CZ301503B6

CZ301503B6 - Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí

Info

Publication number: CZ301503B6
Application number: CZ20080756A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-11-27
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2010-03-24
Also published as: CZ2008756A3; WO2010060390A1

Abstract

Zpusob prípravy 4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce I, známého pod generickým názvem desvenlafaxin, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (a) rozmíchání O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II, prípadne jeho soli, kde R je 4-methoxy, v organickém rozpouštedle nebo smesi rozpouštedel a následné rozpuštení výchozí látky pri pH 3 až 8, (b) prevedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxin I katalytickou hydrogenací, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu vetší než 8 a menší než 11 prídavkem anorganické ci organické báze, (d) izolace desvenlafaxinu báze I odfiltrováním, (e) prevedení báze desvenlafaxinu I na farmaceuticky akceptovatelnou sul.

Description

Způsob přípravy desvenlafaxinu a jeho solí

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu přípravy 4-( 2—(d i methy lam i no >1<1 -hydroxycy klohexy l)ethyl)fenolu vzorce I

(I) io známého pod generickým názvem desvenlafaxin.

Dosavadní stav techniky

Desvenlafaxin byl registrován pro léčhu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2006, 31 (4), 304-309).

V patentu US 4 535 186 je v příkladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylací výchozího 20 „O-benzyldesvenlafaxinuA Schéma 1.

Schéma 1

Reakce je zde provedena za vysokého zředění (1 g na 100 ml rozpouštědla); produkt je získán 25 odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru. Pevný odparek, tj. desvenlafaxin báze, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou teplotou tání 140 až 142 °C. Při reprodukci postupu podle patentu US 4 535 186 byla získána báze desvenlafaxinu, která vykazuje charakteristické píky práškové X-ray difrakce: 12,1, 13,2, 15,9 a

20,4, 22,4 a 26,6 ±0,2 theta. Tento polymorf byl později označen v patentové přihlášce so WO 2007/120925 jako forma A.

Obdobným postupem (Schéma /) je v patentové přihlášce WO 2008/093142 popsána příprava desvenlafaxinu báze v příkladu 4, kde je z 2 g (D-benzyldesvenlafaxinu rozpuštěných v 50 ml ethanolu připraveno katalytickou hydrogenaci 1,3 g desvenlafaxinu báze. Z reakční směsi je po debenzylací odstraněn katalyzátor filtrací a z filtrátu je odpařeno rozpouštědlo. Odparek je rozmíchán v hexanu a pevný produkt je izolován filtrací.

-1 CZ 301503 B6

Další patentované postupy (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO 03/048104, WO

2007/071404, WO 2007/120923) se týkají přípravy desvenlafaxinu demethy lácí venlafaxinu.

Schéma 2. Jako demethy lační činidla jsou používány např. thioláty.

Schéma 2

Nevýhodou výše uvedených postupů přípravy desvenlafaxinu katalytickou hydrogenaci řž-benzyldesvenlafaxinu je nutnost vysokého ředění při debenzylaci (pouze 1 až 4% roztok), které je id dáno nízkou rozpustností výchozí látky a především produktu v rozpouštědlech běžně používaných pro katalytickou hydrogenaci. Popsané zpracování je rovněž nevhodně pro průmyslové měřítko, protože odpařování organických rozpouštědel do odparku je ve velkém měřítku obtížně proveditelné a energeticky náročné, i? Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého desvenlafaxinu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu přípravy 4—(2—(dirnethylamino)—1 —< 1 -hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce (I)

známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (1) rozmíchání O-benzyldesvenlaťaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II),

případně jeho soli, kde R. může být H, 4-methy I, 4-methoxy, 3,4-d imethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4chlor, 4-brom, 2,6-dichior nebo 2,ó-difiuor, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštěné výchozí látky při pH 3 až 8, (2) převedení (Z-benzyldesvenlaťaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) na desvenlafaxin (I) katalytickou hydrogenací, (3) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické či organické báze, io (4) izolaci desvenlafaxinu báze odfiltrováním, (5) převedení báze desvenlafaxinu na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Detailní popis vynálezu 15

Molekula desvenlafaxinu (I) obsahuje kyselou i bazickou funkční skupinu a může tedy tvořit soli při pH vyšším či nižším než je tzv. izoelektrický bod, tj. pH roztoku při kterém molekula nenese náboj a je obvykle nejméně rozpustná v protických rozpouštědlech (např. alkoholy nebo směsi organických rozpouštědel a vody). V případě desvenlafaxinu (I) je tato hodnota pH kolem 9,5 (Schéma 3).

pH(roztok) > 9,5

Zvýšená rozpustnost ptl(roztok) - 9,5

Minimální rozpustnost

Schéma 3 pH(roztok) < 9,5

Zvýšená rozpustnost

Přidáváním kyseliny či báze k suspenzi desvenlafaxinu (I) v protickém rozpouštědle dochází ke změně pH roztoku a tedy k postupné protonaci aminové funkce při snižování pH roztoku nebo k postupné deprotonaci aromatického hydroxy lu při zvyšování pH roztoku, což má za následek postupné zvyšování rozpustnosti související se vzrůstajícím podílem ionizovaného desvenlafaxinu ve směsi. Naopak, pří úpravě pH roztoku protonovaného či naopak deprotonovaného desvenlafaxinu na 8 až II, výhodně na 9 až 10 se sníží jeho rozpustnost na minimum.

My jsme zjistili, že této vlastnosti desvenlafaxinu (I) lze s výhodou použít při jeho přípravě z ()benzvldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II). O--benzyldesvenlafaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) je lépe rozpustný v protických rozpouštědlech než desvenlafaxin (1) a jeho rozpustnost roste se snižujícím se pH díky přítomnosti aminové funkce v molekule. Vzhledem k nižší stabilitě desvenlafaxin (1) v silné kyselých roztocích je vhodné pil roztoku při dcbenzylaci nastavit v rozmezí 3 až 8, nejlépe na hodnotu 5 až 6. Pro úpravu pH je možno použít libovolnou anorganickou či organickou kyselinu. Vhodné je použití kyseliny s hodnotou pK_:i v rozmezí 1 až 5, jako např. kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná, Je také možné použít výchozí O-benzyldesvenlaťaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) ve formě soli s anorganickou nebo organickou to kyselinou. V tomto případě není někdy nutné upravovat pH dalším přídavkem kyseliny, protože pH takto vzniklého roztoku dosahuje pak podobných hodnot jako pil roztoku vzniklého při rozpuštění látky ve formě báze přídavkem kyseliny. Hodnoty pil jsou tedy v rozmezí 3 až 8. Snížením pH reakční směsi lze zvýšit rozpustnost ČJ-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (11), a především vznikajícího desvenlafaxinu (l), na více než 20 g na 100 ml rozpouštědla i? v závislosti na použitém rozpouštědle, kyselině, teplotě reakční směsi a hodnotě pH. Tímto způsobem lze snadno snížit objem použitého organického rozpouštědla a tak snížit surovinové náklady.

Jako katalyzátor lze použít pro debenzylaci O- benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) běžně používané drahé kovy na vhodném nosiči, např, palladium na uhlí výhodně o obsahu palladia 3 až 10 % hmotn. Vodík může být buď zaváděn do reakční směsi z externího zdroje nebo jej lze generovat in-siiu, tj. přímo v reakční směsi (eatalytic transfer hydrogenation). Takovým zdrojem vodíku mohou být nenasycené uhlovodíky (např. cyklohexan, cyklohexandieny), kyselina mravenčí nebo její soli. Tlak vodíku při katalytické hydrogenaci může být

0,1 MPa až 10 MPa, výhodně 0,1 MPa až 1 MPa.

Jako obzvláště výhodné pro debenzylaci (J-bcnzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) je použití kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí jednak umožňuje snížení pil reakční směsi na vhodnou hodnotu a zároveň může být interním zdrojem vodíku, protože se při styku s katalyzátorů) rem rozkládá na oxid uhličitý a vodík. Další výhodnou modifikací je použití kyseliny mravenčí ve směsi s mravenčanem amonným.

Při tomto provedení je konverze téměř 100% a vzniká minimum vedlejších produktů. Rovněž zpracování reakční směsi je velmi jednoduché a nevyžaduje použití dalších organických roz55 pouštčdel ani jejich pracné a nákladné odpařování.

Reakční směs po debenzylaci obsahuje desvenlafaxin (1) a suspendovaný katalyzátor, který se odfiltruje. Po úpravě pH filtrátu vhodnou bází (např. vodným roztokem amoniaku) na 8 až 11, výhodně na 9 až 10, se vyloučený desvenlafaxin báze odfiltruje, promyje vodou, popř. vhodným io organickým rozpouštědlem, a vysuší.

Výše uvedený postup vyžaduje použití pouze minimálního množství organických rozpouštědel a je jednoduchý z hlediska provedení, navíc při závěrečném zpracování dochází ke zvyšování chemické čistoty surového desvenlafaxinu. Tohoto čisticího efektu lze tedy využít pro přípravu vysoce čistého desvenlafaxinu báze, kdy se desvenlafaxin báze rozpustí v mírně kyselém roztoku a působením vhodné báze se pH upraví na 8 až II, výhodně na 9 až 10. Takto se získá ve vysokém výtěžku a čistotě neionizovaný, a tedy velmi málo rozpustný, desvenlafaxin (I). Jako vhodné rozpouštědlo je možno použít vodu. popř. směs vody s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem zvoleným zrady: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, so dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nebo jejich směsí.

Vyčištěná báze desvenlafaxinu je poté převedena přídavkem kyseliny na farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Použitá kyselina je zvolena z řady: kyselina chlorovodíková, mravenčí, fumarová, jantarová, šťavelová, jako nej výhodnější se jeví kyselina fumarová a jantarová.

-4CZ 301503 Bó

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

s

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava desvenlafaxinu báze (1) ío C>-Benzyl desvenlafaxin (II, R - li) báze (35 g) se rozmíchá v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 3 % hmotn. Pd/C (3,5 g). Směs se míchá 2 hodiny při 60 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH reakční směsi upraví na 5. Směs se zfiltruje přes křemelínu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5, Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a t5 vysuší. Výtěžek 25 g (95 %). HPLC čistota 99,4 %.

Příklad 2: Příprava desvenlafaxinu báze (l)

O Benzyldesvenlafaxin (IL R = H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 10 % hmotn. Pd/C (2 g). Směs se míchá 4 hodiny při 50 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na

5. Směs se zfiltruje přes křemelínu. Hodnota pH filtrátu sc upraví přikapaním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze sc potě míchá ! hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje.

2? Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49 g (93 %), HPLC čistota 99,5 %.

Příklad 3: Příprava desvenlafaxinu báze (I)

6>-Benzyldesvenlafaxin (II, R “ H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá 10 % hmotn. Pd/C (2 g). Směsí se probublává plynný vodík za atmosférického tlaku (0.1 MPa) po dobu 6 hodin při 30 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na 5. Smčs se zfiltruje přes křemelínu, Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a pote zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 50 g (95 %), HPLC čistota 99,6 %.

Příklad 4: Příprava desvenlafaxinu báze (I)

Postupem popsaným v příkladu 1, kdy byl jako výchozí látka použit O-(4 methoxybenzyl)venlaťaxin (Π, R = MeO) a jako rozpouštědla smčs methanolu a tetrahydrofuranu, bylo získáno 87 % hmotn. desvenlafaxinu (1) o HPLC čistotě 99,6 %.

Příklad 5: Přečištění desvenlafaxinu báze (I)

Desvenlafaxin báze (52 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozmíchá v methanolu (200 ml) a přikape sc 2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok se rozmíchá s karboraťinem a zfiltruje přes křemelínu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH filtrátu upraví na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu při 0°C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2- propanolem. Výtěžek 49 g (94 %), IIPLC čistota 99,9 %.

- 5 C.7. 301503 Bó

Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu hydrogenfumarátu hydrátu

Desvenlafaxín báze (10,5 g) se míchá 30 minut ve směsi methanol (66 ml) a voda (33 ml). K suspenzi se přidá kyselina fumarová (5,1 g). Suspenze se zahřeje na 60 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá I hodinu. Krystaly se odsají a promyjí směsí methanol/voda (1:1). Výtěžek 14,8 g (97 %).

Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu hydrogensukcinátu hydrátu io

Desvenlafaxín báze (25 g) se míchá 30 minut ve směsi aceton (210 ml) a voda (70 ml). K suspenzi se přidá kyselina jantarová (12,5 g). Směs se poté míchá I hodinu při 60 °C. Téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se pomalu ochladí na 30 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá I hodinu. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 33 g iš (91 %).

Claims

1. Způsob přípravy 4-(2-(dimethylamino)-l-( l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce I

OH (I) známého pod generickým názvem desvenlafaxín a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozmícháni O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II, (Π) případně jeho soli. kde R je 4-methoxy, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky při pH 3 až 8, (b) převedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxín I katalytickou hydrogenací, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické ěi organické báze, (d) izolaci desvenlafaxinu báze I odfiltrováním,

-óCZ 301503 B6 (e) převedení báze desvenlafaxinu I na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že je použito organické rozpouštědlo mísitelné s vodou nebo směs několika organických rozpouštědel mísitelných s vodou.

3. Způsob podle nároků 1 a 2. vyznačující se tím, že je jako katalyzátor použito palladia na vhodném nosiči, s výhodou na uhlí.

4. Způsob podle iiáiuků i až 3, vy značu jící se tím, že je jako kata!y7átnr použito io palladia na uhlí o obsahu palladia 3 až 10 % hmotn.

5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je použito organické rozpouštědlo zahrnující methanol, ethanol 2-propanoi, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid. dimethylformamid nebo jejich směsi.

6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka JI rozpustí úpravou pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny,

7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se

20 výchozí látka II rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.

8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná.

25

9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí.

10. Způsob podle kteréhokoliv / předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka II použije ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.

11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka II použije ve formě hydrochloridu.

12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jako 35 zdroj vodíku pro katalytickou hydrogenaci se použije kyselina mravenčí, tnraveněan amonný nebo jejich směs.

13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro katalytickou hydrogenaci použije externí zdroj vodíku.

14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 MPa až 10 MPa.

15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po 45 odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hodnotu pH 8 až 11.

16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hod50 notu pH 9 až 10.

17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že se pro úpravu pH použije vodný roztok amoniaku.

-7CZ 301503 B6

18. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím. že se v kroku e) desvenlafaxin 1 rozpustí úpravou pil na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny.

19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku e) desvenlafaxin 1 rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.

20. Způsob podle nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije kyselina chlorovodíková, mravenčí, šfavelová, fumarová nebo jantarová.