CZ301503B6

CZ301503B6 - Process for preparing desvenlafaxine and salts thereof

Info

Publication number: CZ301503B6
Application number: CZ20080756A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-11-27
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2010-03-24
Also published as: WO2010060390A1; CZ2008756A3

Abstract

The present invention relates to a process for preparing 4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenol of the general formula I, known under generic name desvenlafaxine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the preparation process comprises the following steps: (a) mixing O-benzyl desvenlafaxine or a derivative thereof of the general formula II, or a salt thereof wherein R represents 4-methoxy, in an organic solvent or a mixture of organic solvents and subsequent dissolving of the starting compound at a pH value ranging from 3 to 8; (b) converting the O-benzyl desvenlafaxine or the derivative thereof of the general formula II to desvenlafaxine of the general formula I by catalytic hydrogenation; (c) filtering off the catalyst from desvenlafaxine solution having pH value in the range of 3 to 8 and subsequent pH increase to a value greater than 8 and less than 11 by the addition of an inorganic or organic base; (d) isolating desvenlafaxine base of the general formula I by filtration; and (e) converting the desvenlafaxine base of the general formula I to a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

Způsob přípravy desvenlafaxinu a jeho solíProcess for the preparation of desvenlafaxine and its salts

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nového postupu přípravy 4-( 2—(d i methy lam i no >1<1 -hydroxycy klohexy l)ethyl)fenolu vzorce IThe present invention relates to a novel process for the preparation of 4- (2- (dimethylamino) -1-hydroxy-cyclohexyl) ethyl) phenol of formula I

(I) io známého pod generickým názvem desvenlafaxin.(I) also known by the generic name desvenlafaxine.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Desvenlafaxin byl registrován pro léčhu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2006, 31 (4), 304-309).Desvenlafaxine has been registered for the treatment of depression and vasomotor symptoms associated with menopause (Drugs of the Future 2006, 31 (4), 304-309).

V patentu US 4 535 186 je v příkladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylací výchozího 20 „O-benzyldesvenlafaxinuA Schéma 1.In U.S. Pat. No. 4,535,186, Example 19 describes the preparation of desvenlafaxine by debenzylation of the starting 20'-O-benzyldesvenlafaxine A Scheme 1.

Schéma 1Scheme 1

Reakce je zde provedena za vysokého zředění (1 g na 100 ml rozpouštědla); produkt je získán 25 odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru. Pevný odparek, tj. desvenlafaxin báze, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou teplotou tání 140 až 142 °C. Při reprodukci postupu podle patentu US 4 535 186 byla získána báze desvenlafaxinu, která vykazuje charakteristické píky práškové X-ray difrakce: 12,1, 13,2, 15,9 aThe reaction is carried out here under high dilution (1 g per 100 ml solvent); the product is obtained by evaporating the solution after filtering off the catalyst. The solid residue, i.e. desvenlafaxine base, is converted by treatment with fumaric acid in acetone-ethanol to a salt characterized by a melting point of 140-142 ° C. In reproducing the process of U.S. Pat. No. 4,535,186, a desvenlafaxine base was obtained which exhibited characteristic powder X-ray diffraction peaks of: 12.1, 13.2, 15.9, and 15.5%.

20,4, 22,4 a 26,6 ±0,2 theta. Tento polymorf byl později označen v patentové přihlášce so WO 2007/120925 jako forma A.20.4, 22.4 and 26.6 ± 0.2 theta. This polymorph was later designated as Form A in WO 2007/120925.

Obdobným postupem (Schéma /) je v patentové přihlášce WO 2008/093142 popsána příprava desvenlafaxinu báze v příkladu 4, kde je z 2 g (D-benzyldesvenlafaxinu rozpuštěných v 50 ml ethanolu připraveno katalytickou hydrogenaci 1,3 g desvenlafaxinu báze. Z reakční směsi je po debenzylací odstraněn katalyzátor filtrací a z filtrátu je odpařeno rozpouštědlo. Odparek je rozmíchán v hexanu a pevný produkt je izolován filtrací.A similar process (Scheme /) describes the preparation of desvenlafaxine base in Example 4, where 1.3 g of desvenlafaxine base is prepared by catalytic hydrogenation from 2 g of (D-benzyldesvenlafaxine dissolved in 50 ml of ethanol). After debenzylation, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated from the filtrate, the residue is taken up in hexane and the solid product isolated by filtration.

-1 CZ 301503 B6-1 CZ 301503 B6

Další patentované postupy (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO 03/048104, WOOther patented processes (eg, US 7,026,508, US 6,673,838, WO 03/048104, WO

2007/071404, WO 2007/120923) se týkají přípravy desvenlafaxinu demethy lácí venlafaxinu.2007/071404, WO 2007/120923) relate to the preparation of desvenlafaxine by the demethylation of venlafaxine.

Schéma 2. Jako demethy lační činidla jsou používány např. thioláty.Scheme 2. Thiolates are used as demethylating agents.

Schéma 2Scheme 2

Nevýhodou výše uvedených postupů přípravy desvenlafaxinu katalytickou hydrogenaci řž-benzyldesvenlafaxinu je nutnost vysokého ředění při debenzylaci (pouze 1 až 4% roztok), které je id dáno nízkou rozpustností výchozí látky a především produktu v rozpouštědlech běžně používaných pro katalytickou hydrogenaci. Popsané zpracování je rovněž nevhodně pro průmyslové měřítko, protože odpařování organických rozpouštědel do odparku je ve velkém měřítku obtížně proveditelné a energeticky náročné, i? Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého desvenlafaxinu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.A disadvantage of the above processes for the preparation of desvenlafaxine by catalytic hydrogenation of β-benzyldesvenlafaxine is the need for high dilution in debenzylation (only 1 to 4% solution), which is due to the low solubility of the starting material and especially the product in solvents commonly used for catalytic hydrogenation. The described treatment is also unsuitable for industrial scale because the evaporation of organic solvents into the evaporator is on a large scale difficult to perform and energy intensive, i. The present invention provides an advantageous solution for the preparation of high purity desvenlafaxine and its pharmaceutically acceptable salts.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález se týká nového způsobu přípravy 4—(2—(dirnethylamino)—1 —< 1 -hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce (I)The present invention relates to a novel process for the preparation of 4- (2- (direthylamino) -1- (1-hydroxy-cyclohexyl) ethyl) phenol of formula (I)

známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (1) rozmíchání O-benzyldesvenlaťaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II),known under the generic name desvenlafaxine and its pharmaceutically acceptable salts, which comprises (1) mixing O-benzyldesvenlatoxin or a derivative of formula (II),

případně jeho soli, kde R. může být H, 4-methy I, 4-methoxy, 3,4-d imethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4chlor, 4-brom, 2,6-dichior nebo 2,ó-difiuor, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštěné výchozí látky při pH 3 až 8, (2) převedení (Z-benzyldesvenlaťaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) na desvenlafaxin (I) katalytickou hydrogenací, (3) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické či organické báze, io (4) izolaci desvenlafaxinu báze odfiltrováním, (5) převedení báze desvenlafaxinu na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.optionally salts thereof, wherein R can be H, 4-methyl, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4-chloro, 4-bromo, 2,6-dichloro or 2,6 - difluoro, in an organic solvent or mixture of solvents and subsequent dissolved starting material at pH 3-8, (2) converting (Z-benzyldesvenlatoxin or a derivative of formula (II) to desvenlafaxine (I) by catalytic hydrogenation, (3) filtering the catalyst from solution desvenlafaxine having a pH of 3 to 8 and subsequently raising the pH to greater than 8 and less than 11 by adding an inorganic or organic base, (4) isolating the desvenlafaxine base by filtration, (5) converting the desvenlafaxine base to a pharmaceutically acceptable salt.

Detailní popis vynálezu 15Detailed Description of the Invention 15

Molekula desvenlafaxinu (I) obsahuje kyselou i bazickou funkční skupinu a může tedy tvořit soli při pH vyšším či nižším než je tzv. izoelektrický bod, tj. pH roztoku při kterém molekula nenese náboj a je obvykle nejméně rozpustná v protických rozpouštědlech (např. alkoholy nebo směsi organických rozpouštědel a vody). V případě desvenlafaxinu (I) je tato hodnota pH kolem 9,5 (Schéma 3).The desvenlafaxine (I) molecule contains both an acidic and a basic functional group and can therefore form salts at a pH higher or lower than the so-called isoelectric point, i.e. the pH of a solution at which the molecule does not bear charge and is usually least soluble in protic solvents (e.g. mixtures of organic solvents and water). In the case of desvenlafaxine (I), this pH is about 9.5 (Scheme 3).

pH(roztok) > 9,5pH (solution)> 9.5

Zvýšená rozpustnost ptl(roztok) - 9,5Increased solubility of ptl (solution) - 9.5

Minimální rozpustnostMinimum solubility

Schéma 3 pH(roztok) < 9,5Scheme 3 pH (solution) <9.5

Zvýšená rozpustnostIncreased solubility

Přidáváním kyseliny či báze k suspenzi desvenlafaxinu (I) v protickém rozpouštědle dochází ke změně pH roztoku a tedy k postupné protonaci aminové funkce při snižování pH roztoku nebo k postupné deprotonaci aromatického hydroxy lu při zvyšování pH roztoku, což má za následek postupné zvyšování rozpustnosti související se vzrůstajícím podílem ionizovaného desvenlafaxinu ve směsi. Naopak, pří úpravě pH roztoku protonovaného či naopak deprotonovaného desvenlafaxinu na 8 až II, výhodně na 9 až 10 se sníží jeho rozpustnost na minimum.The addition of an acid or base to a suspension of desvenlafaxine (I) in a protic solvent results in a change in pH of the solution and thus a gradual protonation of the amine function as the pH of the solution decreases or a gradual deprotonation of the aromatic hydroxyl as the pH of the solution increases. increasing proportion of ionized desvenlafaxine in the mixture. Conversely, by adjusting the pH of a solution of protonated or deprotonated desvenlafaxine to 8 to 11, preferably to 9 to 10, its solubility is reduced to a minimum.

My jsme zjistili, že této vlastnosti desvenlafaxinu (I) lze s výhodou použít při jeho přípravě z ()benzvldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II). O--benzyldesvenlafaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) je lépe rozpustný v protických rozpouštědlech než desvenlafaxin (1) a jeho rozpustnost roste se snižujícím se pH díky přítomnosti aminové funkce v molekule. Vzhledem k nižší stabilitě desvenlafaxin (1) v silné kyselých roztocích je vhodné pil roztoku při dcbenzylaci nastavit v rozmezí 3 až 8, nejlépe na hodnotu 5 až 6. Pro úpravu pH je možno použít libovolnou anorganickou či organickou kyselinu. Vhodné je použití kyseliny s hodnotou pK_:i v rozmezí 1 až 5, jako např. kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná, Je také možné použít výchozí O-benzyldesvenlaťaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) ve formě soli s anorganickou nebo organickou to kyselinou. V tomto případě není někdy nutné upravovat pH dalším přídavkem kyseliny, protože pH takto vzniklého roztoku dosahuje pak podobných hodnot jako pil roztoku vzniklého při rozpuštění látky ve formě báze přídavkem kyseliny. Hodnoty pil jsou tedy v rozmezí 3 až 8. Snížením pH reakční směsi lze zvýšit rozpustnost ČJ-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (11), a především vznikajícího desvenlafaxinu (l), na více než 20 g na 100 ml rozpouštědla i? v závislosti na použitém rozpouštědle, kyselině, teplotě reakční směsi a hodnotě pH. Tímto způsobem lze snadno snížit objem použitého organického rozpouštědla a tak snížit surovinové náklady.We have found that this property of desvenlafaxine (I) can be advantageously used in its preparation from () benzvldesvenlafaxine or a derivative of formula (II). O-benzyldesvenlafaxine (or derivatives thereof) of formula (II) is better soluble in protic solvents than desvenlafaxine (1) and its solubility increases with decreasing pH due to the presence of amine function in the molecule. Due to the lower stability of desvenlafaxine (1) in strong acidic solutions, it is suitable to adjust the pH of the solution in the range of 3 to 8, preferably 5 to 6, during the benzylation step. Any inorganic or organic acid may be used to adjust the pH. It is also suitable to use an acid having a pK _{: i} in the range of 1 to 5, such as formic, acetic or phosphoric acid. It is also possible to use the starting O-benzyldesvenlatoxin (or derivatives thereof) of formula (II) in salt form with inorganic or organic acid. In this case, it is sometimes not necessary to adjust the pH by further addition of the acid, since the pH of the solution thus obtained reaches similar values as pH of the solution formed when the base substance is dissolved by addition of the acid. Thus, pI values are in the range of 3 to 8. By lowering the pH of the reaction mixture, the solubility of N -benzyldesvenlafaxine or a derivative of formula (11), and in particular of desvenlafaxine (1) formed, can be increased to more than 20 g per 100 ml of solvent. depending on the solvent used, the acid, the temperature of the reaction mixture and the pH. In this way, the volume of organic solvent used can easily be reduced and thus the raw material costs can be reduced.

Jako katalyzátor lze použít pro debenzylaci O- benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) běžně používané drahé kovy na vhodném nosiči, např, palladium na uhlí výhodně o obsahu palladia 3 až 10 % hmotn. Vodík může být buď zaváděn do reakční směsi z externího zdroje nebo jej lze generovat in-siiu, tj. přímo v reakční směsi (eatalytic transfer hydrogenation). Takovým zdrojem vodíku mohou být nenasycené uhlovodíky (např. cyklohexan, cyklohexandieny), kyselina mravenčí nebo její soli. Tlak vodíku při katalytické hydrogenaci může býtThe catalysts used for the debenzylation of O-benzyldesvenlafaxine or a derivative thereof of formula (II) may be those conventionally used with precious metals on a suitable support, e.g. The hydrogen can either be introduced into the reaction mixture from an external source or it can be generated in-situ, i.e. directly in the reaction mixture (eatalytic transfer hydrogenation). Such hydrogen sources may be unsaturated hydrocarbons (e.g., cyclohexane, cyclohexanedienes), formic acid or salts thereof. The hydrogen pressure during catalytic hydrogenation may be

0,1 MPa až 10 MPa, výhodně 0,1 MPa až 1 MPa.0.1 MPa to 10 MPa, preferably 0.1 MPa to 1 MPa.

Jako obzvláště výhodné pro debenzylaci (J-bcnzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) je použití kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí jednak umožňuje snížení pil reakční směsi na vhodnou hodnotu a zároveň může být interním zdrojem vodíku, protože se při styku s katalyzátorů) rem rozkládá na oxid uhličitý a vodík. Další výhodnou modifikací je použití kyseliny mravenčí ve směsi s mravenčanem amonným.Formic acid is particularly preferred for debenzylation of (J-benzyl desvenlafaxine or a derivative of formula (II) thereof. Formic acid, on the one hand, makes it possible to reduce the pH of the reaction mixture to a suitable value and carbon dioxide and hydrogen. Another preferred modification is the use of formic acid in admixture with ammonium formate.

Při tomto provedení je konverze téměř 100% a vzniká minimum vedlejších produktů. Rovněž zpracování reakční směsi je velmi jednoduché a nevyžaduje použití dalších organických roz55 pouštčdel ani jejich pracné a nákladné odpařování.In this embodiment, the conversion is almost 100% and a minimum of by-products is produced. Also, the processing of the reaction mixture is very simple and does not require the use of other organic solvents or their laborious and costly evaporation.

Reakční směs po debenzylaci obsahuje desvenlafaxin (1) a suspendovaný katalyzátor, který se odfiltruje. Po úpravě pH filtrátu vhodnou bází (např. vodným roztokem amoniaku) na 8 až 11, výhodně na 9 až 10, se vyloučený desvenlafaxin báze odfiltruje, promyje vodou, popř. vhodným io organickým rozpouštědlem, a vysuší.The debenzylation reaction mixture contains desvenlafaxine (1) and a suspended catalyst which is filtered off. After adjusting the pH of the filtrate with a suitable base (e.g., aqueous ammonia solution) to 8 to 11, preferably to 9 to 10, the precipitated desvenlafaxine base is filtered off, washed with water and, if necessary, washed with water. a suitable organic solvent, and dried.

Výše uvedený postup vyžaduje použití pouze minimálního množství organických rozpouštědel a je jednoduchý z hlediska provedení, navíc při závěrečném zpracování dochází ke zvyšování chemické čistoty surového desvenlafaxinu. Tohoto čisticího efektu lze tedy využít pro přípravu vysoce čistého desvenlafaxinu báze, kdy se desvenlafaxin báze rozpustí v mírně kyselém roztoku a působením vhodné báze se pH upraví na 8 až II, výhodně na 9 až 10. Takto se získá ve vysokém výtěžku a čistotě neionizovaný, a tedy velmi málo rozpustný, desvenlafaxin (I). Jako vhodné rozpouštědlo je možno použít vodu. popř. směs vody s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem zvoleným zrady: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, so dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nebo jejich směsí.The above procedure requires the use of only a minimum amount of organic solvents and is simple to carry out, moreover, in the final treatment, the chemical purity of the crude desvenlafaxine is increased. Thus, this cleaning effect can be used to prepare high purity desvenlafaxine base by dissolving the desvenlafaxine base in a slightly acidic solution and adjusting the pH to 8 to II, preferably to 9 to 10 by treatment with a suitable base. and thus very sparingly soluble, desvenlafaxine (I). Water may be used as a suitable solvent. or. a mixture of water with a water miscible organic solvent selected from betrayal: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, or mixtures thereof.

Vyčištěná báze desvenlafaxinu je poté převedena přídavkem kyseliny na farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Použitá kyselina je zvolena z řady: kyselina chlorovodíková, mravenčí, fumarová, jantarová, šťavelová, jako nej výhodnější se jeví kyselina fumarová a jantarová.The purified desvenlafaxine base is then converted by addition of an acid to a pharmaceutically acceptable salt. The acid used is selected from the following: hydrochloric, formic, fumaric, succinic, oxalic, fumaric and succinic acid appear to be most preferred.

-4CZ 301503 Bó-4EN 301503 Bo

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples, which illustrate the improvement of the process according to the invention, are purely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way.

swith

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1: Příprava desvenlafaxinu báze (1) ío C>-Benzyl desvenlafaxin (II, R - li) báze (35 g) se rozmíchá v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 3 % hmotn. Pd/C (3,5 g). Směs se míchá 2 hodiny při 60 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH reakční směsi upraví na 5. Směs se zfiltruje přes křemelínu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5, Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a t5 vysuší. Výtěžek 25 g (95 %). HPLC čistota 99,4 %.Example 1: Preparation of desvenlafaxine base (1) 10 N -Benzyl desvenlafaxine (II, R-1) base (35 g) was stirred in methanol (300 mL). Ammonium formate (25 g) and 3 wt. Pd / C (3.5 g). The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted to 5 by the addition of formic acid. The mixture was filtered through diatomaceous earth. The pH of the filtrate was adjusted to 9.5 by dropwise addition of 25% aqueous ammonia solution. The suspension was then stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The filter cake was washed with water and dried. Yield 25 g (95%). HPLC purity 99.4%.

Příklad 2: Příprava desvenlafaxinu báze (l)Example 2: Preparation of desvenlafaxine base (1)

O Benzyldesvenlafaxin (IL R = H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 10 % hmotn. Pd/C (2 g). Směs se míchá 4 hodiny při 50 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví naO Benzyldesvenlafaxine (IL R = H) base (70 g) was stirred in methanol (400 mL) and formic acid (12 mL) was added dropwise. Ammonium formate (25 g) and 10 wt. Pd / C (2g). The mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. The pH of the solution is adjusted to pH by the addition of formic acid

5. Směs se zfiltruje přes křemelínu. Hodnota pH filtrátu sc upraví přikapaním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze sc potě míchá ! hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje.5. Filter the mixture through diatomaceous earth. The pH of the filtrate was adjusted to 9.5 by dropwise addition of 25% aqueous ammonia solution. The suspension sc stirs! hour at room temperature and then filtered.

2? Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49 g (93 %), HPLC čistota 99,5 %.2? The filter cake was washed with water and dried. Yield 49 g (93%), HPLC purity 99.5%.

Příklad 3: Příprava desvenlafaxinu báze (I)Example 3: Preparation of desvenlafaxine base (I)

6>-Benzyldesvenlafaxin (II, R “ H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá 10 % hmotn. Pd/C (2 g). Směsí se probublává plynný vodík za atmosférického tlaku (0.1 MPa) po dobu 6 hodin při 30 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na 5. Smčs se zfiltruje přes křemelínu, Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a pote zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 50 g (95 %), HPLC čistota 99,6 %.6-Benzyldesvenlafaxine (II, R'H) base (70 g) was stirred in methanol (400 ml) and formic acid (12 ml) was added dropwise. 10% wt. Pd / C (2g). Hydrogen gas was bubbled through the mixture at atmospheric pressure (0.1 MPa) for 6 hours at 30 ° C. The pH of the solution was adjusted to 5 by the addition of formic acid. The mixture was filtered through diatomaceous earth. The pH of the filtrate was adjusted to 9.5 by dropwise addition of 25% aqueous ammonia solution. The suspension was then stirred for 1 hour at room temperature and then filtered. The filter cake was washed with water and dried. Yield 50 g (95%), HPLC purity 99.6%.

Příklad 4: Příprava desvenlafaxinu báze (I)Example 4: Preparation of desvenlafaxine base (I)

Postupem popsaným v příkladu 1, kdy byl jako výchozí látka použit O-(4 methoxybenzyl)venlaťaxin (Π, R = MeO) a jako rozpouštědla smčs methanolu a tetrahydrofuranu, bylo získáno 87 % hmotn. desvenlafaxinu (1) o HPLC čistotě 99,6 %.As described in Example 1, using O- (4-methoxybenzyl) venlataxine (Π, R = MeO) as the starting material and methanol-tetrahydrofuran mixtures as solvent, yielded 87 wt. desvenlafaxine (1) having an HPLC purity of 99.6%.

Příklad 5: Přečištění desvenlafaxinu báze (I)Example 5: Purification of desvenlafaxine base (I)

Desvenlafaxin báze (52 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozmíchá v methanolu (200 ml) a přikape sc 2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok se rozmíchá s karboraťinem a zfiltruje přes křemelínu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH filtrátu upraví na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu při 0°C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2- propanolem. Výtěžek 49 g (94 %), IIPLC čistota 99,9 %.Desvenlafaxine base (52 g, HPLC purity 99.2%) was stirred in methanol (200 mL) and 2M hydrochloric acid was added dropwise to the pH of solution 4. The solution was stirred with carboratin and filtered through diatomaceous earth. The pH of the filtrate was adjusted to 9.5 by dropwise addition of 2M sodium hydroxide solution. The suspension was then stirred for 1 hour at 0 ° C and then filtered. The filter cake was washed with water and chilled 2-propanol. Yield 49 g (94%), IIPLC purity 99.9%.

- 5 C.7. 301503 Bó- 5 C.7. 301503 Bo

Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu hydrogenfumarátu hydrátuExample 6: Preparation of desvenlafaxine hydrogen fumarate hydrate

Desvenlafaxín báze (10,5 g) se míchá 30 minut ve směsi methanol (66 ml) a voda (33 ml). K suspenzi se přidá kyselina fumarová (5,1 g). Suspenze se zahřeje na 60 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá I hodinu. Krystaly se odsají a promyjí směsí methanol/voda (1:1). Výtěžek 14,8 g (97 %).Desvenlafaxine base (10.5 g) was stirred for 30 minutes in a mixture of methanol (66 ml) and water (33 ml). Fumaric acid (5.1 g) was added to the suspension. The suspension is warmed to 60 ° C and stirred for 1 hour, then cooled to 5 ° C and stirred for 1 hour. The crystals were aspirated and washed with methanol / water (1: 1). Yield 14.8 g (97%).

Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu hydrogensukcinátu hydrátu ioExample 7: Preparation of desvenlafaxine hydrogen succinate hydrate 10

Desvenlafaxín báze (25 g) se míchá 30 minut ve směsi aceton (210 ml) a voda (70 ml). K suspenzi se přidá kyselina jantarová (12,5 g). Směs se poté míchá I hodinu při 60 °C. Téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se pomalu ochladí na 30 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá I hodinu. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 33 g iš (91 %).Desvenlafaxine base (25 g) was stirred for 30 minutes in a mixture of acetone (210 ml) and water (70 ml). Succinic acid (12.5 g) was added to the suspension. The mixture was then stirred at 60 ° C for 1 hour. The almost clear solution was filtered through diatomaceous earth. The mixture was slowly cooled to 30 ° C and stirred for 1 hour, then cooled to 5 ° C and stirred for 1 hour. The crystals are aspirated and washed with acetone. Yield: 33 g (91%).

Claims

1. Způsob přípravy 4-(2-(dimethylamino)-l-( l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce IA process for preparing 4- (2- (dimethylamino) -1- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl) phenol of formula I

OH (I) známého pod generickým názvem desvenlafaxín a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozmícháni O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II, (Π) případně jeho soli. kde R je 4-methoxy, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky při pH 3 až 8, (b) převedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxín I katalytickou hydrogenací, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické ěi organické báze, (d) izolaci desvenlafaxinu báze I odfiltrováním,OH (I) known under the generic name desvenlafaxine and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that it comprises (a) mixing O-benzyldesvenlafaxine or a derivative of formula II, (Π) or a salt thereof. wherein R is 4-methoxy, in an organic solvent or solvent mixture and subsequently dissolving the starting material at pH 3-8, (b) converting O-benzyldesvenlafaxine or a derivative of formula II to desvenlafaxine I by catalytic hydrogenation, (c) filtering the catalyst from desvenlafaxine solution having a pH of 3 to 8 and subsequently increasing the pH to a value of greater than 8 and less than 11 by adding an inorganic or organic base, (d) isolating desvenlafaxine base I by filtration,

-óCZ 301503 B6 (e) převedení báze desvenlafaxinu I na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.(e) converting desvenlafaxine I base into a pharmaceutically acceptable salt.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že je použito organické rozpouštědlo mísitelné s vodou nebo směs několika organických rozpouštědel mísitelných s vodou.Method according to claim 1, characterized in that. The method according to claim 1, wherein a water miscible organic solvent or a mixture of several water miscible organic solvents is used.

3. Způsob podle nároků 1 a 2. vyznačující se tím, že je jako katalyzátor použito palladia na vhodném nosiči, s výhodou na uhlí.Process according to claims 1 and 2, characterized in that palladium on a suitable support, preferably on carbon, is used as the catalyst.

4. Způsob podle iiáiuků i až 3, vy značu jící se tím, že je jako kata!y7átnr použito io palladia na uhlí o obsahu palladia 3 až 10 % hmotn.4. A process according to claim 1, characterized in that palladium on carbon is used as catalysate with a palladium content of 3 to 10% by weight.

5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je použito organické rozpouštědlo zahrnující methanol, ethanol 2-propanoi, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid. dimethylformamid nebo jejich směsi.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that an organic solvent is used comprising methanol, ethanol 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide. dimethylformamide or mixtures thereof.

6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka JI rozpustí úpravou pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny,Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the starting material J1 is dissolved by adjusting the pH to 3 to 8 by addition of an acid,

7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že seMethod according to any one of the preceding claims, characterized in that it is:

20 výchozí látka II rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.The starting material II is dissolved by adjusting the pH to 5 to 6 by addition of an acid.

8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the acid used is formic, acetic or phosphoric acid.

2525

9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the acid used is formic acid.

10. Způsob podle kteréhokoliv / předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka II použije ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the starting material II is used in the form of a salt with an inorganic or organic acid.

11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka II použije ve formě hydrochloridu.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the starting material II is used in the form of the hydrochloride.

12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jako 35 zdroj vodíku pro katalytickou hydrogenaci se použije kyselina mravenčí, tnraveněan amonný nebo jejich směs.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that formic acid, ammonium formate or a mixture thereof is used as the hydrogen source for the catalytic hydrogenation.

13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro katalytickou hydrogenaci použije externí zdroj vodíku.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that an external hydrogen source is used for the catalytic hydrogenation.

14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 MPa až 10 MPa.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out at a hydrogen pressure of between 1 and 10 MPa.

15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po 45 odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hodnotu pH 8 až 11.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that after the catalyst has been filtered off, the pH is adjusted to between 8 and 11 with an inorganic or organic base.

16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hod50 notu pH 9 až 10.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that after filtering off the catalyst, the pH is adjusted with an inorganic or organic base to a pH of 9 to 10.

17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že se pro úpravu pH použije vodný roztok amoniaku.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that an aqueous ammonia solution is used to adjust the pH.

-7CZ 301503 B6-7EN 301503 B6

18. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím. že se v kroku e) desvenlafaxin 1 rozpustí úpravou pil na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny.A method according to claim 1, characterized in that. The process according to claim 1, wherein in step e) desvenlafaxine 1 is dissolved by adjusting the saws to a value of 3 to 8 by addition of an acid.

19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku e) desvenlafaxin 1 rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.The process according to claim 1, characterized in that in step e) desvenlafaxine 1 is dissolved by adjusting the pH to 5 to 6 by addition of an acid.

20. Způsob podle nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije kyselina chlorovodíková, mravenčí, šfavelová, fumarová nebo jantarová.Process according to claims 18 and 19, characterized in that the acid used is hydrochloric, formic, oxalic, fumaric or succinic acid.