CZ303505B6

CZ303505B6 - Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan

Info

Publication number: CZ303505B6
Application number: CZ20110208A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2012-10-24
Also published as: HUP1300733A2; CZ2011208A3; WO2012139535A1; HU230577B1

Abstract

Vynález se týká zlepšeného zpusobu výroby alkyl 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu vzorce I, spocívající v bazicky iniciované cyklizaci N-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidu vzorce VI a jejich prevedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je úcinným antagonistou angiotensinu II na AT1 receptorech, která je ve forme proléciva azilsartan medoxomilu užívána k lécbe hypertenze.

Description

C.Z 303505 B6

Způsob výroby 2-etho\y-l-((2'-(5—oxo-4,5-dihydro-l^,4“OxadiazoI-3-yl)bifenyl-4-yl)niethyl)-l//-benzo[ť/]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2.4oxadiazol-3-yl)bÍfenyl—4 yl)meth\l) 1 //-benzo[í/]imidazol -7-karbo.\ylátů vzorce 1,

kde Rje buď rozvětvený nebo nerozvětvený Cl—C4 alkyl ArCH?, Ar₂CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstítuovaný fenyl, a jejich převedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je účinným antagonistou angiotensinu II na ATI receptorech, která je ve formě pro léčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užívána k léčbě hypertenze.

(II)

Dosavadní stav techniky

Azilsartan vzorce II se vyrábí podle zveřejněných patentů US 5 538 141 a EP 0 520 432 z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyM-yl)methyl)-2-ethoxy-l//-benzo[ť/limidazol“7-karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu je nejprve reakcí s hydroxylamin generovaným in šitu z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2ethoxy-l-((2^ř-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM—yl)methyl-l 7T-benzo[V]imidazol-7 karboxylát (Va), který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'45-oxo-4,5-dih>dro1.2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl)methyl)-l //-benzo[c/limidazol-7-karboxylát vzorce la, jehož zmydelnčním se získá azilsartan vzorce II.

LiOH nebo NaOH aq. MeOH

C1COOR' Et₃N nebo Py

(H) azilsartan

V citovaných patentech je převedení amidoximu vzorce Va na la prováděno reakcí s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti triethylaminu v dichlormetlianu a následnou cyklizaci takto vzniklého ethoxykarbonylderivátu vzorce VI 1,5 hodinovým varem v xylenu. Ze směsi byl potom produkt vzorce ia po zpracování a chromatografií získán ve 23% výtěžku. V novějších publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiva E., Kubo K„ Wada T., Inada Y„ Naka T.: Bioorg, Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T„ Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) používají místo ethylchlorformiátu bud’ io methylchlorformiát nebo 3-etliyIhexylchlorformiát. Cyklizace intermediátů vzorce VI je opět prováděna termicky dvouhodinovým varem v xylenu. V jediném uvedeném příkladu provedení je v uvedené publikaci Kohara Y., Kubo K.. Imamiya E., Wada T.. Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235 při použití 3-oktylehlorformiátu získán produkt vzorce la v 52% výtěžku jako bezbarvé krystaly o t.t. 196 až 197 °C. V publikaci Kohara Y., Imamiya E., Kubo i? K.. Wada T„ Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903 - 1908 je bez uvedení podrobností zmíněna i možnost cyklizace intermediátů vzorce VI účinkem DBU; není uveden výtěžek ani způsob isolace intermediátů vzorce ía. popřípadě informace o provedení následné reakce bez isolace látky vzorce la.

2u Termická cyklizace příslušných /V-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů, často prováděná varem ve vysocevroucích rozpouštědlech, např. xylenu, je běžným a široce používaným postupem syntézy 1.2,4-oxadiazol-5(47/)-onú (např. Unangst P. C\, Shrum G. P.. Connor D. T., Dyer R. D., Schriert D. J.; J. Med. Chem. 1992, 35(20). 3691-3698; Reichert A., Fróhlich R.. Ferguson R., Kraft A.; J. Chem. Soc.. Perkin Trans. Λ 2001, (11), 1321-1328; Assogba L., Ahamada-Himidi

A.. Meddad-Bel Habich N„ Aoun D., Boukli L., Massicot F.. C. M.. Huet J., l.amouri A.,

Ombetta J.-E., Godfroida J.-J.. Dong C.-Z.. Francoise Heymans F.: Eur. ./. Med. Chem. 2005. 40(9). 850-861).

Podstata vynálezu

Vynález se tyká efektivní bazicky iniciované cyklizace jV-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů 5 vzorce VI.

Tato cyklizace probíhá za mírnějších podmínek než dříve známé termické postupy a minimaliio zuje vznik nečistot. Sloučeniny vzorce VI se následně hydrolyzují na azilsartan vzorce (I nebo jeho soli. Cyklizaei a hydrolýzu lze provést vjednom reakěním stupni, takové uspořádání zefektivní celý proces.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-Í.2,4oxadiazo 1-3 vl)bifenyl- 4 -vl)methyl)—1 //-benzo[<:/]imidazol-7—karboxylátn vzorce I,

kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCPT, Ar^CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, ve výhodném provedení je R methyl, ethyl nebo benzyl, přičemž příslušné alkoxykarbonylderíváty vzorce VI,

kde R^ř je rozvětvený nebo nerozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-Cfi alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, cyklizují za pomoci báze ve vhodném rozpouštědle.

Vhodným rozpouštědlem může být polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny dimethylsulfoxid (DMSO), W-di methyl formám i d (DMF), W-dimethylacetamid (DMAc), 1-methvlpyrrolidon (NMP), 1.1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), 1,3-dimethy l-3,4.5,6-tetrahydro-2( 1 T/Vpyriniidinon (DMPU) nebo hexamethyllosforamid (HMPA). s výhodou pak DMSO.

Cyklizace se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.

Předložený způsob se provádí tak, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsí do vody, okyselením a následnou isolaci nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací. Způsob čištění sloučenin vzorce 1, získaných předloženým způsobem, se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např. A/TV-dimethy 1formamid, jV,/V-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.

Dalším předmětem je použití alkyl 2-ethoxy-M(2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3yl)bifenyl^-yl)mcthyly I/Y-benzojJjirrudazol-7- karboxylati! vzorce l, kde Rje buď rozvětvený nebo nerozvetvený C1-C4 alkyl ArCHi, Ar₂CH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, pro přípravu azilsartanu vzorce II,

Dalším předmětem je způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bazicky iniciované cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI,

(VI) přičemž se bazicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po vhodném zpracování přímo na azilsartan vzorce II.

Při způsobu výroby azilsartanu vzorce II se jako rozpouštědlo použije s výhodou dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodnější DMSO nebo NMP. Jako báze se použije minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM. kde R je rozvětvený nebo nerozvetvený CI-C8 alkyl a M je alkalický kov.

Cyklizace a převod na sůl azilsartanu se provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.

Dalším provedením je, jestliže se způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bazicky iniciované cvklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí v jednom reakčním stupni. tzn. že se bazicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouští) tědle, nej výhodněji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu R()M, kde R je rozvětvený nebo nerozvetvený Cl C8 alkyl a M je alkalický kov.

-4 CZ 303505 B6 za teploty v rozmezí 0 °C až k teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nejvýhodněji za teploty místnosti.

Způsob čištění azilsartanu vzorce II se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy, např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, i so pro py lacetát, amidy, např. /V, V-d i methyl formám id. jVjV-dimethylacetamid, 1methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan. 1,2-dimethoxyethan, I-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan. popřípadě směsi těchto rozpouštědel.

ío Opakováním dříve popsaných termických postupů syntézy vzorce la (viz Příklady 1-3) bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu je v reakční směsi přítomna í výchozí látka a také několik dalších nečistot, včetně desethylderivátu vzorce Vila, přestože byl použit bezvodý xylen.

(VHa)

I když látka vzorce Vila je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu příslušného derivátu vzorce la, musí vznikat jiným mechanismem. Již dříve jsme popsali podobnou reakci u candesartan cílexetilu, kde docházelo kdeethylaci a intermolekulární ethylaei další molekuly candesartan cilexetilu (Havlíček J„ Mandelová Z„ Weisemann R., Střelec I., Plaček L., Rádi S.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74(2), 347-362).

Ve snaze snížit množství uvedených desethylderivátu, zkoušeli jsme použít řadu jiných rozpouštědel (např. difenylether, dimethylsulfoxid, dímethylsulfon, diglym, PEG, toluen a další). Ani tyto modifikace, včetně použití nižších teplot, ale nevedly k podstatnému snížení obsahu těchto nečistot. Při použití nižších teplot navíc docházelo k podstatnému snížení konverze a při dlouhodobém zahřívání í k nárůstu obsahu vedlejších látek.

Z výše uvedeného je zřejmé, že ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu je velice citlivá na použité reakční podmínky a není kompatabilní s použitím vyšších teplot. Zaměřili jsme se tedy na použití jiných postupů potenciálně vedoucích k tvorbě 1.2,4-oxadíazol-5(4//)-onů.

Podstatou tohoto vynálezu je celkem překvapivé zjištěné, že při vhodné kombinaci rozpouštědla a použité báze je tato skupina poměrně stabilní a že tedy lze použít bazicky iniciovanou cyklizaci příslušných /V-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů.

Jako výchozí látky pro bazicky iniciovanou cyklizaci jsme využili /V-[(alkoxykarbonvl)oxyjimidamidů vzorce VI,

(VI) kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCFl·, ArCH, nebo Ar₃C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a R'je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tyto výchozí látky jsou snadno dostupné reakcí výchozích amidoximů vzorce V s příslušným alkylchlorformiátem za běžných podmínek, jak to bylo již dříve popsané pro reakci amidoximů Va s alkylchlorformiáty majícími jako R' methyl, ethyl, nebo 3-ethylhexyl. Při extensivním screeningu různých modifikací bazicky iniciované cyklizace látek VI jsme jako báze použili řadu aminů: triethylaminu, diisopropylethylaminu (D1PEA), 8-diazabicyklo{5.4.0)undec 7 enu (DBU), 1.4—diazabicyklo[2.2.21oktanu (DABCO), l,8-bis(dimethylamino)naftalenu, 1-methylmorfolinu, 1—ethylío piperidinu, nebo alkoholátů:. CILONa. CH₃OK, CNHsONa, t-UfOVi, t-C₄H₉OH, t-AmONa, t-AmylOK, uhličitanů (Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃), hydrogenuhličitanů (NaHCO₃, KHCO₃) a acetátů alkalických kovů nebo alkalických zemin (NaOAc, KOAc) v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí.

V některých případech, například při použití alkoholátů dochází za uvedených podmínek k tvorbě látek vzorce V. Pokud byla reakce prováděna v alkoholech, konkrétně v methanolu nebo ethanolu, byly příslušné sloučeniny vzorce V dokonce hlavními produkty reakce. Pokud jsou vedlejší produkty vzorce V obsaženy jako minoritní, lze je vzhledem kjejich značné bazícitě snadno z reakční směsi odstranit buď během zpracování, které spočívá v nalití do vody a následném oky20 selení, popřípadě se dají odstranit promytím produktu na filtru zředěnými kyselinami, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vytřepáním zředěnými kyselinami. Významného snížení tvorby látek vzorce V dochází při použití slabších bází, například potaše. Reakce probíhá za teploty místnosti lze ji ale provádět i za zvýšené teploty.

Pokud jsou pri bazicky iniciované cyklizaci iV-[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů vzorce VI použity alkoholáty alkalických kovů ve vhodných rozpouštědlech, například v DMSO, NMP, THF, a dalších rozpouštědlech, dochází nejen k cyklizaci na odpovídající estery vzorce I, ale vznikají so také příslušné alkalické soli azilsartanu, které jsou pri zpracování okyselením převedeny přímo na azilsartan. Pri vhodném provedení lze tedy s výhodou vést bazicky iniciované cyklizace N[(alkoxykarbonyl)oxy]imidamidů vzorce VI přímo na azilsartan a tím dosáhnout zkrácení reakční sekvence o jeden reakční stupeň. Nejvýhodnější je v tomto ohledu použití t-BuOK v DMSO, NMP. nebo dalších rozpouštědel, kdy po několikahodinové reakci za teploty místnosti lze získat vysoké výtěžky azilsartanu.

Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH₂PO₍/l 1 vody (pil - 3,0): Fáze B: methanol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-6 CZ 303505 B6

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklady:

Příklad 1

Methyl 2-cthoxy-l- ((2' -{5 oxo-4,5—dihydro-1.2.4 oxadiazol-3--yl)bifen\ l 4-yl)methyl) -l Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423).

io

K míchané směsi methyl 2- cthoxy-1-((2'--4(hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl—4-yl)methyl)1//-benzoly/]imidazol-7-karboxylatu (vzorce Va: 0,89 g, 2 mmol), suchého THF (30 ml) a triethylaminu (0,2 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok ethylchlorformiátu (0.22 g, 2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla míchána 2 hodiny za teploty místnosti. Nerozpust15 ný podíl byl odsát a filtrát byl odpařen k suchu, odparek byl zředěn ethylacetátem (5 ml), nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl opět odpařen. Odparek (1,0 g) obsahoval dle HPLC 98,2 % meziproduktu (vzorce Víab; R' = Et).

Směs odparku a xylenu (10 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny. K částečně zchladlé reakční směsi byl přidán ethylacetát (25 ml), roztok byl promyt vodou (2x 10 ml) a pak sušen MgSO₄. Bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 2,2 % meziproduktu (VI; R' = Et), 47,5 % produktu vzorce la a 15,8 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 46 %.

Příklad 2

Ethyl 2 -eth o xy-1-((2 M5 oxo-4,5-d i hydro-1,2.4-oxadiazol 3 yl)bifcn\i-4-yl)metbyl) 1 //benzo[č/jimidazol-7-karboxylát vzorce lb - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)

Postupem popsaným v Příkladu 1 byla při použití výchozího ethyl 2-ethoxy l -<(-'-((bydroxyami no )iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-I//-benzol imidazol-7-karboxy latu vzorce Vb získána reakcí s ethylchlorformiátem směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného meziproduktu vzorce VI. Tato směs byla poté postupem popsaným v Přikladu 1 cyklizována za vzniku produk35 tu obsahujícího dle HPLC 0,7 % meziproduktu (vzorce VI; R' = Et), 53,7 % produktu vzorce lb a 33,2 % vzorce Vllb. Celkový obsah produktu vzorce lb odpovídá výtěžku 51 %.

Příklad 3

Methyl 2—ethoxy-l - ((-' 45oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadíazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l H— bcnzo[t/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)

K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2^ř-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)1//-benzo[t/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 1,16 g, 2.6 mmol). suchého DME (5 ml) a pyridinu (0,22 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přidán 2-ethylhexylchlorformiát (0,25 g, 2.6 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 ^aC. Po zředění vodou (20 ml) byla směs extrahována ethylacetátem (4x 10 ml), extrakt byl promyt vodou (4x 5 ml) a sušen MgSO₄. Zís50 kaný odparek (1,7 g) obsahoval dle HPLC 92,2 % meziproduktu (vzorce VI: R^F = 2 cth\ihexyl).

Směs odparku a xylenu (15 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením bylo získáno 0.9 g odparku obsahujícího dle HPLC 0,9 % meziproduktu (VI; R' = 2-ethvlhexyl). 64,0%

- 7 CZ 303505 B6 produktu vzorce la a 5,2 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku

%.

Odparek byl rozpuštěn ve směsi CHCI₃ (3 ml) a ethylacetátu (I ml), po krátké době se začal 5 vylučovat nerozpustný produkt. Směs byla ponechána stát za teploty místnosti, poté byl nerozpustný podíl odsát. Bylo získáno 0,55 g okrových krystalů obsahujících dle HPLC 90,4 % produktu vzorce la a 8,6 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 40 %.

Příklady provedení bazicky iniciované cyklizace látek vzorce VI:

Příklad 4

Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methy 1)-1//15 benzo[t/]imidazol-7-karboxylát vzorce la

Ke směsi 0.2 g methyl 2—ethoxy-1 ((2' {.V- (methoxykarbonylox_v)karHamimido\ l)bilenyl 4 yl)methyl)-l//-benz[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R' = Me) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0,05 g příslušné báze a směs byla míchána za teploty místnosti 4 h. Odebrané vzorky byly okyseleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka I - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 4

Entry	Rozpouštědlo	Base	\| HPLC obsah
Vlaa	la	H	Va
A	DMSO	f-BuOK	0,0 %	0,0 %	67,4 %	9,8 %
B	NMP	r-BuOK	0,0 %	0,7 %	74,8 %	7,9 %
C	THF	z-BuOK	6,9 %	0,8 %	56,4 %	7,2 %
D	DMSO	MeONa	0,0 %	17,1 %	77,9 %	3,1 %
E	NMP	MeONa	0,9 %	72,7 %	11,3 %	2,7 %
F	THF	MeONa	8,3 %	1,1 %	71,2%	3,3 %
G	DMSO	K2CO3	11,1 %	84,3 %	0,0 %	0,0 %
H	NMP	K2CO3	87,2% 1	9,3 %	0,0 %	0,0 %
í	THF	K₂CO₃	96,1 %	0,5 %	0,0 %	0,0 %
J	DMSO	DBU	0,7 %	96,1 %	0,8 %	0,0 %
K	NMP	DBU	48,1%	48,9%	0,0 %	0,0 %
L	THF	DBU	84,3%	11,4%	0,0 %	0,0 %

Příklad 5

Ethyl 2-ethoxy-l- ((2' <5-oxo-4.5—dihydro-l,2.4-oxadiazol-3-yDbitcny I—1-_\l)iTiethy!> IHbenzo[//]imidazol-7-karboxylát vzorce lb

Ke směsí 0.2 g ethyl 2-ethoxy-1—((2'—(V (ethoxykarbony 1oxy)karbamimidoyl)bifenyl—4y l)methyl)-l/7-benzj7/|imidazol 7-karboxvlátu (vzorce VIbb: K' = Et) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0.05 g příslušné báze a směs byla míchána za teploty místnosti 4 h. Odebrané vzorky byly oky seleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC.

labulka II --- Výtěžek a čistota produktu Příkladu 5

Entry	Rozpouštědlo	Base			HPLC obsa	1
	VIbb	lb	11	Vb
A	DMSO	z-BuOK	0,0 %	0,0 %	92,2 %	1,8%
B	NMP	f-BuOK	0,0 %	0,0 %	92,6 %	1,9%
C	THF	r-BuOK	0,0 %	0,9 %	93,0 %	2,3 %
D	DMSO	EtONa	0,0 %	39,3 %	55,3 %	1,6%
E	NMP	EtONa	0,0 %	79,2 %	8,6 %	0,0 %
F	THF	EtONa	0,0 %	1,5%	66,0 %	1,0%
G	DMSO	K₂CO₃	8,9 %	85,6 %	0,0 %	0,9 %
H	NMP	K₂CO₃	84,8 %	10,3 %	0,0 %	0,0 %
í	THF	K₂CO₃	92,0 %	1,7%	0,0 %	0,0 %
J	DMSO	DBU	16,2%	60,5 %	0,0 %	0,0 %
K	NMP	DBU	51,5 %	19,5 %	0,0 %	0,0 %
I.	THF	DBU	68,4 %	6,2 %	0,0 %	0,0 %
M	DMSO	DIPEA	66,4 %	2,0 %	0,0 %	0,0 %
N	NMP	DIPEA	81,3 %	0,8 %	0,0 %	0,0 %
O	THF	DIPEA	69,5 %	1,7%	\| 0,0^-%	0,0 %

Příklad 6

Methyl 2-ethoxy--1 —((2'—(5 -oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—1-yI)methy 1)—1Λ/benzo[íZ|imidazol-7-karboxylát vzorce (la) lí)

Ke směsi 1.0 g (2 mmol) methyl 2 -ethoxy-l-((2'-(jV’-(methoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4“Vl)methyl)-l/y-benz[čZ)ímidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R' = Me) a 10 ml DMSO byl přidán K₂CO₃ (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 3 h. Poté byla reakční směs nalita do vody (50 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo i? získáno 0,9 g (96,1 %) produktu vzorce la o t.t. °C 193 až 197 °C obsahující dle HPLC 97,8 %.

'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,39 (s, 1H, NH), 7,70 (dd, J-7,9, 1,1 Hz, IH, Ar), 7,68

- 7,63 (m, 2H, Ar), 7,55 (td, J= 7,4, 1,1 Hz, 1H, Ar), 7,46 (m, 2H, Ar), 7,24 (d, 7= 8,1,2H, Ar),

7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,00 (d, J = 8,1 1 lz, 2H, Ar), 5,54 (s, 2H, N-CHi-Ar), 4,62 (q, J =

7,1 Hz, 211. OCH.CHú, 3,69 (s, 3H, OCH₃), 1,39 (t,7=7,1 Hz. 3H, OCHiCHÓ.

Příklad 7

Methyl 2—ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l .2.4-oxadiazol-3-y!)bifenyl-4-yl)methyl)~l//25 benzo[7jirnídazol-7-karboxy lát vzorce la

Postupem popsaným v Příkladu 6 byl methyl 2ctho\y--l{(2'-{.V'-(cthoxykarbonyl<\\y)karbamimidoy l)bifenyI-4-yl)methyl)-l//-benz[7]imidazol-7-karboxylát (vzorce Vlab; R' = Et) převeden na methyl 2-ethoxy-1 ((2'-(5-oxo-4.5-dihydro-1.2,4-oxadÍazol“3-yl)bÍťenyl-4-yl)30 methyl)-1 7/-benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce la. Bylo získáno 94,3 % látky obsahující dle

HPLC 96, % produktu la.

Příklad 8

Methyl 2-ethoxy-l-((2’-(5-oxo-4,5-díhydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[t/lÍmidazol-7-karboxylát vzorce la . 9 ,

Kc směsi 1,8 g (3,2 mmol) methyl 2-ethoxy-l--(^'-(jY-ífenyloxykarbonyloxyjkarbamimidoyl)bifenyl- -l-\l)ineth>l)-I//-benz|č/]imidazol 7 karboxylatu (vzorce Vlac; R' - Ph) a 15 ml NMP byl přidán K₂CO₃ (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 h. Reakční směs obsahovala dle HPLC 90,2 % látky vzorce la a 4.2 % výchozí látky (směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného vzorce Vlac. Po další hodině míchání byla reakční směs nalita do vody (75 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo získáno 1.42 g (94,6 %) obsahující dle HPLC 100,0 % produktu vzorce la.

i o

Příklad 9

Ethyl 2-ethoxy-l-((2'45-oxo-4,5-dihydro-l,2,4--oxadiazol-3-yl)bifenyl-4 -yl)methyl)-1Hbenzo[ť7]imidazol-7-karboxylát vzorce ib

Postupem popsaným v Příkladu 6 byl ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(Y-(ethoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyM-yl)methyl)-17/-benz[í/]imidazol-7-karboxylát (vzorce Vlbb; R' = Et) převeden na ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-Oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyI)-17/-benzolí7]imidazol-7-karboxylát vzorce lb. Bylo získáno 93,0 % látky o t.t. 179

2o až 182°C obsahující dle HPLC 97,8 % produktu vzorce lb. 'HNMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,40 (s, ΙΗ,ΝΗ), 7,69 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,50 (m, IH, Ar), 7,44 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,43 -7,40 (m, 4H, Ar), 7,35 (d, J= 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,95 (d, .7-8,3 Hz, 2H, Ar), 6,61 (bs, 2H, NH₂), 5,57 (s, 2H, N-CIL-Ar), 6,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH₂CH₃), 4,18 (q, J - 7,1 Hz, 2H, OCHCHQ. l,39~(t, ,7 = 7,1 Hz, 3H,

COOCFLCHQ. 1,16 (t,J-7,1 Hz. 3H, OCH^CHQ.

Příklady získání azilsartanu vzorce II:

Příklad 10

Etho\y-l-((2'-(5 o\o 4.5 dihydro—1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátová kyselina azilsartan vzorce II

Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-L2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 4.7 g, 10 mmol), methanolu (50 ml) a vodného hydroxidu sodného (2 g NaOH v 10 ml vody) byla míchána za teploty místnosti 24 hodin. Poté byl methanol odpařen a zbytek byl zředěn 50 ml vody a okyselen 5 % HC1. Nerozpustný podíl byl odsát a pomyt vodou. Bylo získáno 4,4 g (96,4 %) produktu obsahujícího ío dle HPLC 97,8 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C.

Příklad 11

2--Ethoxy-1 -((2'--(5--oxo--4.5·-dihvdro-1.2,4--oxadiazol--3-y l)bifeny I- -4-y l)rriethy I}-1H--benzo[í/]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II

Směs ethyl 2 ethoxy-1-<(2'45-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yDbifeny'M-yl)methyl)I //-benzol J|imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 3.2 g. 6.6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (0.8 g NaOH v 50 ml vody) byla míchána při teplotě 70 °C 1.5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs za míchání okyselena 10% HC1 na pli 3 za chlazení. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 2,6 g (86.2 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97.2 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 21 1 °C. 'H NMR spektrum: 'li NMR (500 MHz. DMSO) δ (ppm): 13.1 7 (bs. 1 H, OH nebo NH), 12,42 (bs. 1 H, OH nebo NH). 7.70 7.60 (m, 311. Ar), 7.57

- 10 CZ 303505 B6

- 7,50 (ni, 2H, Ar). 7,50 - 7,44 (m, IH, Ar), 7.23 (d,./ = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t,./= 7.9 Hz, IH, Ar), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,68 (s, 2H, N-CH.-Ar), 4.58 (q, J= 7,1 Hz.2H, OCHiCHfi. 1,38 (t, 7= 7,1 Hz, 3H, OCH7CH3).

Příklad 12

2-Fthoxy-l -<(2'-(5-oxo--4,5-d i hydro-1 .2,4oxadiazol3-v!)bitčnyl—4-yl)methvl)-l H--benzo[c/]imidazol-7-karboxy lová kyselina - azilsartan vzorce II

Ke směsi methyl 2-etho\y-M(2' {(hydroxyamin0)iminomethyl)bifenyl—1-yl)methyl) l/7benzo[č/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 10,6 g, 23,8 mmol), suchého DMF (75 ml) a pyridinu (2,25 g) byl za míchání v ledové lázni pod dusíkem přikapán roztok ethylchlorťormiátu (2.7 g, 24.9 mmol) v suchém DMF a směs byla za chlazení míchána pod dusíkem 6 hodin,

Reakční směs byla nalita do dělící nálevky obsahující vodu (150 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (5x 100 ml). Extrakt byl sušen MgSO₄ a po odpaření bylo získáno 12,7 g tuhé žlutavé látky. Odparek byl rozpuštěn v DMSO (200 ml) a za míchání a chlazení byl přidán r-BuOK (8 g, 71,3 mmol) a směs byla míchána za teploty místnosti 5 h. Poté byla reakční směs nalita do vody (750 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5% HO. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 1 1.2 g (kvantitativní výtěžek by byl cca 10,9 g) produktu obsahujícího dle HPLC 88,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 9,3 g (85,5 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 98,7 % o t.t. 205 až 208 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

30 1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy_I-((2'-(5-oxo-4.5~dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-l/Y-benzo[7]imidazol-7-karboxylátů vzorce I,

35 kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený CÍ-C4 alkyl ArCH₂, Ar₂CH, nebo Ar₃C. kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, vyznačující se t í m , že se příslušně alkoxykarbonylderiváty vzorce VI, kde R' je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný CI-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.

cyklizují za pomoci báze v rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je methyl, ethyl nebo benzyl.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako báze se použije organická báze vybraná zrady: triethylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu, 1 methyImorfolinu, 1—ethylpiperidinu, nebo alkoholátů: CHiONa, CH₃OK, C₂H₅ONa, tC₄H₉ONa, t-C₄H₉OK, t-AmylONa, t-AmylOK, nebo anorganická báze zvolená z uhličitanů, hydrogenuhličitanu a acetátů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,
4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid (DMSO), ΥΛΜ i methyl formám id (DMF), iW-dimethylacetamid (DMAc), 1-methyIpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3— d imethyl imidazol idin-2—on (DMI), 1.3-dimethyl-3,4.5.6-tetrahydro-2( l/Z)-pyrimidinon (DMPU) nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla,
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou izolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací.
7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I definované v nárocích 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I dále čistí krystalizaci z rozpouštědel vybraných ze skupin zahrnující alkoholy: methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin: methy lacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy: Y.Y-dimethylformamid. VjV-dirnethylacetamid, 1-methy Ipyrrolidon, ethery: dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2“methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel,
8. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, žese dále ze sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1, připraví azilsartan vzorce II, bazicky iniciovanou cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce Ví definovaných v nárocích I a 2,

přičemž bazicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI se provádí mícháním roztoku výchozích látek v rozpouštědle za přítomnosti báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po zpracování přímo na azilsartan vzorce II.

5
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je s výhodou dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji DMSO nebo NMP.
10. Způsob podle nároků 8a 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije minimálně dvou molámích ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM. kde R je rozvětvený nebo ío nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov.
11. Způsob podle nároků 8 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se cyklizace a převod na sůl azilsartanu provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.

15
12. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím. že se bazicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek v rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, nejvýhodnčji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu ROM, kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až teploty varu

20 použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nej výhodněji za teploty místnosti.
13. Způsob výroby podle nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že se azilsartan vzorce II dále čistí krystalizací z rozpouštědel zahrnující alkoholy: methanol, ethanol, isopropanol. estery alifatických kyselin: methylacetát, ethylacetát, isopropy 1 acetát, amidy: V./V-dímethylform25 amid, V/V-dimethylacetamid, 1-methy lpyrrolidon, ethery: dioxan, 1.2 dirnethoxyethan. 1methoxy-2-{2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.