 14,120 97,3
7,82 11,298 39,8
8,18 10,804 50,8
8,89 9,939 75,5
9,41 9,393 68,4
9,78 9,035 21,3
10,82 8,173 56,7
12,37 7,148 41,6
12,64 6,999 35,5
13,25 6,676 9,1
14,15 6,253 13,9
15,84 5,589 93,6
16,49 5,372 100,0
17,03 5,202 28,0
17,67 5,015 15,4
18,42 4,812 36,6
18,84 4,707 29,3
20,27 4,378 19,3
20,69 4,289 8,4
21,10 4,207 8,6
21,65 4,102 7,4
22,88 3,884 5,5
24,39 3,647 9,4
24,90 3,574 7,0
25,88 3,440 5,8
26,69 3,337 5,1
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny 78,6 °C (obr. 4).
Krystalická forma J-l obeticholové kyseliny podle předloženého technického řešení se připraví rozpuštěním obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je methylisobutylketon, nebo směsi rozpouštědel, kterými jsou «-butyl acetát a acetonitril, za zvýšené teploty od 50 °C do bodu varu rozpouštědla, resp. směsi rozpouštědel, a následným ochlazením vzniklého roztoku na teplotu v rozmezí -10 °C až 40 °C. Vykrystalovaná forma J-l se pak isoluje známými technikami.
Krystalická forma J-2 obeticholové kyseliny podle předloženého technického řešení se připraví rozpuštěním obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je cyklopentylmethylether, isopropyl acetát nebo aceton, za zvýšené teploty od 60 °C do bodu varu příslušného rozpouštědla, případně se přidá ještě další rozpouštědlo jako antisolvent, např. cyklohexan nebo n-heptan. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -10 °C až 40 °C. Vykrystalovaná forma J-2 se pak isoluje známými technikami.
Z obou forem. J-l i J-2, lze připravit amorfní formu obeticholové kyseliny postupem zahrnujícím následující kroky:
a/ převedení krystalické formy J-l nebo krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny na její sůl; b/ přidání kyseliny;
c/ izolaci vzniklé sraženiny amorfní formy filtrací.
-5CZ 31099 Ul
Krystalická forma obeticholové kyseliny může být v kroku aJ s výhodou převedena na amonnou nebo sodnou sůl. V kroku b/je s výhodou přidána kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná.
Krystalické formy obeticholové kyseliny J-l a J-2 podle předloženého technického řešení mohou být použity pro přípravu obeticholové kyseliny o chemické čistotě vyšší než 99,80 % dle HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Krystalické formy obeticholové kyseliny J-l a J-2 podle předloženého technického řešení mohou být dále použity pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem technického řešení je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu J-l nebo krystalickou formu J-2 obeticholové kyseliny a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. V některých provedeních je alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybrán ze skupiny laktóza, mikrokrystalická celul za, sodná sůl karboxymethylškrobu, a stearát hořečnatý. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety.
Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu krystalických forem obeticholové kyseliny, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.
Příklady uskutečnění technického řešení
Pokud není uvedeno jinak, vstupní kyselina obeticholová byla použita v krystalické formě 1-2 připravené dle patentové přihlášky W02017008773.
Příklad 1
Kyselina obeticholová (1,5 g) byla za varu rozpuštěna v methylisobutylketonu (10 ml) a za míchání byl vzniklý roztok pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu cca 23 °C. Suspenze byla dále při této teplotě míchána 24 h. Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen prosáváním vzduchem na fritě po dobu 24 h. Bylo získáno 0,75 g (výtěžek 50 %) krystalické formy J-l obeticholové kyseliny. XRPD na Obr. 1, bod tání 92,5 °C, obsah methylisobutylketonu 8,0 % (stanoveno plynovou chromatografií (GC)).
Příklad 2
Kyselina obeticholová (0,227 g) byla za varu rozpuštěna v acetonu (0,6 ml) a za míchání byl vzniklý roztok pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu cca 23 °C. Hustá suspenze byla dále při této teplotě míchána 24 h. Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen prosáváním vzduchem na fritě po dobu 24 h. Bylo získáno 0,124 g (výtěžek 55 %) krystalické formy J-2.
Příklad 3
Kyselina obeticholová (1,67 g) byla za varu rozpuštěna v cyklopentylmethyl etheru (10 ml) a po ochlazení na cca 80 °C byl pomalu za míchání přidán cyklohexan (10 ml). Vzniklý roztok byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu cca 23 °C a suspenze byla dále při této teplotě míchána 22 h. Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen prosáváním vzduchem na fritě. Bylo získáno 1,29 g krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny (výtěžek 77 %). XRPD na Obr. 3, bod tání 78,6 °C, obsah cyklopentylmethyletheru 5,56 %, cyklohexanu 3,8 % (GC).
Příklad 4
Kyselina obeticholová (1,5 g) byla za varu rozpuštěna v isopropyl acetátu (5 ml), a pak byl pomalu za míchání přidán cyklohexan (10 ml). Vzniklý roztok byl pozvolna ochlazen na laboratorní teplotu cca 23 °C a suspenze byla dále při této teplotě míchána 22 h. Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen prosáváním vzduchem na fritě po dobu 24 h a dále pak ve vakuové sušárně 50 °C/180 mbar po dobu 3 dnů. Bylo získáno 1,24 g (výtěžek 83 %) krystalické formy J-2 obeticholové kyseliny. Obsah isopropyl acetátu 0,05 %, cyklohexanu 3,3 % (GC).
-6CZ 31099 Ul
Příklad 5
Kyselina obeticholová (300 mg. HPLC 95,83 %) byla při teplotě cca 80 °C rozpuštěna v methylisobutylketonu (0,5 ml) a za míchání byl vzniklý roztok po mírném zchladnutí na teplotu cca 60 °C naočkován krystaly formy J-l (cca 5 mg) a ponechán za míchání pomalu chladnout na laboratorní teplotu cca 23 °C. Suspenze byla dále při této teplotě míchána 16 h. Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen prosáváním vzduchem na fritě po dobu 2 h a dále 16 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C/200 mbar. Byla získána krystalická forma J-l obeticholové kyseliny (246 mg, výtěžek 82 %) o čistotě HPLC 99,38 %. XRPD na Obr. 1, obsah methylisobutylketonu 8,5 % (GC).
Příklad 6
Kyselina obeticholová (30 g, čistota 99,54 % HPLC, obsah chenoxydeoxycholové kyseliny 0,32 %) byla při teplotě 53 °C rozpuštěna za míchání ve směsi butyl acetátu (45 ml) a acetonitrilu (45 ml) a roztok byl míchán při této teplotě 30 min. Poté byl roztok ochlazen na teplotu 40 °C a při této teplotě míchán 1 h. Vzniklá suspenze byla pomalu ochlazena v průběhu 5 h na teplotu -10 °C a při této teplotě byla míchána po dobu 16 h. Krystalický produkt byl izolován filtrací a získané bílé krystaly byly sušeny ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C/200 mbar 16 h. Byla získána krystalická forma J-l obeticholové kyseliny (27,35 g, výtěžek 91,2%) o čistotě 99,74% HPLC, obsah chenoxydeoxycholové kyseliny 0,17 %.
Příklad 7
Kyselina obeticholová (forma J-l, 3,0 g, 7,14 mmol; HPLC 99,48 %) byla rozmíchána v demi vodě (60 ml) a suspense byla zahřáta na teplotu 40 °C. Při této teplotě byl přidán 25% vodný roztok hydroxidu amonného (1,35 ml), vzniklý roztok byl míchán 40 min a poté byl zfiltrován. Roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a při této teplotě byla během 30 min nakapána zředěná kyselina fosforečná (1 ml 85% kyseliny fosforečné + 1,5 ml demi vody). Suspenze byla míchána 2 h za chlazení, poté byla zfiltrována a promyta vodou (cca 60 ml). Získaná amorfní kyselina obeticholová byla sušena 16 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C/180 mbar. Byla získána amorfní kyselina obeticholová (2,874 g, výtěžek 95,8 %) o čistotě HPLC 99,91 %, obsah methylisobutylketonu 790 ppm (GC), obsah vody 4 %.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (X=1,542Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4,0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Stanovení chemické/optické čistoty HPLC:
Kolona XSelect CSH 08, (2.5 pm, 1 = 150 mm. I. D. 3.0 mm), teplota 60 °C,
Mobilní fáze A: 1,0 ml 70% hm chloristé kyseliny rozpuštěné v 1000 ml vody, mobilní fáze B: acetonitril, lineární gradient dle tabulky dole, průtok 0,7 ml/min, detekce při 195 nm.
-7CZ 31099 Ul
Tabulka 5: HPLC gradient
Čas [min] Mobilní fáze A [% V/V] Mobilní fáze B [% V/V]
0 65 35
10 25 75
11 25 75
12 65 35
15 65 35
Zbytková rozpouštědla byla stanovena plynovou chromatografii (GC) dle metody Ph.Eur.2. 2.28.

Claims (6)

1. Krystalická forma J-l a J-2 obeticholové kyseliny, přičemž krystalická forma J-l vykazuje 5 charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 9,4; 12,2; 14,4;
16,5 a 19,0 ± 0,2° 2-theta a krystalická forma J-2 vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 8,9; 10,8; 15,8; 16,5; 18,4 a 20,3 ± 0,2° 2-theta.
2. Krystalická forma J-l obeticholové kyseliny podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu? 4,
3; 5,1; 7,5; 8,8; 10,3 a 11,8 ± 0,2° 2-theta.
ío 3. Krystalická forma J-l obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání pri teplotě 92,5 °C.
4. Krystalická forma J-2 obeticholové kyseliny podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 3,1; 4,1; 12,4 a 18,4 ± 0,2° 2-theta.
5. Krystalická forma J-2 obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 4, charakterizovaná dife15 renční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání pri teplotě 78,6 °C.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu J-l a/nebo J-2 obeticholové kyseliny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
CZ2017-34072U 2017-09-05 2017-09-05 Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny CZ31099U1 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-34072U CZ31099U1 (cs) 2017-09-05 2017-09-05 Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny
PCT/CZ2018/000040 WO2019047989A2 (en) 2017-09-05 2018-08-31 CRYSTALLINE FORMS OF ACID (3α, 5β, 6α, 7α) -6-ETHYL-3,7-DIHYDROXYCHOLAN-24-IQUE

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-34072U CZ31099U1 (cs) 2017-09-05 2017-09-05 Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ31099U1 true CZ31099U1 (cs) 2017-10-17

Family

ID=60084157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-34072U CZ31099U1 (cs) 2017-09-05 2017-09-05 Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ31099U1 (cs)
WO (1) WO2019047989A2 (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105777836A (zh) * 2015-04-09 2016-07-20 厦门蔚扬药业有限公司 奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法
CZ2015504A3 (cs) * 2015-07-16 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy obeticholové kyseliny
EA201891491A1 (ru) * 2015-12-22 2018-11-30 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Полиморфные кристаллические формы обетихолевой кислоты
US11161871B2 (en) * 2016-03-31 2021-11-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of obeticholic acid and preparation method therefor
WO2018211413A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of obeticholic acid and process for preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019047989A3 (en) 2019-06-06
WO2019047989A2 (en) 2019-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
US7956048B2 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
CA2479668A1 (en) Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
CZ201682A3 (cs) Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití
KR20110036588A (ko) 수니티닙 아세테이트 및 이의 다형을 통한 수니티닙 말레이트의 제조 방법
CZ2013526A3 (cs) Soli abirateronu acetátu
WO2018113801A1 (en) Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
US20220289680A1 (en) Methods for making dimeric naphthalimides and solid state forms of the same
CZ31099U1 (cs) Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
CZ27764U1 (cs) uMethanolový solvát umeclidinium bromidu
CZ2013305A3 (cs) Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
US20220098206A1 (en) Solid state forms of oclacitinib maleate
WO2019130354A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070225507A1 (en) Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate
US10532981B2 (en) Crystalline modifications of methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof
CZ2016222A3 (cs) Pevné formy solí obeticholové kyseliny
CZ2017646A3 (cs) Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou
CZ2019443A3 (cs) Krystalické formy siponimodu
EP3372592A1 (en) Solid forms of lesinurad amine salts
CZ2015277A3 (cs) Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy
CZ2019358A3 (cs) Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi
CZ32371U1 (cs) Krystalická forma Enzalutamidu s kyselinou bromovodíkovou
WO2012032541A1 (en) "adefovir dipivoxil pseudopolymorph"
CZ2017125A3 (cs) Pevné formy lesinuradu

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20171017

MK1K Utility model expired

Effective date: 20210905