CZ303505B6

CZ303505B6 - Process for preparing 2-ethoxy-1-((2?-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylates through their conversion to azilsartan

Info

Publication number: CZ303505B6
Application number: CZ20110208A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2012-10-24
Also published as: HU230577B1; HUP1300733A2; WO2012139535A1; CZ2011208A3

Abstract

The present invention relates to an enhanced process for preparing alkyl 2-ethoxy-1-((2?-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylates of the general formula I, comprising a basically initiated cyclization of N-(alkoxycarbonyl)oxyl]imidamides of the general formula VI and their conversion to azilsartan of the general formula II. This substance, being an efficient angiotensin II antagonist on AT1 receptors, is used in the form of an azilsartan medoxomil prodrug for the treatment of hypertension.

Description

C.Z 303505 B6C.Z 303505 B6

Způsob výroby 2-etho\y-l-((2'-(5—oxo-4,5-dihydro-l^,4“OxadiazoI-3-yl)bifenyl-4-yl)niethyl)-l//-benzo[ť/]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartanProcess for the preparation of 2-ethoxy-((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,4,4'-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzo [ < 1 >] Imidazole-7-carboxylates and their conversion to azilsartan

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2.4oxadiazol-3-yl)bÍfenyl—4 yl)meth\l) 1 //-benzo[í/]imidazol -7-karbo.\ylátů vzorce 1,The present invention relates to an improved process for the preparation of alkyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) 1 H). -benzo [i] imidazole-7-carbolates of formula 1,

kde Rje buď rozvětvený nebo nerozvětvený Cl—C4 alkyl ArCH?, Ar₂CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstítuovaný fenyl, a jejich převedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je účinným antagonistou angiotensinu II na ATI receptorech, která je ve formě pro léčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užívána k léčbě hypertenze.wherein R is either branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl ArCH ₂ , Ar ₂ CH, or Ar ₃ C, wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl, and their conversion to azilsartan of formula II. It is a potent angiotensin II antagonist at ATI receptors, which is used in the form of the medicaments azilsartan medoxomil of formula III for the treatment of hypertension.

(II)(II)

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Azilsartan vzorce II se vyrábí podle zveřejněných patentů US 5 538 141 a EP 0 520 432 z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyM-yl)methyl)-2-ethoxy-l//-benzo[ť/limidazol“7-karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu je nejprve reakcí s hydroxylamin generovaným in šitu z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2ethoxy-l-((2^ř-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM—yl)methyl-l 7T-benzo[V]imidazol-7 karboxylát (Va), který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'45-oxo-4,5-dih>dro1.2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)-l //-benzo[c/limidazol-7-karboxylát vzorce la, jehož zmydelnčním se získá azilsartan vzorce II.Azilsartan of formula II is produced according to published US patents 5,538,141 and EP 0 520 432 starting from methyl 1 - ((2'-cyanobiphenyl-1-yl) methyl) -2-ethoxy-1H-benzo [b] limidazole-7- carboxylate of formula IVa. This substance, which is a known intermediate of candesartan synthesis, is first converted to methyl 2-ethoxy-1 - (( ^2R - ((hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl-17T-benzo) by reacting with hydroxylamine generated in situ from hydroxylamine hydrochloride. imidazole-7 carboxylate (Va), which is then converted to methyl 2-ethoxy-1 - ((2'45-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) (methyl) -1 H -benzo [c] limidazole-7-carboxylate of formula Ia, saponifying to give azilsartan of formula II.

LiOH nebo NaOH aq. MeOHLiOH or NaOH aq. MeOH

C1COOR' Et₃N nebo PyC1COOR 'Et ₃ N or Py

(H) azilsartan(H) azilsartan

V citovaných patentech je převedení amidoximu vzorce Va na la prováděno reakcí s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti triethylaminu v dichlormetlianu a následnou cyklizaci takto vzniklého ethoxykarbonylderivátu vzorce VI 1,5 hodinovým varem v xylenu. Ze směsi byl potom produkt vzorce ia po zpracování a chromatografií získán ve 23% výtěžku. V novějších publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiva E., Kubo K„ Wada T., Inada Y„ Naka T.: Bioorg, Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T„ Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) používají místo ethylchlorformiátu bud’ io methylchlorformiát nebo 3-etliyIhexylchlorformiát. Cyklizace intermediátů vzorce VI je opět prováděna termicky dvouhodinovým varem v xylenu. V jediném uvedeném příkladu provedení je v uvedené publikaci Kohara Y., Kubo K.. Imamiya E., Wada T.. Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235 při použití 3-oktylehlorformiátu získán produkt vzorce la v 52% výtěžku jako bezbarvé krystaly o t.t. 196 až 197 °C. V publikaci Kohara Y., Imamiya E., Kubo i? K.. Wada T„ Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903 - 1908 je bez uvedení podrobností zmíněna i možnost cyklizace intermediátů vzorce VI účinkem DBU; není uveden výtěžek ani způsob isolace intermediátů vzorce ía. popřípadě informace o provedení následné reakce bez isolace látky vzorce la.In the cited patents, the conversion of the amidoxime of formula Va to Ia is carried out by reaction with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine in dichloromethane and subsequent cyclization of the thus formed ethoxycarbonyl derivative of formula VI by boiling in xylene for 1.5 hours. The product of formula (i) was then obtained from the mixture after work-up and chromatography in 23% yield. In more recent publications, the same authors (Kohara Y., Imamiva E., Kubo K'Wada T., Inada Y'Naka T .: Bioorg, Med. Chem. Lett. 1995, 5 (7), 1903-1908; Kohara Y. Kubo K., Imamiya E., Wada T. (Inada Y., Naka T., J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5228-5235) use either methyl chloroformate or 3-ethylhexyl chloroformate instead of ethyl chloroformate. The cyclization of the intermediates of formula VI is again carried out thermally by boiling in xylene for two hours. In a single exemplary embodiment, Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T, J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5228-5235 using 3-octyl chloroformate gave the product of formula Ia in 52% yield as colorless crystals of m.p. Mp 196-197 ° C. Kohara Y., Imamiya E., Kubo i? K .. Wada T. Inada Y., Naka T .: Bioorg. Copper. Chem. Lett. 1995, 5 (7), 1903-1908, the possibility of cyclizing the intermediates of formula VI under the influence of DBU is also mentioned without details; neither yield nor isolation of intermediates of formula (Ia) is given. optionally information on carrying out the subsequent reaction without isolating the compound of formula Ia.

2u Termická cyklizace příslušných /V-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů, často prováděná varem ve vysocevroucích rozpouštědlech, např. xylenu, je běžným a široce používaným postupem syntézy 1.2,4-oxadiazol-5(47/)-onú (např. Unangst P. C\, Shrum G. P.. Connor D. T., Dyer R. D., Schriert D. J.; J. Med. Chem. 1992, 35(20). 3691-3698; Reichert A., Fróhlich R.. Ferguson R., Kraft A.; J. Chem. Soc.. Perkin Trans. Λ 2001, (11), 1321-1328; Assogba L., Ahamada-Himidi2u Thermal cyclization of the respective N - [(alkoxycarbonyl) oxy] imidamides, often carried out by boiling in high-boiling solvents such as xylene, is a common and widely used synthesis process for 1,2,4-oxadiazol-5 (47) -one (e.g. Unangst). P. C, Shrum GP, Connor DT, Dyer RD, Schriert DJ, J. Med Chem 1992, 35 (20), 3691-3698, Reichert A., Frohlich R., Ferguson R., Kraft A .; J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2001, (11), 1321-1328, Assogba L., Ahamada-Himidi

A.. Meddad-Bel Habich N„ Aoun D., Boukli L., Massicot F.. C. M.. Huet J., l.amouri A.,A. Meddad-Bel Habich N. Aoun D., Boukli L., Massicot F., C. M., Huet J., A. Amouri,

Ombetta J.-E., Godfroida J.-J.. Dong C.-Z.. Francoise Heymans F.: Eur. ./. Med. Chem. 2005. 40(9). 850-861).Ombetta J.-E., Godfroid J.-J .. Dong C.-Z .. Francoise Heymans F .: Eur. ./. Copper. Chem. 40 (9). 850-861).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález se tyká efektivní bazicky iniciované cyklizace jV-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů 5 vzorce VI.The invention relates to the efficient base-initiated cyclization of the N - [(alkoxycarbonyl) oxy] imidamides 5 of formula VI.

Tato cyklizace probíhá za mírnějších podmínek než dříve známé termické postupy a minimaliio zuje vznik nečistot. Sloučeniny vzorce VI se následně hydrolyzují na azilsartan vzorce (I nebo jeho soli. Cyklizaei a hydrolýzu lze provést vjednom reakěním stupni, takové uspořádání zefektivní celý proces.This cyclization takes place under milder conditions than previously known thermal processes and minimizes the formation of impurities. The compounds of formula (VI) are subsequently hydrolyzed to azilsartan of formula (I) or a salt thereof. The cyclization and hydrolysis can be carried out in a single reaction step, such arrangement making the process more efficient.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-Í.2,4oxadiazo 1-3 vl)bifenyl- 4 -vl)methyl)—1 //-benzo[<:/]imidazol-7—karboxylátn vzorce I,The invention relates to an improved process for the preparation of alkyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazo-1-3) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H- benzo [d] imidazole-7-carboxylate of formula I,

kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCPT, Ar^CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, ve výhodném provedení je R methyl, ethyl nebo benzyl, přičemž příslušné alkoxykarbonylderíváty vzorce VI,wherein R is either branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl ArCPT, Ar 2 CH, or Ar ₃ C, wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl, preferably R is methyl, ethyl or benzyl, the corresponding alkoxycarbonyl derivatives of formula VI,

kde R^ř je rozvětvený nebo nerozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-Cfi alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, cyklizují za pomoci báze ve vhodném rozpouštědle.wherein R ^R is a branched or unbranched, substituted or unsubstituted Ci-Cfi alkyl or substituted or unsubstituted phenyl, are cyclised with the aid of a base in a suitable solvent.

Vhodným rozpouštědlem může být polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny dimethylsulfoxid (DMSO), W-di methyl formám i d (DMF), W-dimethylacetamid (DMAc), 1-methvlpyrrolidon (NMP), 1.1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), 1,3-dimethy l-3,4.5,6-tetrahydro-2( 1 T/Vpyriniidinon (DMPU) nebo hexamethyllosforamid (HMPA). s výhodou pak DMSO.A suitable solvent may be a polar aprotic solvent selected from dimethylsulfoxide (DMSO), N -dimethylformamide (DMF), N -dimethylacetamide (DMAc), 1-methylpyrrolidone (NMP), 1,1,3,3-tetramethylurea (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-one (DMI), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H-pyrrolidinone (DMPU) or hexamethylphosphoramide (HMPA), preferably DMSO).

Cyklizace se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.The cyclization is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.

Předložený způsob se provádí tak, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsí do vody, okyselením a následnou isolaci nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací. Způsob čištění sloučenin vzorce 1, získaných předloženým způsobem, se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např. A/TV-dimethy 1formamid, jV,/V-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.The present process is carried out by treating the reaction mixture by diluting with water or pouring the reaction mixture into water, acidifying and subsequently isolating the insoluble product by filtration or centrifugation. The process for purifying the compounds of Formula 1 obtained by the present process is carried out by crystallization from suitable solvents including alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, esters of aliphatic acids such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide. N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane, or mixtures of these solvents.

Dalším předmětem je použití alkyl 2-ethoxy-M(2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3yl)bifenyl^-yl)mcthyly I/Y-benzojJjirrudazol-7- karboxylati! vzorce l, kde Rje buď rozvětvený nebo nerozvetvený C1-C4 alkyl ArCHi, Ar₂CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, pro přípravu azilsartanu vzorce II,Another object is to use alkyl 2-ethoxy-N - (2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl] N-Y-benzo [i] iodudazole-7-carboxylate ! of formula 1, wherein R is either branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl ArCH 1, Ar ₂ CH, or Ar ₃ C, wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl, for the preparation of azilsartan of formula II,

Dalším předmětem je způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bazicky iniciované cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI,A further object is to provide a process for the preparation of azilsartan of formula II comprising the base-initiated cyclization of the corresponding alkoxycarbonyl derivatives of formula VI,

(VI) přičemž se bazicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po vhodném zpracování přímo na azilsartan vzorce II.(VI) wherein the base-initiated cyclization of the alkoxycarbonyl derivatives of formula VI is carried out by stirring a solution of the starting materials in a suitable solvent in the presence of a suitable base and the primarily formed esters of formula I are converted directly to the azilsartan salt and used.

Při způsobu výroby azilsartanu vzorce II se jako rozpouštědlo použije s výhodou dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodnější DMSO nebo NMP. Jako báze se použije minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM. kde R je rozvětvený nebo nerozvetvený CI-C8 alkyl a M je alkalický kov.In the process for preparing azilsartan of formula II, preferably a dipolar aprotic solvent, most preferably DMSO or NMP, is used as the solvent. A minimum of two molar equivalents of the alkali alcoholate ROM is used as the base. wherein R is a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl and M is an alkali metal.

Cyklizace a převod na sůl azilsartanu se provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.The cyclization and conversion to the azilsartan salt is carried out at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the mixture, preferably at a temperature of 20 to 25 ° C.

Dalším provedením je, jestliže se způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bazicky iniciované cvklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí v jednom reakčním stupni. tzn. že se bazicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouští) tědle, nej výhodněji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu R()M, kde R je rozvětvený nebo nerozvetvený Cl C8 alkyl a M je alkalický kov.Another embodiment is when the process for preparing azilsartan of formula II, comprising basically initiating the cyclization of the corresponding alkoxycarbonyl derivatives of formula VI, is carried out in one reaction step. ie. wherein the base-initiated cyclization of the alkoxycarbonyl derivatives of formula VI is carried out by stirring a solution of the starting materials in a suitable solvent, preferably in a dipolar aprotic solvent), most preferably in DMSO in the presence of at least two molar equivalents of the alkali alcoholate R () M where R is branched or unbranched C 8 alkyl and M is an alkali metal.

-4 CZ 303505 B6 za teploty v rozmezí 0 °C až k teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nejvýhodněji za teploty místnosti.At a temperature in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C, most preferably at room temperature.

Způsob čištění azilsartanu vzorce II se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy, např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, i so pro py lacetát, amidy, např. /V, V-d i methyl formám id. jVjV-dimethylacetamid, 1methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan. 1,2-dimethoxyethan, I-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan. popřípadě směsi těchto rozpouštědel.The method for purifying azilsartan of formula II is carried out by crystallization from suitable solvents including alcohols, e.g. methanol, ethanol, isopropanol, aliphatic acid esters, e.g. methyl acetate, ethyl acetate, isoacetyl acetate, amides, e.g. N, Vd and methyl forms. . N, N -dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, ethers such as dioxane. 1,2-dimethoxyethane, 1-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane. optionally mixtures of these solvents.

ío Opakováním dříve popsaných termických postupů syntézy vzorce la (viz Příklady 1-3) bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu je v reakční směsi přítomna í výchozí látka a také několik dalších nečistot, včetně desethylderivátu vzorce Vila, přestože byl použit bezvodý xylen.By repeating the previously described thermal synthesis methods of Formula Ia (see Examples 1-3), it was found that in addition to the desired product, the starting material and several other impurities, including the desethylderivative of Formula VIIa, were present in the reaction mixture, although anhydrous xylene was used.

(VHa)(VHa)

I když látka vzorce Vila je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu příslušného derivátu vzorce la, musí vznikat jiným mechanismem. Již dříve jsme popsali podobnou reakci u candesartan cílexetilu, kde docházelo kdeethylaci a intermolekulární ethylaei další molekuly candesartan cilexetilu (Havlíček J„ Mandelová Z„ Weisemann R., Střelec I., Plaček L., Rádi S.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74(2), 347-362).Although the compound of formula (VIIa) is formally the hydrolysis product of the ethoxy group at the 2-position of the benzimidazole skeleton of the corresponding derivative of formula (Ia), it must be formed by another mechanism. We have previously described a similar reaction with candesartan cilexetil, where there was acetylation and intermolecular ethylation of other candesartan cilexetil molecules (Havlíček J „Mandelová Z“ Weisemann R., Strelec I., Plaček L., Rádi S .: Collect. Czech. Chem. Commun. (74 (2), 347-362).

Ve snaze snížit množství uvedených desethylderivátu, zkoušeli jsme použít řadu jiných rozpouštědel (např. difenylether, dimethylsulfoxid, dímethylsulfon, diglym, PEG, toluen a další). Ani tyto modifikace, včetně použití nižších teplot, ale nevedly k podstatnému snížení obsahu těchto nečistot. Při použití nižších teplot navíc docházelo k podstatnému snížení konverze a při dlouhodobém zahřívání í k nárůstu obsahu vedlejších látek.In an effort to reduce the amount of said desethylderivative, we have attempted to use a variety of other solvents (eg diphenyl ether, dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, diglyme, PEG, toluene and others). However, these modifications, including the use of lower temperatures, did not lead to a substantial reduction in the content of these impurities. In addition, the use of lower temperatures resulted in a substantial reduction in conversion, and an increase in the content of by-products with prolonged heating.

Z výše uvedeného je zřejmé, že ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu je velice citlivá na použité reakční podmínky a není kompatabilní s použitím vyšších teplot. Zaměřili jsme se tedy na použití jiných postupů potenciálně vedoucích k tvorbě 1.2,4-oxadíazol-5(4//)-onů.From the above, it is clear that the ethoxy group at the 2-position of the benzimidazole skeleton is very sensitive to the reaction conditions used and is not compatible with the use of higher temperatures. We have therefore focused on the use of other processes potentially leading to the formation of 1,2,4-oxadiazazol-5 (4 H) -ones.

Podstatou tohoto vynálezu je celkem překvapivé zjištěné, že při vhodné kombinaci rozpouštědla a použité báze je tato skupina poměrně stabilní a že tedy lze použít bazicky iniciovanou cyklizaci příslušných /V-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů.It is quite surprising that the present group is relatively stable with a suitable combination of solvent and base and that base-initiated cyclization of the respective N - [(alkoxycarbonyl) oxy] imidamides can be used.

Jako výchozí látky pro bazicky iniciovanou cyklizaci jsme využili /V-[(alkoxykarbonvl)oxyjimidamidů vzorce VI,We used the N - [(alkoxycarbonyl) oxyjimidamides VI as starting materials for the base-initiated cyclization,

(VI) kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCFl·, ArCH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a R'je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tyto výchozí látky jsou snadno dostupné reakcí výchozích amidoximů vzorce V s příslušným alkylchlorformiátem za běžných podmínek, jak to bylo již dříve popsané pro reakci amidoximů Va s alkylchlorformiáty majícími jako R' methyl, ethyl, nebo 3-ethylhexyl. Při extensivním screeningu různých modifikací bazicky iniciované cyklizace látek VI jsme jako báze použili řadu aminů: triethylaminu, diisopropylethylaminu (D1PEA), 8-diazabicyklo{5.4.0)undec 7 enu (DBU), 1.4—diazabicyklo[2.2.21oktanu (DABCO), l,8-bis(dimethylamino)naftalenu, 1-methylmorfolinu, 1—ethylío piperidinu, nebo alkoholátů:. CILONa. CH₃OK, CNHsONa, t-UfOVi, t-C₄H₉OH, t-AmONa, t-AmylOK, uhličitanů (Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃), hydrogenuhličitanů (NaHCO₃, KHCO₃) a acetátů alkalických kovů nebo alkalických zemin (NaOAc, KOAc) v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí.(VI) wherein R is a branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl ArCF 1 ·, ArCH, or Ar ₃ C wherein Ar is a substituted or unsubstituted phenyl, and R 1 is a branched or unbranched substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl or substituted or unsubstituted phenyl . These starting materials are readily available by reacting the starting amidoximes of formula V with the appropriate alkyl chloroformate under conventional conditions, as previously described for the reaction of amidoximes Va with alkyl chloroformates having as R 1 methyl, ethyl, or 3-ethylhexyl. In extensive screening of various modifications of the base-initiated cyclization of VI, we used a number of amines as the base: triethylamine, diisopropylethylamine (D1PEA), 8-diazabicyclo {5.4.0) undec 7 ene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.21 octane (DABCO), 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, 1-methylmorpholine, 1-ethyl piperidine, or alcoholates. CILONa. CH ₃ OK, CNHsONa, t-UfOVi, tC ₄ H ₉ OH, t-AmONa, t-AmylOK, carbonates (Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , Cs ₂ CO ₃ ), bicarbonates (NaHCO ₃ , KHCO ₃ ) and alkali or alkaline earth acetate (NaOAc, KOAc) in a wide variety of solvents and mixtures thereof.

V některých případech, například při použití alkoholátů dochází za uvedených podmínek k tvorbě látek vzorce V. Pokud byla reakce prováděna v alkoholech, konkrétně v methanolu nebo ethanolu, byly příslušné sloučeniny vzorce V dokonce hlavními produkty reakce. Pokud jsou vedlejší produkty vzorce V obsaženy jako minoritní, lze je vzhledem kjejich značné bazícitě snadno z reakční směsi odstranit buď během zpracování, které spočívá v nalití do vody a následném oky20 selení, popřípadě se dají odstranit promytím produktu na filtru zředěnými kyselinami, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vytřepáním zředěnými kyselinami. Významného snížení tvorby látek vzorce V dochází při použití slabších bází, například potaše. Reakce probíhá za teploty místnosti lze ji ale provádět i za zvýšené teploty.In some cases, for example using alcoholates under these conditions, compounds of formula V are formed. When the reaction was carried out in alcohols, in particular methanol or ethanol, the corresponding compounds of formula V were even the main products of the reaction. If the by-products of formula V are present as minor, they can be easily removed from the reaction mixture due to their considerable basicity either during the treatment consisting of pouring into water and subsequent acidification, or they can be removed by washing the product on the filter with dilute acids or a suitable solvent and shaking with dilute acids. Significant reductions in the formation of compounds of formula V occur when using weaker bases such as potash. The reaction proceeds at room temperature, but it can also be carried out at elevated temperature.

Pokud jsou pri bazicky iniciované cyklizaci iV-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů vzorce VI použity alkoholáty alkalických kovů ve vhodných rozpouštědlech, například v DMSO, NMP, THF, a dalších rozpouštědlech, dochází nejen k cyklizaci na odpovídající estery vzorce I, ale vznikají so také příslušné alkalické soli azilsartanu, které jsou pri zpracování okyselením převedeny přímo na azilsartan. Pri vhodném provedení lze tedy s výhodou vést bazicky iniciované cyklizace N[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů vzorce VI přímo na azilsartan a tím dosáhnout zkrácení reakční sekvence o jeden reakční stupeň. Nejvýhodnější je v tomto ohledu použití t-BuOK v DMSO, NMP. nebo dalších rozpouštědel, kdy po několikahodinové reakci za teploty místnosti lze získat vysoké výtěžky azilsartanu.When alkali metal alcoholates in suitable solvents such as DMSO, NMP, THF, and other solvents are used in the base-initiated cyclization of the N - [(alkoxycarbonyl) oxy] imidamides of formula VI, not only cyclization to the corresponding esters of formula I occurs also the corresponding alkali salts of azilsartan, which are converted directly into azilsartan by acidification treatment. Thus, in a suitable embodiment, the base-initiated cyclization of the N [(alkoxycarbonyl) oxy] imidamides of the formula VI can advantageously be carried out directly to azilsartan, thereby shortening the reaction sequence by one reaction step. Most preferred in this regard is the use of t-BuOK in DMSO, NMP. or other solvents where high yields of azilsartan can be obtained after several hours at room temperature.

Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH₂PO₍/l 1 vody (pil - 3,0): Fáze B: methanol.Reactions were routinely monitored by HPLC on an HP 1050 apparatus equipped with a Phenomenex Luna 5μ Cl8 (2) column, 250 x 4.6 mm equipped with a 227 nm UV detector. Phase A: 1.2 g NaH ₂ PO ₍ / L water (pH 3.0)): Phase B: methanol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples, which illustrate the improvement of the process according to the invention, are purely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

-6 CZ 303505 B6-6 CZ 303505 B6

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Srovnávací příklady:Comparative examples:

Příklad 1Example 1

Methyl 2-cthoxy-l- ((2' -{5 oxo-4,5—dihydro-1.2.4 oxadiazol-3--yl)bifen\ l 4-yl)methyl) -l Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423).Methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- {5 oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphen-14-yl) methyl) -1Hbenzo [i] imidazole- 7-carboxylate of formula Ia - process reproduction (US 5,583,141; EP 0 520 423).

ioio

K míchané směsi methyl 2- cthoxy-1-((2'--4(hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl—4-yl)methyl)1//-benzoly/]imidazol-7-karboxylatu (vzorce Va: 0,89 g, 2 mmol), suchého THF (30 ml) a triethylaminu (0,2 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok ethylchlorformiátu (0.22 g, 2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla míchána 2 hodiny za teploty místnosti. Nerozpust15 ný podíl byl odsát a filtrát byl odpařen k suchu, odparek byl zředěn ethylacetátem (5 ml), nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl opět odpařen. Odparek (1,0 g) obsahoval dle HPLC 98,2 % meziproduktu (vzorce Víab; R' = Et).To a stirred mixture of methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- 4 (hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl) 1H-benzol] imidazole-7-carboxylate (Formula Va: 0.89 g) , 2 mmol), dry THF (30 mL) and triethylamine (0.2 g) was added dropwise a solution of ethyl chloroformate (0.22 g, 2 mmol) in dichloromethane (2 mL) under cooling in water-ice and stirred for 2 hours at room temperature. room temperature. The insoluble material was aspirated and the filtrate was evaporated to dryness, the residue was diluted with ethyl acetate (5 ml), the insoluble matter was aspirated and the filtrate was evaporated again. The residue (1.0 g) contained 98.2% intermediate (Formula VIab; R '= Et) by HPLC.

Směs odparku a xylenu (10 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny. K částečně zchladlé reakční směsi byl přidán ethylacetát (25 ml), roztok byl promyt vodou (2x 10 ml) a pak sušen MgSO₄. Bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 2,2 % meziproduktu (VI; R' = Et), 47,5 % produktu vzorce la a 15,8 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 46 %.The mixture of the residue and xylene (10 mL) was heated to reflux for 1.5 hours. To the partially cooled reaction mixture was added ethyl acetate (25 mL), the solution was washed with water (2 x 10 mL) and then dried with MgSO ₄ . 0.9 g of a residue containing 2.2% of intermediate (VI; R '= Et), 47.5% of the product of formula Ia and 15.8% of formula VIIa was obtained by HPLC. The total content of the product of formula Ia corresponds to a yield of 46%.

Příklad 2Example 2

Ethyl 2 -eth o xy-1-((2 M5 oxo-4,5-d i hydro-1,2.4-oxadiazol 3 yl)bifcn\i-4-yl)metbyl) 1 //benzo[č/jimidazol-7-karboxylát vzorce lb - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)Ethyl 2-ethoxy-1 - ((2 M5 oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) bipholin-4-yl) methyl) 1 H -benzo [d] imidazole-7 -carboxylate of formula 1b - process modification (US 5,583,141; EP 0 520 423)

Postupem popsaným v Příkladu 1 byla při použití výchozího ethyl 2-ethoxy l -<(-'-((bydroxyami no )iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-I//-benzol imidazol-7-karboxy latu vzorce Vb získána reakcí s ethylchlorformiátem směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného meziproduktu vzorce VI. Tato směs byla poté postupem popsaným v Přikladu 1 cyklizována za vzniku produk35 tu obsahujícího dle HPLC 0,7 % meziproduktu (vzorce VI; R' = Et), 53,7 % produktu vzorce lb a 33,2 % vzorce Vllb. Celkový obsah produktu vzorce lb odpovídá výtěžku 51 %.Using the procedure described in Example 1, starting from ethyl 2-ethoxy 1 - <(- (- ((hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzole imidazole-7-carboxylate of formula Vb gave: by reaction with ethyl chloroformate a mixture containing by HPLC 96.4% of the corresponding intermediate of formula VI. This mixture was then cyclized as described in Example 1 to produce a product 35 tu containing 0.7% intermediate (Formula VI; R '= Et) by HPLC, 53.7% of the product of Formula 1b and 33.2% of the Formula IIIb. The total content of the product of formula 1b corresponds to a yield of 51%.

Příklad 3Example 3

Methyl 2—ethoxy-l - ((-' 45oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadíazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l H— bcnzo[t/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)Methyl 2-ethoxy-1 - ((- (45-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1H-benzo [1H] imidazole- 7-carboxylate of formula Ia - reproduction of the process (J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5228-5235)

K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2^ř-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)1//-benzo[t/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 1,16 g, 2.6 mmol). suchého DME (5 ml) a pyridinu (0,22 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přidán 2-ethylhexylchlorformiát (0,25 g, 2.6 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 ^aC. Po zředění vodou (20 ml) byla směs extrahována ethylacetátem (4x 10 ml), extrakt byl promyt vodou (4x 5 ml) a sušen MgSO₄. Zís50 kaný odparek (1,7 g) obsahoval dle HPLC 92,2 % meziproduktu (vzorce VI: R^F = 2 cth\ihexyl).To a stirred mixture of methyl 2-ethoxy-1 - ((2 ^R - ((hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl) 1 H -benzo [1H] imidazole-7-carboxylate (Formula Va; 1.16 g, 2.6 mmol). of dry DME (5 mL) and pyridine (0.22 g) were added 2-ethylhexyl chloroformate (0.25 g, 2.6 mmol) under cooling in water-ice and the mixture was stirred for 30 minutes at 0 ^and C. After dilution with water (20 mL) was extracted with ethyl acetate (4 x 10 mL), the extract was washed with water (4 x 5 mL) and dried with MgSO ₄ . The obtained residue (1.7 g) contained 92.2% of intermediate (formula VI: R ^f = 2-thexyl) according to HPLC.

Směs odparku a xylenu (15 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením bylo získáno 0.9 g odparku obsahujícího dle HPLC 0,9 % meziproduktu (VI; R' = 2-ethvlhexyl). 64,0%The mixture of residue and xylene (15 ml) was heated to reflux for 2 hours. Evaporation gave 0.9 g of a residue containing 0.9% of intermediate (VI; R '= 2-ethylhexyl) by HPLC. 64.0%

- 7 CZ 303505 B6 produktu vzorce la a 5,2 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžkuAnd 5.2% of the formula VIIa. The total content of the product of formula Ia corresponds to the yield

%.%.

Odparek byl rozpuštěn ve směsi CHCI₃ (3 ml) a ethylacetátu (I ml), po krátké době se začal 5 vylučovat nerozpustný produkt. Směs byla ponechána stát za teploty místnosti, poté byl nerozpustný podíl odsát. Bylo získáno 0,55 g okrových krystalů obsahujících dle HPLC 90,4 % produktu vzorce la a 8,6 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 40 %.The residue was dissolved in a mixture of CHCl ₃ (3 mL) and ethyl acetate (1 mL), after a short time an insoluble product began to precipitate. The mixture was allowed to stand at room temperature, then the insoluble matter was aspirated. 0.55 g of ocher crystals were obtained containing, by HPLC, 90.4% of the product of Formula Ia and 8.6% of the Formula VIIa. The total content of the product of formula Ia corresponds to a yield of 40%.

Příklady provedení bazicky iniciované cyklizace látek vzorce VI:Examples of basicly initiated cyclization of compounds of formula VI:

Příklad 4Example 4

Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methy 1)-1//15 benzo[t/]imidazol-7-karboxylát vzorce laMethyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H-15 benzo [t] imidazole-7-carboxylate of Formula Ia

Ke směsi 0.2 g methyl 2—ethoxy-1 ((2' {.V- (methoxykarbonylox_v)karHamimido\ l)bilenyl 4 yl)methyl)-l//-benz[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R' = Me) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0,05 g příslušné báze a směs byla míchána za teploty místnosti 4 h. Odebrané vzorky byly okyseleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.To a mixture of 0.2 g of methyl 2-ethoxy-1 ((2 '{N - (methoxycarbonyloxy) carbamido] -1-bilenyl 4-yl) methyl) -1 H -benzo [1 H] imidazole-7-carboxylate (Formula Vlaa; R '= Me) and 4 ml of the appropriate solvent stirred in the reaction vial were added 0.05 g of the appropriate base and the mixture was stirred at room temperature for 4 h. The collected samples were acidified with acetic acid and analyzed by HPLC. The results are shown in Table 1.

Tabulka I - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 4Table I - Yield and purity of the product of Example 4

Entry Entry Rozpouštědlo Solvent Base Base | HPLC obsah | HPLC content Vlaa Vlaa la la H H Va Va A AND DMSO DMSO f-BuOK f-BuOK 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% 67,4 % 67.4% 9,8 % 9.8% B (B) NMP NMP r-BuOK r-BuOK 0,0 % 0.0% 0,7 % 0.7% 74,8 % 74.8% 7,9 % 7.9% C C THF THF z-BuOK z-BuOK 6,9 % 6.9% 0,8 % 0.8% 56,4 % 56,4% 7,2 % 7.2% D D DMSO DMSO MeONa MeONa 0,0 % 0.0% 17,1 % 17.1% 77,9 % 77.9% 3,1 % 3.1% E E NMP NMP MeONa MeONa 0,9 % 0.9% 72,7 % 72.7% 11,3 % 11.3% 2,7 % 2.7% F F THF THF MeONa MeONa 8,3 % 8.3% 1,1 % 1.1% 71,2% 71.2% 3,3 % 3.3% G G DMSO DMSO K2CO3 K2CO3 11,1 % 11.1% 84,3 % 84.3% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% H H NMP NMP K2CO3 K2CO3 87,2% 1 87.2% 1 9,3 % 9.3% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% í and THF THF K₂CO₃ K ₂ CO ₃ 96,1 % 96.1% 0,5 % 0.5% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% J J DMSO DMSO DBU DBU 0,7 % 0.7% 96,1 % 96.1% 0,8 % 0.8% 0,0 % 0.0% K TO NMP NMP DBU DBU 48,1% 48.1% 48,9% 48.9% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% L L THF THF DBU DBU 84,3% 84.3% 11,4% 11.4% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0%

Příklad 5Example 5

Ethyl 2-ethoxy-l- ((2' <5-oxo-4.5—dihydro-l,2.4-oxadiazol-3-yDbitcny I—1-_\l)iTiethy!> IHbenzo[//]imidazol-7-karboxylát vzorce lbEthyl 2-ethoxy-1 - ((2 ', 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylbutyl) -1- (1) methyl) -1H-benzo [d] imidazole-7-carboxylate of formula 1b

Ke směsí 0.2 g ethyl 2-ethoxy-1—((2'—(V (ethoxykarbony 1oxy)karbamimidoyl)bifenyl—4y l)methyl)-l/7-benzj7/|imidazol 7-karboxvlátu (vzorce VIbb: K' = Et) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0.05 g příslušné báze a směs byla míchána za teploty místnosti 4 h. Odebrané vzorky byly oky seleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC.To mixtures of 0.2 g of ethyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (V (ethoxycarbonyloxy) carbamimidoyl) biphenyl-4-yl) methyl) -1H-benzyl] imidazole 7-carboxylate (Formula VIbb: K' = Et) and 4 mL of the appropriate solvent stirred in the reaction vial were added 0.05 g of the appropriate base and the mixture was stirred at room temperature for 4 h. The collected samples were acidified with acetic acid and analyzed by HPLC.

labulka II --- Výtěžek a čistota produktu Příkladu 5labulka II --- Yield and purity of the product of Example 5

Entry Entry Rozpouštědlo Solvent Base Base HPLC obsa HPLC obs 1 1 VIbb VIbb lb lb 11 11 Vb Vb A AND DMSO DMSO z-BuOK z-BuOK 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% 92,2 % 92.2% 1,8% 1,8% B (B) NMP NMP f-BuOK f-BuOK 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% 92,6 % 92.6% 1,9% 1.9% C C THF THF r-BuOK r-BuOK 0,0 % 0.0% 0,9 % 0.9% 93,0 % 93.0% 2,3 % 2.3% D D DMSO DMSO EtONa EtONa 0,0 % 0.0% 39,3 % 39.3% 55,3 % 55.3% 1,6% 1,6% E E NMP NMP EtONa EtONa 0,0 % 0.0% 79,2 % 79.2% 8,6 % 8.6% 0,0 % 0.0% F F THF THF EtONa EtONa 0,0 % 0.0% 1,5% 1.5% 66,0 % 66.0% 1,0% 1.0% G G DMSO DMSO K₂CO₃ K ₂ CO ₃ 8,9 % 8.9% 85,6 % 85.6% 0,0 % 0.0% 0,9 % 0.9% H H NMP NMP K₂CO₃ K ₂ CO ₃ 84,8 % 84.8% 10,3 % 10.3% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% í and THF THF K₂CO₃ K ₂ CO ₃ 92,0 % 92.0% 1,7% 1,7% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% J J DMSO DMSO DBU DBU 16,2% 16.2% 60,5 % 60.5% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% K TO NMP NMP DBU DBU 51,5 % 51.5% 19,5 % 19.5% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% I. AND. THF THF DBU DBU 68,4 % 68.4% 6,2 % 6.2% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% M M DMSO DMSO DIPEA DIPEA 66,4 % 66.4% 2,0 % 2.0% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% N N NMP NMP DIPEA DIPEA 81,3 % 81.3% 0,8 % 0.8% 0,0 % 0.0% 0,0 % 0.0% O O THF THF DIPEA DIPEA 69,5 % 69,5% 1,7% 1,7% | 0,0^-%| 0,0 ^- % 0,0 % 0.0%

Příklad 6Example 6

Methyl 2-ethoxy--1 —((2'—(5 -oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—1-yI)methy 1)—1Λ/benzo[íZ|imidazol-7-karboxylát vzorce (la) lí)Methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-1-yl) methyl) -1 H -benzo [ 2Z | imidazole-7-carboxylate of formula (Ia) II)

Ke směsi 1.0 g (2 mmol) methyl 2 -ethoxy-l-((2'-(jV’-(methoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4“Vl)methyl)-l/y-benz[čZ)ímidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R' = Me) a 10 ml DMSO byl přidán K₂CO₃ (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 3 h. Poté byla reakční směs nalita do vody (50 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo i? získáno 0,9 g (96,1 %) produktu vzorce la o t.t. °C 193 až 197 °C obsahující dle HPLC 97,8 %.To a mixture of 1.0 g (2 mmol) of methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (N' - (methoxycarbonyloxy) carbamimidoyl) biphenyl-4'-yl) methyl) -1 H -benzimidazole-7- of carboxylate (of formula Vlaa; R '= Me) and 10 mL of DMSO were added K ₂ CO ₃ (0.5 g, 3.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was then poured into water (50 mL). ml) and the resulting solution was acidified with acetic acid. Was i? 0.9 g (96.1%) of the product of formula (Ia) is obtained having a melting point of 193 DEG-197 DEG C. and containing 97.8% by HPLC.

'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,39 (s, 1H, NH), 7,70 (dd, J-7,9, 1,1 Hz, IH, Ar), 7,681 H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.39 (s, 1H, NH), 7.70 (dd, J-7.9, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.68

- 7,63 (m, 2H, Ar), 7,55 (td, J= 7,4, 1,1 Hz, 1H, Ar), 7,46 (m, 2H, Ar), 7,24 (d, 7= 8,1,2H, Ar),7.63 (m, 2H, Ar), 7.55 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.46 (m, 2H, Ar), 7.24 (d) 7 = 8,1,2H, Ar),

7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,00 (d, J = 8,1 1 lz, 2H, Ar), 5,54 (s, 2H, N-CHi-Ar), 4,62 (q, J =7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar), 5.54 (s, 2H, N-CH 1 -Ar) ), 4.62 (q, J =

7,1 Hz, 211. OCH.CHú, 3,69 (s, 3H, OCH₃), 1,39 (t,7=7,1 Hz. 3H, OCHiCHÓ.7.1 Hz, 211. OCH.CHú, 3.69 (s, 3H, _OCH3), 1.39 (t, 7 = 7.1 Hz. 3H, Ochichi.

Příklad 7Example 7

Methyl 2—ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l .2.4-oxadiazol-3-y!)bifenyl-4-yl)methyl)~l//25 benzo[7jirnídazol-7-karboxy lát vzorce laMethyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzo [7 H] indazole -7-carboxy compounds of formula Ia

Postupem popsaným v Příkladu 6 byl methyl 2ctho\y--l{(2'-{.V'-(cthoxykarbonyl<\\y)karbamimidoy l)bifenyI-4-yl)methyl)-l//-benz[7]imidazol-7-karboxylát (vzorce Vlab; R' = Et) převeden na methyl 2-ethoxy-1 ((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-1.2,4-oxadÍazol“3-yl)bÍťenyl-4-yl)30 methyl)-1 7/-benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la. Bylo získáno 94,3 % látky obsahující dleThe procedure described in Example 6 was methyl 2-methoxy-1 - {(2 '- {N- (methoxycarbonyl) carbamimidoyl) biphenyl-4-yl) methyl} -1H-benz [7] imidazole-7-carboxylate (Formula Vlab; R '= Et) converted to methyl 2-ethoxy-1 ((2' - (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-) yl) (30 methyl) -1 H -benzo [7] imidazole-7-carboxylate of formula Ia. 94.3% of the substance containing according to

HPLC 96, % produktu la.HPLC 96%% of product 1a.

Příklad 8Example 8

Methyl 2-ethoxy-l-((2’-(5-oxo-4,5-díhydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[t/lÍmidazol-7-karboxylát vzorce la . 9 ,Methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1Hbenzo [1H] imidazole- 7-carboxylate of formula Ia. 9,

Kc směsi 1,8 g (3,2 mmol) methyl 2-ethoxy-l--(^'-(jY-ífenyloxykarbonyloxyjkarbamimidoyl)bifenyl- -l-\l)ineth>l)-I//-benz|č/]imidazol 7 karboxylatu (vzorce Vlac; R' - Ph) a 15 ml NMP byl přidán K₂CO₃ (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 h. Reakční směs obsahovala dle HPLC 90,2 % látky vzorce la a 4.2 % výchozí látky (směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného vzorce Vlac. Po další hodině míchání byla reakční směs nalita do vody (75 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo získáno 1.42 g (94,6 %) obsahující dle HPLC 100,0 % produktu vzorce la.To a mixture of 1.8 g (3.2 mmol) of methyl 2-ethoxy-1- (N '- (N-phenyloxycarbonyloxy) carbamimidoyl) biphenyl-1-yl} -1H-benzo [d] ] imidazole 7 carboxylate (Formula Vlac; R '- Ph) and 15 mL of NMP were added K ₂ CO ₃ (0.5 g, 3.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. , 2% of the compound of formula Ia and 4.2% of the starting material (mixture containing 96.4% of the corresponding formula Vlac by HPLC). After stirring for an additional hour, the reaction mixture was poured into water (75 ml) and the resulting solution acidified with acetic acid. (94.6%) containing 100.0% of the product of formula Ia by HPLC.

i oi o

Příklad 9Example 9

Ethyl 2-ethoxy-l-((2'45-oxo-4,5-dihydro-l,2,4--oxadiazol-3-yl)bifenyl-4 -yl)methyl)-1Hbenzo[ť7]imidazol-7-karboxylát vzorce ibEthyl 2-ethoxy-1 - ((2'45-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1Hbenzo [17] imidazole-7 -carboxylate of formula ib

Postupem popsaným v Příkladu 6 byl ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(Y-(ethoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyM-yl)methyl)-17/-benz[í/]imidazol-7-karboxylát (vzorce Vlbb; R' = Et) převeden na ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-Oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyI)-17/-benzolí7]imidazol-7-karboxylát vzorce lb. Bylo získáno 93,0 % látky o t.t. 179The procedure described in Example 6 was ethyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (Y- (ethoxycarbonyloxy) carbamimidoyl) biphenyl-1-yl) methyl) -1 H -benz [1 H] imidazole-7-carboxylate (Formula Vlbb; R '= Et) converted to ethyl 2-ethoxy-1 - ((2' - (5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4yl) methyl) -17 t-Benzol7] imidazole-7-carboxylate of formula 1b. 93.0% of m.p. 179

2o až 182°C obsahující dle HPLC 97,8 % produktu vzorce lb. 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,40 (s, ΙΗ,ΝΗ), 7,69 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,50 (m, IH, Ar), 7,44 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,43 -7,40 (m, 4H, Ar), 7,35 (d, J= 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,95 (d, .7-8,3 Hz, 2H, Ar), 6,61 (bs, 2H, NH₂), 5,57 (s, 2H, N-CIL-Ar), 6,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH₂CH₃), 4,18 (q, J - 7,1 Hz, 2H, OCHCHQ. l,39~(t, ,7 = 7,1 Hz, 3H,20 to 182 ° C containing 97.8% of the product of formula 1b according to HPLC. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.40 (s, ΙΗ, ΝΗ), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.50 ( m, 1H, Ar), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.43-7.40 (m, 4H, Ar), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.95 (d, 7-8.3 Hz, 2H, Ar), 6 61 (bs, 2H, _NH2), 5.57 (s, 2H, N-CIL-Ar), 6.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH ₂ CH _3), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCHCHQ. 1.39- (t, J = 7.1 Hz, 3H,

COOCFLCHQ. 1,16 (t,J-7,1 Hz. 3H, OCH^CHQ.COOCFLCHQ. 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH2).

Příklady získání azilsartanu vzorce II:Examples of obtaining azilsartan of formula II:

Příklad 10Example 10

Etho\y-l-((2'-(5 o\o 4.5 dihydro—1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátová kyselina azilsartan vzorce IIEthyl - ((2 '- (5', 4.5 dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzo [d] imidazole-7-carboxylate azilsartan acid of formula II

Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-L2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 4.7 g, 10 mmol), methanolu (50 ml) a vodného hydroxidu sodného (2 g NaOH v 10 ml vody) byla míchána za teploty místnosti 24 hodin. Poté byl methanol odpařen a zbytek byl zředěn 50 ml vody a okyselen 5 % HC1. Nerozpustný podíl byl odsát a pomyt vodou. Bylo získáno 4,4 g (96,4 %) produktu obsahujícího ío dle HPLC 97,8 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C.A mixture of methyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzo [d] of imidazole-7-carboxylate (Formula Ia; 4.7 g, 10 mmol), methanol (50 mL) and aqueous sodium hydroxide (2 g NaOH in 10 mL water) were stirred at room temperature for 24 hours. Then the methanol was evaporated and the residue was diluted with 50 ml of water and acidified with 5% HCl. The insoluble matter was aspirated and washed with water. 4.4 g (96.4%) of a product containing 10.8% by HPLC of azilsartan of formula II of m.p. Mp 208-211 ° C.

Příklad 11Example 11

2--Ethoxy-1 -((2'--(5--oxo--4.5·-dihvdro-1.2,4--oxadiazol--3-y l)bifeny I- -4-y l)rriethy I}-1H--benzo[í/]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II2-Ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5'-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl} -1H - benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid - azilsartan of formula II

Směs ethyl 2 ethoxy-1-<(2'45-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yDbifeny'M-yl)methyl)I //-benzol J|imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 3.2 g. 6.6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (0.8 g NaOH v 50 ml vody) byla míchána při teplotě 70 °C 1.5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs za míchání okyselena 10% HC1 na pli 3 za chlazení. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 2,6 g (86.2 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97.2 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 21 1 °C. 'H NMR spektrum: 'li NMR (500 MHz. DMSO) δ (ppm): 13.1 7 (bs. 1 H, OH nebo NH), 12,42 (bs. 1 H, OH nebo NH). 7.70 7.60 (m, 311. Ar), 7.57Ethyl 2-ethoxy-1 - ((2,4'-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl-biphenyl-1'-yl) methyl) -1H-benzole] imidazole-7- of carboxylate (Formula Ia; 3.2 g. 6.6 mmol) and aqueous sodium hydroxide (0.8 g NaOH in 50 mL water) were stirred at 70 ° C for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was acidified with 10% HCl at pH 3 with stirring while cooling. The insoluble matter was aspirated and washed with water. 2.6 g (86.2%) of a product containing 97.2% of azilsartan of formula II of m.p. 208 DEG -21 DEG. 1 H NMR Spectrum: 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.17 (bs, 1H, OH or NH), 12.42 (bs, 1H, OH or NH). 7.70 7.60 (m, 311 Ar), 7.57

- 10 CZ 303505 B6- 10 GB 303505 B6

- 7,50 (ni, 2H, Ar). 7,50 - 7,44 (m, IH, Ar), 7.23 (d,./ = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t,./= 7.9 Hz, IH, Ar), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,68 (s, 2H, N-CH.-Ar), 4.58 (q, J= 7,1 Hz.2H, OCHiCHfi. 1,38 (t, 7= 7,1 Hz, 3H, OCH7CH3).- 7.50 (ni, 2H, Ar). 7.50 - 7.44 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, IH, Ar), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 5.68 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3) 1.38 ( t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH 7 CH 3).

Příklad 12Example 12

2-Fthoxy-l -<(2'-(5-oxo--4,5-d i hydro-1 .2,4oxadiazol3-v!)bitčnyl—4-yl)methvl)-l H--benzo[c/]imidazol-7-karboxy lová kyselina - azilsartan vzorce II2-methoxy-1- (2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -butyl-4-yl) methyl) -1H-benzo [c / ] imidazole-7-carboxylic acid azilsartan of formula II

Ke směsi methyl 2-etho\y-M(2' {(hydroxyamin0)iminomethyl)bifenyl—1-yl)methyl) l/7benzo[č/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 10,6 g, 23,8 mmol), suchého DMF (75 ml) a pyridinu (2,25 g) byl za míchání v ledové lázni pod dusíkem přikapán roztok ethylchlorťormiátu (2.7 g, 24.9 mmol) v suchém DMF a směs byla za chlazení míchána pod dusíkem 6 hodin,To a mixture of methyl 2-ethoxy- (2 '{(hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-1-yl) methyl) -1H-benzo [d] imidazole-7-carboxylate (Formula Va; 10.6 g, 23.8 mmol) ), dry DMF (75 mL) and pyridine (2.25 g) were added dropwise a solution of ethyl chloroformate (2.7 g, 24.9 mmol) in dry DMF with stirring in an ice bath under nitrogen, and the mixture was stirred under nitrogen for 6 hours while cooling,

Reakční směs byla nalita do dělící nálevky obsahující vodu (150 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (5x 100 ml). Extrakt byl sušen MgSO₄ a po odpaření bylo získáno 12,7 g tuhé žlutavé látky. Odparek byl rozpuštěn v DMSO (200 ml) a za míchání a chlazení byl přidán r-BuOK (8 g, 71,3 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 5 h. Poté byla reakční směs nalita do vody (750 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5% HO. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 1 1.2 g (kvantitativní výtěžek by byl cca 10,9 g) produktu obsahujícího dle HPLC 88,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 9,3 g (85,5 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 98,7 % o t.t. 205 až 208 °C.The reaction mixture was poured into a separatory funnel containing water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (5x 100 mL). The extract was dried over MgSO ₄ and evaporated to give 12.7 g of a yellowish solid. The residue was dissolved in DMSO (200 mL) and r-BuOK (8 g, 71.3 mmol) was added with stirring and cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then the reaction mixture was poured into water (750 mL). the resulting solution was acidified with 5% HO. The precipitated product was aspirated, washed with water and air dried. 11.2 g (quantitative yield would be about 10.9 g) of a product containing 88.3% azilsartan of formula II according to HPLC were obtained. Crystallization from isopropanol yielded 9.3 g (85.5%) of azilsartan of formula II having an HPLC content of 98.7%, mp 205-208 ° C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

30 1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy_I-((2'-(5-oxo-4.5~dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-l/Y-benzo[7]imidazol-7-karboxylátů vzorce I,30 1. A process for the preparation of alkyl 2-ethoxy-1 - ((2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1 H -benzo [7] ] imidazole-7-carboxylates of formula I,

35 kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený CÍ-C4 alkyl ArCH₂, Ar₂CH, nebo Ar₃C. kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, vyznačující se t í m , že se příslušně alkoxykarbonylderiváty vzorce VI, kde R' je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný CI-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.Wherein R is either branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl ArCH ₂ , Ar ₂ CH, or Ar ₃ C. wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl, characterized in that the corresponding alkoxycarbonyl derivatives of formula VI, wherein R 'is branched or unbranched substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl or substituted or unsubstituted phenyl.

cyklizují za pomoci báze v rozpouštědle.cyclize with the aid of a base in a solvent.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je methyl, ethyl nebo benzyl.2. The process of claim 1 wherein R is methyl, ethyl or benzyl.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako báze se použije organická báze vybraná zrady: triethylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu, 1 methyImorfolinu, 1—ethylpiperidinu, nebo alkoholátů: CHiONa, CH₃OK, C₂H₅ONa, tC₄H₉ONa, t-C₄H₉OK, t-AmylONa, t-AmylOK, nebo anorganická báze zvolená z uhličitanů, hydrogenuhličitanu a acetátů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,Method according to claim 1, characterized in that the base used is an organic base selected from the following series: triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, 1-methyl-morpholine, 1-ethylpiperidine, or alcoholates: CHiONa, CH ₃ OK, C ₂ H ₅ ONa, t C ₄ H ₉ ONa, t C ₄ H ₉ OK, t-AmylONa, t-AmylOK, or an inorganic base selected from alkali or alkaline earth metal carbonates, bicarbonate and acetates,

4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid (DMSO), ΥΛΜ i methyl formám id (DMF), iW-dimethylacetamid (DMAc), 1-methyIpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3— d imethyl imidazol idin-2—on (DMI), 1.3-dimethyl-3,4.5.6-tetrahydro-2( l/Z)-pyrimidinon (DMPU) nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.The process according to claims 1 to 3, characterized in that dimethylsulfoxide (DMSO), methyl methyl forms (DMF), N-dimethylacetamide (DMAc), 1-methylpyrrolidone (NMP), 1,1, 3,3-tetramethylurea (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-one (DMI), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1 / Z) -pyrimidinone (DMPU) or hexamethylphosphoramide (HMPA), preferably DMSO.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla,Process according to Claims 1 to 4, characterized in that the cyclization is carried out at a temperature in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent used,

6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou izolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací.Process according to claims 1 to 5, characterized in that the reaction mixture is treated by diluting with water or by pouring the reaction mixture into water, acidifying and subsequently recovering the insoluble product by filtration or centrifugation.

7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I definované v nárocích 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I dále čistí krystalizaci z rozpouštědel vybraných ze skupin zahrnující alkoholy: methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin: methy lacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy: Y.Y-dimethylformamid. VjV-dirnethylacetamid, 1-methy Ipyrrolidon, ethery: dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2“methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel,A process for the preparation of a compound of formula I as defined in claims 1 to 6, characterized in that the compound of formula I is further purified by crystallization from solvents selected from the group consisting of alcohols: methanol, ethanol, isopropanol, aliphatic acid esters: methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate amides: YY-dimethylformamide. N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, ethers: dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane, or mixtures of these solvents,

8. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žese dále ze sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1, připraví azilsartan vzorce II, bazicky iniciovanou cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce Ví definovaných v nárocích I a 2, A process according to claim 1, further comprising preparing from the compound of formula I as defined in claim 1, azilsartan of formula II, by base-initiated cyclization of the corresponding alkoxycarbonyl derivatives of formula VI as defined in claims I and 2,

přičemž bazicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI se provádí mícháním roztoku výchozích látek v rozpouštědle za přítomnosti báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po zpracování přímo na azilsartan vzorce II.wherein the base-initiated cyclization of the alkoxycarbonyl derivatives of the formula VI is carried out by stirring a solution of the starting materials in a solvent in the presence of a base and the primarily formed esters of the formula I are converted directly into the azilsartan salt and after processing directly into the azilsartan II.

55

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je s výhodou dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji DMSO nebo NMP.The process of claim 8, wherein the solvent is preferably a dipolar aprotic solvent, most preferably DMSO or NMP.

10. Způsob podle nároků 8a 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije minimálně dvou molámích ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM. kde R je rozvětvený nebo ío nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov.Process according to claims 8 and 9, characterized in that at least two molar equivalents of the alkali alcoholate ROM are used as the base. wherein R is a branched or unbranched C 1 -C 8 alkyl and M is an alkali metal.

11. Způsob podle nároků 8 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se cyklizace a převod na sůl azilsartanu provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.Process according to claims 8 to 10, characterized in that the cyclization and the conversion to the azilsartan salt are carried out at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the mixture, preferably at a temperature of 20 to 25 ° C.

1515 Dec

12. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím. že se bazicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek v rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, nejvýhodnčji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až teploty varuA method according to claim 8, characterized in that. wherein the base-initiated cyclization of the alkoxycarbonyl derivatives of formula VI is carried out by stirring a solution of the starting materials in a solvent, preferably a dipolar aprotic solvent, most preferably in DMSO in the presence of at least two molar equivalents of alkali alcoholate ROM; metal, at a temperature in the range of 0 ° C to the boiling point

20 použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nej výhodněji za teploty místnosti.20 of the solvent used, preferably at a temperature of 0 ° C to 50 ° C, most preferably at room temperature.

13. Způsob výroby podle nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že se azilsartan vzorce II dále čistí krystalizací z rozpouštědel zahrnující alkoholy: methanol, ethanol, isopropanol. estery alifatických kyselin: methylacetát, ethylacetát, isopropy 1 acetát, amidy: V./V-dímethylform25 amid, V/V-dimethylacetamid, 1-methy lpyrrolidon, ethery: dioxan, 1.2 dirnethoxyethan. 1methoxy-2-{2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.A process according to claims 8 to 12, characterized in that the azilsartan of formula II is further purified by crystallization from solvents comprising alcohols: methanol, ethanol, isopropanol. aliphatic acid esters: methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, amides: N, N -dimethylform25 amide, N, N -dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidone, ethers: dioxane, 1.2 direthoxyethane. 1-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane, or mixtures of these solvents.